1

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Dobutamin Admeda 250 otopina za infuziju 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 ampula sa 50 ml otopine za infuziju sadrži 280 mg dobutaminklorida, što odgovara 250 mg dobutamina .

Za pomoćne tvari vidjeti odjeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK Otopina za infuziju. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije

Dobutamin je indiciran za pozitivnu inotropnu potporu pri liječenju zatajenja srca uzrokovanog smanjenom kontraktilnošću miokarda, koje je posljedica organske bolesti srca ili kardioloških kirurških zahvata, posebice kad je zatajenje srca povezano sa smanjenim minutnim volumenom i povišenim pulmonarnim kapilarnim tlakom (PCWP). Napomena: Dopamin spada u lijek prvog izbora za liječenje kardiogenog šoka, koji karakterizira zatajenje srca i teška hipotenzija te za liječenje septičnog šoka. Kod poremećene funkcije ventrikula, povišenog tlaka punjenja ventrikula i povećanog sistemskog otpora dodatna primjena dobutamina može biti korisna kod bolesnika koji su već liječeni dobutaminom. Za dijagnostičko testiranje ishemije – kada nije moguće testirenje fizičkom aktivnošću ili kada se time ne dobivaju dostatni podaci – i za dijagnostiku vitalnih funkcija u sklopu ehokardiografskog ispitivanja (dobutamin stres ehokardiografija). U slučaju dijagnostičkog ispitivanja ishemije kod bolesnika koji su sposobni za fizičku aktivnost odnos rizika i koristi za primjenu dobutamina je manje povoljan nego sama fizička aktivnost, te stoga kod takvih bolesnika treba izabrati testiranje provođenjem fizičke aktivnosti.

4.2 Doziranje i način primjene

H A L M E D

18 - 08 - 2012

O D O B R E N O

2

Doziranje Doziranje Dobutamina Admede 250 mora se prilagoditi individualno! Trajanje infuzije ovisiti će o odgovoru bolesnika na terapiju i pojavi nuspojava. Doziranje za odrasle: Većina odraslih bolesnika reagirati će na doze od 2.5 do 10 µg/kg/min. Kod pojedinih bolesnika primjenjene su i doze do 40 μg/kg/min. Doziranje kod djece: Primjenjivane su doze između 1 i 15 µg/kg/min. Postoje određeni dokazi da je najniža djelotvorna doza kod djece viša nego kod odraslih. Preporuča se oprez kod viših doza, s obzirom da također postoje određeni dokazi da je najviša podnošljiva doza kod djece niža nego kod odraslih. Najviše nuspojava, naročito tahikardije, registrirano je kod doza od ≥ 7.5 µg/kg/min. Stoga dozu kod djece treba pažljivo titrirati, uzimajući u obzir užu terapijsku širinu.

Prije prekida infuzije Dobutamina Admede 250, dozu treba postupno smanjivati!

Tablice sa brzinom infuzije za različite doze i različite početne koncentracije:

Doze za infuzionu pumpu: 1 ampula od 250 mg dobutamina u 50 ml otapala

Raspon doziranja

Brzina u ml/sat (ml/min) Težina bolesnika 50 kg

70 kg

90 kg

Nisko ml/sat 2.5 µg /kg/min (ml/min) Umjereno ml/sat 5 µg /kg/min (ml/min) Visoko ml/sat 10 µg /kg/min (ml/min)

1.5 (0.025) 3.0 (0.05) 6.0 (0.10)

2.1 (0.035) 4.2 (0.07) 8.4 (0.14)

2.7 (0.045) 5.4 (0.09) (10.8) (0.18)

Doze za aparat za kontinuiranu infuziju: 1 ampula od 250 mg dobutamina u 50 ml otapala*

Raspon doziranja

Brzina u ml/sat* (kapi/min)*

H A L M E D

18 - 08 - 2012

O D O B R E N O

3

Težina bolesnika 50 kg

70 kg

90 kg

Nisko ml/sat 2.5 µg /kg/min (kapi/min) Umjereno ml/sat 5 µg /kg/min (kapi/min) Visoko ml/sat 10 µg /kg/min (kapi/min)

15 (5) 30 (10) 60 (20)

21 (7) 42 (14) 84 (28)

27 (9) 54 (18) 108 (36)

* Ako se koncentracija udvostruči (npr. 2 x 250 mg Dobutamina Admeda 250 u 500 ml otapala ili

250 mg Dobutamina Admeda 250 u 250 ml otapala), tada brzinu infuzije treba prepoloviti. Zbog kratkog vremena poluživota, Dobutamin Admeda 250 se mora primjenjivati u obliku kontinuirane intravenozne infuzije. Tijekom primjene Dobutamin Admeda 250 treba pažljivo nadzirati srčani ritam, krvni tlak, protok urina i brzinu infuzije. Kad god je to moguće, preporuča se nadzirati srčani minutni volumen, centralni venski tlak (CVP) i pulmonarni kapilarni tlak (PCWP). Dobutamin stres ehokardiografija: Stres se primjenjuje uz polaganim povišenjem infuzije dobutamina. Prema trenutnoj najčešće primjenjivanoj shemi doziranja (vidjeti tablicu) opterećenje počinje sa 5 µg/kg/min dobutamina. Dok se ne postigne dijagnostička krajnja točka (vidjeti također ‘Način i trajanje primjene’) doza se povisuje svakih 10 minuta do 10, 20, 30, 40 µg/kg/min. U najvišoj fazi titracije dodatno se injicira 0.25 mg atropina kao frakcionirana doza iz 4-te minute i uvijek u intervalima od jedne minute do ukupne doze od 1 mg atropina. Alternativna shema doziranja se odnosi na maksimalnu dozu dobutamina (do 50 µg/kg /min), maksimalnu dozu atropina (do 2 mg) i na vrijeme primjene atropina. Shema doziranja Dobutamin stres ehokardiografija Vrijeme Infuzija dobutamina Atropin i.v. bolus

H A L M E D

18 - 08 - 2012

O D O B R E N O

4

Način i trajanje primjene Upute za rekonstituciju otopine za infuziju Isključivo za intravensku infuziju. Nije potrebno dodatno razrjeđivanje. Međutim, Dobutamin Admeda 250 se može razrijediti za intravensku infuziju (kao koncentrat za otopinu za infuziju). U ovu svrhu se može koristiti 5%-tna otopina glukoze, izotonična otopina natrijevog klorida i otopina Ringer laktata. Gotovu otopinu za infuziju treba rekonstituirati odmah prije uporabe. Ova otopina mora se upotrijebiti unutar 24 sata i ne smije se upotrebljavati nakon isteka ovog perioda. Razrijeđenu otopinu treba čuvati na temperaturi od 2°C do 8°C. Otopine koje sadrže Dobutamin Admeda 250 mogu biti ružičasto obojene, s time da se intezitet obojenja pojačava s vremenom. Razlog navednoj pojavi je blaga oksidacija djelatne tvari, koja ne utječe značajno na učinkovitost ukoliko se poštuju uvjeti čuvanja lijeka. Moguće je da se osjeća miris sličan sumporu kratko nakon otvaranja ampule. Navedena pojava ne utječe na kvalitetu lijeka. Trajanje liječenja infuzijom ovisi o kliničkim zahtjevima i određuje ga liječnik. Dobutamin stres ehokardiografija Primjena Dobutamn Admeda 250 u sklopu dijagnostičkog ispitivanja ishemije i vitalnih funkcija može provesti isključivo liječnik sa adekvatnim osobnim iskustvom u kardiološkim stres testovima i intezivnoj njezi. Nužno je kontinuirano praćenje bolesnika koje podrazumjeva ehokardiografiju svih stijenki te ECG i nadziranje parametara krvnog tlaka.

H A L M E D

18 - 08 - 2012

O D O B R E N O

5

Mora se osigurati dostupnost opreme za nadzor i reanimaciju (primjerice defibrilator, intravenski blokatori beta-receptora, nitrati itd.), te dostupnost medicinskog osoblja obučenog za reanimaciju bolesnika. Opterećenje s Dobutamin Admeda 250 u sklopu dijagnostičkog ispitivanja ishemije se mora prekinuti ukoliko se dosegne jedna od dijagnostičkih krajnjih točaka:

- novi poremećaj u pokretljivosti stijenke u > 1 segmentu stijenke (16-segmentni model),

- kad se postigne ciljani srčani ritam [(220 – starost) x 85%] - povećanje volumena ekstrasistole, - progresivne aritmije (primjerice pojava parova, ventrikularnih salvi itd.), - progesivni poremećaji provodljivosti, - progresivni poremećaji repolarizacije (ishemijska depresija horizontalnog ST-

segmenta preko 0.2 mV, progresivna ili monofazna elevacija ST-segmenta), - pad sistoličkog krvnog tlaka (> 20 mmHg) - progresivno ekcesivno povišenje krvnog tlaka (primjerice >220 mm Hg sistoličkog,

>120 mmHg dijastoličkog), - progresivna angina pectoris, - progresivni nedostatak daha, - progresivna omaglica, - ozbiljne komplikacije (vidjeti također odjeljak 4.8 Nuspojave).

Nakon infuzije potrebno je nadzirati bolesnika do potvrđene stabilizacije stanja. 4.3 Kontraindikacije

Dobutamin Admeda 250 je kontraindiciran kod bolesnika s: - poznatom preosjetljivosti na dobutamin ili bilo koju od pomoćnih tvari - mehaničkom opstrukcijom, koja ometa ventrikularno punjenje i/ili pražnjenje (kao

što su perikardijalna tamponada, konstriktivni perikarditis, hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija, idiopatska hipertrofična subaortalna stenoza i teška valvularna aortna stenoza)

- teškim stanjem hipovolemije - istovremenom primjenom inhibitora monoamino oksidaze (MAOI)

Dobutamin stres ehokardiografija Dobutamin se ne smije upotrebljavati u sklopu dijagnostičkog ispitivanja ishemije i vitalnih funkcija kod:

- nedavnog infarkta miokarda (u prethodnih 10 dana) - nestabilne angine pectoris - stenoze debla lijeve koronarne arterije - hemodinamički značajne opstrukcije protoka u lijevom ventrikulu - hipertrofične opstruktivne kardiomiopatije - hemodinamički značajnog defekta srčanog zaliska - kongestivnog zatajenja srca - predispozicije ili pozitivne anamneze za klinički značajne ili kronične aritmije,

posebice ponavljajuća/perzistentna ventrikularna tahikardija - značajnih poremećaja protoka - akutnog peri-, mio-, endokarditisa - disekcije aorte

H A L M E D

18 - 08 - 2012

O D O B R E N O

6

- neadekvatno stabilizirane arterijske hipertenzije - opstruiranog punjenja ventrikula (konstriktivni perikarditis, tamponade

perikarda) - primjene MAO inhibitora - hipovolemije - prethodnih indikacija o preosjetljivosti na dobutamin.

Upozorenje: ukoliko se koristi atropin potrebno je uzeti u obzir kontraindikacije za primjenu atropina.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Dobutamin stres ehokardiografija Dobutamin Admeda 250 u sklopu dijagnostičkog ispitivanja ishemije i vitalnih funkcija smije primjenivati isključivo liječnik sa adekvatnim osobnim iskustvom u kardiološkim stres testovima i intezivnoj njezi, budući u određenim uvjetima može doći do po život opasnih komplikacija. Nužno je kontinuirano praćenje bolesnika koje podrazumjeva ehokardiografiju svih stijenki te ECG i nadziranje parametara krvnog tlaka. Mora se osigurati dostupnost opreme za nadzor i reanimaciju (primjerice defibrilator, intravenski beta-blokatori, nitrati itd.), te dostupnost medicinskog osoblja obučenog za reanimaciju bolesnika. Potrebno je uzeti u obzir kranje točke navedene u odjeljku ‘Doziranje’ i ‘Način i trajanje primjene’. Ukoliko dođe do ozbiljnih komplikacija tijekom dijagnostičke primjene Dobutamin Admeda 250, odmah treba prekinuti infuziju i osigurati adekvatnu opskrbu kisikom i ventilaciju. Simptome angine ili prijeteće tahikardije treba liječiti intravenoznom primjenom blokatora beta-receptora kratkog djelovanja ili primjenom drugog antiartmika. Ukoliko je potrebno moguće je liječiti i anginu pectoris sa sublingvalnim nitratom i/ili blokatorom beta-receptora. Mjere opreza pri uporabi

Intraartrijsku primjenu Dobutamin Admede 250 treba izričito izbjegavati zbog mogućeg vazokonstriktivnog učinka koji predstavlja rizik za oštećenja tkiva. Prilikom neprekidne primjene tijekom više od 72 sata može doći do razvoja tolerancije koji može uzrokovati potrebu za povišenjem doze. Prijavljeno je regionalno povećanje ili smanjenje koronarnog krvnog protoka tijekom liječenja dobutaminom, što može dovesti do promjena u miokardijalnoj potrošnji kisika. Pogoršanje kliničkih tegoba može se pojaviti u bolesnika sa teškom koronarnom bolesti, naročito ako je primjena dobutamina udružena sa značajnim porastom srčane frekvencije i/ili krvnog tlaka. Općenito, primjenu dobutamina, kao i svih drugih pozitivno inotropnih lijekova kod bolesnika sa ishemijom miokarda treba određivati individualno i uz oprez.

H A L M E D

18 - 08 - 2012

O D O B R E N O

7

U slučaju neželjenog povećanja srčane frekvencije ili sistoličkog krvnog tlaka ili ako je precipitirana aritmija, dozu Dobutamina Admeda 250 treba smanjiti ili lijek privremeno izostaviti. Može doći do neznatnog smanjenja kalija u serumu, te treba imati na umu njegovu kontrolu. Dobutamin može interferirati sa HPLC metodama analize koje koriste kloramfenikol. 1 ampula Dobutamin Admeda 250 sadrži oko 155 mg kationa natrija u 50 ml otopine za infuziju. Navedena količina natrija treba biti uzeta u obzir kod bolesnika na dijeti sa ograničenim unosom kalija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i druge vrste interakcija

- Ukoliko se dobutamin primjenjuje istovremeno s inhibitorima beta-receptora

dolazi do kompetitivne inhibicije za receptore zbog čega kateholaminergični učinak dobutamina može biti oslabljen ili obrnuto. Dodatno, može doći do prevladavanja alfa-učinaka što može uzrokovati perifernu vazokonstrikciju sa posljedičnim povišenjem krvnog tlaka.

- Istovremena blokada alfa-receptora dolazi do prevladavanja betamimetičkih

učinaka koji mogu inducirati dodatnu tahikardiju i perifernu vazodilataciju.

- Vazodilatatori koji imaju predominantni učinak na vene (primjerice nitrati, natrijev nitroprusid) u kombinaciji sa dobutaminom mogu dovesti do izraženog povećanja srčanog minutnog volumena i izraženijeg pada perifernog venskog otpora i tlaka punjenja ventrikula, nego kada se lijekovi upotrebljavaju odvojeno.

- Primjena dobutamina može rezultirati višim potrebama za inzulinom kod

bolesnika sa dijabetesom. Kod dijabetičara stoga treba nadzirati razinu glukoze u krvi pri početku liječenja dobutaminom ukoliko se mijenja brzina infuzije ili ukoliko se infuzija prekida, te ukoliko je nužno, potrebno je prilagoditi potrebnu dozu inzulina.

- Istovremena primjena ACE inhibitora (primjerice kaptoprila) i visokih doza

dobutamina može dovesti do povećanog srčanog minutnog volumena povezanog sa povećanom potrebom miokarda za kisikom. U svezi s navedenim su prijavljeni bolovi u prsima i poremećaji ritma.

- Dobutamin u kombinaciji s dopaminom – neovisno o dozi dopamina, te u

usporedbi sa slučajevima kada se koristio samo dobutamin- dovodi do izraženog povećanja krvnog tlaka i ne uzrokuje promjenu, odnosno utječe na sniženje ventrikularnog tlaka punjenja.

- Istovremena primjena MAO inhibitora je kontraindicirana jer može doći do

pojave po život opasnih nuspojava (primjerice hipertenzivna kriza, cirkulatorno zatajenje, poremećaji ritma i intrakranijalna hemoragija).

H A L M E D

18 - 08 - 2012

O D O B R E N O

8

- Dobutamin može interferirati sa HPLC metodama analize koje koriste

kloramfenikol. Dobutamin stres ehokardiografija

- U slučaju prethodnog liječenja angine pectoris ishemijska reakcija na opterećenje može

biti manje izražena ili u potpunosti odsutna.

- Kada se u najvišoj fazi titracije Dobutamin Admedom 250 dodaje atropin treba uzeti u obzir da kao posljedica dužeg trajanja protokola stres ehokardiografije, više doze dobutamina i istovremene primjene atropina, postoji povećani rizik od nuspojava.

4.6 Trudnoća i dojenje

Budući nema podataka o sigurnosti primjene ovog lijeka kod trudnica, Dobutamin Admeda 250 treba primjeniti kod trudnica samo onda kada je to nužno i kada nije dostupno liječenje koje bi uključivalo manji rizik. Dojenje treba prekinuti ukoliko je terapija nužna.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nije primjenjivo. 4.8 Nuspojave

Učestalost nuspojava se izražava kao: vrlo često: ≥10%

često: ≥1% do < 10%

manje često: ≥ 0.1% do <1% rijetko: ≥ 0.01% do < 0.1% vrlo rijetko: < 0.01% uključujući i pojedinačne slučajeve Pozitivno inotropno liječenje:

- Čak i kod primjene terapijskih doza srčana frekvencija se povećava za 5 – 15 otkucaja/min. U kliničkim ispitivanjima kod 10% bolesnika je zabilježeno povišenje krvnog tlaka više od ili jednako 30 otkucaja/min.

- Dolazi do povišenja i sistoličkog krvnog tlaka, koje kod većine bolesnika iznosi oko 10 – 20 mmHg. U kliničkim ispitivanjima kod 7.5 % bolesnika zabilježeno je povišenje krvnog tlaka više od ili jednako 50 mmHg. Bolesnici sa postojećom arterijskom hipertenzijom razviju veće povišenje krvnog tlaka.

- Manje često je prijavljen iznenadni ili značajni pad krvnog tlaka koji se obično

nakon smanjenja doze ili prekida infuzije vrati na početne vrijednosti. U pojedinim slučajevima može biti potrebno liječenje. - Dobutamin može potaknuti ili intevizirati već prisutne ventrikularne aritmije. U

H A L M E D

18 - 08 - 2012

O D O B R E N O

9

5% bolesnika koji primaju infuziju dobutamina registriran je o dozi ovisan porast ventrikularnih ekstrasistola. Ventrikularna tahikardija ili fibrilacija javljaju se rijetko. Rijetko je prijavljena i bradikardija.

- S obzirom da dobutamin skraćuje vrijeme AV provođenja, bolesnici sa

fibrilacijom atrija imaju rizik razvoja povećane frekvencije ventrikula. Bolesnicima sa atrijskom fibrilacijom i brzom provodljivošću ventrikula prije infuzije dobutamina treba primjeniti digitalis. Ponekad je zabilježena blaga vazokonstrikcija, naročito u bolesnika prethodno liječenih blokatorima beta-receptora.

- Simptomi angine pektoris zabilježene su u 1 – 3% bolesnika, naročito u starijih. Kod bolesnika sa teškom koronarnom bolesti, naročito u odsustvu izrazitog srčanog zatajivanja, ne mogu se isključiti negativni učinci na miokardijalnu potrošnju kisika, simpatologiju i srčani metabolizam

- U rijetkim slučajevima mogu se javiti ozbiljne kardiovaskularne nuspojave,

uključujući ishemiju miokarda, infarkt miokarda i srčani arest.

- U 1 – 3% bolesnika su zabilježene glavobolja, mučnina, bolovi u prsima, palpitacije i skraćeni dah.

- Prilikom primjene visokih doza kod nekih bolesnika je zabilježena povećana potreba za mokrenjem.

- Dobutamin može inhibirati funkciju trombocita in vivo i in vitro. Inhibicija agregacije trombocita je prolazna i klinički relevantna samo kod duže kontinuirane primjene (danima). Petehijalno krvarenje registrirano je u izoliranim slučajevima.

- Manje često su se javile reakcije koje upućuju na preosjetljivost npr. osip,

vrućica, eozinofilija i bronhospazam.

Manje često je prijavljen flebitis na mjestu primjene infuzije. Nakon nehotične paravenske primjene opisane su i lokalne upalne promjene različitog obima; izvješćeno je o izoliranim slučajevima nekroze kože.

- - Kao i drugi kateholamini, dobutamin može dovesti do blagog smanjenja

koncentracije kalija u serumu, ali vrlo rijetko do hipokalemije. - Povećanje srčane frekvencije i/ili krvnog tlaka može biti više naglašeno kod

djece, dok je pad plućnog kapilarnog tlaka manji nego kod odraslih. Porast plućnog kapilarnog tlaka također je registriran, naročito u djece ispod 1 godine.

Dobutamin stres ehokardiografija - Kada se dobutamin koristi za dijagnostičko testiranje ishemije i vitalnih funkcija,

zabilježene su supraventrikularne ekstrasistole kod 4-8% bolesnika i ventrikularne ekstrasistole brzine >6/min u do 15% slučajeva. Ventrikularna tahikardija je zabilježena u 2-4% bolesnika, ventrikularna fibrilacija u 0.5% bolesnika. Većina tahikardija spontano prestaje nakon prestanka opterećenja s dobutaminom. Prijavljeni su pojedinačni slučajevi AV-bloka II°.

H A L M E D

18 - 08 - 2012

O D O B R E N O

10

- Do 20 % bolesnika koji su opterećeni dobutaminom radi dijagnostičkog testiranja ishemije i vitalnih funkcija pokazivalo je simptome angine. Pojavnost infarkta miokarda je maksimalno 0.1%. Prijavljeni su i individualni slučajevi rupture miokarda, ponekad sa smrtnim ishodom. Također postoje indikacije da tijekom dobutamin stres ehokardiografije može doći do koronarnih vazospazama.

- Ostale nuspojave dijagnostičkog opterećenja dobutaminom uključuju hiper- i

hipo- destabilizaciju krvnog tlaka, pojavnost intrakavitarnog gradijenta tlaka, palpitacije, omaglicu, nemir, mučninu, glavobolje, parestezije, tremor, potrebu za mokrenjem, osjećaj vručnine i anksioznosti.

4.9 Predoziranje

a) Simptomi predoziranja

Simptomi su općenito posljedica naglašene stimulacije ß- receptora, a mogu uključivati mučninu, povraćanje, gubitak apetita, tremor, anksioznost, palpitaciju, glavobolju, anginu pektoris i nespecifične

bolove u prsima. Pozitivno inotropno i kronotropno srčano djelovanje može dovesti do hipertenzije, supraventrikularnih i ventrikularnih poremećaja srčanog ritma te čak i ventrikularnih fibrilacija i ishemije miokarda. Hipotenzija može biti posljedica periferne vazodilatacije.

b) Terapija predoziranja

Dobutamin Admeda 250 se brzo metabolizira i ima kratko vrijeme djelovanja (vrijeme poluživota 2 -3 minute). Prva mjera u slučaju predoziranja treba biti prekid primjene Dobutamin Admeda 250. Ako je potrebno odmah provesti i mjere reanimacije. U intezivnoj jedinici medicinske skrbi treba nadzirati vitalne parametre te, ukoliko je nužno, održavati vitalne znakove, plinove u krvi i elektrolite u serumu u prihvatljivim granicama. Ozbiljne ventrikularne aritmije mogu se tretirati intravenskom primjenom blokatora beta-receptora ili različitih antiaritmika. Anginu pectoris treba liječiti sublingvalnom primjenom nitrata i/ili primjenom intravenskih blokatora beta-receptora kratkog djelovanja. Hipertenzija obično reagira na smanjenje doze ili prekid primjene. Ukoliko se lijek nepažnjom proguta, može doći do nepredvidive resorpcije iz usta ili gastrointestinalnog trakta. Primjena aktivnog ugljena može smanjiti resorpciju, te je češće djelotvorniji od primjene emetika i ispiranja želuca. Forsirana diureza, peritonealna dijaliza, hemodijaliza ili hemoperfuzija aktivnim ugljenom, nisu se pokazale korisnima kod predoziranja dobutaminom.

H A L M E D

18 - 08 - 2012

O D O B R E N O

11

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: srčani stimulatori (bez kardiotoničnih glikozida);Adrenergici i dopaminergici ATK klasifikacija: C 01 CA 07 Dobutamin je sintetički, simpatomimetički amin, koji je sa strukturom sličan izoproternolu i dopaminu, te se primjenjuje kao racemat. Pozitivno inotropni učinak se prvenstveno ostvaruje agonističkim djelovanjem na beta1- kao i alfa1- receptore; navedeno uzrokuje povećanje kontraktilnosti te udarnog volumena i srčanog minutnog volumena. Dobutamin također ispoljava agonističko djelovanje na periferne ß²- receptore, te u manjoj mjeri na α²- receptore. Prema svom farmakološkom profilu ispoljava pozitivno kronotropne učinke te učinake na periferne krvne žile, ali to je manje izraženo nego kod nekih drugih kateholamina. Hemodinamski učinci su ovisni o dozi: porast srčanog volumena, uglavnom kao rezultat porasta udarnog volumena; ubrzanja srčane frekvencije, naročito kod viših doza; smanjenja tlaka punjenja lijevog ventrikla, u sustavnoj vaskularnoj rezistenciji, te kod visokih doza u plućnoj vaskularnoj rezistenciji. Manje često može doći do malog povećanja sistemskog vaskularnog otpora, povišenje krvnog tlaka se objašnjava povećanjem volumena zbog povećanja srčanog minutnog volumena. Dobutamin djeluje direktno, neovisno o koncentraciji sinaptičkih kateholamina, ne djeluje na dopaminski receptor, te, za razliku od dopamina, ne utječe na otpuštanje endogenog noradrenalina.

Vrijeme oporavka sinusnog čvora i AV vrijeme provođenja se skraćuje. Dobutamin može dovesti do razvoja aritmija. Farmakološka tolerancija može se javiti nakon 72 sata kontinuirane infuzije. Dobutamin utječe na agregaciju trombocita. Kao i sve druge pozitivno inotropne tvari, dobutamin povećava potrebe miokarda za kisikom. U mnogim slučajevima, kao posljedica pada pulmonarnog vaskularnog otpora i povećanog protoka krvi, uključujući i hipoventilirane alveolarne regije (plućne 'shunt' strukture) može doći do relativnog pada u opskrbi kisikom. Porast minutnog volumena i posljedično povećanje koronarnog protoka krvi obično kompenzira ove učinke i dovodi više do povoljnije ravnoteže kisika, nego drugi pozitivno inotropni lijekovi. Kod srčanog zatajenja i istovremene akutne ili kronične ishemije miokarda, Dobutamin Admeda 250 treba primjenjivati u dozama koje ne uzrokuju značajno ubrzanje srčane frekvencije i/ili povišenje krvnog tlaka, s obzirom da se u takvim slučajevima, naročito kod relativno dobre ventrikularne funkcije, pojačanje ishemije nemože isključiti. Dobutamin nema direktnog dopaminergičkog djelovanja na renalnu perfuziju. Dobutamin stres ehografija Dijagnostičko testiranje ishemije: zbog pozitivno inotropnih, te posebice pozitivno kronotropnih učinaka pod opterećenjem dobutaminom dolazi do povećane potrebe miokarda za kisikom (i substratima). Ukoliko prethodno postoji koronarna stenoza, nedovoljno povećanje koronarnog krvnog protoka uzrokuje ograničenu regionalnu perfuziju, koja je vidljiva na ehokardiogramu kao novi poremećaj pokreta stijenke miokarda u pogođenom segmentu. Dijagnostičko testiranje vitalnih funkcija: vitalni, ali hipo- ili akinetički miokard u mirovanju na ehokadiogramu (stunning, hibernacija) ima funkcionalnu kontraktilnu

H A L M E D

18 - 08 - 2012

O D O B R E N O

12

rezervu. Ova funkcionalna kontraktilna rezerva je stimulirana primarno pozitivno inotropnim učincima pod opterećenjem dobutaminom u nižim dozama (5-20 g/kg/min). Ehokardiografija pokazuje poboljšanje kontraktilnosti u sistoli, primjerice povećanje u pokretljivosti stijenke u pogođenom segmentu.

5.2 Farmakokinetička svojstva Djelovanje Dobutamina Admeda 250 nastupa za 1–2 minute nakon početka infuzije, a

stanje dinamičke ravnoteže, nakon kontinuirane infuzije postigne se samo nakon 10

do12 minuta. Razina stanja dinamičke ravnoteže u plazmi raste linearno kao funkcija doze i brzine infuzije. Poluvrijeme života je 2 – 3 minute, a volumen distribucije je 0.2 l/kg tjelesne težine. Klirens plazme je neovisan od srčanog volumena i iznosi 2.4 l/min/m². Dobutamin se metabolizira predominantno u tkivima i u jetri. Metabolizira se uglavnom u konjugirane

glukuronide i u farmakološki inaktivni 3-0-metildobutamin. Izlučuje se bubrezima i putem žuči; preko 2/3 doze eliminira se urinom kao glukuronidi i 3-0-metildobutamin.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

a) Akutna toksičnost LD50 nakon intravenozne primjene dobutamina kod miševa i štakora je oko 100 mg/kg i >40 mg/kg kod pasa. Djelovanje se očituje u obliku kratkotrajnog kolapsa. Preživjele životinje ispoljavaju hiperaktivnost i povišenu srčanu i respiratornu frekvenciju, midrijazu i salivaciju tijekom prvih par sati. b) Kronična/subkronična toksičnost Kod subkroničnog testiranja u trajanju od 14 dana primjenjivane su doze od 10 mg/kg/dnevno i.v. kod štakora i 15 mg/kg 4 puta dnevno ili 50 µg/kg/min u kontinuiranoj infuziji kod pasa. Kardiotoksični učinci kod psa bili su udruženi sa promptnim promjenama na EKG-u. Kod 30-dnevnog ispitivanja koje je uključivalo primjenu dnevnih doza do 24 mg/kg dnevno kod pasa i 80 mg/kg dnevno kod štakora, obe vrste su ispoljile o dozi ovisno oštećenje miokarda i hipertrofiju acinarnih stanica parotidne žlijezde, te oštećenje miokarda u grupama koje su primale visoke doze, koje je bilo manje izraženo kod grupa koje su primale srednje doze. Kod štakora najviša doza uzrokovala je 100% mortalitet unutar 19 dana. Nisu zablježeni toksični učinci kod primjene doza od 2 mg/kg (štakor) ili 1.4 mg/kg (pas). Šestomjesečno testiranje kod pasa i.v. doza do 6 mg/kg nije ukazalo na drugu toksičnost osim farmakoloških učinaka (tahikardija sa povišenim amplitudama, crvenilo kože, prostracija, emeza, tremor i salivacija). c) Mutageni i karcinogeni potencijal 1) Mutagenost Testovi mutagenosti nisu se provodili, te stoga nije moguće procijeniti mutageni potencijal dobutamina. 2) Karcinogeni potencijal Nisu dostupna ispitivanja karcinogenosti. d) Reproduktivna toksičnost

H A L M E D

18 - 08 - 2012

O D O B R E N O

13

Nije registrirana teratogenost kod štakora ili zečeva. Ometana implantacija i pre- i postnatalna retardacija rasta mladih štakora registrirana je kod toksičnih doza za majku. Kod primjene dobutamina mužjacima i ženkama štakora nije zabilježena reproduktivna toksičnost. Nema ispitivanja na trudnicama koja bi pružala podatke o primjeni ovog lijek u trudnoći i tijekom dojenja. U slučaju kratkotrajne primjene u 18-tom tjednu trudnoće rođeno je zdravo dijete.

e) Lokalna podnošljivost Nisu registrirani neželjeni učinci na mjestu injiciranja nakon i.v. injekcije otopine dobutaminklorida kunićima. Intramuskularna primjena kod kunića (dorzalni mišić longissimus) i in vitro test hemolize u krvi pasa nisu pokazali neku osobitu osjetljivost.

6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari

Citratna kiselina hidrat; L-cisteinklorid hidrat; natrijev klorid; natrijev hidroksid; voda za injekcije.

6.2 InkompatibilnostiPoznato je postojanje fizikalnih inkompatibilnosti sa sljedećim lijekovima:

- alkalne otopine (primjerice natrijev hidrogenkarbonat) otopine koje sadrže natrijev disulfit i etanol- aciklovir - alteplaza - aminofilin - bretilium - kalcijev klorid - kalcijev glukonat - cefamandol formiat - cefalotin natrij

- cefazolin natrij - diazepam - digoksin - etakrinska kiselina (natrijeva sol) - furosemid - heparin natrij - hidrokortizon natrij sukcinat - inzulin - kalijev klorid - magnezijev sulfat - penicilin - fenitoin - streptokinaza - verapamil. 6.3 Rok valjanosti 3 godine.

H A L M E D

18 - 08 - 2012

O D O B R E N O

14

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Nakon pripreme čuvati najdulje do 24 sata na temperaturi .od 2 do 8º C. 6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakiranja (spremnika) 1 ampula s 50 ml otopine za infuziju, u ampuli od bezbojnog stakla prve hidrolitičke

skupine sa crvenim i plavim prstenom. 6.6 Uputa za upotrebu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Za jednokratnu primjenu.Sva neupotrebljena otopina mora se ukloniti. Za rekonstituciju razrijeđene otopine za infuziju vidjeti odjeljak 4.2 ‘Način i trajanje primjene’. 7. Naziv i adresa nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet Medicuspharma d.o.o. Rokov perivoj 6/a 10 000 Zagreb, Hrvatska 8. Klasa rješenja o odobrenju za stavljanje gotovog lijeka u promet Klasa rješenja: UP/I-530-09/12-02/37 9. Datum prvog odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet/datum obnove odobrenja za stavljenja gotovog lijeka u promet 17. 08. 2007./18. 08. 2012. 10. Datum revizije Sažetka opisa svojstava lijeka Kolovoz, 2012.

H A L M E D

18 - 08 - 2012

O D O B R E N O