Zeldox kapsule_SmPC_MAT Pfizer SRB_Feb 2018 1 od 14

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

1. IME LEKA

▲ Zeldox®, 20 mg, kapsule, tvrde Zeldox®, 40 mg, kapsule, tvrde Zeldox®, 60 mg, kapsule, tvrde Zeldox®, 80 mg, kapsule, tvrde INN: ziprasidon

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna kapsula, tvrda sadrži 20 mg, 40 mg, 60 mg ili 80 mg ziprasidona (u obliku ziprasidon-hidrohlorid, monohidrata). Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: Zeldox, 20 mg: laktoza, monohidrat 66,10 mg Zeldox, 40 mg: laktoza, monohidrat 87,83 mg Zeldox, 60 mg: laktoza, monohidrat 131,74 mg Zeldox, 80 mg: laktoza, monohidrat 175,65 mg Za kompletan spisak svih pomoćnih supstanci, videti odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Kapsula, tvrda. Zeldox, 20 mg: Dvodelne, tvrde, želatinske kapsule br. 4, plave kape i belog tela, sa crnom oznakom “Pfizer” na kapi i “ZDX 20” na telu, koje sadrže prašak bele do skoro bele boje. Zeldox, 40 mg: Dvodelne, tvrde, želatinske kapsule br. 4, plave kape i plavog tela, sa crnom oznakom “Pfizer” na kapi i “ZDX 40” na telu, koje sadrže prašak bele do skoro bele boje. Zeldox, 60 mg: Dvodelne, tvrde, želatinske kapsule br. 3, bele kape i belog tela, sa crnom oznakom “Pfizer” na kapi i “ZDX 60” na telu, koje sadrže prašak bele do skoro bele boje. Zeldox, 80 mg: Dvodelne, tvrde, želatinske kapsule br. 2, plave kape i belog tela, sa crnom oznakom “Pfizer” na kapi i “ZDX 80” na telu, koje sadrže prašak bele do skoro bele boje.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije Ziprasidon je indikovan za lečenje shizofrenije kod odraslih. Ziprasidon je indikovan za lečenje maničnih ili mešovitih epizoda povezanih sa bipolarnim poremećajem umerene težine kod odraslih, kao i kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina (prevencija epizoda povezanih sa bipolarnim poremećajem nije utvrđena – videti odeljak 5.1).

Zeldox kapsule_SmPC_MAT Pfizer SRB_Feb 2018 2 od 14

4.2. Doziranje i način primene Doziranje Odrasli pacijenti Za akutnu terapiju shizofrenije i bipolarne manije, preporučuje se početna doza od 40 mg dva puta dnevno, koja se uzima sa hranom. Dnevna doza se zatim može prilagoditi na osnovu individualne kliničke slike do maksimalno 80 mg dva puta dnevno. Ukoliko je indikovano, maksimalna preporučena doza se može dostići već 3. dana lečenja. Veoma je značajno da maksimalna dnevna doza ne bude veća od 160 mg/dan, s obzirom da bezbednosni profil ziprasidona iznad ove doze nije potvrđen i da je primena ziprasidona udružena sa dozno zavisnim produženjem QT intervala (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kao doza održavanja preporučuje se primena najmanje efektivne doze ziprasidona; u mnogim slučajevima doza od 20 mg dva puta dnevno je dovoljna. Stariji pacijenti Manja početna doza nije rutinski indikovana, ali se može razmotriti za pacijente starije od 65 godina kada je to klinički opravdano. Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre treba razmotriti primenu manjih doza (videti odeljke 4.4 i 5.2). Pedijatrijska populacija Bipolarna manija Preporučena doza u akutnoj terapiji bipolarne manije kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina) je pojedinačna doza od 20 mg prvog dana, koja se uzima uz obrok. Nakon toga, ukupnu dnevnu dozu ziprasidona treba podeliti u dve doze i primenjivati uz obrok, uz titraciju doze tokom 1–2 nedelje do ciljnog opsega od 120–160 mg/dnevno kod pacijenata čija je telesna masa ≥ 45 kg, odnosno do ciljnog opsega od 60 do 80 mg/dnevno kod pacijenata sa telesnom masom < 45 kg. Dalje doziranje treba prilagoditi individualnom kliničkom statusu pacijenta u opsegu od 80 do 160 mg/dnevno kod pacijenata sa telesnom masom ≥ 45 kg, odnosno 40–80 mg/dnevno kod pacijenata sa telesnom masom < 45 kg. U kliničkom ispitivanju je bilo dozvoljeno asimetrično doziranje sa primenom jutarnjih doza koje su za 20 mg – 40 mg manje od večernjih (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2). Izuzetno je važno ne prekoračiti maksimalnu dozu zasnovanu na telesnoj masi, jer nije potvrđen bezbednosni profil pri primeni doza koje premašuju maksimalnu dozu (160 mg dnevno za decu ≥ 45 kg i 80 mg/dnevno za decu < 45 kg), a imajući u vidu da se ziprasidon dovodi u vezu sa dozno-zavisnim produženjem QT intervala (videti odeljke 4.3 i 4.4). Shizofrenija Bezbednost i efikasnost ziprasidona u terapiji shizofrenije kod pedijatrijskih pacijenata nije utvrđena (videti odeljak 4.4).

Zeldox kapsule_SmPC_MAT Pfizer SRB_Feb 2018 3 od 14

4.3. Kontraindikacije - Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1; - Poznato produženje QT intervala, uključujući sindrom urođeno produženog QT intervala; - Nedavni akutni infarkt miokarda; - Dekompenzovana srčana insuficijencija; - Srčane aritmije koje zahtevaju terapiju antiaritmicima klase IA i III.

Istovremeno lečenje lekovima koji produžavaju QT interval: antiaritmici klase IA i III, arsen trioksid, halofantrin, levometadil-acetat, mezoridazin, tioridazin, pimozid, sparfloksacin, gatifloksacin, moksifloksacin, dolasetron mesilat, meflohin, sertindol ili cisaprid (videti odeljak 4.4 i 4.5). 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka Pre početka terapije treba pažljivo izvršiti procenu anamneze, uključujući porodičnu anamnezu i izvršiti fizikalni pregled pacijenta da bi se identifikovali pacijenti kojima se ne preporučuje terapija ziprasidonom (videti odeljak 4.3). QT interval Ziprasidon izaziva blago do umereno, dozno-zavisno, produženje QT intervala (videti odeljke 4.8 i 5.1). Ziprasidon ne treba istovremeno primenjivati sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QT-interval (videti odeljke 4.3 i 4.5). Ziprasidon treba oprezno koristiti kod pacijenata sa značajnom bradikardijom. Disbalans elektrolita kao što su hipokalemija i hipomagnezemija povećavaju rizik od malignih aritmija i stoga ih treba korigovati pre početka lečenja ziprasidonom. Kod pacijenata sa stabilnim srčanim oboljenjem, treba izvršiti EKG pregled pre početka lečenja ziprasidonom. Ukoliko se u toku terapije primete ili prijave srčani simptomi kao što su palpitacije, vertigo, sinkopa ili epileptični napadi, koji ukazuju na mogućnost pojave maligne srčane aritmije, treba uraditi odgovarajuću kardiološku dijagnostiku, uključujući i EKG. Ukoliko je QTc interval veći od 500 milisekundi, preporučuje se prestanak terapije (videti odeljak 4.3). Postoje retki postmarketinški izveštaji o torsade de pointes kod pacijenata sa višestrukim faktorima rizika koji uzimaju ziprasidon. Pedijatrijska populacija Kod dece i adolescenata nije evaluirana efikasnost i bezbednost ziprasidona u terapiji shizofrenije. Neuroleptički maligni sindrom (NMS) Neuroleptički maligni sindrom (NMS) je redak, ali potencijalno fatalan kompleks simptoma, koji je opisan pri primeni antipsihotičnih lekova, uključujući i ziprasidon. U slučaju razvoja neuroleptičkog malignog sindroma svi antipsihotični lekovi se moraju odmah obustaviti. Ozbiljne kožne neželjene reakcije Reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - DRESS) bile su prijavljivane kod primene ziprasidona. Sistemski simptomi DRESS sastoje se od tri ili više simptoma: kožne reakcije (kao što su osip ili eksfolijativni dermatitis), eozinofilija, groznica, limfadenopatija i jedna ili više sistemskih komplikacija kao što su hepatitis, nefritis, pneumonitis, miokarditis i perikarditis. Druge ozbiljne kožne neželjene reakcije, kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom, bile su prijavljene kod primene ziprasidona. Ozbiljne kožne neželjene reakcije ponekad mogu da dovedu do smrtnog ishoda. Ukoliko se jave ozbiljne kožne reakcije, odmah prekinuti primenu ziprasidona.

Zeldox kapsule_SmPC_MAT Pfizer SRB_Feb 2018 4 od 14

Tardivna diskinezija Kao i kod drugih antipsihotika, i kod ziprasidona postoji potencijal da posle dugotrajne terapije može izazvati tardivnu diskineziju i druge tardivne ekstrapiramidalne sindrome. Pacijenti sa bipolarnim poremećajima su posebno skloni razvoju ovih simptoma, a njihova učestalost se povećava kod starijih pacijenata i sa produženjem trajanja terapije. Ukoliko se pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije potrebno je smanjiti dozu ili razmotriti obustavljanje terapije ziprasidonom. Epileptični napadi Kao i kod ostalih antipsihotika, savetuje se oprez u lečenju pacijenata sa epileptičnim napadima u anamnezi. Oštećenje funkcije jetre Ne postoji iskustvo kod pacijenata sa teškom hepatičkom insuficijencijom i kod ove grupe ziprasidon treba koristiti oprezno (videti odeljke 4.2 i 5.2). Medicinski proizvodi koji sadrže laktozu Pošto kapsule sadrže laktozu kao pomoćnu supstancu (videti odeljak 6.1), pacijenti sa retkim poremećajem nepodnošenja galaktoze, deficitom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze, ne treba da koriste ovaj lek. Povećan rizik od cerebrovaskularnih događaja kod pacijenata sa demencijom U randomiziranoj, placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji u populaciji pacijenata sa demencijom lečenih izvesnim atipičnim antipsihotičnim lekovima, zabeleženo je trostruko povećanje rizika od cerebrovaskularnih događaja. Mehanizam ovog povećanja rizika je nepoznat. Ne može se isključiti ni povećanje rizika pri terapji drugim antipsihoticima ili kod ostalih populacija pacijenata. Lek Zeldox bi trebalo primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa faktorima rizika za nastanak moždanog udara. Povećan mortalitet kod starijih pacijenata sa demencijom Podaci iz dve velike opservacione studije su pokazali da stariji pacijenti sa demencijom koji su lečeni antipsihoticima imaju blago povećan rizik od smrtnosti u odnosu na pacijente koji nisu lečeni antipsihoticima. Podaci dobijeni u studijama sa ziprasidonom u lečenju starijih pacijenata sa demencijom nedovoljni su za donošenje zaključka o tome da li postoji povećan rizik od upotrebe ziprasidona u odnosu na placebo u ovoj populaciji. Lek Zeldox nije odobren za terapiju demencije koja je u vezi sa poremećajima ponašanja. Venska tromboembolija Prijavljeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE) kod pacijenata lečenih antipsihoticima. Budući da ovi pacijenti već imaju stečene faktore rizika za razvoj VTE, sve faktore za razvoj VTE treba identifikovati pre započinjanja/tokom terapije ziprasidonom i preduzeti odgovarajuće preventivne mere. Prijapizam Prijavljeni su slučajevi prijapizma pri upotrebi antipsihotika, uključujući ziprasidon. Čini se da ova neželjena reakcija, kao i kod drugih psihotropnih lekova, ne zavisi od doze niti je povezana sa dužinom trajanja terapije. Hiperprolaktinemija Kao i kod drugih lekova koji antagonizuju dopaminske D2 receptore, ziprasidon može da poveća nivoe prolaktina. Poremećaji kao što su galaktoreja, amenoreja, ginekomastija i impotencija prijavljeni su kod lekova koji povećavaju prolaktin. Dugoročna hiperprolaktinemija povezana sa hipogonadizmom može dovesti do smanjenja gustine kostiju.

Zeldox kapsule_SmPC_MAT Pfizer SRB_Feb 2018 5 od 14

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija Farmakokinetičke i farmakodinamske studije sa ziprasidonom i drugim lekovima koji produžavaju QT interval nisu sprovedene. Pošto se aditivni efekat ovih lekova i ziprasidona ne može isključiti, ziprasidon ne treba primenjivati sa lekovima koji produžavaju QT interval, kao što su: antiaritmici klase IA i III, arsen trioksid, halofantrin, levometadil-acetat, mezoridazin, tioridazin, pimozid, sparfloksacin, gatifloksacin, moksifloksacin, dolasetron-mesilat, meflohin, sertindol ili cisaprid (videti odeljak 4.3). Nisu sprovedene studije interakcija ziprasidona sa drugim lekovima kod dece. CNS lekovi/alkohol Imajući u vidu primarno delovanje ziprasidona na CNS, neophodan je oprez kada se uzima u kombinaciji sa drugim lekovima koji deluju centralnim mehanizmom, uključujući i alkohol. Dejstvo ziprasidona na druge lekove In vivo ispitivanja sa dekstrometorfanom nisu pokazala značajnu inhibiciju CYP2D6 pri koncentraciji u plazmi 50% nižoj u odnosu na onu koja se postiže pri primeni 40 mg ziprasidona dva puta dnevno. In vitro podaci ukazuju da ziprasidon može biti slab inhibitor CYP2D6 i CYP3A4. Ipak, nije verovatno da će ziprasidon uticati na farmakokinetiku lekova koji se metabolišu putem citohrom P450 izoformi u klinički značajnoj meri. Oralni kontraceptivi – Primena ziprasidona ne dovodi do značajnih promena u farmakokinetici estrogena (etinil estradiola, supstrata za CYP3A4) ili progesterona. Litijum – Istovremena primena ziprasidona nije imala uticaj na farmakokinetiku litijuma. Pošto su ziprasidon i litijum povezani sa promenama srčane sprovodljivosti, ova kombinacija može nositi rizik od farmakodinamskih interakcija, uključujući aritmije. Međutim, u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, kombinacija ziprasidona sa litijumom nije dovela do povećanja kliničkog rizika u odnosu na upotrebu samog litijuma. Postoje ograničeni podaci o istovremenoj primeni sa stabilizatorom raspoloženja, karbamazepinom. Farmakokinetička interakcija ziprasidona sa valproatom nije verovatna zbog nepostojanja zajedničkih metaboličkih puteva ova dva leka. U studiji sa pacijentima, istovremena primena ziprasidona i valproata pokazala je da su srednje koncentracije valproata bile u terapijskom opsegu u poređenju sa primenom valproata sa placebom. Dejstvo drugih lekova na ziprasidon Ketokonazol (400 mg/dan), snažan inhibitor CYP3A4 i inhibitor p-gp, doveo je do povećanja koncentracije ziprasidona u plazmi za manje od 40%. Koncentracije u serumu S-metil-dihidroziprasidona i ziprasidon sulfoksida, u odnosu na očekivano Tmax ziprasidona, bile su povećane za 55% odnosno 8%. Nije zapaženo dodatno produženje QTc intervala. Nije verovatno da će promene u farmakokinetici izazvane istovremenom primenom snažnih CYP3A4 inhibitora biti od kliničkog značaja, i zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze. In vitro podaci i podaci dobijeni na životinjama ukazuju na to da ziprasidon može da bude supstrat P-glikoproteina (p-gp). In vivo relevantnost ovog nalaza za ljude nije poznata. Pošto je ziprasidon supstrat CYP3A4, a indukcija CYP3A4 je povezana sa p-gp, istovremena primena sa induktorima CYP3A4 i p-gp kao što su karbamazepin, rifampin i kantarion može da dovede do smanjenja koncentracije ziprasidona. Karbamazepin (200 mg dva puta dnevno tokom 21 dan) doveo je do smanjenja koncentracije ziprasidona u plazmi za oko 35%. Antacidi – višestruke doze antacida koje sadrže aluminijum i magnezijum, kao ni cimetidin, nisu imale klinički značajan efekat na farmakokinetiku ziprasidona u ispitivanjima nakon unosa hrane.

Zeldox kapsule_SmPC_MAT Pfizer SRB_Feb 2018 6 od 14

Serotoninergički lekovi Postoje izveštaji o izolovanim slučajevima prolaznog serotoninskog sindroma povezanog sa terapijskom primenom ziprasidona u kombinaciji sa drugim serotoninergičkim lekovima, kakvi su SSRI (selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina) (videti odeljak 4.8). Klinička slika serotoninskog sindroma može uključiti konfuziju, agitaciju, groznicu, znojenje, ataksiju, hiperrefleksiju, mioklonus i dijareju. Vezivanje za proteine Ziprasidon se intenzivno vezuje za proteine plazme. Vezivanje ziprasidona za proteine plazme in vitro nije bilo izmenjeno varfarinom ili propranololom, dva leka koja se u velikoj meri vezuju za proteine plazme, niti je ziprasidon izmenio vezivanje ovih lekova u ljudskoj plazmi. Zato je potencijal za interakcije drugih lekova sa ziprasidonom usled istiskivanja iz veze sa proteinima plazme malo verovatan. 4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje Studije reproduktivne toksičnosti pokazuju neželjene efekte na reproduktivni proces u dozama koje se mogu dovesti u vezu sa toksičnošću kod majke i/ili sedacijom. Ne postoje dokazi o teratogenosti ziprasidona (videti odeljak 5.3). Trudnoća Nisu sprovedena ispitivanja kod trudnica. Žene u generativnom periodu treba savetovati da primenjuju odgovarajuće metode kontracepcije. Pošto su iskustva kod ljudi ograničena, primena ziprasidona se ne preporučuje u trudnoći, osim ukoliko očekivana korist za majku prevazilazi potencijalni rizik za fetus. Klasni efekat antipsihotika: Kod novorođenčadi koja su bila izložena antipsihoticima (uključujući ziprasidon) tokom trećeg trimestra trudnoće postoji rizik od pojave neželjenih reakcija, uključujući ekstrapiramidalne simptome i/ili simptome obustave nakon prestanka uzimanja leka koji mogu da se razlikuju po težini i dužini trajanja nakon porođaja. Prijavljivani su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolencije, respiratorne teškoće i poremećaj hranjenja. Zbog toga se savetuje pažljivo praćenje ove novorođenčadi. Lek Zeldox ne treba koristiti tokom trudnoće osim ako to nije izričito neophodno. Ako je tokom trudnoće neophodan prekid korišćenja, to ne treba uraditi naglo. Dojenje Nije poznato da li se ziprasidon izlučuje u majčino mleko. Pacijentkinje koje uzimaju ziprasidon treba savetovati da ne doje. Ukoliko je terapija ziprasidonom neophodna, dojenje treba prekinuti. 4.7. Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama Ziprasidon može izazvati pospanost i utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom i mašinama. Tokom terapije ovim lekom pacijente treba upozoriti da ne upravljaju vozilima, niti da rukuju mašinama. 4.8. Neželjena dejstva Ziprasidon je primenjen oralno kod oko 6 500 odraslih ispitanika u kliničkim studijama (videti odeljak 5.1). Najčešće neželjene reakcije na lek opisane u kliničkim ispitivanjima sa shizofrenijom su bile nesanica, somnolencija, glavobolja i agitacija. U kliničkim ispitivanjima sa bipolarnom manijom najčešče neželjene reakcije na lek su bile sedacija, glavobolja i somnolencija. Donja tabela prikazuje neželjene reakcije na lek zabeležene u kontrolisanim kliničkim studijama sa shizofrenijom i bipolarnom manijom. Sve neželjene reakcije navedene su prema klasi i učestalosti: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), retke (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retke (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Zeldox kapsule_SmPC_MAT Pfizer SRB_Feb 2018 7 od 14

Lista neželjenih reakcija koje su date u tabeli dole mogu biti povezane sa postojećim oboljenjem i/ili istovremenom terapijom. Klasa sistema organa Veoma često

≥ 1/10

Često ≥ 1/100 do < 1/10

Povremeno ≥ 1/1000 do < 1/100

Retko ≥ 1/10000 do < 1/1000

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Poremećaji imunskog sistema

Preosetljivost Anafilaktička reakcija

Infekcije i infestacije Rinitis Poremećaji krvi i limfnog sistema

Limfopenija, povećanje broja eozinofila

Endokrini poremećaji

Hiperprolaktinemija

Poremećaji metabolizma i ishrane

Povećanje apetita

Hipokalcemija

Psihijatrijski poremećaji

Nesanica Manija, agitacija, anksioznost, nemir

Napadi panike, noćne more, nervoza, depresivni simptomi, smanjenje libida

Hipomanija, bradifrenija, anorgazmija, zaravnjenost afekta

Poremećaji nervnog sistema

Somnolencija, glavobolja

Distonija, ekstrapiramidalni poremećaj, parkinsonizam, tardivna diskinezija, diskinezija, hipertonija, akatizija, tremor, vrtoglavica, sedacija

Sinkopa, grand mal konvulzije, ataksija, akinesija, sindrom nemirnih nogu, poremećaj hoda, balavljenje, parestezija, hipoestezija, dizartrija, poremećaj pažnje, hipersomnija, letargija

Neuroleptički maligni sindrom, serotoninski sindrom, opuštenost lica, pareza

Poremećaji oka Zamućen vid, poremećaj vida

Okulogirne krize, fotofobija, suvoća očiju

Ambliopija, svrab oka

Poremećaji uha i labirinta

Vertigo, zujanje u ušima, bol u uhu

Kardiološki poremećaji

Tahikardija Palpitacije Torsade de pointes

Vaskularni poremećaji Hipertenzija Hipertenzivna kriza, ortostatska hipotenzija, hipotenzija

Sistolna hipertenzija, dijastolna hipertenzija, nestabilan krvni pritisak

Venska tromboembolija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Stezanje u grlu, dispnea, orofaringealni bol

Laringospazam, štucanje

Gastrointestinalni poremećaji

Povraćanje, dijareja, mučnina, konstipacija, hipersekrecija pljuvačke, suva usta, dispepsija

Disfagija, gastritis, gastroezofagealna refluksna bolest, nelagodnost u abdomenu, poremećaj jezika, nadimanje

Retke stolice

Zeldox kapsule_SmPC_MAT Pfizer SRB_Feb 2018 8 od 14

Klasa sistema organa Veoma često ≥ 1/10

Često ≥ 1/100 do < 1/10

Povremeno ≥ 1/1000 do < 1/100

Retko ≥ 1/10000 do < 1/1000

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Osip Urtikarija, osip, makulo-papularni osip, akne, alopecija

Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), psorijaza, angioedem, alergijski dermatitis, otok lica, eritem, papularni osip, iritacija kože

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Ukočenost mišića

Tortikolis, grčevi u mišićima, bol u ekstremitetima, osećaj mišićno-skeletne nelagodnosti, ukočenost zglobova

Grč mišića vilice

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Inkontinencija urina, dizurija

Retencija urina, enureza

Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja

Simptomi obustave nakon prestanka uzimanja leka kod novorođenčeta

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Seksualna disfunkcija kod muškaraca

Galaktoreja, ginekomastija, amenoreja

Prijapizam, pojačana erekcija, erektilna disfunkcija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Pireksija, bol, astenija, zamor

Nelagodnost u grudima, žeđ

Osećaj toplote

Ispitivanja Smanjenje telesne mase, povećanje telesne mase

produženje QT intervala na elektrokardiogramu, izmenjeni rezultati testova funkcije jetre

Povećanje laktat dehidrogenaze u krvi

U kratkotrajnim i dugotrajnim kliničkim ispitivanjima primene ziprasidona kod pacijenata sa shizofrenijom i bipolarnom manijom, učestalost tonično-kloničkih grčeva i hipotenzije bila je povremena, i zabeležena je kod manje od 1% pacijenata koji su lečeni ziprasidonom. Ziprasidon je uzrokovao blago do umereno dozno-zavisno produženje QT intervala (videti odeljak 5.1). U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa shizofrenijom produženje od 30-60 milisekundi je zabeleženo na EKG traci kod 12,3% (976/7941) pacijenata lečenih ziprasidonom i kod 7,5% (73/975) pacijenata koji su bili na placebu. Produženje veće od 60 milisekundi zabeleženo je na EKG traci kod 1,6% (128/7941) pacijenata lečenih ziprasidonom i 1,2% (12/975) pacijenata koji su bili na placebu. Učestalost produženja QTc intervala većeg od 500 milisekundi zabeležena je kod 3 od ukupno 3266 (0,1%) pacijenata koji su primali ziprasidon i kod 1 pacijenta od ukupno 538 (0,2%) koji su bili na placebu. Uporedive vrednosti su dobijene i u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa bipolarnom manijom. U kliničkim ispitivanjima koja su pratila dugotrajnu terapiju održavanja kod pacijenata sa shizofrenijom, uočeno je da ponekad dolazi do povećanja nivoa prolaktina, ali kod najvećeg broja pacijenata vrednosti

Zeldox kapsule_SmPC_MAT Pfizer SRB_Feb 2018 9 od 14

prolaktina se vraćaju na normalni nivo bez prekida primene ziprasidona. Takođe, retko su uočene i kliničke manifestacije (ginekomastija i povećanje grudi). Populacija pedijatrijskih pacijenata i adolescenata sa bipolarnom manijom i adolescenata sa shizofrenijom

U placebo-kontrolisanom ispitivanju bipolarnog poremećaja (kod uzrasta 10-17 godina) najčešće neželjene reakcije (prijavljene sa učestalošću > 10%) obuhvatale su sedaciju, pospanost, glavobolju, zamor, mučninu i vrtoglavicu. U placebo-kontrolisanom ispitivanju shizofrenije (kod uzrasta 13-17 godina) najčešće neželjene reakcije (prijavljene sa učestalošću > 10%) obuhvatale su pospanost i ekstrapiramidalni poremećaj. Učestalost, tip i ozbiljnost neželjenih reakcija kod ovih ispitanika bili su uglavnom slični onima koji su uočeni kod odraslih pacijenata sa bipolarnim poremećajem ili shizofrenijom koji su lečeni ziprasidonom. Povezanost primene ziprasidona sa blagim do umerenim, dozno-zavisnim produženjem QT intervala u kliničkim ispitivanjima na pedijatrijskoj populaciji sa bipolarnim poremećajem i shizofrenijom bila je slična onoj zabeleženoj kod odraslih. Tonično-klonični napadi i hipotenzija nisu zabeleženi u placebo-kontrolisanim kliničkim isitivanjima na pedijatrijskoj populaciji sa bipolarnim poremećajem. Prijavljivanje neželjenih reakcija Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS): Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija fax: +381 (0)11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs 4.9. Predoziranje Iskustva sa predoziranjem ziprasidonom su ograničena. Najveća potvrđeno uzeta pojedinačna oralna doza iznosila je 12 800 mg. U ovom slučaju zabeleženi su ekstrapiramidalni simptomi i QTc interval od 446 milisekundi (bez srčanih posledica). Uopšte, u slučajevima predoziranja najčešće zabeleženi simptomi su ekstrapiramidalni simptomi, pospanost, tremor i anksioznost. Mogućnost pojave smanjene svesti, epileptičnih napada ili distoničnih reakcija glave i vrata nakon predoziranja može stvoriti rizik od aspiracije pri indukovanom povraćanju. Kardiovaskularni nadzor treba započeti odmah i on treba da obuhvati kontinuirani EKG monitoring da bi se otkrile moguće aritmije. Ne postoji specifičan antidot za ziprasidon.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci Farmakoterapijska grupa: Antipsihotik, derivat indola ATC šifra: N05AE04 Ziprasidon poseduje visok afinitet za dopaminske receptore tipa 2 (D2) kao i značajno viši afinitet za serotoninske receptore tip 2A(5HT2A). Blokada receptora 12 sati posle primene pojedinačne doze od 40 mg iznosi više od 80% za serotonin tip 2A i više od 50% za D2 primenom pozitronske emisione tomografije (PET). Ziprasidon takođe stupa u interakcije sa serotoninskim 5HT2C, 5HT1D i 5HT1A receptorima pri čemu su afiniteti za ove receptore jednaki ili veći od njegovog afiniteta za D2 receptor. Ziprasidon poseduje

Zeldox kapsule_SmPC_MAT Pfizer SRB_Feb 2018 10 od 14

umeren afinitet za neuronske transportere serotonina i norepinefrina. Ziprasidon pokazuje umeren afinitet za histaminske H(1)- i alfa(1)- receptore. Ziprasidon pokazuje zanemarljiv afinitet za muskarinske M(1)-receptore. Pokazano je da je ziprasidon antagonist i na serotoninskim 2A (5HT2A) i na dopaminskim tip 2 (D2) receptorima. Pretpostavlja se da je njegova terapijska aktivnost posredovana, delom, ovom kombinacijom antagonističke aktivnosti. Ziprasidon je, takođe, potentan antagonist na 5HT2C i 5HT1D receptorima, potentan agonist na 5HT1A receptoru i inhibira neuronski ponovni unos norepinefrina i serotonina. Dodatne informacije o kliničkim ispitivanjima Shizofrenija U studiji koja je trajala 52 nedelje ziprasidon je bio efikasan u održavanju kliničkog poboljšanja tokom trajanja terapije kod pacijenata koji su pokazali inicijalni odgovor na terapiju: nije bilo jasnih dokaza o povezanosti doze i terapijskog odgovora na lek među grupama koje su lečene ziprasidonom. U ovoj studiji, koja je uključila pacijente i sa pozitivnim i sa negativnim simptomima, efikasnost ziprasidona je ispoljena i na pozitivnim i na negativnim simptomima. Incidencija porasta telesne mase, prijavljena kao neželjeno dejstvo u kratkoročnim (4-6 nedelja) studijama shizofrenije je bila niska i identična kod pacijenata tretiranih ziprasidonom i pacijenata tretiranih placebom (0,4% u obe grupe). Tokom jednogodišnje placebo-kontrolisane studije opažen je prosečni gubitak u telesnoj masi od 1-3 kg kod pacijenata tretiranih ziprasidonom u poređenju sa prosečnim gubitkom od 3 kg kod placebo-kontrolisanih pacijenata. U dvostruko-slepom komparativnom ispitivanju shizofrenije mereni su metabolički parametri uključujući telesnu masu i koncentracije insulina nakon gladovanja, ukupni holesterol i trigliceride i indeks rezistencije na insulin. Kod pacijenata koji primaju ziprasidon nisu primećena značajna odstupanja od polaznih vrednosti kod svih metaboličkih parametara. Rezultati velike postmarketinške studije bezbednosti Randomizovana postmarketinška studija sa opservacionim periodom praćenja od jedne godine sprovedena je na 18 239 pacijenata sa shizofrenijom da bi se utvrdilo da li je efekat ziprasidona na QTc interval povezan sa povećanim rizikom od smrtnosti nesuicidnog uzroka. Ova studija, koja je sprovedena prema uobičajenoj kliničkoj praksi, nije pokazala razliku u mortalitetu nesuicidnog uzroka (što je bio primarni cilj praćenja) između terapije ziprasidonom i olanzapinom. Studija takođe nije pokazala razliku u sekundarnom cilju praćenja koji se sastojao od mortaliteta usled svih uzroka, mortaliteta usled suicida, mortaliteta usled iznenadne smrti, dok je nesignifikantna, numerički veća incidenca kardiovaskulanog mortaliteta primećena u grupi sa ziprasidonom. Statistički značajno veća incidenca hospitalizacije usled svih uzroka, pre svega zbog razlike u broju psihijatrijskih hospitalizacija, takođe je primećena u grupi sa ziprasidonom. Bipolarna manija Efikasnost ziprasidona u lečenju manije je ustanovljena u dve placebo-kontrolisane dvostruko slepe tronedeljne studije koje su poredile ziprasidon sa placebom i u jednoj dvostruko slepoj 12-nedeljnoj studiji koja je poredila ziprasidon sa haloperidolom i placebom. Ove studije su uključivale oko 850 pacijenata koji su ispunjavali DSM-IV kriterijume za bipolarni poremećaj tip 1 sa akutnom ili mešovitom epizodom, sa ili bez psihotičnih karakteristika. Polazno prisustvo psihotičnih karakteristika u studijama je iznosilo 49,7%, 34,7% i 34,9%. Efikasnost je procenjivana primenom Skale za procenu manije (engl. Mania Rating Scale – MRS). Skala sveobuhvatnog kliničkog utiska – težine bolesti engl. Clinical Global Impression – Severity – (CGI-S) je bila ili ko-primarna ili ključna sekundarna varijabla efikasnosti u ovim studijama. Terapija ziprasidonom (40-80 mg dva puta dnevno, sa srednjom dnevnom dozom od 120 mg) je pokazala statistički značajno veće poboljšanje i u MRS i u CGI-S skorovima prilikom poslednje posete (nakon 3 nedelje) u poređenju sa placebom. U 12-nedeljnoj studiji terapija haloperidolom (srednja dnevna doza 16 mg) je dovela do značajno većeg smanjenja u MRS skorovima u poređenju sa ziprasidonom (srednja dnevna doza 121 mg).

Zeldox kapsule_SmPC_MAT Pfizer SRB_Feb 2018 11 od 14

Ziprasidon je pokazao efikasnost uporedivu sa haloperidolom u pogledu proporcije pacijenata koji su održavali odgovor na tretman od 3. do 12. nedelje. Efikasnost ziprasidona u terapiji bipolarnog poremećaja tip 1 kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina) procenjivana je u jednom četvoronedeljnom placebo-kontrolisanom ispitivanju (n=237) na bolničkim i ambulantnim pacijentima koji su ispunjavali kriterijume DSM-IV za manične i mešovite epizode bipolarnog poremećaja tip 1 sa ili bez psihotičnih karakteristika i imali Y-MRS skor ≥17 pre početka terapije. Ovo dvostruko slepo, placebo-kontrolisano ispitivanje poredilo je fleksibilno dozirani oralni ziprasidon (80–160 mg/dnevno, tj. 40–80 mg, dva puta dnevno, podeljen u dve doze kod pacijenata telesne mase ≥45 kg; odnosno 40–80 mg/dnevno, tj. 20–40 mg, dva puta dnevno, kod pacijenata telesne mase <45 kg) sa placebom. Ziprasidon je primenjen kao pojedinačna doza od 20 mg prvog dana, zatim titriran tokom 1–2 nedelje primenom u dve dnevne doze, do ciljnog opsega od 120–160 mg/dnevno kod pacijenata telesne mase ≥45 kg, odnosno 60–80 mg/dnevno kod pacijenata telesne mase <45 kg. Bilo je dozvoljeno asimetrično doziranje sa jutarnjim dozama od 20 mg ili 40 mg manjim u odnosu na večernje doze. Ziprasidon je pokazao superiornost u odnosu na placebo kada se posmatra promena Y-MRS ukupnog skora od stanja pre početka terapije do 4. nedelje. U ovom kliničkom ispitivanju prosečna primenjena dnevna doza iznosila je 119 mg kod pacijenata telesne mase ≥45 kg i 69 mg kod pacijenta telesne mase <45 kg. Bezbednost ziprasidona je procenjivana na 267 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina) koji su bili uključeni u klinička ispitivanja sa ponovljenim dozama kod bipolarne manije, u kojima je ziprasidon primenjen oralno kod ukupno 82 pedijatrijska pacijenta sa bipolarnim poremećajem tipa 1 tokom najmanje 180 dana. U četvoronedeljnom ispitivanju na pedijatrijskim pacijentima (10–17 godina) sa bipolarnom manijom nisu uočene razlike u prosečnoj promeni u odnosu na stanje pre početka terapije kada je u pitanju telesna masa, prepandijalna glukoza, ukupni holesterol, LDL holesterol ili koncentracija triglicerida između pacijenata koji su dobijali ziprasidon i placebo. Ne postoje dugoročne, dvostruko slepe studije efikasnosti i podnošljivosti ziprasidona kod dece i adolescenata. Ne postoje dugoročne kliničke studije koje ispituju efikasnost ziprasidona u prevenciji ponovnog javljanja manično-depresivnih simptoma. 5.2. Farmakokinetički podaci Resorpcija: Nakon oralne primene višestrukih doza ziprasidona sa hranom maksimalna koncentracija u serumu se obično postiže 6-8 časova nakon uzimanja doze. Apsolutna biološka raspoloživost doze od 20 mg unete sa hranom iznosi 60%. Farmakokinetičke studije su pokazale da je biološka raspoloživost ziprasidona povećana do 100% u prisutstvu hrane. Stoga se preporučuje uzimanje ziprasidona sa hranom. Distribucija: Volumen disribucije okvirno iznosi 1,1 L/kg. Ziprasidon je više od 99% vezan za proteine u serumu. Biotransformacija i eliminacija: Srednje terminalno poluvreme eliminacije ziprasidona nakon oralne primene iznosi 6,6 časova. Dinamička ravnoteža se postiže nakon 1-3 dana. Srednja vrednost klirensa ziprasidona primenjenog intravenski iznosi 5 mL/min/kg. Približno 20% doze se izlučuje urinom i približno 66% se eliminiše fecesom. Ziprasidon pokazuje linearnu kinetiku u terapijskom opsegu od 40 do 80 mg dva puta dnevno kada se uzima sa hranom. Ziprasidon se u velikoj meri metaboliše nakon oralne administracije, dok se samo jedan mali deo izlučuje urinom (<1%) ili fecesom (<4%) kao nepromenjeni oblik ziprasidona. Ziprasidon se primarno oslobađa putem tri ustanovljena metabolička puta i daje četiri glavna cirkulišuća metabolita, benzizotiazol piperazin (BITP) sulfoksid, BITP-sulfon, ziprasidon-sulfoksid i S-metil-dihidroziprasidon. Nepromenjen ziprasidon predstavlja oko 44% ukupnog materijala poreklom od leka koji se nalazi u serumu.

Zeldox kapsule_SmPC_MAT Pfizer SRB_Feb 2018 12 od 14

Ziprasidon se primarno metaboliše preko dva metabolička puta: redukcija i metilacija do S-metil-dihidroziprasidona, koji čine približno dve trećine metabolizma, kao i putem oksidativnog metabolizma, koji čini preostalu trećinu. In vitro studije na subćelijskim frakcijama humane jetre ukazuju da S-metil-dihidroziprasidon nastaje u dva koraka. Ove studije ukazuju da prvi korak predstavlja primarno hemijska redukcija putem glutationa, kao i enzimska redukcija putem aldehid oksidaze. Drugi korak je metilacija putem tiol metiltransferaze. In vitro studije ukazuju da najveći udeo citohroma P450 u oksidativnom metabolizmu ziprasidona ima CYP3A4, uz mogući manji doprinos CYP1A2. Ziprasidon, S-metil-dihidroziprasidon i ziprasidon-sulfoksid, ispitivani in vitro, pokazuju zajedničke osobine kojima se može predvideti efekat produženja QTc intervala. S-metil-dihidroziprasidon se većinom eliminiše u fecesu bilijarnom ekskrecijom sa malim doprinosom CYP3A4 katalizovanog metabolizma. Ziprasidon-sulfoksid se eliminiše renalnom ekskrecijom i sekundarnim metabolizmom koji katališe CYP3A4. Posebne populacije Farmakokinetički skrining pacijenata nije otkrio značajne farmakokinetičke razlike između pušača i nepušača. Nisu ustanovljene klinički značajne razlike u pogledu pola ili starosti u farmakokinetici ziprasidona. Farmakokinetika ziprasidona kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina je slična kao kod odraslih nakon korekcije u odnosu na telesnu masu. U skladu sa činjenicom da renalni klirens malo doprinosi celokupnom klirensu, nisu primećena progresivna povećanja u izloženosti ziprasidonu kod davanja ziprasidona pacijentima sa različitim stepenima renalne funkcije. Izlaganje subjekata sa blagim (klirens kreatinina 30-60 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 10-29 mL/min) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (koje zahteva dijalizu) je iznosilo 146%, 87% i 75% u poređenju sa normalnim subjektima (klirens kreatinina >70 mL/min) nakon oralne primene 20 mg dva puta dnevno tokom sedam dana. Nije poznato da li su povećane serumske koncentracije metabolita kod ovih pacijenata. Kod blago do umereno smanjene funkcije jetre (Child Pugh skor A ili B) prouzrokovane cirozom, serumske koncentracije nakon oralne primene su bile 30% više i terminalno poluvreme eliminacije je bilo oko 2 sata duže od onog kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Efekat oštećene funkcije jetre na serumske koncentracije metabolita je nepoznat. 5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka Pretklinički podaci oralno primenjenog ziprasidona dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. Reproduktivne studije sprovedene na pacovima i zečevima nisu pružile dokaze o teratogenosti ziprasidona. Neželjeni efekti na fertilitet i smanjena telesna masa mladunaca zapaženi su sa dozama koje su izazvale toksičnost kod majki (npr. smanjenje povećanja telesne mase). Povećanje perinatalnog mortaliteta i odložen funkcionalni razvoj potomaka javljali su se kada su koncentracije u plazmi majke ekstrapolirane tako da budu slične maksimalnim koncentracijama kod ljudi koji su dobili terapijske doze.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci Sadržaj kapsule: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni preželatinizovan; magnezijum-stearat.

Zeldox kapsule_SmPC_MAT Pfizer SRB_Feb 2018 13 od 14

Sastav kapsule: Zeldox, kapsule tvrde, 20 mg i 80 mg: Kapa: želatin; titan-dioksid (E171); indigotin (E132). Telo: želatin; titan-dioksid (E171); Zeldox, kapsule tvrde, 40 mg: Kapa i telo: želatin; titan-dioksid (E171); indigotin (E132). Zeldox, kapsule tvrde, 60 mg: Kapa i telo: želatin; titan-dioksid (E171). Sastav mastila na kapsuli (Tek SW 9008): šelak; etanol, bezvodni; izopropilalkohol; butilalkohol; propilenglikol; voda, prečišćena; amonijum-hidroksid; kalijum-hidroksid; gvožđe(III)-oksid, crni (E172). 6.2. Inkompatibilnost Nije primenljivo. 6.3. Rok upotrebe Četiri (4) godine. 6.4. Posebne mere opreza pri čuvanju Lek čuvati na temperaturi do 30 °C. 6.5. Priroda i sadržaj pakovanja Unutrašnje pakovanje je blister sa perforacijom koji se sastoji iz dva dela PVC/Al/PA folije i Al/PVC folije sa 10 kapsula tvrdih. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 kapsula tvrdih (ukupno 30 kapsula tvrdih) i Uputstvo za lek. 6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Zeldox kapsule_SmPC_MAT Pfizer SRB_Feb 2018 14 od 14

7. NOSILAC DOZVOLE

Pfizer SRB d.o.o. Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

8. BROJ(EVI) DOZVOLE(A) ZA STAVLJANJE LEKA U PROMET

Zeldox kapsula, tvrda 30 x 20 mg: 515-01-6628-12-001 Zeldox kapsula, tvrda 30 x 40 mg: 515-01-6629-12-001 Zeldox kapsula, tvrda 30 x 60 mg: 515-01-03023-16-001 Zeldox kapsula, tvrda 30 x 80 mg: 515-01-03024-16-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LEKA U PROMET

Datum prve dozvole:

Zeldox kapsula, tvrda 30 x 20 mg: 28.12.2002.; Zeldox kapsula, tvrda 30 x 40 mg: 28.12.2002.; Zeldox kapsula, tvrda 30 x 60 mg: 04.08.2006.; Zeldox kapsula, tvrda 30 x 80 mg: 04.08.2006.; Datum poslednje dozvole:

Zeldox kapsula, tvrda 30 x 20 mg: 03.06.2013. Zeldox kapsula, tvrda 30 x 40 mg: 03.06.2013. Zeldox kapsula, tvrda 30 x 60 mg: 05.07.2017. Zeldox kapsula, tvrda 30 x 80 mg: 05.07.2017.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Februar, 2018.