Kvantitativni aspekti dejstva leka

Farmakoloka dejstva lekova se karakteriu kvantitativnim promenama fiziolokih funkcija organizma.Pojaanjem neke funkcije ili njenim smanjenjem.

Stepen odstupanja u odnosu na stanje funkcije u trenutku primene leka oznaava se jainom ili intezitetom dejstva. Jaina dejstva leka zavisi od doze.Adekvatnim doziranjem stepen stimulacije ili depresije odre ene funkcije moe se regulisati u izvesnim granicama. Ovako se postie normalizovanje pojedinih funkcija.

DOZE I DOZIRANJE LEKOVADoza je odre ena koliina leka koja se pod odre enim uslovima i na odre en nain daje ivotinji ili oveku u cilju preveniranja ili leenja bolesti.

Vrste dozaFizioloka doza (neefektivna doza) je mala koliina lekakoja, uprkos prisustva u organizmu, ne prouzrokuje bilo kakve vidljive (ili merljive) efekte.

Terapijska doza (efektivna doza) je koliina leka kojaprouzrokuje koristan ili eljeni terapijski efekt. Ona moe da bude minimalna, srednja i maksimalna terapijska doza. Obeleava se sa ED1, ED50 i ED100. U praksi se najee propisuje srednja terapijska doza leka (ED50) koja e kod veine tretiranih pacijenata da prouzrokuje eljeni terapijski efekat.

Toksina doza je koliina leka koja prouzrokuje teketetne efekte i simptome trovanja.

Letalna doza je koliina leka koja prouzrokuje smrt.Jaina dejstva leka posle primene svih pomenutih vrsta doza zavisi od postignute koncentracije leka na mestu dejstva u organizmu. Od upotrebljene doze zavisi da li e efekt leka uopte nastati, da li e on biti terapijski koristan ili e prouzrokovati znake trovanja.

Efekti raznih vrsta doza najbolje se mogu videti na primeru barbiturata (lekova sa depresivnim dejstvom na centralni nervni sistem). Najmanja doza (fizioloka) ne prouzrokuje bilo kakve vidljive efekte. Terapijska doza, u zavisnosti od veliine, prouzrokuje samo blago umirenje (sedacija), hipnotiki efekat (san) ili optu anesteziju. Toksine doze barbiturata prouzrokuju duboku komu. Letalne doze prouzrokuju smrt.

Izraavanje doza lekovaDoze lekova se najee izraavaju u mg/kg telesne mase pacijenta. Neki antibiotici, hormoni i vitamini internacionalnim jedinicama (iu). doziraju se u

Doze lekova koji se primenjuju spolja, izraavaju se u procentnim koncentracijama. U veterinarskoj medicini neki lekovi se doziraju na kg hrane ili litar vode za pie.

Odnos izme u doze i efekta lekaU idealnim uslovima, koji se mogu ostvariti u farmakolokim ispitivanjima in vitro, odnos izme u doze (koncentracije) i efekta leka je proporcionalan. Sa poveanjem doze poveava se i efekat leka, to je jedna od osnovnih zakonitosti u farmakologiji i toksikologiji. Za egzaktno prouavanje odnosa doze i efekta koriste se jednostavni bioloki sistemi, kao to su na primer izolovani organi eksperimentalnih ivotinja (ileum, srce, krvni sud, skeletni mii).

Daleko je tee sprovesti ispitivanje odnosa doze i efekta na intaktnom organizmu, jer se tada dejstvu leka suprostavljaju mnogi fizioloki regulatorni mehanizmi. Ukoliko se intaktnoj eksperimentalnoj ivotinji intravenski ubrizgava lek koji sniava krvni pritisak, zbog istovremenog izazivanja refleksne tahikardije lek ne moe da postigne pun efekat. Sa poveanjem doze kod cele ivotinje javljaju se i mnogi nespecifini efekti leka koji jo vie oteavaju izuavanje odnosa izme u doze i efekta.

Farmakoloka laboratorija za farmakodinamska ispitivanja

Stupnjeviti ili postepeni odnos doze i efektaStupnjeviti odnos doze i efekta nastaje kada se intenzitet efekta leka proporcionalno poveava sa poveanjem primenjene doze (koncentracije). Intenzitet efekta leka je obino najjai u poetku njegove primene (tj. posle aplikacije manjih doza). Sa poveanjem doza (koncentracija), intenzitet farmakolokog efekta se pojaava ali pri tome dva puta vea doza nikada ne prouzrokuje i dva puta vei efekat. Stepen poveanja intenziteta efekta leka je sve manji sa poveanjem doze dok se ne postigne maksimalni efekat, kada svako dalje poveanje doza ne prouzrokuje bilo kakvu merljivu farmakoloku promenu, odnosno, prirataj u poveanju intenziteta efekta opada sa poveanjem doze leka.

5.0 Waveform Graph1 4.8 4.6 4.4 4.2 4.0 3.8 3.6 3.4 3.2 3.0 2.8 2.6 2.4 2.2 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 7:27 10:00

ACh (M) dose response

Kontrakcije ileuma izazvane EFS Blokada atropinom Ispiranje

0.1

0.3

1.0

10.0 3.016:00 18:00 20:00 22:00 24:00 26:00 28:00 30:00 32:00 34:00 36:00 38:00 40:00 42:00 43:54

12:00

14:00

Grafiki se odnos doze i efekta moe da predstavi hiperbolom (ako se na apscisu nanesu doze u aritmetikim veliinama) ili sigmoidnom krivom (ako se doze leka na apscisi predstave na logaritamskoj skali).

40

Emax = 41,67mm

30 Efekt (mm)

20

ED501041,7 M

00 50 100 150 200 250 300 350 400

Koncentracija [ M]

Iz slike se vidi da srednji deo sigmoidne krive ima vie ili manje linearni karakter i ovaj deo krive olakava neke matematike proraune u vezi sa lekom, kao to su ED50 ili LD50.40

30

Emax = 41,67mm

Efekt (mm)

20

10

ED50 = 41,7M

0 1 10 100 1000

Koncentracija (log M )

Pretvaranje hiperbole u sigmoidnu krivu nema uopte nikakav bioloki ili farmakoloki znaaj. Transformacija predstavlja samo pogodniji nain matematikog izraavanja odnosa doze i efekta u cilju upore ivanja dozno-efektnih linija u koordinatnom sistemu dva ili vie leka. Stupnjeviti odnos doze i efekta je najednostavnije utvrditi na izolovanim organima eksperimentalnih ivotinja (na primer ileum, krvni sud i dr.), na kojima je lako i precizno utvrditi intenzitet efekta rastuih doza leka. Ovaj odnos izme u doze i efekta predstavljen hiperbolom je vrlo slian predstavljanju efekta koji se odigravaju po zakonu aktivnih masa. Po ovom zakonu moe se predvideti vezivanje izme u dva molekula ako postoji afinitet me u njima.

Smatra se da je veliina farmakolokog efekta proporcionalna broju zauzetih (okupiranih) receptora pod dejstvom leka, pri emu maksimalni intenzitet efekta odgovara potpunom zauzimanju svih farmakolokih receptora. U naem sluaju, prvi molekul je lek a drugi molekul je receptor za dejstvo leka. Vezivanje leka za receptor je reverzibilni proces u kome se stvara kompleks lek-receptor:

L(lek) + R(receptor)

LR

Eksperimentalne metode sa radioligandima omoguavaju da se receptor specifino vee (okupira) karakteristinim afinitetom.U ove svrhe se koriste specifinih receptora. kako agonisti tako i antagonisti

Istraivanja su nesumnjivo potvrdila da stupnjeviti odnos doze i efekta nastaje kao posledica vezivanja sve veeg i veeg broja receptora. Matematikim proraunima moe da se dobije skoro idealna korelacija izme u postignutog efekta i broja zauzetih receptora.

Kvantalni odnos doze i efektaKvantalni odnos izme u doze i efekta (ili odnos sve ili nita) postoji kada se sa poveanjem doze poveava broj biolokih jedinki koje reaguju na lek. Nasuprot ovome, kod stupnjevitog odnosa doze i efekta se sa poveanjem doze poveava intenzitet efekta jednog biolokog sistema (tkiva, organa, jednog organizma). Kvantalni odnos se ispituje na veem broju (populaciji) ivotinja, dok se stupnjeviti odnos prati na jednoj jedinki ili jednom organu. U kvantalnom odnosu jedna odre ena doza leka nema uvek isti efekat kod svih ispitivanih ivotinja, bez obzira to su one iste vrste, istog uzrasta, iste telesne mase itd. to se objanjava individualnim varijacijama. U kvantalnom odnosu reakcija prema leku (terapijska, toksina, letalna) se javlja ili ne javlja, ona nastaje po pravilu sve ili nita, tj. ivotinja ili reaguje (na primer, konvulzije) ili ne reaguje (na primer, bez konvulzija) na odre enu dozu leka.

Kod ovog odgovora se svakako sa poveanjem doze leka poveava i broj jedinki na kojima se ispoljava efekat. Primer za ovakav tip odnosa doze i efekta je utvr ivanje akutnih letalnih doza u toku ispitivanja akutne toksinosti leka.Pri tome, male doze leka prouzrokuju smrt kod malog broja ivotinja (tzv. hiperreaktivne jedinke), neto vea doza prouzrokuje smrt kod najveeg broja sluajeva (tzv. normoreaktivne jedinke) dok velike doze prouzrokuju uginue velikog broja ivotinja pa ak i svih. Doza koja prouzrokuje smrt kod najveeg broja ivotinja naziva se srednja letalna doza.

Gauss-ova kriva pokazuje distribuciju akutnih letalnih doza u veoj grupi eksperimentalnih ivotinja.hiperreaktivnost hiporeaktivnost

Za manji broj ivotinja dovoljna je i mala doza leka pa da prouzrokuje letalni ishod. Nasuprot ovome, za mali broj ivotinja potrebno je aplikovati velike doze da bi se izazvao letalni ishod. Najvei broj ivotinja ugine posle primene tzv. srednje letalne doze (SLD). Na apscisi su prikazane rastue doze leka, dok je na ordinati nanesen broj uginulih ivotinja.

Ako se na ordinati, umesto broja uginulih ivotinja, nanese procent uginulih ivotinja u eksperimentalnoj grupi, onda se kvantalni odnos iz prethodne slike (Gauss-ova kriva) moe predstaviti jednostavnom sigmoidnom krivom. Daleko najee, srednja letalna doza (LD50) se odre uje upravo na ovaj nain.

Ovako dobijen grafiki prikaz je ustvari kumulativna kriva kvantalnog odnosa doze i efekta, i ona je uvek sigmoidnog tipa. Kriva postaje jo strmija i skoro linearna ako se doze na apscisi nanesu na logaritamskoj skali. Analiza dobijenih rezultata je pouzdanija ako se koristi logaritamski nain grafikog prikazivanja. Na isti nain se moe odrediti i srednja efektivna ili terapijska doza (ED50), tj. ona koliina leka koja kod 50% eksperimentalnih ivotinja prouzrokuje odre eni farmakoloki efekt (na primer, snienje krvnog pritiska). Ako se meri neki toksini efekat, onda se na ovaj nain moe da izrauna i srednja toksina doza (TD50).

TERAPIJSKI INDEKS I TERAPIJSKA IRINA LEKASvaki lek ima bar dve kvantalne dozno-efektne krive, jednu za terapijski a drugu za toksini efekt. Relativna sigurnost primene leka se moe procenti odnosom izme u doza koje prouzrokuju letalni i eljeni terapijski efekat. Ova granica sigurnosti se naziva terapijski indeks (TI).

Terapijski indeks (TI) predstavlja kolinik izme u srednjeletalne i srednje efektivne doze TI = LD50:ED50. On je vrlo znaajan pokazatelj za praktinu primenu leka. Ukoliko je vrednost ovog indeksa vea, utoliko je vie verovatno da e lek prouzrokovati manje neeljenih i toksinih efekata, odnosno da mu je sigurnija primena.

Na osnovu iskustva se zna da potencijalno korisni lekovi treba da imaju terapijski indeks najmanje 10, i vie. Ovo praktino znai da dozno-efektne linije koje prikazuju efekat leka i njegovu toksinost treba da budu to udaljenije jedna od druge u kordinatnom sistemu. To znai da vrednosti za ED50 i LD50 treba da se kvantitativno znaajno razlikuju jedna od druge. Nijedan lek, ma koliko bio aktivan i efikasan, ne moe da se primeni u terapijske svrhe ako ima mali terapijski indeks, tj. ako mu je terapijska doza vrlo blizu toksine doze.

Idealno taan terapijski indeks se moe dobiti samo ako su dozno-efektne linije za terapijski efekat i smrtnost paralelne. Poto srednje doze (ED50 i LD50) ne upuuju na nagibe krivih za terapijske i toksine efekte, to terapijski indeks sam po sebi nije dovoljan za pravu procenu sigurnosti leka. Iz tih razloga za pravu procenu sigurnosti leka bilo bi bolje odrediti odnos izme u ekstrema navedenih krvi tj. izme u LD1 i ED99. Ovaj odnos predstavlja apsolutni faktor sigurnosti leka i naziva se Terapijska irina.

Terapijska irina je raspon ili odnos izme u maksimalne terapijske doze (ED99) i minimalne letalne doze (LD1). to je raspon ovih doza vei, tj. ukoliko je terapijska irina leka vea, manja je verovatnoa da se prilikom terapijske primene leka dostii toksine i letalne doze. U praksi se ponekad terapijska irina leka smatra kao zona sigurnosti terapijske primene ili razlika izme u toksine doze nekog leka i njegove srednje terapijske doze. U toku uvo enja novih lekova veliki broj novosintetisanih supstanci mora da bude odbaen zbog izuzetno malog terapijskog indeksa i male terapijske irine. Dalja istraivanja se nastavljaju samo sa onim supstancama kod kojih su ovi parametri dovoljno veliki da garantuju bezopasnu terapijsku primenu.

FARMAKODINAMSKI PARAMETRI LEKA: JAINA DEJSTVA, MAKSIMALNA EFIKASNOST, INDIVIDUALNE VARIJACIJE I NAGIB KRIVE

Svaka dozno-efektna linija, bez obzira na koji nain grafiki prikazana, pokazuje etiri znaajna farmakodinamska parametra:jainu dejstva, maksimalnu efikasnost, individualne varijacije, nagib.

Kriva koja prikazuje odnos doze i efekta leka. Na njoj su prikazana etiri znaajna farmakodinamska parametra: jaina dejstva (potency), maksimalna efikasnost, varijabilnost i nagib krive. Na apscisi su nanesene doze leka, a na ordinati intenzitet dejstva.

Jaina dejstva (potency) je pokazatelj afiniteta leka za farmakoloki receptor.Ona se moe videti na osnovu poloaja dozno-efektne krive na doznoj skali (apscisi). U velikom broju udbenika farmakologije i ostalih farmakolokih publikacija za ovaj parametar se upotrebljava izraz afinitet. to je dozno-efektna linija vie pomerena u levo, tj. to je blia ordinati, jaina dejstva leka je vea. to je manja doza leka koja je potrebna da bi se prouzrokovao odgovarajui efekt to je jaina dejstva leka vea.

Lek B je etiri puta jai od leka D. Po afinitetu prema receptorima lek A ima najvei, a lek E najmanji afinitet za receptore, tj. lek A ima najjae a lek E najslabije dejstvo.

Prikaz dozno-efektnih linija grupe lekova sa mehanizmom dejstva a razliitom jainom dejstva.

istim

Za praktinu primenu leka, ovaj parametar (jaina dejstva, afinitet) nije od velikog znaaja jer je sasvim svejedno da li se odre eni terapijski efekat nekog leka moe izazvati dozom od 2mg, ili nekim drugim slinim lekom koji bi se primenio u dozi od 20mg. Samo u sluajevima kada je terapijska doza vrlo velika, pa se ne moe primeniti bez tekoa, onda jaina dejstva leka moe biti znaajna za izbor pravog leka za terapiju.

Maksimalna efikasnost, ponekad se koristi i samo izraz efikasnost, predstavlja tzv. unutranju aktivnost leka (intrinsic activity). Kvalitet ove aktivnosti je posledica odre enih svojstava leka i stepena njegovog vezivanja za receptore. Maksimalna efikasnost je izuzetno znaajan parametar za farmakoterapiju a na dozno-efektnoj liniji maksimalna efikasnost se procenjuje po njenom gornjem platou. U eksperimentalnim uslovima moe se sa velikom preciznou odrediti maksimalna efikasnost, me utim, u klinikoj praksi je mogue da se posle primene ak i manjih doza leka pojave ozbiljni neeljeni efekti, tako da se njegova maksimalna efikasnost nikad ne dostigne. Od dva leka slina po dejstvu bolji je za terapijsku primenu onaj lek ija je maksimalna efikasnost vea.

Prikaz dozno-efektnih linija za dva leka sa razliitom jainom dejstva i razliitim maksimalnim efektima. Lek A ima veu jainu i vei maksimalni efekat, dok lek B ima manju jainu i manji maksimalni efekat.

Bioloka varijabilnost je pojava da unutar iste vrste, razliitejedinke variraju po veliini svog biolokog odgovora na istu dozu jednog leka. Mogue je da jedna te ista ivotinja (individua) u ponovljenom davanju leka ne reaguje na isti nain kao prilikom njegovog prvog davanja. To je razlog da se svaka taka na dozno-efektnoj liniji mora smatrati kao srednja vrednost, sa standardnim grekama (ili devijacijama). Kod raznih biolokih jedinki moe da postoji hiperreaktivnost ili hiporeaktivnost prema leku.Posledica hiporeaktivnosti su tolerancija i tahifilaksija.

Osetljivost biolokih jedinki prema leku bitno zavisi od vezivanja leka za receptor, od afiniteta leka za receptor i od broja vezanih (okupiranih) receptora.

Due prisustvo leka agoniste na nivou receptora uvek prouzrokuje njihovu nishodnu regulaciju, tj. smanjenje njihovog broja, a samim tim smanjuje se i osetljivost prema leku. Nasuprot ovome, due prisustvo leka koji deluje kao antagonista na receptorima redovno prouzrokuje njihovu ushodnu regulaciju, tj. poveanje njihovog broja. To je razlog za poveanu osetljivost prema leku koji deluje kao agonist na receptorena ovaj nain se objanjava dejstvo adrenergikih -agonista koje se smanjuje posle njihove due primene, ali se znatno poveava posle dugotrajne primene adrenergikih -blokatora.

Na osnovu ovih podataka moe da se zakljui da receptori za lekove nisu zauvek konstantne kompletne elije. Oni su uvek u dinamikom stanju i njihov broj i afinitet, mogu da se menjaju pod dejstvom mnogih egzogenih i endogenih faktora.

Nagib

dozno-efektne mehanizam dejstva lekova.

krive,

nagib

krive

ukazuje

na

To isto vai i za krivu koja pokazuje odnos izme u broja radioligandom vezanih receptora i farmakolokog efekta. Strmina krive pokazuje doze ili raspon doza koje smeju da se primene da bi se postigao terapijski efekat. U svemu ostalom, nagib krive ima vie teorijski nego praktini znaaj.

ODNOS IZMEDJU EFEKTA LEKA I VREMENA NJEGOVOG TRAJANJA

Brzina nastajanja dejstva leka zavisi od naina njegove primene i od farmakokinetikih karakteristika, kao to su brzina absorpcije, difuzije, raspodele i eliminacije. Posle parenteralnog naina primene dejstvo leka nastaje skoro odmah, dok je posle oralne primene potrebno je uvek da pro e krae ili due vreme od absorpcije do raspodele i nastupanja dejstva leka.

Odnos izme u efekta leka i vremena njegovog trajanja. E je minimalni merljivi efekat. Razmak izme u To i T1 oznaava vreme do nastajanja dejstva leka (latentni period). Razmak izme u To i T2 oznaava vreme do postizanja maksimalnog efekta leka. Razmak izme u T1 i T3 oznaava vreme ukupnog delovanja leka. Na apscisi je naneseno vreme, a na ordinati intenzitet dejstva leka.

Trajanje dejstva leka moe da iznosi od nekoliko minuta do nekoliko asova, pa ak i dana. Duina trajanja dejstva leka prvenstveno zavisi od brzine eliminacije leka iz organizma. Kada je potrebno, trajanje dejstva leka se moe produiti na jedan od sledeih naina:Sporom intravenskom infuzijom leka Primenom depo-preparata u kojima na vehikulum omoguuje da seaktivna supstanca iz preparata postepeno osloba|a i da njen efekat dugo traje, Izazivanjem lokalne vazokonstrikcije na mestu aplikacije leka (na primer, dodavanjem adrenalina rastvorima lokalnih anestetikih sredstava), i hemijskom modifikacijom leka u cilju dobijanja derivata sa znatno drugaijom farmakokinetikom, tako da se lek znatno due zadrava u organizmu.

Trajanje dejstva leka se donekle moe da produi i poveanjem njegove terapijske doze, me utim, ovako dobijeno produenje dejstva je kratko i moe da bude praeno teim neeljenim efektima.