32
Ve Vež ba 1. ba 1. RAZVOJNI PUT NOVOG LEKA RAZVOJNI PUT NOVOG LEKA

VEZBA 1-Razvojni Put Novog Leka

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Farmakologija VEZBA 1

Citation preview

  • VeVeba 1.ba 1.RAZVOJNI PUT NOVOG LEKARAZVOJNI PUT NOVOG LEKA

  • Prolazi kroz tri faze

    1. Otkrie ili, bolje reeno, invencija leka: odabir molekula-kandidata na osnovu njihovih farmakolokih svojstava

    2. Prekliniki razvoj, tokom koga se sprovodi itav niz regulatornih ispitivanja in vivo i in vitro

    3. Kliniki razvoj, tokom koga se efikasnost i bezbednost primena leka-kandidata testiraju na zdravim dobrovoljcima i pacijentima

    Validacija ciljnogmesta

    Otkrie ciljnog mesta

    Otkrie vodeeg

    jedinjenja

    Preklinikestudije

    ProizvodnjaKlinikaFaza I

    KlinikaFaza II

    KlinikaFaza III Distribucija

    Otkrie invencija leka:esto u akademskimustanovama

    Animalnestudije

    Klinikestudije

    Komercijalizacija

    Faza IV

    Razvoj, kroz regulatorna ispitivanja, sprovodi farmaceutska industrija, nuno u skladu sa zahtevima Dobre laboratorijske prakse i Dobre klinike prakse, a zatim proizvodnja u skladu sa zahtevima Dobre proizvoake prakse

  • Invencija, odnosno otkrie novog leka

    Efikasnost

    ADME

    Toksinost

    Bezbednost

    Preformulacionestudije stabilnosti

    leads

    Izbor leka-kandidata

    Preklinike i klinike studijePrimarni skrining[hits]

    hit = struktura koja ima odreenu aktivnost

    na izabranom ciljnom mestu, ali nije dovoljno dobra da bipostala lek

    hit identification, hit confirmation, hit to lead, lead identification, lead characterization, lead optimization, and bridging from discovery to development

    Optimalne karakteristike leka-kandidata za peroralnu primenu

    Parametar/aktivnost Poeljna karakteristika SvrhaPotentnost Visok afinitet za ciljno mesto Primena to nie efikasne

    doze

    Selektivnost Nizak afinitet za srodne ciljeve Minimizovanje neeljenih efekata povezanih sa drugim ciljevima

    Bioloka aktivnost Znaajna aktivnost u celularnim testovima

    Demonstracija aktivnosti u celularnom sistemu

    Hemijska stabilnost Neophodnost hemijske stabilnosti

    Ciljevi vezani za formulaciju leka i bioraspoloivost

    Patentni status Nije patentno zatien Hit strukture moraju da budu patentabilne

    Metabolizam Visoka metabolika stabilnost in vitro

    Prediktibilno za relativni klirens i uestalost doziranjaEnzimologija Nije potentan inhibitor ili

    induktor enzimaPrediktibilno za potencijalne klinike lek-lek interakcije

  • Optimalne karakteristike potencijalnog leka-kandidata za peroralnu primenu

    Parametar/aktivnost Poeljna karakteristika SvrhaBioloka raspoloivost i farmakokinetika

    Oralna raspoloivost treba da bude dovoljno velika i dozno zavisna

    Za bioloku aktivnost je potrebna sistemska izloenost

    Permeabilnost Permaebilnost na biolokim membranama

    Lek mora da bude apsorbovan da bi dostigao ciljno mesto dejstva

    Transporteri Nije potentan inhibitor ili supstrat za P-glikoproteina

    Transporteri su barijere za preuzimanje i distribuciju leka

    Toksinost Nije citotoksian (izuzetak: antikancerski lekovi) ili mutagen

    Rani signal neeljene toksinosti

    Bezbednosna farmakologija

    Srani hERG kanali Iskljuivanje vanog kardiovaskularnog neeljenog efekta

    Preklinike informacije neophodne pre nego to lek kandidat moe da se

    primeni kod ljudi

    Farmakoloki profil

    Farmakokinetiki profil

    Toksikoloki profil

    Farmaceutski profil

  • Definicija(ICH guideline for industry S7A, 2001)

    Farmakoloke studije se mogu podeliti u tri kategorije:

    Primarna farmakodinamika mehanizam dejstva i efekti supstance vezani za eljeno terapijsko ciljno mesto

    Sekundarna farmakodinamika mehanizam dejstva i efekti supstance koji NISU vezani za eljeno terapijsko ciljno mesto

    Bezbednosna farmakologija ispitivanje potencijalnih neeljenih farmakodinamskih efekata supstance na fizioloke funkcije povezanih za izlaganjem u terapijskom rasponu i iznad

    Obeleavanje (eng. labelling): zamena jednog ili vie protona tricijumom (3H; 14C; 125J; 35S; molekul praktino neizmenjen)

    Bioloki testovi (eseji) za merenje afiniteta leka-kandidata za ciljno mesto

  • Dva osnovna tipa eksperimenta Dva osnovna tipa eksperimenta vezivanja receptoravezivanja receptora

    SaturacijaAfinitet radioaktivnog liganda za receptor

    - Kd - Afinitet radioliganda- Bmax Vezna mesta

    KompeticijaAfinitet neobeleenog liganda u kompeticiji sa visokoafinitetnim radioligandom

    - IC50- Ki afinitet neobeleenog liganda

    Receptor (R) + [3H]Ligand (slobodan) Receptor:Ligand kompleks (vezan)k1

    k2

    Inkubacija RR

    3H3H

    R3H

    3H

    3H

    3HR

    3H

    R

    3H

    R

    razdvajanje vezanog odslobodnogMerenje

    vezane radioaktivnosti

    Analiza rezultata

    Radio-obeleeni ligand

    Test ligand

    R

    3HReceptor

    [ T ][ T ]11

    [ T ][ T ]22

    [ T ][ T ]77

  • Meutim, obeleavanje radio-izotopom novosintetisanih liganada je izuzetno skupo, tako da se gotovo iskljuivo, u

    ove svrhe, koriste

    Eseji kompetitivnog vezivanja

    Omoguuju procenu afiniteta neobeleenog liganda Uvoenje u inkubacionu meavinu liganda koji nije radio-

    obeleen (npr. lek B) koji se takoe vee za R tako da je manje R na raspolaganju za vezivanje sa D*, smanjuje koliinu [D*R] koji se formira. Drugi lek kompetuje sa D* za vezivanje sa R. Poveanje koncentracije B dovodi do smanjenja [D * R] koji se stvara

    Metod:

    Pojedinana koncentracija obeleenog liganda Multiple (log-skala) koncentracije

    neobeleenog/kompetujueg liganda

  • Eseji kompetitivnog vezivanja Koncentracija inhibitora koja istiskuje 50% radio-obeleenog

    liganda predstavlja IC50 za taj lek

    IC50 se ne moe smatrati jednakim sa KD inhibitora, ve je to samo jedna procena

    Ki = ekvilibrijumska disocijacijska konstanta inhibitora

    To je koncentracija kompetujueg liganda koja bi se vezala za 50% veznih mesta u odsustvu liganda

    Ki moe da se izrauna tek poto se odredi IC50 Koristi se jednaina koju sa dali Cheng i Prusoff:

    IC501 + [radio-obeleeni ligand]

    Kd

    Ki =

    Primer primene Cheng i Prusoff-ljeve jednaine: Ki morfina u preparatu sa 3H-diprenorfinom

    IC50 = 100 nM Ki = 25 nM[L] = 3 nMKD = 1 nM

  • Distribucija adrenergikih beta1 receptora

    IDReceptor/Aliases

    UniGeneAnat. Profiling

    Test Ligand Name/Aliases

    NCI Ki (nM) PubChem ChEMBLHot Ligand/Aliases

    Species Source Reference

    34128adrenergic Beta1 Aliases

    EPINEPHRINE Aliases

    627863,970.000000

    125I-CYP Aliases

    HUMAN CLONEDHoffmann C, et al., 2004

    12777adrenergic Beta1 Aliases

    Albuterol Aliases

    N/A7,585.770000

    125I-ICYP Aliases

    GUINEA PIG

    Left ventricle

    Fraundorfer PF, et al., 1994

    34136adrenergic Beta1 Aliases

    ALPRENOLOL Aliases

    N/A 5.800000 N/A125I-CYP Aliases

    HUMAN CLONEDHoffmann C, et al., 2004

    47264adrenergic Beta1 Aliases

    ALPRENOLOL Aliases

    N/A 4.168694 N/A125I-ICYP Aliases

    RATCEREBRAL CORTEX

    Tsuchihashi H, et al., 1990

    24587adrenergic Beta1 Aliases

    ALPRENOLOL Aliases

    N/A 1.100000 N/A3H-DHA Aliases

    RATCEREBRAL CORTEX

    Borsini F, et al., 1995

    50600adrenergic Beta1 Aliases

    Amisulpride Aliases

    N/A> 10,000.000000

    N/A125I-Iodopindolol Aliases

    HUMAN CLONEDAbbas AI et.al., 2009

    27378adrenergic Beta1 Aliases

    APOMORPHINE Aliases

    11442> 10,000.000000

    3H-CGP-12177 Aliases

    HUMAN CLONEDMillan MJ, et al., 2002

    34139adrenergic Beta1 Aliases

    ATENOLOLAliases

    N/A388.000000

    125I-CYP Aliases

    HUMAN CLONEDHoffmann C, et al., 2004

    http://pdsp.med.unc.edu/pdsp.php

  • Distribucija adrenergikih beta2 receptora

    IDReceptor/Aliases

    UniGeneAnat. Profiling

    Test Ligand Name/Aliases

    NCI Ki (nM) PubChem ChEMBLHot Ligand/Aliases

    Species Source Reference

    34149adrenergic Beta2 Aliases

    EPINEPHRINE Aliases

    62786735.000000

    125I-CYP Aliases

    HUMAN CLONEDHoffmann C, et al., 2004

    12873adrenergic Beta2 Aliases

    EPINEPHRINE Aliases

    627863,467.360000

    125I-ICYP Aliases

    HUMAN CLONEDFraundorfer PF, et al., 1994

    40606adrenergic Beta2 Aliases

    EPINEPHRINE Aliases

    627861,995.262315

    3H-CGP-12177 Aliases

    HUMANC2C12 cells

    Carter AA, et al., 2005

    12828adrenergic Beta2 Aliases

    Albuterol Aliases

    N/A2,398.830000

    125I-ICYP Aliases

    GUINEA PIG

    Gastrocnemius

    Fraundorfer PF, et al., 1994

    55570adrenergic Beta2 Aliases

    Albuterol Aliases

    N/A510.000000

    UNDEFINED Aliases

    HUMANUNDEFINED

    Kern C et al., 2009

    57876adrenergic Beta2 Aliases

    Albuterol Aliases

    N/A1,828.000000

    UNDEFINED Aliases

    HUMANUNDEFINED

    Baur F et al., 2010

    Average 1169.00

    34157adrenergic Beta2 Aliases

    ALPRENOLOL Aliases

    N/A 1.200000 N/A125I-CYP Aliases

    HUMAN CLONEDHoffmann C, et al., 2004

    47283adrenergic Beta2 Aliases

    ALPRENOLOL Aliases

    N/A 0.575440 N/A125I-ICYP Aliases

    RATCEREBRAL CORTEX

    Tsuchihashi H, et al., 1990

    http://pdsp.med.unc.edu/pdsp.php

  • Jedinjenje

    Afinitet

    Ki (nM)

    Efikasnost

    Srednja vrednost standardna greka

    1- receptor 2- receptor 3- receptor 1- receptor 2- receptor 3- receptor

    Noradrenalin 3570 26400 4300 1237 1039 1228

    Adrenalin 3970 735 126000 1338 1108 1067

    Izoprenalin - - - 100 100 100

    Atenolol 388 8140 65100 -2311 -268 77

    Bisoprolol 22,4 1150 9070 -339 -305 -17

    Karvedilol 1,7 1,1 247 -289 -306 26

    Metoprolol 47 2960 10100 -2411 -347 24

    Propranolol 1,8 0,8 186 -356 -3510 -43

    Afiniteti i efikasnosti kateholamina i antagonista -adrenergikih receptora na tri podtipa humanih -adrenergikih receptora eksprimiranih na jajnim elijama kineskog

    hrka. Afinitet je odreivan metodom kompeticije neobeleenog liganda sa visokoafinitetnim referentnim radioligandom, a efikasnost merenjem relativnih

    promena aktivnosti adenilil ciklaze

    FarmakokinetikaFarmakokinetika Apsorpcija

    Distribucija

    Metabolizam

    Ekskrecija

    Farmakokinetika leka-kandidata kod glodara, pasa i primata kao prediktor situacije kod ljudi

    Esencijalan deo u selekciji leka-kandidata jeste definisanje eljenog kinetikog profila, kao to su poluvreme eliminacije i bioraspoloivost

  • Program preklinike procene bezbednosti moe da se podeli u dve faze:

    Eksploratorna toksikoloka ispitivanja, koja ne moraju da budu u skladu sa zahtevima DLP, a obuhvataju in vitro skrining toksinosti i studije pojedinanog i ponavljanog doziranja na dve vrste koje za cilj imaju utvrivanje raspona toksinih doza (dose range-finding studies)

    Ova ispitivanja normalno nisu deo dokumentacije koja se mora odobriti pre primene kod ljudi, ali su neophodna u procesu razvoja, budui da daju prvu procenu nivoa doze bez toksinog efekta (no toxic effect level, NTEL)

    Regulatorna ispitivanja, koja su nuno sprovedena u skladu sa zahtevima DLP

    Regulatorna preklinika ispitivanja bezbednosti

    Obavezno obuhvataju:

    - toksikoloke studije ponavljanog doziranja tokom 28 dana na dve vrste, jednoj glodarskoj i jednoj ne-glodarskoj (obino pas)

    - In vitro i in vivo testove genotoksinosti

    - Studije bezbednosne farmakologije

    - Procenu reproduktivne toksinosti na jednoj vrsti, koja pokriva a) fertilitet i implantaciju; b) fetalni razvoj i c) pre- i post-natalne efekte

  • Regulatorna preklinika ispitivanja bezbednosti

    U zavisnosti od prirode i oekivane primene leka, obuhvataju i niz drugih ispitivanja, kao to su:

    - Toksikoloke studije ponavljanog doziranja tokom 3-12 messeci na dve ili vie vrsta (studije hronine toksinosti)

    - Dugotrajnu (18-24 meseci) studiju karcinogenosti

    - Dodatne studije reproduktivne toksinosti

    - Studije interakcije sa lekovima za koje je verovatno da e biti korieni uporedo sa ispitivanim novim lekom

    Tip testa Opis Komentar

    Akutna

    toksinost

    Akutna doza koja je letalna za 50% ivotinja (LD50). Maksimalna podnoljiva doza. Obino dve ivotinjske vrste, dva puta primene (najee, oralna i parenteralna)

    Poreenje sa terapijskim dozama. Za inicijalnu

    primenu kod ljudi koristi se jedan stoti do jednog

    desetog dela doze bez efekta, maksimalne doze

    pri kojoj specifini toksini efekat nije uoen kod

    ivotinje (preraunato na telesnu povrinu)

    Subakutna i

    subhronina

    toksinost

    Tri doze, dve vrste. Svakodnevna primena. Duina ispitivanja: 4 nedelje do 3 meseca, to zavisi i od

    oekivanog trajanja klinike primene

    Biohemijske i hematoloke analize, fizioloki znaci,

    patohistoloko ispitivanje organa. Identifikacija

    ciljnih organa toksinog dejstva

    Hronina

    toksinost

    Jedna vrsta glodara i jedna ne-glodarska vrsta. Neophodno

    ako se oekuje hronina primena kod ljudi. Obino se

    sprovodi uporedo sa klinikim ispitivanjem

    Kao i kod subhronine toksinosti. Otkrivanje

    organa osetljivih na toksinost leka. Primena 3 doza

    i kontrolne grupe

    Efekti na

    reproduktivno

    ponaanje

    Efekti na seksualno ponaanje ivotinja, poroaj, uroene defekte, postnatalni razvoj

    Ispituju se fertilitet, teratogenost, perinatalni i

    postnatalni efekti, laktacija

    Karcinogeni

    potencijal

    Dve godine na dve vrste. Obavezno kada se oekuje

    produena primena kod ljudiHematoloka, histoloka, autopsijska ispitivanja.

    Testiranje na transgenim mievima u kraem

    periodu moe da se odobri za jednu vrstu

    Mutageni

    potencijal

    Efekti na genetsku stabilnost i mutacije kod bakterija

    (Ames-ov test: na mutantnoj bakteriji Salmonella

    typhimurium, koja, za razliku od prirodnog soja, ne moe da raste u medijumu bez histidina prati se reverzna

    mutacija - rast kolonije ukazuje na mutageni potencijal

    leka) ili u kulturi sisarskih elija

    Supstanca moe da pokae mutageni potencijal, ali da ne bude karcinogena u in vivo ispitivanju na

    ivotinjama, i obrnuto

  • Prva dvostruko slepa kurativna studija sa uporednom kontrolnom grupom u modernim vremenima: Brzo po otkriu penicilina, jedan londonski biohemiar je objavio da je

    proizvod ekstrahovan iz Penicillium patulinum delotovoran kod prehlade Novinski naslov More valuable than penicillin? 1943-4. Medical Research Council u UK je sproveo randomizovanu, placebo

    kontrolisanu studiju na preko 1000 pacijenata Rezultati su bili negativni

    Hronoloki druga studija, sprovedena 1947-8 takoe od straneMedical Research Council u UK, evaluirala je streptomicin kod pacijenata sa tuberkulozom i prihvaena je kao prva randomizovana studija terapijske efikasnosti nekog tretmana

    Odabir primarnog parametra praenja (npr. preivljavanje; visina krvnog pritiska; epizode depresije), u odnosu na koji su usaglaeni kriterijumi ukljuivanja pacijenata

    Helsinka deklaracija (2000) Svetske medicinske asocijacije obeshrabruje korienje placebo kontrola kada je za poreenje dostupan alternativni tretman

    Dvostruko slepa randomizovana Dvostruko slepa randomizovana kontrolisana ispitivanjakontrolisana ispitivanja

    Surogatni ishodi Parametri koji se lako kvantifikuju, a za koje se smatra

    da su prediktivni za relevantne (primarne) klinike ishode

    Mere se u uparenim grupama tretiranim lekom ili placebom

    Primeri surogatnih (mekih) ishoda: LDL holesterol kao prediktor infarkta miokarda, gustina minerala kostiju kao prediktor fraktura, hemoglobin A1c kao prediktor komplikacija dijabetes melitusa

    Primena surogatnih ishoda znatno smanjuje trokove i vreme potrebno za dolaenje do rezultata

  • KLINIKLINIKI RAZVOJ KI RAZVOJ -- I FAZAI FAZA

    Na malom broju (20-80) zdravih dobrovoljacaIspitivanja su otvorenog tipaSvi uesnici moraju biti obaveteni o

    potencijalnim rizicima i potpisati pristanak za uee u studiji

    Cilj je utvrivanje: bezbednosti primene podnoljivosti farmakokinetikih osobina farmakolokih dejstava

    TGN1412, superagonist na CD28 T-elijskom receptoru

  • KLINIKLINIKI RAZVOJ KI RAZVOJ -- II FAZAII FAZA

    Na veem broju (100-300) bolesnika

    Ispitivanje potencijala efikasnosti u klinikim uslovima i utvrivanje terapijskih doza za III fazu klinikog ispitivanja

    U veini sluajeva su randomizovane, kontrolisane i jednostruko ili dvostruko slepe

    KLINIKI RAZVOJ - III FAZA

    Obino se oznaavaju kao pivotalne ili stoerne

    Na veem broju (1000-3000) bolesnika

    Multicentrine, randomizovane, dvostruko slepestudije, kontrolisane, sa ukrtenim dizajnom

    Cilj je uporeivanje efikasnosti novog leka sa placebom ili ve postojeim lekovima za tu indikaciju

    Skupe, teke za organizovanje i sprovoenje

  • REGISTRACIJA NOVOG LEKA

    Prijava za registraciju novog leka sa kompletom dokumentacijom iz svih faza razvoja leka-kandidata podnosi se nadlenom regulatornom

    telu:- U Evropi: European Medicines Agency (EMA)- U SAD: Food and Drug Administration (FDA)

    Proces evaluacije traje obino oko godinu dana

    POSTREGISTRACIONA FAZA POSTREGISTRACIONA FAZA

    IV FAZAIV FAZA

    Praenje neeljenih efekata u svakodnevnoj terapijskoj praksi Klinike studije na posebnim populacijama bolesnika (deca,

    stari)

    Komercijalni aspektiKomercijalni aspekti

    razvoj novih lekova je posao visokog rizika traje dugo kota veoma mnogo pri kraju faze otkria potencijalni lek se

    PATENTIRA zatita traje 20 godina patentno zatieni lek vs generiki lek Orphan drugs lekovi za retke bolesti

  • 1. Novi lek koji se uvede na trite lekova, u odnosu na postojei iz iste farmakoterapijske grupe, mora da bude:

    a) efikasnijib) bezbednijic) bezbedniji i efikasnijid) nijedan od odgovora nije taan

    1. Novi lek koji se uvede na trite lekova, u odnosu na postojei iz iste farmakoterapijske grupe, mora da bude:

    a) efikasnijib) bezbednijic) bezbedniji i efikasnijid) nijedan od odgovora nije taan

  • 2. Navesti dva pristupa koja se primenjuju zaotkrie novih molekula koji su potencijalni lekovi:

    a)Potencijalni novi lek hemijske modifikacije poznatih prirodnih i sintetskih jedinjenja.

    b)Potencijalno ciljno mesto dejstva racionalni dizajn.

    3. Inovativna farmaceutska industrija najvie prihoda troi na:

    a) marketing i administracijub) istraivanje i razvojc) razvoj farmaceutske industrije u zemljama u razvojud) nita od navedenog

  • 3. Inovativna farmaceutska industrija najvie prihoda troi na:

    a) marketing i administracijub) istraivanje i razvojc) razvoj farmaceutske industrije u zemljama u razvojud) nita od navedenog

    4. Navesti vrste ispitivanja koja se sprovode u sklopu pretklinikog razvoja leka:

    -Farmakoloka

    -Farmakokinetika

    -Toksikoloka

  • 5. Atenolol, bisoprolol, karvedilol, metoprolol i propranolol su predstavnici farmakoterapijske grupe antagonista adrenergikih receptora. Na nivou 1 i 2 receptora, oni ispoljavaju efikasnost:

    a) agonistab) parcijalnih agonistac) inverznih agonistad) antagonista

    5. Atenolol, bisoprolol, karvedilol, metoprolol i propranolol su predstavnici farmakoterapijske grupe antagonista adrenergikih receptora. Na nivou 1 i 2 receptora, oni ispoljavaju efikasnost:

    a) agonistab) parcijalnih agonistac) inverznih agonistad) antagonista

  • 6. Navesti farmakokinetika ispitivanja koja se sprovode u sklopu pretklinikog razvoja leka:

    -Ispitivanje apsorpcije

    -Ispitivanje distribucije

    -Ispitivanje metabolizma

    -Ispitivanje izluivanja

    -Ispitvanje farmakokinetikih interakcija

    7. Meu lekovima navedenim u tabeli, relativno najveu selektivnost za 1- receptor ima:

    a) atenololb) bisoprololc) karvedilold) metoprolol

    Lek 1-receptor

    2-receptor

    Atenolol 388 8140

    Bisoprolol 22,4 1150

    Karvedilol 1,7 1,1

    Metoprolol 47 2960

    Propranolol 1,8 0,8

  • 7. Meu lekovima navedenim u tabeli, relativno najveu selektivnost za 1- receptor ima:

    a) atenololb) bisoprololc) karvedilold) metoprolol

    Lek 1-receptor

    2-receptor

    Atenolol 388 8140

    Bisoprolol 22,4 1150

    Karvedilol 1,7 1,1

    Metoprolol 47 2960

    Propranolol 1,8 0,8

    8. Kako se odreuje afinitet potencijalnog leka za ciljno mesto dejstva:

    -U binding studijama:

    a)Saturacioni tip dostupan radioaktivno obeleeni ligand iji afinitet elimo da odredimo

    b)Kompetitivni tip nije dostupan radioaktivno obeleeni ligand

  • 9. Meu lekovima navedenim u tabeli, najvei afinitet za 2- receptor ima:

    a) atenololb) bisoprololc) karvedilold) propranolol

    Lek 1-receptor

    2-receptor

    Atenolol 388 8140

    Bisoprolol 22,4 1150

    Karvedilol 1,7 1,1

    Metoprolol 47 2960

    Propranolol 1,8 0,8

    9. Meu lekovima navedenim u tabeli, najvei afinitet za 2- receptor ima:

    a) atenololb) bisoprololc) karvedilold) propranolol

    Lek 1-receptor

    2-receptor

    Atenolol 388 8140

    Bisoprolol 22,4 1150

    Karvedilol 1,7 1,1

    Metoprolol 47 2960

    Propranolol 1,8 0,8

  • 10. ta se podrazumeva pod ispitivanjem akutne toksinosti?

    Odreivanje srednje letalne doze (LD50) doze koja je smrtonosna za 50% eksperimentalnih ivotinja.

    11. Meu lekovima navedenim u tabeli, najmanji afinitet za 1- receptor ima:

    a) atenololb) bisoprololc) karvedilold) metoprolol

    Lek 1-receptor

    2-receptor

    Atenolol 388 8140

    Bisoprolol 22,4 1150

    Karvedilol 1,7 1,1

    Metoprolol 47 2960

    Propranolol 1,8 0,8

  • 11. Meu lekovima navedenim u tabeli, najmanji afinitet za 1- receptor ima:

    a) atenololb) bisoprololc) karvedilold) metoprolol

    Lek 1-receptor

    2-receptor

    Atenolol 388 8140

    Bisoprolol 22,4 1150

    Karvedilol 1,7 1,1

    Metoprolol 47 2960

    Propranolol 1,8 0,8

    12. Navesti farmakoloka ispitivanja koja se sprovode u sklopu pretklinikog razvoja leka:

    -Primarna farmakodinamska ispitivanja

    -Sekundarna farmakodinamska ispitivanja

    -Bezbednosna farmakologija

    -Farmakodinamske interakcije

  • 13. Jedna od tvrdnji jeste tana:

    a) randomizovano ispitivanje ne mora da bude slepob) I faza klinikog ispitivanja mora da bude

    kontrolisanac) svako maskirano ispitivanje je dvostruko slepod) u IV fazi se sprovode iskljuivo randomizovana

    kontrolisana ispitivanja

    13. Jedna od tvrdnji jeste tana:

    a) randomizovano ispitivanje ne mora da bude slepob) I faza klinikog ispitivanja mora da bude

    kontrolisanac) svako maskirano ispitivanje je dvostruko slepod) u IV fazi se sprovode iskljuivo randomizovana

    kontrolisana ispitivanja

  • 14. Koji su ciljevi klinikih studija III faze?

    Utvrivanje bezbednosti i efikasnosti novog leka u populaciji pacijenata kojima je lek namenjen

    15. Ispitivanje uticaja farmakoloki relevantnih doza leka, bez obzira na osnovni mehanizam dejstva i farmakoloke efekte leka, na vitalne organske sisteme, predstavlja elemenat njegove

    a) primarne farmakodinamikeb) bezbednosne farmakologijec) farmakokinetiked) toksikologije

  • 15. Ispitivanje uticaja farmakoloki relevantnih doza leka, bez obzira na osnovni mehanizam dejstva i farmakoloke efekte leka, na vitalne organske sisteme, predstavlja elemenat njegove

    a) primarne farmakodinamikeb) bezbednosne farmakologijec) farmakokinetiked) toksikologije

    16. Definisati pojmove aktivna (pozitivna) kontrola i placebo (negativna) kontrola u klinikim studijama:

    -Aktivna kontrola grupa pacijenata koja dobija lek koji se ve primenjuje za datu indikaciju

    -Negativna kontrola grupa pacijenata koja dobija inertnu repliku leka (placebo)

  • 17. U trenutku kada inovativna farmaceutska kompanija podnese prvi zahtev za stavljanje novog leka u promet, najvei broj ljudi je primio novi lek u sklopu:

    a) I faze klinikog ispitivanjab) II faze klinikog ispitivanjac) III faze klinikog ispitivanjad) IV faze klinikog ispitivanja

    17. U trenutku kada inovativna farmaceutska kompanija podnese prvi zahtev za stavljanje novog leka u promet, najvei broj ljudi je primio novi lek u sklopu:

    a) I faze klinikog ispitivanjab) II faze klinikog ispitivanjac) III faze klinikog ispitivanjad) IV faze klinikog ispitivanja

  • 18. Definisati pojmove otvorena klinika studija, jednostruko slepa klinika studija i dvostruko slepa klinika studija:

    -Otvorena ishod randomizacije je poznat svim uesnicima-Jednostruko slepa ishod randomizacije je poznat lekaru/istraivau koji primenjuje ispitivani tretman, ali ne i pacijentu-Dvostruko slepa ishod randomizacije nije poznat ni lekaru/istraivau ni pacijentu

    19. Kada se pojavi novi lek na tritu u svetu, on je inherentno riziniji za korienje od nekog prethodno registrovanog leka usled:

    a) strogog odabira pacijenata koji su ga do tada koristilib) mogueg namernog sakrivanja bezbednosnih rizika

    zapaenih u prethodnom ispitivanjuc) relativno manjeg broja pacijenata koji su ga do tada

    koristilid) negativnog marketinga proizvoaa prethodno

    registrovanog leka

  • 19. Kada se pojavi novi lek na tritu u svetu, on je inherentno riziniji za korienje od nekog prethodno registrovanog leka usled:

    a) strogog odabira pacijenata koji su ga do tada koristilib) mogueg namernog sakrivanja bezbednosnih rizika

    zapaenih u prethodnom ispitivanjuc) relativno manjeg broja pacijenata koji su ga do tada

    koristilid) negativnog marketinga proizvoaa prethodno

    registrovanog leka

    20. Zbog ega su znaajna klinika ispitivanja IV faze?

    Otkrivanje retkih (0,1 0,01% pacijenata) i vrlo retkih neeljenih efekata (< 0,01% pacijenata) leka.