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Consultores: Maria Anglica Pires Ferreira, Hugo Goulart de Oliveira, Brbara Corra Krug, Candice Beatriz Treter Gonalves, Karine Medeiros Amaral, Mileine Mosca, Paulo Dornelles Picon, Ricardo de March Ronsoni e Roberto Eduardo SchneidersEditores: Maria Inez Pordeus Gadelha e Rodrigo Fernandes AlexandreOs autores declaram ausncia de conflito de interesses.

Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas

Portaria SAS/MS no 35, de 16 de janeiro de 2014, republicada em 06 de junho de 2014 e 23 de setembro de 2014.

hiPertenso arterial Pulmonar

1 METODOLOGIA DE BUSCA E AVALIAO DA LITERATURAForam realizadas buscas, at a data limite de 02/11/2013, nas bases de dados Medline/Pubmed,

Embase e Cochrane.Na base de dados Medline/Pubmed, utilizando-se os termos (Hypertension, Pulmonary[Mesh]) AND

Therapeutics[Mesh] e restringindo-se os limites a humanos, metanlises e ensaios clnicos randomizados, a busca resultou em 231 artigos.

Na base de dados Embase, utilizando-se os termos hypertension pulmonary/exp OR hypertension pulmonary AND therapeutics/exp OR therapeutics e restringindo-se os limites a humanos, metanlises, revises sistemticas e ensaios clnicos randomizados, a busca resultou em 633 artigos.

Na biblioteca Cochrane, utilizando-se os termos pulmonary arterial hypertension, foram identificadas 155 revises sistemticas completas.

Foram avaliados todos os estudos disponveis nas bases descritas e selecionados para avaliao metanlises e ensaios clnicos randomizados publicados em portugus, ingls ou espanhol.

Foram excludos estudos de baixa qualidade metodolgica, com tempo de seguimento inferior a 12 semanas, com desfechos primrios substitutos no primordiais, estudos para avaliao de tratamentos experimentais ou no aprovados no Brasil, com populao de estudo diferente ou mista (outros diagnsticos alm de hipertenso arterial pulmonar), estudos sem possibilidade de acesso ao texto completo e estudos com resultados inconclusivos ou insuficientes para resultar em recomendao.

Foram tambm utilizados para a elaborao deste PCDT estudos encontrados por meio da anlise das referncias de artigos localizados pela estratgia de busca descrita, bem como consensos e diretrizes teraputicas de sociedades mdicas sobre o tema, nacionais e internacionais.

2 INTRODUO

2.1 ETIOPATOGENIAHipertenso arterial pulmonar (HAP) uma sndrome clnica e hemodinmica que resulta no aumento

da resistncia vascular na pequena circulao, elevando os nveis pressricos na circulao pulmonar. Pode ocorrer associada tanto a uma variedade de condies mdicas subjacentes, quanto a uma doena que afeta exclusivamente a circulao pulmonar. A hipertenso arterial pulmonar (HAP) definida como presso arterial pulmonar mdia igual ou acima de 25 mmHg em repouso, com presso de ocluso da artria pulmonar e/ou presso diastlica final do ventrculo esquerdo abaixo ou igual a 15 mmHg, medidas por cateterismo cardaco (1).

No III Simpsio Internacional de Hipertenso Pulmonar de Veneza em 2003, a HAP foi subdividida em cinco grupos, dos quais o primeiro recebeu a designao de HAP (2). Em 2008, no IV Simpsio Internacional de Hipertenso Pulmonar, realizado em Danna Point, Califrnia, foi decidido manter a filosofia da classificao de Veneza e corrigir alguns tpicos especficos (3). A expresso HAP (Grupo 1) especifica situaes que guardam semelhanas fisiopatolgicas e que tm sido estudadas em conjunto quanto s possibilidades teraputicas. Foi abandonada a expresso HAP familiar, substituindo-a por HAP hereditria (HAPH); foi

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Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas

proposta uma nova classificao clnica para as doenas cardacas congnitas; foi introduzida a esquistossomose pulmonar nesse grupo; e foram retiradas, para um subgrupo especfico designado 1, a doena veno-oclusiva e a hemangiomatose capilar pulmonar. Os Grupos 2 e 3 no sofreram alteraes substanciais. O Grupo 5 reuniu um conjunto heterogneo de doenas que cursam com HAP, cujo mecanismo permanece obscuro ou multifatorial. Durante o V Simpsio Mundial de Hipertenso Pulmonar, realizado em 2013, em Nice, na Frana, foi mantida a disposio geral de classificao de 2008, com algumas modificaes e atualizaes, especialmente para o Grupo 1, de acordo com novos dados publicados nos ltimos anos, alm de terem sido adicionados alguns itens especficos relacionados com a HAP peditrica, a fim de se estabelecer uma classificao comum para adultos e crianas.

Pela diversidade de fatores etiopatognicos, a adequada investigao diagnstica determinante no planejamento teraputico. Hipertenso arterial pulmonar idioptica (HAPI) uma doena rara, e dados franceses mostraram ocorrncia de 1,7 mulher: 1 homem e incidncia de aproximadamente 6 casos por milho de habitantes/ano (4). Compromete principalmente indivduos jovens. Entre as mulheres, a prevalncia maior na terceira dcada de vida e, entre os homens, na quarta dcada. A transmisso hereditria descrita em aproximadamente 6%-10% dos pacientes com HAP; em 50%-90% desses indivduos foi identificada a mutao no BMPR2 (5, 6). O fentipo no se expressa em todas as geraes, mas, quando o faz, a doena ocorre em idade mais precoce e se associa a quadros mais graves e rapidamente progressivos (7, 8). As cardiopatias congnitas so relativamente comuns, e a presena de HAP considerada um dos maiores desafios no tratamento desses casos. O desenvolvimento de HAP e a reverso de um shunt esquerdo-direito inicial (sndrome de Eisenmenger) ocorrem mais frequentemente associados a defeito septal ventricular, ducto arterioso patente e persistncia do tronco arterial.

HAP uma complicao conhecida das doenas do tecido conjuntivo, especialmente da esclerose sistmica, com uma prevalncia de 12% (9). Tambm pode estar associada ao lpus eritematoso sistmico, doena mista do tecido conjuntivo e artrite reumatoide. Nesses pacientes, doena intersticial pulmonar e HAP correspondem hoje s principais causas de morte. HAP uma complicao rara da infeco por HIV, com prevalncia estimada de 0,5%, mas relativamente bem documentada (10, 11). O advento da terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) no diminuiu a ocorrncia de HAP. Diante do importante aumento da sobrevida desses pacientes, HAP e outras manifestaes no infecciosas da infeco por HIV so, cada vez mais, responsveis pela morbidade associada ao HIV e pelo mau prognstico (12). Estudos hemodinmicos estimaram uma prevalncia de HAP de 2%-6% em pacientes com cirrose (13). O mecanismo dessa associao ainda desconhecido, porm costuma estar relacionado presena de hipertenso portal.

A esquistossomose tambm relevante causa de HAP no Brasil, onde se estima que existam entre 8-10 milhes de indivduos parasitados. A prevalncia varia de 1%-11,7%, sendo maior em pacientes com a forma hepatoesplnica e em regies endmicas (14-16).

A identificao de fatores de risco e da doena em seu estgio inicial e o encaminhamento gil e adequado para o atendimento especializado do Ateno Bsica um carter essencial para um melhor resultado teraputico e prognstico dos casos.

Classificao Clnica da Hipertenso Pulmonar (Nice, 2013) Simonneau, 2013.

Grupo 1. Hipertenso Arterial Pulmonar (HAP)1.1 Idioptica (HAPI) 1.2 Hereditria

1.2.1 BMPR21.2.2 ALK-1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK31.2.3 Desconhecida

1.3 Induzida por drogas e toxinas1.4 Associada a:

1.4.1 Doenas do tecido conjuntivo1.4.2 Infeco por HIV1.4.3 Hipertenso portal1.4.4 Doenas cardacas congnitas (DCC)1.4.5 Esquistossomose

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Hipertenso arterial pulmonar

1 Doena veno-oclusiva pulmonar ou hemangiomatose capilar pulmonar1. Hipertenso pulmonar persistente do recm-nascido (HTPRN)

Grupo 2. Hipertenso Pulmonar por Doena Cardaca Esquerda 2.1 Disfuno sistlica do ventrculo esquerdo 2.2 Disfuno diastlica do ventrculo esquerdo 2.3 Doena valvular 2.4 Obstruo congnita/adquirida da via de sada do ventrculo esquerdo e

miocardiopatias congnitas

Grupo 3. Hipertenso Pulmonar a Doena Pulmonar ou Hipoxemia 3.1 Doena pulmonar obstrutiva crnica 3.2 Doena intersticial pulmonar 3.3 Outras doenas pulmonares com padro misto obstrutivo e restritivo 3.4 Doena respiratria do sono 3.5 Hipoventilao alveolar 3.6 Exposio crnica a alta altitude 3.7 Anomalias do desenvolvimento

Grupo 4. Hipertenso Pulmonar por Doena Tromboemblica Crnica (HPTEC)

Grupo 5. Hipertenso Pulmonar por Mecanismo Multifatorial Desconhecido5.1 Doenas hematolgicas: anemia hemoltica crnica, sndromes mieloproliferativas,

esplenectomia. 5.2 Doenas sistmicas, sarcoidose, histiocitose pulmonar de clulas de Langherans,

linfangioleiomiomatose. 5.3 Doenas metablicas: doena do armazenamento do glicognio, doena de Gaucher,

tireoidopatias.5.4 Outras: obstruo tumoral, mediastinite fibrosante, insuficincia renal crnica,

hipertenso pulmonar segmentar.

A associao de frmacos e HAP foi inicialmente observada com anorexgenos, tais como aminorex, fenfluramina e dexfenfluramina. Estudos epidemiolgicos tambm associaram HAP a leo de colza, anfetaminas, triptofano e drogas ilcitas, como as metanfetaminas e cocana (17, 18). A prevalncia de HAP em pacientes com anemia falciforme de 20%-40% (13-19). Doena tromboemblica, doena pulmonar restritiva e de cmara cardaca esquerda so alguns dos fatores que contribuem para sua ocorrncia. A mortalidade nesses pacientes de aproximadamente 50% (13-19).

Independentemente da etiologia, HAP uma doena grave e progressiva, que resulta em disfuno ventricular direita e comprometimento na tolerncia atividade fsica, podendo levar insuficincia cardaca direita e morte. A histria natural da HAPI no tratada foi bem caracterizada pelo National Institute of Health Registry on Primary Pulmonary Hypertension dos Estados Unidos