Prokalcitonin - novi marker i medijator sistemske inflamatorne … · 2009-04-16 · Biosinteza, produkcija i elimineija prokalcitonina Prokalcitonin je prohormon kalcitonina sa karaktcristi-kama

Bpoj 5 BOJHOCAHHTETCKH 597

UDC 616.94:612.017.1

Prokalcitonin - novi marker i medijatorsistemske inflamatorne reakcije domacina na

infekciju

Dragan Mikic

Vojnomedicinska akademija, Klinika za infektivne i tropske bolesti, Beograd

K l j u t f n e r e J l i

K e y w o r d s :

kaldtonin; infekcija; sepsa; zapaljenje; sindromsistemske zapaljenjske reakeije; osetljivost ispecifii^nost.

calcitonin; inrection; sepsis;inflammation; sepsissyndrome; sensitivity and specificity.

Uvod

Sepsa je klinicka manifestacija generalizovane infla-matorne reakcije domacina na infekciju, Cije su komplikaci-je jedan od najceScih uzrocnika niorbiditeta i niortaliteta,posebno u jedinicama intenzivne nege (1, 2). Onaje udruê-na sa klinickim i laboratorijskim znacima bolesti, kao §to supromena tclesne temperature, tahikardija, lahipneja, prome-na u broju leukocita, trombocita i mnogc druge (3). Osimtoga, aktivisane celije u toku sepse dovode do produkcijebrojnih mcdijatora (TNFa, IL-1. IL-6, IL-8 i drugih) kojiucestvuju u njenoj patogenezi (4). Medutim. pokazano je dani jedan od pomenutih parametara nije specifiCan, niti senzi-livan za sepsu i niJe pouzdan pokazatelj teîne i ishoda sep-tickog sindroma. Zbog toga je cesto. i to najcesce na pocet-ku bolesti, veoma leSko ili nemoguce razlikovati bolesnikesa sepsom i §okom ili organskom disfunkcijom od febrilnihbolcsnika sa slicnim kliniCkim i laboratorijskim nalazimabez infekcije (5). Navedeni podaci ukazuju da su neophodnidrugi, novi parametri koji bi se koristili kao rani i pouzdaiiimarked generalizovane inflamatorne reakcije domacina nainfekciju sa ciljem §to ranijeg postavljanja dijagnoze i zapo-cinjanja specificnijih lerapijskih intervencija (6, 7).

Prokalcitonin (PCT) je peptidni prekursor kalcitonina;otkrili su ga u toku ispitivanja biosinteze kalcitonina preskoro 30 godina Moya i saradnici (8). Pocetkom devedcse-tih godina 20. veka uglavnom sc verovalo da je PCT vazanmarker mcdularnog karcinoma tireoidne Xlczde, a potom su

njegovi visoki nivoi registrovani kod bolesnika sa sepsom iakutnom epizodom malarije (9, 10). Nakon toga PCT je pri-vukao veliku painju i nekoliko novih studija je potvrdilonjegovu vrednost kao vainog, novog dijagnostickog para-metra u klinickoj praksi (11-20).

Biosinteza, produkcija i elimineija prokalcitonina

Prokalcitonin je prohormon kalcitonina sa karaktcristi-kama sekretomog proteina, koji se u normalnini nietabolic-kim stanjima produkuje samo u C-celijama tireoidne zJezde,Nakon njegove specificne proteoliticke razgradnjc u krv sesckretuje uglavnom hormon.ski aktivan kalcitonin, zbog ce-ga je kod zdravih osoba nivo PCT u plazmi veoma nizak ilinemerljiv (21). Nasuprot tome, kod bolesnika sa bakterij-skoni infekcijom i sepsom u krvi se registruju visoke kon-centracije intaktnog PCT (12, 14, 15, 18). Prema savreme-nim shvatanjima visoki cirkuliiSuci nivoi PCT, ponekad i vi-§e od nekoliko stotina ng/ml, koji se registruju kod bolesni-ka sa sepsom nc poticu iz tireoidne zlezde, vec se glavnakolicina PCT produkuje u ekstratireoidnom tkivu. U ekspe-rimcntnim studijama in vitro potvrdeno je da su druge celi-je, pre svega makrofagno-monocitni sistem razlicitih orga-na, mesto sinteze i oslobadanja PCT u reakcijj na bakterij-sku infekciju. Prema tome, glavno mesto sinteze za vremcsepse mogla bi biti jetra i drugi unutrasnji organi, kao §to supluca i intestinum, ali, takode, pored makrofaga-monocita idnigi celijski tipovi. Medutim, joS uvek se ne zna da Ii kod

Mikic D. Vojnosanit Pregl 2003; 60(5): 597-604.

CTpaHa 598 BOJHOCAHHTETCKH Bpoj 5

bolesnika sa sepsom koliCine PCT oslobodcne iz ovih celijaodgovaraju njcgovim konceniracijama zabeleicnim u pla-zmi (20-23). Pored PCT, u plaznii ovih bolesnika nadene sui druge komponente prohonnona kalcitonina, aii PCT jeglavni produkl (24), Uloga PCT. kao i drugih prekursorskihmolekula kalciloniiia u razvoju disbalansa serumskih kon-ccntracija kalcijuma i fosfora za vrcmc sepse jo§ uvek nijedovoljno ispilana (25, 26).

Sinieza PCT je kompleksna i pofiinje sa translacijom141 aminokiselinskog prekursornog peptida-propmkalcito-nina. SpccifiCnoni intracelijskom proleolitickoin razgrad-njom preprokalciionina oslobada sc propeptid PCT (116aminokiselina), a poiom i hunnonski aktivaii 32 aininokise-linski peplid kalcilonin i drugi peptidi (slika I) (23). Infek-

Preprokalcitonin 1 - Nl

Prokalcitonin 26 - 141

sckvenca

1-25 (25 AK)

N - ti-rniinulni region

2(»-8l (57 AK)

Kalcitonin

85-116 (32 AK)

Kaliikalcin

(121-141(21 AK)

SL 1 - Prekursorski molekul i fragmenti prokalcitonina. Prema Aianasovoj (23).

cijom indukovan PCT osloboden u cirkula-ciju. za razliku txi PCT koji se u normalnimuslovima osloboda, iz C-celija lireoidne lie-zde nije glukolizovan, odnosno ne dolazi doproteoliiiCkog cepanja njegovog molekula,pa se zbog loga u plaznii regisiruje iniaktni,visoko slabilni molekui PCT. Protcolitifkocepanje PCT. koje se odigrava u Golgijevomaparatu, u ovim uslovima je suprimisanopreko delovanja bakterijskih toksina i citoki-na uz isiovremeno znaiajno povecanu iran-skripciju mRNK PCT (21-24), Prema tome,prisusivo visokih serumskih konccniracijaPCT u loku sepse u skladu je sa pomenutimindukcionini mehanizminia produkcije i od-govarajucom slabilnoScu PCT u cirkulaciji.Osim toga, za razliku od kralkog polu2ivotakalcitonina oU 10 minuia, PCT u semmu imaduga£ak poluzivol, prosccno 24 sata (27).

CALC-1 gen iz familije kalcilonin gena, koja ima Celi-ri dlana, odgovoran je za produkciju kalcitonina i njegovogprekursora - PCT. Sniatra se da ovaj gen moze biti odgovo-ran i za stvaranje inflamacijom indukovanog PCT, pri Cemuse u toku te.̂ kih baklerijiikil) infckcija i sepse u krvi nalazemnogo vece kolicinc PCT (20, 23).

Nasuprot citoklnima, molekul PCTje visoko stabilan uuzelim uzorcima krvi. Njegova koncentracija u plazmi u invitro uslovima, na sobnoj lemperaturi, 24 Casa od uzimanjauzoraka smanjuje se prosetino za 12%, a na temperaturi od

4° C za oko 6%. Ni vrsta uzorka. plazma ili serum, a ni tipantikoagulansa ne utiCu bitno na koncentraciju PCT, §toolakSava njegovo odredivanje u rutinskoj taboratorijskojpraksi, ne zahtevajuci bilo kakve dodatne usiove. Samo usluâju odlo?.enog ispitivanja neophodno je zamr/avanjcuzoraka krvi na lemperaturi od -20* C, fito ne utiCe na nje-govu koncentraeiju. SpecifiCni put eliminacije PCT jo5 uveknije dovoljno poznat, a samo mala koliCina se izlu(;uje pre-ko bubrega. Smatra se da se kao i kod ostalih proteina u pta-zmi njegova degradacija verovatno vrSi preko proteolize(23. 27),

Indukeijski mehanizmi i kiiictika prokalcitonina

Indukcija siiueze i produkcijePCT kod zdravih dobrovoljaca mo2ebiti stiinuiisana injekcijom male koli-eine lipopolisaharida (LPS) (28). Na-kon latentnog perioda od samo dvasata PCT se detektuje u plazmi, nepo-sredno posle porasta nivoa TNFa iIL-6 (slika 2) (20). Pik koncentracijedostiiê u periodu izmedu 6 i 12 iSaso-va. da bi se u formi platoa odr<âvaodo 48 saii od primene LPS. Posteovog perioda, kada se Inflamatonii

24 48 72

LPS Vreme (Casovi)

SI. 2 - Dinamika promena koncenirîja prokalcitonina, citokina i CRP u plazmiposle primene LPS. Prema Reinhartu (20).

stimulus naglo prekine, kao Sto je to sludaj pHlikom intra-venskog davanja jedne doze LPS u eksperimentu ili kadaje primenjena adekvatna antibiotska terapija kod bolesni-ka sa sepsom, koncentracija PCT se lagano smanjuje i loposle IL-6, ali pre C-reaktivnog proteina (CRP) (27. 28).Pored LPS i TNFa. lL-lp, rL-2, IL-6 i liiohemaglutininimaju vaian stimulatoriii efekat na ekspresiju niRNK PCTu humanim mononukleusnim leukocitima, dok antiinfia-matomi citokin IL-IO nema efekat (22). DuXina sintezePCT i tip indukcije ukazuju da je njegova produkcija

Bpoj 5 BOJHOCAHMTETCKH CTpana 599

udruiena sa indukcijom proinflamatomih citokina. OvoobjaSnjava njihovu znacajnu korclaciju sa aktivacijoni in-flamacije i razlog zaSio sc PCT smatra veoma dobrim di-jagnosiickim markerom scpse (18).

Za razliku od /dravih Ijudi, u toku sistemske inflama-cije pokrenute baktcrijskim, parazitnim i gljivii^nim infek-cijama zabeleêne su povi5ene cirkuliSuce konceniracijestabilnog PCT (12-19). Makrofagno-nionocitni sistcm utoku scpse predstavlja veoma vaian izvor PCT, pri cemubaktcrijski loksini i pojedini proinflamalorni citokini vrSeindukciju njegove sinteze i oslobadanja iz ovih celija. Li-popolisaharid i infekcija izazvana grampozitivnim bakteri-jama su najsnazniji slimula-lori indukcije ovog pcplida uin vitro studijania. Hod utica-jem ovih proiiiflamalomihstimuiusa u toku scpse pove-6ava so transkripcija niRNKPCT (20. 22. 23). Kod bole-snika sa sepsom i septickimSokom inicijalno se regislru-je porasl nivoa cirkuliSucegPCT, nakon cega. zavisiio odbalaiisa izmedu poluîvota uplaztiii i tiove produkcijePCT, dolazi do snianjenja illodr?avanja njegovih vredno-sti. Tako, na primer, kod bo-lesnika koji su u septickomSoku koncentracija PCT uplazmi zbog njegove produ-iene produkcije ostaje viso-ka. Medutini, kod bolesnlkakoji su se oporavili od sep-liCkog Soka posle pribliino

60 Casova regisiruje se smanjenje plazmatskih nivoa PCTza 50%. u odnosu na inicijainu koncenlraciju, dok se kodumrlih njegovi poviSeni nivoi odriavaju u periodu do 28dana (14). Smanjenje koncentracije PCT kod septickih bo-tcsnika za preko 30% 24 casa od poCetka lerapije, u odno-su na vrednosli iz prcthodnog dana, je u korelaciji sa kli-niCkini oporavkom (19). Pokazano je da su promene nivoaPCT u plazmi. u poredcnju sa promenama koncenlracijaCRP, mnogo br?x', kako na pocetku indukcije, tako i u pe-riodu od poboljSanja klinickog stanja bolesnika do klinid-ki jasnog smanjenja ovih koncentracija (29). Prema tome,nakon prekida inflamatoniih stimuiusa cirkuIiSuci nivoiPCT se, u odnosu na odgovarajuce koncentracije CRP, br-ic vraiaju na bazalne vrednosti, §to ukazuje da bolje prateklinidki tok bolesti. Sa druge strane. s obzirom na to dazbog kratkog polu?,ivota koncentracije citokina u krvi mo-gu fluktuisati mnogo viSe nego Sto to pokazuje klini£kaslika, cirkuliguci nivoi PCT znaCajno bolje i od citokinakoreliSu sa te2inom klini(;ke slike bolesti, 5to ovaj parame-tar iin'i korisnijim za primenu u klini£koj praksi (14. 15,18,30).

Imunomodulatomi efekti prokalcitonina

Poznato jc da TNFa i drugi proinflamatorni cilokinidovode do porasia koncentracije iiitratclulame mRNK PCT,kao i da PCT poseduje imunski odnosno imunomodulatomiefekal. Medulim, njegova prava uloga u patofiziologiji sep-se jo§ uvek nije najjasnija (31). U studiji na animalnom mo-dclu sepse Nylen i saradnici su pokazali da intravenska pd-niena purifikovanog humanog PCT u vreme razvoja sepse.uzrokovanc cSerihijom koli, znadajno smanjuje preiivljava-nje eksperimentnih zivoiinja u odnosu na koniroinu grupu(slika 3) (32). Naime, u grupi eksperimentnih iivoiinja mor-

36 48

Vreme (Casovi)60 72

SI. 3 - Uticaj primene prokalcitonina na lelalitet Zivoiinja u ckspertmeninoj sepsi.Prema Nylenu (32).

talitet je od 43% u 24. satu porastao na 93% u 72. satu. dokje u istim vremenskim terminima u grupi koja nije dobijalaPCT moitalitet iznosio 25%, odnosno 56%. Medulim, iakoegzogeno davanje PCT u suprafizioloSkim dozama kod sep-tiCkih zivotinja dovodi do porasta mortalileta. kod zdravih2ivotinja izaziva samo sasvim blage znake bolesti (32). Ovogovori da PCT ne deluje kao pokretaC inflamatome kaska-de. kao §to je to u sluâju primene TNFa i IL-Ip, vec pred-stavlja medijator koji podriava i povecava inflamatomu re-akciju. sliino IL-6 ili IL-8.

S druge sirane. pokazano je da primena antiserumaprema PCT. radi neutralizacije cirkuliSuceg PCT, dovodi dopovecanog prezjvljavanja kod iivotinja sa sepsom Ciji jeuzrocnik eSerihija koli. Profilakticka primena ovog antiseru-ma jedan sat pre poêtka sepse i nakon 24 sata od izlaganjabakterijama rezultuje 100% pre^îvljavanjem eksperimentnihiivotinja do 72 sata od pofietka sepse (32). S obzirom na toda profilaktiika primena antiseruma prema PCT bezmaloeliminiSe letalitet u eksperimentnoj sepsi. slicno primeni an-ti LPS ili anti TNFa antiiela, nio2e se zakljuciti da je PCTintegralni deo inflamatome reakcije domacina na infekciju.

600 BOJHOCAHHTETCKH Bpoj 5

Za razliku od profilakticke primene, terapijska primena an-Useruma prenia PCT zapoceta jedan sat posle nastanka sep-se pracena je blagim smanjenjem morlalilela u eksperiment-noj grupi samo u 72. i 102. salu od poCetka sepse (32). Sma-njenjc mortalitela nakon tcrapijskc primene ami PCT ukazu-je da se neki efekli PCT javljaju proksimalno u loku seplic-ke kaskade, ali ne tako rano kao, na primer, kod LPS, TNFaililL-ip.

Primena PCT povecava LPS-om stimulisanu produkci-ju TNFa i IL-6 u punoj humanoj krvi za 20-30% u odnosuna kontrole, a u animalnim modelima sepse dovodi do bla-gog smanjenja produkcije IL-13. Osim toga, PCT ispoljavaefekal inhibicije na metabolizam eikosanoida (stvaranje pro-staglandina i leukotriona iz arahidonske kiseline) i povecavastvaranje cAMP. Modulatomi elekatPCT na imunoIoSke funkcije ostvaruje sepreko vezujuceg mcsta za kalcitonin naT i B limlocitima. Aktivacija receptoraza kalcitonin dovodi do indukcije G pro-teina koji posreduje u intracelulamoj ak-tivaciji, §to ukljuduje i porast nivoa intra-delijskog cAMP i aktivaciju fosfatidil-holin specificne fosfolipaze C, koja jekljuCni enzim za aktivaciju inflamatomihprocesa (20, 23).

PCTje potencijalno toksican nicdi-jator inflamacije zbog cega primena ne-kib od anti-inflamatornih agensa, kao §tosu ibuprofen, solubiini TNF i IL-I reeep-tori, koji mogu uticati na njegov nivo uplazmi verovatno nije bez znacaja i u kli-niCkoj praksi (28). Koncentracija PCT ucirkulaciji se, u odnosu na koncentracijeprointlamatomih eitokina, odrzava kaopoviSena du?j vremenski period, Sto mo-ie biti od znaiSaja prilikom planiranja ko-

jum bez sepse, naSlI znacajno vece proseCne nivoe ovog pa-rametra, a de Werra i saradnici (14) su u toku akutne fazeseptickog §oka registrovali visoke serumske koncentraeijePCT koje se u fazi oporavka od 5oka znaCajno smanjuju.Ovakvi nalazi ukazuju da visoke koneentracije ovog peptidakod bolesnika sa sepsom, posebno u inicijalnoj fazi razvojaseptiCkog §oka i/ili MODS-a {Muliiple Organ DysfunctionSyndrome), mogu biti od znacaja pri izboru i blagovremenojprimeni intenzivnog lerapijskog treimana.

Kao Sto je vec ranije pomenuto, poviSene koncentraci-je PCT dobro koreliSu sa teînom septickog procesa i boljisu prediklor ishoda sepse u odnosu na druge klinicke i labo-ratorijske pokazatelje bolesti (slika 4) (11, 12, 14, 19,35-38). Oberhoffer i saradnici, ali i drugi autori, su na

Bez sepse Scpsa TeSka sepsa SepliCki Sok

Si. 4 - Koncenlracije prokalcitonina kod bolesnika sa razlicitom teJinom sepseodredene prema kriterijumima konfereneije za konsenzus, ACCP/SCCM, 1991.

Prema Zeniju (11).

vremcna primene anti PCT nakon pocetka sepse.Ovi podaci bi mogli biti va?,ni prilikom koncipiranja iiovihterapijskih protokola, §to bi u buducnosti moglo uticati nasmanjcnje mortaliteta kod bolesnika sa sepsom.

ZnaSaj odredivanja prokalcitonina u klini£kojpraksi

Visoki nivoi PCT zabeleXeni su u kliniCkim studijamakod bolesnika sa sistemskoin inflamatornom reakcijom nabaktcrijsku infekciju. Nasuprot njima, virusne bolesti, lokal-ne infekcije i inkapsulisani apscesi ne indukuju produkcijuPCT (12-15, 17, 30, 33). Komplikacije sepse karakterigu sevisokim vrednostima PCT, koje se krecu u rasponu od 10 do100 ng/ml, ali u pojedinim slucajevima i preko 1000 ng/ml.Pokazano je da je PCT u poredenju sa drugim do sada po-znatim kliniCkim i biohemijskim parametrima mnogo boljiza detekciju komplikacija bakterijske sepse (II , 14, 17, 19,29, 34). Zeni i saradnici (11) su kod bolesnika sa komplika-eijama sepse, u odnosu na bolesnike sa sepsom ili infekcl-

osnovu velikog broja uzoraka krvi zakljuCili da jc koncen-tracija PCT bolji marker inflamacije u odnosu na klasifne(telesna tcmperatura, broj Icukocita, koncenlracija CRP) zaidentifikovanje bolesnika sa bakierijskim infekcijama i sep-som (29, 35). Osim toga, koncentracije PCT se, nasuprotTNFa i IL-6, znacajno razlikuju u svim stadijumima sistem-ske inflamacije, Sto je u korelaciji sa teînom ktiniCke sUkesepse, odredene prema dcfiniciji Konfereneije za konsenzus(1, 35). Meisner i saradnici nalaze da koncentracija PCT ukrvi veoma dobro i znacajno bolje, u odnosu na koncentra-ciju CRP, korelira sa teiinom sepse odredenom pomoûAPACHE (Acute Physiology And Chronic Health Evalua-tion) II i SOFA {Sepsis-related Organ Failure Assessment)skorom (29). Naime, visoke vrednosti CRP oni nalaze i kodbotesnika sa niskim septickim skorom, dok kod bolesnika s;iMODS-om nalaze da PCT bolje diferencira te?.e stadijumcbolesti, pri cemu niska srednja vredno.st PCT u sluCaju viso-kog SOFA skora ukazuje na postojanjc hipoinflamatomc re-akcije u teSkom obliku MODS-a. Chiwakata i saradnici suzabeleîli znatSajno vece prosecne nivoe PCT u krvi kod bo-

Bpoj 5 BOJHOCAHMTETCKH CTpaHa601

200

150

100

50

FCT(ng/ml)

lesnika sa tc§kim oblikom malarije prouzrokovane plazmo-dijum Talciparumom. u odnosu iia lake bolcsnike, kao i kodunirlih u odnosu na preîvele sa ovim oblikom malarije

(19). Drugi autori su znaCajnovece koncentraeije PCT u plazmiunirlih. u odnosu na prei^jvele,regisirovali kod bolcsnika sa te-Skini oblikom akutne melioidoze(oboljenja izazvanog baciiomPseudomonas pscudomallei), aizmcrenc koncentracije su koreli-.salc sa tei^nom bolesti i bile uskladu sa njenim kliniCkim to-kom{12).

PoviSene konceniracije PCTu cirkulaciji u nckini slu£ajevimaiiiogu sc regisirovali i kod obo-Ijeiija neinfektivne prirode, kaoSto su autoimunske botesti, ma-lignileti, zatini poslc vclikih hi-rurSkih intervencija, multiplihtrauma i drugih botesli, ali uovini slufajevlma one retko pre-laze 5 ng/inl. Nekoliko studija jepotvrdilo da je PCT vaân dijag-riosticki paramctar u kliniCkojpraksi, posebno u poglcdu difercntovanja infektivnili od ne-infekiivnih pokrctaiSa SIRS-a {Sysiemic inflammatory re-sponse syndrome), ARDS-a {Acute Respiratory DistressSyndrome) i MODS-a, kao i prilikom diferenlovanja pan-krcalilisa, kardiogenog Soka i akutnog odbacivanja Iran-splamovanih orgaiia (39-50). Bolesnici sa scptickim Sokom,u odnosu na bolesnike sa kardiogenim Sokom, imaju znacaj-no vecc prosccne plazmatskc koncentracije PCT, kao i hole-snici sa inlcktivnoni nekrozoni pankreasa u odnosu na btilc-snike sa edemaloznoni i sierilnom nekrozom (14, 15). Kodbolesnika sa Infeklivnom nekrozom pankreasa, u odnosu nadruge dve grupe bolesnika, ova razlika ima vecu statistiCkuznaCajnost u poredenju sa odgovarajucim plazmatskini kon-cemracijama CRP ilL-8 (15).

Prcnia ionic, moglo bl se zakljuCili da kod febrilnihbolesnika cirkuliSuce koncentracije PCT bolje ukazuju nainfekciju prouzrokovanu mikrobima od drugih poznatili pa-ramclara i da su korisnije za detekciju koniplikacija bakte-rijskih infekcija, koje se karaktcrisu sistL'mskoni inflamalor-noin reakcijom (51-55). Osim toga, uoccno je da visokekoncentracije PCT kod bolcsnika sa sepsom mogu imati iprognostiCke implikacije (12, !5, 19, 34, 37). Medulim,PCT nije samo dobar dijagnostidki i prognostiCki parametari marker toka septickog prtxresa, vec je i dobar marker zaproccnu uspeha tcrapijskog tretmana (14. 15. 19. 32, 43).Tako, na primer, posic hirurSkog lecSenja infeklivne nckrozcpankreasa koncentracija PCT ostaje visoka samo kod bole-snika sa perzistujucom pankreasnom sepsom, dok se kodostalih koncentracija u plaznii hr/,o smanjuje (15). Naglosmanjenje konceniracije PCT posle 24 sata od pocetka

nja predslavlja povoljan progiiosiiCki pokazatelj dobro pla-nirane lerapijc i kod bolesnika sa malarijom prouzrokova-nom plazmodijum falciparxjmom (slika 5) (19).

• Nekomplikovana malarija

O TeSka malarija

a Umrli od malarije

0 1 2 3 4 5 6 7

Dani lerapije

SI. 5 - Dinamika promena koncentracija prokalcitonina kod bolesnika sa falciparum ma-larijom u toku primene terapije. Prema Chiwakati (19).

Prethodno navedeni podaci upucuju i na zakljuCak daPCT mole biti koristan paraniciar. kako za pracenje bole-snika kod kojih postoji rizik od razvoja sepse, tako i za ranodijagnostikovanje njenih koniplikacija. Zbog po!u?jvota odoko 24 casa in vivo i visoke stabilnosti u serumu ex vivoPCT poseduje idealne osobine za dnevno odrcdivanje kon-centracija u .serumu. Sto je neophodno i dovoljno za dijag-nozu i pracenje bolesnika sa sepsom i bolesnika kod kojihpostoji rizik od razvoja septitkih koniplikacija. Ovo je po-sebno vaf.no kod visokoriziCnih hirurSkih i imunosuprimo-vanih bolesnika, ali i za pracenje inflamatomog statusa po-vredenih sa povecanim rizikom od infekeije. PCT mo?,e bitiva?,an i za procenu funkeionalne aktivnosti imunskog siste-ma koji, slicno disfunkciji drugih sistema, u procesuMODS-a moie biti inaktivan. pri deniu se kao rezuUat raz-voja ,,imunoparalize" ispoljava nemogucnost eliminisanjauzroinog patogena (56).

Zakljufak

Prokalcitonin je medijator generalizovane reakcije do-macina na infekciju. koji poseduje znaCajan imunomodulator-ni efekat. Indukcija PCT i porast njegovog nivoa u plazmi po-vezani su sa ekstenzivnoScu i tipom sistemske inflamacije, anjegova koncentracija se naglo smaiijuje posle saniranja infla-macije. Kod bolesnika sa sepsom PCT je odliCan dijagnostickii prognostidki marker i veoma dobar parametar za procenuu.speha terapijskog tretmana i kliniekog toka septiCkog proee-sa. Rutinsko odredivanje njegove koncentracije u krvi nioiepopraviti laboratorijsko pracenje bolesnika sa sepsom.

CrpaHa 602 BOJHOCAHMTETCKH Epoj 5

L I T E R A T U R A

1. Bone RC. Balk RA. Cerra FB. Dellinger RP. Fein AM.Knaiis H'A, et al. Definitions for sepsis and organ fail-ure and guidelines for the use of innovative therapies insepsis. The ACCP/SCCM Consensus ConferenceCommittee. American College of Che.st Physi-cians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992;101(6): 1644-55.

2. Mayors. The impact of sepsis. 30th international sym-posium of the society of critical care medicine. Ad-vances in Sepsis 2001; 1(2): 79.

3. Mikic D. Bojic I. Rajic-Dimitrijevic R. Tmjak Z, DokicM, Begovic V, et al. Significance of determination ofcertain clinical and laboratory parameters in theevaluation of severity and outcome in sepsis. Vojno-sanit Preg! 1999; 56(6): 607-17. (in Serbian)

4. Astiz ME. Rackow EC. Septic shock. Lancet 1998;351(9114): 1501-5.

5. Mlkic D. Relationship of concentrations of factor ne-crosis tumor alpha and interleukin 8 in blood with theseverity and the outcome of sepsis [master's thesis].Beograd: Vojnomedicinska akademija; 2000. (in Ser-bian)

6. Vincent JL Search for effective immunomodulatingstrategies against sepsis. Lancet 1998; 351(9107):: 922-3.

7. Wheeler AP. Bernard GR. Treating patients with severesepsis. N Engl J Med 1999; 340(3): 207-14.

8. Moya F, Nieto A, R-Candela JL Calcitoninbiosynthesis: evidence for a precursor. Eur J Biochem1975; 55(2): 407-13.

9. Assicot M. Cendrel D. Carsin H, Raymond J. GuilbandJ, Bohuon C. High serum procalcitonin concentrationsin patients with sepsis and infection. Lancet 1993;341(8844): 551-8.

10. Davis TM, Assicot M. Bohuon C. St Jonh A. Li GQ.Anh TK. Scrum procalcitonin concentrations in acutemalaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 1994; 88(6):: 670-1.

11. Zeni F, Viallon A. Assicot M. Bohuan C. Carsin H.Procalcitonin serum concentrations and severity of sep-sis. Clin Intens Care 1994; 5(Suppl 2): 89-98.

12. Smith MD, Suputtamongkol Y. Chaowagul W. AssicotM. Bohuon C. Petitjean S. et al. Elevated serum pro-caleitonin levels in patients with melioidosis. Clin In-fect Dis 1995; 20(3): 641-5.

13. Al-Nawas B. Krammer I. Shah PM. Procalcitonin in di-agnosis of severe infections. Bur J Med Res 1996; 1 (7):: 331-3.

14. de Werra I, Jaccard C. Corradin SB. Chiolero R.Yersin B. Callati H, et al. Cytokines, nitrite/nitrate.

soluble tumor necrosis factor receptors, and procalcito-nin concentrations: comparisons in patients with septicshock, cardiogenic shock, and bacterial pneumonia.Crit Care Med 1997; 25(4): 607-13.

15. Rau B. Steinbach G. Gansauge F. Mayer JM, GninenA. Beger HG. The potential role of procalcitonin andinterleukin 8 in the prediction of infected necrosis inacute pancreatitis. Gut 1997; 41(6): 832-40.

16. Beaune G, Bienvenu F. Pondarre C. Mnnnerei G. Bi~envemt J, Souillet G. Serum procalcitonin rise is onlyslight in two cases of disseminated aspergillosis. Infec-tion 1998; 26(3): 168-9.

17. Hatheril M, Ttbby SM, Sykes K. Turner Q Murdoch lA.Diagnostic markers of infection: comparison of procal-citonin with C reactive protein and leucocyte count.Arch Dis Child 1999; 81(5): 417-21.

18. Reinhart K, Karzai Wf, Meisner M. Procalcitonin as amarker of the systemic inflammatory response to in-fection. Intensive Care Med 2000; 26(9): 1193-200.

19. Chiwakata CB. Manegold C, Bonicke L, Waase I, JutchC. Dietrich M. Proealcitonin as a parameter of diseaseseverity and risk of mortality in patients with Plasnio-dium falciparum malaria. J Infect Dis 2001; 183(7):: 1161-4.

20. Reinhart K. Diagnosis of sepsis. Novel and eonventio-nal parameters. Minerva Anestesiol 2001; 67(10):: 675-82.

21. Russwunn S, Wiederhold M, Oberhojfer M. Stonans I.Zipfel PF, Reinhart K. Molecular aspects and naturalsource of procalcitonin. Clin Chem Lab Med 1999;37(8): 789-97.

22. Oberhoffer M. Stonans I. Russwurm S, Stonane E. Vo-gelsang H, Junker U. et al. Procalcitonin expression inhuman peripheral blood mononuclear cells and its mo-dulation by lipopolysaccharides and sepsis-relatedcytokines in vitro. J Lab Clin Med 1999; 134(1)::49-55.

23. Atanasova V. Rosmanova R. Andreeva H. Procalcito-nin: an inovative marker for bacterial infections. Bioc-hemical, immunologieal and clinical aspects. Clin AppIImmunol Invest 2001; 1: 153-60.

24. Sinder RH Jr. Nylen ES, Becker KL. Procalcitonin andits component peptides in systemic inflammation: im-munochemical characterization. J Investig Med 1997;45(9): 552-60.

25. Zaloga GP. Ionized hypocalcemia during sepsis. CritCare Med 2000; 28(1): 266-8.

26. Multer B. Becker KL. KranzUn M. Schachinger H.Huber PR, Nylen ES. et al. Disordered calcium homeo-stasis of sepsis: association with calcitonin precursors.Eur J Clin Invest 2000; 30(9): 823-31.

Bpoj 5 BOJHOCAHHTETCKH CtpaHa 603

27. Bnmkhors! FM, Heinz U. Forycki ZF. Kinetics ol' pro-calcitonin in iatrogenic sepsis. Intensive Care Med1998; 24(8): 888-9.

28. Preas HL 2nd. Nylen ES. Snider RH. Becker KL, WhiteJC. Agosti JM. ct al. Effects of anti-inflainnialoryagents on serum levels of calcitonin precursors duringhuman experimental endotoxemia. J Infect Dis 2001;184(3): 373-6.

29. Meisner M, Tschaikowsky K. Palmaers T. Schmidt J.Comparison of procalcitonin (PCT) and C-reactiveprotein (CRP) plasma concentrations at different .SOFAscores during the course of sepsis and MODS. Crit Ca-re 1999; 3(1): 45-50.

30. Petros S, Leonhardt U, Engelmann I. Serum procalci-tonin and proiflanimatory cytokines in patient withacute .severe Icptospirosis. Scaiid J Infect Dis 2000;32(1): 104-5.

31. Braiihwaite SS. Procalcitonin - marker, or mediator?Crit Care Med 1998; 26(6): 977-8.

32. Nyten ES. Whang KT. Snider RH Jr. Steinwald PM.White JC. Becker KL Mortality is increased by procal-citonin and decrea.sed by an antiserum reactive to pro-calcitonin in experimental sepsis. Crit Care Med 1998;26(6): 1001-6.

33. Lawn SD. Ohcn^ J. Acheampong JW. Griffin GE. Se-rum procalcitonin concentrations in patients with pul-monary tuberculosis. Trans R Soc Trop Med Hyg1998; 92(5): 540-1.

34. Harbarth S. Holeckova K. Froidevaux C, Piitel D. Ri-cou B, Grau GE. el al. Diagnosiic value of procalci-tonin. interleukin-6. and interIeukin-8 in critically illpatients admitted with suspected sepsis. Am J RespirCrit Care Med 2001; 164(3): 396-402.

33. Oherhqffer M, Karzai W. Meier-Hellmann A. Bogel D,Fassbinder J. Reinhart K. Sensitivity and specificity ofvarious markers of inflammation for (he prediction oflumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 in pa-tients with sepsis. Crit Care Med 1999; 27(9): 1814-8.

36. BossinkAW. Groeneveld AB, Thijs LG. Prediction of mi-crobial infection and mortality in medical patients withfever: plasma procalcitonin, neulrophilic elastase-alphal-antitiypsin, and lactofcirin compared with clinical vari-ables. Clln Infect Dis 1999; 29(2): 398^107.

37. Oberhoffer M. Vogelsang //, Russwurm S, Hariung T.Reinhart K. Outcome prediction by traditional and newmarkers of inHammation in patients with sepsis. ClinChem Lab Med 1999; 37(3): 363-8.

38. Claeys R. Vinken S. Spapen H. ver Elst K. Decochez K.Huyghens L. et al. Piasma procalcitonin and C-reactiveprotein in acute septic shock: clinical and biologicalcorrelates. Crit Care Med 2002; 30(4): 757-62.

39. Vincent JL Procalcitonin: THH marker of sepsis? CritCare Med 2000; 28(4); 1226-8.

40. Schwafz S, Bertram M. Schwab S. Andrassy K, HackeW. Serum procalcitonin levels in bacterial and abacte-rial meningitis. Crit Care Med 2000; 28(6): 1828-32.

41. de Bant ES. Vellenga E. Swaanenburg J. Kamps W.Procalcitonin: a diagnostic marker of bacterial infec-tion in neutropenic cancer patients with fever? Infec-tion 2000; 28(6): 398-400.

42. Meisner M, Tscliaikowsky K. Hutzler A. Schick C.Schiittler J. Postoperative plasma concentrations ofprocalcitonin after different types of surgery. IntensiveCare Med 1998; 24(7): 680-4.

43. Aouifi A. Piriou V. Hasiien O. Blanc P. Bouvier H. Ev-ans R. et al. Usefulness of procalcitonin for diagnosisof infection in cardiac surgical patients. Crit Care Med2000; 28{9): 3171-6.

44. Wanner GA. Keel M. Streckholzer U. Beier W. StackerR. Ertel W. Relationship between procalcitonin plasmalevels and severity of injury, sepsis, organ failure, andmortality in injured patients. Crit Care Med 2000;28(4): 950-7.

45. al-Nawas B, Shah PM. Procalcitonin in patients withand without immunosupprcssion and sepsis. Infection1996; 24(6): 434-6.

46. Selbcrg O. Hecker H. Martin M, Klos A. Bautsch W,Kohl J. Discrimination of sepsis and systemic inflam-matory response syndrome by determination of circu-lating plasma concentrations of procalcitonin, proteincomplement 3a, and interIeukin-6. Crit Care Med 2000;28(8): 2793-8.

47. Daiton H. Procalcitonin: a predictor of lung injury at-tributable to sepsis? Crit Care Med 1999; 27(10):: 2304-5.

48. Brunkhorst FM. Eberhard OK. Brunkhorst R. Discri-mination of infectious and nonifectious causes of earlyacute respiratory distress syndrome by procalcitonin.Crit Care Med 1999; 27(10): 2172-6.

49. Hammer S. Meisner F, Dirschedl P. Hobel G, Fraun-berger P. Meiser B. et al. Procalcitonin: a new markerfor diagnosis af acute rejection and bacterial infectionin patients after heart and lung transplantation. TranspiImmunol 1998; 6(4): 235-41.

50. Kuse ER. Langefeld I. Jaeger K. Kutpniann WR. Pro-calcitonin in fever of unknown origin after liver trans-plantation: a variable to differentiate acute rejectionfrom infection. Crit Care Med 2000; 28(2): 555-9.

51. Ugarie //, Silva E. Mercan D. De Mendonca A. Vin-cent JL Procalcitonin used as a marker of infection inthe intensive care unit. Crit Care Med 1999; 27(3):: 498-504.

52. Muller B. Becker KL Schachinger H. RickenhacherPR. Hiiber PR. Zimmerli W. et al. Calcitonin precursorsare reliable markers of sepsis in medical intensive careunit. Crit Care Med 2000; 28(4): 977-83.

CTpaHa 604 BOJHOCAHHTETCKH nPErJlE;! Epoj 5

53. Suprin E, Camus C, Gacouin A, Le-Tuizo Y. Lavoue S, 55. Shin KC. Lee YJ. Kang SW, Back HI Ue EB. Kim HA,Feuillu A, et al. Procalcitonin: a valuable indicator of et ai. vSerum procalcitonin measurement for detection otinfection in a medical ICU? Intensive Care Med 2000; intercurrent infection in febrile patients with SLE. Ann26(9): 1232-8. Rheum Dis 2001; 60(10): 988-9.

54. von Heimburg D. Stieghorst W. Khorram SR, Pallua N. 56. Volk HD, Reinke P. Docke WD. Immunological nioni-Procalcitonin - a sepsis parameter in severe bum inju- toring of the inflammatory proces: Wich variables?ries. Burns 1998; 24(8); 745-50. When to assess? Eur J Surg 1999; 584 (SuppI 3): 70-2.

Rad je primljen 12. VUI2002. god.

Correspondence to: Dragan Mikic, Vojnomedicinska akademija, Klinika za infektivne i tropske bolesti; 11040 Beograd.Cmotravska 17, Srbija i Cma Gora. Tel: +381 II 661 122; ext. 26 460.

Documents

Prokalcitonin - novi marker i medijator sistemske inflamatorne … · 2009-04-16 · Biosinteza, produkcija i elimineija prokalcitonina Prokalcitonin je prohormon kalcitonina sa karaktcristi-kama