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Problempunkte der In-vitro-Diagnostika-Verordnung – Klassifizierung, Konformitätsbewertung und Studien Dr. Sascha Wettmarshausen, VDGH – Verband der Diagnostica-Industrie e.V.
12. Augsburger Forum für Medizinprodukterecht Donnerstag, 6. Oktober 2016
Die nächsten Schritte bis zum Inkrafttreten
• Text wurde in alle 24 Sprachen übersetzt
vor allem DE kritisiert schlechte Übersetzung (aber auch slow. port. und pol.)
• Kommission wird Änderungen zur VO einreichen
• Rat wird politische Einigung bestätigen (~ 7. Februar)
• KOM Rechtsanwälte überprüfen alle Übersetzungen
• Rat: erste Lesung und Übermittlung des Ergebnisses an das
Parlament
• Early 2nd Reading im Europaparlament (~ März 2017)
• Erstellung der finalen Version (Veröffentlichung im offiziellen europäischen Journal) Q1 oder Q2 2017 – Inkrafttreten am 20. Tag nach Veröffentlichung
• Übergangszeit sind 5 Jahre
Montag, 17. Oktober 2016
Companion Diagnostics
Common Specifications
EUDAMED
Viele weitere Bereiche…
Conformity Assessment
Reference laboratories
In house Assays
Liability insurance
Classification Clinical Evidence
Post-market reports
Single Registration Number
Vigilance
Batch Release Testing
UDI
Veränderungen zur Direktive 98/79/EG
Montag, 17. Oktober 2016
Scrutiny for high Risk IVDs
Hürdenlauf auf dem Weg zur CE-Markierung
Montag, 17. Oktober 2016
Clinical Evidence – die drei Grundlegenden Blöcke
Montag, 17. Oktober 2016
• Entspricht den Anforderungen der IVD Direktive
• Basierend auf den allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanfor-derungen (ehem.: Essential Requirements)
• Neue
Anforderungen • Für etablierte
IVDs leicht • Neue
Testmethoden benötigen u.U. mehr Daten
Analytical Performane
Clinical Performance
Scientific Validity
• Zum Teil durch die Direktive abgedeckt
• Betrifft vor allem IVDs, die auf besondere Ziel-gruppen mit klaren Indikation-nen ausgerichtet sind
Clinical Evidence – die drei Grundlegenden Blöcke
Montag, 17. Oktober 2016
• Entspricht den Anforderungen der IVD Direktive
• Basierend auf den allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen (ehem.: Essential Requirements)
• Neue
Anforderungen • Für etablierte
IVDs leicht • Neue
Testmethoden benötigen u.U. mehr Daten
Analytical Performane
Clinical Performance
Scientific Validity
• Zum Teil durch durch die Direk-tive abgedeckt
• Betrifft vor allem IVDs, die auf besondere Ziel-gruppen mit klaren Indikation-nen ausgerichtet sind
Beurteilung über die Analyse- oder Messleistung eines Tests entsprechend des “intended use” - accuracy (trueness and precision) - bias - analytical sensitivity - analytical specificity - limits of detection - limits of quantitation - measuring range - linearity - repeatability - reproducibility - control of endogenous interferences - control of exogenous interferences - cross-reactivity
Beurteilung der klinischen Leistung für nicht standardisierte Tests, bei denen es nicht möglich ist, die entsprechenden Charakteristika durch reine analytische Methoden zu bestimmen (z.B.: Populationseffekte) - diagnostic sensitivity - diagnostic specificity - positive and negative predictive value - likelihood ratio, - cut-off values - expected values in normal or affected populations
Ausdruck der Beziehung zwischen dem zu messenden Analyten, den das IVD misst und dem klinischen Zustand oder physiologischen Status des Patienten - Erhöhtes Level von HbA1c ist ein
Indikator für einen erhöhten Blutglukosespiegel über die letzten 2-3 Monate
- Die Anwesenheit von Hepatitis B
Oberflächenantigenen im Blut ist eine Indikation auf eine Hepatitis B Infektion
Clinical Evidence – was ist nötig?
Erster Schritt:
• Identifizierung möglicher verfügbarer Daten für IVD
• Dies beinhaltet auch: per-reviewed Literatur, Wissenschaftliche Stellungnahmen, anerkannte Erfahrungsberichte von Experten (belegt)
Zweiter Schritt:
• Bewertung der Daten hinsichtlich des IVDs
• Identifizierung möglicher Lücken in den gesammelten Daten
Dritter Schritt:
• Falls Daten nicht komplett – Erstellung von eigene Daten
• Erstellung von Daten durch Studien und/oder Forschung
Montag, 17. Oktober 2016
Clinical Evidence – welche Anforderungen gelten?
Montag, 17. Oktober 2016
Left-over Proben
Ohne Risiko f. Probanden
Mit Risiko f. Probanden
• Keine Anmeldung benötigt • Anforderungen Annex XII „light“
• Muss angemeldet werden • Voller Annex XII kommt zur Anwendung • Genehmigung der nationalen Ethikkommission
• Muss angemeldet und genehmigt werden • Annex XII und XII kommen zur Anwendung • Genehmigung der nationalen Ethikkommission
z.B..: Proben aus der
Blutbank
z.B..: Schweißabstriche,
zusätzliche Blutabnahme ???
…und vergessen Sie nicht die “general safety and performance requirements” (ehemals: ER)
• Elektromagnetische Kompatibilität (e.g. IEC standards)
• Vernetzung von Komponenten (if you have devices interacting)
• Softwaresicherheit (within networks, hospitals, etc.)
• Chemische Sicherheit (any harm for patients, users, staff…)
• Biologische Sicherheit(any harm for patients, users, staff…)
• Physikalische Sicherheit(any harm for patients, users, staff…)
• Gebrauchstauglichkeit (especially for self tests and near patient tests)
• Umweltanforderungen (REACH, disposal route)
• andere zu erfüllende Gesetze/Vorgaben (e.g. machinery directive, REACH, RoHS, etc.)
• und weitere…
Montag, 17. Oktober 2016
Hürdenlauf auf dem Weg zur CE-Markierung
Montag, 17. Oktober 2016
Klassifizierung – woher kommen wir…
IVD-Direktive
• Keine Unterscheidung von Klassen
• Annex II a/b Liste und Selbsttest sind Spezialfälle
• Keine internationale Harmonisierung auf dem Gebiet
IVD-Verordnung
• 4 Risikoklassen: A, B, C und D (aufsteigend nach Risiko)
• Einbezug von Benannten Stellen nötig – außer Klasse A IVDs (non-sterile)
• Überwiegend mit dem internationalen Klassifizierungssystem harmonisiert
Montag, 17. Oktober 2016
BS in ca. 20% der
IVDs involviert
Klassifizierung – woher kommen wir…
Montag, 17. Oktober 2016
Liste A (beinhaltet Kalibrier- und
Kontrollmaterial)
Liste B (beinhaltet Kalibrier- und
Kontrollmaterial)
Blutgruppenbestimmung: AB0 System Rhesus (C, c ,D ,E ,e) anti-Kell
Unter anderem: anti-Duffy (Fy), anti-Kidd irreguläre anti-Erythrocyten-ab Rubella, Toxoplasmose, Cytomegalovirus, Chlamydia HLA tissue groups Tumormarker: PSA Trisomie 21 Selbsttests: Blutglukoseselbst-messung
Virologie: HIV 1 und -2 HTLV I und II Hepatitis (B,C,D)
Creutzfeldt-Jacob-Krankheit (vCJK)
Selbsttests
ANDERE
12
Klassifizierung unter der neuen IVD-VO
Montag, 17. Oktober 2016
D
C
A
Übertragbare Erreger, fast alle CDX, Tests bei denen die Ent-scheidung Patientenmanage-ment wesentlich beeinflusst,
Pränataltests, Krebs, etc
Unkritisches Zubehör, Puffer, allgemeine Nährmedien,
Instrumente…
Alles andere – Klasse B!
beinhaltet Tests zur
Viruslastbestimmung
Alle Tests zum Blutscreening (Chagas & Syphilis) Regel 1 & 2
alle humanen Gentests Regel 2, 3 & 4
Regel 5 Produkte für den all-
gemeinen Laborbedarf
Klassifizierungsregeln für spezielle IVDs
Companion Diagnostics:
• Klasse C oder D – Regel 4
Selbsttests:
• Klasse C, außer Tests auf Schwangerschaft, Fruchtbarkeit und Cholesterin und einige Tests bei denen die Ergebnisse aus dem Urin bestimmt werden (Klasse B) – Regel 4
Near Patient Tests:
• Den jeweiligen Regeln entsprechend– Rule 4
Software:
• Standalone (classified in their own right), sonst mit dem IVD – Durchführungs-bestimmungen für die Klassifizierungsregeln (Präambel)
Instrumente:
• Klasse A, ???außer z.B. Selbsttests, POCT (falls kein Analyt gebraucht)???
Montag, 17. Oktober 2016
Not aligned with conformity ass.
Inkonsistenzen/Unklarheiten
Montag, 17. Oktober 2016
Ergänzungstests
• Alle Regeln gelten auch für „Ergänzungstests“ – keine Definition hierfür
Wie soll man diese Phrasen interpretieren?
• Was bedeutet “lebensbedrohlich”?
• Wie ist ein “hohes oder wahrscheinlich hohes Risiko der Verbreitung” definiert?
• Was ist die “state of the art of medicine” in Europa (e.g. Patientenmanagement von Trisomie 21 unterschiedlich (Irland vs. Deutschland/Niederlande)?
Internationale miss-Harmoninisierung
• Auswirkungen von verschiedenen Definitionen der Klassen zwischen EU und anderen Ländern
• Potentiell betroffene Länder: Kanada, Brasilien, Australien, Saudi Arabien
Implementing acts dringend benötigt
Konformitätsbewertungsverfahren – Übersicht
• Klassifizierung bestimmt den Weg der Konformitätsbewertung
• Konformitätsbewertungsverfahren steigen in ihren Anforderungen mit der Risikoklasse des IVDs an
• Benannte Stellen sind immer involviert – einzige Ausnahme: IVDs der Klasse A, falls nicht steril
• Spezialbewertungsverfahren für spezielle IVDs: z.B. POCT, Selbsttests
Montag, 17. Oktober 2016
Konformitätsbewertung – IVDs der Klasse D
Montag, 17. Oktober 2016
• Annex VIII (volles QMS)
• Annex IX + X (Type + Production QA)
Weg
• Technical file review
• Triggert Scrutiny Procedur (falls keine CS)
Benannte Stelle • Batch Release
• Test auf Übereinstimmung mit CS
• Entwicklung CS
Referenzlabor
Konformitätsbewertung– Referenzlaboratorien für IVDs der Klasse D
Montag, 17. Oktober 2016
• Wie bereits in Deutschland üblich, wird „batch release“ Pflicht
• Einhaltung der „Common Specification“ (CS) wird überprüft
• Entwicklung von „Common Specifications“ für alle IVDs der Klasse D
• Referenzlaboratorien geben wissenschaftliche Stellungnahmen ab an überwachende Behörden und benannte Stellen
• Einbeziehung im „Scrutiny Prozess“
• (Möglichkeit der Entwicklung von CS auch für IVDs der Klasse B)
Problem: Nominierung erst 6 Monate (§ 90(3)) vor Ende
Übergangszeit -> keine neuen Klasse D IVDs
Exkurs: Spezialfall “Scrutiny” für IVDs der Klasse D
Montag, 17. Oktober 2016
Neues IVD der Klasse D
Keine CS für dieses IVD vorhanden
Scrutiny ist eine Option
• BS konsultieren Expertengruppe (Artikel 81a MD-R) zur Stellungnahme über den „performance evaluation report“ des Herstellers
• Expertengruppe (unter Aufsicht der COM) unterbreitet den BS eine Stellungnahme innerhalb von 60 Tagen
• Referenzlabor gibt Stellungnahme ab • BS wird kein Zertifikat ausstellen, sollte die Stellungnahme des Referenzlabors
negativ ausfallen – BS zieht Stellungnahme der Expertengruppe in Bewertung ein
Konformitätsbewertung – IVDs der Klasse C
Montag, 17. Oktober 2016
• Annex VIII (volles QMS)
• Annex IX + X (Type + Production QA)
Weg
• Technical file review eines repräsenta-tiven Tests der generischen Gruppe
Benannte Stelle
Schlüssel – Definition der generischen Gruppe
Verbindung zu NBOG-Codes?
Konformitätsbewertung – IVDs der Klasse B
Montag, 17. Oktober 2016
• Annex VIII (Full QMS)
Weg
• Technical file review eines repräsenta-tiven Tests der generischen Gruppe.
Benannte Stelle
Schlüssel – sinnvolle Unterscheidung der Klassen
B & C
Konformitätsbewertung – IVDs der Klasse A
Montag, 17. Oktober 2016
• Annex II – Erstellen der technischen Dokumentation
• Erstellen der Konformitätserklärung
Weg
• Nur bei sterilen Klasse A IVDs
• QMS wird benötigt
Benannte Stelle
Konformitätsbewertung - Spezialfälle
Companion Diagnostics:
• Stellungnahme der EMA oder zuständigen nationalen Behörde benötigt
Selbsttests und POCT:
• Spezialbewertung der Gebrauchstauglichkeit (Geeignet für den jeweiligen Benutzer?) – Annex VIII, 6.2 (vor allem IFU/label)
• „Designreview“ und „change control“ (ähnlich der Klasse D – außer Batch release und CS)
Hierfür werden dringend weitere Gesetzgebungsakte benötigt
Montag, 17. Oktober 2016
SUMMARY
• Implementierung ~ Q1/Q2 2017
• Übergangszeit: 5 Jahre
• Zusätzliche Anforderungen im Bereich „Clinical Evidence“
• Risikoklassen weitestgehend international harmonisiert
• Spezielle Regeln für spezielle IVDs bei Klassifizierung und Konformitätsbew.
• Konformitätsbewertungsverfahren basiert auf Risikoklasse
• Selbsttests und POCT sind NICHT risikobasiert bzgl. Klasse und Konformitätsbewertungsverfahren
• Verordnung benötig weitere Gesetzgebungsakte (implementing and delegated acts)
• Viele Inkonsistenzen und Interpretationsspielraum in der Verordnung
Montag, 17. Oktober 2016
VIELEN DANK
Montag, 17. Oktober 2016
Fragen?
VDGH - Verband der Diagnostica-Industrie e. V.
Dr. Sascha Wettmarshausen Head of Regulatory Affairs & Quality [email protected] Telefon: 030-200 599 44