MARJANA GLASER

ANDREJ GLASER

ODDELEK ZA HEMATOLOGIJO IN HEMATOLOŠKO ONKOLOGIJO

UKC MARIBOR MG

ZDRAVLJENJE TRANSFUZIJSKE

PREOBREMENITVE Z ŽELEZOM PRI

DIAMOND BLACKFANOVI ANEMIJI V

ODRASLI DOBI

MARJANA GLASER

ANDREJ GLASER

ODDELEK ZA HEMATOLOGIJO IN HEMATOLOŠKO

ONKOLOGIJO

UKC MARIBOR MG

• Redka prirojena ali podedovana klinično heterogena ribosomopatija

• proapoptotična eritropoeza

• prirojene anomalije telesa

• nagnjenost k raku že v otroštvu

MG

• “Klasična” DBA

• incidenca 5 – 7 / milijon živorojenih ne glede na spol ali raso

• 45 % družinske – prenos avtosomno dominantno

• klinični spekter v družini raznolik

• od anemije do hudih malformacij

• “neklasična “ DBA

• fenotip manj izražen

• včasih ugotovimo šele pri odraslih

• ne ustreza kriterijem za DBA

• Ribosomopatija

MG

• gen, ki kodira ribosomalni protein RPS 19 (25% ) na kromosomu 19q13

• pri vseh članih družine (tudi pri navidezno zdravih)

• mutacije genov, ki kodirajo velike in male ribosomske podenote

• Neznano, zakaj ista mutacija v isti družini povzroči raznolikost simptomov

MG

• ob rojstvu brez težav

• fetalna eritropoeza

• 2 – 3 mesec življenja

• slabo sesajo

• bledi

krvna slika

• huda anemija

• retikulocitopenija

• makrocitoza

MG

telesne anomalije (50 %)

• kraniofacialne

• malformacije udov

• urogenitalne

• malformacije srca

• hipogonadizem

• nižja rast

MG

katarakta

Mikrotia mikrocefalus Trifalangealni palec dvojni palec

sindaktilija

Kratki vrat

MG

Diagnostična merila

• Starost < 1 leto

• Makrocitna anemija brez druge citopenije

• retikulocitopenija

• normalna celularnost kostnega mozga s pomanjkanjem eritroidne vrste

• KM: < 5 % eritroblastov

Podporna merila • večja

• genske mutacije (klasična DBA)

• pozitivna družinska anamneza

• manjša

• ↑ aktivnost eritrocitne adenozin deaminaze

• Prirojene anomalije (klasična DBA)

• ↑ Hb F

• Brez znakov za drug prirojeni vzrok motenega delovanja kostnega mozga

MG

izključiti druge motnje delovanja KM

Fanconijeva anemija

prirojena diseritropoeza

prehodna eritroblastopenija otroštva

okužba s HIV

okužba s parvovirusom

zdravila

toksini

MG

• steroidi

• odgovor v 50 – 60%

• potrebni so ↑↑ odmerki

• odpornost na zdravilo, komplikacije

• presaditev KM –redki

• Transfuzije eritrocitov

• problem preobremenitve s Fe

• ( klinične raziskave z zdravili) MG

• smrt zaradi komplikacij ( srce, jetra..)

• malignomi ( 2-7%) (AML, MDS, sarkom)

• povprečna starost 15 let

• Mnogi bolniki prerastejo otroško dobo

MG

• preživetje > 40 let

• 100% pri popolnem odgovoru

• 86% pri od steroidov odvisnih

• 57% pri od transfuzij odvisnih

• 23% umre zaradi transfuzijske preobremenitve s Fe

• resen zaplet!

MG

• Potrebujejo ga vse celice za

• eritropoezo

• Prenos kisika

• Nastajanje energije

• respiracijo

• Sintezo DNA

• Fe - nujno potrebno za življenje

MG

• Do danes ni znanega

mehanizma za večje

izločanje v primeru

preobremenitve

• Nesorazmerje v

presnovi vodi do

poškodbe celic in

smrti

MG

• 1 enota krvi = 200 – 250 mg Fe

• z vsako enoto krvi dobi 100 x > Fe kot s

hrano

• Preobremenitev s Fe po 10 – 20

transfuzijah

MG

• transferin se hitro zasiti

• v plazmi ↑ »na transferin nevezanega Fe«

- non transferrin bound iron- NTBI

MG

• Nekontrolirano prehaja v celice ( srce,

jetra, trebušna slinavka)

• Je redoks aktivno

• V citoplazmi celic sproži nastanek

škodljivih prostih radikalov - reactive

oxygen species (ROS)

• Poškodba delov celice in membrane

• Apoptoza

• Nenormalnosti v prenosu elektronov

MG

Normalno transfuzije

MG

• Jetra

• fibroza, ciroza,

hepatocelularni

karcinom

• Srce

• kardiomiopatija, aritmije

• Hormonske žleze

• hipogonadizem,

hipotiroidizem,

hipoparatiroidizem,

diabetes

MG

• Transfuzijska preobremenitev s Fe je tiha

bolezen

• ocenjevanje zalog Fe pred uvedbo helacije

• ugotoviti kdaj je potrebno pričeti zdraviti

• redno spremljanje zalog Fe

MG

• Invazivne metode

• biopsija jeter

• Slikovne metode

• MRI

• SQUID

• Ventrikulografija/ehokardiografija

• Laboratorijski testi

• Serumski feritin MG

• “jetrno” ne hem Fe – LIC

• Natančni podatki o

celokupnem Fe v telesu – ne

hem

• Prognostični pomen pri

transfuzijski preobremenitvi

• Nepraktična zaradi

invazivnosti in možnih

komplikacij

MG

MRI

• določevanje zalog Fe kjerkoli v telesu

• Primerna za jetra, srce, hormonske žleze

•

• SQUID -Superconductive Quantum Interference Device

• določevanje jetrnega Fe

• samo nekaj aparatov na svetu

MG

• uporabna metoda za ugotavljanje preobremenitve s Fe

• serumski feritin korelira z zalogami

• ima napovedno vrednost

• poceni in dostopna

• omejitve

• hepatitis

• infekcija

• vnetje

• hemoliza

• hemokromatoza

• ↓ vitamina C

MG

• Odstraniti labilne zaloge

Fe iz celic /telesa

• Preprečiti da labilno

plazemsko Fe prispe v

občutljive celice (miociti)

• Izboljšanje kvalitete

življenja

• Dolgotrajen proces!

MG

Helatorji Fe

• Molekule, ki

• se vežejo s Fe in ga naredijo kemično

inertnega

• sprožijo mehanizem za njegovo izločanje

iz telesa

• Helacija potrebna

• po 10 – 20 transfuzijah

• serumski feritin > 1000 oz. 1500 µg/l

MG

• Peroralni

• Visoka afiniteta in specifičnost za Fe

• Prehaja enostavno v tkiva in celice

• Počasen metabolizem

• Enostavno izločanje

• neškodljiv

• Visoko aktiven

• Ne vpliva na kvaliteto življenja

• cena

MG

• Uporaba okoli 50 let

• naš bolnik ga je prejemal že v mladosti

• Slaba resorbcija iz GIT, hitro se

premetabolizira

• t/2 v plazmi 20 minut

• Črpalka - podkožne infuzije

• 8 – 12 ur dnevno, 4 – 7 dni na teden

• odmerek 40 – 60 mg/kg/dan

• interventni uvoz

MG

• Selektivna afiniteta do Fe

• Odstranjujeta se celično in

izvencelično labilno Fe ( srce!)

• Stranski učinki

• Lokalni (rdečina)

• Sistemski (alergija, bolečine v

sklepih, vročina, motnje

vidnega nn, izguba sluha -↑ Fr)

• Naš bolnik ni imel težav

MG

• peroralni

• ↑ afiniteta in specifičnost za Fe

• Iz GIT se absorbira v 1,5 do 4

urah

• v plazmi ga dokažemo še po 8 –

16 urah

• zlahka vzdržujemo 24 urno

helacijo

MG

• Lipofilen, ↓ MM

• Zlahka prehaja v celice in

odstranjuje depozite Fe

• Raziskave

• DFS tvori z znotrajceličnim Fe

komplekse, ki prehajajo iz celic

• preprečuje nastajanje ROS

• Primeren za

• Bolnike s talasemijo, anemijo srpastih

celic, DBA in MDS

• Za otroke od 2 let naprej in odrasle

MG

• Odmerek (naš bolnik od 2007)

• 20 mg /kg TT

• 30 mg/kg TT za bolnike, ki

prejemajo 4 enote transfuzije na

mesec

• Tableto raztopimo v vodi ali

oranžnem soku

• spijemo 30 minut pred zaužitjem

hrane

• Oborino dodatno raztopimo in

spijemo!

MG

0

500

1000

1500

2000

2500

1.6.2008 18.12.2008 6.7.2009 22.1.2010 10.8.2010 26.2.2011

Seru

msk

i fe

riti

n (

µg/

L)

Datum

Serumski feritin (µg/L)

Linear (Serumski feritin (µg/L))

MG

• Stranski učinki

• Prebavne motnje (slabost,

driska - ↓ odmerek)

• Motnje v leči

• Slabši sluh

• Kožne spremembe

• ↑ kreatinina in transaminaz

• Postopen ↑ odmerka

• Na bolnik zdravilo dobro

prenaša! MG

MG

• Kljub poznavanju nevarnosti

transfuzijske preobremenitve s Fe, niso

uporabljali helacije rutinsko

• Napake pri zdravljenju

• nepravilni odmerki

• prekratke dnevne infuzije desferala

• prepozna uvedba zdravljenja

• 23% bolnikov je imelo poškodbo

organov (endokrinopatije)

•Roggero S, Quarello P, Vinciguerra T, Longo F, Piga A, Ramenghi U.. Am J Hematol 2009;

MG

• pogoste transfuzije krvi so velik klinični

problem pri bolnikih z DBA

• natančno spremljanje in zdravljenje

transfuzijske preobremenitve s Fe je

nujno potrebno za ohranitev življenja

MG

Dr. Evgen Jaeger, Podčetrtek, Prirodoslovni muzej LJ MG