Mgr. Jana Hroudová, Ph.D.

Psychiatrická klinika, 1. lékařská fakulta, UK v Praze a VFN v PrazeOddělení klinické farmakologie, VFN v Praze

Psychiatrická klinika

1. lékařská fakulta

Univerzita Karlova v Praze

VFN

Obecný úvod

Antidepresiva

Anxiolytika

Antipsychotika

2 kazuistiky

polypragmazie redukce

Vyšší riziko interakcí

↑ výskyt NÚ

Zhoršení compliance a chybnosti při užívání léků

LI jsou zdrojem nemocnosti populace

Tady už to není potřeba Pacient se uspí

Znalost cílů léčby

FK parametry … absorpce, distribuce, metabolismus, exkrece

FD - aditivní nebo synergické účinky

- antagonistické účinky

Genetika

Komorbidity

Léčiva nevhodná ve stáří

Potenciálně rizikové kombinace:

◦ Léčivo vs léčivo

◦ Léčivo vs potrava

◦ Léčivo vs choroba

Absorpce, distribuce, metabolismus, exkrece vytěsnění z vazby na plazmatické bílkoviny Rizika: ↑ počet vazebných míst, úzké terapeutické okno léčiva Insuficience eliminačních orgánů

Změny ve FK ve stáří: Větší distribuční objem pro lipofilní látky Zmenšený objem pro hydrofilní látky Snížená koncentrace albuminu Snížení renálních/hepatálních funkcí Změny v krevním zásobení Snížení bazálního metabolismu Snížené vstřebávání, snížení žaludeční kyselosti

Na úrovni receptorů – synergismus, antagonismus

Polymorfismus CYP

Projevem je změněná enzymatická aktivita◦ Ultrarychlí metabolizátoři (UM)

◦ Rychlí metabolizátoři (EM)

◦ Intermediární metabolizátoři (IM)

◦ Pomalí metabolizátoři (PM)

Substráty Inhibitory Induktory

TCA, Fluoxetin, paroxetin Rifampicin

Sertralin

Venlafaxin Moklobemid

Kodein, tramadol

Haloperidol, levomepromazin

Risperidon

Substráty Inhibitory Induktory

Alprazolam Klaritromycin, telitromycin Rifampicin

Bromazepam Itrakonazol, posakonazol Karbamazepin

Donepezil Dexamethason

Zolpidem, zopiklon

Substráty Inhibitory Induktory

Olanzapin Fluvoxamin Kouření

Klozapin

Zotepin

Více než 40 % hospicových pac. trpí depresí

Řada z nich nediagnostikována

Deprese a anxieta bývají podléčeny

Deprese a bolest

Deprese vs. demence

Komorbidity

TCA – imipramin, klomipramin, amitriptylin, dosulepin

SSRI – fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, citalopram, escitalopram

SSE – tianeptin

Presyn. blokující α2 rec. – mirtazapin, mianserin

SNRI – venlafaxin, duloxetin, milnacipran

DNRI – bupropion

SARI – trazodon, nefazodon

IMAO-A – moklobemid

MASSA – agomelatin

Extrakt z třezalky – hypericin

Účinnost, bezpečnost

Interakce

Indikace

Léky volby – bezpečné, méně NÚ

citalopram, escitalopram, sertralin, fluvoxamin

Dlouhý biol. poločas

GIT NÚ na začátku léčby

Nástup účinku, dávka

GIT

Hyponatrémie

Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického

hormonu (SIADH)

Apatický syndrom – ztráta motivace, pasivita, pocity prázdnoty

Syndrom z vysazení – závratě, bolesti hlavy, nauzea, průjem, nespavost, iritabilita

Zmatenost, hypománie

Agitovanost, neklid

nauzea, třes, horečka

Pocení, průjem

LI: SSRI … IMAO, lithium, karbamazepin, TCA, trazodon, nefazodon, tramadol

Vysazení serotoninergních léčiv, suportivní terapie, podání BZ

PREVENCE!

Mirtazapin

Trazodon

SNRI

Venlafaxin – terapie neuropatické bolesti

Milnacipran (Ixel)

Duloxetin (Cymbalta) – diabetická neuropatie, stresová inkontinence moči

SSRI:

fluoxetin … dlouhý poločas

paroxetin … antiagregační účinky

TCA: imipramin, nortriptylin, desipramin, klomipramin, amitriptylin, dosulepin

Ovlivnění řady rec. 5-HT, M, H1, α1 … pramení NÚ Výrazná vazba na bílkoviny Syndrom z vysazení (snižování dávek; 4 – 8 týdnů)

BZ krátkodobě působící: oxazepam, midazolam, tofisopam (Grandaxin) středně dlouhodobě působící: alprazolam (Neurol), bromazolam (Lexaurin) dlouhodobě působící: Diazepam (Apaurin), chlordiazepoxid (Elenium),

klonazepam (Rivotril) nebenzodiazepinová – propandioly, hydroxyzin, buspiron jiná anxiolyticky působící psychofarmaka – antidepresiva,

antipsychotika, β-blokátory

Max.

plazmatické

koncentrace

[hod]

Vazba na pl.

bílkoviny [%]

Poločas

eliminace [hod]

Vylučování

diazepam 0,5-2 98-99 20-100 renálně, 10%

hepat.

chlordiazepoxid 6-8 97 6-28 renálně

oxazepam 2 85 8 renálně

bromazepam 1-2 70 8-20 renálně

alprazolam 1-2 70-80 12-15 renálně

tofizopam 1-1,5 50 6-8 60% renálně,

40% hepat.

Buspiron

• parciální agonista 5-HT1A receptorů, pomalý nástup účinku,

• srovnatelný s BZ, nevyvolává závislost

• bezpečný i pro podání starším pacientům

• NÚ: nauzea, závratě, bolesti hlavy, neklid

Krátkodobě působící BZ:

Oxazepam

Chlorprothixen

Hydroxyzin• anxiolytikum s rychlým nástupem účinku, • metabolizován na cetirizin, anticholinegní účinky• NÚ: ospalost, únava, bolesti hlavy

Diazepam Chlordiazepoxido negativní ovlivnění psychomotorické bdělostio poruchy kognitivních funkcí, anterográdní amnézieo ospalost, zmatenost, poruchy koordinace, psychomotoriky, ataxieo Útlum centrální i periferní složky respirace o Syndrom z vysazení – neklid, křeče, epileptické záchvatyo Narušení fyziologické architektury spánku

Klasická, antipsychotika 1. generace

o sedativní - levomepromazin (Tisercin), chlorprotixen

o incisivní - haloperidol, zuclopentixol (Cisordinol), melperon (Buronil)

Atypická, antipsychotika 2. generace

o D2/D3 rec. - tiaprid, amisulpirid (Amilia), sulpirid (Sulpirol)

o SDA - risperidon (Rispen), ziprasidon (Zeldox)

o MARTA - klozapin (Leponex), olanzapin (Zyprexa), quetiapin (Seroquel), zotepin (Zoleptil)

o Aripiprazol (Abilify)

Další sedace není žádoucí

Klasická antipsychotika:

Haloperidol 1,5-3 mg, 1-2x denně p.o., s.c., i.v.

Risperidon 0,5-1 mg, 2x denně, p.o.

Haloperidol 0,5-1 mg, 1-2x denně p.o., s.c., i.v.

Risperidon 0,5 mg na noc, 2x denně, p.o.

Tiaprid 100mg, 1-3x denně p.o., s.c., i.v.

< 60 let

nad 60 let

Spíše sedativní antipsychotika

Levomepromazin 25-50 mg, 3-4 denně, p.o., s.c., i.v.

Haloperidol 10-15 mg denně, p.o., s.c., i.v.

Tiaprid 400-600 mg denně, p.o., s.c., i.v.

Levomepromazin 12,5-25 mg, 2-3x denně, p.o.

Olanzapin 2,5 mg na noc

Tiaprid 100mg, 1-3x denně p.o., s.c., i.v.

Melperon 25 mg, 1-3x denně, p.o.

< 60 let

nad 60 let

haloperidol 5 mg s. c./i. m./i. v. + diazepam 10 mg i. v./i. m. dávku haloperidolu lze opakovat za 20–30 min. haloperidol 5 mg s. c./i. m./i. v. + midazolam 2 mg s. c./i. v. dávky lze po 20–30 minutách opakovat

haloperidol 2,5 mg s. c/i. m./i. v. + diazepam 5–10 mg i. m./i. v.

dávku haloperidolu lze po opakovat po 30 min. tiaprid 100–200 mg i. v./i. m./s. c. + diazepam 5–10 mg i.

v./i. m. dávku tiapridu lze opakovat po hodině

< 60 let

nad 60 let

v mesolimbické dráze (potlačení pozitivních symptomů)

zvýšené uvolňování DA a blokáda 5-HT2A receptorů v mesokortikální dráze (potlačení negativních symptomů)

blokáda D2 receptorů v nigrostriatální oblasti:

Extrapyramidové NÚ časné a pozdní

v tuberoinfundibulární oblasti – zvýšení sekrece a koncentrace prolaktinu v plazmě

v area postrema a antiemetický účinek

blokátory vápníkových kanálů - cinarizin, flunarizin(Sibelium)

antiemetika – thiethylperazin (Torecan) prokinetika – metoklopramid (Degan) antihistaminika – promethazin (Prothazin) antiarytmikum – amiodaron (Cordarone)

Kontraindikovány u Parkinsonovy choroby

Silná afinita … olanzapin, klozapin, zotepin

EPS x kognice

Kombinace anticholinergními lč:

Biperiden (Akineton)

Prometazin (Prothazin), bisulepin (Dithiaden)

Spazmolytika ... oxybutynin (Ditropan),

tolterodin (Detrusitol)

solifenacin (Vesicare), trospium (Spasmed)

CHOPN … tiotropium (Spiriva), ipratropium (Atrovent)

Blokáda α rec. – α1 KVS poruchy, posturální hypotenze, reflexní

tachykardie, pokles až ztráta libida, poruchy erekce

Potenciace prazosinu, doxazosinu

α2 – antidepresivní efekt, zvýšení bdělosti, zvýšení TK

Kombinace s antihypertenzivy - hypotenze, závratě

Blokáda H rec. – sedace, zvýšení hmotnosti, snížení žaludeční sekrece

Prodloužení QT intervalu: nad 500 ms je výrazné riziko vzniku arytmie, torsades des pointes; nejvíce rizikový haloperidol

Epileptogenní NÚ, snížení prahu pro vyvolání křečí – opatrnost u

epileptiků, klozapin a zotepin

Risperidon max. 2 mg/d

Olanzapin do 7,5 mg/d

Quetiapin 200-300 mg/d

Olanzapin není schválen pro pacienty s demencí

2-3x vyšší výskyt CMP u pacientů s demencí starších 65 let

Risperidon je registrován pro léčbu poruch u pac. s demencí s projevy agresivity

Probíhají studie týkající se bezpečnosti

Metabolický syndrom Obezita … 4,5 – 12 kg Předpokládá se role hypothalamu, afinita antipsychotik

k serotoninovým 5-HT2C receptorům, histaminovým receptorů H1 a necitlivost k leptinu

Hyperglykemie a DM - riziko vzniku inzulinové rezistence, navozená porucha glukózové tolerance

Dyslipidémie - alterace lipidového metabolismu, sklon ke zvýšení TAG

Prodloužení QT intervalu: nad 500 ms je výrazné riziko vzniku arytmie, torsades des pointes; nejvíce rizikový sertindol, ziprasidon

Poruchy krvetvorby: agranulocytóza u klozapinu 0,5-2% pacientů, nepodávat s dalšími léčivy s rizikem vzniku agranulocytózy

Dermatologické - alergická kožní reakce, fotosenzitivita

Degan s.c.

Torecan s.c.

Tisercin s.c.

Dormicum s.c.

Haloperidol s.c.

Nezbytnost zdůvodnit podávání a informovat

Kuřák … 20 cig. denně Genetická zátěž Dlouhodobě léčen u AP, v historii suicidální pokus Poslední medikace – valproát

forie pod niveau, částečně odklonitelná pohovorem, pacient se občas usměje, hypobulie, anhedonie, emoční oploštělost, intermitentní anxieta, bez známek auto- nebo heteroagresivity, přiznává vágní suicidální myšlenky bez tendencí k realizaci

BAP, současná fáze střední až těžká deprese bez psychotických příznaků

Per os FRONTIN 0,5 MG 0,5-0,5-0-0,5 TBL Síla: 0.5MG VALPROAT CHRONO SANDOZ 300 MG 1-1-2-1 TBL Síla: 300MG VALDOXAN 25 MG 0-0-2-0 TBL Síla: 25MG ANAFRANIL 25 1-1-3-1 TBL Síla: 25MG SEROPRAM 40 MG/ML 0-0-0-5 GTT Síla: 40MG/ML VENLAFAXIN MYLAN 75 MG 0-0-0-2 CPS Síla: 75MG

Nespavost STILNOX: 1 tbl p.o. TBL Síla: 10MG Úzkost FRONTIN 0,5 MG: 1 tbl p.o.,max.4x/den á 6h TBL Síla: 0.5MG Neklid RIVOTRIL: 1amp.i.m.+haloperidol 1x, max.2x/den á6h SOL Síla: 1MG/ML HALOPERIDOL-RICHTER: 1amp.i.m.+rivotril 1x,max.2x/den á 6h SOL Síla: 5MG/ML

--Per os-- VALPROAT CHRONO SANDOZ 300MG p:1-v:2-n:0-r:1 VENLAFAXIN MYLAN 75 MG p:2-v:0-n:0-r:2 MIRZATEN 30 MG p:0-v:0-n:1,5-r:0

--Nespavost-- STILNOX 10MG TBL : 1 tbl p.o. max 1

--Úzkost-- FRONTIN 0,5 MG TBL: 1 tbl max 3x denně po 4 hod

--Neklid-- HALOPERIDOL-RICHTER 5MG/ML SOL : 1 amp. i.m., max 3x denně á 6

hod max 3

přijetí na gerontopsychiatrické oddělení PK VFN pro zhoršení stavu při dg. m. Alzheimer … v delirantním stavu v nočních hodinách

anamn. organická úzkostná porucha porucha paměti v progresi cca 2 roky v posledním měsíci vizuální halucinace lidských postav, zhoršení do té

doby pouze mírné poruchy chůze, opakované pády v domácím prostředí, dle rodiny i výrazná fluktuace kognice během dne

výskyt halucinací připouští sporadicky s odstupem dní, proto quetiapinnavýšen, 75mg/d

V kontaktu nápadný kognitivní deficit, dále pozorujeme oscilaci kognice během dne

Dle dop. nasazeno kognitivum, s ohledem na MMSE 11b. memantin v inic. dávce 5mg/d

APO-CITAL 20 MG TBL p:0-v:0-n:0-r:1

BUSPIRON-EGIS 5 MG TBL p:1-v:1-n:0-r:1

KALNORMIN 1 GM TBL p:0-v:0-n:0-r:1 DERIN 25MG TBL p:0-v:1-n:2-r:0

EBIXA 20 MG TBL p:0-v:1/4-n:0-r:0 TIAPRIDAL 100 MG TBL p:1/2-v:1-n:0-r:1/2

--Nespavost-- BURONIL 25 MG TBL : 1 tbl p.o. max 1

--Neklid--

TIAPRIDAL 50MG/ML SOL :1 amp i.m.,á 6 h max 3

Gregorová J.: Paliativní medicína z pohledu klinického farmaceuta. Prakt. lékáren. 2011; 7(4): 180–1814

Kopeček M.: Aktualizované klinické a teoretické aspekty podávání antipsychotik. Klin Farmakol Farm 2012; 26(1): 18–28

Dostálek M., Turjap M., Grundmann M.: Lékové interakce psychofarmak na úrovni biotransformačních procesů Postgraduální medicína 2009; 7

Kabelka L., Sláma O.: Paliativní medicína pro lékárníky. Prakt. lékáren. 2009; 5(5): 270–273

Děkuji za pozornost