PRAVILNIK

O USLOVIMA I NAČ INU KLINIČ KOG ISPITIVANJA LEKA, POSTUPKU I SADRŽ AJU DOKUMENTACIJE ZA

ODOBRENJE KLINIČ KOG ISPITIVANJA LEKA

("Sl. glasnik RS", br. 19/2007)

I UVODNE ODREDBE

Č lan 1

Ovim pravilnikom propisuju se uslovi i način kliničkog ispitivanja leka, kao i postupak i sadržaj dokumentacije za odobrenje kliničkog ispitivanja leka, za lekove koji se upotrebljavaju isključivo u humanoj medicini.

Č lan 2

Izrazi upotrebljeni u ovom pravilniku imaju, u smislu ovog pravilnika, sledeće značenje: 1) Kliničko ispitivanje leka jeste ispitivanje koje se vrši na ljudima s ciljem utvrđivanja ili potvrđivanja kliničkih, farmakoloških, farmakodinamskih dejstava jednog ili više ispitivanih lekova, identifikacije svake neželjene reakcije na jedan ili više ispitivanih lekova, s ciljem ispitivanja resorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja jednog ili više lekova, utvrđivanja bezbednosti leka, odnosno efikasnosti. Kliničko ispitivanje leka obuhvata i postmarketinško intervencijsko kliničko ispitivanje leka, kao i postmarketinško neintervencijsko kliničko ispitivanje leka; 2) Postmarketinško intervencijsko kliničko ispitivanje leka jeste ispitivanje u kome se lek primenjuje u skladu sa uslovima navedenim u dozvoli za stavljanje leka u promet, a koje zahteva dodatne dijagnostičke procedure, kao i procedure praćenja koje su definisane protokolom o kliničkom ispitivanju leka; 3) Postmarketinško neintervencijsko kliničko ispitivanje leka (farmakoepidemiološko ispitivanje) jeste ispitivanje u kome se lek primenjuje u skladu sa uslovima navedenim u dozvoli za stavljanje leka u promet kod koga izbor pacijenata nije unapred određen protokolom kliničkog ispitivanja već spada u tekuću praksu ustaljenog načina lečenja, s tim da je propisivanje leka jasno odvojeno od odluke da se pacijent uključi u ispitivanje. Dodatne dijagnostičke procedure ili procedure praćenja ne primenjuju se, a dobijeni rezultati analiziraju se epidemiološkim metodama. 4) Lek koji se klinički ispituje jeste farmaceutski oblik aktivne supstance koja se ispituje ili placebo sa kojim se ispitivana supstanca poredi, kao i lek koji ima dozvolu za stavljanje u promet kada je izmenjen oblik ili pakovanje, odnosno kada se koristi na drugačiji način od dozvolom odobrenog načina korišćenja, kada se lek ispituje za primenu u novoj indikaciji ili kada se lek koristi za dobijanje novih informacija o odobrenoj upotrebi leka; 5) Dobra klinička praksa u kliničkom ispitivanju (GCP) predstavlja sistem smernica za obezbeđenje kvaliteta pri planiranju i sprovođenju kliničkih ispitivanja radi dobijanja validnih kliničkih zaključaka uz odgovarajuću zaštitu učesnika u ispitivanjima;

6) Ispitanik je lice koje učestvuje u kliničkom ispitivanju leka bez obzira da li je korisnik leka koji se klinički ispituje ili učestvuje radi kontrole primene leka, odnosno ako uzima lek sa kojim se lek u kliničkom ispitivanju poredi; 7) Dobrovoljni pristanak ispitanika jeste pismena izjava ispitanika, datirana i potpisana, o učestvovanju u određenom kliničkom ispitivanju leka, data od lica koje je sposobno da da saglasnost ili ako lice nije sposobno da da saglasnost - data od njegovog zakonskog zastupnika, u skladu sa zakonom, a koja je data dobrovoljno posle potpunog informisanja o prirodi, značaju, posledicama i riziku po zdravlje; 8) Bezbednost ispitanika označava fizički i mentalni integritet, odnosno bezbednost ispitanika koji učestvuje u kliničkom ispitivanju leka; 9) Identifikaciona šifra ispitanika jeste jedinstvena oznaka koju istraživač dodeljuje svakom ispitaniku umesto imena, radi zaštite identiteta ispitanika pri prijavljivanju neželjenih reakcija na lek, odnosno drugih podataka iz kliničkog ispitivanja leka; 10) Istraživač u kliničkom ispitivanju jeste doktor medicine ili doktor stomatologije koji je neposredno uključen i odgovoran za lečenje i negu pacijenata ili učesnika u ispitivanju i odgovoran je za sprovođenje kliničkog ispitivanja; ako kliničko ispitivanje leka sprovodi istraživački tim, istraživač koji je odgovoran za sprovođenje kliničkog ispitivanja leka jeste glavni istraživač; 11) Brošura za istraživača jeste dokument koji sadrži analitičke, farmakološko-toksikološke i kliničke podatke o leku koji se ispituje, a koji su važni za ispitivanje uticaja leka na ljude; 12) Dokumentacija kliničkog ispitivanja jeste kompletna evidencija u bilo kom obliku (uključujući pisane, elektronske, magnetne i optičke zapise, kao i snimke, rentgenske snimke i elektrokardiograme i dr.) kojom se opisuju ili beleže metode, sprovođenje i rezultati ispitivanja, sve preduzete aktivnosti, kao i faktori koji utiču na kliničko ispitivanje leka; 13) Etički odbor je stručni organ koji se obrazuje u zdravstvenoj ustanovi u skladu sa zakonom kojim se uređuje zdravstvena zaštita; 14) Odluka etičkog odbora jeste odluka koju donosi etički odbor o tome da se kliničko ispitivanje leka može sprovesti na mestu ispitivanja, u okvirima ograničenja koja je definisao etički odbor i smernica Dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju, u skladu sa zakonom i ovim pravilnikom; 15) Protokol kliničkog ispitivanja (u daljem tekstu: protokol) jeste dokument koji sadrži ciljeve, plan, metodologiju ispitivanja, način obrade podataka i organizacije kliničkog ispitivanja leka u skladu sa smernicama Dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju; 16) Izmene i dopune protokola jesu dokument o izmenama i dopunama protokola ili formalno objašnjenje protokola; 17) Sponzor kliničkog ispitivanja leka jeste pojedinac ili pravno lice koje preuzima odgovornost za započinjanje, sprovođenje, odnosno finansiranje kliničkog ispitivanja; 18) Izveštaj o kliničkom ispitivanju leka jeste dokument o kompletnom ispitivanju terapijske, profilaktičke ili dijagnostičke efikasnosti leka koji se ispituje, u kome su navedeni objedinjeni klinički i statistički značajni podaci, nalazi i analize dobijenih rezultata ispitivanja (izveštaj o toku, rezultatima i zaključcima ispitivanja u skladu sa smernicama Dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju); 19) Izveštaj o toku kliničkog ispitivanja leka jeste izveštaj o rezultatima kliničkog ispitivanja, koji sadrži procenu zasnovanu na sprovedenim analizama za određeni vremenski interval tokom kliničkog ispitivanja; 20) Izvorna dokumentacija jeste original dokumenata, podataka i dosijea (npr. istorija bolesti, klinička i administrativna dokumenta, laboratorijski nalazi, memorandumi,

dnevnici ispitanika ili test liste ispitanika, evidencija o izdatim lekovima, automatski zapisi, kopije ili prepisi overeni posle provere verodostojnosti, negativi fotografija, mikrofilmovi ili magnetni zapisi, rentgenski snimci, evidencija koja se čuva u apoteci, laboratoriji i medicinsko-tehničkim službama uključenim u kliničko ispitivanje leka); 21) Izvorni podaci su svi originalni medicinski podaci iz izvorne dokumentacije i overene kopije originalnih kliničkih i laboratorijskih nalaza ili drugih rezultata aktivnosti sprovedenih tokom kliničkog ispitivanja leka, koji su neophodni za procenu rezultata ispitivanja. Izvorni podaci se nalaze u izvornoj dokumentaciji (kao originali ili overene kopije); 22) Komparativni lek je ispitivan lek ili lek sa tržišta koji predstavlja aktivnu kontrolu ili placebo, sa kojim se upoređuje lek koji se klinički ispituje; 23) Kontrola kvaliteta označava operativne tehnike i aktivnosti koje se preduzimaju radi obezbeđivanja provere kvaliteta rada u postupku sprovođenja kliničkog ispitivanja; 24) Kontrola sprovođenja smernica Dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju jeste postupak kojim Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije (u daljem tekstu: Agencija) kontroliše da li određeno kliničko ispitivanje teče u skladu sa protokolom ispitivanja, odnosno smernicama Dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju, na mestu izvođenja kliničkog ispitivanja leka, na lokaciji predlagača kliničkog ispitivanja, kod drugog pravnog ili fizičkog lica na koje je predlagač ugovorom preneo ovlašćenja ili deo ovlašćenja u kliničkom ispitivanju leka, ili po potrebi na drugim relevantnim mestima; 25) Mesto kliničkog ispitivanja leka jeste zdravstvena ustanova ili više zdravstvenih ustanova u kojima se ispitanik leči, a u kojima se sprovodi kliničko ispitivanje; 26) Monitor je posebno osposobljeno lice koje za potrebe sponzora prati sprovođenje kliničkog ispitivanja leka i garantuje da su tok, dokumentacija i izveštaji o kliničkom ispitivanju leka u skladu sa protokolom, standardnim operativnim postupcima, smernicama Dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju i važećim propisima; 27) Standardni operativni postupci (SOP) jesu detaljna, pismena uputstva za postizanje uniformnosti svih postupaka pri izvođenju kliničkog ispitivanja leka; 28) Izveštaj monitora je pismeni izveštaj koji monitor dostavlja predlagaču kliničkog ispitivanja leka posle svake posete mestu ispitivanja, kao i izveštaj o svim drugim podacima u vezi sa kliničkim ispitivanjem leka, u skladu sa standardnim operativnim postupcima (SOP) predlagača kliničkog ispitivanja leka; 29) Oditor je posebno osposobljeno lice koje u ime predlagača nezavisno ocenjuje usklađenost svih aktivnosti koje su povezane sa kliničkim ispitivanjem leka sa protokolom, standardnim operativnim postupcima (SOP) sponzora, smernicama Dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju, zakonom i ovim pravilnikom; 30) Izveštaj o oditu jeste pismeni izveštaj oditora o rezultatima sprovedenog odita; 31) Obezbeđenje kvaliteta kliničkog ispitivanja leka jeste skup planiranih i sistemskih aktivnosti ustanovljenih kako bi se obezbedilo sprovođenje kliničkog ispitivanja, kao i unošenje, čuvanje i analiza podataka u skladu sa smernicama Dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju, zakonom i ovim pravilnikom; 32) Osnovna dokumentacija su dokumenta koja pojedinačno i zbirno omogućavaju procenu sprovođenja kliničkog ispitivanja i kvalitet dobijenih podataka; 33) Poštovanje usvojenog plana kliničkog ispitivanja jeste pridržavanje svih zahteva koji se nalažu protokolom kliničkog ispitivanja leka, smernicama Dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju i važećim propisima; 34) Pretkliničko ispitivanje leka jeste ispitivanje koje se ne sprovodi na ljudima;

35) Test lista je štampani, optički ili elektronski dokument za svakog ispitanika, namenjen beleženju svih podataka koji se zahtevaju protokolom, radi prijavljivanja predlagaču; 36) Neželjena reakcija je svaka štetna i nenamerno izazvana reakcija na lek koja se pojavila pri primeni uobičajene doze leka kod ljudi (u svrhu lečenja, sprečavanja bolesti, postavljanja dijagnoze, obnove, poboljšanja ili promene fiziološke funkcije), ili pri primeni bilo koje doze leka u toku kliničkog ispitivanja; 37) Ozbiljna neželjena reakcija jeste štetna i nenamerno izazvana reakcija na lek koja ima za posledicu smrt, neposrednu životnu ugroženost, invalidnost, bolničko lečenje, produžetak postojećeg bolničkog lečenja, kongenitalne anomalije, odnosno defekt otkriven po rođenju, ili zahteva intervencijske mere radi sprečavanja navedenih posledica; 38) Neočekivana neželjena reakcija jeste reakcija na lek čija priroda, ozbiljnost ili ishod nisu poznati, odnosno opisani u sažetku karakteristika leka ili brošuri za istraživača, a ne mogu se očekivati na osnovu poznatih farmakoloških osobina leka; 39) Neželjeni događaj je neželjeno iskustvo koje se dogodilo u periodu primene leka i za koje uzročno-posledična veza sa primenom leka ne mora da bude dokazana. Neželjeno iskustvo predstavlja bilo koji nenameravani i neželjeni znak (npr. abnormalni laboratorijski nalaz), simptom ili bolest, vremenski povezan sa primenom leka; 40) Ozbiljni neželjeni događaj jeste neželjeni događaj koji ima za posledicu smrt, neposrednu životnu ugroženost, invalidnost, bolničko lečenje, produžetak postojećeg bolničkog lečenja, kongenitalne anomalije, odnosno defekt otkriven po rođenju, ili zahteva intervencijske mere radi sprečavanja navedenih posledica; 41) Multicentrično kliničko ispitivanje jeste kliničko ispitivanje leka koje se izvodi prema jedinstvenom protokolu na više mesta ispitivanja i sprovodi ga više istraživača, bez obzira na to da li su mesta kliničkog ispitivanja u istoj zemlji ili u različitim zemljama; 42) Ugovorna istraživačka organizacija jeste pravno ili fizičko lice koje sklapa ugovor sa predlagačem kliničkog ispitivanja leka, na osnovu koga preuzima od predlagača kliničkog ispitivanja sva ovlašćenja u kliničkom ispitivanju leka ili deo ovlašćenja u kliničkom ispitivanju leka, s tim da je odgovorna za preneta ovlašćenja u sprovođenju kliničkog ispitivanja leka; 43) Slepo kliničko ispitivanje leka jeste postupak kojim se obezbeđuje da jedna ili više strana u ispitivanju nema uvid u pripadnost ispitanika terapijskim grupama. Jednostruko - slep pristup znači da ispitanik, odnosno ispitanici nemaju uvid u pripadnost terapijskoj grupi, dok dvostruko - slep pristup znači da uvid u pripadnost terapijskim grupama po pravilu nemaju ispitanik, odnosno ispitanici, istraživač, odnosno istraživači, monitor, odnosno monitori u određenim slučajevima, kao i analitičar podataka.

II KLINIČ KO ISPITIVANJE LEKA

1. Zajednič ke odredbe

Č lan 3

Predlaganje kliničkog ispitivanja, sprovođenje kliničkog ispitivanja i izveštavanje o kliničkom ispitivanju leka obavlja se u skladu sa smernicama Dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju (GCP).

Kliničko ispitivanje leka obuhvata i kliničko ispitivanje bioraspoloživosti, odnosno bioekvivalencije.

Č lan 4

U sprovođenju kliničkog ispitivanja leka, prava, bezbednost i interes ispitanika moraju biti prioritetni u odnosu na prava, bezbednost i interes nauke i društva u celini. Kliničko ispitivanje leka mora da bude tako planirano i sprovedeno da se na najmanju moguću meru smanji bol, neugodnost, strah i bilo koji drugi predvidljiv rizik po zdravlje ispitanika (prag rizika i stepen bola posebno se definišu i stalno nadziru).

Č lan 5

Dokumentaciju u vezi sa kliničkim ispitivanjem leka Agencija čuva u skladu sa aktom Agencije o profesionalnoj tajni.

Č lan 6

Odredbe ovog pravilnika ne odnose se na neintervencijska klinička ispitivanja leka, osim ako ovim pravilnikom nije drukčije određeno.

2. Obaveze proizvođ ač a leka koji se klinič ki ispituje

Č lan 7

Proizvođač leka koji je u fazi kliničkog ispitivanja mora da ima dozvolu za proizvodnju koja je izdata od strane nadležnog organa, na osnovu važećih propisa one države u kojoj je mesto proizvodnje leka koji se klinički ispituje. Proizvođač leka iz stava 1. ovog člana mora da ima i sertifikat o Dobroj proizvođačkoj praksi (GMP sertifikat).

Č lan 8

Svaka serija leka koji se klinički ispituje mora biti proizvedena u skladu sa smernicama Dobre proizvođačke prakse.

Č lan 9

Proizvođač leka iz člana 7. ovog pravilnika mora da ima lice odgovorno za proizvodnju, kao i lice odgovorno za kontrolu kvaliteta svake serije leka koji se klinički ispituje.

3. Zaš tita ispitanika u klinič kom ispitivanju leka

Č lan 10

Prilikom izbora ciljne grupe ispitanika uzima se u obzir stepen rizika za pojedinačne grupe ispitanika. U kliničko ispitivanje ne uključuju se lica koja ne mogu sama da odlučuju o učestvovanju u kliničkom ispitivanju, ako isto ispitivanje može da se sprovede na licima koja mogu sama odlučivati o učestvovanju u kliničkom ispitivanju leka. Određene starosne grupe (deca, stariji ljudi i dr.) uključuju se samo u posebna klinička ispitivanja leka, u skladu sa zakonom i ovim pravilnikom.

Č lan 11

Pre početka kliničkog ispitivanja leka glavni istraživač ili član istraživačkog tima dužan je da usmeno i pismeno upozna ispitanika sa: 1) ciljem i načinom kliničkog ispitivanja leka; 2) očekivanim pozitivnim i negativnim efektima kliničkog ispitivanja leka; 3) mogućim neprijatnostima, posledicama i rizicima kliničkog ispitivanja leka; 4) drugim mogućnostima lečenja bez primene leka koji se klinički ispituje; 5) načinom obezbeđivanja poverljivosti ličnih podataka u toku kliničkog ispitivanja leka; 6) mogućim napuštanjem, odnosno prekidom kliničkog ispitivanja leka na zahtev ispitanika, u svakom trenutku, odnosno povlačenjem datog pismenog pristanka za učestvovanje u kliničkom ispitivanju leka.

Č lan 12

Ispitanik mora pre početka kliničkog ispitivanja leka da potpiše izjavu da je upoznat sa podacima iz člana 11. ovog pravilnika, kao i da da pismeni pristanak za učestvovanje u kliničkom ispitivanju leka, u prisustvu svedoka.

Č lan 13

U postupku kliničkog ispitivanja leka glavni istraživač, odnosno član istraživačkog tima dužan je da obezbedi pravo ispitanika na fizički i mentalni integritet, kao i privatnost i zaštitu podataka koji su dostupni samo ovlašćenim licima. U toku kliničkog ispitivanja leka glavni istraživač, odnosno član istraživačkog tima dužan je da ispitanika obavesti o svakoj za ispitanika važnoj informaciji koja se odnosi na planiranje i sprovođenje kliničkog ispitivanja leka.

Č lan 14

Ako je u toku kliničkog ispitivanja leka došlo do neželjenih reakcija, odnosno do ozbiljnih neželjenih reakcija, ispitanik ima pravo na potrebnu zdravstvenu zaštitu u vreme i posle završetka kliničkog ispitivanja leka.

Č lan 15

Ispitanik može bilo kada i bez obrazloženja odlučiti da povuče pismeni pristanak iz člana 12. ovog pravilnika. U slučaju iz stava 1. ovog člana, ispitanik ne sme trpeti bilo kakve štetne posledice zbog svoje odluke o povlačenju, odnosno odustajanju od kliničkog ispitivanja leka.

Č lan 16

Ispitanik ima pravo na naknadu troškova koji su nastali u vezi sa njegovim učestvovanjem u kliničkom ispitavanju leka, koje snosi predlagač kliničkog ispitivanja leka.

Zaš tita maloletnih ispitanika u klinič kom ispitivanju leka

Č lan 17

Ako je to neophodno i pod posebnim merama predostrožnosti, kliničko ispitivanje leka može se vršiti i na licima do 18 godina života koja su obolela od bolesti ili su u stanju za koje je lek koji se klinički ispituje namenjen.

Kliničko ispitivanje leka u kome učestvuju maloletni ispitanici sprovodi se pod uslovima propisanim zakonom i ovim pravilnikom. Pored uslova iz st. 1. i 2. ovog člana, kliničko ispitivanje leka na maloletnim ispitanicima može se sprovoditi ako je: 1) roditelj, odnosno staratelj dao pismeni pristanak (pismeni pristanak mora da predstavlja pretpostavljenu želju maloletnika i može biti povučen u bilo kom trenutku, bez štete po maloletnika); 2) maloletnik primio informacije u skladu sa svojim mogućnostima da razume, od strane osobe koja ima iskustva u radu sa maloletnicima, a koje se odnose na tok kliničkog ispitivanja, rizik i korist po zdravlje ispitanika; 3) pismeni pristanak dat bez podsticanja na učestvovanje u kliničkom ispitivanju leka nuđenjem ili davanjem bilo kakve materijalne ili druge koristi; 4) etički odbor procenio da se kliničkim ispitivanjem leka na maloletnom ispitaniku dobija direktna korist za određenu grupu pacijenata, kao i da je takvo istraživanje bitno za procenu podataka koji su dobijeni kliničkim ispitivanjem na licima koja su sposobna da samostalno daju pismeni pristanak; 5) pozitivnu odluku o sprovođenju kliničkog ispitivanja leka u zdravstvenoj ustanovi doneo etički odbor na osnovu mišljenja lekara specijaliste za oblast pedijatrije, sa posebnim osvrtom na kliničke, etičke i psiho-socijalne probleme u sprovođenju kliničkog ispitivanja leka.

Č lan 18

U toku sprovođenja kliničkog ispitivanja leka, maloletnik koji je sposoban da formira mišljenje i proceni informacije koje je dobio o učešću u kliničkom ispitivanju leka može doneti odluku da se u bilo kom trenutku povuče, odnosno odustane od kliničkog ispitivanja leka, o čemu obaveštava glavnog istraživača ili člana istraživačkog tima.

Zaš tita punoletnih lica koja nisu u stanju da daju pismenu saglasnost u toku

klinič kog ispitivanja leka

Č lan 19

Kliničko ispitivanje leka na punoletnom ispitaniku koji nije u stanju da da pismeni pristanak (nesvesno stanje, ograničena fizička ili psihička sposobnost i dr.), odnosno na punoletnom ispitaniku koji nije odbio saglasnost da učestvuje u kliničkom ispitivanju leka pre početka svoje nesposobnosti, sprovodi se pod uslovima propisanim zakonom i ovim pravilnikom. Pored uslova iz stava 1. ovog člana, kliničko ispitivanje leka može se sprovoditi i ako je: 1) zakonski zastupnik punoletnog ispitanika koji nije u stanju da da pismeni pristanak - dao pismeni pristanak (pismeni pristanak mora da predstavlja pretpostavljenu želju ispitanika i može biti povučen u bilo kom trenutku, bez štete po njega); 2) punoletni ispitanik koji nije u stanju da da pismeni pristanak primio informacije u skladu sa svojim mogućnostima da razume, od strane osobe koja ima iskustva u radu sa takvim licima, a koje se odnose na tok kliničkog ispitivanja, rizik i korist po zdravlje ispitanika; 3) pismeni pristanak dat bez podsticanja na učestvovanje u kliničkom ispitivanju leka nuđenjem ili davanjem bilo kakve materijalne ili druge koristi;

4) procenjeno da se kliničkim ispitivanjem leka na tom licu dobija direktna korist za grupu pacijenata čija bolest, odnosno stanje odgovara bolesti, odnosno stanju ispitanika; 5) pozitivnu odluku o sprovođenju kliničkog ispitivanja leka u zdravstvenoj ustanovi doneo etički odbor na osnovu mišljenja lekara specijaliste za određenu bolest ili stanje ispitanika, odnosno za populaciju pacijenata na koju se kliničko ispitivanje leka odnosi, sa posebnim osvrtom na kliničke, etičke i psiho-socijalne probleme u sprovođenju kliničkog ispitivanja leka.

Č lan 20

U toku sprovođenja kliničkog ispitivanja leka, punoletno lice koje nije u stanju da da pismeni pristanak, a koje je sposobno da formira mišljenje i proceni informacije koje je dobilo o učešću u kliničkom ispitivanju leka, može se u bilo kom trenutku povući, odnosno odustati od kliničkog ispitivanja leka, o čemu obaveštava glavnog istraživača ili člana istraživačkog tima.

4. Predlagač klinič kog ispitivanja leka

Č lan 21

Predlagač kliničkog ispitivanja leka (u daljem tekstu: predlagač) može biti proizvođač leka, sponzor istraživanja, kao i istraživač u sprovođenju kliničkog ispitivanja i odgovorni su za sprovođenje kliničkog ispitivanja. Predlagač vrši sledeće poslove: 1) priprema potpunu dokumentaciju koja je potrebna za dobijanje dozvole za kliničko ispitivanje leka, odnosno koja je potrebna za prijavljivanje postmarketinškog intervencijskog kliničkog ispitivanja leka, kao i dokumentaciju potrebnu za izmenu i dopunu protokola, odnosno dozvole za kliničko ispitivanje leka; 2) određuje glavnog istraživača koji potpisuje izjavu da se slaže sa predloženim protokolom, i sa glavnim istraživačem potpisuje odgovarajući ugovor za obavljanje poslova kliničkog ispitivanja leka, u skladu sa zakonom i ovim pravilnikom; 3) određuje mesto kliničkog ispitivanja leka (ustanovu, odnosno više ustanova) u kojem će se sprovoditi kliničko ispitivanje leka, kao i glavno mesto kliničkog ispitivanja leka, na osnovu ugovora sa zdravstvenom ustanovom o upotrebi prostora, opreme i kadra zdravstvene ustanove za izvođenje kliničkog ispitivanja leka; 4) pre početka kliničkog ispitivanja leka osigurava ispitanika, u skladu sa zakonom, za slučaj nastanka štete po zdravlje tog lica, a koja je izazvana kliničkim ispitivanjem leka; 5) obezbeđuje dovoljno pretkliničkih i kliničkih podataka o leku koji se ispituje, koje u odgovarajućem obliku stavlja na raspolaganje glavnom istraživaču; 6) obaveštava glavnog istraživača, Agenciju i etički odbor zdravstvene ustanove o svim novim relevantnim podacima koji se odnose na lek koji se klinički ispituje; 7) obezbeđuje podatke o kvalitetu leka koji se klinički ispituje, kao i podatke o ranije sprovođenom predkliničkom i kliničkom ispitivanju tog leka; 8) izveštava Agenciju i etički odbor zdravstvene ustanove o svim ozbiljnim neželjenim reakcijama na lek u kliničkom ispitivanju i ozbiljnim neželjenim događajima u kliničkom ispitivanju, u skladu sa podzakonskim aktom kojim se uređuje način prijavljivanja, prikupljanja i praćenja neželjenih reakcija na lek; 9) obezbeđuje ispitaniku potpunu zdravstvenu zaštitu za lečenje određene bolesti ili stanja koje je posledica kliničkog ispitivanja leka;

10) obezbeđuje monitora i oditora u kliničkom ispitivanju leka; 11) obaveštava blagovremeno Agenciju i glavnog istraživača o izmenama i dopunama protokola, u skladu sa zakonom i ovim pravilnikom.

Č lan 22

Pored poslova iz člana 21. ovog pravilnika, predlagač je dužan da obezbedi dovoljnu količinu leka koji se klinički ispituje. Lek iz stava 1. ovog člana mora biti obeležen i na spoljnjem pakovanju mora imati najmanje sledeće podatke: 1) ime leka, zaštićeno ime, INN ili generički naziv ili drugu identifikacijsku oznaku; 2) ime proizvođača; 3) rok upotrebe; 4) broj serije; 5) ostale potrebne oznake u odnosu na vrstu kliničkog ispitivanja leka. Spoljnje pakovanje leka iz stava 1. ovog člana mora imati natpis: "za kliničko ispitivanje". Ako se vrši slepo kliničko ispitivanje leka iz stava 1. ovog člana, lek mora biti obeležen i posebnom šifrom (kod).

5. Ugovorna istraž ivač ka organizacija

Č lan 23

Predlagač kliničkog ispitivanja leka može sva ovlašćenja u kliničkom ispitivanju leka ili deo svojih ovlašćenja u kliničkom ispitivanju leka ugovorom preneti na ugovornu istraživačku organizaciju, koja u ime predlagača vrši ugovorom preuzete obaveze. Ugovorna istraživačka organizacija osnovana kao pravno lice, a koja nema sedište u Republici Srbiji, može deo svojih ugovornih obaveza preuzetih od predlagača obavljati preko ovlašćenog zastupnika u Republici Srbiji, sa kojim zaključuje ugovor o delu, u skladu sa zakonom kojim se uređuje rad.

Č lan 24

U okviru preuzetih ovlašćenja u kliničkom ispitivanju ugovorna istraživačka organizacija mora obavljati sve one poslove koje bi obavljao i predlagač kliničkog ispitivanja leka da nije preneo sva ovlašćenja ili deo ovlašćenja u kliničkom ispitivanju na ugovornu istraživačku organizaciju. Ovlašćeni zastupnik ugovorne istraživačke organizacije u Republici Srbiji obavlja samo one poslove za koje ga je ugovorom ovlastila ugovorna istraživačka organizacija. Ugovorna istraživačka organizacija, odnosno ovlašćeni zastupnik ugovorne istraživačke organizacije u Republici Srbiji, obavlja preneta ovlašćenja ili deo ovlašćenja u kliničkom ispitivanju u skladu sa zakonom, ovim pravilnikom, kao i smernicama Dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju.

Č lan 25

Ugovorna istraživačka organizacija dužna je da Agenciji podnese dokaz da je upisana u registar kod nadležnog organa u Republici Srbiji, odnosno odgovarajući dokaz o obavljanju delatnosti po propisima zemlje u kojoj ima sedište.

Ugovorna istraživačka organizacija dužna je da Agenciji podnese overenu kopiju ugovora iz koga će se utvrditi obim ovlašćenja koja su preneta sa predlagača kliničkog ispitivanja na ugovornu istraživačku organizaciju. Ovlašćeni zastupnik ugovorne istraživačke organizacije u Republici Srbiji dužan je da Agenciji podnese overenu kopiju ugovora iz koga će se utvrditi obim ovlašćenja koja obavlja u ime i za račun ugovorne istraživačke organizacije. Za preneta ovlašćenja ili deo ovlašćenja u kliničkom ispitivanju odgovorna je ugovorna istraživačka organizacija, odnosno njen ovlašćeni zastupnik u Republici Srbiji, s tim da prenošenje ovlašćenja ili dela ovlašćenja na ugovornu istraživačku organizaciju, odnosno njenog ovlašćenog zastupnika u Republici Srbiji, ne oslobađa predlagača kliničkog ispitivanja od krajnje odgovornosti za sprovođenje kliničkog ispitivanja.

6. Glavni istraž ivač i istraž ivač ki tim u klinič kom ispitivanju leka

Č lan 26

Glavni istraživač u kliničkom ispitivanju leka jeste lice sa završenim medicinskim ili stomatološkim fakultetom i specijalizacijom u oblasti u kojoj se primarno primenjuje lek koji se klinički ispituje, koje ima nastavno-naučno zvanje u oblasti medicine ili stomatologije, a u zavisnosti od vrste leka koji se klinički ispituje - i koje je zaposleno u zdravstvenoj ustanovi i neposredno je odgovorno za lečenje ispitanika. Glavni istraživač u kliničkom ispitivanju leka mora imati i dodatno znanje u oblasti Dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju.

Č lan 27

Pre početka kliničkog ispitivanja leka, glavni istraživač: 1) dostavlja predlagaču svoju biografiju i dokumentaciju koja dokazuje njegovu stručnost i osposobljenost za glavnog istraživača; 2) potpisuje izjavu da je upoznat sa osobinama leka koji se klinički ispituje i ciljem kliničkog ispitivanja leka koje će se izvoditi po priloženom protokolu i u skladu sa važećim propisima; 3) sa predlagačem kliničkog ispitivanja leka potpisuje odgovarajući ugovor o obavljanju poslova kliničkog ispitivanja leka, u skladu sa zakonom; 4) dostavlja predlagaču spisak članova istraživačkog tima.

Č lan 28

U postupku predlaganja istraživačkog tima iz člana 27. tačka 4) ovog pravilnika, glavni istraživač upoznaje članove istraživačkog tima sa protokolom, predkliničkim i kliničkim podacima o leku, test listama i redovno ih obaveštava o važnim izmenama i dopunama protokola i problemima kod izvođenja kliničkog ispitivanja leka. Članovi istraživačkog tima dužni su da obaveštavaju glavnog istraživača o neželjenim reakcijama na lek koji se klinički ispituje ili neželjenim događajima i potrebnim merama koje je neophodno preduzeti za zaštitu zdravlja ispitanika.

Č lan 29

Glavni istraživač i istraživački tim obavljaju sledeće poslove u toku kliničkog ispitivanja leka: 1) određuju dovoljan broj ispitanika u skladu sa kriterijumima određenim protokolom za uključivanje i isključivanje ispitanika;

2) usmeno i pismeno daju objašnjenje ispitanicima, na njima razumljiv način, o podacima o leku koji se klinički ispituje, cilju i planu izvođenja kliničkog ispitivanja, opasnosti i koristi za ispitanika, načinu izbora ispitanika, približnom broju ispitanika i drugim mogućim oblicima lečenja, kao i o njihovoj prednosti i negativnim stranama; 3) pribavljaju dobrovoljni pismeni pristanak ispitanika za učestvovanje u kliničkom ispitivanju leka; 4) obezbeđuju ispitaniku odgovarajuću zdravstvenu zaštitu za vreme trajanja kliničkog ispitivanja i posle završetka kliničkog ispitivanja ako se lečenje nastavlja ili ako je bolest ili stanje posledica kliničkog ispitivanja leka; 5) obezbeđuju tačnost, potpunost, čitljivost i ažuriranost podataka u vezi sa kliničkim ispitivanjem leka, kao i tajnost podataka koji su dostupni nadzoru predlagača i Agencije; 6) čuvaju tajnost šifre ispitanika i leka koji se ispituje, a koje se mogu otkriti samoinicijativno samo u hitnim slučajevima, koji su povezani sa zaštitom zdravlja ispitanika.

Č lan 30

Glavni istraživač u toku kliničkog ispitivanja leka dužan je da: 1) odredi datum početka i završetka kliničkog ispitivanja leka u dogovoru sa predlagačem kliničkog ispitivanja, kao i da obaveštava predlagača kliničkog ispitivanja o prekidu kliničkog ispitivanja leka; 2) na odgovarajući način čuva lek koji se klinički ispituje, evidentira izdavanje i potrošnju uzoraka leka koji se klinički ispituje, kao i da na propisan način čuva neupotrebljene uzorke leka i u dogovoru sa predlagačem kliničkog ispitivanja vrši njihovo uništavanje; 3) u slučaju neposredne opasnosti za ispitanika obavesti predlagača kliničkog ispitivanja o prekidu kliničkog ispitivanja leka; 4) priprema izveštaj o završenom kliničkom ispitivanju, a po potrebi i na zahtev Agencije, dostavlja izveštaj o toku kliničkog ispitivanja leka. Ako je to potrebno, glavni istraživač je dužan da predloži izmenu i dopunu protokola ispitivanja, a u slučaju da se predložena promena odobri, dužan je da obezbedi da se svi ispitanici upoznaju sa odobrenom izmenom i dopunom protokola i da se nastavi lečenje u skladu sa izmenom i dopunom protokola ispitivanja.

Č lan 31

U sastav istraživačkog tima u kliničkom ispitivanju leka koje se sprovodi u zdravstvenoj ustanovi koja pruža sekundarnu, odnosno tercijarnu zdravstvenu zaštitu mora biti uključen i doktor medicine - specijalista kliničke farmakologije, u slučaju kada se sprovodi prva i druga faza kliničkog ispitivanja leka, kao i ukoliko se radi o multicentričnom međunarodnom kliničkom ispitivanju leka. U pojedine delove kliničkog ispitivanja leka, pored doktora medicine i doktora stomatologije, u istraživački tim se uključuju i stručnjaci sa drugim odgovarajućim obrazovanjem (diplomirani farmaceuti, odnosno specijalisti medicinske biohemije ili specijalisti kliničke biohemije, statističari, medicinske sestre, zdravstveni tehničari i dr.).

Č lan 32

Glavni istraživač, članovi istraživačkog tima, kao i lica iz člana 31. stav 2. ovog pravilnika, potpisuju sa predlagačem kliničkog ispitivanja leka ugovor o delu u skladu

sa zakonom kojim se uređuje rad, koji pored drugih elemenata utvrđenih zakonom sadrži i iznos naknade za obavljanje poslova u kliničkom ispitivanju leka.

7. Mesto klinič kog ispitivanja leka

Č lan 33

Kliničko ispitivanje leka, kao i postmarketinško intervencijsko kliničko ispitivanje leka i postmarketinško neintervencijsko kliničko ispitivanje leka obavlja se u zdravstvenoj ustanovi koja ima dozvolu za obavljanje zdravstvene delatnosti izdatu od strane ministarstva nadležnog za poslove zdravlja, u skladu sa propisima kojima se uređuje zdravstvena zaštita. Kliničko ispitivanje leka iz stava 1. ovog člana može se sprovoditi u jednoj ili više zdravstvenih ustanova koje predloži predlagač kliničkog ispitivanja leka. Ako se kliničko ispitivanje leka sprovodi u više zdravstvenih ustanova na teritoriji Republike Srbije, predlagač kliničkog ispitivanja određuje glavno mesto kliničkog ispitivanja leka.

Č lan 34

Predlagač kliničkog ispitivanja leka zaključuje ugovor sa zdravstvenom ustanovom o sprovođenju kliničkog ispitivanja leka. Ugovorom iz stava 1. ovog člana uređuju se: uslovi i način sprovođenja određenog kliničkog ispitivanja leka u zdravstvenoj ustanovi, visina i način plaćanja nadoknade koju predlagač kliničkog ispitivanja leka isplaćuje zdravstvenoj ustanovi za korišćenje kapaciteta zdravstvene ustanove za sprovođenje kliničkog ispitivanja, broj zdravstvenih radnika i drugih lica koja učestvuju u sprovođenju kliničkog ispitivanja leka a koji su zaposleni u zdravstvenoj ustanovi, kao i druga bitna pitanja za regulisanje njihovih međusobnih odnosa. Zdravstvena ustanova iz stava 1. ovog člana mora da obezbedi uslove za rad istraživača, odnosno glavnog istraživača, kao i neometan rad monitora, oditora i ovlašćenog lica Agencije za kontrolu sprovođenja kliničkog ispitivanja u skladu sa zakonom, ovim pravilnikom i smernicama Dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju.

8. Etič ki odbor u zdravstvenoj ustanovi u kojoj se sprovodi klinič ko

ispitivanje leka

Č lan 35

Etički odbor se obrazuje u zdravstvenoj ustanovi u skladu sa zakonom kojim se uređuje zdravstvena zaštita. U zdravstvenoj ustanovi u kojoj se sprovodi kliničko ispitivanje leka određeni broj članova etičkog odbora moraju biti lica koja imaju odgovarajuću kvalifikaciju i iskustvo u vrednovanju naučnih i medicinskih aspekata i etičkih načela za kliničko ispitivanje leka. Radi sprečavanja sukoba interesa, samo oni članovi etičkog odbora koji nisu istraživači u određenom kliničkom ispitivanju i nezavisni su od predlagača mogu da glasaju, odnosno da daju svoje mišljenje o pitanjima vezanim za kliničko ispitivanje leka.

U zdravstvenoj ustanovi u kojoj se sprovodi kliničko ispitivanje leka, sastav etičkog odbora, zadaci, operativni i drugi dokumenti koji se odnose na rad etičkog odbora moraju biti u skladu sa smernicama Dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju.

Č lan 36

Kliničko ispitivanje leka može početi ako etički odbor donese pozitivnu odluku o sprovođenju kliničkog ispitivanja leka pre početka kliničkog ispitivanja leka. Pre donošenja pozitivne odluke iz stava 1. ovog člana etički odbor razmatra: 1) značaj i plan kliničkog ispitivanja leka; 2) opravdanost kliničkog ispitivanja leka, odnosno evaluaciju predviđene koristi i rizika po zdravlje ispitanika; 3) protokol; 4) stručnost glavnog istraživača i istraživačkog tima; 5) brošuru za istraživača; 6) mogućnosti zdravstvene ustanove za sprovođenje kliničkog ispitivanja leka; 7) da li je obrazac informacija koji se daje ispitaniku radi dobijanja pismenog pristanka ispitanika adekvatan i kompletan; 8) da li je opravdano sprovođenje kliničkog ispitivanja leka na ispitanicima koji nisu sposobni da daju pismeni pristanak; 9) da li je opravdano sprovođenje kliničkog ispitivanja leka na zdravim ženama u fertilnom periodu, trudnicama, dojiljama, starijim osobama i teškim bolesnicima, kao i na određenim starosnim grupama ispitanika (npr. deca, starije osobe), odnosno da li se kliničko ispitivanje leka može izvršiti na drugim licima; 10) dokaz o osiguranju ispitanika od strane predlagača za slučaj nastanka štete po zdravlje ispitanika koja je izazvana kliničkim ispitivanjem leka (povreda ili smrt ispitanika); 11) iznos finansijskih sredstava koja predlagač kliničkog ispitivanja obezbeđuje za sprovođenje kliničkog ispitivanja leka za potrebe glavnog istraživača i članova istraživačkog tima; 12) druga pitanja bitna za donošenje pozitivne odluke o sprovođenju kliničkog ispitivanja leka. Ako etički odbor ne donese pozitivnu odluku o sprovođenju kliničkog ispitivanja leka, Agencija neće izdati dozvolu za kliničko ispitivanje leka.

Č lan 37

Kod multicentričnih kliničkih ispitivanja koja se sprovode u Republici Srbiji etički odbor u zdravstvenoj ustanovi koja je glavno mesto kliničkog ispitivanja leka u Republici Srbiji pruža stručnu pomoć drugim etičkim odborima u zdravstvenim ustanovama u kojima se sprovodi kliničko ispitivanje leka. Kod multicentričnih kliničkih ispitivanja koja se sprovode u Republici Srbiji etički odbor u zdravstvenoj ustanovi koja je glavno mesto kliničkog ispitivanja leka u Republici Srbiji može predložiti predlagaču kliničkog ispitivanja leka, odnosno glavnom istraživaču da se u određenoj zdravstvenoj ustanovi u kojoj se sprovodi kliničko ispitivanje leka obustavi dalje sprovođenje kliničkog ispitivanja, ako za to postoje opravdani razlozi.

Č lan 38

Predlagač kliničkog ispitivanja leka, odnosno glavni istraživač, dužan je da prijavi etičkom odboru zdravstvene ustanove sprovođenje postmarketinškog

neintervencijskog kliničkog ispitivanja leka na ispitanicima koji ostvaruju zdravstvenu zaštitu u toj zdravstvenoj ustanovi, odnosno u ustanovi gde je glavni istraživač zaposlen. Etički odbor zdravstvene ustanove iz stava 1. ovog člana dužan je da prijavi sprovođenje postmarketinškog neintervencijskog kliničkog ispitivanja leka Agenciji.

Č lan 39

Za multicentrično kliničko ispitivanje leka koje se sprovodi na teritoriji Republike Srbije u više zdravstvenih ustanova, svi etički odbori zdravstvenih ustanova u kojima se sprovodi konkretno kliničko ispitivanje leka moraju zajednički da donesu jedinstvenu odluku iz člana 36. stav 1. ovog pravilnika, koju sporazumno potpisuju predsednici tih etičkih odbora. Za multicentrično kliničko ispitivanje leka koje se sprovodi u više zemalja, pozitivnu odluku o sprovođenju multricentričnog kliničkog ispitivanja leka koju donosi svaka od tih zemalja, odnosno nadležni etički odbor u svakoj od tih zemalja.

Č lan 40

Rad etičkih odbora u zdravstvenim ustanovama u sprovođenju kliničkog ispitivanja lekova koordinira Etički odbor Srbije, koji se osniva u skladu sa zakonom kojim se uređuje zdravstvena zaštita. Etički odbor Srbije, u skladu sa zakonom kojim se uređuje zdravstvena zaštita, prati sprovođenje kliničkih ispitivanja lekova u zdravstvenim ustanovama na teritoriji Republike Srbije, odlučuje i daje mišljenja o spornim pitanjima koja su od značaja za sprovođenje kliničkih ispitivanja lekova u zdravstvenim ustanovama u Republici Srbiji. Agencija je dužna da obaveštava Etički odbor Srbije o sprovođenju kliničkih ispitivanja lekova za koje je data dozvola za sprovođenje kliničkih ispitivanja. Agencija može, pre izdavanja dozvole za sprovođenje kliničkih ispitivanja lekova, tražiti mišljenje Etičkog odbora Srbije o podnetom zahtevu za sprovođenje kliničkog ispitivanja leka, odnosno o svim spornim pitanjima koja se mogu javiti u toku sprovođenja kliničkog ispitivanja leka.

9. Postupak i sadrž aj dokumentacije za odobrenje klinič kog ispitivanja

Č lan 41

Predlagač kliničkog ispitivanja leka koji nema dozvolu za stavljanje leka u promet pre početka kliničkog ispitivanja podnosi Agenciji zahtev za odobrenje kliničkog ispitivanja. Zahtev za odobrenje kliničkog ispitivanja leka sadrži: 1) propratno pismo predlagača; 2) ispunjen obrazac zahteva za odobrenje kliničkog ispitivanja leka - prijava kliničkog ispitivanja; 3) podatke o predlagaču kliničkog ispitivanja leka; 4) dokaz da je ugovorna istraživačka organizacija upisana kod nadležnog organa u Republici Srbiji u registar pravnih lica, odnosno preduzetnika ili dokaz o obavljanju delatnosti po propisima zemlje u kojoj ugovorna istraživačka organizacija ima sedište; 5) overenu kopiju ugovora o prenosu ovlašćenja na ugovornu istraživačku organizaciju, odnosno ovlašćenog zastupnika ugovorne istraživačke organizacije u kliničkom ispitivanju leka;

6) protokol kliničkog ispitivanja leka; 7) saznanja o neželjenim reakcijama leka; 8) brošuru za istraživača; 9) uzorak test liste (CRF); 10) pozitivno mišljenje odgovarajućeg etičkog odbora, odnosno jedinstveno mišljenje etičkih odbora kod multicentričnog kliničkog ispitivanja leka; 11) pismenu saglasnost zdravstvene ustanove u kojoj će se vršiti kliničko ispitivanje leka; 12) dokumentaciju o leku koji se ispituje, GMP sertifikat, sertifikat analize, obeležavanje leka na srpskom jeziku i originalnom jeziku, kako za ispitivani lek, tako i za komparativni lek; 13) pismenu izjavu glavnog istraživača da je upoznat sa osobinama leka u kliničkom ispitivanju i sa ciljem kliničkog ispitivanja, kao i da će ispitivanje vršiti u skladu sa važećim propisima i načelima Dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju; 14) kratku biografiju i reference glavnog istraživača; 15) dokaz o osiguranju ispitanika od strane predlagača za slučaj nastanka štete po zdravlje ispitanika (povreda ili smrt ispitanika); 16) obrazac informacije za ispitanika i pismenog pristanka koje potpisuju ispitanici, na srpskom jeziku, 17) druge informacije za ispitanike (dnevnik za pacijenta, uputstva i dr., na srpskom jeziku); 18) spisak država u kojima je lek dobio dozvolu za stavljanje u promet; 19) spisak država u kojima je odobreno kliničko ispitivanje istog leka; 20) spisak centara u kojima se vrši isto kliničko ispitivanje leka, ako je ovo ispitivanje multicentrično; 21) dodatne informacije koje se odnose na zaštitu zdravlja ispitanika, na zahtev Agencije; 22) dokaz da su plaćene propisane nadoknade Agenciji za izdavanje dozvole za kliničko ispitivanje leka. Obrazac zahteva za odobrenje kliničkog ispitivanja leka - prijava kliničkog ispitivanja odštampan je uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo (Obrazac 1).

Č lan 42

Propratno pismo iz člana 41. stav 2. tačka 1) ovog pravilnika sadrži: 1) logo, naziv i adresu predlagača; 2) predmet ili kratak sadržaj zahteva za odobrenje kliničkog ispitivanja; 3) sažetak protokola na srpskom jeziku; 4) naziv kliničkog ispitivanja; 5) naziv leka koji se klinički ispituje; 6) farmaceutski oblik i jačinu leka; 7) ime proizvođača; 8) datum i potpis odgovornog lica za kliničko ispitivanje leka.

Č lan 43

Protokol kliničkog ispitivanja leka iz člana 41. stav 2. tačka 6) ovog pravilnika sadrži: 1) opšte informacije; 2) osnovne informacije; 3) ciljeve i svrhu kliničkog ispitivanja leka; 4) plan kliničkog ispitivanja leka; 5) izbor ispitanika;

6) podatke o lečenju ispitanika; 7) procenu efikasnosti; 8) procenu bezbednosti; 9) statističke podatke; 10) podatke o direktnom pristupu izvornim podacima ili dokumentima; 11) podatke o kontroli i obezbeđenju kvaliteta; 12) etičke aspekte kliničkog ispitivanja leka; 13) podatke o rukovanju podacima i čuvanju dokumentacije; 14) podatke o finansiranju kliničkog ispitivanja leka i osiguranju ispitanika; 15) način objavljivanja rezultata u kliničkom ispitivanju leka; 16) druge priloge. Struktura i sadržaj Protokola kliničkog ispitivanja odštampani su uz ovaj pravilnik i čine njegov sastavni deo (Prilog 1).

Č lan 44

Brošura za istraživača iz člana 41. stav 2. tačka 8) ovog pravilnika sadrži: 1) naslovnu stranu; 2) izjavu o tajnosti podataka; 3) sadržaj; 4) sažetak; 5) uvod; 6) fizička, hemijska i farmaceutska svojstva farmaceutskog oblika leka; 7) podatke o pretkliničkom ispitivanju leka; 8) podatke o delovanju ispitivanog leka na čoveka; 9) zaključak. Struktura i sadržaj Brošure za istraživača odštampani su uz ovaj pravilnik i čine njegov sastavni deo (Prilog 2). Pored podataka iz stava 1. ovog pravilnika, brošura za istraživača iz člana 41. stav 2. tačka 8) ovog pravilnika sadrži informacije o kvalitetu, bezbednosti i efikasnosti leka, kao i ocenu odnosa rizika i koristi leka koji se ispituje. Dokumentacija iz stava 3. ovog člana odnosi se na lek koji se klinički ispituje i na komparativan lek.

10. Izdavanje dozvole za klinič ko ispitivanje leka

Č lan 45

Agencija ispituje potpunost zahteva za odobrenje kliničkog ispitivanja leka u roku od 30 dana od dana podnošenja zahteva. Ako zahtev iz stava 1. ovog člana nije potpun, Agencija u pismenom obliku obaveštava predlagača da zahtev dopuni dodatnim podacima u određenom roku. Rok za izdavanje dozvole za kliničko ispitivanje leka prestaje da teče od dana kada Agencija od predlagača zatraži dodatne podatke i nastavlja da teče od dana kada predlagač dostavi tražene dodatne podatke. Ako predlagač ne dostavi dodatne podatke u traženom roku, zahtev za odobrenje za kliničko ispitivanje leka Agencija odbacuje kao nepotpun. Ako je zahtev za odobrenje kliničkog ispitivanja leka potpun, počinje da teče rok od 60 dana za izdavanje dozvole za kliničko ispitivanje leka.

Č lan 46

Ako su ispunjeni uslovi propisani zakonom i ovim pravilnikom, Agencija izdaje dozvolu za kliničko ispitivanje leka.

11. Izmena i dopuna protokola, odnosno dozvole za klinič ko ispitivanje leka

Č lan 47

Predlagač kliničkog ispitivanja prati naučno tehnički razvoj struke, rezultate farmakovigilance i druge relevantne podatke i na osnovu njih predlaže Agenciji izmene i dopune protokola, odnosno dozvole za kliničko ispitivanje leka.

Č lan 48

Potpun zahtev za odobrenje izmena i dopuna protokola, odnosno dozvole za kliničko ispitivanje sadrži: 1) propratno pismo predlagača ili ugovorne istraživačke organizacije, odnosno ovlašćenog zastupnika ugovorne istraživačke organizacije; 2) ispunjen obrazac za izmene i dopune protokola, odnosno dozvole za kliničko ispitivanje leka; 3) dokumentaciju koja se odnosi na izmene i dopune protokola, odnosno dozvole za kliničko ispitivanje leka; 4) dokaz da su plaćene propisane nadoknade Agenciji. Obrazac zahteva za odobrenje izmena i dopuna protokola - dozvole kliničkog ispitivanja odštampan je uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo (Obrazac 2).

Č lan 49

Propratno pismo iz člana 48. tačka 1) ovog pravilnika sadrži: 1) logo, naziv i adresu predlagača; 2) predmet: kratko obaveštenje o izmenama i dopunama; 3) naziv kliničkog ispitivanja leka; 4) naziv leka koji se klinički ispituje; 5) farmaceutski oblik, jačinu i pakovanje leka; 6) ime proizvođača leka; 7) datum i potpis odgovornog lica za kliničko ispitivanje leka.

Č lan 50

Agencija ispituje potpunost zahteva za odobrenje izmena i dopuna protokola, odnosno dozvole za kliničko ispitivanje u roku od 30 dana od dana prijema zahteva. Ako zahtev iz stava 1. ovog člana nije potpun, Agencija u pismenom obliku obaveštava predlagača da zahtev dopuni dodatnim podacima. Rok za izmenu i dopunu protokola, odnosno dozvole za kliničko ispitivanje leka prestaje da teče od dana kada Agencija od predlagača zatraži dodatne podatke i nastavlja da teče od dana kada predlagač dostavi tražene dodatne podatke. Ako predlagač ne dostavi dodatne podatke u traženom roku, zahtev za izmenu i dopunu protokola, odnosno dozvole za kliničko ispitivanje leka odbacuje se kao nepotpun. Ako je zahtev potpun, počinje da teče rok od 60 dana za izmenu i dopunu protokola, odnosno dozvole za kliničko ispitivanje leka.

12. Prijava Agenciji postmarketinš kog intervencijskog klinič kog ispitivanja

leka

Č lan 51

Predlagač kliničkog ispitivanja leka dužan je da, pre početka postmarketinškog intervencijskog kliničkog ispitivanja leka, prijavi Agenciji sprovođenje kliničkog ispitivanja za lek koji ima dozvolu za stavljanje u promet, ako se ispitivanje sprovodi po odobrenom sažetku karakteristika leka. Prijava iz stava 1. ovog člana sadrži podatke iz člana 41. stav 2. tačka 8) ovog pravilnika. Predlagač može umesto brošure za istraživača iz člana 41. stav 2. tačka 8) ovog pravilnika dostaviti odobreni sažetak karakteristika leka.

Č lan 52

Na sadržaj dokumentacije za postmarketinško intervencijsko kliničko ispitivanje leka shodno se primenjuju odredbe čl. 41-4. ovog pravilnika.

Č lan 53

Agencija ispituje prijavu za postmarketinško intervencijsko kliničko ispitivanje leka u roku od 15 dana od dana podnošenja zahteva. Ako prijava iz stava 1. ovog člana nije potpuna, Agencija u pismenom obliku obaveštava predlagača da prijavu dopuni dodatnim podacima u određenom roku. Ako predlagač ne dostavi dodatne podatke u traženom roku, prijavu za postmarketinško intervencijsko kliničko ispitivanje leka Agencija odbacuje kao nepotpunu. Ako je prijava za postmarketinško intervencijsko kliničko ispitivanje leka potpuna, počinje da teče rok od 30 dana za potvrđivanje prijema prijave za postmarketinško intervencijsko kliničko ispitivanje leka. Ako Agencija u roku od 30 dana od dana prijema prijave ne potvrdi prijem prijave, predlagač postmarketinškog intervencijskog kliničkog ispitivanja leka može početi sa sprovođenjem kliničkog ispitivanja leka.

13. Izveš tavanje o sprovođ enju klinič kog ispitivanja leka

Č lan 54

Predlagač kliničkog ispitivanja leka, dužan je da tromesečno izveštava Agenciju o sprovođenju kliničkog ispitivanja leka, a u slučaju prekida kliničkog ispitivanja, predlagač je dužan da o tome obavesti Agenciju u roku od 15 dana od dana prekida. Predlagač kliničkog ispitivanja leka dužan je da izvesti Agenciju o prekidu kliničkog ispitivanja leka (završetak kliničkog ispitivanja u Republici Srbiji, završetak ispitivanja u svim drugim zemljama u kojima se vrši kliničko ispitivanje, prevremeni završetak kliničkog ispitivanja, odnosno privremeno obustavljanje kliničkog ispitivanja), u roku od 15 dana od dana prekida kliničkog ispitivanja leka (obaveštenje o prekidu kliničkog ispitivanja). Obrazac obaveštenja o prekidu kliničkog ispitivanja odštampan je uz ovaj pravilnik i čini njegov sastavni deo (Obrazac 3).

Č lan 55

Predlagač kliničkog ispitivanja leka priprema završni izveštaj o rezultatima kliničkog ispitivanja leka koji dostavlja Agenciji u roku od godinu dana po završetku kliničkog ispitivanja leka. Izveštaj iz stava 1. ovog člana mora da sadrži pozitivne i negativne rezultate kliničkog ispitivanja leka, na osnovu kojih se donosi objektivna procena kliničkog ispitivanja leka, odnosno koristi i rizika po zdravlje od ispitivanog leka, kao i bezbednosti i efikasnosti leka. Struktura i sadržaj izveštaja o završenom kliničkom ispitivanju odštampani su uz ovaj pravilnik i čine njegov sastavni deo (Prilog 3).

Č lan 56

Predlagač čuva dokumentaciju o kliničkom ispitivanju leka u roku u kome se taj lek smatra novim lekom, odnosno lekom sa novim načinom primene ili novim indikacijama, što podrazumeva rok od pet godina od dana dobijanja prve dozvole za njegovo stavljanje u promet, odnosno izmene ili dopune dozvole za stavljanje u promet.

14. Prać enje než eljenih reakcija na lek

Č lan 57

Praćenje neželjenih reakcija na lek koji se klinički ispituje sprovodi se u skladu sa podzakonskim aktom kojim se uređuje način prijavljivanja, prikupljanja i praćenja neželjenih reakcija na lek.

15. Kontrola sprovođ enja klinič kog ispitivanja leka

Č lan 58

Agencija vrši kontrolu sprovođenja kliničkog ispitivanja leka u zdravstvenoj ustanovi u kojoj se kliničko ispitivanje sprovodi, u skladu sa Zakonom o lekovima i medicinskim sredstvima, propisima donetim za sprovođenje tog zakona i u skladu sa smernicama Dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju. Agencija vrši kontrolu sprovođenja kliničkog ispitivanja leka kod predlagača, ugovorne istraživačke organizacije, ovlašćenog zastupnika ugovorne istraživačke organizacije, u delu poslova koje obavlja ugovorna istraživačka organizacija, odnosno ovlašćeni zastupnik ugovorne istraživačke organizacije, u skladu sa Zakonom o lekovima i medicinskim sredstvima, propisima donetim za sprovođenje tog zakona i u skladu sa smernicama Dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju. Kontrolu sprovođenja kliničkog ispitivanja leka vrši ovlašćeno lice Agencije.

Č lan 59

Pre početka kontrole kliničkog ispitivanja leka Agencija je dužna da obavesti predlagača i glavnog istraživača, kao i ugovornu istraživačku organizaciju, odnosno ovlašćenog zastupnika ugovorne istraživačke organizacije, o sprovođenju kontrole kliničkog ispitivanja leka. Agencija dostavlja izveštaj predlagaču o izvršenoj kontroli sprovođenja kliničkog ispitivanja leka.

Č lan 60

U postupku kontrole sprovođenja kliničkog ispitivanja leka na mestu gde se vrši kontrola iz člana 58. st. 1. i 2. ovog pravilnika, Agencija može pismeno naložiti da se određene nepravilnosti u sprovođenju kliničkog ispitivanja leka otklone, u određenom roku. Ako se u određenom roku nepravilnosti ne otklone, Agencija može, nakon izvršene kontrole, da obustavi ili zabrani kliničko ispitivanje leka, ako utvrdi da se kliničko ispitivanje leka ne vrši u skladu sa Zakonom o lekovima i medicinskim sredstvima, propisima donetim za sprovođenje tog zakona i smernicama Dobre kliničke prakse u kliničkom ispitivanju, odnosno sa prijavom intervencijskog kliničkog ispitivanja leka. Agencija može obustaviti ili zabraniti kliničko ispitivanje leka za koje je izdala dozvolu za sprovođenje kliničkog ispitivanja leka u Republici Srbiji, ako je to u interesu zaštite zdravlja ispitanika, odnosno u interesu nauke i društva u celini. Ako po oceni Agencije već započeto kliničko ispitivanje leka nije potrebno hitno obustaviti radi zaštite zdravlja ispitanika, Agencija će prvo zatražiti podatke predlagača ili glavnog istraživača o sprovođenju kliničkog ispitivanja. Predlagač ili glavni istraživač dužan je da u roku od 15 dana od dana kada su zatraženi podaci, Agenciji dostavi tražene podatke, posle čega Agencija obaveštava predlagača, glavnog istraživača i etički odbor zdravstvene ustanove o svojoj odluci.

III ZAVRŠ NA ODREDBA

Č lan 61

Ovaj pravilnik stupa na snagu osmog dana od dana objavljivanja u "Službenom glasniku Republike Srbije".

Obrazac 1

Zahtev za odobrenje klinič kog ispitivanja leka - prijava klinič kog ispitivanja

Uputstvo za podnosioca zahteva za odobrenje klinič kog ispitivanja

leka/prijavu klinič kog ispitivanja

Zahtev za odobrenje kliničkog ispitivanja podnosi se za svako kliničko ispitivanje leka koji nema dozvolu za stavljanje u promet u Republici Srbiji (kliničko ispitivanje: faze I-III i ispitivanje bioekvivalence); prijava kliničkog ispitivanja podnosi se u

slučaju kada se ispituje lek koji ima dozvolu za stavljanje u promet u Republici Srbiji, kada se lek upotrebljava u saglasnosti sa dozvolom za stavljanje leka u promet, npr. u skladu sa odobrenim sažetkom karakteristika leka. Obrazac za podnošenje zahteva mora biti otkucan na pisaćoj mašini ili kompjuteru. U slučaju da u bilo kom delu obrasca nema dovoljno mesta za podatke, koriste se dodatne strane koje postaju sastavni deo obrasca uz napomenu da za dotični deo obrasca postoji dodatak. Reference na dokumentaciju se ne preporučuju. 1) Navesti sve oblike leka i sve jačine isptivanog leka koji će se koristiti u kliničkom ispitivanju u Republici Srbiji. Jačina označava količinu aktivne supstance po jedinici pojedinačnog doziranja, po jedinici zapremine ili po jedinici mase i to je navedeno u slučaju da lek sadrži jednu aktivnu supstancu. U slučaju da je aktivna supstanca u obliku soli, hidrata i dr. mora se razjasniti da li se jačina odnosi na ceo molekul supstance ili samo njegov aktivni deo. 2) Navesti ako lek ima dozvolu za stavljanje u promet u Republici Srbiji. 3) Ako postoji više oblika ili jačina leka koji se koristi u kliničkom ispitivanju, navesti podatke za svaki oblik i jačinu. 4) U slučaju lekova koji nemaju dozvolu za stavljanje u promet navesti predloženi rok upotrebe. 5) U slučaju kada postoji više oblika leka ili više načina primene leka navesti sve potrebne podatke. 6) U slučaju kada je aktivna supstanca u obliku soli, hidrata i dr., mora biti jasno navedeno da li se količina odnosi na ceo molekul supstance ili samo njen aktivni deo. 7) Ako lek sadrži više aktivnih supstanci, navesti sve aktivne supstance na dodatnoj strani sa svim podacima kao i za prvu aktivnu supstancu. 8) Narkotici i psihotropne supstance su supstance navedene u Zakonu o proizvodnji i prometu opojnih droga i Rešenju o utvrđivanju spiska opojnih droga. 9) Navesti lekove koji će se koristiti u ispitivanju u Republici Srbiji i koji su eksplicitno navedeni u protokolu ispitivanja, npr. komparativni lekovi ili lekovi posebno predloženi za osnovno ili pomoćno lečenje. Ako postoji više ovakvih lekova, koristi se dodatna strana koja postaje sastavni deo zahteva. 10) Navesti sve oblike leka i sve jačine leka koji će se koristiti u ispitivanju u Republici Srbiji. 11) Ako se ispitivanje ne može klasifikovati u samo u jednu od faza, obeležiti da ima više mogućnosti ili ih navesti. 12) Ispitivanja su svrstana u fazu IV ako je lek korišćen u skladu sa odobrenim sažetkom karakteristika leka. Ispitivanja koja istražuju nove indikacije, nove načine primene, nove fiksne kombinacije, ispitivanja sa prilično većim dozama nego što je prethodno odobreno i ispitivanja koja se sprovode na grupama pacijenata koje prethodno nisu bile odobrene ne smatraju se za ispitivanja faze IV. 13) Može se obeležiti više vrsta ispitivanja. 14) U slučaju velikih ispitivanja navesti približno broj ispitanika. 15) Navesti sve ustanove gde se vrši ispitivanje u Republici Srbiji. U slučaju nedostatka prostora, navesti to na dodatnoj strani koja postaje sastavni deo zahteva. 16) U slučaju većeg broja istraživača, navesti glavnog istraživača odgovornog za sprovođenje ispitivanja. 17) Ustanova koja obavlja laboratorijska ispitivanja smatra se delom ustanove u kojoj se sprovodi ispitivanje leka u slučaju da je u sklopu iste zdravstvene ustanove i nalazi se na istoj adresi. Sva biohemijska i hematološka ispitivanja, i određivanje nivoa leka u plazmi ili koncentracije leka u urinu, fecesu, itd.

18) Naznačiti ako je isto kliničko ispitivanje, ili ispitivanje istog leka ili iste aktivne supstance bilo odobreno. 19) Obeležiti one delove dokumentacije koji se podnose zajedno sa zahtevom. 20) U skladu sa propisima, podnosilac zahteva je dužan da nadoknadi sve troškove procene zahteva za odobrenje kliničkog ispitivanja ili troškove prijave kliničkog ispitivanja pre podnošenja zahteva. Suma koju treba uplatiti i procedura plaćanja dati su u vodiču ili informatoru Agencije.

Obrazac 2

Zahtev za odobrenje izmena i dopuna protokola - dozvole klinič kog

ispitivanja

Obrazac 3

Obaveš tenje o prekidu klinič kog ispitivanja

Prilog 1

STRUKTURA I SADRŽ AJ PROTOKOLA KLINIČ KOG ISPITIVANJA

Protokol kliničkog ispitivanja treba da sadrži dole navedene delove. Međutim, informacije vezane za mesto kliničkog ispitivanja se mogu navesti na posebnim stranama protokola ili u posebnom ugovoru, a neke od informacija koje su dole navedene mogu biti deo drugih dokumenata povezanih sa protokolom, kao što je brošura za istraživača. 1. Opšte informacije 1.1. Naziv protokola, identifikacioni broj protokola i datum. Sve izmene i dopune takođe treba da nose broj izmene i dopune i datum. 1.2. Ime i adresa predlagača i monitora (ukoliko se adresa monitora razlikuje od predlagača).

1.3. Imena i zvanja osoba ovlašćenih da potpišu protokol i izmene i dopune protokola u ime predlagača. 1.4. Ime, zvanje i kontaktni detalji (adresa i broj telefona) istraživača zaduženog za ispitivanje od strane predlagača. 1.5. Imena i zvanja istraživača odgovornih za sprovođenje ispitivanja i adrese i brojevi telefona mesta ispitivanja. 1.6. Ime, zvanje i kontaktni detalji (adresa i broj telefona) kvalifikovanog spoljnog konsultanta odgovornog za donošenje važnih medicinskih (ili stomatoloških) odluka u mestu ispitivanja (ukoliko to nije istraživač). 1.7. Naziv i adresa laboratorija i drugih medicinskih i/ili tehničkih službi i/ili ustanova uključenih u ispitivanje. 2. Osnovne informacije 2.1. Ime i opis leka/ova koji se ispituje/u. 2.2. Sažetak potencijalno značajnih rezultata pretkliničkih ispitivanja, kao i rezultata drugih kliničkih ispitivanja značajnih za planiranje ispitivanja. 2.3. Opis i obrazloženje načina primene, doze, režim i dužina terapije. 2.5. Izjava da će se ispitivanje sprovoditi uz poštovanje protokola, smernica Dobre kliničke prakse i važećih propisa. 2.6. Opis populacione strukture uključene u ispitivanje. 2.7. Reference i podaci značajni za ispitivanje koji potvrđuju racionalnu osnovu za ispitivanje. 3. Ciljevi i svrha ispitivanja Detaljan opis ciljeva i svrhe ispitivanja. 4. Plan ispitivanja Naučni integritet ispitivanja i verodostojnost podataka dobijenih ispitivanjem bitno zavise od plana ispitivanja. Opis plana ispitivanja obuhvata: 4.1. Detaljan opis primarnih rezultata i sekundarnih rezultata ukoliko postoje, koje treba meriti tokom ispitivanja. 4.2. Opis vrste ispitivanja (npr. dvostruko slepo, placebo kontrolisano, randomizovano) i šematski dijagram plana ispitivanja, postupaka i faza. 4.3. Opis mera preduzetih za smanjenje, odnosno izbegavanje pristrasnosti, uključujući: a) randomizaciju b) kodiranje 4.4. Opis ispitivane terapije, doze i režima doziranja leka koji se ispituje. Uključiti opis doza, pakovanja i obeležavanja leka, koji se ispituje. 4.5. Očekivano vreme učešća ispitanika i opis i dužinu svih pojedinačnih faza ispitivanja, uključujući i period praćenja ako je predviđen. 4.6. Opis operativnih postupaka za obustavu ili prekid ispitivanja za ispitanike, delove ispitivanja ili celokupno ispitivanje. 4.7. Postupci za vođenje dokumentacije o upotrebi leka koji se ispituje, uključujući placebo i komparativni lek, ukoliko ih ima. 4.8. Održavanje šifri za randomizaciju i postupci za razotkrivanje šifri. 4.9. Identifikacija onih podataka koje treba direktno unositi u test liste (npr. bez prethodno pisanog ili elektronskog zapisa podataka) i koji će se smatrati izvornim podacima. 5. Izbor i isključivanje ispitanika 5.1. Kriterijum za uključivanje ispitanika. 5.2. Kriterijumi za neuključivanje ispitanika.

5.3. Kriterijumi za isključivanje ispitanika (završetak terapije lekom koji se ispituje, odnosno lečenja koje se ispituje) i posebni postupci: a) kada i kako isključiti ispitanika iz ispitivanja odnosno terapije lekom koji se ispituje; b) vrsta potrebnih podataka o isključenim ispitanicima i vremenski rok za njihovo prikupljanje; c) da li i kako treba zameniti ispitanike; d) period praćenja za ispitanike isključene iz terapije lekom koji se ispituje odnosno lečenja. 6. Lečenje ispitanika 6.1. Terapija koja će se primeniti, uključujući nazive svih lekova, doze, režim doziranja, način primene i dužinu lečenja, uključujući period praćenja ispitanika, za svaki lek koji se ispituje za svaku terapijsku grupu, odnosno za svaki deo ispitivanja. 6.2. Dozvoljena upotreba lekova, odnosno terapija (uključujući urgentnu) koja je dozvoljena pre i /ili tokom ispitivanja. 6.3. Postupci za praćenje komplijanse ispitanika. 7. Procena efikasnosti 7.1. Utvrđivanje parametara efikasnosti. 7.2. Metode i vremenski period za procenu, beleženje i analizu parametara efikasnosti. 8. Procena bezbednosti 8.1. Utvrđivanje parametara bezbednosti. 8.2. Metode i vremenski period za procenu, beleženje i analizu parametara bezbednosti. 8.3. Postupci za podsticanje izveštavanja o neželjenim događajima i pridruženim oboljenjima, kao i postupci za njihovo beleženje i prijavljivanje. 8.4. Način i dužina perioda praćenja ispitanika posle neželjenog događaja. 9. Statistički podaci 9.1. Opis statističkih metoda koje će se primeniti, uključujući planirano vreme za obradu podataka u toku ispitivanja. 9.2. Broj ispitanika planiranih za uključivanje u ispitivanje. Kod multicentričnih ispitivanja treba navesti broj ispitanika planiranih za uključivanje u svakom mestu u kome će se vršiti ispitivanje. Razlog za pažljiv izbor veličine uzoraka odnosno broja ispitanika uključuje uticaj na značajnost ispitivanja i kliničku opravdanost. 9.3. Stepen značajnosti koji će se koristiti. 9.4. Kriterijumi za završetak ispitivanja. 9.5. Postupak za objašnjenje nedostataka, neiskorišćenih i lažnih podataka. 9.6. Postupci za prijavljivanje bilo kog odstupanja od originalnog statističkog plana (bilo koje odstupanje od originalnog statističkog plana treba opisati i obrazložiti u protokolu, odnosno završnom izveštaju). 10. Direktni pristup izvornim podacima/dokumentima Predlagač treba da obezbedi da u protokolu ili drugom pisanom dokumentu bude naznačeno da će istraživači /ustanove omogućiti direktan pristup izvornim podacima/dokumentima radi vršenja monitoringa ispitivanja, odita, procene od strane Etičkog odbora ustanove i kontrole od strane Agencije. 11. Kontrola kvaliteta i obezbeđenje kvaliteta. 12. Etički aspekti ispitivanja Opis etičkih aspekata vezanih za kliničko ispitivanje. 13. Rukovanje podacima i čuvanje dokumentacije 14. Finansije i osiguranje

Način finansiranja i osiguranja treba navesti samo ukoliko nisu navedeni u posebnom ugovoru. 15. Politika objavljivanja Dogovor o objavljivanju rezultata ispitivanja treba navesti samo ukoliko nije naveden u posebnom ugovoru. 16. Prilozi

Prilog 2

STRUKTURA I SADRŽ AJ BROŠ URE ZA ISTRAŽ IVAČ A

Brošura za istraživača (u daljem tekstu brošura) je zbir kliničkih i pretkliničkih podataka o leku/lekovima koji se ispituje/u, a koji su od značaja za kliničko ispitivanje na ljudima. Brošura za istraživača treba da sadrži naslovnu stranu i izjavu o tajnosti podataka. Na naslovnoj strani treba navesti ime predlagača, identifikaciju leka koji se ispituje (identifikacioni broj, hemijsko ime, INN ili generički naziv, zaštićeno ime, ako postoji), kao i datum izdavanja brošure. Navodi se broj do tada važeće brošure, kao i datum i broj izdavanja brošure koja se zamenjuje. Predlagač može po želji da uključi izjavu kojom upućuje istraživača da brošuru za istraživača smatra poverljivim dokumentom, i da je koristi samo za informisanje isključivo istraživačkog tima kao i za dostavljanje Etičkom odboru i Agenciji. Brošura treba da sadrži i sledeća poglavlja, dokumentovana dostupnim literaturnim podacima: 1. Sadržaj 2. Sažetak Treba dati kratak sažetak (po mogućstvu do dve strane), navodeći dostupne značajne fizičko-hemijske, farmaceutske, farmakološke, toksikološke, farmakokinetičke i kliničke osobine leka koji se ispituje. 3. Uvod Kratko uvodno poglavlje treba da sadrži hemijsko ime (INN ili generički naziv, zaštićeno ime, ako postoji) leka/ova koji se ispituje/u, sve aktivne supstance, farmakološku grupu i klasifikaciju u okviru grupe, racionalnu osnovu za sprovođenje ispitivanja i predviđenu profilaktičku, terapijsku ili dijagnostičku efikasnost. Uvodno poglavlje treba da postavi načela po kojima će se vršiti procena rezultata ispitivanja leka koji se ispituje. 4. Fizičko-hemijske, farmaceutske osobine i formulacija Treba navesti aktivnu supstancu ispitivanog leka (uključujući hemijsku i/ili strukturnu formulu) i kratak sažetak o značajnim fizičko-hemijskim i farmaceutskim osobinama. Da bi se omogućilo preduzimanje odgovarajućih mera bezbednosti tokom kliničkih ispitivanja, treba obrazložiti datu formulaciju leka koji će se koristiti, uključujući sve ekscipijense, ukoliko je to klinički značajno. Treba da postoji uputstvo za čuvanje i rukovanje određenim farmaceutskim oblicima leka. Treba navesti svaku strukturnu sličnost sa drugim poznatim lekovima. 5. Pretklinička ispitivanja Treba navesti rezultate u vidu sažetka svih značajnih pretkliničkih farmakoloških, toksikoloških, farmakokinetičkih studija leka koji se ispituje. U sažetku treba objasniti

korišćenu metodologiju, rezultate i razmatranje značajnih nalaza o leku koji se ispituje i moguće neželjene i neočekivane reakcije na lek kod ljudi. Ukoliko su poznate i dostupne, ove informacije mogu da uključuju i sledeće: - Vrste oglednih životinja na kojima je sprovedeno pretkliničko ispitivanje; - Broj i pol životinja u svakoj grupi; - Jedinicu doze (npr. mg/kg); - Režim doziranja; - Način primene; - Dužinu primene, odnosno upotrebe leka; - Informacije o sistemskoj raspodeli; - Dužinu perioda praćenja posle terapije; - Rezultate, uključujući sledeće aspekte:

- prirodu i frekvenciju farmakološ kih ili toksikološ kih reakcija,

- stepen ili intenzitet farmakološ kih ili toksikološ kih reakcija,

- vreme povlač enja reakcije,

- trajanje reakcija,

- odnos doze i reakcije.

U cilju bolje preglednosti poželjno je da se podaci prikažu tabelarno. U sledećim poglavljima treba razmotriti najvažnije nalaze iz pretkliničkih studija, uključujući uočene reakcije pri primenjenim dozama, moguću ekstrapolaciju na ljude i svaki drugi aspekt koji će se proučavati na ljudima. Ukoliko je moguće, treba uporediti nalaze efikasnih i netoksičnih doza kod iste životinjske vrste (razmotriti terapijski indeks). Treba istaći značaj ovih informacija pri planiranju doziranja kod ljudi. Uvek kada je moguće, poređenja treba vršiti na bazi nivoa leka u krvi, odnosno tkivu, a ne na bazi jedinice doziranja (npr. mg/kg). 5.1. Pretklinička farmakologija Navodi se sažetak farmakoloških osobina leka koji se ispituje, a ako postoje, i osobine metabolita otkrivenih nakon studija na životinjama. Ovakav sažetak treba da sadrži studije na osnovu kojih se može proceniti potencijalno terapijsko dejstvo (npr. način delovanja leka, vezivanje za receptore i selektovanost vezivanja) kao i one kojima se može proceniti bezbednost (npr. posebne studije za procenu farmakološkog delovanja osim onih u kojima se ispituje postizanje terapijske efikasnosti). 5.2. Farmakokinetika i metabolizam proizvoda kod životinja Treba dati sažetak farmakokinetike i biološke transformacije i dispozicije ispitivanog leka kod svih ispitivanih vrsta. Pri razmatranju rezultata treba uzeti u obzir resorpciju i lokalnu i sistemsku bioraspoloživost leka koji se ispituje i njegovih metabolita, kao i njihovu vezu sa farmakološkim i toksikološkim podacima dobijenim iz ogleda na životinjskim vrstama. 5.3. Toksikologija U sažetku treba opisati toksično delovanje leka iz značajnih studija sprovedenih na različitim životinjskim vrstama i treba da sadrži sledeće elemente: - pojedinačna doza; - ponovljena doza; - kancerogenost;

- posebna ispitivanja kao što su izazivanje iritacija i alergijski potencijal; - reproduktivna toksikologija; - genotoksičnost (mutagenost); 6. Delovanje ispitivanog leka na čoveka Treba detaljno navesti poznate reakcije na lek, uključujući informacije o farmakokinetici, metabolizmu, farmakodinamici, odnosno doze i efikasnosti, bezbednosti i ostalim farmakološkim dejstvima. Gde je moguće treba navesti sažetak svakog kliničkog ispitivanja, kao i informacije o rezultatima drugačije upotrebe leka od one predviđene u kliničkim ispitivanjima, kao što su iskustva sa tržišta iz zemlje gde se lek nalazi u prometu. 6.1. Farmakokinetika i metabolizam leka kod ljudi Ukoliko su dostupne, treba dati sažetak podataka o farmakokinetici ispitivanog leka, uključujući sledeće: - farmakokinetika (uključujući, ako je moguće, metabolizam, resorpciju, vezivanje za proteine plazme, raspodelu i eliminaciju); - bioraspoloživost ispitivanog leka (apsolutnu i/ili relativnu, ukoliko je moguće) za različite farmaceutske oblike; - posebne grupe u okviru populacije (npr. pol, starost, oštećenje funkcije određenih organa); - interakcije (npr. interakcije lek - lek i uticaji hrane); - ostale farmakokinetičke podatke (npr. rezultate ispitivanja sprovedenih u okviru različitih grupa populacije tokom kliničkih ispitivanja). 6.2. Bezbednost i efikasnost Treba navesti sažetak informacija o bezbednosti, farmakodinamskim osobinama, efikasnosti (i metabolizmu, ukoliko je potrebno) lekova koji se ispituju, kao i informacije o doznoj zavisnosti reakcije, dobijene u prethodnim ispitivanjima kod ljudi (zdravi dobrovoljci i/ili pacijenti). Treba analizirati značaj svih ovih podataka. Kada su kompletirana brojna klinička ispitivanja, jasna prezentacija podataka iz nekoliko ispitivanja se može postići upotrebom sažetka o bezbednosti i efikasnosti po indikacijama. Zbirni tabelarni prikaz neželjenih reakcija na lek iz svih kliničkih ispitivanja (uključujući ona za sve ispitivane indikacije) može biti vrlo značajan. Treba razmotriti važne razlike koje se javljaju u vezi uzroka i incidence neželjene reakcije na lek, kod različitih indikacija ili podgrupa. Brošura za istraživača treba da obezbedi opis mogućih razlika i neželjenih reakcija na lek, koji se mogu predvideti na osnovu ranijih iskustava sa lekom koji se ispituje i sa lekovima iz iste ATC grupe. Treba navesti upozorenja ili posebne mere koje se moraju preduzeti kao deo ispitivane upotrebe leka. 6.3. Iskustvo sa tržišta Treba navesti zemlje u kojima je lek koji se ispituje dobio dozvolu za stavljanje u promet, zemlje gde je dobijanje dozvole odbijeno, gde je lek povučen sa tržišta ili gde je dozvola ukinuta. Bilo koju značajnu informaciju dobijenu sa tržišta treba pojasniti (npr. formulacije, doziranje, način primene, neželjene reakcije na lek). 7. Sažetak podataka i uputstva istraživača Navodi se sveobuhvatna analiza pretkliničkih i kliničkih podataka i informacije iz različitih izvora o leku koji se ispituje, ukoliko je moguće. Istraživaču se tako obezbeđuje najinformativnija prezentacija dostupnih podataka, uz procenu uticaja ovih informacija na buduća klinička ispitivanja. Kada postoje, treba razmotriti objavljene podatke o lekovima iz iste ATC grupe. To može da pomogne istraživaču da predvidi neželjene reakcije na lek ili druge probleme u kliničkom ispitivanju.

Podacima iz ovog poglavlja se moraju jasno prezentovati mogući rizici i neželjene reakcije na lek, kao i posebni testovi, zapažanja i mere opreza koje mogu biti potrebne tokom kliničkog ispitivanja. Podaci treba da budu zasnovani na postojećim fizičko-hemijskim, farmaceutskim, farmakološkim, toksikološkim i kliničkim pojedinostima o ispitivanom leku. Treba obezbediti uputstvo istraživaču kako da prepozna i leči moguće slučajeve predoziranja i neželjene reakcije na lek, na bazi ranijih iskustava kod ljudi i farmakologiji ispitivanog leka.

Prilog 3

STRUKTURA I SADRŽ AJ IZVEŠ TAJA O ZAVRŠ ENOM KLINIČ KOM

ISPITIVANJU

Izveštaj o završenom kliničkom ispitivanju treba da sadrži sledeće elemente: 1. Naslovna strana Naslovna strana treba da sadrži sledeće podatke: - Naslov (ispitivanja); - Naziv aktivne supstance leka koji se ispituje; - Ispitivanu indikaciju; - Ukoliko se ne može zaključiti iz naslova, treba dati kratak opis (1 do 2 rečenice) načina ispitivanja (randomizirano, unakrsno, komparativno, placebo kontrolisano, otvoreno, jednostruko slepo, dvostruko slepo), poređenja (placebo, aktivna kontrola, zavisnost doze i delovanja), trajanje terapije, doze i populacione grupe ispitanika; - Ime predlagača - Identifikaciju protokola (broj protokola); - Faze ispitivanja; - Datum početka ispitivanja (uključivanje prvog ispitanika ili na osnovu druge definicije koja se može verifikovati); - Datum ranijeg završetka ispitivanja, ako postoji; - Datum završetka ispitivanja (kompletiranje podataka za poslednjeg ispitanika); - Ime i zvanje glavnog istraživača ili koordinatora ispitivanja, ili spoljnjeg konsultanta odgovornog za medicinske odluke imenovanog od strane predlagača; - Naziv kompanije odnosno sponzora, ime osobe odgovorne za izveštaj od strane sponzora (treba navesti ime i kontakt detalje osobe zadužene od strane kompanije/predlagača za pitanja koja mogu proisteći u toku evaluacije izveštaja o ispitivanju); - Potvrdu da li je ispitivanje obavljeno u saglasnosti sa smernicama Dobre kliničke prakse, uključujući i arhiviranje osnovne dokumentacije; - Datum kada je izveštaj sačinjen (navodeći svaki prethodni izveštaj o istoj studiji sa nazivom i datumom) 2. Kratak sadržaj (sinopsis) Neophodno je priložiti kratak sadržaj (obično do 3 strane) koji obuhvata kratki pregled kliničkog ispitivanja. Sinopsa pored teksta i p-vrednosti treba da sadrži numeričke podatke i ilustrovani prikaz rezultata. 3. Sadržaj izveštaja o pojedinačnim završenim kliničkim ispitivanjima Sadržaj treba da obuhvati: - stranirana poglavlja (broj stranica), uključujući i zbirne tabele, slike i grafikone, - spisak i broj stranica u prilozima, tabelama i svakoj test listi koja je priložena

4. Spisak skraćenica i definicije Neophodno je navesti spisak skraćenica, definicije posebnih termina, kao i mernih jedinica koje su korišćene u izveštaju. 5. Etika (etički deo) 5.1. Etički odbor ustanove Treba priložiti pozitivno mišljenje sa sprovođenja ispitivanja od strane etičkog odbora ustanove. Takođe, treba priložiti spisak svih etičkih odbora od kojih je zatraženo mišljenje i ime predsednika svakog odbora. 5.2. Izjava o etičkom izvođenju ispitivanja Treba priložiti izjavu da je ispitivanje izvedeno u saglasnosti sa etičkim principima koji se zasnivaju na Helsinškoj deklaraciji o biomedicinskom istraživanju na ljudima. 5.3. Informacija za ispitanika i pisani pristanak Treba opisati kako i kada je dobijen pisani pristanak ispitanika, koji se odnosi na njegovo uključenje u kliničko ispitivanje. 6. Istraživačko i organizaciono obezbeđenje kliničkog ispitivanja Treba navesti opis podela pojedinačnih dužnosti i aktivnosti važnih za predlaganje, sprovođenje, kontrolu i procenu ispitivanja. Prilaže se spisak istraživača u svakom pojedinačnom mestu ispitivanja, zajedno sa njihovim biografijama i podacima o stručnosti. Prilaže se i spisak svih saradnika koji su učestvovali u izvođenju kliničkog ispitivanja. U slučaju obimnog kliničkog ispitivanja navode se samo najvažniji podaci. 7. Uvod Navodi se faza kliničkog ispitivanja u odnosu na celokupan razvoj leka, osnovne karakteristike kliničkog ispitivanja (obrazloženje, ciljevi, ciljna populaciona grupa, osnovni primarni rezultati). Navode se propisi i preporuke nadležnih organa koje su uzete u obzir prilikom pripreme plana kliničkog ispitivanja. 8. Cilj kliničkog ispitivanja Treba navesti opšte ciljeve ispitivanja. 9. Plan istraživanja 9.1. Opšti plan prikaz ispitivanja 9.2. Diskusija plana ispitivanja, uključujući i izbor kontrolne grupe 9.3. Izbor populacione grupe za kliničko ispitivanje 9.3.1. Kriterijumi za uključivanje ispitanika u kliničko ispitivanje 9.3.2. Kriterijumi isključivanja ispitanika iz kliničkog ispitivanja 9.3.3. Ispitanici isključeni iz terapije ili kliničkog ispitivanja 9.4. Lečenje 9.4.1. Primenjeno lečenje 9.4.2. Identitet ispitivanog(ih) leka(ova) 9.4.3. Metod razvrstavanja ispitanika u grupe za lečenje 9.4.4. Izbor doza leka koji se ispituje 9.4.5. Izbor režima doziranja za svakog ispitanika 9.4.6. Kodiranje 9.4.7. Prethodna i pridružena terapija 9.4.8. Usaglašavanje lečenja 9.5. Parametri efikasnosti i bezbednosti 9.5.1. Određivanje efikasnosti i bezbednosti i šematski prikaz plana 9.5.2. Prikladnost metoda merenja 9.5.3. Osnovni parametri efikasnosti 9.5.4. Merenje koncentracije leka 9.6. Obezbeđenje kvaliteta podataka

9.7. Statističke metode koje su planirane u protokolu i određivanje veličine uzoraka 9.7.1. Statistički i analitički plan 9.7.2. Određivanje veličine uzoraka 9.8. Odstupanje od ispitivanja ili planiranih analiza 10. Ispitanici u kliničkom ispitivanju 10.1. Evidencija ispitanika 10.2. Odstupanje od protokola 11. Evaluacija (procena) efikasnosti 11.1. Analiza ukupnih podataka 11.2. Demografske i ostale osnovne karakteristike 11.3. Određivanje ujednačenosti lečenja 11.4. Rezultati efikasnosti, i tabelarni prikaz individualnih podataka o ispitaniku 11.4.1. Analiza efikasnosti 11.4.2. Statistički odnosno analitički podaci 11.4.2.1. Regulisanje kovarijansi 11.4.2.2. Postupanje sa isključenim ili izgubljenim podacima 11.4.2.3. Prethodne analize i monitoring podataka 11.4.2.4. Multicentrična ispitivanja 11.4.2.5. Višestruka upoređivanja/multicentričnost 11.4.2.6. Utvrđivanje "uspešno podređenih" ispitanika 11.4.2.7. Ispitivanja sa aktivnom kontrolom namenjena utvrđivanju ekvivalentnosti 11.4.2.8. Ispitivanje (procena) podgrupa 11.4.3. Tabelarni prikaz podataka o individualnom odgovoru 11.4.4. Doza leka, koncentracija leka i efikasnost, kao i njihova međuzavisnost 11.4.5. Interakcije lek�lek i lek u odnosu na pridruženo obiljenje 11.4.6. Grafički prikaz podataka o individualnom delovanju leka na ispitanika 11.4.7. Zaključci o efikasnosti 12. Evaluacija (procena) bezbednosti 12.1. Trajanje izloženosti ispitanika 12.2. Neželjeni događaji 12.2.1. Kratak pregled neželjenih događaja 12.2.2. Prikaz neželjenih događaja (evidencija o neželjenim događajima) 12.2.3. Analiza neželjenih događaja 12.2.4. Spisak neželjenih događaja kod ispitanika 12.3. Smrt, ostali ozbiljni neželjeni događaji i drugi značajni neželjeni događaji. 12.3.1. Spisak smrtnih slučajeva, ostali ozbiljni neželjeni događaji i drugi značajni neželjeni događaji 12.3.1.1. Smrtni slučajevi 12.3.1.2. Drugi ozbiljni neželjeni događaji 12.3.1.3. Drugi značajni neželjeni događaji 12.3.2. Prikaz smrtnih slučajeva, ostalih ozbiljnih neželjenih događaja i drugih značajnih neželjenih događaja 12.3.3. Analiza i diskusija o smrtnim slučajevima, ostalim ozbiljni neželjenim događajima i drugim značajnim neželjenim događajima 12.4. Kliničko laboratorijsko ispitivanje 12.4.1. Spisak individualnih laboratorijskih merenja za svakog ispitanika (16.2.8) i svaki neuobičajeni laboratorijski nalaz (14.3.4) 12.4.2. Evalucija svih laboratorijskih parametara 12.4.2.1. Laboratorijske vrednosti 12.4.2.2. Individualne promene laboratorijske vrednosti kod ispitanika

12.4.2.3. Klinički značajne individualne abnormalnosti 12.5. Vitalni znaci, fizički (telesni) nalaz i druga zapažanja koja se odnose na bezbednost 12.6. Zaključci o bezbednosti 13. Diskusija i opšti zaključci 14. Tabele, slike i grafikoni koji se odnose na ispitivanje ali se ne nalaze u tekstu 14.1. Demografski podaci 14.2. Podaci o efikasnosti 14.3. Podaci o bezbednosti 14.3.1. Prikaz neželjenih događaja 14.3.2. Spisak smrtnih slučajeva, ostalih ozbiljnih i značajnih neželjenih događaja 14.3.3. Prikaz smrtnih slučajeva, ostalih ozbiljnih i nekih drugih značajnih neželjenih događaja 14.3.4. Spisak neuobičajenih laboratorijskih nalaza (za svakog ispitanika) 15. Spisak referenci 16. Prilozi 16.1. Podaci o ispitivanju 16.1.1. Protokol, izmene i dopune protokola 16.1.2. Obrazac test liste (samo jedna stranica) 16.1.3. Spisak etičkih odbora (kao i ime predsednika na zahtev Agencije), prikaz pisane informacije za ispitanike i obrazac pisanog pristanka 16.1.4. Spisak i opis istraživača i drugih bitnih učesnika u ispitivanju, uključujući i skraćenu (na jednoj strani) biografiju ili odgovarajući pregled obuka i iskustva koja su vezana za izvođenje kliničkog ispitivanja 16.1.5. Potpisi glavnog ili istraživača koordinatora ili spoljnjeg konsultanta sponzora na osnovu zahteva Agencije 16.1.6. Spisak ispitanika koji dobijaju ispitivanu aktivnu supstancu/ispitivani lek(ove) iz posebne serije ukoliko se koristi više serija istog/(ih) proizvoda 16.1.7. Shema i šifre pri randomizaciji (identifikaciji ispitanika i vrsta lečenja) 16.1.8. Sertifikat o izvršenim oditima (ukoliko postoji); 16.1.9. Dokumentacija o statističkim metodama 16.1.10. Dokumentacija o standardizaciji međulaboratorijskih metoda i procedura za obezbeđenje kvaliteta ukoliko je korišćena 16.1.11. Publikacije koje su proizašle iz rezultata kliničkih ispitivanja 16.1.12. Važne publikacije koje su navedene u izveštaju 16.2. Podaci o ispitanicima 16.2.1. Ispitanici i koji su narušili ispitivanje 16.2.2. Odstupanje od protokola 16.2.3. Ispitanici isključeni iz analize efikasnosti; 16.2.4. Demografski podaci 16.2.5. Komplijansa i/ili podaci o koncentraciji leka (ukoliko su dostupni) 16.2.6. Pojedinačni podaci o efikasnosti leka kod ispitanika 16.2.7. Spisak neželjenih događaja (za svakog ispitanika) 16.2.8. Spisak individualnih laboratorijskih ispitivanja za svakog ispitanika na zahtev Agencije 16.3. Obrazac test liste 16.3.1. Test liste za smrtne slučajeve, druge ozbiljne neželjene događaje i isključivanje ispitanika zbog neželjene reakcije na lek koji se ispituje 16.3.2. Ostale priložene test liste 16.4. Spisak individualnih podataka o ispitanicima.