Embed Size (px)
Citation preview
NN 125/09
MINISTARSTVO ZDRAVSTVA I SOCIJALNE
SKRBI
3091
Na temelju ĉlanka 73. Zakona o lijekovima (»Narodne novine«, br. 71/07 i 45/09) ministar
zdravstva i socijalne skrbi donosi
PRAVILNIK
O FARMAKOVIGILANCIJI
I. OPĆE ODREDBE
Ĉlanak 1.
Ovim Pravilnikom utvrĊuju se zahtjevi, postupci i naĉin djelovanja zdravstvenih radnika,
podnositelja zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet (u daljnjem
tekstu: podnositelj zahtjeva), nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet (u
daljnjem tekstu: nositelj odobrenja), podnositelja zahtjeva za provoĊenje kliniĉkog ispitivanja,
naruĉitelja kliniĉkih ispitivanja i Agencije za lijekove i medicinske proizvode (u daljnjem
tekstu: Agencija) u podruĉju farmakovigilancije, a u svrhu sigurne primjene lijeka.
Ovim Pravilnikom ureĊuje se farmakovigilancijski sustav radi otkrivanja, procjene,
razumijevanja, prevencije i postupanja u sluĉaju nuspojava lijeka.
Farmakovigilancijski sustav iz stavka 2. ovoga ĉlanka obuhvaća i prikupljanje i svih drugih
informacija radi njihove procjene i znanstvenog vrednovanja, a koje mogu imati utjecaj na
procjenu odnosa koristi i rizika lijeka.
Ĉlanak 2.
Pojedini izrazi u smislu ovog Pravilnika imaju sljedeće znaĉenje:
1. CIOMS-I obrazac jest standardizirani meĊunarodni obrazac za prijavu Sigurnosnog
izvješća o pojedinaĉnom sluĉaju (ICSR-a) za ozbiljne neoĉekivane nuspojave/štetne dogaĊaje
izdan 1990. godine od CIOMS I radne grupe Vijeća meĊunarodnih organizacija za
medicinske znanosti (CIOMS).
2. Datum zaključavanja baze podataka (DLP) jest datum s kojim se prekida unošenje novih
podataka koji će biti obraĊeni u odreĊenom Periodiĉkom izvješću o neškodljivosti (osim
vaţnih naknadno pristiglih informacija).
3. Europski datum rođenja (EBD) odreĊenog gotovog lijeka jest datum njegovog prvog
odobrenja sa stavljanje u promet u Europskoj uniji (EU), odnosno dogovorni datum odreĊen u
Europskoj uniji u svrhu periodiĉkog izvješćivanja i vodi se po djelatnoj tvari.
4. Harmonizirani datum rođenja u Europskoj uniji (EU HBD) jest dogovoreni datum roĊenja
djelatne tvari u drţavama ĉlanicama Europske unije s ciljem istovremenog podnošenja
Periodiĉkog izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR-a) za lijekove koji sadrţe istu djelatnu
tvar.
5. Hrvatski datum rođenja (HBD) odreĊenog gotovog lijeka jest datum njegovog prvog
odobrenja u Republici Hrvatskoj i vodi se po djelatnoj tvari.
6. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use skraćeno International Conference on Harmonisation (ICH)
jest projekt koji usklaĊuje regulatorna tijela Europe, Japana i Sjedinjenih Ameriĉkih Drţava
(SAD) te predstavnike proizvoĊaĉa lijekova tih regija u tumaĉenju i provedbi tehniĉkih
smjernica i zahtjeva za stavljanje u promet lijekova u smislu smanjivanja ili uklanjanja
potrebe za ponavljanjem testiranja provedenih tijekom istraţivanja i razvoja novog lijeka.
7. Ispitivanje lijeka nakon njegovog stavljanja lijeka u promet (PAS) jest svako ispitivanje
koje se provodi pod uvjetima iz u Saţetka opisa svojstava lijeka (SPC), odnosno drugim
uvjetima koji su postavljeni prilikom davanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet
ili se provodi pod uobiĉajenim naĉinom uporabe lijeka. Ono moţe biti kliniĉko ispitivanje,
neintervencijsko ispitivanje ili ispitivanje sigurnosti primjene lijeka nakon njegovog stavljanja
u promet.
8. Ključni podaci o sigurnosti koje posjeduje pravna osoba (CCSI) jesu svi znaĉajni podaci o
sigurnosti primjene lijeka sadrţani u listi kljuĉnih podataka pravne osobe koje priprema
nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet, odnosno proizvoĊaĉ i za koje traţi da
budu uvršteni u informacije o lijeku (Saţetak opisa svojstava lijeka i Uputa o lijeku) u svim
drţavama u kojima je gotovi lijek u prometu, osim u sluĉaju da regulatorno tijelo za lijekove
pojedine drţave izriĉito ne zahtijeva drukĉije. To su referentni podaci prema kojima se
odreĊuje je li nuspojava uvrštena ili nije u svrhu periodiĉkog izvješćivanja o neškodljivosti,
ali se prema njima ne odreĊuje je li nuspojava oĉekivana ili nije u svrhu ţurnog prijavljivanja.
9. Lista ključnih podataka pravne osobe (CCDS) jest dokument koji priprema nositelj
odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet, odnosno proizvoĊaĉ, a koji osim podataka o
sigurnosti primjene lijeka sadrţi i podatke koji se odnose na indikacije, doziranje,
farmakologiju i ostale podatke o lijeku.
10. Medicinski rječnik za regulatorne poslove (Medical Dictionary for Regulatory Activities,
MedDRA) jest rjeĉnik sa sistematiĉnom, medicinski valjanom terminologijom s naglaskom na
jednostavan unos podataka, pretraţivanje, analizu i prikaz, kao i s odgovarajućom ravnoteţom
izmeĊu osjetljivosti i specifiĉnosti unutar regulatornog okruţja.
11. Međunarodni datum rođenja (IBD) gotovog lijeka jest datum prvog odobrenja za
stavljanje u promet danog odreĊenom nositelju odobrenja u bilo kojoj drţavi u svijetu i vodi
se po djelatnoj tvari. Zbog administrativnih razloga, proizvoĊaĉ/nositelj odobrenja za
stavljanje gotovog lijeka u promet kao IBD moţe oznaĉiti posljednji dan istog mjeseca.
12. Milosrdno davanje lijeka jest davanje lijeka koji nema odobrenje za stavljanje gotovog
lijeka u promet i koji je predmet kliniĉkog ispitivanja u teško bolesnih i ţivotno ugroţenih
pacijenata koji ili ne mogu sudjelovati u kliniĉkom ispitivanju ili koju imaju indikaciju za
koju ne postoji odobreni lijek.
13. Neuvrštena nuspojava jest svaka nuspojava ĉija priroda, teţina, posebnost ili ishod nije u
skladu s navedenim u CCSI-u.
14. Periodičko izvješće o neškodljivosti lijeka (PSUR) jest periodiĉko izvješće o sigurnosti
lijeka temeljeno na globalnim podacima s ocjenom koristi i rizika lijeka nakon njegovog
stavljanja u promet, a predaje ga nositelj odobrenja, odnosno podnositelj zahtjeva Agenciji.
15. Poticana prijava jest svaka prijava nuspojave dobivena organiziranim prikupljanjem
podataka (kliniĉka ispitivanja, ispitivanje lijeka nakon stavljanja lijeka u promet, registri,
ankete bolesnika i zdravstvenih radnika i sl.). Poticane prijave moraju sadrţavati ocjenu
uzroĉno-posljediĉne veze primjene lijeka i razvoja nuspojave od strane prijavitelja ili nositelja
odobrenja. U Sigurnosnom izvješću o pojedinaĉnom sluĉaju (ICSR) vode se kao nuspojave
dobivene iz kliniĉkog ispitivanja.
16. Projekt sinkronizacije PSUR-a u Europskoj uniji inicijativa za usklaĊivanje rasporeda
predavanja PSUR-eva za lijekove koji sadrţe iste djelatne tvari u drţavama ĉlanicama
Europske unije.
17. Sigurnosno izvješće o pojedinačnom slučaju (ICSR), sinonim: sigurnosno izvješće, jest
dokument koji sadrţi najviše mogućih podataka o pojedinaĉnom sluĉaju dobivenih iz
primarnog izvora prijave, a sadrţi opis nuspojave/nuspojava ili sumnju na nuspojavu(e)
povezane(ih) s primjenom jednog ili više lijekova kod pacijenta u odreĊenom trenutku.
18. Spontana prijava jest svaka prijava nuspojave dobivena nepoticanom komunikacijom
prijavitelja s regulatornim tijelom, centrom za praćenje nuspojava, tvrtkom ili nekom
organizacijom (npr. Svjetska zdravstvena organizacija, regionalni centar za praćenje
nuspojava, centar za trovanja) u kojoj se opisuje nuspojava kod pacijenta koji prima jedan ili
više lijekova i koja ne proizlazi iz ispitivanja ili bilo kojeg drugog oblika organiziranog
prikupljanja podataka. U sluĉaju kad npr. »Pismo zdravstvenom radniku«, napisi u tisku ili
drugim javnim medijima ili upit predstavnika nositelja odobrenja utjeĉu na prijavitelja tako da
prijavi nuspojavu, predmetna će se prijava takoĊer smatrati spontanom. Spontana prijava
podrazumijeva postojanje uzroĉno-posljediĉne veze primjene lijeka i razvoja nuspojave.
19. Sustav upravljanja rizicima obuhvaća farmakovigilancijske aktivnosti i intervencije koje
identificiraju, karakteriziraju, spreĉavaju i minimiziraju rizike povezane s lijekovima,
ukljuĉujući i ocjenu uĉinkovitosti tih intervencija.
20. Štetni događaj u kliničkom ispitivanju jest neţeljeni dogaĊaj koji se javio tijekom
kliniĉkog ispitivanja koji moţe nakon ocjene uzroĉno-posljediĉne povezanosti s
primijenjenim lijekom biti klasificiran kao štetni dogaĊaj koji nije povezan s lijekom ili kao
nuspojava.
21. Uvrštena nuspojava jest svaka nuspojava ĉija je priroda, teţina, posebnost ili ishod u
skladu s podacima navedenim u CCSI-u.
22. Vijeće međunarodnih organizacija za medicinske znanosti (Council for International
Organizations of Medical Sciences (CIOMS)) jest meĊunarodna, nevladina, neprofitna
organizacija koju su zajedniĉki osnovali Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) i UNESCO
1949. godine. Ĉlanovi CIOMS-a su internacionalne, nacionalne i pridruţene organizacije koje
zastupaju biomedicinske discipline te se bave medicinskom znanosti i istraţivanjima.
23. Zloupotreba lijeka jest trajna ili povremena hotimiĉna pretjerana uporaba lijeka koja je
praćena štetnim fiziĉkim ili psihiĉkim uĉinkom.
Ĉlanak 3.
Nuspojava iz ĉlanka 2. toĉke 73. Zakona o lijekovima (u daljnjem tekstu: Zakon) moţe biti
posljedica pretjeranog farmakološkog uĉinka lijeka, odnosno moţe se razviti neovisno o
osnovnom farmakološkom uĉinku lijeka (preosjetljivost, idiosinkrazija, intolerancija).
Terapijski neuspjeh takoĊer se ubraja u nuspojave lijeka.
Uzroĉno-posljediĉna povezanost izmeĊu nuspojave i primijenjenog/ih lijeka/lijekova
ocjenjuje se sukladno ĉlanku 23. ovoga Pravilnika.
Teţina simptoma nuspojave dijeli se na blagu, umjerenu i tešku, što nema regulatorno već
struĉno medicinsko znaĉenje.
Nuspojave mogu biti ozbiljne i ne-ozbiljne. Nuspojava iz ĉlanka 2. toĉke 76. Zakona smatra
se ozbiljnom ako zadovoljava sljedeće kriterije:
– da je dovela do smrti osobe,
– da je dovela do po ţivot opasnog stanja,
– da je dovela do potrebe bolniĉkog lijeĉenja ili produljenja već postojećeg bolniĉkog
lijeĉenja,
– da je dovela do trajnog ili teškog invaliditeta ili nesposobnosti,
– da je dovela do razvoja priroĊene anomalije ili mane od roĊenja,
– da se radi o ostalim medicinski znaĉajnim stanjima.
Nuspojave koje ne ispunjavaju kriterije iz stavka 4. ovoga ĉlanka smatraju se ne-ozbiljnim
nuspojavama.
Nuspojava moţe biti i oĉekivana, odnosno neoĉekivana. Nuspojava se smatra neoĉekivanom
ako ispunjava kriterije iz ĉlanka 2. toĉke 74. Zakona, a u ostalim sluĉajevima radi se o
oĉekivanoj nuspojavi.
Ĉlanak 4.
Štetan dogaĊaj iz ĉlanka 2. toĉke 75. Zakona moţe biti ozbiljan i ne-ozbiljan.
Odredbe ĉlanka 3. stavka 4. i 5. ovoga Pravilnika odnose se i na štetne dogaĊaje iz stavka 1.
ovoga ĉlanka.
II. ULOGA ZDRAVSTVENOG RADNIKA
1. Spontano prijavljivanje nuspojava
Ĉlanak 5.
Zdravstveni radnik koji dolazi u doticaj s lijekom i korisnikom lijeka obvezan je o svim
sumnjama na nuspojave lijekova koji se nalaze u prometu u Republici Hrvatskoj pisano
izvijestiti Agenciju.
Ako zdravstvenog radnika posjeti struĉni suradnik nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u
promet za ĉiji je lijek uoĉio nuspojavu, nuspojavu treba prijaviti i struĉnom suradniku
nositelja odobrenja. U sluĉaju da nuspojavu još nije prijavio Agenciji, prijava nositelju
odobrenja smatra se ispunjavanjem obveze iz stavka 1. ovoga ĉlanka.
Ozbiljne nuspojave Agenciji zdravstveni radnik obvezan je prijaviti najkasnije 30 dana od
dana saznanja te kasnije po potrebi i prijavom nastavnih izvješća. Ozbiljne nuspojave koje za
posljedicu imaju smrt osobe treba prijaviti Agenciji u roku 24 sata od saznanja pisanim putem
ili telefonski uz naknadnu pisanu obavijest.
Sve nuspojave lijekova, bez obzira na ozbiljnost ili oĉekivanost, koje Agencija posebno prati
sukladno ĉlanku 57. ovoga Pravilnika zdravstveni radnik treba prijaviti najkasnije 30 dana od
saznanja te kasnije po potrebi i prijavom nastavnih izvješća.
Ĉlanak 6.
Zdravstveni radnik koji dolazi u doticaj s korisnikom cjepiva obvezan je o svim sumnjama na
nuspojave cjepiva koja se nalaze u prometu u Republici Hrvatskoj pisano izvijestiti Agenciju
te Hrvatski zavod za javno zdravstvo (u daljnjem tekstu: HZJZ). Ako zdravstveni radnik iz
objektivnih razloga nije u mogućnosti prijaviti nuspojavu i Agenciji i HZJZ-u, smatrat će se
da je ispunio obvezu prijavljivanja ako je pisanim putem poslao prijavu nuspojave jednoj od
njih.
Ozbiljne nuspojave cjepiva Agenciji i HZJZ-u zdravstveni radnik obvezan je prijaviti
najkasnije 30 dana od dana saznanja te kasnije, po potrebi i prijavom nastavnih izvješća.
U sluĉaju grupiranja nuspojava ili ozbiljnih nuspojava sa smrtnim ishodom cjepiva
zdravstveni radnik je sluĉaj obvezan telefonski prijaviti odmah, a najkasnije u roku 24 sata od
saznanja HZJZ-u i sluţbi za epidemiologiju ţupanijskog Zavoda za javno zdravstvo. HZJZ o
tome odmah obavještava Agenciju uz naknadnu pisanu obavijest i prosljeĊivanje prijava u
pisanom obliku najkasnije 24 sata od saznanja.
Sve nuspojave cjepiva, bez obzira na ozbiljnost ili oĉekivanost, koje Agencija posebno prati
sukladno ĉlanku 57. ovoga Pravilnika zdravstveni radnik treba prijaviti najkasnije 30 dana od
saznanja te kasnije po potrebi i prijavom nastavnih izvješća.
Ĉlanak 7.
Uz nuspojave lijekova iz ĉlanka 3. ovoga Pravilnika zdravstveni radnik Agenciji treba
prijaviti i sumnju na medikacijske pogreške koje su posljediĉno dovele do neţeljenog štetnog
uĉinka lijeka, kao i svaki sluĉaj predoziranja, ovisnosti i zloupotrebe lijekova te sumnju na
krivotvoreni lijek zbog izostanka terapije ili razvijanja neţeljenih štetnih uĉinaka.
Ĉlanak 8.
Prijava nuspojave pisanim putem podrazumijeva da je zdravstveni radnik popunjeni obrazac
prijave nuspojave poslao Agenciji sukladno ĉlanku 55. ovoga Pravilnika, a u sluĉaju cjepiva i
obrazac HZJZ-a, ili nuspojavu prijavio elektroniĉkim putem preko internetske stranice
Agencije, odnosno druge elektroniĉke aplikacije na adresu Agencije.
Ako zdravstveni radnik nuspojavu nije prijavio elektroniĉkim putem, ispunjeni obrazac iz
stavka 1. ovoga ĉlanka obvezan je poslati poštom, telefaksom ili kao privitak elektroniĉkoj
pošti na adresu Agencije te u sluĉaju cjepiva i HZJZ-u.
Ako zdravstveni radnik prijavljuje nuspojavu predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje
gotovog lijeka u promet, podaci se upisuju na lokalni obrazac nositelja odobrenja za
nuspojave lijekova.
Valjana prijava nuspojave treba sadrţavati najmanje sljedeće podatke o:
– prijavitelju kojeg je moguće identificirati,
– pacijentu/korisniku lijeka kojeg je moguće identificirati (inicijali i/ili dob i/ili spol),
– nazivu lijeka koji je pod sumnjom (tvorniĉko ime i/ili INN),
– nuspojavi.
Ĉlanak 9.
Podaci o identitetu prijavitelja su tajni.
Prilikom izravne prijave nuspojave Agenciji, Agencija podatke o identitetu prijavitelja
nuspojave ne smije prosljeĊivati trećim osobama osim u iznimnim sluĉajevima uz pismenu
suglasnost prijavitelja.
Prilikom prijave nuspojave preko nositelja odobrenja, nositelj odobrenja duţan je štiti
identitet prijavitelja na naĉin da podatke o prijavitelju u prijavi Sigurnosnog izvješća o
pojedinaĉnom sluĉaju (u daljnjem tekstu ICSR-a) dostavlja iskljuĉivo Agenciji, i ne smije ga
otkrivati trećim osobama.
Prilikom prijave nuspojave cjepiva HZJZ-u, HZJZ duţan je štiti identitet prijavitelja na naĉin
da podatke o prijavitelju u prijavi nuspojave cjepiva dostavlja iskljuĉivo Agenciji, i ne smije
ga otkrivati trećim osobama.
Individualna prijava nuspojave, štetnog dogaĊaja, medikacijske pogreške, predoziranja,
ovisnosti ili zlouporaba lijekova smatra se tajnim i struĉnim dokumentom i ne moţe se
upotrijebiti u postupku ocjene odgovornosti zdravstvenog radnika koji je propisao lijek ili
onog koji ga je izdao.
2. Poticano prijavljivanje nuspojava
Ĉlanak 10.
Ako zdravstveni radnik sudjeluje u kliniĉkom ispitivanju u svojstvu ispitivaĉa, obvezan je sve
ozbiljne štetne dogaĊaje iz kliniĉkog ispitivanja prijaviti odmah naruĉitelju kliniĉkog
ispitivanja, osim onih za koje plan ispitivanja i uputa za ispitivaĉa to ne zahtijevaju.
Zdravstveni radnik u prijavi treba odrediti uzroĉno-posljediĉnu povezanost
simptoma/dogaĊaja s ispitivanim lijekom sukladno ĉlanku 23. ovoga Pravilnika na temelju
ĉega se odreĊuje da li se radi o štetnom dogaĊaju koji nije povezan s lijekom ili nuspojavi
lijeka. U prijavi zdravstveni radnik treba odrediti i ozbiljnost simptoma/dogaĊaja.
Ĉlanak 11.
Ako zdravstveni radnik sudjeluje u svojstvu ispitivaĉa u neintervencijskom ispitivanju lijeka,
obvezan je prijaviti sve sumnje na nuspojave lijeka i cjepiva sukladno ĉlanku 5. stavcima 1.,
2. i 3. i ĉlanku 6. ovoga Pravilnika uz oznaku da se radi o nuspojavi u neintervencijskom
ispitivanju.
III. ULOGA PACIJENTA/KORISNIKA LIJEKA
Ĉlanak 12.
Pacijent/korisnik lijeka o svim sumnjama na nuspojave lijekova i cjepiva treba obavijestiti
svog lijeĉnika ili ljekarnika, odnosno drugog zdravstvenog radnika s kojim je došao u doticaj.
Pacijent/korisnik lijeka moţe i izravno o svim sumnjama na nuspojave lijekova i cjepiva koji
se nalaze u prometu u Republici Hrvatskoj pisano izvijestiti Agenciju ili nositelja odobrenja
za stavljanje gotovog. Nuspojavu moţe prijaviti korisnik lijeka, a za poslovno nesposobnu
osobu, osobu s teţom duševnom smetnjom ili maloljetnu osobu nuspojavu moţe prijaviti
roditelj, zakonski zastupnik, odnosno skrbnik.
Ĉlanak 13.
Prijava nuspojave pisanim putem podrazumijeva da je pacijent/korisnik lijeka popunjeni
obrazac prijave nuspojave poslao Agenciji sukladno ĉlanku 55. ovoga Pravilnika ili nositelju
odobrenja, ili nuspojavu prijavio elektroniĉkim putem Internetske stranice Agencije na adresu
Agencije. Ako se ne radi o elektroniĉkom prijavljivanju obrazac se šalje poštom, telefaksom
ili kao dodatak elektroniĉkoj pošti na adresu Agencije, odnosno nositelja odobrenja.
Valjana prijava nuspojave treba sadrţavati najmanje sljedeće podatke o:
– prijavitelju kojeg je moguće identificirati,
– pacijentu/korisniku lijeka kojeg je moguće identificirati (inicijali i/ili dob i/ili spol),
– nazivu lijeka koji je pod sumnjom (tvorniĉko ime i/ili INN),
– nuspojavi.
IV. ZADAĆA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG
LIJEKA U PROMET
Ĉlanak 14.
Nositelj odobrenja mora imati uspostavljen farmakovigilancijski sustav radi osiguranja
sigurnih lijekova koji se nalaze u prometu u Republici Hrvatskoj i po potrebi poduzimanja
odgovarajućih radnji za odrţavanje njihove sigurnosti.
Nositelj odobrenja mora izraditi detaljan opis farmakovigilancijskog sustava te je obvezan
imati stalno na raspolaganju odgovornu osobu nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka
u promet za farmakovigilanciju (u daljnjem tekstu: odgovorna osoba za farmakovigilanciju).
1. Odgovorna osoba nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet za
farmakovigilanciju
Ĉlanak 15.
Odgovorna osoba za farmakovigilanciju mora ispunjavati uvjete iz ĉlanka 2. toĉke 72. Zakona
i ĉlanka 17. ovoga Pravilnika.
Odgovorna osoba za farmakovigilanciju mora imati prebivalište u Republici Hrvatskoj.
Ako odgovorna osoba za farmakovigilanciju nije zaposlenik nositelja odobrenja, nositelj
odobrenja moţe imenovati ugovornu odgovornu osobu za farmakovigilanciju, koja mora imati
registriranu djelatnost za praćenje nuspojava, odnosno poslova farmakovigilancije ili biti u
radnom odnosu u pravnoj osobi koja u Republici Hrvatskoj ima registriranu djelatnost za
praćenje nuspojava, odnosno poslova farmakovigilancije.
Ako odgovorna osoba za farmakovigilanciju nije doktor medicine, mora imati dostupnog
doktora medicine, što mora biti odgovarajuće dokumentirano.
Nositelj odobrenja imenuje jednu odgovornu osobu za farmakovigilanciju za sve lijekove koji
imaju odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj te je obvezan istu prijaviti
Agenciji.
Ĉlanak 16.
Odgovorna osoba za farmakovigilanciju:
– odgovorna je za uspostavljanje i provoĊenje farmakovigilancijskog sustava nositelja
odobrenja,
– mora imati pregled nad sigurnosnim profilom i svim sigurnosnim pitanjima lijekova za koje
nositelj odobrenja ima odobrenje za stavljanje lijeka u promet,
– jest kontakt osoba za Agenciju dostupna 24 sata,
– jest kontakt osoba za farmakovigilancijsku inspekciju.
Odgovorna osoba za farmakovigilanciju moţe dio poslova prenijeti odgovarajućim
kvalificiranim i obuĉenim radnicima, ali tako da zadrţi potpuni pregled nad sigurnosnim
profilom i svim sigurnosnim pitanjima nad lijekovima nositelja odobrenja. Svaki takav
prijenos poslova mora biti odgovarajuće dokumentiran.
Odgovorna osoba mora imati pregled nad farmakovigilancijskim sustavom kako bi osigurala
rad najmanje sljedećih dijelova sustava:
– uspostavljanje i voĊenje sustava koji osigurava da se informacije o svim sumnjama na
nuspojave koje su prijavljene radnicima nositelja odobrenja prikupljaju i ujedinjuju tako da im
se u potpunosti moţe pristupiti na najmanje jednom mjestu u Republici Hrvatskoj,
– priprema, pribavljanje i/ili prosljeĊivanje sljedećih sigurnosnih dokumenata koji se predaju
Agenciji:
o Sigurnosno izvješće o pojedinaĉnom sluĉaju (ICSR)
o Periodiĉko izvješće o neškodljivosti lijeka (PSUR)
o Izvješća o ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja lijeka u promet ĉiji je
naruĉitelj ispitivanja nositelj odobrenja,
– provoĊenje stalne cjelokupne farmakovigilancijske procjene lijeka nakon stavljanja lijeka u
promet,
– osiguranje da svaki upit Agencije za dodatnim informacijama nuţnim za procjenu koristi i
rizika pojedinog lijeka bude odgovoren potpuno i bez odlaganja, ukljuĉujući podatke o
volumenu prodaje ili broju izdanih recepata za lijek koji je u pitanju,
– pruţanje podataka Agenciji o svakoj drugoj informaciji relevantnoj za ocjenu koristi i rizika
pojedinog lijeka, ukljuĉujući informacije o ispitivanjima primjene lijeka nakon stavljanja
lijeka u promet.
Aktivnosti odgovorne osobe za farmakovigilanciju nositelja odobrenja trebaju osigurati
funkcioniranje farmakovigilancijskog sustava i u svim ostalim dijelovima ukljuĉujući
kontrolu osiguranja kakvoće, standardne operativne procedure (SOP), baze podataka,
ugovornih programa, pridrţavanje odredaba kao što je npr. kvaliteta, kompletnost i
vremensko prijavljivanje u ţurnom izvješćivanju ili periodiĉnosti predavanja PSUR-a,
pregledavanje i ocjenu pojedinaĉnih prijava nuspojava i edukaciju radnika iz podruĉja
farmakovigilancije.
Ĉlanak 17.
Ako odgovorna osoba za farmakovigilanciju nije specijalist kliniĉke farmakologije, već je
doktor medicine, doktor stomatologije ili magistar farmacije i nema dokumentirano
dvogodišnje radno iskustvo na podruĉju farmakovigilancije mora imati dokumentiranu
edukaciju iz sljedećih podruĉja:
– pojmova u farmakovigilanciji,
– spontanog i poticanog prijavljivanja nuspojava,
– naĉina prijava nuspojava, ocjene prijave nuspojave, izrade Sigurnosnog izvješća o
pojedinaĉnom sluĉaju (ICSR-a),
– izrade Periodiĉkog izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR),
– poznavanje propisa na podruĉju farmakovigilancije (Republika Hrvatska, Europska unija).
Odgovorna osoba za farmakovigilanciju mora se kontinuirano struĉno usavršavati na podruĉju
farmakovigilancije i o tome voditi evidenciju.
Ĉlanak 18.
Nositelj odobrenja moţe imenovati zamjenika odgovorne osobe za farmakovigilanciju (u
daljnjem tekstu: zamjenik) koji preuzima poslove kontakta prema Agenciji u odsustvu
odgovorne osobe za farmakovigilanciju i odgovarajuće druge prenesene poslove sukladno
ĉlanku 16. ovoga Pravilnika. Zamjenik mora biti odgovarajuće kvalificiran sukladno stavku 2.
i 3. ovoga ĉlanka i imati prebivalište u Republici Hrvatskoj.
Zamjenik moţe biti doktor medicine, doktor stomatologije ili magistar farmacije i mora
obavljati poslove farmakovigilancije za nositelja odobrenja.
Ako zamjenik nema kvalifikacije iz stavka 2. ovoga ĉlanka, a radi na poslovima
farmakovigilancije za nositelja odobrenja, mora imati dokumentiranu edukaciju iz podruĉja:
– pojmova u farmakovigilanciji,
– spontanog i poticanog prijavljivanja nuspojava,
– poznavanja propisa na podruĉju farmakovigilancije (Republika Hrvatska, Europska unija).
Podatke o zamjeniku i odgovarajućim kontaktima nositelj odobrenja obvezan je prijaviti
Agenciji.
Ako nositelj odobrenja ne imenuje zamjenika obvezan je o tome obavijestiti Agenciju uz
obrazloţenje i izjavu da je odgovorna osoba za farmakovigilanciju 24-satna kontakt osoba u
osiguranju funkcioniranja njegovog farmakovigilancijskog sustava.
Ĉlanak 19.
Nositelj odobrenja je prilikom prijave odgovorne osobe za farmakovigilanciju iz ĉlanka 15.
ovoga Pravilnika Agenciji obvezan priloţiti:
– izjavu odgovorne osobe nositelja odobrenja o imenovanju odgovorne osobe za
farmakovigilanciju,
– potpisani ţivotopis odgovorne osobe za farmakovigilanciju,
– presliku odgovarajuće diplome o završenom školovanju (doktor medicine, doktor
stomatologije, magistar farmacije),
– presliku odgovarajuće diplome o završenoj specijalizaciji (kliniĉka farmakologija), odnosno
ako odgovorna osoba za farmakovigilanciju nije specijalist kliniĉke farmakologije dokaz o
dvogodišnjem radnom iskustvu osobe na podruĉju farmakovigilancije, odnosno dokaze da je
osoba prošla edukaciju iz ĉlanka 17. ovoga Pravilnika,
– dokaz o prebivalištu odgovorne osobe za farmakovigilanciju,
– 24-satne kontakt podatke odgovorne osobe za farmakovigilanciju,
– dokaz o zaposlenju odgovorne osobe za farmakovigilanciju kod nositelja odobrenja ili u
ugovornoj pravnoj osobi koja u Republici Hrvatskoj ima registriranu djelatnost za praćenje
nuspojava, odnosno poslova farmakovigilancije, a s kojom je nositelj odobrenja sklopio
ugovor za poslove farmakovigilancije.
– presliku ugovora o imenovanju ugovorne odgovorne osobe.
Nositelj odobrenja je prilikom prijave zamjenika odgovorne osobe za farmakovigilanciju iz
ĉlanka 18. ovoga Pravilnika Agenciji duţan priloţiti:
– presliku odgovarajuće diplome o završenom školovanju doktora medicine, doktora
stomatologije ili magistra farmacije, odnosno dokaz o drugom završenom školovanju s
dokumentiranom zajedno s dokazima da je osoba prošla edukaciju iz ĉlanka 18. stavka 3.
ovoga Pravilnika,
– kontakt podatke zamjenika,
– dokaz o zaposlenju kod nositelja odobrenja ili u ugovornoj pravnoj osobi koja u Republici
Hrvatskoj ima registriranu djelatnost za praćenje nuspojava, odnosno poslova
farmakovigilancije, a s kojom je nositelj odobrenja sklopio ugovor za poslove
farmakovigilancije,
– presliku ugovora sa ugovornim zamjenikom odgovorne osobe za farmakovigilanciju.
2. Izrada i zahtjevi za predavanje sigurnosnog izvješća o pojedinačnom slučaju (ICSR)
Ĉlanak 20.
Izvor za izradu Sigurnosnog izvješća o pojedinaĉnom sluĉaju (u daljnjem tekstu: ICSR) moţe
biti spontana prijava zdravstvenog radnika, pacijenta, Agencije, poticane prijave kao što su
prijave iz kliniĉkih ispitivanja i sl., podaci iz znanstvene i struĉne literature te drugi podaci
dobiveni s internetskih stranica ili pisanih i drugih javnih medija.
ICSR-om se prijavljuju spontano prijavljene nuspojave, nuspojave iz neintervencijskih
ispitivanja i literature te nuspojave i štetni dogaĊaji iz kliniĉkih ispitivanja.
Ĉlanak 21.
Osnovni izvor za izradu ICSR-a nositelja odobrenja jest spontana prijava nuspojave
zdravstvenog radnika, a takav zaprimljeni ICSR vodi kao prijavu od zdravstvenog radnika.
Nositelj odobrenja obvezan je osigurati uvjete za biljeţenje prijava iz stavka 1. ovoga ĉlanka
(obilaskom zdravstvenih radnika putem svojih struĉnih suradnika, ali dodatno i drugim
naĉinima). Naĉin prikupljanja prijava nuspojava od zdravstvenih radnika treba biti
dokumentiran i opisan u opisu farmakovigilancijskog sustava nositelja odobrenja.
Nositelj odobrenja moţe zaprimiti ICSR od Agencije ĉiji je izvor prijave bio zdravstveni
radnik, a takav zaprimljeni ICSR vodi kao prijavu od regulatornog tijela.
Ĉlanak 22.
Nositelj odobrenja je uz spontane prijave, koje saznaje od zdravstvenih radnika, obvezan
pratiti i:
– opise sluĉajeva pacijenata s nuspojavama u struĉnoj medicinskoj literaturi,
– informacije o nuspojavama lijekova na internetskim stranicama za koje je odgovoran ili je
na drugi naĉin ukljuĉen u njihovu izradu ili odrţavanje,
– sluĉajeve iz organiziranih sustava za praćenje podataka,
– prijave od pacijenata,
– opise sluĉajeva/nuspojave iz drugih nemedicinskih izvora.
Nositelj odobrenja obvezan je pratiti struĉnu literaturu u pogledu znanstvenih i struĉnih
radova o nuspojavama i sigurnoj primjeni djelatnih tvari koje sadrţe i lijekovi za koje ima
odobrenje za stavljanje u promet. Sustavni pregled literature mora se provoditi najmanje
jednom tjedno. Naĉin provoĊenja ove obveze nositelja odobrenja mora biti dokumentiran u
opisu farmakovigilancijskog sustava. Ako sluĉaj ispunjava uvjete iz ĉlanka 28. ili 29. ovoga
Pravilnika, nositelj odobrenja obvezan ga je prijaviti Agenciji putem ICSR-a navodeći ga kao
nuspojavu iz literature. Uz ICSR nositelj odobrenja šalje i kopiju ĉlanka.
Nositelj odobrenja obvezan je redovito pregledavati internetske stranice, koje odrţava i za
koje je odgovoran, u pogledu pronalaska mogućih prijava nuspojava. Naĉin provoĊenja ove
obveze nositelja odobrenja mora biti dokumentiran u opisu farmakovigilancijskog sustava.
Nositelj odobrenja nije obvezan pregledavati eksterne internetske stranice u pogledu traţenja
nuspojava za lijekove za koje ima odobrenje za stavljanje u promet, ali ako je stekao
informaciju da takva prijava postoji, potrebno ju je ocijeniti i, ako zadovoljava uvjete
propisane ĉlancima 28. ili 29. ovoga Pravilnika, obvezan ju je prijaviti Agenciji putem ICSR-
a.
Ako nositelj odobrenja zaprimi prijavu nuspojave iz neintervencijskog ispitivanja, prijavljuje
ju kao i spontanu nuspojavu zdravstvenog radnika s oznakom da se radi o neintervencijskom
ispitivanju upisivanjem šifre i naziva ispitivanja, s razlikom da u CIOMS I obrascu ili u
elektroniĉkoj prijavi oznaĉava prijavu kao nuspojavu iz studije.
Ako nositelj odobrenja primi prijavu nuspojave od pacijenta, treba pokušati dobiti pristanak
pacijenta za kontaktiranje zdravstvenog radnika koji moţe dati više podataka, odnosno
medicinski potvrditi prijavu. Ako zdravstveni radnik potvrdi nuspojavu, nositelj odobrenja ju
prijavljuje putem ICSR-a sukladno ĉlanku 26. te ĉlancima 28. ili 29. ovoga Pravilnika kao
medicinski dokumentiranu/potvrĊenu prijavu od pacijenta. TakoĊer, ako pacijent potvrdi
nuspojavu medicinskom dokumentacijom koju posjeduje, prijava se smatra medicinski
dokumentiranom. Ako nema dodatnih podataka od zdravstvenog radnika ili putem medicinske
dokumentacije, nositelj odobrenja prijavljuje nuspojavu putem ICSR-a kao medicinski
nepotvrĊenu prijavu od pacijenta sukladno ĉlanku 26. i 28. ovoga Pravilnika.
Ozbiljne neoĉekivane medicinski nepotvrĊene nuspojave iz svijeta ne prijavljuju se Agenciji.
Ako nositelj odobrenja postane svjestan pojedinog sluĉaja nuspojave iz drugih nemedicinskih
izvora, kao što su na primjer javna glasila, nuspojavu treba pratiti i prijaviti sukladno stavku
5. ovoga ĉlanka.
Ĉlanak 23.
Prilikom izrade ICSR-a nuţno je procijeniti stupanj uzroĉno-posljediĉne veze izmeĊu
dogaĊaja/simptoma i primijenjenog lijeka i to tako da je ona:
– sigurna – što znaĉi da se dogaĊaj, ukljuĉujući odstupanje laboratorijskog nalaza od
normalnih vrijednosti, s logiĉnim vremenskim slijedom nakon primjene lijeka, ne moţe
objasniti bolešću ili drugim lijekom kojim je bolesnik istovremeno lijeĉen ili drugim
ĉimbenicima, a pojavljuje se na ponovnu primjenu lijeka i išĉezava, odnosno smanjuje se po
prestanku primjene;
– vjerojatna – što znaĉi da slijedi logiĉan vremenski slijed nakon primjene lijeka te vjerojatno
ne bi mogao biti uzrokovan drugim ĉimbenicima i pojavljuje se na ponovnu primjenu lijeka i
išĉezava, odnosno smanjuje se po prestanku primjene;
– moguća – što znaĉi da slijedi logiĉan vremenski slijed nakon primjene lijeka, ali je
vjerojatnije da je uzrokovan kliniĉkim stanjem, drugom terapijom kojom je bolesnik lijeĉen,
okolišem, toksiĉnim ĉimbenicima. Podatak o nestanku simptoma nakon prestanka primjene
lijeka nije poznat ili tijekom ocjene dogaĊaj/simptom još traje;
– nije vjerojatna – što znaĉi da dogaĊaj ne slijedi logiĉan vremenski slijed nakon primjene
lijeka te bi mogao biti uzrokovan kliniĉkim stanjem bolesnika, drugom terapijom kojom je
bolesnik lijeĉen, okolišem, toksiĉnim ĉimbenicima te se ne pojavljuje kada je lijek ponovno
primijenjen;
– nepostojeća – kategorija primjenjiva na dogaĊaje/simptome koje se smatraju jasno i
nepobitno uzrokovane drugim razlozima, kao što je bolest, okoliš i sliĉno;
– neklasificirana – što znaĉi da se za dogaĊaj, ukljuĉujući odstupanje laboratorijskog nalaza
od normalnih vrijednosti, sumnja da je postoji uzroĉno-posljediĉna povezanost s lijekom, ali
podaci za procjenu nisu dostatni ili se još ispituju;
– nije moguće klasificirati – prijava dogaĊaja sugerira da postoji uzroĉno-posljediĉna
povezanost s lijekom koja ne moţe biti procijenjena jer su podaci manjkavi ili kontradiktorni
te ne mogu biti nadopunjeni ili potvrĊeni.
Ako se za dogaĊaj/simptom procijeni da je uzroĉno-posljediĉno povezan s lijekom u
kategorijama: sigurna povezanost, vjerojatna povezanost, moguća povezanost i povezanost
nije vjerojatna, odnosno ako je neklasificirana ili je nije moguće klasificirati dogaĊaj/simptom
se vodi kao nuspojava.
Ako se procijeni da izmeĊu dogaĊaja/simptoma i lijeka uzroĉno-posljediĉna povezanost ne
postoji dogaĊaj/simptom se vodi kao štetni dogaĊaj.
Ĉlanak 24.
Nositelj odobrenja za kodiranje medicinskih informacija u ICSR-u obvezan je koristiti
Medicinski rjeĉnik za regulatorne poslove (Medical Dictionary for Regulatory Activities, u
daljnjem tekstu MedDRA).
Ĉlanak 25.
Podaci za ICSR nalaze se u Prilogu IV. ovoga Pravilnika koji ĉini njegov sastavni dio.
Uobiĉajeni obrazac za izvješćivanje ICSR-a jest CIOMS-I obrazac na engleskom jeziku koji
se nalazi u Prilogu VII. ovoga Pravilnika i ĉini njegov sastavni dio. U elektroniĉkom obliku
ICSR šalje se kao XML file u E2B formatu.
Ĉlanak 26.
Minimum podataka koje ICSR treba sadrţavati prilikom izvješćivanja, a da prijava bude
valjana, su sljedeći:
– prijavitelj kojeg je moguće identificirati,
– pacijent/korisnik lijeka kojeg je moguće identificirati (inicijali, dob, spol),
– naziv lijeka koji je pod sumnjom (tvorniĉko ime i/ili INN),
– opis nuspojave/štetnog dogaĊaja,
– procjena uzroĉno-posljediĉne povezanosti,
– obvezna administrativne informacije, u sluĉaju elektronskog prijavljivanja navedene u
Prilogu IV. ovoga Pravilnika.
Ĉlanak 27.
Ako je nositelj odobrenja zaprimio prijavu nuspojave samo pod nazivom djelatne tvari, tj.
INN-a bez podataka o proizvoĊaĉu ili nositelju odobrenja, mora pretpostaviti da se radi o
njegovom lijeku i obvezan je putem ICSR-a nuspojavu prijaviti Agenciji sukladno ĉlancima
28. i 29. ovoga Pravilnika.
Ako nositelj odobrenja ima saznanja da je zdravstveni radnik koji je nuspojavu prijavio
predstavniku nositelja odobrenja istu prijavio i Agenciji, a nije dobio ICSR te prijave od
Agencije, obvezan je poslati ICSR Agenciji uz upozorenje da će moţda doći do dvostrukog
prijavljivanja.
Nositelj odobrenja prijavljuje Agenciji, temeljem procjene uzroĉno-posljediĉne veze izmeĊu
simptoma/dogaĊaja i lijeka iz ĉlanka 23. ovoga Pravilnika, samo nuspojave.
Ĉlanak 28.
Nositelj odobrenja obvezan je nuspojave koje su se dogodile u Republici Hrvatskoj bez obzira
na ozbiljnost i oĉekivanost te sumnje na prijenos infektivnih agensa putem lijeka odmah, a
najkasnije 15 dana od saznanja minimalnih podataka iz ĉlanka 26. ovoga Pravilnika od strane
bilo kojeg zaposlenika nositelja odobrenja, njegove središnjice ili ugovorne pravne osobe koja
za njega vodi poslove farmakovigilancije, prijaviti Agenciji putem ICSR-a sukladno ĉlanku
72. stavku 1. toĉkama 3. i 4. Zakona.
Dan saznanja minimalnih podataka za valjanu prijavu smatra se danom 0 (nula). Isto
vremensko razdoblje iz stavka 1. ovog ĉlanka primjenjuje se za slanje nastavnih izvješća te se
0 (nultim) danom smatra dan kada su se saznali novi podaci o nuspojavi.
Ako se radi o sumnji na ozbiljnu nuspojavu, prijava se vodi kao ţurna.
Ĉlanak 29.
Nositelj odobrenja obvezan je sve sumnje na ozbiljne neoĉekivane nuspojave i sumnje na
prijenos infektivnih agensa putem lijeka koje su se dogodile u svijetu odmah, a najkasnije u
roku 15 dana od saznanja minimalnih podataka iz ĉlanka 26. ovoga Pravilnika od strane bilo
kojeg zaposlenika nositelja odobrenja, njegove središnjice ili ugovorne pravne osobe koja za
njega vodi poslove farmakovigilancije, ţurno prijaviti Agenciji putem ICSR-a sukladno
ĉlanku 72. stavku 1. toĉki 5. Zakona.
Dan saznanja minimalnih podataka za valjanu prijavu smatra se danom 0 (nula). Isto
vremensko razdoblje iz stavka 1. ovog ĉlanka primjenjuje se za slanje nastavnih izvješća, te se
0 (nultim) danom smatra dan kada su se saznali novi podaci o nuspojavi.
3. Zahtjevi za prijavljivanjem nuspojava i drugih podataka u posebnim slučajevima
Ĉlanak 30.
Nuspojave i druge podatke vaţne za sigurnosni profil lijeka potrebno je prijaviti u sljedećim
sluĉajevima:
– u periodu od podnošenja zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u
promet Agenciji do dobivanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet,
– nakon privremene obustave ili povlaĉenja lijeka iz prometa zbog sigurnosnih ili
komercijalnih razloga,
– uzimanja lijeka/ova tijekom trudnoće,
– uzimanja lijeka/ova tijekom dojenja,
– uzimanja lijeka/ova u djece,
– milosrdnog davanja i davanja lijeka na ime bolesnika,
– nedjelotvornosti/neuĉinkovitosti lijeka,
– prijenosa infektivnih agensa,
– predoziranja, zlouporabe i pogrešne uporabe lijekova,
– medikacijske pogreške,
– javnozdravstvenog dogaĊaja od izvanrednog znaĉenja.
U periodu od podnošenja zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet
Agenciji do dobivanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet, podnositelj zahtjeva
obvezan je informacije za koje je saznao tijekom ovog perioda, a vaţne su za procjenu koristi
i rizika primjene lijeka, dostaviti kao nadopunu dokumentaciji u Modulu 5 Zajedniĉkog
tehniĉkog dokumenta, i/ili dodatno kliniĉko izvješće struĉnjaka u Modulu 2 Zajedniĉkog
tehniĉkog dokumenta.
U periodu nakon privremene obustave lijeka zbog sigurnosnih razloga ili povlaĉenja lijeka iz
prometa zbog sigurnosnih ili komercijalnih razloga treba nastaviti s prijavljivanjem nuspojava
sukladno zahtjevima koji se odnose za lijekove koje imaju odobrenje za stavljanje u promet.
Predaja PSUR-a se nastavlja u periodiĉnosti u kojoj se zatekao nastankom ovih okolnosti ako
se Agencija nije oĉitovala drukĉije. Ukupno trajanje aktivnosti praćenja nuspojava nositelj
odobrenja dogovara s Agencijom za svaki sluĉaj pojedinaĉno.
Nositelj odobrenja treba pratiti sve sluĉajeve kod trudnica za koje je saznao od zdravstvenog
radnika ili pacijentica koje su uzimale jedan ili više lijekova tijekom cijele ili dijela trudnoće.
Ako je trudnoća završila spontanim pobaĉajem, roĊenjem mrtvoroĊenĉeta ili nedonošĉeta ili
novoroĊenĉeta s kongenitalnim malformacijama ili drugim nuspojavama kod novoroĊenĉeta,
ICSR treba prijaviti Agenciji kao ţurnu sukladno ĉlancima 26., 28. ili 29.ovoga Pravilnika.
Uredan ishod trudnoće ne prijavljuje se Agenciji kao pojedinaĉni ICSR, već jedino na njen
zahtjev. Sve sluĉajeve trudnoća koje su bile izloţene lijeku i bile praćene od nositelja
odobrenja potrebno je opisati u PSUR-u, odnosno treba navesti podatke iz registara koji prate
trudnice koje su uzimale lijekove tijekom trudnoće ako su dostupni nositelju odobrenja. Ako
nositelj odobrenja sazna za signal teratogenog potencijala lijeka, obvezan je o tome ţurno
izvijestiti Agenciju.
Nositelj odobrenja treba pratiti sve sluĉajeve dojilja za koje je saznao od zdravstvenog radnika
ili pacijentica koje su uzimale jedan ili više lijekova tijekom dojenja. Ako je tijekom dojenja
dojenĉe razvilo bilo kakvu nuspojavu, ICSR treba prijaviti Agenciji kao ţurnu sukladno
ĉlancima 26., 28. ili 29. ovoga Pravilnika. Ako tijekom dojenja nisu bile zapaţene nuspojave
u dojenĉeta, ti sluĉajevi se ne prijavljuju Agenciji kao pojedinaĉni ICSR-i, već jedino na njen
zahtjev. Sve sluĉajeve dojilja, koje su bile izloţene lijeku i bile praćene od nositelja
odobrenja, potrebno je opisati u PSUR-u, odnosno treba navesti podatke iz registara koji prate
pacijentice koje su uzimale lijekove tijekom dojenja ako su dostupni nositelju odobrenja. Ako
nositelj odobrenja sazna za signal razvoja nuspojava kod dojenĉeta zbog uzimanja lijeka u
dojilja, obvezan je o tome ţurno izvijestiti Agenciju.
Prikupljanje i procjena podataka o izloţenosti djece lijekovima i s tim povezanih rizika jest
vaţna zadaća nositelja odobrenja zbog osiguranja sigurne uporabe lijekova u djece. Od
posebne je vaţnosti da se prikupljaju podaci i prate sluĉajevi davanja lijekova djeci u
indikacijama koje nisu odobrene, odnosno prepoznavanje i praćenje sluĉajeva medikacijskih
pogrešaka, pre i subdoziranja. Ako je tijekom praćenja ovih sluĉajeva dijete razvilo bilo
kakvu nuspojavu, ICSR treba prijaviti Agenciji sukladno ĉlancima 26. te 28. ili 29. ovoga
Pravilnika. Ako nisu bile zapaţene nuspojave u djeteta, ti sluĉajevi se ne prijavljuju Agenciji
kao pojedinaĉni ICSR-i, već jedino na njen zahtjev. Svi sluĉajevi djece koja su bila izloţena
lijeku u indikacijama koje nisu odobrene, u sluĉaju medikacijske pogreške, pre i subdoziranja,
praćeni od nositelja odobrenja, potrebno je opisati u PSUR-u. Ako nositelj odobrenja sazna za
signal razvoja specifiĉnih nuspojava u djece, obvezan je o tome ţurno izvijestiti Agenciju.
Milosrdno davanje lijeka ili davanje lijeka na ime bolesnika mora biti strogo pod nadzorom
proizvoĊaĉa ili njegovog pravnog zastupnika u Republici Hrvatskoj. ProizvoĊaĉ ili pravna
osoba treba razviti protokol za takav lijek tako da su mu poznati svi pacijenti koji lijek
dobivaju, da adekvatno informira lijeĉnika i pacijenta o naĉinu uzimanja lijeka u svrhu
osiguranja maksimalnog sigurnog davanja lijeka. Protokol treba osigurati adekvatno
prijavljivanje nuspojava sa strane propisivaĉa i pacijenta sukladno ĉlancima 5., 6. i 12. ovoga
Pravilnika te se prijavljuje na isti naĉin kao i lijekovi koji imaju odobrenje za stavljanje lijeka
u promet u Republici Hrvatskoj. Umjesto nositelju odobrenja, prijave se šalju proizvoĊaĉu ili
njegovom pravnom zastupniku u Republici Hrvatskoj.
Nositelj odobrenja mora pratiti sluĉajeve neuĉinkovitosti lijeka, posebno ako se radi o
lijekovima koji se daju u terapiji bolesti koji ugroţavaju ţivot, o kontraceptivima ili
cjepivima. Prijavljuje ih Agenciji putem ICSR-a sukladno ĉlancima 26., te 28. ili 29. ovoga
Pravilnika te sluĉajeve obraĊuje i ocjenjuje u PSUR-u.
Sumnja na prijenos infektivnog agensa putem lijeka smatra se ozbiljnom nuspojavom i
prijavljuje se ţurno bilo da se javila unutar Republike Hrvatske ili u svijetu te bez obzira na
oĉekivanost sukladno ĉlancima 28. ili 29. ovoga Pravilnika. Prijenos infektivnog agensa
putem lijeka ne treba miješati s neispravnošću u kakvoći lijeka. Mogućnost prijenosa
infektivnog agensa putem lijeka treba opisati i ocijeniti u Planu upravljanju rizicima.
Nositelj odobrenja treba prikupljati informacije o predoziranju, zloupotrebi i krivoj uporabi
lijekova. Prijave predoziranja, zloupotrebe i krive uporabe treba rutinski pratiti i dobiti što je
moguće više informacija o dogaĊaju, posebno o ranim simptomima, lijeĉenju i ishodu. Ako
predoziranje, zloupotreba ili kriva uporaba dovede do nuspojave, potrebno ju je putem ICSR-
a prijaviti u skladu s ĉlancima 26., te 28. ili 29. ovoga Pravilnika. Mogućnosti predoziranja,
zloupotrebe ili krive uporabe lijeka treba biti opisano i ocjenjeno u PSUR-u.
Nositelj odobrenja obvezan je o svim medikacijskim pogreškama koje su izazvale nuspojave
izvijestiti Agenciju putem ICSR-a u skladu s ĉlancima 26. te 28 ili 29. ovoga Pravilnika.
Ostale sluĉajeve medikacijskih pogrešaka koje nisu izazvale nuspojave treba opisati i ocijeniti
u PSUR-u.
U sluĉaju javnozdravstvenog dogaĊaja od izvanrednog znaĉenja, koje se proglašava ako je taj
dogaĊaj prijetnja javnom zdravlju, redoviti naĉin prijavljivanja nuspojava moţe biti
promijenjen po smjernicama i preporukama koje daje Agencija za pojedinaĉne sluĉajeve,
kojih se je nositelj odobrenja obvezan pridrţavati.
4. Opis farmakovigilancijskog sustava
Ĉlanak 31.
Nositelj odobrenja obvezan je izraditi dokument pod nazivom Opis farmakovigilancijskog
sustava i predati ga Agenciji na ocjenu i prihvaćanje.
Nositelj odobrenja ĉiji je proizvoĊaĉ izvan Republike Hrvatske predaje dokument iz stavka 1.
ovoga ĉlanka koji treba sadrţavati opis globalnog farmakovigilancijskog sustava koji je
izradio proizvoĊaĉ i opis lokalnog farmakovigilancijskog sustava nositelja odobrenja u
Republici Hrvatskoj.
Opis farmakovigilancijskog sustava vrijedi za sve gotove lijekove za koje nositelj odobrenja
ima odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj i za koje je podnositelj zahtjeva.
Ako postoje specifiĉnosti u farmakovigilancijskom sustavu za pojedini lijek za koji se daje
zahtjev za davanje odobrenja, predaje se dodatak opisu farmakovigilancijskog sustava kao dio
dokumentacije uz zahtjev za davanje odobrenja.
Opis farmakovigilancijskog sustava i njegove dodatke treba izraditi na hrvatskom ili na
engleskom jeziku.
Sadrţaj dokumenta iz stavka 1. ovoga ĉlanka nalazi su u Prilogu I. ovog Pravilnika i ĉini
njegov sastavni dio.
Ĉlanak 32.
Obveze nositelja odobrenja u farmakovigilancijskom sustavu ako se radi o ugovornoj
proizvodnji, a u sluĉaju da su oba izvršitelja ugovorne proizvodnje ujedno i nositelji
odobrenja u Republici Hrvatskoj i/ili u najmanje jednoj drţavi svijeta navedene su u Prilogu
VI. ovoga Pravilnika i ĉine njegov sastavni dio.
5. Plan upravljanja rizicima (RMP)
Ĉlanak 33.
Sustav upravljanja rizikom jest skup farmakovigilancijskih aktivnosti i mjera usmjeren na
identificiranje, karakteriziranje, prevenciju ili minimalizaciju rizika povezanog s lijekom,
ukljuĉujući ocjenu uĉinkovitosti tih aktivnosti i mjera koji se opisuje u planu upravljanja
rizicima (RMP).
Cilj sustava upravljanja rizicima jest osigurati da korist primjene lijeka(ova) bude veća od
rizika za pacijenta ili ciljanu populaciju. Iako se moţe postići kroz povećanje koristi ili
smanjenjem rizika, upravljanje rizikom je primarno usmjereno na redukciju rizika. MeĊutim,
treba razmotriti i svaku priliku za povećanjem koristi, pri ĉemu je bitno jasno definirati
karakteristike onih pacijenata koji bi imali najveću vjerojatnost da im provedene mjere
koriste.
Upravljanje rizikom naĉelno slijedi ĉetiri koraka: prepoznavanje rizika (detekcija), ocjena
rizika (analiza), minimalizacija rizika i komunikacija rizika. Uz odreĊeni lijek bit će vezani
višestruki rizici, a pojedini od njih će se razlikovati po ozbiljnosti i utjecaju na zdravlje
pojedinca ili javno zdravlje. Stoga koncept upravljanja rizikom mora uzimati u obzir sve
navedene ĉimbenike kako bi korist primjene lijeka koliko je god to moguće nadmašila rizik
kako za pojedinca, tako i za stanovništvo.
Upravljanje rizikom zahtjeva ocjenu uĉinkovitosti aktivnosti kao dijela procesa praćenja
sigurnosti lijeka. Ako se pojedine mjere pokaţu neuĉinkovite, potrebno ih je izmijeniti u cilju
zaštite javnog zdravlja.
Nositelj odobrenja treba se prije podnošenja zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje
pojedinog gotovog lijeka u promet dogovoriti s Agencijom u svezi s potrebom za Planom
upravljanja rizicima kao i njegovim sadrţajem.
Sastavni dijelovi Plana upravljanja rizicima (RMP) tiskani su u Prilogu II. ovoga Pravilnika i
ĉine njegov sastavni dio.
Ĉlanak 34.
Plan upravljanja rizicima (RMP) potrebno je dostaviti u bilo kojem trenutku ţivotnog ciklusa
lijeka odnosno, tijekom faza prije odobrenja i nakon davanja odobrenja, a osobito u sljedećim
okolnostima:
– sa zahtjevom za novim odobrenjem za stavljanje gotovog lijeka u promet za:
– bilo koji proizvod koji sadrţi novu djelatnu tvar,
– biosliĉan lijek,
– generiĉki lijek, gdje se sigurnosni problem, koji zahtijeva dodatne mjere minimalizacije
rizika, povezuje s referentnim lijekom,
– sa zahtjevom za odobrenje pedijatrijske indikacije,
– sa zahtjevom koji ukljuĉuje znaĉajnu izmjenu u odobrenju za stavljanje gotovog lijeka u
promet (npr. novi oblik doziranja, novi put primjene, novi proces proizvodnje proizvoda
dobivenog biotehnologijom, znaĉajne promjene u indikacijama, ukljuĉujući novu pedijatrijsku
indikaciju), osim ako drukĉije nije dogovoreno s Agencijom,
– na zahtjev Agencije (prije ili nakon davanja odobrenja),
– na zahtjev podnositelja zahtjeva/nositelja odobrenja,
– kod većih izmjena u dokumentaciji za koje je potrebno podnijeti novi zahtjev za davanje
odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet.
Ĉlanak 35.
Ako izmjene Plana upravljanja rizicima (RMP) ne ukljuĉuju izmjene Plana minimalizacije
rizika (PMR) ili ne donose novi PMR i/ili se ne mijenja odgovorna osoba za
farmakovigilanciju ili njezin kontakt, izmijenjeni RMP se predaje istovremeno uz PSUR
sukladno njegovoj periodiĉnosti podnošenja.
Ĉlanak 36.
Saţetak opisa svih izmjena u Planu upravljanja rizicima (RMP-a) prije datuma zakljuĉavanja
baze podataka (DLP-a) PSUR-a trebaju biti ukljuĉene u PSUR.
6. Periodičko izvješće o neškodljivosti lijeka (PSUR)
Ĉlanak 37.
PSUR treba pruţati redovitu nadgradnju informacija o neškodljivosti primjene lijeka na
svjetskoj razini u definiranim razdobljima nakon davanja odobrenja za stavljanje u promet sa
sljedećom svrhom:
– izvješćivanja o svim relevantnim novim informacijama o neškodljivosti iz odgovarajućih
izvora,
– stavljanja naĊenih podataka u odnos prema izloţenosti pacijenata,
– prikazivanja saţetog statusa o stavljanju u promet u razliĉitim drţavama te sve znaĉajne
izmjene vezane uz neškodljivost,
– periodiĉke cjelovite ponovne procjene neškodljivosti lijeka,
– promjene u informaciji o lijeku radi optimalizacije njegova korištenja na temelju
analiziranih podataka.
Paţnja PSUR-a mora biti usredotoĉena na prezentaciju, analizu i ocjenu novih ili
promijenjenih podataka o neškodljivosti zaprimljenih tijekom perioda PSUR-a. U tom smislu
treba analizirati ICSR-e, izraditi pregled zbirnih podataka, pregled podataka o sigurnosti
dobivenih iz ispitivanja i ostalih relevantnih sigurnosnih informacija, kao i naknadnog
praćenja plana upravljanja rizicima.
Podaci o neuĉinkovitosti, posebno lijekova koji se koriste u terapiji po ţivot opasnih stanja,
kao i odreĊenih drugih lijekova (npr. kontraceptivi, cjepiva), mogu predstavljati opasnost i na
taj naĉin aktualizirati pitanja o sigurnosti primjene. Ovakvi sluĉajevi i podaci o primjeni
lijekova u trudnoći trebaju biti raspravljeni u PSUR-u sukladno ĉlanku 30.ovoga Pravilnika.
Povećana uĉestalost izvješća o poznatim nuspojavama smatra se relevantnim novim
informacijama. U PSUR-u treba upozoriti na povećano izvješćivanje o nuspojavama.
Ĉlanak 38.
Nositelj odobrenja moţe predavati PSUR-eve prema meĊunarodnom datumu roĊenja (IBD-u)
pod uvjetom da se datum zakljuĉavanja baze podataka (DLP) proveo u prvih šest mjeseci od
datuma dobivanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet u Republici Hrvatskoj,
odnosno hrvatskog datuma roĊenja (HDR-a). O tome nositelj odobrenja u popratnom pismu
uz PSUR u Republici Hrvatskoj obavještava Agenciju.
UsklaĊivanje HDR-a s IBD-om ne mijenja periodiĉnost podnošenja PSUR-a.
Ĉlanak 39.
Cilj PSUR-a jest utvrditi jesu li informacije prikupljene tijekom izvještajnog razdoblja u
skladu s prijašnjim saznanjima o neškodljivosti lijeka, kao i ukazati na to treba li unijeti
izmjene u Saţetak svojstava lijeka (SPC) i uputu o lijeku (PIL) ili Plan upravljanja rizicima
(RMP). Za tu usporedbu potrebni su sljedeći referentni dokumenti:
– lista kljuĉnih podataka pravne osobe (CCDS),
– kljuĉni podaci o sigurnosti koje posjeduje pravne osobe (CCSI).
CCSI pri izradi PSUR-a predstavlja osnovu za odreĊivanje je li nuspojava već uvrštena ili
nije. Izrazi »uvrštenost« i »neuvrštenost« uvode se radi razlikovanja od naziva »oĉekivanost«
i »neoĉekivanost« koji se koriste vezano uz obveze prijavljivanja nuspojava (ICSR-a), gdje
SPC ostaje referentni dokument na kojem se temelji ocjena oĉekivanosti nuspojave.
U popratnom pismu uz dostavljeni PSUR potrebno je naglasiti znaĉajne razlike izmeĊu CCSI-
ja i Saţetka opisa svojstava lijeka (SPC) te priloţiti posljednji odobreni SPC u Republici
Hrvatskoj. Ako navedene razlike uzrokuju izmjene SPC-a i/ili upute o lijeku nositelj
odobrenja mora navesti i rok u kojem će predati zahtjev za izmjenom(ama). Za ocjenu razlika
izmeĊu CCSI-ja i SPC-a odobrenom u Republici Hrvatskoj odgovorna je odgovorna osoba za
farmakovigilanciju nositelja odobrenja, koja vlastoruĉno potpisuje ocjenu.
Ĉlanak 40.
Podatke za sve indikacije, oblike doziranja i naĉine primjene za jednu djelatnu tvar treba
uvrstiti u jedan zajedniĉki PSUR s jedinstvenim DLP-om.
Unutar jednog izvješća treba odvojeno prikazati podatke o razliĉitim oblicima doza,
indikacijama ili populaciji (npr. za djecu/za odrasle).
Iznimno od stavka 1. ovoga ĉlanka, Agencija ili nositelj odobrenja mogu ocijeniti da je
potrebno izraditi zaseban PSUR za novu dozu ili naĉin primjene o ĉemu mogu postići
dogovor tijekom postupka davanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet ili nakon
njegovog dobivanja.
Ĉlanak 41.
Svaki nositelj odobrenja obvezan je dostaviti PSUR, ĉak i kada postoji više nositelja
odobrenja za isti lijek, odnosno djelatnu tvar u Republici Hrvatskoj. Ako su nositelji
odobrenja u ugovornom odnosu, dogovor o uzajamnom (zajedniĉkom) informiranju o
neškodljivosti treba jasno precizirati i dokumentirati. Kako bi se osiguralo propisno
izvješćivanje o svim relevantnim podacima Agenciji, odgovornost svake pojedine strane u
izvješćivanju o neškodljivosti takoĊer treba toĉno odrediti i dokumentirati sukladno uputi iz
Priloga V. ovoga Pravilnika koji ĉini njegov sastavni dio.
Ĉlanak 42.
Nositelj odobrenja dostavlja PSUR Agenciji u sljedećim rokovima:
– svakih šest mjeseci do isteka dvije pune godine od davanja odobrenja za stavljanje gotovog
lijeka u promet,
– po isteku roka iz podstavka 1. ovoga ĉlanka, jednom godišnje u sljedeće dvije godine,
– po isteku roka iz podstavka 2. ovoga ĉlanka, PSUR se dostavlja svake tri godine,
– pri obnovi odobrenja sukladno ĉlanku 44. ovoga Pravilnika,
– na zahtjev Agencije.
Prvi šestomjeseĉni PSUR mora imati datum zakljuĉavanja baze podataka (DLP) u prvih šest
mjeseci od dobivanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet. Svaki PSUR treba
obuhvaćati period koji se izravno nastavlja na period prethodnog PSUR-a i treba biti predan
Agenciji u roku od 67 dana od DLP-a (60 dana izrade + 7 dana za predaju).
Tijekom perioda koji obuhvaća podnošenje jednogodišnjeg ili trogodišnjih PSUR-eva, nositelj
odobrenja moţe predati više šestomjeseĉnih ili jednogodišnjih PSUR-eva koji obuhvaćaju
razdoblje jednogodišnjeg ili trogodišnjeg PSUR-a pod uvjetom da uz navedene PSUR-eve
dostavi i Vezno izvješće za isti period.
U iznimnim okolnostima nositelj odobrenja moţe zatraţiti od Agencije odgodu predavanja
PSUR-a od najduţe 30 dana. Taj zahtjev treba predati prije DLP-a, a odgovor Agencija mora
dati u roku 3 radna dana od zaprimanja zahtjeva. Obrazloţenje takvog zahtjeva sadrţi:
– prevelik broj prijava nuspojava za predmetni period, pod uvjetom da nema otvorenih
sigurnosnih pitanja,
– odgovori na zahtjeve Agencije u pogledu sigurnosnih pitanja iz prethodnog PSUR-a za koje
nositelj odobrenja priprema dodatne analize i/ili
– sigurnosna pitanja koja je prepoznao nositelj odobrenja, a koja zahtijevaju dodatnu analizu.
Nositelj odobrenja takav zahtjev moţe predati samo za predmetni PSUR koji je u izradi.
Odgoda roka podnošenja PSUR-a ne odnosi se i na naredne PSUR-eve koji moraju biti
predani u skladu s izvornom periodiĉnošću.
Ĉlanak 43.
Ako se pojavi razmak izmeĊu datuma zakljuĉavanja baze podataka (DLP-a) redovnog PSUR-
a i zahtjeva Agencije za izvanrednom predajom PSUR-a (npr. pri ponovnoj procjeni omjera
rizika i koristi ili ad hoc zahtjeva Agencije), odnosno kod predaje PSUR-a u svrhu obnove,
nositelj odobrenja moţe za taj prijelazni period predati:
– linearni popis i/ili zbirne tablice ako je prošlo manje od 3 mjeseca nakon 6-mjeseĉnog ili 1-
godišnjeg PSUR-a, odnosno manje od 6 mjeseci od PSUR-a koji je pokrivao razdoblje duţe
od jedne godine
ili
– dodatno izvješće ako je prošlo više od 3 mjeseca nakon 6-mjeseĉnog ili 1-godišnjeg PSUR-
a, odnosno više od 6 mjeseci od PSUR-a koji je pokrivao razdoblje duţe od jedne godine.
Ĉlanak 44.
Nositelj odobrenja obvezan je prilikom predaje zahtjeva za prvu, drugu i svaku daljnju
obnovu odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet priloţiti:
– PSUR ili
– PSUR i dodatno izvješće ili
– PSUR i linearan popis i/ili zbirne tablice
koji obuhvaćaju razdoblje od zadnjeg DLP-a do 240 dana prije isteka odobrenja za stavljanje
gotovog lijeka u promet.
Vezno izvješće koje premošćuje sve PSUR-eve koji obuhvaćaju zadane 4 godine i 4 mjeseca
od davanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet predaje se obvezno kod prve
obnove. Iznimno, vezno izvješće se ne mora predati ako je sadrţaj podataka iz veznog
izvješća uvršten u kliniĉko izvješće struĉnjaka koje se predaje u svrhu obnove odobrenja za
stavljanje gotovog lijeka u promet u Modulu 2.5 Zajedniĉkog tehniĉkog dokumenta.
Obnova odobrenja je nezavisan proces i ne mijenja datume zakljuĉavanja baze podataka
(DLP), odnosno periodiĉnost predaje PSUR-a.
Ĉlanak 45.
Nositelj odobrenja moţe zatraţiti od Agencije izmjenu periodiĉnosti predaje PSUR-a, a
podnositelj zahtjeva u postupku davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet promjenu
periodiĉnosti predaje PSUR-a koja je odreĊena ĉlankom 42. stavkom 1. ovoga Pravilnika.
U postupku izmjene periodiĉnosti PSUR-a nositelj odobrenja treba dostaviti u pisanom i
elektroniĉkom obliku:
– mišljenje kliniĉkog eksperta izraĊeno za potrebe promjene periodiĉnosti PSUR-a s
dokumentacijom (reference, literatura, studije itd.) koja podupire zahtjev,
– ţivotopis kliniĉkog eksperta (iz kojeg se jasno vidi kliniĉko iskustvo, odnosno certificirana
edukacija u pogledu pisanja kliniĉkih izvješća),
– plan izrade PSUR-a za naredno razdoblje, a ne samo popis već dostavljenih PSUR-eva (s
jasno naznaĉenim datumima zakljuĉavanja baze podataka).
Ĉlanak 46.
Ako nositelj odobrenja prijavljuje izmjenu za koju je potrebno podnijeti novi zahtjev za
davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet periodiĉnost predaje PSUR-a vraća se na
poĉetnu kako je propisano ĉlankom 42. ovoga Pravilnika. U tom sluĉaju nositelj odobrenja
moţe tijekom postupka za davanje odobrenja predati zahtjev za promjenom periodiĉnosti
PSUR-a s ciljem usklaĊivanja podnošenja PSUR-a s periodiĉnošću PSUR-eva za gotove
lijekove s istom djelatnom tvari za koje već ima odobrenje za stavljanje lijeka u promet.
Ĉlanak 47.
Periodiĉnost podnošenja PSUR-a za lijekove koji su u Europskoj uniji dobili odobrenje za
stavljanje u promet na temelju postupka meĊusobnog priznavanja, centraliziranog ili
decentraliziranog postupka, a u Republici Hrvatskoj na temelju Pravilnika o posebnim
uvjetima za stavljanje gotovog lijeka u promet u Republici Hrvatskoj koji ima odobrenje za
stavljanje u promet u drţavama Europske unije (»Narodne novine«, br. 10/08) treba biti
usklaĊena s podnošenjem EMEA-i, odnosno nadleţnom tijelu referentne drţave Europske
unije. Nositelj odobrenja dopisom mora obavijestiti Agenciju o usklaĊivanju podnošenja
PSUR-a s periodiĉnošću u Europskoj uniji te priloţiti plan dostavljanja PSUR-eva u
Europskoj uniji.
Periodiĉnost podnošenja PSUR-a iz stavka 1. ovog ĉlanka moţe biti izmijenjena na zahtjev
Agencije. U tom sluĉaju se radi o većoj izmjeni (II).
Ĉlanak 48.
PSUR-evi lijekova za koje djelatne tvari imaju harmoniziran datum roĊenja u Europskoj uniji,
a koji su u Europskoj uniji dobili odobrenje za stavljanje u promet na temelju postupka
meĊusobnog priznavanja, decentraliziranog ili nacionalnog postupka te u Republici Hrvatskoj
na temelju Pravilnika o postupku i naĉinu davanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u
promet (»Narodne novine«, br. 113/08) mogu se predavati istovremeno kada i referentnoj
drţavi ĉlanici Projekta sinkronizacije PSUR-a u Europskoj uniji (odnosno u skladu s EU
HBD-om).
Ako nositelj odobrenja za predmetni lijek ispunjava uvjete propisane stavkom 1. ovoga
ĉlanka, moţe Agenciji dostaviti zahtjev za usklaĊivanjem podnošenja PSUR-a s podnošenjem
u okviru Projekta sinkronizacije PSUR-a (u daljnjem tekstu: Zahtjev). U Zahtjevu za
usklaĊivanjem treba navesti DLP s kojim se usklaĊuje podnošenje PSUR-a. Zahtjev treba
dostaviti najkasnije u roku od 60 dana nakon DLP-a PSUR-a koji je trebao biti podnesen
regularnom periodiĉnošću.
Nositelj odobrenja uz Zahtjev treba priloţiti CSI (odnosno SPC, ako nositelj odobrenja nema
CSI). CSI (SPC) koji se koristi za PSUR-eve generiĉkih lijekova za koje je podnošenje
PSUR-eva temeljeno na EU HBD-u mora sadrţavati informacije o sigurnosti primjene lijeka
koje su sadrţane u svim odobrenim SPC-ovima drţavama ĉlanica Projekta sinkronizacije
PSUR-a u trenutku DLP-a. Ako postoje informacije koje nisu sadrţane u SPC-ovima drţava
ĉlanica, potrebno ih je navesti uz SPC-u.
Ĉlanak 49.
Sadrţaj Periodiĉkog izvješća o neškodljivosti (PSUR) tiskan je u Prilogu III. ovoga Pravilnika
koji ĉini njegov sastavni dio.
7. Ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja lijeka u promet
Ĉlanak 50.
Ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet (PASS) obuhvaćaju sva
ispitivanja (intervencijska i neintervencijska) koja se provode s ciljem procjene sigurnosti
primjene lijekova za koje je dano odobrenje za stavljanje u promet i za koje je nositelj
odobrenja odgovoran u pogledu poĉetka, provoĊenja i/ili troška.
Odgovorna osoba za farmakovigilanciju treba biti ukljuĉena u izradu, pregled i ocjenu plana
ispitivanja za neintervencijska ispitivanja sigurnosti primjene lijeka.
Ĉlanak 51.
Nositelj odobrenja obvezan je konaĉni plan neintervencijskog ispitivanja dostaviti Agenciji.
Nositelj odobrenja duţan je planom ispitivanja odrediti obveze prijavljivanja svih nuspojava
iz neintervencijskog ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon dobivanja odobrenja za
stavljanje gotovog lijeka u promet.
Ako je planom ispitivanja odreĊeno da nuspojave proizašle iz neintervencijskog ispitivanja
prijavljuje nositelj odobrenja, obvezan je postupiti sukladno ĉlanku 28. ovoga Pravilnika.
Ako je protokolom odreĊeno da nuspojave proizašle iz neintervencijskog ispitivanja
prijavljuje ispitivaĉ, obvezan je postupiti sukladno ĉlanku 11. ovoga Pravilnika u rokovima za
prijavljivanje propisanim ĉlankom 28. ovoga Pravilnika.
Ĉlanak 52.
Nositelj odobrenja obvezan je zapoĉeti i završiti Ispitivanje sigurnosti primjene lijeka nakon
stavljanja lijeka u promet u vremenu definiranom RMP-om.
Nositelj odobrenja obvezan je predati završno izvješće Ispitivanja sigurnosti primjene lijeka
nakon stavljanja lijeka u promet Agenciji najkasnije 90 dana od završetka ispitivanja.
V. ZADAĆE AGENCIJE ZA LIJEKOVE I MEDICINSKE PROIZVODE
Ĉlanak 53.
Agencija je obvezna ustrojiti vlastiti farmakovigilancijski sustav kojim će osigurati
prikupljanje podataka o sigurnosti primjene lijekova, njihovu znanstvenu i struĉnu procjenu,
te prema potrebi odgovarajuću regulatornu akciju. Agencija je za te aktivnosti obvezna
osigurati odgovarajuća neovisna novĉana sredstva.
Agencija kontinuirano prati sigurnosni profil lijekova koji se nalaze u prometu i u kliniĉkim
ispitivanjima na podruĉju Republike Hrvatske, i u vezi s time poduzima potrebne mjere, te
prati izvršavanje obveza nositelja odobrenja i naruĉitelja kliniĉkih ispitivanja vezanih uz
farmakovigilancijske obveze.
Ĉlanak 54.
Agencija je kao Nacionalni centar za nuspojave aktivno ukljuĉena u Program
internacionalnog praćenja sigurnosti lijekova Svjetske zdravstvene organizacije i aktivno
suraĊuje s njenim suradnim centrom The Uppsala Monitoring Centre (the UMC) kao
predstavnik Republike Hrvatske.
Agencija nuspojave zabiljeţene u Republici Hrvatskoj redovito šalje u bazu nuspojava
Svjetske zdravstvene organizacije sigurnim elektroniĉkim putem uz osiguranu povjerljivost
podataka i zaštitu osobnih podataka u E2B formatu sukladno Prilogu V. ovoga Pravilnika. Za
kodiranje nuspojava i slanje ICSR-a Agencija je obvezna koristiti Medicinski rjeĉnik za
regulatorne poslove (MedDRA-u).
Agencija u svrhu razmjene farmakovigilancijskih podataka suraĊuje s EMEA-om u statusu
promatraĉa i drugim struĉnim i regulatornim tijelima Europske unije i ostalih drţavama te
prati novosti vezane uz sigurnu primjenu lijekova u svijetu o ĉemu pravovremeno izvješćuje
zdravstvene radnike i/ili javnost.
Ĉlanak 55.
Agencija izravno od zdravstvenih radnika i pacijenta zaprima prijave nuspojava lijekova koji
imaju odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj ili su uvezeni na temelju
izvanrednog odobrenja (interventni uvoz) ili na recept na ime pacijenta.
Agencija potiĉe prijavljivanje nuspojava uspostavljanjem jednostavnog pristupa obrascima za
prijavu nuspojava prilagoĊenih zdravstvenim radnicima, odnosno pacijentima.
Obrazac za prijavu nuspojava treba sadrţavati najmanje sljedeće podatke:
– podaci o prijavitelju (ime prezime, kontakt adresa, telefonski broj, e-mail adresa),
– osnovni podaci o pacijentu (inicijali, dob, spol),
– osnovni podaci o nuspojavi (datum poĉetka i završetka nuspojave, trajanje nuspojave, opis i
dijagnoza nuspojave, da li je nuspojava nestala nakon prekida davanja lijeka, da li se
nuspojava ponovno javila nakon ponovnog davanja lijeka),
– ishod nuspojave,
– ozbiljnost nuspojave,
– sumnjivi lijek(ovi) koji je (su) izazvao(li) nuspojavu,
– ostali lijekovi u primjeni,
– ostali vaţniji anamnestiĉki podaci o pacijentu.
Agencija uz podatke iz stavka 3. ovoga ĉlanka u obrascu za prijavu nuspojava moţe dodati i
podatke iz Priloga V. ovoga Pravilnika.
Sadrţaj obrasca Agencija definira svojim standardnim operativnom postupcima (SOP-ovima)
te isti mogu biti posebno prilagoĊeni lijekovima i cjepivima, odnosno posebnim situacijama
intenziviranog praćenja nuspojava lijekova koji imaju odobrenje za stavljanje lijeka u promet.
Obrasci se objavljuju kao doc. i pdf. verzija te kao elektroniĉki obrazac na internet stranici
Agencije, odnosno u struĉnim ĉasopisima i ostalim publikacijama za zdravstvene radnike te
publikacijama namijenjenim pacijentima.
Agencija posebno vodi nuspojave zaprimljene od zdravstvenih radnika, a posebno od
pacijenta.
Ĉlanak 56.
Nakon zaprimanja prijave nuspojave zabiljeţene u Republici Hrvatskoj od zdravstvenog
radnika Agencija:
– ocjenjuje izvješće s obzirom na minimum podataka potrebnih za prijavu sukladno ĉlanku 8.
ovoga Pravilnika. Ako minimum nije ispunjen, Agencija će pokušati prikupiti potrebne
podatke za valjanu prijavu,
– ocjenjuje sluĉaj s obzirom na ozbiljnost, oĉekivanost i uzroĉno-posljediĉnu povezanost,
– u roku od 15 dana od dana zaprimanja od strane zdravstvenog radnika ICSR prosljeĊuje
nositelju odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet,
– nastoji prikupiti potrebne podatke za nastavno izvješće u sluĉaju da podaci u izvješću nisu
dostatni za ocjenu sluĉaja.
Ako Agencija primi prijavu nuspojave od pacijenta, treba pokušati dobiti pristanak pacijenta
za kontaktiranje zdravstvenog radnika koji moţe dati više podataka, odnosno medicinski
potvrditi prijavu. Ako zdravstveni radnik potvrdi nuspojavu Agencija prijavu vodi kao
medicinski dokumentiranu/potvrĊenu prijavu od pacijenta i sukladno tome izraĊuje ICSR.
Ako pacijent potvrdi nuspojavu medicinskom dokumentacijom koju posjeduje, prijava se
smatra medicinski dokumentiranom. Ako nema dodatnih podataka od zdravstvenog radnika ili
putem medicinske dokumentacije, Agencija vodi nuspojavu kao medicinski nepotvrĊenu
prijavu od pacijenta.
Nakon zaprimanja prijave od pacijenta Agencija:
– ocjenjuje izvješće s obzirom na minimum podataka potrebnih za prijavu sukladno ĉlanku
13. ovoga Pravilnika. Ako minimum nije ispunjen, Agencija će pokušati prikupiti potrebne
podatke za valjanu prijavu sukladno stavku 2. ovoga ĉlanka,
– ocjenjuje sluĉaj s obzirom na ozbiljnost, oĉekivanost i uzroĉno-posljediĉnu povezanost,
– u roku od 15 dana od dana zaprimanja od pacijenta ICSR prosljeĊuje nositelju odobrenja,
– nastoji prikupiti potrebne podatke za nastavno izvješće u sluĉaju da podaci u izvješću nisu
dostatni za ocjenu sluĉaja sukladno stavku 2. ovoga ĉlanka.
Agencija sve zaprimljene nuspojave zabiljeţene u Republici Hrvatskoj unosi u jedinstvenu
nacionalnu bazu nuspojava koja omogućuje njihovu analizu i otkrivanje mogućih sigurnosnih
signala. Baza mora biti kompatibilna s ICH-E2B(R2) standardom odreĊenim Prilogom V.
ovoga Pravilnika. Agencija za kodiranje medicinskih informacija u bazi koristi Medicinski
rjeĉnik za regulatorne poslove (MedDRA).
Ĉlanak 57.
Agencija moţe odrediti lijekove koji imaju odobrenje za stavljanje u promet kao lijekove koji
se intenzivnije prate zbog njihovog sigurnosnog profila. Agencija jednom mjeseĉno na svojim
internetskim strancima i u struĉnoj medicinskoj literaturi objavljuje aţurirani popis lijekova
koji se intenzivirano prate.
Nuspojave lijekova ĉija se sigurnost intenzivirano prati, zdravstveni radnici Agenciji
prijavljuju sukladno ĉlanku 5. stavku 4. i ĉlanku 6. stavku 4. ovoga Pravilnika.
Ĉlanak 58.
Nuspojave koje je prijavio nositelj odobrenja, Agencija zaprima kao ICSR u pisanom obliku
na CIOMS I obrascu na engleskom jeziku koji se nalazi u Prilogu VII. ovoga Pravilnika i ĉini
njegov sastavni dio kodiran u MedDRA-i ili u elektroniĉkom XML obliku u E2B formatu kao
što je odreĊeno Prilogom V. ovoga Pravilnika. Prijava se vodi kao prijava nositelja odobrenja,
a nositelj odobrenja u ICSR-u mora oznaĉiti ozbiljnost i oĉekivanost nuspojave te da li se radi
o prijavi od zdravstvenog radnika ili od pacijenta.
Da bi zaprimljeni ICSR bio valjan mora sadrţavati barem minimum podataka iz ĉlanka 26.
ovoga Pravilnika. Ako ICSR ne sadrţi minimum podataka, Agencija o tome obavješćuje
nositelja odobrenja te traţi dodatne podatke, odnosno ako je takva prijava poslana
elektroniĉkim putem ICSR će biti odbijen s obrazloţenjem da nisu ispunjeni minimalni
kriteriji za valjanu prijavu.
Ĉlanak 59.
Agencija dodatno potiĉe zdravstvene radnike na prijavljivanje nuspojava slanjem struĉnog
odgovora na svaku prijavljenu nuspojavu, organizacijom teĉajeva, objavljivanjem novosti na
podruĉju sigurne uporabe lijekova putem struĉnih glasila i vlastite internetske stranice i sl.
Agencija potiĉe pacijente na prijavljivanje nuspojava objavljivanjem novosti na podruĉju
sigurne uporabe lijekova putem javnih glasila i vlastite internetske stranice i sl.
Ĉlanak 60.
Agencija prati nuspojave lijekova iz kliniĉkih ispitivanja koja se provode u Republici
Hrvatskoj na naĉin odreĊen ovim Pravilnikom. Agencija ne zaprima nuspojave iz kliniĉkog
ispitivanja izravno od ispitivaĉa, već samo ICSR-e od naruĉitelja kliniĉkog ispitivanja,
odnosno nositelja odobrenja za provoĊenje kliniĉkog ispitivanja.
Ĉlanak 61.
Agencija prihvaća odgovornu osobu za farmakovigilanciju i zamjenika na temelju
dokumentacije iz ĉlanka 19. ovoga Pravilnika koju predaje nositelj odobrenja. Agencija o
prihvaćanju odgovorne osobe i zamjenika obavješćuje pisanim putem nositelja odobrenja.
Agencija vodi registar odgovornih osoba za farmakovigilanciju i njihovih zamjenika sa svim
kontakt podacima. Odgovorna osoba za farmakovigilanciju mora biti dostupna Agenciji 24
sata.
Ĉlanak 62.
Agencija ocjenjuje opis farmakovigilancijskog sustava nositelja odobrenja kojeg predaje
nositelj odobrenja sukladno ĉlanku 31. ovoga Pravilnika. Agencija o prihvaćanju opisa
farmakovigilancijskog sustava pisano izvješćuje nositelja odobrenja.
Ĉlanak 63.
Sigurnost primjene cjepiva sukladno ĉlanku 71. Zakona prati Agencija i HZJZ. U smislu
harmonizacije ocjene nuspojava cjepiva i usklaĊenog djelovanja na podruĉju sigurne primjene
cjepiva djeluje Struĉna grupa za nuspojave i sigurnu primjenu cjepiva koju ĉine zaposlenici
Agencije koji rade na podruĉju farmakovigilancije i zaposlenici HZJZ – Sluţbe za
epidemiologiju zaraznih bolesti.
Ĉlanak 64.
Agencija o rezultatima provedene ocjene sigurnosti primjene lijekova kao i o novim podacima
o sigurnosti primjene lijekova dobivenim iz drugih izvora (nositelji odobrenja, regulatorna
tijela drugih drţava, Svjetska zdravstvena organizacija i dr.) pravovremeno i na odgovarajući
naĉin izvješćuje zdravstvene radnike i/ili javnost.
Ĉlanak 65.
Pismo zdravstvenim radnicima (u daljnjem tekstu: Pismo) kao jedan od osnovnih dijelova
komunikacije rizika u farmakovigilanciji jest informacija kojom se osigurava sigurna i
djelotvorna uporaba lijekova, a zdravstvenim radnicima moţe je uputiti Agencija ili nositelj
odobrenja. Pismo ne smije sadrţavati nikakav oblik promocije ili reklamiranja.
Pismo zdravstvenim radnicima šalje se prilikom:
– uvoĊenja vaţnih promjena u Saţetak opisa svojstava lijeka, kao što su npr.: nove
kontraindikacije, smanjenje preporuĉene doze, ograniĉenja u indikacijama, ograniĉenja u
naĉinu i mjestu izdavanja lijeka i sliĉno, nove mjere opreza, novih vaţnih nuspojava koje
mogu ugroziti sigurnost pacijenata i sliĉno,
– oduzimanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet od strane Agencije iz sigurnosnih
razloga,
– povlaĉenja odobrenja zbog sigurnosnih razloga,
– drugih sluĉajeva vaţnih za sigurnu primjenu lijeka.
Pismo mora upućivati na SPC lijeka kao jedinu odobrenu struĉnu informaciju o lijeku, a
pitanje sigurnosti primjene lijeka treba uvijek biti prikazano u kontekstu koristi primjene, a ne
kao samostalna informacija.
Ako nositelj odobrenja samoinicijativno ili na zahtjev Agencije šalje Pismo, prije njegovog
slanja Agencija mora odobriti prijedlog teksta i naĉin slanja. Nositelj odobrenja Agenciji
takoĊer mora dostaviti popis zdravstvenih radnika kojima će Pismo poslati, odnosno prije
slanja Pisma s Agencijom dogovoriti kojim zdravstvenim radnicima pismo treba uputiti.
Istovremeno sa slanjem Pisma, Agencija tekst Pisma objavljuje i na svojim internetskim
stranicama.
Ĉlanak 66.
Agencija objavljuje popis nuspojava koje se takoĊer smatraju ozbiljnima, a nisu jednoznaĉno
odreĊene kriterijima ozbiljnosti sukladno ĉlancima 3. i 4. ovoga Pravilnika na svojim
internetskim stranicama radi harmonizacije prijavljivanja odreĊenih nuspojava. Popis se
temelji na popisu ozbiljnih nuspojava CIOMS V radne grupe, te popisa ozbiljnih nuspojava
objavljenih na stranicama EMEA-e. Ove nuspojave svrstavaju se u kategoriju »medicinskih
ozbiljnih stanja«. Nositelj odobrenja obvezan je nuspojave koje se nalaze u popisu voditi kao
ozbiljne te sukladno tome prijavljivati.
Ĉlanak 67.
Agencija najkasnije do 30. lipnja objavljuje Izvješće o prijavama nuspojava za proteklu
kalendarsku godinu javno na svojim internetskim stranicama. Izvješće sadrţi sljedeće toĉke:
– Ukupan broj prijava
– Prijave nuspojava lijekova i cjepiva
– Izvori prijava
– Karakteristike prijava nuspojava lijekova i cjepiva
■ Klasifikacija lijekova
■ Dob i spol bolesnika
■ Vrste nuspojava
■ Broj lijekova u istovremenoj primjeni
■ Ozbiljnost nuspojave
■ Ishod nuspojave
■ Stupanj povezanosti nuspojave i lijeka
■ Nuspojave po organskim sustavima
Nuspojave lijekova u Izvješću prikazuju se po INN-u i ATC-u i po organskim sustavima, s
dodatnim osvrtima na lijekove koji su se posebno pratili u odreĊenom kalendarskoj godini za
koje se izvješće daje.
Ĉlanak 68.
Agencija objavljuje na svojoj internetskoj stranici ukupan popis nuspojava iz Nacionalne baze
nuspojava koju aţurira tri puta godišnje (svaka 4 mjeseca), a koji je javno dostupan. Lijekovi
se prikazuju po INN-u, odnosno po ATK klasifikaciji, a nuspojave po organskim sustavima
po MedDRA terminologiji bez drugih podataka iz pojedinaĉnih prijava.
Ĉlanak 69.
Agencija na temelju znaĉajnosti sigurnosnih izmjena u uputi o lijeku (PIL-u) i/ili Saţetku
opisa svojstava lijeka (SPC) prilikom prihvaćanja sigurnosne izmjene moţe odrediti rok
unutar kojeg je nositelj odobrenja obvezan distribuirati izmijenjeni PIL i/ili SPC.
Ako Agencija ne odredi drukĉije, nositelj odobrenja obvezan je izmijenjeni PIL s novim
sigurnosnim podacima priloţiti pakovanju kod puštanja u promet prve nove serije lijeka
nakon prihvaćanja sigurnosne izmjene, a najkasnije 6 mjeseci od dobivanja obavijesti
Agencije o prihvaćanju sigurnosne izmjene.
Ako Agencija ne odredi drugaĉije, nositelj odobrenja mora osigurati dostupnost izmijenjenog
SPC-a zdravstvenim radnicima nakon što je Agencija prihvatila sigurnosne izmjene,
najkasnije 7 dana od dobivanja obavijesti o njihovom prihvaćanju.
Ĉlanak 70.
Ako Agencija na temelju prijavljenih nuspojava posumnja na neispravnost u kakvoću serije
lijeka koji je u prometu u Republici Hrvatskoj, moţe tijekom posebne provjere kakvoće
zatraţiti od nositelja odobrenja privremenu obustavu prodaje i primjene serije lijeka.
Nakon dobivanja rezultata posebne provjere kakvoće i dodatnih sigurnosnih ocjena Agencija
lijek u statusu privremene obustave ponovno pušta u promet ili lijek povlaĉi iz prometa
sukladno ĉlanku 28. Zakona o ĉemu obavještava farmaceutsku inspekciju i nositelja
odobrenja.
Ĉlanak 71.
Agencija prati pridrţavanje obveza i rokova propisanih Zakonom i ovim Pravilnikom te o
sluĉajevima nepridrţavanja izvješćuje farmaceutsku inspekciju.
VI. FARMAKOVIGILANCIJA U KLINIĈKIM ISPITIVANJIMA
Ĉlanak 72.
Farmakovigilancijske obveze u kliniĉkim ispitivanjima poĉinju se primjenjivati od datuma
davanja rješenja o odobrenju za provoĊenje kliniĉkog ispitivanja u Republici Hrvatskoj i traju
do datuma završetka kliniĉkog ispitivanja u svijetu.
1. Obveze ispitivača
Ĉlanak 73.
Zdravstveni radnik koji sudjeluje u kliniĉkom ispitivanju u svojstvu ispitivaĉa, obvezan je sve
ozbiljne štetne dogaĊaje odmah prijaviti naruĉitelju kliniĉkog ispitivanja, osim onih za koje
plan ispitivanja i upute za ispitivaĉa to ne zahtijevaju.
Ispitivaĉ je obvezan štetne dogaĊaje iz stavka 1. ovoga ĉlanka popratiti dodatnim detaljnim
pisanim izvješćem i navesti jedinstvenu identifikacijsku oznaku ispitanika.
Štetne dogaĊaje u kliniĉkim ispitivanjima i/ili abnormalne laboratorijske nalaze koji su
planom kliniĉkog ispitivanja utvrĊeni kao kljuĉni za ocjenu sigurnosti ispitivanog lijeka,
ispitivaĉ mora prijaviti naruĉitelju kliniĉkog ispitivanja u skladu s pravilima izvješćivanja i
unutar vremenskih rokova koje je naruĉitelj kliniĉkog ispitivanja odredio u planu ispitivanja.
U sluĉaju prijave štetnog dogaĊaja ispitivaĉ je obvezan na zahtjev naruĉitelja ispitivanja,
Središnjeg etiĉkog povjerenstva (u daljnjem tekstu SEP) i/ili Agencije i/ili ministarstva
nadleţnog za zdravstvo (u daljnjem tekstu: ministarstvo), dostaviti dodatne medicinske
podatke i dokumentaciju o ispitaniku, posebice u sluĉaju smrti ispitanika (npr. nalaze
obdukcije i lijeĉniĉko izvješće o uzroku smrti).
Ĉlanak 74.
Ispitivaĉ je obvezan tijekom kliniĉkog ispitivanja pratiti, biljeţiti i procijeniti sve štetne
dogaĊaje u kliniĉkom ispitivanju s obzirom na njihovu ozbiljnost i uzroĉno-posljediĉnu
povezanost s primjenom lijeka koji se ispituje, usporednog lijeka, placeba i lijeka u istodobnoj
primjeni.
2. Obveze naručitelja kliničkog ispitivanja
Ĉlanak 75.
Naruĉitelj kliniĉkog ispitivanja obvezan je:
– provoditi kontinuiranu procjenu sigurnosti primjene ispitivanih lijekova,
– bez odlaganja obavijestiti sve ispitivaĉe, SEP, ministarstvo i Agenciju o svim saznanjima
koja bi mogla štetno utjecati na zdravlje ispitanika, na provedbu ispitivanja ili na ukidanje
rješenja o odobrenju provoĊenja kliniĉkog ispitivanja.
Ĉlanak 76.
Obrada prijava štetnih dogaĊaja ukljuĉuje: procjenu pojedinaĉnih sluĉajeva, identifikaciju
pojedinaĉnih sluĉajeva koji zahtijevaju posebnu obradu, prepoznavanje i analizu sigurnosnih
upozorenja i analizu grupiranih sluĉajeva.
Naruĉitelj kliniĉkog ispitivanja obvezan je voditi iscrpnu evidenciju o svim štetnim
dogaĊajima koje mu je prijavio ispitivaĉ i procijeniti ih s obzirom na njihovu ozbiljnost,
uzroĉno-posljediĉnu povezanost s primjenom ispitivanog lijeka i/ili lijekova u istodobnoj
primjeni i njihovu oĉekivanost.
Svi štetni dogaĊaji iz kliniĉkog ispitivanja za koje ispitivaĉ ili naruĉitelj smatraju da postoji
razumna sumnja na uzroĉno-posljediĉnu povezanost s ispitivanim lijekom smatraju se
nuspojavama. Naruĉitelj ne smije umanjiti stupanj uzroĉno-posljediĉne povezanosti koji je
procijenio ispitivaĉ. Ako se naruĉitelj ne slaţe sa stupnjem uzroĉno-posljediĉne povezanosti
koju je procijenio ispitivaĉ, obje ocjene, i ona ispitivaĉa i ona naruĉitelja moraju biti navedene
u sigurnosnom izvješću o pojedinaĉnom sluĉaju (ICSR-u) koje naruĉitelj šalje Agenciji i SEP-
u.
Referentni dokument za procjenu oĉekivanosti nuspojave iz kliniĉkog ispitivanja je:
– uputa za ispitivaĉa, odnosno
– saţetak opisa svojstava lijeka za lijekove koji imaju odobrenje za stavljanje u promet u
Republici Hrvatskoj i koji se u kliniĉkom ispitivanju primjenjuju u skladu s odobrenjem za
stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj. U sluĉaju multicentriĉnog ispitivanja u koje su
osim Republike Hrvatske ukljuĉene i druge zemlje u kojima lijek ima odobrenje za stavljanje
u promet, ali s razliĉitim odobrenim saţetkom opisa svojstava lijeka, naruĉitelj u planu
ispitivanja treba odrediti koji je saţetak najprikladniji kao referentni dokument za ocjenu
oĉekivanosti, s obzirom na podatke o sigurnosti primjene koje sadrţava. U navedenom sluĉaju
je referentni saţetak opisa svojstava lijeka potrebno priloţiti zahtjevu za davanje odobrenja za
provoĊenje kliniĉkog ispitivanja.
Ĉlanak 77.
Ţurno prijavljivanje nuspojava iz kliniĉkih ispitivanja treba provesti sukladno ĉlanku 72.
stavku 2. toĉkama 2. i 3. Zakona. Dan kada je naruĉitelj dobio minimalne podatke potrebne za
valjanu ţurnu prijavu smatra se danom 0 (nula).
U sluĉaju nepotpunih podataka dobivenih u vrijeme sastavljanja inicijalne prijave o ozbiljnoj
neoĉekivanoj nuspojavi koja ispunjava minimalne podatke potrebne za valjanu prijavu,
naruĉitelj od prijavljivaĉa treba zatraţiti sve dodatne podatke potrebne za odgovarajuću
procjenu uzroĉno-posljediĉne povezanosti. Naruĉitelj naknadno dobivene podatke prijavljuje
u obliku nastavnog izvješća o ozbiljnoj neoĉekivanoj nuspojavi. Kod slanja nastavnih
izvješća, dan kada je naruĉitelj dobio nove podatke o nuspojavi smatra se danom 0 (nula).
Ĉlanak 78.
Ţurno prijavljivanje nuspojava obvezno je za sve sumnje na ozbiljne neoĉekivane nuspojave
(SUSAR) na ispitivani lijek ukljuĉujući lijek usporedbe i placebo u kliniĉkom ispitivanju koje
ima odobrenje za provoĊenje u Republici Hrvatskoj.
Obveza prijave ozbiljnih neoĉekivanih nuspojava odnosi se na nuspojave zabiljeţene:
– u kliniĉkom ispitivanju iz stavka 1. ovoga ĉlanka koje su se dogodile u Republici Hrvatskoj
i u svijetu,
– u drugim kliniĉkim ispitivanjima koje naruĉitelj provodi s istim ispitivanim lijekom u
Republici Hrvatskoj i/ili u svijetu,
– iz spontanih izvora ili literature za ispitivani lijek,
– od drugog regulatornog tijela za taj ispitivani lijek a koje je naruĉitelj primio.
Ako lijek nema odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj, nuspojave prijavljuje
naruĉitelj, odnosno nositelj odobrenja za provoĊenje kliniĉkog ispitivanja u Republici
Hrvatskoj.
Ako lijek ima odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj, nuspojave iz stavka 2.
podstavka 1. i 2. ovoga ĉlanka prijavljuje naruĉitelj, odnosno nositelj odobrenja za provoĊenje
kliniĉkog ispitivanja u Republici Hrvatskoj. Nuspojave iz stavka 2. podstavka 3. i 4. ovoga
ĉlanka prijavljuje nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet.
Ako lijek ima odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj, a ne nalazi se
kliniĉkom ispitivanju u Republici Hrvatskoj, nositelj odobrenja obvezan je Agenciji prijaviti
sve ozbiljne neoĉekivane nuspojave zabiljeţene u kliniĉkim ispitivanjima iz drugih drţava u
roku od 15 dana od dana saznanja.
Ţurno prijavljivanje ozbiljnih neoĉekivanih nuspojava koje su povezane s lijekom usporedbe
obveza je naruĉitelja kliniĉkog ispitivanja i u sluĉaju kada lijek usporedbe ima odobrenje za
stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj. Naruĉitelj je obvezan ozbiljnu neoĉekivanu
nuspojavu povezanu s lijekom proslijediti nositelju odobrenja za stavljanje u promet u
Republici Hrvatskoj, te ga izvijestiti da je predmetna nuspojava prijavljena Agenciji i SEP-u.
Ĉlanak 79.
Naruĉitelj kliniĉkog ispitivanja obvezan je osigurati da se sve sigurnosne informacije koje bi
mogle promijeniti poznati odnos rizika i koristi ispitivanog lijeka ili koje bi mogle biti
dovoljne za razmatranje izmjena u naĉinu primjene ispitivanog lijeka ili cjelokupnog
provoĊenja kliniĉkog ispitivanja Agenciji i SEP-u prijave bez odgaĊanja, a najkasnije u roku
od 15 dana od dana saznanja naruĉitelja.
Sigurnosne informacije koje se obvezno prijavljuju su:
– kliniĉki znaĉajno povećanje uĉestalosti prijavljivanja oĉekivane ozbiljne nuspojave ili njena
kvalitativna promjena koja se smatra kliniĉki znaĉajnom;
– neoĉekivana ozbiljna nuspojava koja je zabiljeţena u ispitanika nakon izlaska iz kliniĉkog
ispitivanja, a koju je ispitivaĉ prijavio naruĉitelju;
– novi dogaĊaj u provoĊenju kliniĉkog ispitivanja ili razvoju ispitivanog lijeka koji bi mogao
imati utjecaj na sigurnost ispitanika, kao što je:
• ozbiljan štetni dogaĊaj koji se moţe povezati sa postupcima u kliniĉkom ispitivanju, a koji
bi mogao dovesti do izmjena u provoĊenju ispitivanja,
• znaĉajan rizik za ispitanike u ispitivanju kao što je nedostatak uĉinkovitosti ispitivanog
lijeka koji se koristi za lijeĉenje po ţivot opasnih bolesti,
• vaţan sigurnosni podatak dobiven iz nekliniĉkog ispitivanja na ţivotinjama (kao što je
ispitivanje kancerogenosti, genotoksiĉnosti, teratogenosti i sl.),
• svaki prijevremeni završetak ili privremena obustava kliniĉkog ispitivanja iz sigurnosnih
razloga, a koje se provodi s istim ispitivanim lijekom u drugoj zemlji od strane istog
naruĉitelja.
– preporuke nezavisnog povjerenstva za motrenje podataka naruĉitelja ispitivanja, ako su
vaţne za sigurnost ispitanika u kliniĉkom ispitivanju sukladno ĉlanku 87. ovoga Pravilnika.
Ĉlanak 80.
Ţurnom prijavljivanju u kliniĉkom ispitivanju ne podlijeţu:
– nuspojave koje su ozbiljne, ali oĉekivane;
– nuspojave koje nisu ozbiljne, bez obzira na to jesu li oĉekivane ili ne.
Naruĉitelj kliniĉkog ispitivanja Agenciji i SEP-u ne prijavljuje štetne dogaĊaje za koje je
procijenjeno da nisu povezani s ispitivanim lijekom, osim na njihov zahtjev.
Ĉlanak 81.
Ako naruĉitelj kliniĉkog ispitivanja nije ujedno i nositelj odobrenja za provoĊenje kliniĉkog
ispitivanja u Republici Hrvatskoj, naruĉitelj je obvezan prijave ozbiljnih neoĉekivanih
nuspojava (SUSAR-a) u obliku ICSR-a proslijediti nositelju odobrenja za provoĊenje
kliniĉkog ispitivanja u Republici Hrvatskoj, koji zatim nuspojave prijavljuje Agenciji i SEP-u
pisanim putem.
U iznimnim sluĉajevima ako postupak prijave SUSAR-a za pojedino kliniĉko ispitivanje iz
stavka 1. ovoga ĉlanka nije moguć, naruĉitelj ispitivanja obvezan je Agenciji i SEP-u dostaviti
zamolbu za izmjenu postupka uz obrazloţenje.
Ako se nuspojave prijavljuju elektroniĉkim putem sukladno Prilogu IV. ovoga Pravilnika, a
naruĉitelj nije ujedno i nositelj odobrenja za provoĊenje kliniĉkog ispitivanja u Republici
Hrvatskoj, naruĉitelj u dogovoru s Agencijom moţe SUSAR prijaviti izravno Agenciji.
Ĉlanak 82.
Ako naruĉitelj kliniĉkog ispitivanja prijavljuje Agenciji ozbiljne neoĉekivane nuspojave
(SUSAR-e) iz kliniĉkih ispitivanja elektroniĉkim putem, naruĉitelj je SEP-u obvezan pisanim
putem ţurno prijaviti samo pojedinaĉne sluĉajeve (ICSR-e) ozbiljnih neoĉekivanih nuspojava
zabiljeţenih u Republici Hrvatskoj u kliniĉkom ispitivanju odobrenom u Republici Hrvatskoj,
dok je za ostale SUSAR-e iz svijeta naruĉitelj obvezan SEP-u jednom u tri mjeseca poslati
linearni popis za promatrano razdoblje, uz popratno izvješće naruĉitelja o glavnim
sigurnosnim pitanjima. Kopiju izvješća naruĉitelj je obvezan proslijediti i Agenciji na uvid.
Sve izmjene koje povećavaju rizik za ispitanika i sva nova pitanja koja bi mogla utjecati na
sigurnost ispitanika ili provoĊenje ispitivanja naruĉitelj je obvezan SEP-u prijaviti bez
odgaĊanja, a najkasnije u roku od 15 dana.
Ĉlanak 83.
Svako inicijalno i nastavno izvješće o ozbiljnoj neoĉekivanoj nuspojavi mora sadrţavati
dovoljno informacija kako bi se omogućila identifikacija duplikata prijava. To se posebice
odnosi na jedinstvenu identifikacijsku oznaku ispitanika koji je doţivio ozbiljnu neoĉekivanu
nuspojavu, a koja mora biti jednaka u istom kliniĉkom ispitivanju, bez obzira na broj ozbiljnih
neoĉekivanih nuspojava i vrijeme kada su se dogodile.
Ako naruĉitelj identificira duplikat prijave, o tome mora obavijestiti Agenciju i SEP.
Ĉlanak 84.
Naruĉitelj u pravilu treba otkriti slijepu šifru terapije prije izvješćivanja o sumnji na ozbiljnu
neoĉekivanu nuspojavu (SUSAR) Agenciji i SEP-u. Iako zadrţavanje terapijskih šifri
slijepima prije provoĊenja završne analize ima prednosti, u sluĉaju kada zabiljeţena ozbiljna
nuspojava moţe biti neoĉekivana ili na drugi naĉin moţe podleći obvezi ţurne prijave,
naruĉitelj treba otkriti slijepu šifru terapije samo za ispitanika kod kojeg je zabiljeţena
ozbiljna nuspojava, ĉak i ako ispitivaĉ to nije uĉinio. Kada je moguće, terapijske šifre se
trebaju zadrţati slijepima za osobe koje su ukljuĉene u ispitivanje kao biostatistiĉari i kao
osobe odgovorne za analizu podataka i interpretaciju konaĉnih rezultata ispitivanja.
Otkrivanje slijepe šifre za pojedine sluĉajeve od strane ispitivaĉa u tijeku kliniĉkog ispitivanja
treba provesti ako je to vaţno za sigurnost ispitanika.
U sluĉaju slijepog kliniĉkog ispitivanja, štetni dogaĊaj treba se procijeniti s obzirom na
ozbiljnost, oĉekivanost i uzroĉno-posljediĉnu povezanost uz pretpostavku da je štetni dogaĊaj
uzrokovan primjenom ispitivanog lijeka koji se ispituje, a ne lijeka usporedbe ili placeba. Ako
procjena pokaţe da je rijeĉ o sumnji na ozbiljnu neoĉekivanu nuspojavu, treba otkriti slijepu
šifru terapije te je potrebno:
a) ako je bio primijenjen lijek koji se ispituje ili placebo, sumnju na ozbiljnu neoĉekivanu
nuspojavu (SUSAR) obvezno ţurno prijaviti Agenciji i SEP-u;
b) ako je bio primijenjen lijek usporedbe koji ima odobrenje za stavljanje u promet u
Republici Hrvatskoj, oĉekivanost nuspojave mora se ponovno procijeniti, ali ovaj put prema
saţetku opisa svojstava lijeka odreĊenom u planu ispitivanja. Ako se ozbiljna nuspojava
procjeni kao neoĉekivana, mora se ţurno prijaviti Agenciji i SEP-u.
Ĉlanak 85.
U kliniĉkim ispitivanjima oboljenja s visokim morbiditetom i/ili mortalitetom u kojima mjera
ishoda djelotvornosti moţe ujedno ispunjavati kriterije za ozbiljnu neoĉekivanu nuspojavu,
odnosno u sluĉajevima kada je mortalitet ili neki drugi ozbiljni ishod (koji moţe ispunjavati
kriterije za ozbiljnu neoĉekivanu nuspojavu) mjera ishoda djelotvornosti, integritet kliniĉkog
ispitivanja moţe biti ugroţen ako se slijepa šifra terapije sustavno otkriva u svrhu ţurnog
prijavljivanja. U tim i sliĉnim sluĉajevima, preporuka je da naruĉitelj s Agencijom unaprijed
postigne dogovor o tome koje će se nuspojave smatrati povezane s bolešću i time neće
podlijegati sustavnom otkrivanju šifre terapije i ţurnom prijavljivanju. Naĉin prijave takvih
nuspojava moraju biti jasno definirani u planu ispitivanja.
Za kliniĉka ispitivanja iz stavka 1. ovoga ĉlanka, naruĉitelj imenuje nezavisno povjerenstvo
za motrenje podataka koje će redovito procjenjivati podatke o sigurnosti iz kliniĉkog
ispitivanja u tijeku, te kada je to potrebno naruĉitelju preporuĉiti nastavak, izmjene ili
završetak ispitivanja. Sastav i djelovanje nezavisnog povjerenstva za motrenje podataka mora
biti opisano u planu ispitivanja. Ako su mišljena i preporuke nezavisnog povjerenstva za
motrenje podataka vaţna za sigurnost ispitanika u kliniĉkom ispitivanju naruĉitelj ih Agenciji
i Središnjem etiĉkom povjerenstvu mora dostaviti najkasnije u roku od 15 dana od dana
saznanja. Sve ostale ozbiljne neoĉekivane nuspojave ispitivanja iz stavka 1. ovoga ĉlanka koje
nisu mjere ishoda djelotvornosti podlijeţu ţurnom prijavljivanju.
Ĉlanak 86.
Naruĉitelj kliniĉkog ispitivanja obvezan je dostaviti zbirno izvješće za lijek u kliniĉkom
ispitivanju za razdoblje od jedne godine, koje sadrţi popis svih sumnji na ozbiljne nuspojave
koje su zabiljeţene u tom razdoblju u svim kliniĉkim ispitivanjima koja su se provodila za taj
lijek i izvješće o sigurnosti ispitanika jednom godišnje Agenciji i SEP-u, a izvanredno i na
zahtjev Agencije i/ili SEP-u. Cilj godišnjeg zbirnog izvješća o sigurnosti je saţeto opisati sve
nove podatke o sigurnosti koji su vaţni za jedno ili više kliniĉkih ispitivanja koja su u tijeku te
ocijeniti sigurnosne uvjete za ispitanike u predmetnim kliniĉkim ispitivanjima.
Rok za izradu i dostavu godišnjeg zbirnog izvješća o sigurnosti zapoĉinje s datumom prvog
odobrenja za provoĊenje kliniĉkog ispitivanja u Republici Hrvatskoj ili u bilo kojoj drţavi
Europske unije.
Datum zakljuĉavanja podataka za godišnje zbirno izvješće o sigurnosti je godišnjica datuma
prvog odobrenja za provoĊenje kliniĉkog ispitivanja u Republici Hrvatskoj ili u bilo kojoj
drţavi Europske unije.
Naruĉitelj kliniĉkog ispitivanja obvezan je godišnje zbirno izvješće o sigurnosti Agenciji i
SEP-u predati u roku od 67 dana od datuma zakljuĉavanja podataka (60 dana za izradu i 7
dana za predaju).
Ako naruĉitelj kliniĉkog ispitivanja s istim lijekom koji se ispituje provodi više ispitivanja u
Republici Hrvatskoj i/ili Europskoj uniji, obvezan je pripremiti jedno zajedniĉko zbirno
godišnje izvješće o sigurnosti koje obuhvaća sva ispitivanja. U ovom sluĉaju rok za izradu i
dostavljanje godišnjeg zbirnog izvješća o sigurnosti zapoĉinje s datumom prvog odobrenja za
provoĊenje kliniĉkog ispitivanja u Republici Hrvatskoj ili u bilo kojoj drţavi Europske unije,
a završava završetkom posljednjeg od tih ispitivanja.
Ako lijek koji se ispituje ima odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj ili u
drţavi Europske unije, rok za izradu i dostavljanje godišnjeg zbirnog izvješća treba se
uskladiti s meĊunarodnom datumu roĊenja lijeka (odnosno hrvatskom ili europskom datumu
roĊenja lijeka). Periodiĉko izvješće o neškodljivosti (PSUR) i godišnje izvješće o sigurnosti
moraju biti dva odvojena dokumenta.
U sluĉaju kliniĉkih ispitivanja u kojima se ispitivani lijek prvi puta ispituje u ĉovjeka,
odnosno naknadnih kratkotrajnih ispitivanja metabolizma i farmakokinetike, naruĉitelj
kliniĉkog ispitivanja obvezan je Agenciji i SEP-u izvješće o sigurnosti dostaviti u roku od 90
dana od završetka kliniĉkog ispitivanja zajedno sa obavijesti o završetku kliniĉkog ispitivanja.
U tom sluĉaju, izvješće o sigurnosti mora sadrţavati najmanje analizu sigurnosti ispitanika,
linearni popis ozbiljnih nuspojava i ako je prikladno saţete tabliĉne prikaze.
Sadrţaj godišnjeg zbirnog izvješća tiskan je u Prilogu VI. ovoga Pravilnika.
Ĉlanak 87.
Naruĉitelj kliniĉkog ispitivanja obvezan je sve ispitivaĉe u kliniĉkom ispitivanju redovito
izvješćivati o ozbiljnim neoĉekivanim nuspojavama zabiljeţenim u predmetnom kliniĉkom
ispitivanju u Republici Hrvatskoj i u svijetu, kao i drugim sigurnosnim podacima koji bi
mogli imati utjecaj na sigurnost ispitanika u kliniĉkom ispitivanju. Izvješćivanje ispitivaĉa,
ako je to prikladno, moţe imati oblik periodiĉke obavijesti koja sadrţi linearni popis ozbiljnih
neoĉekivanih nuspojava i koja je popraćena saţetim pregledom aktualnog sigurnosnog profila
ispitivanog lijeka. Uĉestalost obavješćivanja ispitivaĉa ovisit će o vrsti kliniĉkog ispitivanja i
broju prijavljenih ozbiljnih neoĉekivanih nuspojava.
U sluĉaju slijepog ispitivanja, linearni popis treba prikazati sve sumnje na neoĉekivane
ozbiljne nuspojave, bez navoĊenja primijenjenog lijeka, odnosno placeba, kako se šifra
terapije ne bi otkrila ispitivaĉima.
Ĉlanak 88.
Nakon završetka kliniĉkog ispitivanja, svaki neoĉekivani sigurnosni problem koji mijenja
analizu koristi i rizika i za koji je vjerojatno da bi mogao imati uĉinak na ispitanike koji su
sudjelovali u ispitivanju, naruĉitelj je obvezan u roku od 15 dana od dana saznanja prijaviti
Agenciji i SEP-u, istovremeno s predloţenim mjerama za minimizaciju rizika.
VII. ELEKTRONIĈKO PRIJAVLJIVANJE I RAZMJENJIVANJE
FARMAKOVIGILANCIJSKIH INFORMACIJA MEĐU NOSITELJIMA
ODOBRENJA I AGENCIJE
Ĉlanak 89.
Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet i nositelj odobrenja za provoĊenje
kliniĉkog ispitivanja mogu ICSR-e prijaviti Agenciji elektroniĉkim putem sukladno
vremenskim razdobljima za pojedine prijave nuspojava kako je odreĊeno ĉlancima 28., 29. i
77. ovoga Pravilnika.
Iznimno, ako iz opravdanih tehniĉkih razloga nositelj odobrenja nije u mogućnosti slati
elektroniĉke ICSR-e Agenciji, za njega to moţe uĉiniti proizvoĊaĉ (središnjica) ili naruĉitelj
kliniĉkog ispitivanja za nositelja odobrenja za provoĊenje kliniĉkog ispitivanja, ali samo po
odobrenju Agencije nakon što je nositelj odobrenja ili nositelj odobrenja za provoĊenje
kliniĉkog ispitivanja podnio pismeni zahtjev uz obrazloţenje Agenciji.
ICSR-i se prijavljuju putem EudraVigilance sistema u EudraVigilance Member State Edition
bazu koju vodi Agencija. Prije zapoĉinjanja slanja ICSR-a elektroniĉkim putem nositelj
odobrenja mora se prijaviti u sustav EudraVigilance i odrediti odgovornu osobu za
EudraVigilance koja je u pravilu odgovorna osoba za farmakovigilanciju.
Ĉlanak 90.
Za elektroniĉko prijavljivanje ICSR-a meĊu nositeljima odobrenja, naruĉitelja kliniĉkog
ispitivanja i Agencije, te u komunikaciji i razmjeni ICSR-a meĊu agencijama drţava ĉlanica
Europske unije i EMEA-e obvezno je koristiti podatke odreĊene ICH smjernicama M2 (R2) i
E2B (R2) tiskanim u Prilogu IV. ovoga Pravilnika.
Ĉlanak 91.
Danom pristupanja Republike Hrvatske Europskoj uniji odgovorna osoba za
farmakovigilanciju postaje nacionalna osoba za farmakovigilanciju nositelja odobrenja za
stavljanje gotovog lijeka u promet. Nacionalna osoba za farmakovigilanciju moţe
istovremeno biti i odgovorna osoba za farmakovigilanciju u Europskoj uniji.
Danom pristupanja Republike Hrvatske Europskoj uniji zamjenik postaje zamjenik nacionalne
osobe za farmakovigilanciju nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet.
Ĉlanak 92.
Danom pristupanja Republike Hrvatske Europskoj uniji Agencija je obvezna slati sve
nuspojave lijekova koji imaju odobrenje za stavljanje lijeka u promet prijavljene iz Republike
Hrvatske u obliku ICSR-a sigurnim elektroniĉkim putem uz osiguranu povjerljivost podataka
i zaštitu osobnih podataka u E2B formatu u europsku bazu nuspojava (EudraVigilance) i
aktivno sudjelovati u radu svih tijela EMEA-e i drugih organizacija regulatornih tijela drţava
ĉlanica koje se bave pitanjem farmakovigilancije.
Danom pristupanja Republike Hrvatske Europskoj uniji Agencija je obvezna drţavama
ĉlanicama Europske unije slati podatke o lijeku iz ĉlanka 70. ovoga Pravilnika.
Ĉlanak 93.
Elektroniĉko prijavljivanje ICSR-a nije obvezno do dana pristupanja Republike Hrvatske u
Europsku uniju, nakon ĉega postaje obvezno u europskom farmakovigilancijskom sustavu
EudraVigilance tako da nositelj odobrenja i nositelj odobrenja za provoĊenje kliniĉkog
ispitivanja, odnosno naruĉitelj kliniĉkog ispitivanja prijavljuje elektroniĉkim putem Agenciji,
agencijama drugih drţava ĉlanica i/ili EMEA-i, odnosno da Agencija prijavljuje
elektroniĉkim putem EMEA-i, drugim agencijama drţava ĉlanica i/ili nositeljima odobrenja.
Ĉlanak 94.
Danom stupanja na snagu ovoga Pravilnika prestaje vaţiti Pravilnik o praćenju nuspojava nad
lijekovima i medicinskim proizvodima (»Narodne novine«, br. 29/05).
Ĉlanak 95.
Ovaj Pravilnik stupa na snagu osmoga dana od dana objave u »Narodnim novinama«.
Klasa: 011-02/09-02/68
Urbroj: 534-07-09-1
Zagreb, 30. rujna 2009.
Ministar
mr. Darko
Milinović, dr.
med., v. r.
PRILOG I.
SADRŢAJ DOKUMENTA »OPIS FARMAKOVIGILANCIJSKOG
SUSTAVA«
(temeljeno na smjernicama Volume 9A – Pharmacovigilance for Medicinal
Products for Human Use (version September 2008))
Opis farmakovigilancijskog sustava ukljuĉuje podatke globalnog i lokalnog sustava koji mogu
ĉiniti dio Opisa farmakovigilancijskog sustava izraĊenog od strane proizvoĊaĉa (središnjeg
ureda) – i/ili Opisa farmakovigilancijskog sustava podnositelja zahtjeva/nositelja odobrenja za
stavljanje gotovog lijeka u promet u Republici Hrvatskoj.
Dijelovi opisa farmakovigilancijskog sustava su sljedeći:
1. Podaci o odgovornoj osobi nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet za
farmakovigilanciju u Republici Hrvatskoj:
– saţeti opis poslova odgovorne osobe za farmakovigilanciju,
– opis sustava podrške u sluĉaju odsutnosti odgovorne osobe,
– Dodatak 1 u kojem će se priloţiti:
– ţivotopis odgovorne osobe za farmakovigilanciju – postoji mogućnost referiranja na
priloţeni ţivotopis predan kao dio dokumentacije prilikom prijave odgovorne osobe za
farmakovigilanciju Agenciji,
– ţivotopis zamjenika odgovorne osobe za farmakovigilanciju – postoji mogućnost referiranja
na priloţeni ţivotopis predan kao dio dokumentacije prilikom prijave zamjenika Agenciji,
– kontakt detalji odgovorne osobe za farmakovigilanciju i sustava podrške (adresa, telefon,
mobilni telefon, adresa elektroniĉke pošte i sl.) koji moraju biti istovjetni s kontakt podacima
predani prilikom prijave odgovorne osobe za farmakovigilanciju i njegovog zamjenika
Agenciji,
2. Ustrojstvo farmakovigilancijskog sustava:
– naziv i sjedište središnjeg (globalnog) ureda za farmakovigilanciju,
– mjesta dostupnosti svih farmakovigilancijskih podataka (pojedinaĉnih sluĉajeva nuspojava,
PSUR-ova i globalnih farmakovigilancijskih podataka),
– shematski prikaz organizacijskih jedinica farmakovigilancijskog sustava uz kratko
navoĊenje poslova koje odreĊena jedinica obavlja, ukljuĉujući ugovorom vezane organizacije,
– shematski prikaz tijeka obrade i prijavljivanja pojedinaĉnih sluĉajeva nuspojava, PSUR-ova
i ostalih farmakovigilancijskih podataka (prikazati vezu prijavitelj – središnji ured – nositelj
odobrenja-Agencija).
Dijelove opisa farmakovigilancijskog sustava iz toĉke 1. i 2. ovoga Priloga obvezan je opisati
nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet u Republici Hrvatskoj.
3. Dokumentirani postupci:
Potrebno je navesti za koje od sljedećih poslova postoje pisani postupci:
– poslovi odgovorne osobe za farmakovigilanciju u Republici Hrvatskoj i podrška u sluĉaju
odsutnosti odgovorne osobe,
– sakupljanje, obrada, kontrola kvalitete, kodiranje, klasifikacija, medicinska ocjena i
prijavljivanje pojedinaĉnih sluĉajeva nuspojava (odvojeno za lokalne, a odvojeno za prijave
nuspojava iz drugih zemalja),
– traţenje dodatnih podataka za prijavljene nuspojave,
– otkrivanje duplikata prijava nuspojava,
– postupak ţurnog prijavljivanja nuspojava,
– priprema, obrada, kontrola kvalitete, ocjena i dostavljanje PSUR-ova,
– kontinuirano praćenje sigurnosnih profila lijekova (otkrivanje signala, ocjena omjera rizika i
koristi primjene lijeka, obavješćivanje regulatornih tijela i zdravstvenih djelatnika o
promjenama u sigurnosnom profilu lijeka isl.),
– veza izmeĊu sigurnosti primjene lijeka i neispravnosti u kakvoći lijeka,
– odgovor na zahtjeve regulatornih tijela,
– postupanje u sluĉaju izvanrednih sigurnosnih mjera i izmjena odobrenja na temelju
podataka o sigurnosti primjene lijeka,
– izvršavanje zahtjeva regulatornih tijela,
– uporaba baza podataka i drugih sustava biljeţenja podataka,
– unutarnji nadzor farmakovigilancijskog sustava,
– obuĉavanje zaposlenika,
– arhiviranje.
4. Baze podataka
Popis glavnih baza podataka, njihova lokacija i kratki opis (komercijalna baza ili lokalno
razvijena baza), naĉin validacije.
5. Ugovorni odnosi
NavoĊenje glavnih ugovornih odnosa vezanih uz farmakovigilanciju. Opis sustava treba
sadrţavati:
– uloge ugovornih partnera, zajedniĉki marketing, odgovornu osobu za farmakovigilanciju,
ţurne prijave nuspojava, voĊenje baze nuspojava, ocjenu rizika i koristi, pisanje PSUR-ova.
S obzirom da se podaci o ugovornim partnerima mogu razlikovati za svaki gotovi lijek,
podatke o ugovornim partnerima nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet u
Republici Hrvatskoj treba prikazati u obliku dodatka »Opisu farmakovigilancijskog sustava«
za svaki pojedinaĉni zahtjev kojeg prilaţe Modulu 1, toĉka 1.8.1.
6. Edukacija zaposlenika
Potrebno je opisati sustav edukacije i navesti gdje se pohranjuju zapisi o obuci, ţivotopisi i
opisi poslova. Farmakovigilancijsku obuku trebaju proći ne samo zaposlenici koji se izravno
bave farmakovigilancijom, već i svi zaposlenici koji sudjeluju u prodaji/promociji lijekova
nositelja odobrenja.
7. Dokumentacija
Potrebno je napraviti opis lokacije izvornih dokumenata (prijave nuspojava od Agencije, od
zdravstvenih radnika, zapisi sa sastanaka i sl.) ukljuĉujući arhiviranje.
8. Sustav osiguranja kakvoće
Ukratko opisati sustav osiguranja kakvoće koji nadzire farmakovigilancijski sustav
ukljuĉujući i nadzor ugovornih organizacija.
9. Prateća dokumentacija
Opis farmakovigilancijskog sustava treba pokazati da takav sustav postoji i da je adekvatno
tome dokumentiran. Prateća dokumentacija se ne prilaţe (SOP-ove, upute, i sl.), ali ona mora
biti dostupna i, na zahtjev Agencije, dostavljena.
Za pojedine lijekove uz »Opis farmakovigilancijskog sustava« potrebno je priloţiti Dodatak
opisu farmakovigilancijskog sustava ako neki postupci odnose samo na odreĊeni lijek.
Dodatak se predaje prilikom davanja zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje gotovog
lijeka u promet, u Modulu 1, toĉka 1.8.1.
U izradi lokalnog opisa farmakovigilancijskog sustava podnositelja zahtjeva u pojedinim
toĉkama lokalnog plana moţe se referirati na globalni da se ne prepisuju dijelovi koji su
sadrţani u globalnom planu.
PRILOG II.
SADRŢAJ PLANA UPRAVLJANJA RIZICIMA
(temeljeno na Guideline for EU RMP Template EMEA/192632/2006 od 27.
lipnja 2006. i ICH smjernici E2E: Note on guidance planning
pharmacovigilance activities (CPMP/ICH/5716/03))
Sastavni dijelovi Plana upravljanja rizicima (RMP) su (navedenim redoslijedom), a sukladni
su dijelovima Plana upravljanja rizicima u Europskoj uniji (EU-RMP):
Dio I:
– Pregled sigurnosnih pojedinosti lijeka
– Farmakovigilancijski plan
Dio II:
– Procjena potrebe za mjerama minimizacije rizika ako postoji potreba za takvim dodatnim
aktivnostima
– Plan minimalizacije rizika
Prvi dio Plana upravljanja rizicima, a koji se tiĉe Pregleda sigurnosnih pojedinosti lijeka, daje
saţetak sigurnosnog profila lijeka u odreĊenom trenutku njegovog ţivotnog ciklusa te
Farmakovigilancijski plan koji se temelji na Pregledu sigurnosnih pojedinosti lijeka.
U Drugom dijelu RMP-a, na temelju Pregleda sigurnosnih pojedinosti, podnositelj
zahtjeva/nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet mora paţljivo razmotriti potrebu za
uvoĊenjem mjera minimalizacije rizika. Te mjere mogu biti ‘rutinske’ ili ‘dodatne’. U dijelu
procjene potrebe za mjerama minimalizacije rizika, podnositelj zahtjeva/nositelj odobrenja
treba detaljno razmotriti upotrebu rutinskih mjera za minimalizacijom rizika te odrediti postoji
li potreba za dodatnim mjerama minimalizacije rizika. Ako su potrebne samo rutinske mjere,
Plan minimalizacije rizika se ne predaje. Ako se dodatne mjere minimalizacije rizika smatraju
potrebnima, Podnositelj/nositelj odobrenja treba predati Plan minimalizacije rizika u Dijelu II.
Plana upravljanja rizicima.
1.0 Pregled sigurnosnih pojedinosti lijeka
Pregled sigurnosnih pojedinosti treba biti usmjeren na identificiranje rizika, potencijalnih
rizika i vaţnih informacija koje nedostaju. Niţe navedeni dijelovi predstavljaju primjer kojim
se treba voditi pri izradi, meĊutim Pregled sigurnosti moţe ukljuĉivati i dodatne dijelove
ovisno o naravi lijeka i programu razvoja.
Sljedeće dijelove obvezno treba ukljuĉiti:
1.1 Ne-kliniĉki dio:
1.1.2 Toksiĉnost
1.1.3 Opća farmakologija (kardiovaskularni sustav, QT prolongacija, ţivĉani sustav)
1.1.4 Interakcije lijekova
1.1.5 Ostali podaci vezani uz toksiĉnost
Kliniĉki dio:
1.2. Ograniĉenja baze podataka o sigurnosti primjene lijeka na ljudima – treba razmotriti
navedena ograniĉenja i njihov utjecaj na predviĊanje sigurnosti primjene lijeka na trţištu (npr.
izloţenost, veliĉina populacije, kriteriji ukljuĉivanja/iskljuĉivanja) s posebnim osvrtom na
populacije koje će najvjerojatnije biti izloţene lijeku nakon stavljanja na trţište. Potrebno je
rašĉlaniti ispitivanu populaciju kako prema broju pacijenata, tako i u odnosu na vrijeme
izloţenosti (pacijent/godina, pacijent/mjesec), te prema dobi, spolu, tipu ispitivanja i svakom
drugom relevantnom ĉimbeniku poput doze ili indikacije.
– Izloţenost nakon stavljanja lijeka u promet (iskljuĉujući ispitivanja) – Nositelj odobrenja
treba pruţiti podatke o izloţenosti pacijenata nakon stavljanja lijeka na trţište. Podaci o
izloţenosti na temelju prodanog broja kilograma lijeka podijeljeni s prosjeĉnom dozom nisu
dovoljno precizni, jer se lijekovi vrlo ĉesto ne primjenjuju u skladu s preporuĉenim
doziranjem i trajanjem terapije. Stoga treba preciznije razloţiti izloţenost lijeku temeljenu na
ispitivanju trţišta. Pri tome valja uzeti u obzir naĉin na koji se lijek koristi (npr. kod lijekova
za kroniĉne bolesti je prikladno izloţenost izraziti kao pacijent/godina). Informacije treba
podijeliti prema bitnim varijablama kao što su dob, indikacija, doza i trajanje tretmana.
1.3. Populacije koje nisu ispitivane prije davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet – u
Pregledu sigurnosti treba raspraviti na kojim populacijama nisu napravljena ispitivanja ili su
napravljena samo do odreĊenog stupnja prije davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet.
Ako su ispitivanja pedijatrijske populacije bila ograniĉena po pitanju dobnih kategorija tada
posebno treba raspraviti implikacije po ostale pedijatrijske dobne skupine. Te implikacije
eksplicitno treba raspraviti u smislu predviĊanja sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja na
trţište u odnosu na one skupine na kojima su provedena ograniĉena ispitivanja ili ispitivanja
uopće nisu provedena. Treba prikazati ograniĉenja baze podataka vezana uz kriterije
ukljuĉivanja i iskljuĉivanja u pogledu ciljane populacije, posebice kad kriterij iskljuĉivanja
nije predloţen kao kontraindikacija. U raspravi razlika izmeĊu ciljane populacije i populacije
koja je bila izloţena u kliniĉkim ispitivanjima treba istaknuti da neke razlike mogu proizaći iz
okruţenja u kojem se ispitivanje odvijalo (npr. bolniĉki uvjeti, ambulante), a ne biti posljedica
kriterija ukljuĉivanja/iskljuĉivanja.
Populacije koje treba ukljuĉiti u analizu:
1.3.1 Djeca i adolescenti
1.3.2 Stariji
1.3.3 Trudnice i dojilje
1.3.4 Pacijenti s oštećenjem bubrega
1.3.5 Pacijenti s oštećenjem jetre
1.3.6 Pacijenti s bolešću ĉija je ozbiljnost veća od ispitivanih do sada
1.3.7 Sub-populacije s genetskim polimorfizmima
1.4 Postmarketinško iskustvo – u novim podatcima koji se uvrštavaju u Pregled sigurnosnih
pojedinosti lijeka treba se svakako osvrnuti na to koliko se stvarni uzorak izloţenosti
razlikovao od onoga koji je predviĊen, te koliko se taj uzorak razlikovao u smislu indikacija i
kontraindikacija od navedenih u Saţetku opisa svojstava lijeka (SPC).
Treba navesti novoidentificirana sigurnosna pitanja, posebice svako pitanje povezano s
populacijom koja nije ispitivana u fazi prije davanja odobrenja s implikacijama na (SPC).
Jednako tako, ako su poduzete ikakve regulatorne mjere po pitanju sigurnosnih pitanja, treba
ih spomenuti.
1.4.1 Podaci o predviĊenom korištenju nakon davanja odobrenja
1.4.2 Realni podaci o izloţenosti
1.4.3 Poduzete regulatorne mjere
1.5 Štetni dogaĊaji/Nuspojave – u ovom odjeljku treba popisati vaţne identificirane i
potencijalne rizike koji zahtijevaju daljnje opisivanje i evaluaciju.
1.5.1 Identificirani rizici za koje je potrebna daljnja evaluacija – dokazi o uzroĉnoj
povezanosti, ozbiljnosti, teţini, uĉestalosti, reverzibilnosti i riziĉnim skupinama.
1.5.2 Potencijalni rizici za koje je potrebna daljnja evaluacija – dokazi koji su doveli do
zakljuĉka da postoji odreĊeni potencijalni rizik. Za svaki vaţan potencijalni rizik treba
postojati i daljnja evaluacija kojom se opisuje povezanost.
1.6 Identificirane i potencijalne interakcije s drugim lijekovima, hranom i drugim tvarima – za
svaku farmakodinamsku i farmakokinetsku interakciju treba predoĉiti dokaze i mogući
mehanizam koji je podupiru. Nadalje, treba raspraviti i potencijalne rizike za zdravlje koje te
interakcije predstavljaju pri razliĉitim indikacijama i u razliĉitim populacijama.
1.6.1 Interakcije s hranom
1.6.2. Interakcije lijek-lijek
1.6.2.1 Identificirani rizici
1.6.2.2 Potencijalni rizici
1.7 Epidemiologija vezana uz indikaciju i vaţni štetni dogaĊaji – osim niţe navedenih stavaka
za praćenje, za vaţni štetne dogaĊaje koji zahtijevaju daljnje istraţivanje korisno je pruţiti
pregled uĉestalosti tih dogaĊaja meĊu pacijentima za koje je lijek indiciran, kao i podatke o
faktorima rizika za razvoj tog štetnog dogaĊaja.
1.7.1 Incidencija, prevalencija, mortalitet i demografski profil ciljane populacije
1.7.2 Komorbiditet u ciljanoj populaciji
1.7.3 Epidemiologija potencijalnih/identificiranih stanja u ciljanoj populaciji koja nije bila
izloţena
1.8 Farmakološki uĉinak razreda – identificirati rizike koji su zajedniĉki ispitivanoj klasi
lijekova. Ako se smatra da rizik koji se pripisuje predmetnoj razreda lijekova ne predstavlja
sigurnosno pitanje, to treba i objasniti.
1.9 Dodatni zahtjevi prema Podnositelju zahtjeva/Nositelju odobrenja – ako se smatra da je
mogućnost da se dogodi jedna od niţe navedenih stavki znaĉajna, tada ona treba biti
identificirana kao vaţan potencijalni faktor rizika, a naĉini za umanjivanje tog rizika
raspravljeni u dijelu procjene potrebe za mjerama minimalizacije rizika. U ovom kontekstu,
»znaĉajan« znaĉi da postoji realna mogućnost da će se dogoditi.
1.9.1 Mogućnost predoziranja
1.9.2 Mogućnost za prijenos infektivnog agensa
1.9.3 Mogućnost zlouporabe u nezakonite svrhe
1.9.4 Mogućnost za korištenje izvan odobrenih indikacija
1.9.5 Mogućnost za korištenje izvan odobrenih indikacija u pedijatrijskoj populaciji
1.10. Saţetak – na kraju Pregleda sigurnosnih pojedinosti lijeka treba saţeti:
– vaţne identificirane rizike,
– vaţne potencijalne rizike i
– vaţne informacije koje nedostaju.
Na temelju ovog saţetka Podnositelj zahtjeva/Nositelj odobrenja predaje farmakovigilancijski
plan i evaluaciju potrebe za mjerama minimalizacije rizika.
2.0 Farmakovigilancijski plan
Farmakovigilancijski plan treba se temeljiti na Pregledu sigurnosnih pojedinosti lijeka i
predlagati akcije kako bi se uklonila prepoznata sigurnosna pitanja. Planom je moguće
predvidjeti tek dio rizika pa je on tek komplementaran svim postojećim radnjama korištenim
za detekciju sigurnosnih signala.
2.1. Rutinska farmakovigilancija
Za sve lijekove gdje ne postoje posebni sigurnosni rizici, rutinska farmakovigilancija je
dovoljna za post-autorizacijsko razdoblje sigurnosnog nadzora i poklapa se sa opisom
farmakovigilancijskog sustava.
2.2. Dodatne farmakovigilancijske aktivnosti i akcijski plan
Za sve lijekove kod kojih postoje vaţni sigurnosni rizici, odnosno mogući rizici ili nedostaju
vaţni podaci, potrebno je postaviti dodatne aktivnosti kako bi se obuhvatila ova sigurnosna
pitanja.
Ciljevi dodatnih aktivnosti mogu biti mjerenje stope incidencije u široj populaciji ili u
razliĉitim populacijama, mjerenje procjene omjera (RR) ili procjena razlike (RD) koji
pokazuju kako se rizik razlikuje kod primjene razliĉitih doza i s razliĉitom duljinom izlaganja,
odnosno istraţivanja mogućnosti rizika ili pruţanja potvrde o nepostojanju rizika. Prag za
istragu sigurnosnih pitanja ovisi o indikaciji, ciljanoj populaciji i mogućem utjecaju na javno
zdravlje.
2.2.1.Akcijski plan za sigurnosne rizike
Unutar farmakovigilancijskog plana, potrebno je izraditi akcijski plan za svako sigurnosno
pitanje prema sljedećoj strukturi:
1. Definiranje sigurnosnog pitanja
2. Ciljevi predloţenih mjera
3. Predloţene mjere
4. Temelj za predloţene mjere
5. Nadzor nad mjerama od strane nositelja odobrenja
6. Miljokazi za evaluaciju i prijavljivanje
3.0 Evaluacija potrebe za mjerama minimalizacije rizika
Na temelju Pregleda sigurnosnih pojedinosti lijeka, proizvoĊaĉ/nositelj odobrenja mora
pruţiti procjenu potrebe za mjerama minimalizacije rizika za svako sigurnosno pitanje.
Mjere minimalizacije rizika mogu biti ograniĉene na pruţanje odgovarajućih upozorenja u
Uputi o lijeku ili oznaĉavanju i pakiranju, tj. rutinskim aktivnostima minimalizacije rizika.
Ako nositelj odobrenja smatra da nisu potrebne dodatne aktivnosti, ovo treba biti obrazloţeno
i poduprto dokazima.
Sve dodatne aktivnosti minimalizacije rizika potrebno je opisati u planu minimalizacije rizika
koji ĉini dio II RMP-a.
Unutar procjene potrebe za aktivnostima minimalizacije rizika, potrebno je osvrnuti se na
mogućnost medikacijskih pogrešaka i navesti kako taj rizik moţe biti smanjen konaĉnim
izgledom farmaceutskog oblika, Uputom o lijeku i/ili pakovanjem.
Nositelj odobrenja uvijek mora revidirati mjere minimalizacije rizika svaki put kad je
obnovljen pregled sigurnosnih pojedinosti lijeka u svjetlu novih sigurnosnih informacija. Ako
se tijekom vremena dok je lijek u prometu pokaţe da mjere minimalizacije više nisu potrebne,
one se mogu zaustaviti i time se mijenja Plan upravljanja rizicima za taj lijek.
3.1. Mogućnost medikacijskih pogrešaka
Nositelj odobrenja obvezan je rutinski ocjenjivati mogućnost, odnosno vjerojatnost
medikacijskih pogrešaka s odreĊenim lijekom. Potrebno je prije stavljanja lijeka u promet,
posebno u fazi razvoja lijeka i tijekom oblikovanja proizvoda, ispitati ĉešće moguće uzroke
ovakvih pogrešaka.
Ako lijek ima ţivotno ugroţavajući potencijal u sluĉaju krive primjene, svakako treba
pokrenuti mjere izbjegavanja mogućnosti krive primjene lijeka.
Potreba za vizualnim razlikovanjem izmeĊu lijekova koji se mogu uzimati u isto vrijeme treba
se raspraviti u ovom dijelu. Posebnu paţnju usmjeriti na lijekove za koje se moţe pretpostaviti
da će ih koristiti većinom slabovidne ili slijepe osobe.
4.0 Plan minimalizacije rizika (PMR)
PMR sadrţi detaljan opis mjera koje će se poduzeti kako bi se smanjio rizik vezan za pojedino
sigurnosno pitanje. Kada je PMR unutar RMP-a, treba obuhvatiti rutinske i dodatne mjere
minimalizacije rizika. Svako sigurnosno pitanje moţe imati više od jedne aktivnosti za
pojedinu mjeru minimalizacije rizika. U PMR-u treba navesti sigurnosna pitanja za koje su
predloţene aktivnosti mjere minimalizacije rizika.
4.1. Aktivnosti minimalizacije rizika
Nositelj odobrenja moţe konzultirati Agenciju u odluci koje aktivnosti treba provesti,
odnosno sam ih mora predloţiti prema teţini sigurnosnog pitanja.
4.1.1. Komunikacija rizika
Toĉna i pravovremena komunikacija podataka o riziku je jedan od osnovnih dijelova
farmakovigilancijskog plana. Komunikacija rizika je vaţan korak u upravljanju rizikom kao i
vaţna aktivnost minimalizacije rizika. Pacijentima i zdravstvenim radnicima potrebno je na
ispravan naĉin prenijeti toĉne informacije o riziku povezanom s lijekom i indikacijama u
kojima se lijek koristi kako bi donijeli informirani izbor oko najprikladnijeg naĉina lijeĉenja.
Saţetak opisa svojstava lijeka (SPC) i Uputa o lijeku vaţan su naĉini komunikacije, ali
dodatno se mogu koristi i dodatni naĉini komunikacije, kao što su pisma zdravstvenim
radnicima i sl. U ovom dijelu potrebno je opisati naĉin komunikacije nositelja odobrenja s
pacijentima i zdravstvenim radnicima, na naĉin da se prikaţu edukacijski materijali za
pacijente i zdravstvene radnike. Ako su takvi materijali neophodni za sigurnu i uĉinkovitu
uporabu lijeka, oni će biti i uvjet za dobivanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet.
5.0 Sažetak mjera minimalizacije rizika
RMP treba sadrţavati ukupni saţetak mjera minimalizacije rizika koje treba poduzeti za lijek.
Sastoji se od dva dijela:
– saţetak mjera za svako vaţno sigurnosno pitanje
– saţetak svih mjera i vremenski okviri za njihovo provoĊenje miljokazi
Saţetak mjera za svako vaţno sigurnosno pitanje treba biti prikazan kao jednostavna tablica
sa svim sigurnosnim pitanjima i mjerama (kako farmakovigilancijskog plana tako i plana
minimalizacije rizika) koje će biti poduzete.
Rokovi i miljokazi trebaju se ukljuĉiti u saţetak s rokom za predaju rezultata. U razvoju
miljokaza treba uzeti u obzir:
– kada će biti moguće detektirati nuspojavu sa unaprijed odreĊenom frekvencijom i
intervalom sigurnosti. Ova frekvencija mora biti izabrana tako da predstavlja prihvatljivu
razinu rizika za pacijenta i javno zdravlje; ili
– kada će biti moguće ocijeniti sa dovoljnom preciznošću uĉinak riziĉnih ĉimbenika
povezanih s pojavom nuspojava;
– kada će rezultati sigurnosnih studija koje su u tijeku ili se predlaţu biti dostupni;
– ozbiljnost i jaĉina rizika za kojeg su predloţene mjere minimalizacije rizika. Ocjena
uĉinkovitosti mjera treba biti što ranija i ĉešća što je rizik veći/teţi.
Veza izmeĊu mjera i sigurnosnih pitanja moţe se prikazati tablicom u kojoj se prikazuje koja
mjera se bavi kojim sigurnosnim pitanjem.
PRILOG III.
SADRŢAJ PERIODIĈKOG IZVJEŠĆA O NEŠKODLJIVOSTI LIJEKA
(PSUR)
(temeljeno na ICH smjernici E2C: Note on guidance on clinical safety data
managment: Periodic safety data report for marketed drugs(CPMP/ICH/288/95)
od 18.lipnja 1997. i njegovog dodatka od kolovoza 2003)
Sadrţaj Periodiĉkog izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR-a) sadrţi najmanje sljedeće toĉke i
naslove:
Izvršni sažetak
Nositelj odobrenja treba prirediti saţeti pregled svakog PSUR-a u obliku Izvršnog saţetka
kako bi pruţio ĉitatelju opis najvaţnijih podataka.
Izvršni saţetak treba biti postavljen na poĉetak PSUR-a, odmah nakon naslovne stranice i
treba ukljuĉivati kratki pregled:
– statusa odobrenja za puštanje lijeka u promet širom svijeta (ukljuĉujući i popis zemalja u
kojima je lijek odobren/stavljen na trţište, te popis odobrenih indikacija)
– drugih vaţnih regulatornih podataka u vezi s razdobljem koje PSUR obuhvaća (primjerice
treba istaknuti svaku izvanrednu sigurnosnu mjeru)
– podataka o izloţenosti pacijenata
– broja novih izvještaja o pojedinaĉnim sluĉajevima prijava nuspojava tijekom razdoblja
PSUR-a sa kumulativnim podatcima
– specifiĉnih i sigurnosnih pitanja koja se ispituju
– sveukupnih nalaza PSUR-a
– zakljuĉke.
Ako je nositelj odobrenja napravio pregled jednog ili više specifiĉnih sigurnosnih pitanja to
treba biti navedeno u ovom Izvršnom saţetku (kao i narav sigurnosnih pitanja koja se
istraţuju).
1. Uvod
Nositelj odobrenja treba ukratko predstaviti lijek tako da PSUR bude samostojeći, ali ujedno i
stavljen u odnos naspram prethodnih PSUR-eva i okolnosti.
Potrebno je dati poveznice kako sa lijekovima – djelatnim tvarima koje PSUR obuhvaća tako
i s onima koji su izostavljeni. Izuzimanje pojedinih aktivnih supstanci treba objasniti;
primjerice, neki mogu biti obuhvaćeni zasebnim PSUR-om (na primjer za kombinirani lijek).
Ako je nositelj odobrenja svjestan da PSUR za isti lijek predaje i drugi nositelj odobrenja ĉiji
su pojedini podaci ukljuĉeni u PSUR, treba navesti mogućnost dupliciranja podataka.
2. Status odobrenja za puštanje na tržište širom svijeta
Ovaj dio PSUR-a daje uvid u zbirne podatke.
Sljedeći podaci trebaju biti predoĉeni za svaku indikaciju, obiĉno u obliku tablica, za sve
zemlje u kojima je lijek ima odobrenje za stavljanje lijeka u promet u vezi sa:
– datumima dobivanja odobrenja za stavljanje u promet ili obnovom odobrenja;
– svim navodima oko izdavanja odobrenja, kao što su indikacijske granice ako su bitne za
neškodljivost lijeka
– indikacijama za lijeĉenje i posebnim populacijskim skupinama koje se obuhvaćene
odobrenjem za stavljanje lijeka u promet, kada je to relevantno;
– izostankom odobrenja za stavljanje lijeka u promet, uz objašnjenje, od strane nadleţnih
zakonodavnih tijela;
– povlaĉenjem zahtjeva za odobrenjem za stavljanje lijeka u promet sa strane tvrtke koja je
podnijela zahtjev ako je vezano uz neškodljivost ili uĉinkovitost proizvoda;
– datumima stavljanja lijeka u promet, ako su poznati (popis datuma treba pokrivati odvojeno
sve proizvode u sluĉaju da se radi o podudarnim PSUR-evima za identiĉne lijekove s
razliĉitim nazivima lijeka ili generiĉkim paralelama);
– naziv lijeka.
Obiĉno će indikacije za uporabu, populacijske skupine (djeca/odrasli), i oblici doza biti isti u
mnogim ili ĉak većini drţava u kojima je lijek odobren. MeĊutim, ako postoje znaĉajne
razlike koje bi se odnosile na razliĉite oblike izloţenosti pacijenata, takve informacije treba
navesti. To posebno vrijedi za bitne razlike u novim izvještajima o informacijama o
neškodljivosti koje se odnose na takve razliĉite tipove izloţenosti.
Ako je prikladno i korisno, treba priloţiti odvojene tablice sa statusom odobrenja za razliĉite
naĉine primjene i za razliĉite oblike proizvoda.
U rubriku »drţava« kronološki se unose drţave prema datumima odobrenja stavljanja lijeka u
promet. Kod višestrukih odobrenja u istoj drţavi (npr. nove doze), IBD za aktivnu tvar navodi
se kao prvi (inicijalni) datum odobrenja i on se ponavlja u svakom periodiĉnom izvješću.
Primjer organizacije tablice prikazan je u tablici 1, u kojoj su podaci o zamišljenom
antibiotiku. Lijek je najprije odobren i proizveden u obliku ĉvrste oralne doze za
izvanbolniĉko lijeĉenje razliĉitih infekcija.
Tablica 1. PRIMJER PRIKAZA STATUSA ODOBRENJA NA TRŢIŠTIMA ŠIROM
SVIJETA
Drţava Postupak –
Datum
Datum stavljanja na
trţište Trgovaĉki naziv(i) Napomene
Švedska
A – 7/90
AR – 10/95
12/90
6/92
Bacteroff
–
–
UK A – 1/93 10/95 Bactoff i.v.
Brazil AQ – 3/92 7/94 Bactgone topiĉki
*Kratice za postupak; A = autoriziran (odobren); AQ = odobren s kvalifikacijom; LA = nema
odobrenja (autorizacije); V = samostalno povlaĉenje zahtjeva za stavljanje na trţište od strane
tvrtke; AR = obnova odobrenja.
3. Mjere koje su poduzete u svezi neškodljivosti od strane nadležnih tijela ili nositelja
odobrenja za stavljanje u promet
Ovo poglavlje treba sadrţavati pojedinosti o mjerama vezanim uz neškodljivost lijeka koje su
poduzete u razdoblju pokrivenim izvješćem, a izmeĊu datuma kada prestaje unos podataka
(DLP) i datuma podnošenja izvješća:
– povlaĉenje, opoziv ili ukidanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet;
– uskrata odnosno propuštanje obnove odobrenja za stavljanje u promet;
– ograniĉenja u distribuciji;
– ukidanje kliniĉkog ispitivanja;
– modifikacija doze;
– izmjene u ciljnoj populaciji ili indikacijama;
– izmjene u formulaciji (sastavu);
– izvanredna sigurnosna mjera.
Treba opisati sigurnosne razloge zbog kojih su poduzete navedene mjere i ako je moguće
priloţiti svu dostupnu dokumentaciju; takoĊer treba navesti i priloţiti preslike svake
komunikacije s lijeĉniĉkom strukom zbog poduzetih akcija (npr. Pisma lijeĉnicima i sl.)
4. Izmjene referentnih informacija o neškodljivosti
Kao referentnu informaciju za šestomjeseĉne i jednogodišnje PSUR-eve treba koristiti Listu
kljuĉnih podataka tvrtke (CCDS) s pripadajućim Kljuĉnim podacima o sigurnosti koje
posjeduje tvrtka (CCSI) koji stupa na snagu poĉetkom perioda kojeg PSUR obuhvaća. Za
PSUR koji obuhvaća period dulji od jedne godine kao referentna informacija se koristi CCSI
koji je na snazi na kraju perioda kojeg PSUR obuhvaća.
CCSI treba numerirati, staviti datum i priloţiti PSUR-u te navesti datum posljednje revizije.
Izmjene navedene u informacijama o neškodljivosti koje navodi tvrtka, kao što su
kontraindikacije, mjere opreza, upozorenja, nuspojave, ili interakcije, koje su već izvršene u
razdoblju koje pokriva izvješće, treba jasno opisati i prikazati izmijenjena poglavlja.
Revidirane Kljuĉne podatke o sigurnosti koje posjeduje tvrtka (CCSI) treba uzeti kao
referencu za sljedeći PSUR i sljedeće razdoblje.
Osim u hitnim situacijama, uvijek je potrebno odreĊeno vrijeme da bi se potrebne izmjene
uvele u dokumente s informacijama o lijeku. Stoga je moguće da u tom razdoblju nadopunjeni
referentni dokument (CCSI) sadrţi više podataka nego postojeći SPC i Uputa o lijeku u
mnogim drţavama.
Kada postoje znaĉajne razlike izmeĊu podataka u bitnim informacijama tvrtke o
neškodljivosti i sluţbenih dokumenata s podacima o lijeku (SPC, PIL), Nositelj odobrenja
treba dati kratko objašnjenje opisujući lokalne razlike i njihove posljedice za sveukupnu
procjenu neškodljivosti i za predloţene ili zapoĉete akcije. Takav komentar se prilaţe kao
popratno pismo ili drugi dodatak uz lokalno podnošenje PSUR-a.
5. Izloženost pacijenata
Procjena izloţenosti pacijenata za lijekove u prometu ĉesto se oslanja na bruto aproksimacije
volumena prodaje što nije uvijek pouzdano ili dostupno za sve lijekove. Na primjer, bolniĉki
podaci iz velikih nadzornih centara su ĉesto nedostupni. Nadalje, moţe biti teško dobiti
precizne podatke o lijekovima za koje su u uporabi generiĉki oblici. Bezreceptni lijekovi se
ĉesto koriste prema potrebi, a pojedina pakiranja koristi više ĉlanova obitelji razliĉite dobi i
teţine.
Gdje je moguće, procjena toĉne izloţenosti pacijenata treba se odnositi na isto razdoblje kao i
privremeni podaci o neškodljivosti. Iako se smatra da je teško procijeniti toĉnost podataka o
izloţenosti, procjenu broja izloţenih pacijenata treba prikazati zajedno s metodom
primijenjenom za dobivanje tog broja. TakoĊer treba navesti objašnjenja i razloge ako nije
moguće izraĉunati broj pacijenata. Umjesto toga, uputno je navesti druge mjere izloţenosti,
kao što su bolesnik/broj dana, broj recepata, ili broj jedinica doze; treba objasniti primijenjenu
metodu. Imajući u vidu sloţenost procjene, preporuĉljivo je izraziti izloţenost pacijenata kao
osoba/trajanje izloţenosti (dan, mjesec, godina). Nositelj odobrenja treba biti dosljedan u
metodi izraĉunavanja za sve PSUR-eve za isti proizvod. Ako je potrebno promijeniti metodu,
obje korištene metode se trebaju prikazati u PSUR-u u kojem se promjena uvodi. Ako nema
ove i drugih toĉnih mjera, moţe posluţiti broj ukupne prodaje po teţini (tonaţa). Za dobivanje
procjene o izloţenosti pacijenata moţe se koristiti pojam definirane dnevne doze. Kada je
moguće i relevantno takoĊer treba navesti podatke distribuirane prema spolu i dobi (osobito
pedijatrijski prema odraslim pacijentima). Podatke o izloţenosti pedijatrijske populacije treba
takoĊer razloţiti prema dobnim skupinama. Nadalje, potrebno je predoĉiti i procjenu uporabe
lijeka izvan odobrenih indikacija i doza kao i metodu korištenu za procjenu. Treba izvršiti
procjenu izloţenosti u trudnoći, pogotovo u sluĉaju kad Registri trudnica imaju iste datume
zakljuĉavanja baze podataka kao i PSUR.
Kada naĉin izvješćivanja ukazuje na potencijalni problem, treba navesti pojedinosti prema
drţavi (uz lokalno preporuĉenu dnevnu dozu) ili prema nekom drugom segmentu (npr.
indikaciji, dozi) ako postoji.
Kada su u PSUR ukljuĉeni podaci o nuspojavama lijekova iz kliniĉkih ispitivanja, treba ih
svesti pod odgovarajući zajedniĉki nazivnik. Za ispitivanja u tijeku i/ili slijepa ispitivanja,
treba dati procjenu izloţenosti pacijenta.
Kada su podaci o izloţenosti temeljeni na informacijama iz perioda kojeg period PSUR-a ne
obuhvaća u potpunosti, nositelj odobrenja moţe ekstrapolirati koristeći dostupne podatke.
Ako ovako postupi treba jasno pokazati koji su podaci korišteni i zašto su valjani za
ekstrapoliranje za period predmetnog PSUR-a (npr. stabilna prodaja tijekom duljeg
vremenskog razdoblja, sezonska uporaba proizvoda).
Izloţenost u Veznom izvješću treba prikazati kroz ĉitavo razdoblje izvješćivanja uz
pojašnjenje svake razlike u ovoj procjeni od pojedinaĉnog zbroja procjene izloţenosti
prikazane u zasebnim PSUR-evima obuhvaćenih Veznim izvješćem. Nadalje, trebaju biti
prikazane i zbirne procjene izloţenosti iz Plana upravljanja rizicima.
6. Prikaz pojedinih slučajeva
6.1. Prikaz podataka o pojedinaĉnim sluĉajevima
6.1.1. Izvor podataka
Općenito, podaci iz ĉetiri dolje navedena izvora o pojedinaĉnim sluĉajevima nuspojava
uglavnom su dostupni ProizvoĊaĉu/Nositelju odobrenja za stavljanje u promet i treba ih
ukljuĉiti u PSUR:
a) Izravna izvješća nositelju odobrenja (ili pod njegovim nadzorom)
– Spontane obavijesti koje dostavljaju zdravstveni djelatnici
– Spontane obavijesti koje dostavljaju drugi ne-zdravstveni struĉnjaci ili korisnici/pacijenti
(medicinski nepotvrĊene prijave)
– Kliniĉka ispitivanja naruĉena od Nositelja odobrenja za stavljanje u promet ili kod
milosrdne primjene lijeka
b) Literatura
c) Zakonom propisan sustav izvješćivanja o nuspojavama
d) Drugi izvori podataka:
– Izvješća o nuspojavama koja se izmjenjuje meĊu ugovornim partnerima (npr. davatelji
licenci-primatelji licenci),
– Podaci iz posebnih registara, kao oni koje posjeduju toksikološki centri isl.
– Epidemiološke baze podataka.
6.1.2. Opis reakcije
Izrazi koji se koriste u PSUR-u trebaju biti u skladu s Medicinskim rjeĉnikom za regulatorne
poslove, odnosno MedDRA-om.
Uvijek kada je to moguće treba koristiti izraze koje rabi osoba koja izvješćuje o nuspojavama.
Ako, meĊutim, ti izrazi nisu medicinski prikladni ili nemaju medicinskog znaĉenja, onda treba
uzeti najbolje alternativne odgovarajuće izraze za opis dotiĉne pojave iz svog rjeĉnika
nuspojava, kako bi se osigurao najtoĉniji mogući prikaz sukladno izvornom nazivlju. U
takvim okolnostima posebno treba voditi raĉuna o sljedećem:
– kako bi bile dostupne na zahtjev, izvorne informacije koje dostavlja prijavitelj treba
pohraniti (tako ih saĉuvati na izvornom jeziku i/ili medicinski razumljiv prijevod na engleski
jezik, gdje je to primjenjivo);
– ako prijavitelj nije naveo dijagnozu, onda pretpostavljenu dijagnozu za kompleks simptoma
moţe postaviti nositelj odobrenja i koristiti je za opis sluĉaja, uz prikaz opisanih znakova,
simptoma i laboratorijskih nalaza za pojedini sluĉaj;
– ako se nositelj odobrenja za stavljanje u promet ne slaţe s dijagnozom koju navede
zdravstveni djelatnik koji podnosi izvještaj, svoje neslaganje moţe naznaĉiti u linearnom
popisu sluĉajeva;
– nositelj odobrenja za stavljanje u promet treba izvijestiti i nastojati razumjeti sve
informacije sadrţane u izvješću o pojedinom sluĉaju. Primjer je laboratorijska abnormalnost
koju nije naglasio/ocijenio izvjestitelj.
Prema tome, uvijek kada je potrebno i relevantno, u linearnom popisu mogu biti prikazana
dva opisa znakova, simptoma ili dijagnoze: prvi, reakcija kako je izvorno opisana; drugi,
medicinska interpretacija ProizvoĊaĉa/Nositelja odobrenja, ako je drugaĉija od izvorne
(oznaĉena zvjezdicom ili na neki drugi naĉin).
Ovaj odlomak treba sadrţavati opis i analizu odabranih pojedinaĉnih sluĉajeva koji sadrţe
nove ili vaţne sigurnosne informacije grupirane prema MedDRA-i, odnosno klasifikaciji
organskih sustava (SOC-u). Potrebno je predoĉiti opis kriterija koji su korišteni za odabir
pojedinaĉnih sluĉajeva. Moguće je da se podaci iz naknadnog praćenja dobiju nakon
uvrštavanja tih sluĉajeva u PSUR. Ako je takva informacija vaţna za interpretaciju samog
sluĉaja (npr. znaĉajan utjecaj na opis sluĉaja ili analizu), nove informacije treba prikazati u
sljedećem PSUR-u, te navesti ispravak ili pojašnjenje u odnosu na raniji opis sluĉaja.
Informacije dobivene naknadnim praćenjem koje nemaju utjecaja na ukupnu ocjenu samog
sluĉaja, niti uzrokuju promjene u kodiranju nuspojava ne trebaju biti obraĊene u sljedećem
PSUR-u. MeĊutim, takve informacije trebaju biti uvrštene u zbirne tablice i analize.
S obzirom na literaturu, proizvoĊaĉ/nositelj odobrenja treba pratiti standardne i priznate
medicinske i znanstvene ĉasopise radi prikupljanja informacija o neškodljivosti njihovih
lijekova ili medicinskih proizvoda, ili za tu svrhu koristiti usluge dobivanja saţetaka iz
odgovarajuće literature. Objavljena izvješća o pojedinaĉnim sluĉajevima koja su zaprimljena
iz drugih izvora (npr. kliniĉkih ispitivanja), trebaju biti ukljuĉena samo jednom. TakoĊer, bez
obzira kojem se »primarnom izvoru« pripisuje odreĊeni sluĉaj, ako postoji publikacija, nju
treba navesti i dati citat iz literature.
Obveze proizvoĊaĉa/nositelja odobrenja u pogledu spontanih izvješća koja potjeĉu od
pacijenata/korisnika su sljedeće:
– osigurati pregled podataka zaprimljenih od pacijenata/korisnika ili ostalih ne-medicinskih
struĉnjaka;
– ukljuĉiti analizu ovih podataka u poglavlju PSUR-a »Evaluacija sveukupne neškodljivosti«
ukoliko postoji povezanost sa sigurnosnim pitanjem (jasno navodeći izvor prijave)
– unijeti podatke kao linearan popis i zbirne tablice (ako se smatra prikladnim).
6.2. Sluĉajevi prikazani kao Linearan popis
Treba nastojati izbjeći dvostruko izvješćivanje o sluĉajevima iz literature i iz izvora nadleţnih
povjerenstava, a sljedeće vrste sluĉajeva treba ukljuĉiti u Linearan popis (Tablica 2.):
– sve ozbiljne nuspojave i neuvrštene nuspojave koje nisu ozbiljne, a koje su dobivene iz
spontanih izvora;
– sve ozbiljne nuspojave (koje lijeku pripisuje ili ispitivaĉ ili Naruĉitelj), dobivene iz post-
marketinškog ispitivanja ili drugog ispitivanja (ukljuĉujući ona navedena u planu upravljanja
rizicima), ili kod milosrdne primjene lijeka;
– sve ozbiljne nuspojave i sve neuvrštene nuspojave koje nisu ozbiljne, a koje su navedene u
literaturi;
– sve ozbiljne nuspojave koje navode nadleţna zakonodavna tijela.
Sljedeće vrste izvješća trebaju biti ukljuĉena u linearan popis u obliku priloga PSUR-u:
– sve spontano prijavljene ne-ozbiljne uvrštene nuspojave
– sve ozbiljne i ne-ozbiljne (uvrštene i neuvrštene) prijavljene od pacijenata i ostalih
nemedicinskih struĉnjaka (medicinski nepotvrĊene)
Tablica 2. PRIMJER TABLICE LINEARNOG POPISA NUSPOJAVA
Broj* Drţava Izvor Dob/Spol Dnevna
doza
Datum
poĉetka
nuspojave
Trajanje
terapije
(datumi)
Opis
nuspojave Ishod Komentar
*dodjeljuje proizvoĊaĉ/nositelj odobrenja
Sumnja na prijenos infektivnih agensa putem lijeka smatra se ozbiljnom nuspojavom.
U linearnom navoĊenju svaki se pacijent ukljuĉuje samo jedanput bez obzira na to koliko je
nuspojava navedeno u prijavi. Ako postoji više od jedne nuspojave, treba ih navesti sve, ali
sluĉaj se upisuje samo pod najozbiljniju nuspojavu (znak, simptom ili dijagnoza), prema
procjeni ProizvoĊaĉa/nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Moguće je da isti
pacijent doţivi više nuspojava pod razliĉitim okolnostima (npr. u razmaku od nekoliko
tjedana tijekom kliniĉkog ispitivanja) koje tada treba navesti kao odvojena izvješća. U tom
sluĉaju isti pacijent moţe biti ukljuĉen u linearan popis više puta što treba kad god je moguće
napomenuti putem unakrsnih referenci. Sluĉajeve treba organizirati (tabelarno prikazati)
prema organskom sustavu (standardna shema klasifikacije organskih sustava – SOC-u).
Kada se predaju podudarni PSUR-evi, u linearan popis treba unijeti isti zaštićeni naziv lijeka
(ili naziv djelatne tvari, ako zaštićeno ime nije poznato) kojeg je naveo i prijavljivaĉ.
Sljedeći podaci se obiĉno ukljuĉuju u linearan popis:
– Referentni broj sluĉaja dodijeljen od proizvoĊaĉa/nositelja odobrenja za stavljanje u promet;
– Drţava u kojoj se pojavio sluĉaj
– Izvor (npr. kliniĉko ispitivanje, literatura, spontano izvješće, nadleţno tijelo)
– Dob i spol
– Dnevna doza lijeka pod sumnjom (i, ako je relevantno, oblik doze ili put primjene)
– Datum poĉetka reakcije. Ako je nepoznat, navodi se najbolja procjena prema poĉetku
terapije. Ako se zna da se neka štetna reakcija javila poslije prestanka terapije, ako je moguće
procijeni se koliko je od tada proteklo vremena (moţe se navesti u poglavlju: Komentari).
– Datumi terapije. Ako nisu dostupni, navodi se najbolja moguća procjena trajanja terapije.
– Opis nuspojava prema navodu, a kada je potrebno prema interpretaciji nositelja odobrenja
za stavljanje u promet
– Ishod za pacijenta (na razini sluĉaja) (npr. neriješeno, fatalno, poboljšano, posljedice,
nepoznato). Ovo se podruĉje ne odnosi na kriterije za definiciju »ozbiljna« nuspojave na lijek.
Ono treba ukazati na posljedice nuspojave(a) za bolesnika, navodeći najgoru od razliĉitih
posljedica kad se radi o višestrukim nuspojavama.
– Komentari, ako je relevantno (npr. ocjena uzroĉnosti ako proizvoĊaĉ nije suglasan s
navodom izvjestitelja, istovremeni lijekovi za koje se sumnja da izravno ili kroz interakcije
imaju ulogu u nastanku reakcija; indikacija za koju je primijenjen lijek pod sumnjom (ili više
lijekova); rezultati prestanka uzimanja/ili ponovnog uzimanja ako su dostupni).
Ovisno o lijeku, te okolnostima, moţe biti korisno ili praktiĉno imati više od jednog linearnog
navoĊenja, kao u sluĉaju razliĉitih oblika doza ili indikacija, ako takva diferencijacija
olakšava prikaz i interpretaciju podataka.
6.3. Sluĉajevi prikazani kao Zbirne tablice
Obiĉno treba predstaviti saţetak svih podataka za svaki linearan popis. Ove tablice obiĉno
sadrţe više nuspojava nego pacijenata. Bilo bi korisno imati odvojene tablice (ili stupce) za
ozbiljne nuspojave, za reakcije koje nisu ozbiljne, tj. za ne-ozbiljne nuspojave, za uvrštene i
neuvrštene nuspojave; drugi naĉini rašĉlanjivanja podataka takoĊer bi mogli biti prikladni
(npr. prema izvoru izvješća). Vidi Tablicu br. 3 kao primjer prikaza podataka o ozbiljnim
nuspojavama.
Tablica 3. PRIMJER ZBIRNE TABLICE.
Organski sustav/AR Term Spontana prijava/
Regulatorno tijelo
Kliniĉko
ispitivanje Literatura
CNS
halucinacije* 5 / /
itd.
itd.
Sub total
KV
itd.
itd.
Sub total
Total
Izrazi navedeni u tim tablicama obiĉno su oni koje koristi ProizvoĊaĉ/Nositelj odobrenja za
opisivanje sluĉaja.
Osim za sluĉajeve dobivene od regulatornih tijela, podaci o ozbiljnim reakcijama iz drugih
izvora uobiĉajeno se prikazuju samo kao zbirna tablica. Ako je korisno, zbirno nabrajanje
moţe se sortirati, na primjer, prema izvoru informacije ili drţavi.
Kada je broj sluĉajeva vrlo mali ili su informacije neprikladne za tabelarno prikazivanje, bolje
je dati narativni opis nego formalnu tablicu.
Kao što je već opisano, podaci u zbirnim tablicama moraju biti podaci za odreĊeni period
kojeg PSUR pokriva, kao što to mora biti i linearan popis tih istih podataka. MeĊutim, za
štetne reakcije koje su i ozbiljne i neuvrštene, treba dati kumulativan broj u tablici (ili
tablicama; npr. broj svih sluĉajeva do odreĊenog datuma) ili narativan opis.
6.4. Analiza pojedinih sluĉajeva (priprema proizvoĊaĉ/nositelj odobrenja za stavljanje
u promet)
U ovom odlomku mogu biti kratki komentari o informacijama vezanima uz pojedinaĉne
sluĉajeve. Na primjer, moţe se raspravljati o odreĊenim teškim ili nepredviĊenim nalazima
(njihovoj prirodi, medicinskom znaĉenju, mehanizmu, kako ĉesto o njima treba izvješćivati,
itd.). Naglasak treba biti na raspravi o pojedinaĉnom sluĉaju i to nije povezano s globalnom
ocjenom iznijetom u »Evaluaciji sveukupne neškodljivosti«.
7. Ispitivanja
Treba razloţiti sva završena ispitivanja (nekliniĉka, kliniĉka, neintervencijska) koja pruţaju
informacije s potencijalnim utjecajem na informacije o lijeku, zatim ispitivanja koja su na
poseban naĉin planirana i koja su u tijeku, kao i objavljene rezultate ispitivanja u kojima se
govori o pitanjima neškodljivosti lijeka. proizvoĊaĉ/nositelj odobrenja ne treba neselektivno
nabrajati niti opisivati sva ispitivanja. Treba spomenuti ispitivanja koja su dio Plana
upravljanja rizicima.
7.1. Novoanalizirana ispitivanja koja sponzorira proizvoĊaĉ
Treba opisati sva relevantna ispitivanja koja sadrţe vaţne podatke o neškodljivosti i novo-
analizirana za vrijeme dok traje razdoblje izvješćivanja, ukljuĉujući i ona koja se odnose na
epidemiološka, toksikološka ili laboratorijska istraţivanja. Gdje je moguće, treba se referirati
na Plan upravljanja rizicima. Plan ispitivanja i rezultate treba jasno i saţeto prikazati te
posvetiti pozornost uobiĉajenim standardima analize i opisa podataka koji se primjenjuju u
izvještajima za kliniĉke i nekliniĉke studije. Kopije cjelovitih izvještaja prilaţu se samo ako je
to potrebno (npr. u sluĉaju postmarketinškog ispitivanja neškodljivosti kao i za ispitivanja sa
znaĉajnim pronalascima o neškodljivosti).
7.2. Ciljana nova ispitivanja neškodljivosti koja su planirana, zapoĉeta ili traju tijekom
razdoblja izvješćivanja
Treba opisati nova ispitivanja koja su posebno planirana ili provoĊena radi ispitivanja
problema neškodljivosti (stvarnih ili hipotetskih) (npr. cilj, datum poĉetka, predviĊen datum
završetka, broj ispitanika, saţetak protokola).
Kada je moguće i relevantno, ako je privremena analiza predviĊena planom studije, mogu se
prikazati i privremeni rezultati ispitivanja koje je u tijeku. Kada je ispitivanje završeno i
analiza gotova, završni rezultati se prikazuju u sljedećem Periodiĉkom izvješću o
neškodljivosti (PSUR) kao što je navedeno i u odlomku 7.1.
Ako se radi o ispitivanju sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja lijeka u promet ili
drugom ispitivanju sa znaĉajnim pronalascima o neškodljivosti, te ako se smatra prikladnim,
prilaţu se preslike kompletnih izvještaja.
Planirana ispitivanja treba raspraviti u planu upravljanja rizicima kao i u pripadajućem dijelu
PSUR-a.
7.3. Objavljene studije o neškodljivosti
Treba saţeto prikazati i navesti reference za izvješća o pojedinaĉnim sluĉajevima objavljena u
znanstvenoj i medicinskoj literaturi, ukljuĉujući i relevantne saţetke objavljene u sklopu
struĉnih sastanaka, a koji sadrţe vaţne nalaze o pitanjima neškodljivosti (pozitivne ili
negativne).
7.4 Ostala ispitivanja
ProizvoĊaĉ/nositelj odobrenja treba predoĉiti sve vaţne informacije dobivene putem registara
izloţenosti tijekom trudnoće, te raspraviti pozitivna i negativna iskustva povezana s
primjenom lijeka tijekom trudnoće.
8. Druge informacije
8.1. Informacije vezane uz uĉinkovitost
Treba opisati i objasniti izvješća o medicinski znaĉajnom izostanku uĉinkovitosti za
proizvode koji se koriste u prevenciji bolesti (npr. cjepiva) ili u terapiji ozbiljnih i po ţivot
opasnih bolesti (npr. antibiotici i antivirotici) ili proizvoda koje koriste zdravi potrošaĉi (npr.
kontraceptivi), zbog moguće znaĉajne opasnosti po lijeĉenu populaciju.
Sva ostala izvješća o medicinski znaĉajnom izostanku uĉinkovitosti trebaju biti raspravljena u
ovom odlomku.
8.2. Naknadno zaprimljene informacije
U ovom odlomku se navode sve vaţne i nove informacije primljene nakon zakljuĉavanja baze
podataka radi njihove analize i pripreme izvješća. Primjeri ukljuĉuju znaĉajne nove sluĉajeve
ili vaţne podatke iz praćenja. Ove nove podatke treba uzeti u obzir u »Evaluaciji sveukupne
neškodljivosti« (odlomak 9.)
8.3. Plan upravljanja rizicima
U sluĉaju kada postoji Plan upravljanja rizicima potrebno ga je i obrazloţiti. Status Plana
upravljanja rizicima, te nadopune i izmjene koje su uvedene prije datuma zakljuĉavanja baze
podataka treba prikazati zajedno sa svim raspoloţivim rezultatima ispitivanja. Nadalje,
potrebno je prikazati i ocjenu uĉinkovitosti plana upravljanja rizicima.
8.4. Izvješće o analizi omjera rizika i koristi
Ako je odvojeno provedena iscrpnija analiza omjera rizika i koristi (npr. obuhvaćene su sve
indikacije), saţetak te analize je potrebno prikazati u ovom odlomku.
9. Evaluacija sveukupne neškodljivosti
ProizvoĊaĉ/nositelj odobrenja treba predoĉiti saţetu analizu prikazanih podataka, uzimajući u
obzir sve naknadno zaprimljene informacije (odlomak 8.2). Nakon navedene analize nositelj
odobrenja treba ocijeniti znaĉaj podataka prikupljenih tijekom tog razdoblja.
Uputno je da rasprava i analiza »Evaluacije sveukupne neškodljivosti« bude organizirana
prema SOC-u, a ne prema uvrštenosti i ozbiljnosti, s time da navedena svojstva budu
pokrivena unutar svakog SOC-a. Iako neke vezani pojmovi mogu pripadati razliĉitim SOC-
evima, zbog kliniĉke znaĉajnosti ih treba razmatrati zajedno.
Za detekciju signala se mogu koristiti standardizirani upiti u MedDRA-i (SMQ). Upotreba
SMQ-a je preporuĉljiva za pretraţivanje i pregledavanje sluĉajeva kod kojih se signali
identificiraju putem baza nuspojava.
Iz perspektive kumulativnog iskustva od strane Nositelja odobrenja za stavljanje u promet,
treba istaknuti sve nove informacije o:
– promjeni karakteristika navedenih nuspojava, npr. teţina, ishod, ciljna populacija
– ozbiljnim neuvrštenim nuspojavama, stavljajući u perspektivu kumulativna izvješća
– ne-ozbiljnim neuvrštenim nuspojavama
– povećanoj uĉestalosti izvješćivanja o navedenim nuspojavama, ukljuĉujući komentare o
tome odraţavaju li podaci znaĉajnu promjenu u pojavnosti nuspojava.
U izvješću takoĊer treba jasno naglasiti svako novo pitanje o neškodljivosti i to (manjak
znaĉajnih novih informacija treba navesti za svaku toĉku):
– interakcije lijekova
– iskustva s predoziranjem, namjernim ili sluĉajnim, te njegovim lijeĉenjem
– zlouporaba ili kriva uporaba lijeka
– pozitivna ili negativna iskustva za vrijeme trudnoće i laktacije
– iskustva vezana uz posebne skupine pacijenata (npr. djeca, stariji, bez organa)
– uĉinci dugotrajnog lijeĉenja (uzimanja lijeka)
– izvješća iz nemedicinskih izvora (pacijenti/korisnici i ostali)
– pogreške u propisivanju/medikacijske pogreške, koje ukljuĉuju i one pogreške koje
proizlaze iz zaštićenih imena ili s oblikom lijeka koji se povezuje s odreĊenim sigurnosnim
pitanjem
Jedan odlomak PSUR-a treba biti posvećen upotrebi lijekova kod djece ako lijek ima
pedijatrijsku indikaciju, ako postoje dokazi o znaĉajnoj upotrebi izvan odobrenih indikacija
kod djece ili ako su prijavljivane nuspojave u pedijatrijskoj populaciji. Podaci iz završenih
ispitivanja ili ispitivanja koja su u tijeku treba prikazati odvojeno od spontano zaprimljenih
izvješća.
10. Zaključak
U Zakljuĉku treba dati osvrt na sveukupni omjer rizika i koristi u kontekstu podataka
predstavljenih u PSUR-u i:
– ukazati na to koji podaci o neškodljivosti nisu u skladu s prijašnjim kumulativnim
iskustvom i s referentnim podacima o neškodljivosti (CCSI);
– specificirati i opravdati svaku preporuĉenu ili zapoĉetu akciju.
SADRŢAJ LINERANOG POPISA I ZBIRNIH TABLICA
Pojedinaĉne prijave nuspojava ovisno o ozbiljnosti i izvoru treba prikazati kao Linearan popis
i/ili Zbirne tablice.
Linearan popis daje kljuĉne informacije, ali ne nuţno i sve pojedinosti koje se uobiĉajeno
prikupljaju u pojedinim sluĉajevima; meĊutim, sluţi kao pomoć Agenciji u identificiranju
sluĉajeva koje bi moţda ţeljeli cjelovitije ispitati traţenjem cjelovitih izvještaja.
ProizvoĊaĉ/Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet moţe pripremiti linearan
popis ujednaĉene strukture i sadrţaja za sluĉajeve koji su direktno prijavljeni njemu (ili koji
su pod njihovom kontrolom), ukljuĉujući prijave sluĉajeva od strane osoba s kojima nositelj
odobrenja ima ugovorne obveze, kao i za ona izvješća o sluĉajevima koja dostavljaju
nadleţna zakonodavna tijela. Isto to mogu uĉiniti i za objavljene sluĉajeve (koji su obiĉno
dobro dokumentirani; ako nisu, moguće je njihovo praćenje uz pomoć autora). Ipak,
ukljuĉivanje pojedinaĉnih sluĉajeva na temelju drugih ili trećih izvora, kao što su ugovorni
partneri ili posebni registri, nije uvijek moguće bez standardizacije elemenata koje podaci
sadrţe, ili prikladno zbog premalog broja podataka, pa bi moglo predstavljati nepotrebno
ponavljanje unosa ili obrade takvih informacija od strane ProizvoĊaĉa/Nositelja odobrenja.
Stoga se u takvim okolnostima zbirni tabelarni ili narativni prikazi smatraju prihvatljivima.
Uz Linearan popis pojedinaĉnih sluĉajeva, obiĉno bi trebalo prikazati i Zbirne tablice naziva
štetnih reakcija na lijekove za znakove, simptome i dijagnoze za sve pacijente radi dobivanja
općeg pregleda. Takve tabelarne prikaze treba temeljiti na podacima iznijetima u Linearnim
popisima (npr. sve ozbiljne štetne reakcije na lijekove i sve nenavedene štetne reakcije na
lijekove koje nisu ozbiljne), ali i onima koji su dobiveni iz drugih izvora za koje nije potrebno
izraditi linearne popise (npr. navedene štetne reakcije na lijekove koje nisu ozbiljne).
Pojedinosti su iznijete u toĉki 6.2 PSUR-a.
Tablica 4. UVRŠTAVANJE PODATAKA O POJEDINAĈNOM SLUĈAJU NUSPOJAVE
U PSUR (INDIVIDUAL CASE HISTORY)
Izvor Ozbiljnost
Samo
zbirna
tablica
Linearan popis
i zbirna tablica
1. Direktno prijavljivanje NO-u
· spontano prijavljivanje* ozbiljna
da
ne-ozbiljna neuvrštena
da
· Ispitivanje sigurnosti primjene
lijeka nakon stavljanja lijeka u
promet i ostala ispitivanja
ne-ozbiljna neuvrštena
da**
ozbiljna/pripisiva lijeku od
istraţivaĉa ili sponzora da
· program milosrdne primjene lijeka ozbiljna
da
2. Literatura ozbiljna da
ne-ozbiljna neuvrštena da
3. Drugi izvori
· nadleţno tijelo ozbiljna
da
· ugovorni partner*** ozbiljna da
· registri ozbiljna da
· npr. toksikološki centri ozbiljna da
· epidemiološke baze podataka ozbiljna da
* medicinski nepotvrĊena izvješća treba priloţiti kao dodatak PSUR-u u vidu linearnog
popisa
**linearni popis treba priloţiti kao dodatak PSUR-u
***u ovom sluĉaju ugovorni partner ne predstavlja osobu ili organizaciju na koju je nositelj
odobrenja prenio obavljanje farmakovigilancijskih obveza i funkcija
SADRŢAJ VEZNOG IZVJEŠĆA PERIODIĈKIH IZVJEŠĆA O NEŠKOLJIVOSTI
LIJEKA (PSUR-a)
Vezno izvješće ne smije sadrţavati nikakve nove podatke, već treba pruţiti kratki pregled
dvaju ili više PSUR-eva ili PSUR-eva i Dodatnog izvješća (npr. dva uzastopna 6-mjeseĉna
PSUR-a kao jednogodišnji PSUR ili šest 6-mjeseĉnih PSUR-eva kao trogodišnji PSUR).
Vezno izvješće treba pomoći Agenciji korisnim ukupnim pregledom već ranije predanih
PSUR-eva. Podatke iz PSUR-a ne treba ponavljati, već unakrsno povezati s pojedinaĉnim
PSUR-evima. Format Veznog izvješća treba biti identiĉan onome uobiĉajenog PSUR-a, ali
sadrţaj saĉinjavaju saţeci najvaţnijih zakljuĉaka i pregled podataka iz priloţenih PSUR-eva
na koje se referira.
Vezno izvješće treba sadrţavati sljedeće:
– Uvod (kratak opis svrhe dokumenta s navedenim vremenskim razdobljima koja obuhvaća i
kriţnim poveznicama na bilo koji od priloţenih PSUR-eva)
– Status odobrenja za puštanje na trţište širom svijeta (broj zemalja koje su odobrile lijek)
– Mjere koje su poduzete u svezi neškodljivosti od strane nadleţnih tijela ili Nositelja
odobrenja za stavljanje u promet (saţetak mjera, ako su poduzete)
– Izmjene Kljuĉnih podataka o sigurnosti koje posjeduje tvrtka (CCSI – znaĉajne promjene
tijekom ĉitavog razdoblja)
– Izloţenost pacijenata (procjena ukupnog broja izloţenih pacijenata u ĉitavom razdoblju)
– Prikaz pojedinih sluĉajeva (kratka izjava koja podcrtava ukupan broj sluĉajeva prikazanih u
seriji PSUR-eva). Kada postoji vaţno otvoreno pitanje u pogledu sigurne primjene lijeka koje
nije prikladno obraĊeno u jednom ili više PSUR-eva prikladno je naĉiniti kumulativni linearni
popis ili zbirnu tablicu za tipove sluĉajeva od posebnog interesa. Nuspojave treba klasificirati
prema organskim sustavima (SOC-u), ozbiljnosti i uvrštenosti u periodu kojeg obuhvaća
Vezno izvješće, te naglasiti sve razlike u odnosu na prethodne linearne popise i tablice. U
ovom sluĉaju treba biti jasno da su tablice dobivene iz aktivne baze koje se s vremenom
mijenjaju prema unosu novih sluĉajeva. Ove tablice trebaju odraţavati najnovije podatke koji
su bili dostupni u vrijeme nastanka. Moguće je da se brojevi sluĉajeva iz ovih tablica ponešto
razlikuju od sadrţaja pojedinaĉnih tablica priloţenih PSUR-eva. Stoga treba biti priloţena
općenita izjava kojom se te razlike pojašnjavaju.
– Ispitivanja (jezgrovit saţetak vaţnih ciljanih kliniĉkih ispitivanja neškodljivosti)
– Druge informacije (samo vrlo vaţne sigurnosne informacije zaprimljene nakon datuma
zakljuĉavanja baze podataka)
– Pregled sigurnosnih pitanja i Zakljuĉak (neriješena kljuĉna pitanja)
Pored navedenog, popratno pismo uz Vezno izvješće treba naglasiti i sve vaţne razlike
izmeĊu odobrenog saţetka opisa svojstava lijeka i vaţećih referentnih informacija o
neškodljivosti (CCSI) koje priprema Odgovorna osoba za farmakovigilanciju.
SADRŢAJ DODATNOG IZVJEŠĆA
Dodatno izvješće predstavlja dopunu zadnjem dovršenom PSUR-u u sluĉaju kad je Agenciji
potrebno dostaviti dopunu sigurnosnih informacija izvan uobiĉajenog perioda predavanja
PSUR-a. Dodatno izvješće je potrebno dostaviti kada protekne više od 3 mjeseca nakon
datuma zakljuĉavanja baze podataka zadnjeg 6-mjeseĉnog, odnosno jednogodišnjeg PSUR-a,
odnosno više od 6 mjeseci nakon datuma zakljuĉavanja baze podataka (DLP-a) PSUR-a koji
obuhvaća dulje vremensko razdoblje od jedne godine.
Dodatno izvješće treba saţeti podatke o neškodljivosti lijeka zaprimljene izmeĊu DLP-a
posljednjeg PSUR-a i datuma kojeg zahtijeva Agencija i ne treba pruţati nikakve dubinske
analize dodatnih sluĉajeva koje treba ukljuĉiti u naredni redoviti PSUR. Ovisno o okolnostima
i obujmu dodatnih podataka zaprimljenih nakon posljednjeg izvješća, Dodatno izvješće o
neškodljivosti moţe biti u formatu PSUR-a ili u pojednostavljenom formatu.
Dodatno izvješće o neškodljivosti koje slijedi pojednostavljeni format treba sadrţavati sve
nove informacije ili promjene nastale nakon posljednjeg PSUR-a na kojeg se Dodatno
izvješće referira:
– Uvod (svrha; kriţne reference s posljednjim PSUR-em)
– Promjene u Kljuĉnim podacima o sigurnosti koje posjeduje tvrtka (CCSI-u) (ukljuĉujući
kopiju posljednjeg CCSI-ja koja je priloţena uz PSUR na kojeg se Dodatno izvješće
nastavlja)
– Mjere koje su poduzete u svezi neškodljivosti od strane nadleţnih tijela ili Nositelja
odobrenja za stavljanje lijeka u promet
– Linearni popis nuspojava i zbirne tablice
– Zakljuĉak (kratki pregled novih informacija ukoliko postoje).
PRILOG IV.
SADRŢAJ ELEKTRONIĈKE PRIJAVE ICSR-a U E2B FORMATU
(temeljeno na ICH SMJERNICi E2B (R2):Maintenance of the ICH Guideline on
Clinical Safety Data Management: Data Elements for Transmission of
Individual Case Safety Reports E2B(R2) od 5. veljaĉe 2001.)
A. ADMINISTRATIVNE I IDENTIFIKACIJSKE INFORMACIJE
A.1 Identifikacija sigurnosnog izvješća
A.1.0.1 Pošiljateljev jedinstveni identifikator sigurnosnog izvješća
Ovaj identifikator treba ostati stalan u sljedećim/kasnijim/naknadnim razmjenama
pojedinaĉnog sluĉaja istog pošiljatelja. Oni koji šalju ponovno trebaju zamijeniti ovu
vrijednost sa svojim jedinstvenim identifikatorom. Ova vrijednost treba biti kôd »drţava-
tvrtka ili regulator-prijava- broj«. Kôd drţave se odnosi na zemlju primarnog izvora. Ime
tvrtke ili regulatora je meĊunarodno jedinstvena kratica za pošiljateljevu organizaciju. Broj
izvješća je meĊunarodni broj sluĉaja dodijeljen od organizacije. Svaki dio je odvojen jedan od
drugog crticom npr. izvješće poslano od tvrtke ili regulatornog tijela koje se odnosi na
Francusku popunit će A.1.0.1. sa »FR-12345« gdje 12345 predstavlja tvrtkin jedinstveni broj
pojedinaĉnog sluĉaja.
A.1.1 Identifikacija države primarnog izvora
A.1.2 Identifikacija države gdje se reakcija/dogaĎaj zbio
Na primjer ovo bi trebala biti zemlja/drţava gdje je reakcija otkrivena dok je pacijent putovao,
ali je prijava saĉinjena od strane zdravstvenog radnika po pacijentovom povratku –
A.1.3 Datum slanja sigurnosnog izvješća
Potrebno je navesti puni datum (dan, mjesec, godinu)
A.1.4 Tip prijave
– Spontana prijava
– Prijava iz studije
– Drugo (Ostalo)
– Nije dostupno prijavitelju (nepoznato)
Posebna kategorija za oznaĉavanje izvora literature obraĊena je u dijelu A.2.2 i nije
duplicirana u ovom dijelu koji ima svrhu uhvatiti tip prijave. Ukoliko sluĉaj u literaturi dolazi
iz spontanog promatranja, onda se radi o Spontanoj prijavi. Ukoliko sluĉaj dolazi iz studije,
tip prijave oznaĉavamo kao Prijava iz studije. Ukoliko je nejasno iz literaturne prijave radi li
se o spontanom promatranju ili o prijavi iz studije, onda se ovaj dio oznaĉava kao Drugo
(Ostalo).
A.1.5 Ozbiljnost (nuspojave/štetnog dogaĎaja)
A.1.5.1. Ozbiljan
– Da/Ne
A.1.5.2. Kriteriji ozbiljnosti (moţe se izabrati više od jednog)
− Rezultirao smrću
− Ţivotno ugroţavajući
− Zahtjeva hospitalizaciju ili produljenje postojeće hospitalizacije
− Rezultira trajnom ili znaĉajnom invalidnošću/nesposobnošću (prema mišljenju prijavitelja)
− Kongenitalna anomalija/priroĊeni defekt
− Ostala medicinski vaţna stanja
Svi kriteriji odnose se na cjelinu I ne smiju biti zamijenjeni s ishodom(ima) pojedine
reakcije/dogaĊaja koje su dane u dijelu B.2 I 8. TakoĊer, dijelovi B.2 I 3. mogu se koristiti za
identificiranje ozbiljnosti svake od reakcija/dogaĊaja u skladu s uputama iz tog dijela.
A.1.6 Datum prvog zaprimanja prijave od izvora
Za pošiljatelje koji rade s inicijalnim informacijama, ovo bi uvijek trebao biti datum kad je
informacija primljena iz primarnog izvora. Kod prosljeĊivanja informacije dobivene od druge
regulatorne agencije ili neke tvrtke ili nekog drugog sekundarnog izvora, A.1.6 je datum kad
je sekundarni pošiljatelj prvotno zaprimio informaciju. Potrebno je koristiti puni datum (dan,
mjesec, godina).
A.1.7 Datum zaprimanja najnovijih informacija za ovu prijavu
Kako se prijave šalju u razliĉitim vremenima na nekoliko primatelja, status prijave (inicijalna
ili follow up) ovisi o primatelju. Zbog ovog razloga element za uhvatiti follow up status nije
ukljuĉen. Ipak, datum zaprimanja najnovijih informacija uzete zajedno s pošiljateljevim
identifikatotorom (A.3.1.2) i pošiljateljevim jedinstvenim identifikatorom prijave (A1.0.1)
pruţa mehanizam identifikacije za svakog primatelja radi li se o inicijalnoj prijavi ili follow
up. Zbog ovog razloga ovi se dijelovi smatraju kljuĉnim za svako slanje. Potrebno je koristiti
puni datum (dan, mjesec, godina).
A.1.8 Dodatni dostupni dokumenti u posjedu pošiljatelja
A.1.8.1 Jesu li dostupna dodatna dokumentacija?
– da/ne
A.1.8.2 Popis dokumenata u posjedu pošiljatelja
Potrebno je navesti dokumente primljene iz primarnog izvora (kliniĉki zapisi, bolniĉki zapisi,
izvješće s obdukcije). Jasno je da ovi dokumenti ne mogu biti dobavljeni u mnogim
sluĉajevima.
A.1.9 Ispunjava li ovaj slučaj lokalne kriterije za žurno prijavljivanje?
– da/ne
Definicija ţurnog ovisi o lokalnim regulatornim zahtjevima. Ovaj dio pošiljatelj treba koristiti
kako bi ukazao ispunjava li sluĉaj lokalne zahtjeve ţurnosti. Kada se zemlje podrijetla i
odredišta razlikuju, primatelj mora biti svjestan da informacija ne mora odgovarati
regulatornim zahtjevima.
A.1.10 Globalni jedinstveni identifikacijski broj sigurnosnog izvješća.
Trebaju se koristiti samo A1.10.1 ili A1.10.2. Nijedan sluĉaj ne smije imati više od jednog
ovakvog elementa. Sadrţaj kojegod elementa koji se koristi treba ostati nepromijenjen za
svako slanje nakon slanja originalnog. Kada je regulatorno tijelo inicijalni pošiljatelj, treba
koristiti A1.10.1. Kada je inicijalni pošiljatelj neki drugi entitet od regulatornog tijela, treba se
koristiti A1.10.2. Kad pošiljatelj prethodno nije primio ispravno E2B/M2 izvješće
elektroniĉkim putem, identifikatori (sadrţaj i format) u A1.0.1 i A1.10.1 ili A.1.10.2 trebaju
biti identiĉni. Ponovni pošiljatelji trebaju koristiti svoj jedinstveni identifikator sigurnosnog
izvješća (A1.0.1), ali ne mijenjati A1.10.1 ili A.1.10.2. Vidi primjere u privitku 3.
A.1.10.1 Broj sluĉaja regulatornog tijela
A.1.10.2 Broj sluĉaja ostalih pošiljatelja
A.1.11 Ostali identifikatori pojedinačnog slučaja u prethodnim slanjima (transmissions)
– Da
Ovaj dio treba popuniti samo u sluĉaju da je odgovor da.
A.1.11.1 Izvor(i) identifikatora pojedinaĉnog sluĉaja (npr. naziv kompanije, naziv regulatorne
agencije)
Ovaj ponovljivi element treba koristiti u vezi s A.1.11.2 kako bi pruţio sve ostale elektroniĉki
poslane identifikatore pojedinaĉnog sluĉaja, putem većeg broja ostalih pošiljatelja. Ukoliko je
sluĉaj primljen od drugog pošiljatelja svi drugi identifikatori ukljuĉeni u A1.11.1 I A.1.11.2
trebaju biti prezentirani. TakoĊer, identifikatori prijašnjih pošiljatelja (A.1.0.1) trebaju biti
ukljuĉeni na ovom mjestu od strane sekundarnog pošiljatelja. Vidi primjere u dodatku 3.
A.1.11.2 Identifikatori pojedinaĉnog/(ih) sluĉaja/(eva)
A.1.12 Identifikacijski broj prijave koja je povezana s ovom prijavom (ponoviti ukoliko
je potrebno)
Ovaj dio se koristi za identifikaciju prijava ili sluĉajeva koji trebaju biti evaluirani zajedno.
Ovo ukljuĉuje, ali nije ograniĉeno iskljuĉivo na, prijavu majka-dijete gdje su oboje imali
reakciju/dogaĊaj, srodnici s uobiĉajenim izlaganjem, nekoliko izvješća s istim pacijentom
(npr. prijava poslana papirnatom obliku bez valjane E2B/M2 elektroniĉkog identifikatora
prijave), nekoliko sliĉnih prijava od istog prijavitelja (klaster prijava). Ovaj dio se takoĊer
moţe koristiti kada je pošiljatelj odluĉio stvoriti dva ili više ICSR-a kako bi pruţio
individualizirane informacije o dva ili više sumnjivih lijekova u istom sluĉaju (vidi B.2.i.7 I
B.4.k.13). Vidi primjere u dodatku 3.
A.1.13 Poništavanje prijave
– da
Ovaj dio treba se koristiti kako bi ukazao na prethodno poslano izvješće treba smatrati
potpuno krivim npr. kad je cijeli sluĉaj kriv. Nuţno je koristiti isti broj sluĉaja prethodno
podnesen.
A.1.13.1 Razlozi poništavanja
A.1.14 Je li slučaj medicinski potvrĎen, ukoliko nije inicijalno stigao od zdravstvenog
radnika?
– da/ne
Ovaj dio treba popuniti ako primarni izvor informacija odvjetnik, potrošaĉ ili neki drugi ne-
zdravstveni radnik. Ovo je vaţno zbog razlika oko prijava u pojedinim drţavama?
A.2 Primarni izvor(i) informacije
Primarni izvor informacija je osoba koja prijavljuje ĉinjenice. Ovo treba razlikovati od
pošiljatelja (sekundarni izvor) koja prenosi informaciju (npr. industrija, regulatorna tijela).
Mogu se koristiti bilo koji od ovih ili sva tri ova poddjela (A.2.1, A.2.2, A.2.3). U sluĉaju
publicirane studije ili publiciranog pojedinaĉnog sluĉaja, prijavitelj će biti istraţivaĉ ili prvi
autor, a potrebno je pruţiti i detalje o publikaciji i tipu ispitivanja.
A.2.1 Primarni izvor(i) (ponoviti ukoliko je potrebno)
A.2.1.1 Identifikatori prijavitelja (ime ili inicijali)
Identifikacija prijavitelja moţe biti zabranjena zbog odreĊenog nacionalnog zakona ili
direktivi o povjerljivosti podataka. Informaciju treba pruţiti ako je u skladu s regionalnim
zahtjevima o povjerljivosti podataka i ova smjernica se odnosi na sve pod-dijelove od A.2.1.
Bez obzira na gore navedeno, barem jedan poddio treba biti popunjen kako bi se osigurala
mogućnost identificiranja prijavitelja. Ukoliko je samo ime prijavitelja poznato, ali je
zabranjeno njegovo korištenje, mogu se koristiti inicijali.
A.2.1.2 Adresa prijavitelja
A.2.1.3 Drţava
A.2.1.4 Kvalifikacije
− Lijeĉnik
− Farmaceut
− Ostali zdravstveni radnici
− Odvjetnik
− Potrošaĉ ili drugi nezdravstveni radnik
U nekim regijama, prijave od potrošaĉa ili odvjetnika trebaju se slati jedino ako su medicinski
potvrĊeni.
A.2.2 Literaturne reference
Reference se daju prema Vancouverskoj konvenciji (poznatoj kao Vancouverski stil)
razvijenog od ICMJE.
A.2.3 Identifikacija studije
A.2.3.1 Naziv studije
A.2.3.2 Broj sponzora studije
Ovaj dio se popunjava samo onda kad je pošiljatelj ujedno i sponzor studije ili je bio
informiran o broju studije od strane sponzora studije.
A.2.3.3 Tip studije u kojoj je uoĉena reakcija(e)/dogaĊaj(i)
− Kliniĉko ispitivanje
− Primjena na ime pacijenta; (na primjer kod milosrdne primjene lijeka)
− Ostale studije (npr. farmakoepidemiološke, farmakoekonomske, intenzivno nadziranje,
PMS I sl.)
A.3 Informacije o pošiljatelju i primatelju sigurnosnog izvješća
A.3.1 Pošiljatelj
A.3.1.1 Tip
− Farmaceutska tvrtka
− Regulatorno tijelo
− Zdravstveni radnik
− Regionalni farmakovigilancijski centar
− Suradni centar WHO-a za meĊunarodni nadzor lijekova
− Ostalo (npr. distributer, Naruĉitelj kliniĉkog ispitivanja ili CRO)
U ovom kontekstu, farmaceutska tvrtka ukljuĉuje biotehnološke kompanije i druge
proizvoĊaĉe koji imaju obvezu prijavljivanja sigurnosnih izvješća pojedinaĉnih sluĉajeva.
A.3.1.2 Identifikator pošiljatelja
Identificira pošiljatelja (npr. ime tvrtke ili regulatornog tijela). Ovaj se dio uvijek mora
ispuniti.
A.3.1.3 Osoba odgovorna za slanje prijave
Ime osobe u tvrtki ili agenciji koja je odgovorna za autorizaciju prijave, njeno prosljeĊivanje.
Obiĉno se radi o istoj osobi koja potpisuje pokrovni dopis za papirnato slanje. Unošenje
imena ove osobe u slanje (transmisiju) moţe biti predmet nacionalne ili meĊunarodne
regulative.
A.3.1.4 Adresa, fax, telefon i adresa elektroniĉke pošte pošiljatelja
A.3.2 Primatelj
A.3.2.1 Tip
− Farmaceutska tvrtka
− Regulatorno tijelo
− Regionalni farmakovigilancijski centar
− Suradni centar WHO-a za meĊunarodni nadzor lijekova
− Ostalo (e.g., ogranak tvrtke – company affiliate ili partner)
A.3.2.2 Identifikator primatelja (see glossary)
A.3.2.3 Adresa, fax, telefon, adresa elektroniĉke pošte primatelja
B. INFORMACIJE O SLUČAJU
B.1 Odlike pacijenta
U sluĉajevima kad plod/fetus ili dojenĉe doţivi reakciju/dogaĊaj, treba pruţiti informaciju o
plodu/djetetu i roditelju – Prijave ovih sluĉajeva nazivamo roditelj-dijete/fetus prijava. Pri
ispunjavanju ovakvih prijava treba se drţati nekoliko osnovnih principa. Ako nije bilo
reakcije/dogaĊaja koje zahvaćaju dijete/fetus, onda se ovaj tip prijave ne moţe koristiti. Za
one sluĉajeve koje opisuju mrtvoroĊenĉe ili rani spontani pobaĉaj, koristi se samo prijava za
roditelja. Ukoliko su i roditelj i dijete/plod doţivjeli nuspojavu, potrebno je prijaviti dva
sluĉaja zasebno, ali ih treba meĊusobno povezati korištenjem sekcije A.1.12 u svakoj prijavi.
Kada je samo dijete/plod imalo nuspojavu (izuzimajući rani spontani pobaĉaj/mrtvoroĊenĉe),
informacija u ovom dijelu odnosi se na dijete/plod, a odlike koje se tiĉu roditelja koji je bio
izvor izlaganja lijeku se unose u sekciju B.1.10.
B.1.1 Pacijent (ime ili inicijali)
Identifikacija pacijenta moţe biti zabranjena nekim nacionalnim zakonom o povjerljivosti
podataka ili direktivom. Informacija se treba pruţiti kada je to u skladu sa zahtjevima
povjerljivosti. Ovo se takoĊer odnosi i na broj medicinskog zapisa (B.1.1.1).
B.1.1.1 Broj pacijentovog medicinskog zapisa i izvor(i) broja zapisa (ukoliko je dopušteno)
Brojevi zapisa ukljuĉuju brojeve zapisa zdravstvenog djelatnika, brojeve bolniĉkih zapisa ili
broj pacijenta/subjekta u studiji. Izvor ovog broja treba specificirati kako bi se osigurala
mogućnost pretraţivanja (ponovnog traţenja) kada je to moguće i poţeljno.
B.1.2 Informacije o dobi
Treba koristiti samo jedan element koji opisuje dob. Izabrati treba najprecizniju moguću
informaciju.
B.1.2.1 Datum roĊenja
Treba koristiti puni datum (dan, mjesec, godina). Ukoliko puni datum roĊenja nije poznat,
moţe se upotrijebiti pribliţno godište u sekciji B.1.2.2.
B.1.2.2 Godine u trenutku nastanka reakcije/dogaĊaja
Ukoliko je prijavljeno nekoliko reakcija/dogaĊaja, treba koristiti dob u vrijeme pojave prve
reakcije/dogaĊaja. Za fetalne reakcije/dogaĊaje treba koristiti dio B1.2.2.1. TakoĊer,
koristimo gestacijsku dob u vrijeme uoĉavanja reakcije/dogaĊaja.
Kada se dob izraţava u dekadama, treba voditi raĉuna da se 7. dekada odnosi na osobe koje su
u šezdesetima.
Vidi prateće dokumente za specifikaciju formata.
B.1.2.2.1 Razdoblje gestacije kada je reakcija/dogaĊaj uoĉen kod fetusa
Razdoblje gestacije u vrijeme izlaganja je obuhvaćeno u sekciji B.4.k.10.
Vidi prateće dokumente za specifikaciju formata.
B.1.2.3 Dobna skupina pacijenta (kako je prijavio prijavitelj)
− NovoroĊenĉe
− Dojenĉe
− Dijete
− Adolescent
− Odrasli
− Stari
Izrazi nisu definirani u ovom dokumentu i namjera je da se koriste kako su prijavljeni od
primarnog izvora. Ovaj dio treba ispuniti samo kad informacija o dobi nije pruţena u
sekcijama B1.2.1 ili B.1.2.2.
B.1.3 Težina (kg)
Teţina u vrijeme reakcije/dogaĊaja.
B.1.4 Visina (cm)
B.1.5 Spol
Vidi prateće dokumente za specifikaciju formata.
B.1.6 Datum zadnje menstruacije
Moţe se koristiti i nepotpuni datum (samo mjesec i godina ili samo godina…). Vidi prateći
dokument za specifikaciju formata.
B.1.7 Relevanta povijest bolesti i prateće bolesti/ stanja (isključujući reakciju/dogaĎaj)
B.1.7.1 Strukturirana informacija o relevantnoj povijesti bolesti ukljuĉujući datum poĉetka i
datum završetka uz prateće relevantne komentare (ponavljati koliko je potrebno)
Bolest/kirurški zahvat/itd. Datum poĉetka
U tijeku
Da/Ne/
Nepoznato
Datum završetka Komentari
Medicinska procjena treba se koristiti prilikom popunjavanja ove sekcije. Informacije
pogodne za razumijevanje sluĉaja su poţeljne kao što su bolesti, stanje kao što je trudnoća,
kirurški zahvati, psihiĉke traume i sl. Svaka od ovih elemenata u tablici moţe se ponoviti ako
je potrebno. Ako nisu poznati precizni datumi i tekstualni opis pomaţe u razumijevanju
povijesti bolesti ili kratka dodatna informacija pomaţe pokazati relevantnost povijesti bolesti,
ova informacija moţe biti obuhvaćena u kolumni Komentari.
Ako je primjenjivo, treba koristiti MedDRA izraze u glavnoj opisnoj kolumni za
bolesti/kirurške zahvate/ostalo. Nepotpuni datum se moţe koristiti i za poĉetak i za kraj. Vidi
prateći dokument za specifikaciju formata za nastavljajuću kolumnu.
B.1.7.2 Tekst za relevantnu povijest bolesti i prateća stanja (ne ukljuĉujući nuspojavu)
Ovaj element treba koristiti ukoliko strukturirana informacija nije dostupna u pošiljateljevoj
bazi podataka. U suprotnom, bolje je poslati strukturirane podatke u segmentu B.1.7.1.
B.1.8 Relevantna povijest uzimanja lijekova (ponavljati koliko je potrebno);
Ime lijeka kako je
prijavljeno
Datum poĉetka
primjene
Datum završetka
primjene Indikacija
Opis
reakcija
Ovaj dio se tiĉe prethodno uzimanih lijekova, ali ne onih uzimanih istovremeno ili lijekova
koji su potencijalno ukljuĉeni u postojeću reakciju/dogaĊaja. Ovdje se takoĊer moţe donijeti
prethodna iskustva s uporabom sliĉnog ili istog lijeka (ako ih je bilo). Medicinska prosudba se
treba koristiti u ispunjavanju ovog dijela. Kada se ispunjava element vezan za ime lijeka
vaţno je koristiti rijeĉi koje koristi i primarni izvor. Moţe se koristiti zaštićeno ime, generiĉko
ime ili klasa lijeka. Izraz »nijedan« treba koristiti kad je prikladan (npr. kada nije bilo
prethodnog izlaganja lijeku ili cjepivu ili nije bilo reakcije na prethodnu uporabu lijeka). Ako
je prikladno, MedDRA izrazi trebaju se koristiti u kolumnama Indikacija i Reakcije.
Nepotpuni datum se moţe koristiti za poĉetak i kraj.
B.1.9 U slučaju smrti
B.1.9.1 Datum smrti
Moţe se koristiti nepotpun datum.
B.1.9.2 Prijavljeni uzrok smrti (ponavljati koliko je potrebno)
MedDRA ako je prikladno
B.1.9.3 Je li uĉinjena obdukcija?
Da/Ne/Nepoznato
B.1.9.4 Uzrok smrti prema obdukciji (ponavljati koliko je potrebno)
MedDRA ako je prikladno
B.1.10 Za roditelj-dijete/plod prijavu, informacije koje se odnose na roditelja
Ovaj dio se koristi u sluĉaju roditelj-dijete/fetus prijave gdje roditelj nema reakciju/dogaĊaj.
Vidi upute pod sekcijom B.1. Smjernice vezane za povjerljivost su dane u B.1.1 i trebaju se
slijediti prije pruţanja roditeljeve identifikacije. Za podsekcije B.1.10.4 do B.1.10.8 treba se
drţati smjernica danih za B.1.3 I B.1.7 do B.1.8.
B.1.10.1 Identifikacija roditelja
B.1.10.2 Informacija o dobi roditelja
Datum roĊenja treba se koristiti ukoliko je poznat toĉan datum, inaĉe se koriste godine.
B.1.10.2.1 Datum roĊenja
Potrebno je koristiti puni datum. Vidi prateći dokument za specifikaciju formata.
B.1.10.2.2 Godine roditelja
B.1.10.3 Datum zadnje menstruacije
Potrebno je koristiti puni datum. Vidi prateći dokument za specifikaciju formata.
Ukoliko nije poznat puni datum, potrebno je popuniti B.4.k.10 gestacijska dob.
B.1.10.4 Teţina (kg) roditelja
B.1.10.5 Visina (cm) roditelja
B.1.10.6 Spol roditelja
B.1.10.7 Relevantna povijest bolesti i prateće bolesti/stanja roditelja (iskljuĉujući
reakciju/dogaĊaj)
B.1.10.7.1 Strukturirana informacija (roditelj)
Bolest /kirurški zahvat/itd. Datum poĉetka
u tijeku
Da/Ne/Nep.
Datum završetka Napomena
B.1.10.7.2 Tekst za relevantnu povijest bolesti i prateće bolesti/stanja roditelja (iskljuĉujući
reakciju/dogaĊaj)
B.1.10.8 Relevantna anamneza ranije uzetih lijekova za roditelja
Ime lijeka kako je
prijavljeno
Datum poĉetka
primjene
Datum završetka
primjene Indikacija
Reakcije (ukoliko
su poznate)
B.2 Reakcija(e)/dogaĎaj(i)
Oznaka »I« u ovoj sekciji oznaĉava kako svaki element ponovljiv. Odvojeni element (i) treba
se koristiti za svaku izraz za reakciju/dogaĊaj. Npr. ako su uoĉene dvije reakcije/dogaĊaja,
prva reakcija opisuje se u elementu B.2.1.0 do B.2.1.8 dok bi druga reakcija bila opisana u
elementu B.2.2.0 do B.2.2.8. Reakcija/dogaĊaj specificirana u prvoj verziji trebala bi se
koristiti u ocjeni intervala u B.4.k.13.
B.2.i.0 Reakcija/dogaĊaj kako je prijavio primarni izvor
Originalne prijaviteljeve rijeĉi i/ili kratke izraze korištene za opis reakcije/dogaĊaja. (Mogu se
takoĊer unijeti i u B.5.1).
B.2.i.1 Rekacija/dogaĊaj prema MedDRA terminologiji (Lowest Level Term)
Potrebno je koristiti samo MedDRA LLT izraze koji najbolje odgovaraju reakciji/dogaĊaju
kako su prijavljeni od primarnog izvora. U izvanrednim okolnostima kada se odgovarajući
MedDRA izraz ne moţe naći, pošiljatelj treba koristiti dobru kliniĉku prosudbu kako bi
ispunio ovaj element sa najboljom MedDRA aproksimacijom (vidi MedDRA™ TERM
SELECTION:POINTS TO CONSIDER). MedDRA izrazi donose se kao tekst ili kao kod
prema regionalnim preferencijama do sijeĉnja 2003 kada bi kodovi trebali biti korišteni u
svim regijama. Engleski jezik je općenito prihvatljiv za meĊunarodnu razmjenu (podataka).
B.2.i.2 Reakcija/dogaĊaj prema MedDRA izrazu (Preferred Term)
Izraz moţe biti znak, simptom ili dijagnoza. Ovo se takoĊer odnosi na druge elemente
strukturiranih podataka kao što su indikacija, bolest ili povijest bolesti. MedDRA izrazi
donose se kao tekst ili kao kod prema regionalnim preferencijama do Sijeĉnja 2003 kada bi
kodovi trebali biti korišteni u svim regijama. Engleski jezik je općenito prihvatljiv za
meĊunarodnu razmjenu (podataka).
B.2.i.3 Izraz posebno istaknut od prijavitelja
1= Da, istaknut od prijavitelja, NIJE ozbiljan
2= Ne, nije istaknut od prijavitelja, NIJE ozbiljan
3= Da, istaknut od prijavitelja, OZBLJAN
4= Ne, nije istaknut od prijavitelja, OZBILJAN
Istaknuti izraz je reakcija/dogaĊaj kojeg primarni izvor oznaĉava kao najveći izvor
zabrinutosti ili razlog za prijavu sluĉaja. Ako informacija nije eksplicitno pruţena od
inicijalnog prijavitelja, izraz se neće smatrati istaknutim.
B.2.i.4 Datum poĉetka reakcije/dogaĊaja
Vidi prateći dokument za specifikaciju formata.
B.2.i.5 Datum kraja reakcije/dogaĊaja
B.2.i.6 Trajanje reakcije/dogaĊaja
Ovaj dio se obiĉno moţe izraĉunati iz poĉetka/kraja reakcije/dogaĊaja. Oba datuma i duljina
(uzimanja) moţe biti korisna (npr. za reakciju/dogaĊaj kraćeg trajanja kao što je anafilaksija
ili aritmija). Moţe se koristiti nepotpun datum. Vidi prateći dokument za specifikaciju
formata.
B.2.i.7 Vremenska razdoblja izmeĊu korištenja sumnjivog lijeka i poĉetka reakcije/dogaĊaja
Glavna korist intervala je da pokriva okolnosti gdje su oba datuma poznata, ali je interval jako
kratak (minute, npr. kod anafilaksije) i kad je poznat samo nepotpun datum, ali je više
informacija poznato oko intervala. Ako su poznati, trebaju se uvijek poslati datume uvrštene u
odgovarajućim poljima radije nego intervale.
B.2i.7 hvata intervale izmeĊu svake od reakcija/dogaĊaja i samo prvo ponavljanje lijeka u
B.4.k. Ako postoji više od jednog sumnjivog lijeka i ĉini se kritiĉnim, moţe se koristiti više
od jednog ICSR kako bi se donijeli svi intervali izmeĊu svake reakcije/dogaĊaja i svakog
sumnjivog lijeka. U ovom sluĉaju, poţeljno je ukazati na to da su prijave meĊusobno
povezane u dijelu A.1.12. Sloţenost (korištenja) intervala istiĉe sklonost korištenju datuma.
Vidi prateći dokument za specifikaciju formata.
B.2.i.7.1 Vremensko razdoblje izmeĊu poĉetka primjene sumnjivog lijeka i poĉetka
reakcije/dogaĊaja
B.2.i.7.2 Vremensko razdoblje izmeĊu zadnje doze lijeka i poĉetka reakcije/dogaĊaja
B.2.i.8 Ishod reakcije/dogaĊaja u trenutku zadnjeg pregleda
− oporavak
− oporavak u tijeku
− bez oporavka
− oporavak s posljedicama
− smrtni ishod
− nepoznat
U sluĉaju nepovratne kongenitalne anomalije izbor treba biti »bez oporavka.«
Smrtni ishod se koristiti kada je smrt moguće povezana s reakcijom/dogaĊajem. Uzimajući u
obzir zahtjevnost prosudbe izmeĊu »reakcija/dogaĊaj uzrok smrti« i »reakcija/dogaĊaj znatno
doprinijela smrti«, obje su grupirane u jednu kategoriju. Kad je ocijenjeno da smrt nije
povezana s reakcijom/dogaĊajem, prema prijavitelju i pošiljatelju, ovdje ne treba izabrati
opciju smrt, ali se treba prijaviti pod sekcijom B.1.9.
B.3 Rezultati testova i procedura relevantnih za izvid pacijenta
Ovaj dio treba obuhvatiti testove i procedure koje su uĉinjene kako bi se došlo do dijagnoze
ili potvrde reakcije/dogaĊaja, ukljuĉujući i one testove sa svrhom otkrivanja uzroka osim
lijeka (npr. serološki testovi za infekciozni hepatitis u sumnjivom sluĉaju lijekom izazvanog
hepatitisa). Potrebno je prijaviti kako pozitivne tako i negativne rezultate testova. Iako je
preporuĉljiva strukturirane informacija, omogućeno je i razmjena informacija u vidu
slobodnog teksta u B.3.2.
B.3.1 Strukturirane informacije (ponavljati ukoliko je potrebno)
Datum Test Rezultat Jedinica Najniţa normalna
razina
Najviša
normalna
razina
Više
informacija dostupno
(da/ne)
Nepotpuni datum se moţe koristiti, jedinice i normalni rasponi trebaju biti u slobodnom tekstu
osim ako su pokriveni kontroliranim rjeĉnikom. Kolumna oznaĉena kao »više dostupnih
informacija« prihvaća samo odgovore da ili ne (vidi prateći dokument za odgovarajući
format). Ukoliko rezultati i jedinice ne mogu biti odvojene, koristi B.3.2. Više od jednog testa
moţe biti ukljuĉeno pod B.3.2.
B.3.2 Rezultati testova i procedura relevantnih za istragu
B.4 Informacije o lijeku
Ovaj dio pokriva kako sumnjivi lijek tako i istovremeno korištene lijekove ukljuĉujući i
biološke lijekove. Dodatno, sekcija se moţe koristiti kako bi se identificirao lijek koji je
stupio u interakciju. Za svaki lijek, karakterizacija njegove uloge (B.4.k.1) je ona kako je
prijavljena od primarnog prijavitelja (originalnog izvora informacija). Oznaka »k« u ovom
dijelu govori da svaki element je ponovljiv i da nosi odgovarajući odgovor za isti »k« u svim
pod-sekcijama. Poseban dio (k) se treba koristiti za svaki lijek. Lijek istaknut u prvoj verziji
će biti onaj prema kojem se ocjenjuju intervali u elementu B.2.i.7. Lijekovi kojim se lijeĉila
reakcija/dogaĊaj ne upisuju se ovdje.
B.4.k.1 Karakterizacija uloge lijeka
Sumnjiv/u istovremenoj primjeni/u interakciji
Karakterizacija lijeka prema primarnom prijavitelju. Sve spontane prijave moraju imati barem
jedan sumnjivi lijek (vidi dio 1.5). Ako prijavitelj ukazuje na sumnjivu interakciju, onda je
potrebno oznaĉiti »u interakciji«. Svi lijekovi u interakciji se smatraju sumnjivima.
B.4.k.2 Identifikacija lijeka
Ime tvari i/ili zaštićeno ime lijeka treba biti pruţeno kako je i prijavljeno. U sluĉaju
ispitivaĉkog lijeka moguće je pruţiti samo njegov kod. Ukoliko je specificirano više od jedne
aktivne tvari, svaka treba biti ukljuĉena kao posebni lijek u element B.4.k.2.2. radije nego kao
ponavljajući element B.4.k.2.2. Iznimka moţe biti uĉinjena kada je naveden zaštićeni lijek u
B.4.k.2.1, u kojem sluĉaju aktivnu tvar moţemo navesti ponavljajući element B.4.k.2.2.
B.4.k.2.1 Zaštićeno ime lijeka
Ime treba biti ono korišteno od prijavitelja. Razumije se kako jedan produkt moţe imati
razliĉita zaštićena imena u razliĉitim zemljama, ĉak i ako je proizveden od istog proizvoĊaĉa.
B.4.k.2.2 Naziv aktivne tvari
INN ili ime tvari ili identifikacijski kod lijeka treba biti pruţen ukoliko nema imena. Za
kombinirane proizvode, potrebno je specificirati svaku aktivnu tvar. Ova informacija, kao i
ona traţena za zaštićeno ime medicinskog proizvoda (B.4.k.2.1) ne mora biti poznata za
istovremeno korištene ili lijekove koji su u interakciji kada je pošiljatelj farmaceutska tvrtka.
U sluĉajevima slijepih ispitivanja, samo u iznimnim okolnostima kada slijepi nije otkriven,
rijeĉ »slijepi« treba prethoditi imena lijekova ukljuĉenih u studiju. Placebo se moţe ukljuĉiti
kao lijek.
B.4.k.2.3 Identifikacija zemlje proizvoĊaĉa
B.4.k.3 Broj serije
Ova informacija je posebno vaţna za cjepiva i bioloških lijekova. Sekcija omogućuje više
brojeva serija, svaki odijeljen delimiterom odreĊenim odabirom standarda razmjene. Treba
pruţiti najspecifiĉnije dostupne informacije. Za informaciju od datumu valjanosti i sliĉne
informacije, treba vidjeti dio dodatne informacije o lijeku (B.4.k.19).
B.4.k.4 Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i broj dozvole/zahtjeva lijeka
Ukoliko je relevantno i ukoliko je poznat, potrebno je pruţiti ime nositelja odobrenja s brojem
dozvole u zemlji gdje je lijek odobren kada se prijava sluĉaja šalje u tu zemlju. Ovaj element
se odnosi i na zahtjev i na dozvolu. Farmaceutske kompanije pruţaju ovu informaciju za svoje
sumnjive lijekove.
B.4.k.4.1 Broj dozvole/zahtjeva
B.4.k.4.2 Zemlja dozvole/zahtjeva
B.4.k.4.3 Ime nositelja/podnositelja zahtjeva
B.4.k.5 Strukturirane informacije o dozi
(npr. 2 mg tri puta dnevno za pet dana)
B.4.k.5.1 doza (broj) 2
B.4.k.5.2 doza (jedinica) mg
B.4.k.5.3 broj pojedinaĉnih doza 3
B.4.k.5. broj jedinica u intervalu 1
B.4.k.5.5 definicija jedinice intervala dan
B.4.k.5.6 kumulativna doza do prve reakcije (broj) 30
B.4.k.5.7 kumulativna doza do prve reakcije (jedinica) mg
Obratite paţnju na gornju ilustraciju naĉina na koji su strukturirane doze dane. Za
kompleksniji primjer – 5 mg (u jednoj dozi) svaki drugi dan tijekom 30 dana, podsekcija
B.4.k.5.1 do B.4.k.5.7 bio bi 5,mg,1,2,dan,75,mg. Na isti naĉin, 50 mg dnevno tijekom 2 dana
bio bi 50, mg, 1, 1, dan, 100, mg. Za produţenu kroniĉnu terapiju, pošiljatelj moţe koristiti
sekciju »kumulativne doze«.
Kumulativna doza je ukupna doza lijeka dana do prvog znaka, simptoma ili reakcije.
U sluĉaju roditelj-dijete/fetus prijave, sekcija »doza« odnosi se na roditeljsku dozu.
Za reţim doziranja koja ukljuĉuje više od jedne forme ili promjene doze, tu informaciju treba
pruţiti u sekciji B.4.k.6 kao tekst. Alternativno, pošiljatelj moţe pruţiti više od jedne
iterakcije (k) za isti lijek. Kategorije za »jedinice doze« i za »definiciju intervala« opisane su
u dodatku 1.
B.4.k.6 Tekst o dozi
Ovaj dio treba se koristiti u sluĉaju kad nije moguće pruţiti strukturiranu informaciju o dozi.
B.4.k.7 Farmaceutski oblik (Oblik doze)
Tablete, kapsule, sirup. Tekst se koristi dok nije dostupan kontrolirani rjeĉnik.
B.4.k.8 Put primjene
Za roditelj-dijete/plod prijavu ovo oznaĉava put primjene lijek dane djetetu/plodu. Ovo je
inaĉe indirektno izlaganje kao što je ono kod dojenja ali moţe sadrţavati i uobiĉajenije putove
primjene za druge lijekove dane djetetu. Za put primjene kod roditelja koristiti B.4.k.9.
9.
B.4.k.9 Put primjene kod roditelja (u sluĉajevima roditelj-dijete/fetus prijava)
Ovaj dio se koristi kod roditelj-dijete/plod prijava i ukazuje na put primjene kod roditelja.
B.4.k.10 Gestacijsko razdoblje u vrijeme izlaganja (lijeku)
Koristi gestacijsku dob u vrijeme najranijeg izlaganja.
Gestacijska dob izlaganja treba se izraziti pruţanjem broja I --- jedinica dana, tjedana, mjeseci
ili tromjeseĉja.
B.4.k.11 Indikacije za uporabu u sluĉaju
Indikacije kako su prijavljene. Za više indikacija kod jednog lijeka, treba ponoviti cijeli blok
unoseći isti lijek za svaku od indikacija. MedDRA izrazi donose se kao tekst ili kao kod
prema regionalnim preferencijama do sijeĉnja 2003 kada bi kodovi trebali biti korišteni u
svim regijama. Engleski jezik je općenito prihvatljiv za meĊunarodnu razmjenu (podataka).
B.4.k.12 Datum poĉetka (uporabe) lijeka
B.4.k.13 Vremensko razdoblje izmeĊu administracije lijeka i poĉetka reakcije/dogaĊaja
Glavna korist intervala je da pokriva okolnosti gdje su oba datuma poznata, ali je interval jako
kratak (minute, npr. kod anafilaksije) i kad je poznat samo nepotpun datum ali je više
informacija poznato oko intervala. Ako su poznati, uvijek se trebaju poslati datumi u
odgovarajućim elementima radije nego intervali.
B.4.k13 hvata intervale izmeĊu svake od reakcija/dogaĊaja i samo prvo ponavljanje lijeka u
B.2.i. Ako postoji više od jednog sumnjivog lijeka i ĉini se kritiĉnim, moţe se koristiti više od
jednog ICSR kako bi se donijeli svi intervali izmeĊu svake reakcije/dogaĊaja i svakog
sumnjivog lijeka. U ovom sluĉaju, poţeljno je ukazati na to da su prijave meĊusobno
povezane u dijelu A.1.12. Sloţenost (korištenja) intervala naglašava sklonost prema korištenju
datuma. Vidi prateći dokument za specifikaciju formata.
B.4.k.13.1 Vremensko razdoblje izmeĊu poĉetka uporabe lijeka i poĉetka reakcije/dogaĊaja
B.4.k.13.2 Vremensko razdoblje izmeĊu zadnje doze lijeka i poĉetka reakcije/dogaĊaja
B.4.k.14 Datum zadnje primjene
Ukoliko se lijek primjenjuje i nakon razvoja reakcije/dogaĊaja, ovaj dio treba ostati prazan te
je potrebno koristiti dio »Akcije poduzete s lijekom«.
B.4.k.15 Trajanje primjene lijeka
Ovaj dio se treba koristiti ukoliko toĉan datum primjene lijeka nije dostupan u vrijeme
prijave, ali postoji informacija o duljini primjene lijeka. Informacija koja se traţi je ukupna
duljina primjene lijeka i pokriva intermitentnu primjenu. Vidi prateći dokument za
odgovarajući format.
B.4.k.16 Akcija(e) poduzete s lijekom
− Lijek povuĉen
− Doza smanjena
− Doza povećana
− Doza nije mijenjana
− Nepoznato
− Nije primjenjivo
Ovaj podatak, zajedno s ishodom reakcija (B.2 I 8.), pruţa informaciju vezanu za dechallenge.
»Nije primjenjivo« bi se trebalo koristiti u sluĉajevima kao što su smrt pacijenta ili završetka
tretmana prije pojave reakcije/dogaĊaja.
B.4.k.17 Uĉinak rechallenge (ili ponovnog izlaganja), samo za sumnjivi(e) lijek(ove)
B.4.k.17.1 Je li reakcija ponovno nastala nakon ponovne primjene lijeka?
– da/ne/nepoznato
Nepoznato sugerira da je rechallenge uĉinjen ali nije poznato je li se reakcija ponovila. Ovaj
segment ne bi trebalo ispunjavati ukoliko nije poznato je li rechallenge uĉinjen.
B.4.k.17.2 Ako da, otići a toĉku B.4.k.17.1, koja nuspojava/reakcija se ponovila?
Koristiti MedDRA izraze.
B.4.k.18 Povezanost lijeka s reakcijom(ama)/dogaĊajem(ima) (ponovi B.4.k.18.1 do
B.4.k.18.4 ukoliko je potrebno)
B.4.k.18.1 Procjena reakcije (Reaction assessed)
Općenito se procijenjene reakcije poredaju od one najvaţnije ili najozbiljnije prema manje
vaţnima.
B.4.k.18.2 Izvor procjene (e.g., prijavitelj, istraţivaĉ, regulatorna agencija, kompanija).
B.4.k.18.3 Metoda procjene (e.g., globalna introspekcija, algoritam, Bayesian raĉunanje).
B.4.k.18.4 Rezultat(i)
B.4.k.19 Dodatne informacije o lijeku
Ovo se treba koristiti za specificiranje bilo kakvih dodatnih podataka znaĉajne za sluĉaj koje
nisu pokrivene gornjom sekcijom (npr. izvan datum trajanja, serija koja je testirana a rezultati
u okviru specifikacija). Ovaj dio se takoĊer moţe koristiti za pruţanje dodatnih informacija o
indikacije za korištenje lijeka. Regionalni mogu zahtijevati uporabu kontroliranog rjeĉnika za
pruţanje dodatnih informacija oko indikacije.
B.5 Sažetka slučaja i ostale informacije
B.5.1 Opis slučaja uključujući klinički tijek, terapijske mjere, ishod i dodatne relevantne
informacije
Usmjereni, toĉni i jasni opis sluĉaja potrebno je dati, ukljuĉujući rijeĉi ili kratke fraze koje je
koristio prijavitelj.
B.5.2 Komentari prijavitelja
Ovaj dio treba se koristiti za ukljuĉivanje prijaviteljevih komentara o dijagnozi, ocjeni
povezanosti ili drugih pitanja koje su relevantne.
B.5.3 Dijagnoza/sindrom prema pošiljatelju i/ili reklasifikacija reakcije/dogaĎaja
Ovaj dio pruţa pošiljatelju priliku da kombinira znakove i simptome koje su prijavljeni u
jedinstvenu dijagnozu i zakljuĉci će biti ukljuĉeni u sekciju B.5.4 MedDRA terminologije.
B.5.4 Komentari pošiljatelja
Ovaj dio pruţa informacije koje se odnose na pošiljateljevu ocjenu sluĉaja i moţe se koristiti
za opis neslaganja s i/ili alternative dijagnozi danu od prijavitelja.
PRILOG V.
UPUTE O UZAJAMNOM (ZAJEDNIĈKOM) INFORMIRANJU O
NEŠKODLJIVOSTI LIJEKA NOSITELJA ODOBRENJA KOJI ZA TAJ
LIJEK IMA UGOVORNOG PARTNERA
(temeljem Current Challenges in Pharmacovigilance: Pragmatic approaches,
Report of CIOMS Working group V, Geneva 2001)
Nositelj odobrenja obvezan je prikupiti farmakovigilancijske podatke o lijeku za koji ima
ugovorni odnos na sljedeći naĉin:
1. Ako je u Republici Hrvatskoj prisutan samo naruĉitelj ugovorne proizvodnje tada:
– izvršitelj ugovorne proizvodnje i naruĉitelj ugovorne proizvodnje meĊusobno izmjenjuju
spontano prijavljene nuspojave, literaturne te sve ostale nuspojave. Izvršitelj ugovorne
proizvodnje je globalno odgovoran za praćenje nuspojava i sigurnost lijeka.
– naruĉitelj ugovorne proizvodnje kao nositelj odobrenja za taj lijek u Republici Hrvatskoj
ima obvezu ţurnog prijavljivanja ozbiljnih nuspojava iz Republike Hrvatske i obvezu ţurnog
prijavljivanja ozbiljnih neoĉekivanih nuspojava iz svijeta Agenciji za njihov zajedniĉki lijek.
– naruĉitelj ugovorne proizvodnje u Republici Hrvatskoj prijavljuje Agenciji i sve ostale
nuspojave koje su se javile na teritoriju Republike Hrvatske za taj lijek bez obzira na izvor
(spontane prijave od zdravstvenih djelatnika, literatura, epidemiološke studije, registri). Ove
nuspojave su nuspojave lijeka naruĉitelja ugovorne proizvodnje.
– S obzirom na Periodiĉko izvješće o neškodljivosti (PSUR) obveze ugovornih partnera su
sljedeće:
• Izvršitelj ugovorne proizvodnje mora u svoj PSUR ukljuĉiti sve podatke koje je dobio od
naruĉitelja ugovorne proizvodnje te mora navesti broj prodanih lijekova od naruĉitelja
ugovorne proizvodnje i uvrstiti ukupan izraĉun izloţenosti stanovništva tim lijekom.
• Naruĉitelj ugovorne proizvodnje mora prilikom predaje PSUR-a predati PSUR izvršitelja
ugovorne proizvodnje (globalni) i svoj PSUR gdje govori o svom lijeku, ali se referira i na
PSUR kojeg je izradio izvršitelj ugovorne proizvodnje i koji je predan zajedno s PSUR-om od
naruĉitelja ugovorne proizvodnje. PSUR od naruĉitelja ugovorne proizvodnje moţe biti
skraćeni.
2. Ako su u Republici Hrvatskoj prisutna oba ugovorna partnera kao nositelji odobrenja tada:
– Izvršitelj ugovorne proizvodnje i naruĉitelj ugovorne proizvodnje meĊusobno izmjenjuju
spontano prijavljene nuspojave i literaturne nuspojave. Izvršitelj ugovorne proizvodnje je
globalno odgovoran za praćenje nuspojava i sigurnost lijeka.
– Izvršitelj ugovorne proizvodnje i naruĉitelj ugovorne proizvodnje se dogovaraju tko će biti
odgovoran za regulativne poslove u Republici Hrvatskoj i o tome obavješćuju Agenciju. To je
najĉešće izvršitelj ugovorne proizvodnje jer je on i inaĉe globalno odgovoran za praćenje
nuspojava i sigurnost lijeka. Tada izvršitelj ugovorne proizvodnje ima obavezu ţurnog
prijavljivanja ozbiljnih neoĉekivanih nuspojava iz svijeta i obavezu ţurnog prijavljivanja
ozbiljnih nuspojava iz Republike Hrvatske za njihove zajedniĉke lijekove.
– Izvršitelj ugovorne proizvodnje u Republici Hrvatskoj prijavljuje i sve ostale nuspojave koje
su se javile na teritoriju Republike Hrvatske za taj lijek (dobivene od izvršitelja i naruĉitelja
ugovorne proizvodnje) bez obzira na izvor (spontane prijave od zdravstvenih djelatnika,
literatura, epidemiološke studije, registri). Ove nuspojave su zapravo nuspojave lijekova oba
ugovorna partnera.
– S obzirom na Periodiĉko izvješće o neškodljivosti (PSUR) obveze ugovornih partnera su
sljedeće:
• Izvršitelj ugovorne proizvodnje mora u svoj PSUR ukljuĉiti sve podatke koje je dobio od
naruĉitelja ugovorne proizvodnje, te mora navesti broj prodanih lijekova od naruĉitelja
ugovorne proizvodnje i uvrstiti ukupan izraĉun izloţenosti stanovništva tom lijeku.
• Izvršitelj i naruĉitelj ugovorne proizvodnje predaju zajedniĉki PSUR koji je izradio izvršitelj
ugovorne proizvodnje, samo ako je dogovoreno da je izvršitelj ugovorne proizvodnje
odgovoran u Republici Hrvatskoj za praćenje nuspojava lijeka.
PRILOG VI.
SADRŢAJ GODIŠNJEG ZBIRNOG IZVJEŠĆA ZA KLINIĈKO
ISPITIVANJE
(temeljeno na Detailed guidance on the collection, verification and presentation
of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for
human use, od travnja 2006. (ENTR/CT3), revizija 2)
Godišnje zbirno izvješće o sigurnosti za kliniĉko ispitivanje sastoji od sljedeća tri dijela:
– Prvi dio: Analiza sigurnosti ispitanika u predmetnom kliniĉkom ispitivanju
– Drugi dio: Linearni popis svih sumnji na ozbiljne nuspojave (ukljuĉujući i sve sumnje na
ozbiljne neoĉekivane nuspojave) koje su se javile u predmetnom kliniĉkom ispitivanju,
ukljuĉujući i one koje su se javile u svijetu.
– Treći dio: Saţeti tabliĉni prikaz svih sumnji na ozbiljne nuspojave koje su se javile u
predmetnom ispitivanju.
Prvi dio: Analiza sigurnosti ispitanika u predmetnom kliničkom ispitivanju
Pruţa saţeti opis i analizu sigurnosti svih vaţnih podataka koji bi mogli imati znaĉajan utjecaj
na ispitanike u kliniĉkom ispitivanju, a sadrţi i procjenu odnosa rizika i koristi. Ovaj dio
trebao bi na saţeti naĉin opisati sve nove i vaţne podatke poznate naruĉitelju, a koji su
povezani sa sigurnošću ispitanika u predmetnom kliniĉkom ispitivanju, ukljuĉujući sve nove
podatke povezane sa sigurnošću primjene ispitivanog lijeka ili druge terapije koja se koristi u
kliniĉkom ispitivanju kao i sve ostale podatke vezane uz postupke u ispitivanju. Pojam novog
podatka o ispitivanom lijeku se odnosi na podatak koji nije ukljuĉen u vaţeći referentni
dokument (Uputa za ispitivaĉa ili saţetak opisa svojstava lijeka) na poĉetku vremenskog
perioda na koji se izvješće odnosi. Zakljuĉci i/ili preporuke nezavisnog povjerenstva za
motrenje podataka, trebaju biti razmotrene i priloţene izvješću.
Ovaj dio trebao bi sadrţavati analizu sigurnosnog profila lijeka koji se ispituje uzimajući u
obzir sve dostupne sigurnosne podatke, ukljuĉujući i izlazak ispitanika iz ispitivanja iz
sigurnosnih razloga. Kada je bitno, u ovom bi dijelu trebalo razmotriti sljedeća pitanja:
a) odnos sa dozom, trajanjem i vremenskim tijekom lijeĉenja
b) reverzibilnost
c) dokazi dotad nepoznatog toksiĉnog djelovanja u ispitanika
d) povećana uĉestalost toksiĉnog djelovanja
e) predoziranje i terapija predoziranja
f) interakcije ili drugi povezani ĉimbenici rizika
g) bilo koji sigurnosni problem povezan sa specifiĉnom populacijom, kao što su ispitanici
starije dobi, djeca ili druga skupina s povećanim rizikom
h) pozitivna i negativna iskustva tijekom trudnoće i/ili laktacije
i) zlouporaba
j) rizici koji bi mogli biti povezani s pretragom ili dijagnostiĉkim postupkom koji se koristi u
kliniĉkom ispitivanju
k) rizici koji bi mogli biti povezani s neodgovarajućom kakvoćom ispitivanog lijeka.
U izvješću treba razmotriti i rezultate nekliniĉkih ispitivanja i drugih iskustava sa ispitivanim
lijekom za koje je vjerojatno da mogu utjecati na sigurnost ispitanika.
Izvješće treba sadrţavati i analizu mogućeg utjecaja novih sigurnosnih podataka na populaciju
ispitanika, kao što su:
• prethodno ili trenutno predloţene mjere za minimizaciju identificiranog rizika,
• detaljno obrazloţenje o potrebi uvoĊenja izmjena i dodataka planu ispitivanja, informiranom
pristanku i uputama za ispitivaĉa.
Izvješće ne moţe zamijeniti uvoĊenje izmjena i dodataka planu ispitivanja, koje slijedi
postupak opisan u Pravilniku o kliniĉkim ispitivanjima i dobroj kliniĉkoj praksi («Narodne
novine«, br. 121/07).
Na kraju prvog dijela zbirnog godišnjeg izvješća o sigurnosti potrebno je dati obnovljenu
procjenu odnosa rizika i koristi.
Drugi dio: Linearni popis svih sumnji na ozbiljne nuspojave
Treba sadrţavati popis svih sumnji na ozbiljne nuspojave navedene prema pojedinom
ispitivanju koje su bile prijavljene sa svih ispitivaĉkih mjesta tijekom perioda na koji se
odnosi izvješće.
Linearni popis pruţa kljuĉne informacije, ali ne nuţno i sve prikupljene informacije o
pojedinaĉnim sluĉajevima.
U linearni popis se pojedini ispitanik treba ukljuĉiti samo jedanput, bez obzira na to koliko je
razliĉitih pojedinaĉnih nuspojava prijavljeno u jednoj prijavi. U navedenom sluĉaju sve se
pojedinaĉne nuspojave navode, ali se prijava vodi prema nuspojavi koja se smatra
najozbiljnijom prema procjeni naruĉitelja.
Moguće je da se za istog ispitanika zabiljeţi više nuspojava u više razliĉitih navrata. U
navedenom sluĉaju, pojedina prijava mora se smatrati pojedinaĉnim sluĉajem. Stoga se moţe
dogoditi da isti ispitanik u linearnom popisu bude zastupljen više puta te se tada preporuĉuje
meĊusobno unakrsno povezivanje tih sluĉajeva.
Sluĉajevi moraju biti prikazani prema klasifikaciji organskih sustava MedDRA-e.
Linearni popis najĉešće se izraĊuje prema pojedinaĉnom ispitivanju, ali zasebni linearni
popisi mogu se izraditi i za nuspojave vezane uz lijek usporedbe ili placebo, ako je prikladno,
te u nekim drugim sluĉajevima, kao što je zasebni prikaz za pojedine farmaceutske oblike
ispitivanog lijeka koji se koriste u ispitivanju, razliĉite indikacije, naĉine primjene ispitivanog
lijeka i sliĉno. Oĉekivanost ozbiljnih nuspojava u trenutku njihovog nastanka ocjenjuje se u
odnosu na referentni dokument koji je bio aktualan na poĉetku vremenskog perioda na koji se
odnosi godišnje izvješće o sigurnosti.
Treći dio: Sažeti tablični prikaz svih sumnji na ozbiljne nuspojave
Saţeti tabliĉni prikaz svih ozbiljnih nuspojava koje su zabiljeţene tijekom kliniĉkog
ispitivanja sluţi kako bi se dobio pregled nad cijelim ispitivanjem. U tabliĉnom prikazu
trebalo bi prikazati znakove, simptome i/ili dijagnoze ozbiljnih nuspojava za sve ispitanike. Iz
navedenog razloga tabliĉni prikazi najĉešće sadrţavaju veći broj znakova, simptoma i/ili
dijagnoza nego ispitanika. Kada je broj zabiljeţenih nuspojava mali, prikladnije je dati kratak
opisni pregled. U tabliĉnom prikazu treba prikazati broj prijava:
– Prema pojedinom organskom sustavu
– Prema pojedinom znaku, simptomu i/ili dijagnozi nuspojave
– Za svaku terapijsku skupinu, ako je primjenjivo (lijek koji se ispituje, lijek usporedbe ili
placebo, slijepa terapija). Neoĉekivane nuspojave moraju se u tabliĉnom prikazu jasno
oznaĉiti.
U sluĉaju kada naruĉitelj s istim lijekom koji se ispituje provodi više ispitivanja u Republici
Hrvatskoj i/ili Europskoj uniji, obvezan je pripremiti jedno zajedniĉko zbirno godišnje
izvješće o sigurnosti koje obuhvaća sva ispitivanja. U navedenom sluĉaju izvješće treba
sadrţavati:
– saţetu globalnu analizu sigurnosnog profila lijeka koji se ispituje, uzimajući u obzir sve
nove i vaţne podatke povezane s primjenom lijeka koji se ispituje i analizu mogućeg utjecaja
tih podataka na populaciju ispitanika ukljuĉenu u kliniĉka ispitivanja
– godišnje izvješće o sigurnosti za svako pojedino kliniĉko ispitivanje.
PRILOG VII.
