Embed Size (px)
Citation preview
Perguntas chave em
ARTUR KATZ
C O O R D E N A D O R :
Per
gu
nta
s ch
ave
emC
ÂN
CE
R D
E P
UL
MÃ
O –
2.a E
diçã
oC
OO
RDEN
AD
OR:
ART
UR
KATZ
“Material destinado à classe médica”www.permanyer.com
PERMANYER BRASILPUBLICAÇÕES
1623
541
- P
RO
DU
ZID
O E
M N
OV
EM
BR
O/2
013
2.ª Edição2014Se
m o
co
nse
nti
men
to p
révi
o p
or
escr
ito
do
ed
ito
r, n
ão s
e p
od
e re
pro
du
zir
nem
fo
toco
pia
r n
enh
um
a p
arte
des
ta p
ub
licaç
ão.
©
Per
man
yer
Bra
sil 2
013
C O O R D E N A D O R :
A RT U R K AT ZCRM: 41625 – SPDiretor do Serviço de Oncologia Clínica Centro de Oncologia do Hospital Sírio‑LibanêsSão Paulo – SP
www.permanyer.com
PERMANYER BRASILPUBLICAÇÕES
Perguntas chave em
2.ª Edição2014Se
m o
co
nse
nti
men
to p
révi
o p
or
escr
ito
do
ed
ito
r, n
ão s
e p
od
e re
pro
du
zir
nem
fo
toco
pia
r n
enh
um
a p
arte
des
ta p
ub
licaç
ão.
©
Per
man
yer
Bra
sil 2
013
© 2013 Permanyer Brasil Publicações, Ltda.Avenida Eng. Luiz Carlos Berrini, 1461, 4.o Andar
CEP 04571-011 São Paulo, Brasil
Edição impressa em Brasil
Contacto em Brasil:[email protected]
Celular: 55 11 6171-3597
© 2013 P. PermanyerMallorca, 310 - 08037 Barcelona (Catalunha). Espanha
Tel.: +34 93 207 59 20 Fax: +34 93 457 66 42
ISBN da colecção: 978-84-9926-411-0ISBN: 978-84-9926-566-7
Ref.: 1276AR131
Impresso em papel totalmente livre de cloroEste papel cumpre os requisitos de ANSI/NISOZ39-48-1992 (R 1997) (Papel Estável)
Reservados todos os direitos Sem prévio consentimento da editora, não se poderá reproduzir nem armazenar em um suporte recuperável ou transmissível nenhuma parte desta publicação, seja de forma eletrônica, mecânica, fotocopiada, gravada ou por qualquer
outro método. Todos os comentários e opiniões publicados são da responsabilidade exclusiva dos seus autores.
www.permanyer.com
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão III
Aknar Calabrich CRM: 21855 – BA
OncologistaClínica AMO (Assistência Multidisciplinar em Oncologia)Salvador – BA
Alessandro Wassum Mariani CRM: 116960 – SP
Grupo de Neoplasias Pulmonares da Disciplinade CirurgiaFaculdade de MedicinaUniversidade de São PauloSão Paulo – SP
Bernardo Peres Salvajoli CRM: 138854 – SP
Departamento de Radioterapia Hospital do Coração (HCor) São Paulo – SP
Carlos Gil Ferreira INCA: 1003737
Laboratório de Pesquisa TranslacionalCoordenação de Pesquisa Clínica e Incorporação Tecnológica do Instituto Nacional do Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA)Rio de Janeiro – RJ
Autores
Carlos Vita Abreu CRM: 70386 – SP
Departamento de RadioterapiaHospital Sírio‑LibanêsDepartamento de RadioterapiaInstituto do Câncer do Estado de São PauloSão Paulo – SP
Cinthya Sternberg INCA: 1003737
Laboratório de Pesquisa TranslacionalCoordenação de Pesquisa Clínica e Incorporação Tecnológica do Instituto Nacional do Câncer José Alencar Gomes da Silva (INCA)Rio de Janeiro – RJ
Clarissa Maria Cerqueira Mathias CRM: 10770 – BA
Núcleo de Oncologia da Bahia Hospital PortuguêsSalvador – BA
Daniel Deheinzelin CRM: 48317 – SP
Departamento de CardiopneumologiaFaculdade de Medicina da Faculdade de São PauloNúcleo Avançado de TóraxHospital Sírio‑LibanêsSão Paulo – SP
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Autores
IV 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
Eldsamira Mascarenhas CRM: 16324 – BA
Núcleo de Oncologia da Bahia Hospital PortuguêsSalvador – BA
Gustavo Fernando Veraldi Ismael CRM: 82109 – SP
Departamento de Oncologia Clínica e HematologiaFundação e Hospital Amaral CarvalhoJaú – SP
Luiz Henrique de Lima Araujo CRM: 52.79732.4 – RJ
Departamento de Grupo de Tumores Torácicos Instituto Nacional de Câncer Núcleo de Oncologia Torácica do Grupo COIRio de Janeiro – RJ
Mauro Zukin CRM: 52.53835.3 – RJ
Grupo de Oncologia Toracica do Instituto Nacional de CâncerDiretor Técnico do Grupo COIRio de Janeiro – RJ
Riad N. Younes CRM: 51545 – SP
Departamento de Cirurgia da Faculdadede Medicina da Universidade de São PauloCirurgia Torácica dos HospitaisSírio‑Libanês e São JoséSão Paulo – SP
Ricardo Beyruti CRM: 26175 – SP
Grupo de Neoplasias Pulmonaresda Disciplina de CirurgiaFaculdade de MedicinaUniversidade de São PauloSão Paulo – SP
Robson Ferrigno CRM: 58149 – SP
Departamento de RadioterapiaHospital Israelita Albert EinsteinDepartamento de Oncologia ClínicaHospital Nossa Senhora de LourdesSão Paulo – SP
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão V
Índice
Apresentação VIIA. Katz
Capítulo 1Avaliação clínica do paciente de risco com câncer de pulmão 1D. Deheinzelin
Capítulo 2Classificação biológica dos tumores de pulmão 7C. Sternberg e C. Gil Ferreira
Capítulo 3O impacto do novo estadiamento 17R.N. Younes
Capítulo 4Tratamento cirúrgico do câncer de pulmão 25R. Beyruti e A. Wassum Mariani
Capítulo 5Radioterapia pós-operatória do câncer de pulmão 33C. Vita Abreu e Bernardo P. Salvajoli
Capítulo 6Tratamento neoadjuvante e adjuvante do câncer de pulmão 43A. Calabrich
Capítulo 7Opções de tratamento local para pacientes medicamente inoperáveis 51R. Ferrigno
Capítulo 8Tratamento sistêmico do câncer de pulmão de células não pequenas (primeira linha e manutenção) 57C. Mathias e E. Mascarenhas
Capítulo 9Tratamento sistêmico de segunda e terceira linhas do câncer de pulmão de células não pequenas 65M. Zukin e L.H. de Lima Araujo
Capítulo 10Opções atuais de tratamento do tumor de pulmão de pequenas células 73G.F. Veraldi Ismael
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão VI
Abreviaturas
ACC American College of CardiologyACCP American College of Chest
PhysiciansAHA American Heart AssociationAIT acidente isquêmico transitórioAJCC American Joint Committee on CancerALK anaplastic lymphoma kinaseANVISA Agência Nacional de Vigilância
SanitáriaASCO American Society of Clinical OncologyAVC acidente vascular cerebralBED dose biológica efetivaCPCNP carcinoma/câncer de pulmão de
células não pequenasCPPC câncer de pulmão pequenas célulasCTLA-4 Cytotoxic T cell–associated Antigen 4CTV volume-alvo clínicoDHL desidrogenase lácticaDLCO difusão de monóxido de carbonoEBUS Ultrassom BroncoscópicoECOG Eastern Cooperative Oncology GroupEEC extravazamento extracapsularEGFR receptor do fator de crescimento
epidérmicoEMEA European Medicines AgencyEUS Ultrassom EndoscópicoFDA Food and Drug AdministrationFISH hibridização in situ fluorescenteIASLC International Association for the
Study of Lung CancerICC insuficiência cardíaca congestivaIC intervalo de confiançaIMC índice de massa corporalIMRT radioterapia com modulação da
intesidade de feixesLung ART Lung Adjuvant Radiotherapy TrialNCCN National Comprehensive Cancer
Network
NF taxa de neutropenia febrilNLST National Lung Screening TrialN taxa de neutropenia grau III-IVOMS Organização Mundial da SaúdePAAF punção aspirativa por agulha finaPCI radioterapia profilática cranianaPCR Polymerase Chain ReactionPDL1 Programmed Cell Death Ligand 1PEM pemetrexedePET-TC tomografia com emissão de pósitronsPFS progression‑free survivalPORT radioterapia pós-operatóriappo predito pós-operatórioPS performance statusQT quimioterapiaRNM ressonância nuclear magnéticaRR razão de risco RT radioterapiaSBRT radioterapia estereotática corpórea
(Stereotactic Body Radiation Therapy)
SEER Surveillance, Epidemiology and End Results
SG sobrevida globalSLP sobrevida livre de progressãoSNC sistema nervoso centralSTS GTDB banco de dados da Sociedade
Americana de Cirurgia TorácicaTC tomografia computadorizadaTEMLA Transcervical extended mediastinal
lymphadenectomy TKI inibidor da tirosina-quinaseTR taxa de respostaUICC União Internacional Contra o CâncerVAMLA Video‑assisted mediastinoscopic
lymphadenectomy VI via intravenosaV/I vinorelbina ou ifosfamida
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão VII
A primeira edição do livro 100 perguntas-chaves em câncer de pulmão teve extraordinária aceitação entre os oncologistas brasileiros. Sua formatação peculiar e sua abordagem prática e objetiva dos problemas e dúvidas que enfrentamos no dia a dia tornam este livro diferente de todas as outras publicações que abordam este tema.
Por outro lado, a contínua divulgação de novos conhecimentos e informações nos obri-ga a uma constante atualização e revisão de nossas estratégias diagnósticas e terapêuticas. Consequentemente, vimos a necessidade de editar uma nova versão desta obra.
O tratamento do câncer de pulmão constitui um desafio constante e diário na prática do oncologista clínico. Desde a distribuição da primeira edição, foram publicados novos estudos abordando a questão do rastreamento de indivíduos de alto risco, e, portanto, estamos incluindo este importante tema nesta edição.
Os pacientes são tipicamente indivíduos tabagistas, com idade que varia entre 50 e 70 anos, frequentemente portadores de importantes comorbidades clínicas, com déficits de função respiratória e problemas cardiocirculatórios. A cuidadosa e meticulosa avaliação destes pacientes torna-se absolutamente indispensável, não apenas para definir quais pacientes reúnem condições clínicas de serem potenciais candidatos à ressecção cirúrgica, bem como nos obriga a discutir as opções terapêuticas para os pacientes medicamente inoperáveis.
É absolutamente imperioso discutirmos estratégias de estadiamento e metodologias de obtenção de tecido suficiente que nos permitam realizar um diagnóstico histológico e molecular. O reconhecimento de novas alterações moleculares vem revolucionando o tratamento da doença metastática e tornando a medicina personalizada uma realidade cada vez mais próxima de nossa rotina.
Na maior parte dos casos, o diagnóstico é realizado em uma fase de doença avançada, na qual a neoplasia é localmente avançada ou até mesmo metastática.
Desta maneira, neste livro procuramos abordar de forma prática e objetiva aspectos críticos e relevantes, presentes no dia a dia do oncologista, procurando responder de forma direta e objetiva 100 perguntas que estão presentes em nosso cotidiano profissional.
Os capítulos foram organizados procurando reproduzir o raciocínio clínico, de maneira a au-xiliar nossos colegas no processo da avaliação do paciente e da consequente decisão terapêutica.
No primeiro capítulo do livro, procuramos de forma concreta, objetiva e acessível ao oncologista discutir a metodologia e os critérios que devemos empregar para selecionar os pacientes potencialmente candidatos a cirurgias e ressecções pulmonares. Esta avaliação, realizada de maneira criteriosa e sistemática, permite melhor identificar os pacientes nos quais uma ressecção pulmonar pode ser realizada de forma segura, visando reduzir a morbimor-talidade dos procedimentos cirúrgicos potencialmente curativos.
O formato incomum deste livro, a meu ver altamente útil ao profissional envolvido com o tratamento de pacientes portadores de câncer de pulmão, constitui uma importante
Apresentação
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
A. Katz
VIII 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
vantagem, pois aborda de maneira prática e objetiva as questões mais prevalentes e com as quais nos deparamos diariamente em nossa vida profissional, uma vez que não adota o padrão dissertativo habitual, por vezes enciclopédico e erudito, de muitos livros textos.
No desenvolvimento desta obra tivemos o privilégio de contar com profissionais altamente experientes e competentes em suas respectivas áreas, que atenderam imediatamente ao nosso convite e que compreenderam e implementaram com grande propriedade o formato proposto com interesse e entusiasmo. O resultado, a meu ver, é extraordinário e altamente instrutivo.
Espero que a segunda edição deste livro possa novamente surpreendê-los e agradá-los e que se revele tão interessante e útil para nossos colegas quanto tem sido para mim.
Boa leitura!
Artur KatzDiretor do Serviço de Oncologia Clínica Centro de Oncologia do Hospital Sírio‑LibanêsSão Paulo – SP
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 1
COMO REALIZAR SCREENING DE CÂNCER DE PULMÃO?
Quanto mais precoce o diagnóstico, maior a chance de cura. Esse axioma da oncologia foi comprovado em estudo para screening com tomografia computa-dorizada (TC) de baixa dose anual em fu-mantes de mais de 55 anos de idade e com mais de 30 anos-maço de tabagismo. Comparado com radiografia de tórax, o scre‑ening foi positivo em mais de 24% dos casos com TC versus 9% com radiografia. As taxas de falsos positivos para câncer ficaram aci-ma de 95%. No entanto, a taxa de diagnós-tico foi 13% (razão de risco [RR]: 1,13; in-tervalo de confiança [IC] 95%: 1,03-1,23) maior e a mortalidade por câncer foi 20% menor com TC1. Considerando a população de risco, o screening pode representar uma redução de 12.000 mortes por câncer de pulmão ao ano nos EUA2. Esse resultado estabeleceu que fumantes de alto consumo devem ser avaliados com TC anual por três anos consecutivos.
Após um resultado de imagem positivo, cerca de 5% dos pacientes acabaram sendo submetidos a um procedimento cirúrgico para diagnóstico e tratamento no primeiro ano. Nos casos de tumores em estádio I, a ressec-ção cirúrgica acabou sendo o tratamento único na maioria dos casos3. Esse resultado confirma que a ressecção cirúrgica anatômica
Avaliação clínica do paciente de risco com câncer de pulmão
D. Deheinzelin
segue sendo o tratamento mais efetivo para tumores de pulmão.
COMO AVALIAR O PACIENTE DE CÂNCER DE PULMÃO?
Dadas as suas características funcionais, as determinantes de ressecabilidade, a pos-sibilidade de diagnóstico de comorbidades, algumas passíveis de intervenção prévia, e as peculiaridades do tratamento, que pode en-volver mais de uma modalidade, é consenso que todo paciente com tumor de pulmão deve ser avaliado por uma equipe multidisci-plinar. Esta equipe é composta por um cirur-gião torácico, um oncologista, um radiote-rapeuta e um pneumologista4.
Sempre que plausível e possível, o objetivo do tratamento deve ser a ressecção. A mor-talidade é da ordem de 4 a 7% para lobec-tomias e 8-14% para pneumectomias5.
A avaliação pré-operatória pode reduzir não só os riscos de mortalidade, como tam-bém predizer os riscos de morbidades no pós-operatório. A presença de disfunção re-nal e de eventos cardíacos graves (arritmias, infarto agudo de miocárdio e insuficiência cardíaca descompensada) no pós-operatório de ressecção de câncer de pulmão eleva a mortalidade para mais de 30%6. Esse tipo de disfunção pode e deve ser avaliado previa-mente, e medidas agressivas de tratamento, principalmente de doenças cardiovasculares,
Capítulo 1
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
D. Deheinzelin
2 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
devem ser tomadas anteriormente ao proce-dimento pulmonar7
A avaliação de função pulmonar, em par-ticular quando é possível predizer a função remanescente após a cirurgia, é fundamen-tal. Além de ser preditora de ressecabilidade e de mortalidade, a função pulmonar é pre-ditora de morbidade e qualidade de vida após o tratamento5.
COMO AVALIAR O RISCO DE EVENTOS CARDÍACOS?
O uso de escores obtidos a partir de da-dos obtidos na história e exame físico tem sido advogado. Recentemente o índice de risco cardíaco revisado foi adaptado para pa-cientes submetidos a cirurgias torácicas e va-lidado em população externa8. O índice é obtido com a soma dos seguintes itens:
– Creatinina sérica > 2,0 mg/dl; 1 ponto.– Doença cerebrovascular (acidente vas-
cular cerebral [AVC] ou acidente isquê-mico transitório [AIT]); 1,5 ponto.
– Doença isquêmica de miocárdio; 1,5 ponto.
– Indicação de pneumectomia; 1,5 ponto. Entre os intervalos 0,1-1,5, > 2,5 a curva
ROC demonstrou uma boa especificidade do teste. Uma vez identificados, pacientes com risco maior devem ser encaminhados para a investigação cardiológica, exceto quando a ci-rurgia é urgente. Quando a cirurgia é urgente, o uso de b-bloqueadores, mesmo sem diag-nóstico confirmatório de insuficiência coro-nariana, está associado à redução de risco.
Em cirurgias eletivas, esses pacientes de-vem ser avaliados com testes diagnósticos não invasivos de insuficiência coronariana e outras morbidades cardíacas, como disfunção valvar e arritmias, antes do procedimento torácico. Em particular as seguintes condições devem ser investigadas: síndrome coronária instável, infarto recente, insuficiência cardíaca conges-tiva classe III ou IV, bloqueios atrioventriculares, arritmias ventriculares e supraventriculares,
incluindo fibrilação atrial com frequência maior do que 100, estenose aórtica com gradiente maior que 40 mmHg ou área menor do que 1 cm2 e estenose mitral sintomática. Por se tratar de condições com implicações prog-nósticas na cirurgia, em caso de confirmação diagnóstica, a prioridade de tratamento deve ser discutida caso a caso. Pacientes com risco acima de um devem receber b-bloquea-dores no transoperatório sempre que possível9.
O PACIENTE DEVE PARAR DE FUMAR PARA A CIRURGIA?
Estudos randomizados mostram de ma-neira geral que a cessação de tabagismo antes da cirurgia está associada a uma redu-ção significativa de incidência de complica-ções no pós-operatório de cirurgias em geral. Em metanálise de cerca de 550 pacientes randomizados, esses resultados mostram uma redução de risco de mais de 40% (RR: 0,59; IC 95%: 0,41-0,85; p < 0,01). Mais ainda, é possível verificar que cada semana a mais de cessação se correlaciona com redução progressiva. E mais, os estudos mostram uma redução nas taxas de complicações ge-rais de pacientes não fumantes no momento da cirurgia versus fumantes ativos (RR: 0,76; IC 95%: 0,69-0,84; p < 0,001). Complica-ções pulmonares especificamente também têm uma redução significativa (RR: 0,81; IC 95%: 0,70-0,93; p < 0,003), bem como a frequ-ência de complicações de ferida cirúrgica (RR: 0,73; IC 95%: 0,61-0,87, p < 0,0006)10.
Estratégias que incluem aconselhamento, psicoterapia breve a adesivos de reposição de nicotina se mostraram efetivos para obter cessação de tabagismo e redução de com-plicações perioperatórias11.
COMO AVALIAR A FUNÇÃO PULMONAR?
Todo paciente candidato à ressecção pulmonar deve fazer uma prova de função
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Avaliação clínica do paciente de risco com câncer de pulmão
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 3
pulmonar. A espirometria é mandatória, porém o ideal é fazer uma prova completa com medida da difusão de monóxido de carbono (DLCO).
Quando os parâmetros de DLCO e de volume expiratório forçado em 1s (VEF1) es-tão acima de 80% do predito, o paciente pode ser encaminhado para ressecção até pneumectomia sem mais avaliações. Se es-ses parâmetros estão abaixo de 80% do predito, pode-se calcular o predito pós-ope-ratório (ppo). Neste caso, divide-se o valor predito obtido pelo número de segmentos pulmonares funcionais e multiplica-se este resultado pela diferença entre o total de segmentos funcionais e o número de seg-mentos ressecados. Vale lembrar que, caso não haja segmentos obstruídos, o número de segmentos normais é 19. Este cálculo vale para DLCO e VEF1, bem como para pa-râmetros de consumo máximo de oxigênio (VO2 máx) obtido no teste de esforço cardio-pulmonar. Valores preditos pós-operatórios menores de 40% estão associados a altas taxas de morbimortalidade pós-operatória. Valores intermediários devem ser interpreta-dos com cautela, já que o VEF1 ppo tende a subestimar as mudanças mecânicas imedia-tas à cirurgia. Nesta fase ocorre uma dimi-nuição de ventilação causada pela dor, bem como uma redução da complacência da cai-xa torácica causada por edema e presença de drenos.
TODO PACIENTE DEVE FAZER TESTE CARDIOPULMONAR DE ESFORÇO?
O exame de avaliação de função pulmo-nar mais sensível é a realização de teste car-diopulmonar de esforço. Neste exame é me-dido o consumo máximo de oxigênio, que é uma variável determinada tanto pelo pul-mão, incluindo volumes e difusão, como pelo coração, ou mais precisamente, pelo fluxo sanguíneo no território pulmonar.
Quando o VO2 máx é maior que 75% do predito ou maior do que 20 ml.Kg-1.min-1, pode-se proceder para cirurgias até pneu-mectomia sem outros estudos. Quando o VO2 máx é menor do que 35% do predito ou menor do que 10 ml.Kg-1.min-1, qualquer ressecção está contraindicada.
Nos casos intermediários, deve-se calcu-lar o valor pós-operatório utilizando a fór-mula acima, ou, se possível, utilizando a porcentagem de fluxo medida em cintilo-grafia de perfusão. Quando o VO2 máx ppo é menor do que 35% do predito ou menor do que 10 ml.Kg-1.min-1, qualquer ressecção está contraindicada12.
QUAL O IMPACTO DE PROGRAMAS DE REABILITAÇÃO PULMONAR NO PRÉ-OPERATÓRIO?
Os estudos de programas de reabilitação em pré-operatório de câncer de pulmão em geral são de pequenos grupos de pacientes muito bem selecionados. Nestes estudos, o tempo e o tipo de reabilitação não são pa-dronizados, e, portanto, fica difícil extrapolar um impacto sistemático deste tipo de abor-dagem. Não existem estudos randomizados nem estudos que tenham avaliado o impac-to sobre variáveis como mortalidade e inci-dência de complicações.
Em duas séries com 13 e 12 pacientes, foi verificado um aumento de VO2 máx de aproximadamente 2,5 ml.Kg-1.min-1. Como vimos anteriormente, essa pode ser a dife-rença necessária para definir a ressecabilida-de de um paciente.
Além de melhorar a capacidade de exer-cício, programas de reabilitação e mesmo um único dia de fisioterapia respiratória têm sido associados em séries pequenas a menor tem-po de permanência e menor incidência de complicações específicas, como atelectasias.
A associação de fisioterapia pré e pós--operatória está relacionada, em uma série pequena e randomizada, a um aumento de
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
D. Deheinzelin
4 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
volumes pulmonares quando comparados com o predito pós-operatório.
Em um estudo retrospectivo de mais de 780 pacientes submetidos à ressecção an-tes e depois de implementado um progra-ma de fisioterapia no pós-operatório, foi verificada uma redução de cerca de 3 vezes na incidência de complicações pós-opera-tórias em pacientes submetidos à fisiotera-pia (4,7 vs 15,5%). Este programa foi mais efetivo para aqueles com maior idade e me-nor VEF1, exatamente aqueles com maior morbidade13.
Na ausência de grandes estudos rando-mizados, podemos concluir que a reabilita-ção pré-operatória deve ser considerada em casos limite, não havendo consenso de sua indicação em todos os casos14. A fisioterapia respiratória no pós-operatório está sempre indicada.
É POSSÍVEL AVALIAR O RISCO DE FÍSTULA BRONCO-PLEURAL EM PÓS-OPERATÓRIO DE RESSECÇÃO DE CÂNCER DE PULMÃO?
Fístulas bronco-pleurais são uma das complicações mais temidas neste tipo de ci-rurgia. Além de acarretar maior mortalidade, a morbidade deste tipo de complicação é altíssima.
Avaliando mais de 600 pacientes em um centro e validando os resultados em outro centro, Brunelli, et al. criaram um índice que leva em conta idade maior do que 65 anos (1 ponto); presença de adesões pleurais (1 ponto); VEF1 menor do que 80% (1,5 ponto) e índice de massa corporal (IMC) menor do 25,5 kg/m2 (2 pontos). Utilizando esse esco-re foi observada uma incidência de fistulas de 0-1,4% dos casos com escore 0; de 5-6,7% em pacientes com escore 1; de 11-12,5% em pacientes com escore entre 1,5 e 3 e final-mente uma incidência proibitiva de fístulas que variou entre 25,7 a 29% dos casos com escore maior do que 3 pontos15.
Avaliando retrospectivamente o banco de dados de ressecções pulmonares da França, Rivera, et al. verificaram uma incidência global de 6,7% fístulas com mais de 7 dias de dura-ção em mais de 20.000 cirurgias. Sexo mascu-lino, IMC menor do que 24 kg/m2, escore de dispneia crescente, presença de adesões pleu-rais, tamanho da ressecção (segmentectomia vs lobectomia vs bilobectomia), ressecção de bolhas intraparenquimatosas, cirurgia redutora de volume e cirurgia em lobos superiores esti-veram associadas a maior risco de fístula16. Assim, variáveis de fácil obtenção na avalia-ção pré-operatória podem predizer fístulas e permitir medidas adequada de controle.
É POSSÍVEL AVALIAR O RISCO DE ÓBITO EM PÓS-OPERATÓRIO DE RESSECÇÃO DE CÂNCER DE PULMÃO?
A partir do mesmo banco de dados fran-cês, com mais de 18.000 ressecções para câncer de pulmão, Bernard, et al. verificaram que idade, sexo masculino, o escore ASA, performance status, VEF1 (porcentagem do predito), IMC, lado e extensão de ressecção, estádio, presença de bronquite crônica, do-ença coronariana (ICO), insuficiência cardíaca congestiva (ICC), alcoolismo, história prévia de tumor e finalmente cirurgia torácica an-terior estão relacionadas a maior mortalidade de forma uni e multivariada17.
Considerando somente pneumectomias, com base no banco de dados da Sociedade Americana de Cirurgia Torácica (STS GTDB), Shapiro, et al. analisaram mais de 1.200 pro-cedimentos e verificaram os seguintes predi-tores de morbidade e mortalidade (respecti-vamente incidência de 30,4 e 5,6%): idade maior do que 65 anos, sexo masculino, pre-sença de ICC, VEF1 < 60% do predito, pneu-monectomia extrapleural e quimiorradiote-rapia neoadjuvante18.
Com base nesse mesmo banco de dados, foi possível predizer maior risco de óbito em
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Avaliação clínica do paciente de risco com câncer de pulmão
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 5
ressecção pulmonar (18.800 procedimentos analisados) com as seguintes variáveis: pneumectomia, bilobectomia, escore ASA, performance status de Zubrod, presença de disfunção renal, quimiorradioterapia prévia, uso de corticosteroides, idade, cirurgia de urgência, sexo masculino, VEF1 (porcentagem do predito) e IMC.
Novamente, variáveis de fácil obtenção no pré-operatório podem predizer o risco de óbito e permitir maior clareza na programa-ção de cirurgias junto ao paciente portador de câncer de pulmão19.
QUAL O PROGNÓSTICO DE PACIENTES CANDIDATOS À RESSECÇÃO NÃO OPERADOS EM FUNÇÃO DA AVALIAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA?
Utilizando os critérios de função pulmo-nar descritos acima, Puente-Maestú, et al., na Espanha, estudaram três grupos de pa-cientes prospectivamente. Todos os pacien-tes tinham, à entrada, DLCO e VEF1 < 80% do predito. O primeiro grupo tinha DLCO e VEF1 ppo > 40% do predito (Grupo A), o segundo grupo apresentava ou DLCOppo ou VEF1 ppo < 40% ou ambos entre 30 e 40% do predito (Grupo B), e finalmente um ter-ceiro grupo com função semelhante à entra-da que não foi operado.
Os pacientes operados tiveram uma mor-talidade perioperatória de 6,4% e uma pro-babilidade de estar vivos em dois anos na regressão de Kaplan-Meier de 62%. Os gru-pos A e B tiveram uma incidência de morbi-dades semelhante; porém, uma mortalidade diferente (1,9% no grupo A vs 13,5% no grupo B), confirmando a habilidade do algo-ritmo proposto de identificar pacientes de risco. O dado mais importante é que, embora comparáveis em termos de idade e extensão da doença, os pacientes não operados tiveram uma probabilidade menor do que 20% de estarem vivos em dois anos, o que torna a
diferença entre operar ou não altamente sig-nificativa (p < 0,01). Embora pior função pulmonar no pós-operatório esteja associa-da de fato a maior risco, deve-se proceder, sempre que possível, a cirurgia para ressecção de câncer de pulmão20.
O uso de radioterapia acelerada de alta dose tem sido o tratamento indicado para pacientes cuja função pulmonar não permite ressecção cirúrgica. Não existem estudos randomizados para comparar a cirurgia com a radioterapia. Em estudos de séries, os pa-cientes submetidos à radioterapia são mais velhos e têm pior função pulmonar, o que modifica os estudos de sobrevida. Quando utilizadas correções por propensão para morrer, a radioterapia não se mostra inferior à cirurgia21.
Procedimentos radioterápicos influen-ciam negativamente a função pulmonar. O uso de radioterapia conformacional ou de irradiação de prótons esta associada à redu-ção de DLCO durante os primeiros 4 meses, nos 8 meses seguintes e após 1 ano. Nestes períodos, alguns pacientes apresentaram piora do FEV1, enquanto outros apresenta-ram até melhora. Esta variação independeu do tipo de técnica radioterápica. Portanto, pacientes com difusão muito limítrofes po-derão ter comprometimento funcional signi-ficativo, embora menor do que o verificado com cirurgia22.
BIBLIOGRAFIA
1. Aberle DR, Adams AM, Berg CD, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med. 2011;365(5):395-409.
2. Ma J, Ward EM, Smith R, Jemal A. Annual number of lung cancer deaths potentially avertable by screening in the United States. Cancer. 2013;119(7):1381-5.
3. Church TR, Black WC, Aberle DR, et al. Results of initial low-dose computed tomographic screening for lung can-cer. N Engl J Med. 2013;368(21):1980-91.
4. Colice GL, Shafazand S, Griffin JP, Keenan R, Bolliger CT; American College of Chest Physicians. Physiologic evalu-ation of the patient with lung cancer being considered for resectional surgery: ACCP evidenced-based clinical prac-tice guidelines (2nd edition). Chest. 2007;132(3 Suppl):161S-77S.
5. van Tilburg PM, Stam H, Hoogsteden HC, van Klaveren RJ. Pre-operative pulmonary evaluation of lung cancer
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
D. Deheinzelin
6 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
patients: a review of the literature. Eur Respir J. 2009;33(5):1206-15.
6. Kozower BD, Sheng S, O’Brien SM, et al. STS database risk models: predictors of mortality and major morbidity for lung cancer resection. Ann Thorac Surg. 2010;90(3): 875-81.
7. Brunelli A, Charloux A, Bolliger CT, et al. ERS/ESTS clinical guidelines on fitness for radical therapy in lung cancer patients (surgery and chemo-radiotherapy). Eur Respir J. 2009;34(1):17-41.
8. Ferguson MK, Celauro AD, Vigneswaran WT. Validation of a modified scoring system for cardiovascular risk as-sociated with major lung resection. Eur J Cardiothorac Surg. 2012;41(3):598-602.
9. Auerbach A, Goldman L. Assessing and reducing the car-diac risk of noncardiac surgery. Circulation. 2006;113(10): 1361-76.
10. Mills E, Eyawo O, Lockhart I, Kelly S, Wu P, Ebbert JO. Smoking cessation reduces postoperative complications: a systematic review and meta-analysis. Am J Med. 2011; 124(2):144-154.
11. Thomsen T, Villebro N, Møller AM. Interventions for pre-operative smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(7):CD002294.
12. Varela G. Assessment of pulmonary function prior to lung resection. Arch Bronconeumol. 2009;45(12):575-6.
13. Novoa N, Ballesteros E, Jiménez MF, Aranda JL, Varela G. Chest physiotherapy revisited: evaluation of its influence on the pulmonary morbidity after pulmonary resection. Eur J Cardiothorac Surg. 2011;40(1):130-4.
14. Nagarajan K, Bennett A, Agostini P, Naidu B. Is preopera-tive physiotherapy/pulmonary rehabilitation beneficial in lung resection patients? Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2011;13(3):300-2.
15. Brunelli A, Varela G, Refai M, et al. A scoring system to predict the risk of prolonged air leak after lobectomy. Ann Thorac Surg. 2010;90(1):204-9.
16. Rivera C, Bernard A, Falcoz PE, et al. Characterization and prediction of prolonged air leak after pulmonary resection: a nationwide study setting up the index of prolonged air leak. Ann Thorac Surg. 2011;92(3):1062-8.
17. Bernard A, Rivera C, Pages PB, Falcoz PE, Vicaut E, Dahan M. Risk model of in-hospital mortality after pulmonary resection for cancer: a national database of the French Society of Thoracic and Cardiovascular Surgery (Epithor). J Thorac Cardiovasc Surg. 2011;141(2):449-58.
18. Shapiro M, Swanson SJ, Wright CD, et al. Predictors of major morbidity and mortality after pneumonectomy uti-lizing the Society for Thoracic Surgeons General Thoracic Surgery Database. Ann Thorac Surg. 2010;90(3):927-34.
19. Kozower BD, Sheng S, O’Brien SM, et al. STS database risk models: predictors of mortality and major morbidity for lung cancer resection. Ann Thorac Surg. 2010;90(3): 875-81.
20. Puente-Maestú L, Villar F, González-Casurrán G, et al. Early and long-term validation of an algorithm assessing fitness for surgery in patients with postoperative FEV and diffusing capacity of the lung for carbon monoxide < 40%. Chest. 2011;139(6):1430-8.
21. Jimenez MF, van Baardwijk A, Aerts HJ, et al. Effectiveness of surgery and individualized high-dose hyperfractionated accelerated radiotherapy on survival in clinical stage I non-small cell lung cancer. A propensity score matched analysis. Radiother Oncol. 2010;97(3):413-7.
22. Lopez Guerra JL, Gomez DR, Zhuang Y, et al. Changes in Pulmonary Function after Three-Dimensional Conformal Radiotherapy, Intensity-Modulated Radiotherapy, or Proton Beam Therapy for Non-Small-Cell Lung Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Mar 13.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 7
O CÂNCER DE PULMÃO TEM COMPONENTE HEREDITÁRIO?
Alguns tipos de câncer, como o de ovário e o de cólon, sabidamente podem ter um componente hereditário. No câncer de pul-mão, o papel da hereditariedade não está bem estabelecido; no entanto, possuir histó-ria familiar de câncer de pulmão aumenta o risco em certo grau. Casos de câncer de pulmão hereditários são mais frequentes em mulheres, não fumantes e pacientes com câncer de pulmão de início precoce (que ocorre antes dos 60 anos). Em geral, estima--se que 1,7% dos casos de câncer de pulmão até a idade de 68 anos seja hereditário1. Vários fatores estão associados ao câncer de pulmão hereditário, incluindo:
– Grau de parentesco: possuir parentesco de primeiro grau (pais, irmãos ou filhos) com pacientes de câncer de pulmão pra-ticamente dobra o risco de desenvolver a doença. Esse risco é maior para as mu-lheres e para fumantes. Ter um parente de segundo grau (tia, tio, sobrinho ou sobrinha) com câncer de pulmão aumen-ta o risco em cerca de 30%.
– Tabagismo: indivíduos fumantes que de-senvolvem câncer de pulmão são menos propensos a ter uma história familiar do que os indivíduos não fumantes que de-senvolvem câncer de pulmão. Dito isto, no entanto, para aqueles que têm uma
Classificação biológica dos tumores de pulmão
C. Sternberg e C. Gil Ferreira
predisposição genética para câncer de pulmão, o tabagismo parece aumentar esse risco.
– Tipo de câncer de pulmão: os estudos variam quanto aos tipos de cânceres de pulmão que têm o maior componente he-reditário, mas aqueles com câncer de pul-mão de células não pequenas (CPCNP) são mais propensos a ter uma história familiar de câncer de pulmão do que aqueles com câncer de pulmão de pe-quenas células (CPPC).
– Raça: negros com parentes de primeiro grau com câncer de pulmão têm um maior risco para a doença de início pre-coce do que os brancos. Esse risco au-menta em fumantes.
– Outros tipos de câncer hereditário: em geral, ter uma história familiar de outros tipos de câncer além do de pulmão não parece aumentar o risco de desenvolver câncer de pulmão. Por outro lado, aque-les que desenvolvem mais de um câncer primário do pulmão são significativamente mais suscetíveis a ter uma predisposição genética.
EXISTEM DIFERENTES SUBTIPOS MOLECULARES DE CÂNCER DE PULMÃO?
Sim. Inicialmente, o câncer de pulmão era classificado com base apenas em suas
Capítulo 2
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
C. Sternberg, C. Gil
8 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
características histológicas. No entanto, a natureza extremamente heterogênea dentro das categorias histológicas de câncer de pul-mão tornou-se mais evidente ao longo da última década. Em geral, o câncer de pul-mão avançado é uma neoplasia agressiva com um prognóstico ruim, e a descoberta de múltiplos mecanismos moleculares subja-centes ao desenvolvimento, à evolução e ao prognóstico do câncer de pulmão, no entan-to, criou novas oportunidades para as tera-pias-alvo e o aumento de seus benefícios. Os diferentes subtipos moleculares de câncer de pulmão exibem diferenças no prognóstico, e as terapias específicas já estão disponíveis, tanto comercialmente como em caráter ex-ploratório, para pacientes portadores de di-versos subtipos moleculares.
QUE TIPOS DE ALTERAÇÕES MOLECULARES PODEM ACONTECER NO CÂNCER DE PULMÃO?
Amplificações e mutações do DNA são frequentemente observadas na etiologia do câncer de pulmão. As mutações no TP53 são detectadas em aproximadamente 50% de todos os casos de câncer de pulmão. Já as mutações no gene KRAS foram descritas como uma das primeiras alterações genéti-cas associadas a essa neoplasia e estão pre-sentes em 10-15% dos casos de CPCNP, mais frequentemente em adenocarcinomas (20-30%). Inicialmente, a identificação dessa mutação ganhou relevância diagnóstica, uma vez que estudos iniciais associaram es-sas mutações à resistência primária ao trata-mento com moléculas inibidoras do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR); no entanto, estudos posteriores não confir-maram tal associação, e o assunto continua em debate. Outra associação solidamente estabelecida reside entre mutações ativado-ras do gene EGFR e o tratamento bem-suce-dido com inibidores do EGFR. As mutações
estão presentes em aproximadamente 10-15% dos carcinomas do pulmão, principalmente em adenocarcinomas. Desde meados de 2009, a identificação de mutações no EGFR tem sido o requisito necessário para a primeira linha de tratamento com gefitinibe, um ini-bidor de EGFR. Dentro dos subgrupos de tumor com mutações ativadoras do EGFR, as taxas de resposta observadas são substan-cialmente mais elevadas do que as observa-das com a quimioterapia convencional. No entanto, após tratamento com inibidores de EGFR, parte dos pacientes desenvolve resis-tência que, em grande parte dos casos, está associada ao aparecimento de novas muta-ções no EGFR. Outras mutações que poten-cialmente podem-se tornar alvos terapêuti-cos em CPCNP ocorrem em BRAF e PI3K; no entanto, o percentual de incidência dessas é limitado (aproximadamente 2 e 1%, respec-tivamente). Além de mutações e amplifica-ções, os pacientes de CPCNP podem apre-sentar translocações importantes para o desenvolvimento tumoral. A translocação/fusão EML4-ALK (aproximadamente 4% em CPCNP) torna a quinase ALK constitutivamen-te ativada e, tal qual como ocorre ao longo de terapias com inibidores de EGFR, após uso de crizotinibe – um inibidor de ALK – os pa-cientes também passam a apresentar resistên-cia à terapia. Outra fusão recentemente rela-tada envolve o gene ROS1, que codifica uma proteína quinase receptora que se encontra translocada entre 1,7-2,6% dos casos de CPCNP. Afortunadamente, a presença de fu-sões de ROS também confere sensibilidade ao crizotinibe. No CPPC, amplificações de certos oncogenes foram confirmadas, espe-cialmente do gene MYC e, sabidamente, mui-tos destes tumores apresentam mutações em TP53. Mutações pontuais de ativação, tal como ocorrem no gene EGFR e KRAS, não foram observadas, fato esse que pode explicar porque abordagens que utilizam a terapia-al-vo molecular não foram bem-sucedidas até o presente nesse subtipo de câncer de pulmão.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Classificação biológica dos tumores de pulmão
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 9
É POSSÍVEL QUE DIVERSAS ALTERAÇÕES SEJAM CONCOMITANTES EM UM MESMO TUMOR?
Alterações em KRAS, EGFR e EML4-ALK e fusões de ROS1 são consideradas como mutuamente exclusivas. Já mutações em TP53 e PI3K podem ocorrer em concomitância com outras mutações, como, por exemplo, em KRAS. Na literatura existem relatos de co-ocor-rência de mutações em KRAS e EGFR/KRAS e BRAF/BRAF e EGFR, e, embora esses casos sejam raros, podem chegar a perfazer 5% de algumas coortes. O significado clínico de tais achados deve ainda ser estabelecido.
O QUE SÃO BIOMARCADORES?
Biomarcador é uma molécula biológica, encontrada no sangue e em outros fluidos corporais ou tecidos, que é um sinal de um processo normal ou anormal, ou de uma condição ou doença. Biomarcadores tam-bém são referidos como marcadores mole-culares e assinaturas moleculares (quando analisados em grupo). Um biomarcador pre-ditivo indica o provável efeito do tratamento sobre o paciente (também chamado indica-dor de risco), um biomarcador de diagnósti-co revela se uma doença já existe no orga-nismo e o biomarcador prognóstico indica como uma doença particular pode progredir em um caso individual, independentemente de tratamento. Em oncologia, biomarcado-res tumorais são alterações genéticas, prote-ínas endógenas ou metabólitos cujas quan-tidades ou modificações são indicativos do estado do tumor, características de progres-são e resposta a terapias. Eles estão presen-tes em tecidos tumorais ou fluidos corporais e compreendem uma grande variedade de moléculas, incluindo fatores de transcrição, receptores da superfície celular e proteínas secretadas. A identificação, a validação e o estabelecimento de marcadores tumorais
eficazes têm sido o objetivo de um grande número de grupos e instituições de pesqui-sa, uma vez que os marcadores têm o po-tencial para reduzir as taxas de mortalidade por câncer, facilitando o diagnóstico de cân-cer em estágios iniciais e ajudando a indivi-dualizar os tratamentos. Durante a última década, uma melhor compreensão dos pro-cessos de carcinogênese e de progressão tumoral revelou um grande número de po-tenciais marcadores tumorais. Além disso, o uso de novas tecnologias, como micro arrays de tecidos e RNA, matrizes de anticorpos e espectrometria de massa, aumentou a ex-pectativa de que vários outros serão estabe-lecidos em um futuro próximo.
QUE TESTES MOLECULARES JÁ SÃO UTILIZADOS NA CLÍNICA?
A busca e o estabelecimento de novos biomarcadores nos últimos anos causaram uma revolução no entendimento molecular do CPCNP. Grande progresso tem sido feito na clínica, com a introdução de terapias-alvo anti-EGFR e antiangiogênicas. Esses avanços levaram ao desenvolvimento de uma multipli-cidade de biomarcadores preditivos e prog-nósticos disponíveis comercialmente. Em par-ticular, mutações no EGFR e translocações em EML4/ALK atingiram validação clínica e fo-ram incorporadas nos paradigmas atuais de tratamento. Assim, uma análise detalhada das características de base do paciente alia-da ao uso apropriado de exames disponíveis garante um aumento de benefício no trata-mento de rotina de pacientes com CPCNP.
COMO SÃO DETECTADAS AS MUTAÇÕES NO RECEPTOR DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO?
Sabidamente, a presença de mutações em EGFR prediz resposta clínica a terapias anti--EGFR. As mutações associadas ao aumento
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
C. Sternberg, C. Gil
10 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
da sensibilidade a inibidores de EGFR são encontrados majoritariamente nos éxons 18 a 21 do domínio da tirosina-quinase do EGFR. Embora um espectro amplo de dife-rentes mutações se encontre catalogado em diversos bancos de dados alimentados por médicos e pesquisadores no mundo todo, dois tipos de alterações são mais comumente en-contradas: deleções curtas in frame no éxon 19, agrupadas em torno dos resíduos de ami-noácidos 747-750, e a mutação pontual L858R no éxon 21. Juntas, estas alterações perfazem aproximadamente 90% de todas as mutações ativadoras do EGFR encontradas em pacientes com CPCNP18,19. Outras mutações ativadoras menos frequentes incluem mutações pontuais no éxon 18 (incluindo mutações no códon 719) e mutações pontuais e inserções in fra‑me no éxon 20 (incluindo T790M – mutação que confere resistência à terapia com inibi-dores da tirosina-quinase [TKIs]).
Até recentemente, o padrão ouro para testar a presença de mutação no gene EGFR envolvia o sequenciamento direto de DNA extraído de amostras de tecido tumoral, ob-tidos por biópsia ou por análise do material de ressecção. Este material se apresenta, em geral, sob a forma de blocos de diagnóstico fixados em formalina e embebidos em para-fina. O sequenciamento direto, no entanto, tem uma baixa sensibilidade, além de ser um processo complexo e demorado – e seu su-cesso depende da normalização não somen-te das práticas de laboratório de diagnósti-co, mas também do manuseio, da estocagem e da manipulação geral na fase pré-analítica (isto é, todo o processo desde a obtenção da amostra até sua inclusão no bloco de parafina). Além disso, o tipo de material ob-tido também pode influenciar na obtenção dos resultados. Sabemos que, como a maior parte de nossos pacientes é diagnosticada em estádios avançados da doença, a grande par-te das biópsias é realizada através do método de punção aspirativa por agulha fina (PAAF), limitando assim a quantidade de material
disponível para análise molecular. Nos últi-mos anos, métodos alternativos vêm sendo desenvolvidos e já são utilizados em diversos centros diagnósticos. O mais utilizado e vali-dado é o método que utiliza kits “fechados”, que permitem apenas a testagem de certas variantes mais comuns do EGFR, ou seja, mutações novas ou pouco representativas não serão detectadas. Estes testes baseiam-se na tecnologia de Polymerase Chain Reaction (PCR) em tempo real, também permitindo o uso de material embebido em parafina. Este método tem a vantagem de oferecer resul-tados em um curto espaço de tempo, além de ter maior sensibilidade. No entanto, é uma tecnologia que agrega custo ao proce-dimento diagnóstico e exige equipamentos específicos que muitas vezes não estão dis-poníveis nas instituições.
O PROGNÓSTICO DE UM PACIENTE É DIFERENTE DEPENDENDO DAS DIVERSAS ALTERAÇÕES MOLECULARES?
– Mutações em KRAS: O KRAS está muta-do em aproximadamente 20% dos casos de câncer de pulmão, e cerca de 97% das mutações do KRAS em CPCNP en-volve os códons 12 ou 13. Mutações do KRAS são incomuns em carcinomas de células escamosas de pulmão. No entan-to, o significado prognóstico para a sobre-vida no câncer do pulmão de mutações nesse proto-oncogene ainda é controver-so. Recentemente, uma metanálise de mais de 53 estudos avaliou as mutações de KRAS em pacientes com CPCNP2. As mutações de KRAS foram identificadas como um fator prognóstico negativo com razão de risco (RR) para óbito de 1,40; intervalo de confiança (IC) 95%: 1,18-1,65. Entre adenocarcinomas, o subtipo histológico mais propenso a apresentar mutações no KRAS RR: 1,50; IC 95%: 1,26-1,80. Infelizmente, uma
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Classificação biológica dos tumores de pulmão
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 11
vez que todos os fatores prognósticos não estavam disponíveis para todos os estudos, os autores não foram capazes de realizar uma análise multivariada in-cluindo variáveis prognósticas, tais como estadiamento, performance status (PS) e perda de peso. O primeiro relato de ava-liação prospectiva de mutações do KRAS foi realizado como parte do estudo E3590, um ensaio randomizado no qual pacientes com estádios II e III de CPCNP foram randomizados para receber radio-terapia ou rádio e quimioterapia3. Foram identificados 24% de tumores com KRAS mutado nos 197 disponíveis para análise mutacional. No grupo de quimioterapia do estudo, os 70 pacientes que exibiam KRAS tipo selvagem apresentaram uma sobrevida mediana de 42 meses, em com-paração com 25 meses para os 20 pacien-tes com mutações em KRAS (RR selvagem KRAS mutantes: 0,59; p = 0,09). Em pa-cientes com bom estado geral, não houve significância prognóstica para as muta-ções de KRAS (RR: 1,08; p = 0,08, para KRAS tipo selvagem vs mutante). Além disso, na análise multivariada, a mutação KRAS não foi um fator prognóstico inde-pendente, sugerindo que essa não consti-tui um fator prognóstico distinto na amos-tra de pacientes com CPCNP ressecado.
– Mutações em EGFR: No estudo Tarceva responses in conjunction with paclitaxel and carboplatin (TRIBUTE), que compa-rou o tratamento com erlotinibe associa-do à quimioterapia vs quimioterapia iso-lada em CPCNP avançado, 228 de 1.079 pacientes dispunham de amostras de tumores analisáveis para status mutacio-nal do EGFR4. Mutações no domínio tiro-sina-quinase foram encontradas em 29 (13%) dos tumores; 25 (86%) foram de-leções sensibilizantes no éxon 19 e muta-ções pontuais L858R no éxon 21. Pacien-tes com tumores mutantes apresentaram resultados clínicos significativamente
melhores em todos os desfechos avalia-dos, incluindo sobrevida, em compara-ção com pacientes com tumores do tipo selvagem EGFR, independentemente da terapia. Vários outros estudos obtiveram resultados semelhantes, demonstrando que pacientes com CPCNP com muta-ções em EGFR têm um prognóstico mais favorável que os pacientes com tipo sel-vagem do EGFR5,6. Dado que em ne-nhum desses estudos os pacientes rece-beram tratamento com inibidores de EGFR, estes resultados sugerem forte-mente que a presença destas mutações é preditiva de melhor resultado para pa-cientes com CPCNP, independentemente de qualquer tratamento recebido.
– Fusão EML4-ALK: A fusão oncogênica EML4-ALK representa um dos mais no-vos alvos moleculares no CPCNP. Os pa-cientes positivos para EML4-ALK têm características clínicas e patológicas dis-tintas dos demais subgrupos moleculares de CPCNP. A frequência de EML4-ALK é particularmente elevada em fumantes leves ou não fumantes, sem mutação em EGFR. Em estudo recente, um total de 116 pacientes com EGFR tipo selvagem foram analisados. Desses, 39 (34%) pa-cientes apresentaram a fusão EML4-ALK. Pela análise multivariada, os pacientes que tinham bom PS (p < 0,001) e fusão EML4-ALK (p = 0,017) apresentaram uma sobrevida global (SG) maior. Assim, para pacientes com adenocarcinoma de pulmão com EGFR do tipo selvagem, a fu-são EML4-ALK está associada a maior SG7.
– Fusão ROS: Estas fusões são mais co-muns em indivíduos jovens, que nunca fumaram ou que eram fumantes leves, com histologia de adenocarcinoma. Em um estudo chinês, cerca de 2% dos pacientes com CPCNP apresentavam alguma fusão de ROS1 (total de pacientes = 392), fusão esta que preconizava uma mediana mais curta de sobrevida quando comparados a
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
C. Sternberg, C. Gil
12 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
pacientes com características equivalentes, mas que eram negativos para a fusão de ROS1 (32,2 vs 53.9 meses)14. No entan-to, um estudo japonês avaliando apenas 15 pacientes relata que a presença de fusão de ROS não prediz uma menor mediana de sobrevida, sendo esta similar a dos pacientes ROS1-negativos15. Uma vez que a descrição destas fusões é rela-tivamente recente, é necessário aguardar dados maduros de outros estudos para formular uma conclusão acerca do valor prognóstico dessas fusões.
EXISTEM TERAPIAS ESPECÍFICAS PARA OS DIFERENTES GRUPOS DE PACIENTES?
Com o avanço no entendimento da pa-tologia molecular do CPCNP, diversas moda-lidades de terapia específica para certos sub-grupos de pacientes emergiram no mercado.
– Terapia anti-EGFR: a expressão de EGFR por parte de algumas amostras de câncer de pulmão, as opções terapêuticas limi-tadas para o câncer de pulmão avançado e a disponibilidade de novos fármacos tendo como alvo o EGFR conduziram, no início da década, à realização de ensaios clínicos testando pequenas moléculas ini-bidoras do domínio tirosina-quinase do EGFR em pacientes com CPCNP não se-lecionados. Embora a grande maioria dos pacientes não tenha respondido, uma minoria mostrou diminuição dramática do tumor acompanhada por uma melho-ria sintomática. Tais efeitos foram mais comuns em asiáticos, mulheres e em pa-cientes com adenocarcinoma, especial-mente aqueles com áreas de carcinoma bronquialveolar. Essas observações fo-mentaram três estudos seminais que demonstram que os tumores que res-ponderam aos TKIs de EGFR gefitinibe e erlotinibe continham mutações somáticas no domínio tirosina-quinase do EGFR8-10.
As duas mutações do EGFR mais comuns são uma deleção no éxon 19 e uma mu-tação pontual no éxon 21 (L858R). Juntos, esses dois tipos de mutações são respon-sáveis por 90% de todas as mutações observadas do EGFR no CPCNP. Outras mutações recorrentes no EGFR, muito menos comuns, mas sabidamente asso-ciadas à sensibilidade aos TKIs do EGFR incluem as mutações no éxon 18 (G719x) e as mutações do éxon 21 (L861x) (onde x pode ser diversos aminoácidos). O ras-treio de mutações comuns no EGFR em pacientes com adenocarcinoma de pul-mão pode agora ser realizado em clínicas e laboratórios de diagnóstico molecular para prever quais pacientes responderão aos inibidores de EGFR11. Tais exames po-dem ser realizados em material de arquivo, bem como em biópsias com agulha fina.
– EML4-ALK: EML4-ALK é uma fusão de parte do gene EML4 com o gene da tirosi-na-quinase ALK, presente entre 4 a 5% dos casos de CPCNP, tornando a última cons-titutivamente ativa e com atividade on-cogênica. Ensaios clínicos investigaram o fármaco crizotinibe, um inibidor da ativi-dade de tirosina-quinase de ALK e de ou-tro proto-oncogene reconhecido, o c-MET, para o tratamento de CPCNP positivo para a fusão EML4-ALK. A presença de tais rearranjos é determinada por meio de hibridização in situ fluorescente (FISH) com a utilização de uma sonda do tipo break apart. Em estudo recente, foram avaliados 82 pacientes positivos para re-arranjos de ALK. Desses pacientes, 46 preencheram os critérios RECIST de res-posta parcial e 1 preencheu os critérios para uma resposta completa, com uma taxa de resposta geral de 57% (IC 95%: 46-68). Um grupo adicional de 27 pa-cientes (33%) preencheu os critérios para doença estável, incluindo cinco que tive-ram uma resposta parcial não confirmada e que foram classificados como tendo a
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Classificação biológica dos tumores de pulmão
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 13
doença estável, pois os resultados confir-matórios da tomografia computadoriza-da não estavam disponíveis até a data de corte. A taxa de controle da doença em 8 semanas foi de 87% (71 de 82 pacientes). Dos 82 pacientes, 6 (7%) tiveram pro-gressão da doença na época de seu pri-meiro re-estadiamento por imagem e dois pacientes apresentaram deteriora-ção clínica súbita, que provavelmente foi causada por complicações agudas da do-ença (trombose e hemorragia pulmonar aguda), e não podiam ser avaliados ra-diograficamente para a resposta12. Em agosto de 2011, o crizotinibe foi aprova-do pelo Food and Drug Administration (FDA), nos EUA, com base apenas em dados de estudos de fase I e II, uma vez que não existia terapia apropriada para o grupo de pacientes com a fusão.
– ROS: afortunadamente, a quinase ROS1 também é alvo de crizotinibe. No estudo PROFILE 1001, uma expansão da coorte incluiu 15 pacientes portadores da trans-locação de ROS1 e 14 deles puderam ser avaliados com relação à resposta, sendo que, destes, 83% foram submetidos a um ou mais tratamentos prévios. Os resultados mostraram 57,1% de taxa de resposta, incluindo um paciente que obteve respos-ta completa. A taxa de controle de doen-ça em 8 semanas foi de 79%, o que corresponde aproximadamente à resposta obtida em pacientes portadores de fusão de anaplastic lymphoma kinase (ALK) no mesmo estudo13. No entanto, pacientes ROS1 positivo tratados com crizotinibe também desenvolvem resistência a este fármaco, e o mecanismo descrito é a aquisição de mutações em ROS1.
– Imunoterapia: atualmente, a imunotera-pia consiste em uma grande promessa de tratamento do câncer de pulmão. O sis-tema imunológico age de maneira com-plexa, integrando sinais de ativação e repressão entre as células, além de estar
sujeito a muitos mecanismos de regula-ção, e certamente no paciente oncológi-co, o tumor influencia esta complexa interação. Assim, anticorpos imunomodu-ladores dirigidos contra o Cytotoxic T cell‑‑associated Antigen 4 (CTLA-4/CD152) e contra o Programmed Cell Death Ligand 1 (PDL1/CD274) mostraram eficácia em pa-cientes com câncer de pulmão, e tais da-dos preliminares sugerem uma relação entre a expressão de alvos (PD-L1 e CTLA-4) em células tumorais e a resposta objetiva observada. O estudo que utiliza anticorpos anti-PD-1 obteve respostas objetivas produzidas em cerca de um em quatro pacientes com CPCNP, melanoma, ou câncer renal, sem produzir efeitos ad-versos que impedissem seu uso. A taxa de resposta cumulativa (todas as doses) foi de 18% entre os pacientes com CPCNP (14 de 76 pacientes)16. Em outro estudo incluindo 204 pacientes e utilizan-do um esquema terapêutico que incluía ipilimumabe (anti-CTLA-4), foram obti-dos resultados promissores. No estudo, este anticorpo era administrado em fase com a quimioterapia padrão (duas doses de placebo mais paclitaxel e carboplatina, seguidas de quatro doses de ipilimumabe mais paclitaxel e carboplatina – progres‑sion‑free survival (PFS) de 5,1 meses; quando comparado ao regime sem ipili-mumabe – 4,2 meses)17. Este esquema apresentou aumento de PFS e, em conjun-to com outros dados, ressalta a importân-cia da realização de mais estudos clínicos utilizando estes imunofármacos.
É POSSÍVEL DESENVOLVER TERAPIAS DIRIGIDAS (TERAPIA-ALVO) PARA QUALQUER ALTERAÇÃO MOLECULAR ENCONTRADA EM PACIENTES?
A terapia-alvo consiste no uso de fárma-cos ou de outras substâncias que bloqueiam
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
C. Sternberg, C. Gil
14 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
o crescimento e a disseminação do câncer através da interferência nas moléculas espe-cíficas envolvidas nos eventos de crescimen-to e progressão tumoral, sendo também denominadas terapias-alvo molecular. Cen-trando-se sobre alterações moleculares e celulares que são específicas do câncer, as terapias direcionadas podem ser mais efica-zes do que outros tipos de tratamento, in-cluindo quimioterapia e radioterapia, e me-nos nocivas para as células normais – o que tem como consequência direta uma toxici-dade diminuída quando comparada à de tratamentos padrão. Grande parte dessas terapias tem como foco as proteínas que estão envolvidas nas vias de sinalização ce-lular e que formam um complexo sistema de comunicação que regula as funções e as ati-vidades celulares básicas, tais como a divisão celular, a migração, as respostas a estímulos externos e morte celular. Ao bloquear os sinais que induzem tais eventos, as terapias--alvo podem ajudar a deter a progressão do câncer ou mesmo induzir a regressão da massa tumoral. O desenvolvimento de tera-pias específicas, por conseguinte, requer a identificação de alvos, isto é, moléculas que reconhecidamente desempenham um papel--chave no crescimento de células cancerosas e sua sobrevivência. Por essa razão, terapias específicas são, muitas vezes, referidas como sendo o produto de programas de desenho racional de fármacos. Os fármacos utilizados atualmente como terapias-alvo são peque-nas moléculas inibidoras ou anticorpos mo-noclonais. Pequenas moléculas são tipica-mente capazes de se difundir em células e podem atuar em alvos que são encontrados no interior destas. A maioria dos anticorpos monoclonais não pode penetrar a membra-na da célula plasmática, e esses anticorpos são dirigidos contra alvos que estão fora das células ou em sua superfície. Os candidatos para pequenas moléculas geralmente são identificados em estudos conhecidos como screening de fármacos, que constituem
testes laboratoriais em que são examinados os efeitos de milhares de compostos em tes-te sobre um alvo específico (exemplo: EGFR). Os melhores candidatos são, então, modifi-cados quimicamente para produzir inúmeras versões relacionadas, e estes são testados para identificar os fármacos mais eficazes e específicos. Como exemplos de fármacos gerados dessa maneira que já se encontram em uso no câncer de pulmão temos o ge-fitinibe e o erlotinibe. Já os anticorpos mo-noclonais são preparados, primeiro, por imunização de animais com moléculas-alvo purificadas. Os animais imunizados produzi-rão diversos tipos diferentes de anticorpos contra o alvo. Em seguida, as células do baço, cada um dos quais faz apenas um tipo de anticorpo, são recolhidas dos animais imunizados e fundidas com células de mie-loma. A clonagem de tais células fundidas gera culturas de células que produzem grandes quantidades de um único tipo de anticorpo, conhecido como um anticorpo monoclonal (exemplos: cetuximabe, trastu-zumabe etc.). Esses anticorpos são então testados para determinar os que melhor re-agem com o alvo. No entanto, antes que possam ser utilizados em seres humanos, os anticorpos monoclonais são “humaniza-dos”, substituindo, por meio de técnicas de engenharia genética, o máximo possível da porção animal do anticorpo por porções en-contradas em humanos. O processo de hu-manização do anticorpo é necessário para evitar o reconhecimento de tal molécula pelo sistema imune, o que causaria sua de-gradação antes da sua interação e subse-quente inativação da molécula-alvo contra a qual foi gerado. Com o aumento do conhe-cimento e da identificação de moléculas--chave no processo de carcinogênese e na progressão tumoral do câncer de pulmão, espera-se que vários novos fármacos já em testes sejam incorporados na clínica nos pró-ximos anos e que outros tantos sejam gerados a partir de dados provenientes de pesquisa
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Classificação biológica dos tumores de pulmão
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 15
translacional/clínica. Com a geração de uma pletora de terapias para cada um dos alvos já identificados como carros-chefes da tumo-rigênese pulmonar, eventualmente, os trata-mentos poderão ser individualizados com base no conjunto original de alvos molecu-lares produzidos pelo tumor de um paciente. As terapias-alvo também representam a pro-messa de terapias mais seletivas para as cé-lulas tumorais do que para as células normais, reduzindo os efeitos colaterais e melhorando a qualidade de vida.
BIBLIOGRAFIA
1. Cote M, Liu M, Bonassi S, et al. Increased risk of lung cancer in individuals with a family history of the disease: A pooled analysis from the International Lung Cancer Consortium. Eur J Cancer. 2012 Mar 19.
2. Mascaux C, Iannino N, Martin B, et al. The role of RAS oncogene in survival of patients with lung cancer: a sys-tematic review of the literature with meta-analysis. Br J Cancer. 2005;92(1):131-9.
3. Schiller JH, Adak S, Feins RH, et al. Lack of prognostic significance of p53 and K-RAS mutations in primary re-sected non-small-cell lung cancer on e4592: a laboratory ancillary study on an eastern cooperative oncology group prospective randomized trial of postoperative adjuvant therapy. J Clin Oncol. 2001;19:448-57.
4. Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutations in the epidermal growth factor receptor and in KRAS are predic-tive and prognostic indicators in patients with nonsmall-cell lung cancer treated with chemotherapy alone and in com-bination with erlotinib. J Clin Oncol. 2005;23:5900-9.
5. Kosaka T, Yatabe Y, Onozato R, Mitsudomi T. Prognostic implication of the EGFR gene mutations in a large cohort of Japanese patients with early stage lung adenocarci-noma. J Clin Oncol. 2007;25(Suppl. 18):7574.
6. Riely GJ, Politi KA, Miller VA, Pao W. Update on epidermal growth factor receptor mutations in nonsmall cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2006;12:7232-41.
7. Wu SG, Kuo YW, Chang YL, et al. EML4-ALK transloca-tion predicts better outcome in lung adenocarcinoma patients with wild-type EGFR. J Thorac Oncol. 2012;7(1): 98-104.
8. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying re-sponsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med. 2004;350:2129-39.
9. Paez JG, Janne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib ther-apy. Science. 2004;304:1497-500.
10. Pao W, Miller V, Zakowski MF, et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from ‘never smok-ers’ and correlate with sensitivity of tumors to gefitinib (Iressa) and erlotinib (Tarceva). Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101(36):13306-11.
11. Sequist LV, Joshi VA, Janne PA, et al. Epidermal growth factor receptor mutation testing in the care of lung cancer patients. Clin Cancer Res. 2006;12:4403s-08s.
12. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic Lym-phoma Kinase Inhibition in Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2010;363:1693-703.
13. Shaw AT, Camidge DR, Engelman JA, et al. Clinical activ-ity of crizotinib in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring ROS1 gene rearrangement. J Clin On-col 2012;30(suppl) (abstract 7508).
14. Cai W, Li X, Su C, et al. ROS1 fusions in Chinese patients with non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2013;24(7): 1822-7.
15. Yoshida A, Kohno T, Tsuta K, et al. ROS1-rearranged lung cancer: a clinicopathologic and molecular study of 15 surgical cases. Am J Surg Pathol. 2013;37(4):554-62.
16. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibod in cancer . N Engl J Med. 2012;366(26):2443-54.
17. Lynch TJ, Bondarenko I, Luft A, et al. Ipilimumab in Combination With Paclitaxel and Carboplatin As First-Line Treatment in Stage IIIB/IV Non–Small-Cell Lung Cancer: Results From a Randomized, Double-Blind, Multicenter Phase II Study. J Clin Oncol. 2012;30(17): 2046-54.
18. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying re-sponsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med. 2004;350:2129-39.
19. Paez JG, Jänne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib ther-apy. Science 2004;304:1497-500.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 17
POR QUE ESTADIAMENTO EM CÂNCER DE PULMÃO?
Os descritores do sistema TNM utilizado até recentemente para o estadiamento de vários tipos de tumores incluem o tamanho e o grau de invasão de tecidos adjacentes, a extensão do envolvimento linfonodal e a presença de disseminação à distância. O ob-jetivo desse tipo de classificação é essencial-mente de ajudar os oncologistas a planejar o tratamento, determinar o prognóstico e ava-liar os resultados de cada abordagem terapêu-tica, além de facilitar a troca de experiências entre instituições e centros oncológicos.
QUAL A NECESSIDADE DE UM NOVO SISTEMA DE ESTADIAMENTO?
O estadiamento de câncer de pulmão foi adotado pela União Internacional Contra o Câncer (UICC), em 1966. Desde aquela data, revisões periódicas foram realizadas, sendo a primeira e mais significativa proposta por Clifton Mountain, baseada em informações oriundas de um único centro oncológico, o Centro de Câncer MD Anderson, em Houston, Texas, em arquivo de dado eminentemente cirúrgico. Nesse estudo, Mountain avaliou a evolução e o prognóstico de 2.155 pacientes, e, dessa análise, surgiu o estadiamento uti-lizado no mundo inteiro. Nas últimas décadas,
O impacto do novo estadiamento
R.N. Younes
esse sistema de estadiamento foi atualizado três vezes, sempre baseado no banco de da-dos do Dr. Mountain, que incluiu, em 1996, mais de 5.300 pacientes. Mas, até o presen-te sistema, as revisões dos estadiamentos sempre se basearam em séries relativamente pequenas, não validadas, de pacientes trata-dos em uma única instituição. Essas revisões foram necessárias, tendo em vista estudos, retrospectivos em sua maioria, mostrando que as mudanças nos métodos de estadia-mento, de tratamento e de coleta de dados identificaram detalhes nos descritores de cada item (TNM) que justificariam a reclassi-ficação e o agrupamento de estádios dife-rentes. Os estádios I, II, e III foram subdividi-dos em Ia e Ib, IIa e IIb, IIIa e IIIb.
Na última década, centenas de publica-ções alertavam para as limitações do último estadiamento de câncer de pulmão. A Inter‑national Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) iniciou um grande projeto para responder a essas dúvidas. O projeto da IASLC teve por objetivo rever o estadiamen-to de câncer de pulmão, utilizando um ban-co de dados mais poderoso, atual e multina-cional. O resultado desse esforço representa as conclusões de um processo extenso e bem elaborado. Os avanços na análise ana-tomopatológica, com uso mais disseminado e frequente de métodos imuno-histoquímicos, no estadiamento por imagem, nos transope-ratórios, na radioterapia, na quimioterapia e
Capítulo 3
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
R.N. Younes
18 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
na cirurgia, tiveram um impacto enorme no manejo dos pacientes com câncer de pul-mão, e, consequentemente, na evolução precoce e tardia. Esses fatores não tinham sido contemplados e analisados nas versões anteriores de sistemas de estadiamento. A necessidade de um novo estadiamento era óbvia.
QUAL FOI A METODOLOGIA EMPREGADA PELA INTERNATIONAL ASSOCIATION FOR THE STUDY OF LUNG CANCER NA CONFECÇÃO DA 7.ª EDIÇÃO DO SISTEMA TNM DE ESTADIAMENTO E QUAIS SÃO AS DIFERENÇAS COM O ESTADIAMENTO PRÉVIO?
Um comitê internacional de estadiamen-to, criado pela IASLC, estabeleceu os objeti-vos de validar descritores individuais T, N e M, e os estádios e a possibilidade de gene-ralizar esse sistema para todos os países. O banco de dados criado incluiu informações de 46 arquivos preexistentes, oriundos de 19 pa-íses. Esses arquivos tinham sido criados, em cada localidade, por outros motivos que não o desenvolvimento de um novo sistema de estadiamento. Todos os pacientes (n = 100.869) tinham sido tratados entre as décadas de 1990 e 2000. Critérios de inclusão de cada paciente: diagnóstico de câncer primário (não recidiva), seguimento adequado para cálculo de sobrevida, histologia detalhada e dados completos de estadiamento clínico (cTNM) e/ou patológico (pTNM). Somente 81.015 pacientes (83,6% com câncer de pulmão de células não pequenas [CPCNP] e 16,4% com câncer de pequenas células [CPPC]) foram finalmente incluídos. As aná-lises foram realizadas no grupo de CPCNP, e os resultados aplicados aos dados de CPPC e carcinoides brônquicos.
A distribuição dos pacientes, de acordo com a origem, foi a seguinte: Europa (59%), América do Norte (18%), Ásia (15%)
e Austrália (8%). Não houve dados da Amé-rica do Sul ou da África. As modalidades terapêuticas foram cirurgia somente (36%), quimioterapia somente (21%), radioterapia somente (11%), melhor tratamento de su-porte somente (9%) e tratamentos com mais de uma modalidade (23%). O seguimento mediano foi de 5,3 anos, com 88% dos pacientes com CPCNP seguidos até a morte ou cinco anos. O estadiamento clínico foi determinado em 79,2% dos pacientes, en-quanto que 50,1% tiveram estadiamento cirúrgico, e 29,5% tanto estadiamento clíni-co quanto cirúrgico. O end‑point primário foi a sobrevida atuarial calculada pelo méto-do de Kaplan-Meier. Cada caso foi analisado em separado, e os achados validados. Para a validação externa, foi utilizado o banco de dados do Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), dos EUA. As validações interna e externa do valor prognóstico de cada fator foram realizadas utilizando mo-delos de regressão proporcional de Cox, de-terminando as razões de risco (RR).
QUAIS FORAM AS MUDANÇAS NO T?
T1 – tumores ≤ 2 cm em seu diâmetro maior são estadiados como T1a, aqueles > 2 cm e ≤ 3 cm como T1b. Tumores rode-ados de parênquima pulmonar ou pleura visceral, e lesões endobrônquicas sem inva-são proximal ao brônquio lobar são ainda considerados como T1.
T2 – tumores > 3 cm e ≤ 5 cm são estadia-dos como T2a. Tumores > 5 cm, mas ≤ 7 cm como T2b. Tumores com invasão da pleural visceral somente, atelectasia ou pneumonite obstrutiva lobar, assim como lesões envol-vendo brônquio fonte > 2 cm da carina, são todos considerados T2.
T3 – tumores > 7 cm, assim como nódu-los satélites no mesmo lobo do tumor pri-mário, ou afetando brônquio fonte < 2 cm da carina, com invasão local de pericárdio,
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
O impacto do novo estadiamento
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 19
pleura mediastinal, parede torácica, diafrag-ma, sulco superior, e aqueles associados com atelectasia ou pneumonite obstrutiva de todo o pulmão, são considerados T3.
T4 – nódulos satélites ipsilaterais ao tu-mor primário, mas em outro lobo, invasão da carina, do mediastino, da traqueia, do coração, dos grandes vasos, do esôfago ou da coluna vertebral é considerada T4.
QUAIS FORAM AS MUDANÇAS NO N?
Apesar de a IALSC ter proposto um novo mapa linfonodal, não houve mudança nos descritores N no novo estadiamento. O
novo mapa inclui definições mais precisas (Tabela 1):
– Linfonodos supraclaviculares e da fúrcu-la esternal são agora classificados como nível 1.
– O limite entre os níveis 2 e 4 (paratraque-ais altos e baixos) foi alterado para o aspecto lateral da parede traqueal, e não mais a linha média, devido ao padrão de drenagem linfática.
QUAIS FORAM AS MUDANÇAS NO M?
Devido ao prognóstico distinto, as me-tástases intratorácicas, incluindo também
Tabela 1. Nova proposta da IASLC para a classificação das estações linfonodais
Estação Localização anatômica Proposta IASLC (zonas)
1 Cervical baixo, supraclavicular e fúrcula esternal Supraclavicular
2R Paratraqueal alto (direita) Alta
2L Paratraqueal alto (esquerda) Alta
3 a Prevascular Alta
3 p Retrotraqueal Alta
4R Paratraqueal baixo (direita) Alta
4L Paratraqueal baixo (esquerda) Alta
5 Subaórtico Aorto-pulmonar
6 Paraórtico (aorta ascendente, frênico) Aorto-pulmonar
7 Subcarinal Subcarinal
8 Paraesofágico (abaixo da carina) Baixa
9 Ligamento pulmonar Baixa
10 Hilar Hilar/interlobar
11 Interlobar Hilar/interlobar
12 Lobar Periférica
13 Segmentar Periférica
14 Subsegmentar Periférica
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
R.N. Younes
20 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
disseminação pleural e pericárdica e as me-tástases pulmonares contralaterais, são consideradas M1a, enquanto que a disse-minação extratorácica, M1b.
QUAIS FORAM AS MUDANÇAS NOS ESTÁDIOS DE CÂNCER DE PULMÃO DE NÃO PEQUENAS CÉLULAS?
A IASLC introduziu importantes alterações nos estádios, baseado nos descritores TNM (Tabela 2). Comparado com o sistema prévio, UICC-6, o novo estadiamento conseguiu uma distribuição mais homogênea entre subgrupos e melhor separação de sobrevida entre os estádios, principalmente entre Ib e IIa e entre IIa e IIb. Esses resultados foram validados e confirmados em um grupo inter-no de 9.133 pacientes, além do banco de dados do SEER. Estima-se que entre 12 a 34%
dos pacientes com CPCNP experimentarão a migração entre estádios, com a aplicação do novo sistema de estadiamento (Fig. 1).
QUAIS SÃO AS LIMITAÇÕES DO NOVO SISTEMA DE ESTADIAMENTO?
Não há dúvida quanto à relevância, à importância e ao impacto do novo sistema de estadiamento introduzido pela IASLC. No entanto, o próprio Comitê Internacional de Estadiamento da IASLC reconheceu limita-ções inerentes à metodologia aplicada para a determinação dos grupos e subgrupos prognósticos. O fato de que as análises são retrospectivas, em bancos de dados criados para outros objetivos que não a determina-ção de novos descritores, foi apontado como o ponto mais vulnerável. Um número extra-ordinário de dados foi coletado sobre a
Tabela 2. Novo estadiamento (UICC‑7) de câncer de pulmão (negrito: alterações no novo estadiamento – parênteses, estadiamento prévio UICC‑6)
N0 N1 N2 N3
Descritor na UICC-6 Novo T/M Estádio Estádio Estádio Estádio
T1(≤ 2 cm) T1a IA IIA IIIA IIIB
T1 (> 2 e ≤ 3 cm) T1b IA IIA IIIA IIIB
T2 (≤ 5 cm) T2a IB IIA (IIB) IIIA IIIB
T2 (> 5 e ≤ 7 cm) T2b IIA (IB) IIB IIIA IIIB
T2 (> 7 cm) T3 IIB (IB) IIIA (IIB) IIIA IIIB
T3 invasão T3 IIB IIIA IIIA IIIB
T4 (nódulos no mesmo lobo) T3 IIB (IIIB) IIIA (IIIB) IIIA (IIIB) IIIB
T4 (invasão) T4 IIIA (IIIB) IIIA (IIIB) IIIB IIIB
M1 (nódulos pulmonares ipsilaterais) T4 IIIA (IV) IIIA (IV) IIIB (IV) IIIB (IV)
T4 (derrame pleural) M1a IV (IIIB) IV (IIIB) IV (IIIB) IV (IIIB)
M1 (pulmão contralateral) M1a IV IV IV IV
M1 (extratorácico) M1b IV IV IV IV
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
O impacto do novo estadiamento
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 21
Mortes/N MST 5 anosIA 1.168/3.666 119 73%IB 2.231/4.426 70 54%IIA 306/582 54 48%IIB 1.951/2.982 33 38%IIIA 2.348/3.091 23 25%IIIB 838/1.042 16 19%IV 146/103 18 21%
Mortes/N MST 5 anosIA 1.168/3.666 119 73%IB 1.450/3.100 81 58%IIA 1.485/2.579 49 46%IIB 1.502/2.252 31 36%IIIA 2.896/3.792 22 24%IIIB 263/297 13 9%IV 224/266 17 13%
Mortes/N Media em mesesIA 1.612/4.276 59IB 2.140/4.371 42IIA 282/493 34 IIB 1.082/1.685 23IIIA 2.684/3367 14IIIB 5.665/6.417 8IV 13.545/11.068 4
10080604020
00 2 4 6 8 10
Sobrevivência, anos
A
B
10080604020
00 1 2 3 4 5
Sobrevivência, anos
10080604020
00 2 4 6 8 10
Sobrevivência, anos
Mortes/N Media em mesesIA 1.612/4.276 59IB 1.474/3.265 48IIA 1.189/1.986 30IIB 878/1.409 24IIIA 4.024/5.102 14IIIB 2.282/2.522 9IV 12.551/13.101 4
10080604020
00 1 2 3 4 5
Sobrevivência, anos
Figura 1. Curvas de sobrevida do novo estadiamento. A: sistema de estadiamento anterior (UICC‑6), B: sistema de estadiamento novo (UICC‑7) (adapatado de Groome PA, et al. e Goldstraw P, et al. J Thorac Oncol. 2007;2(8):694-705. Goldstraw P, et al. J Thorac Oncol. 2007;2(8):706-14).
maioria das variáveis, mas algumas ficaram sub-representadas. Outro ponto de muita discussão foi o período de inclusão dos pa-cientes, quando técnicas modernas, como a tomografia por emissão de pósitrons (PET-TC),
não tinham uso rotineiro ao redor do mundo. Além disso, devido à limitação de tempo e de recursos, não foi possível auditar dados individuais de todos os arquivos submetidos à IASLC.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
R.N. Younes
22 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
Segundos tumores primários: a presença de tumores primários múltiplos não foi cla-ramente discutida. Diferenciar nódulos pul-monares metastáticos de segundos tumores primários pode ser muito difícil. Mais com-plexa fica a situação em que o nódulo pul-monar é identificado contralateral ao tumor primário, pois a situação do paciente pode passar de estádio IV para estádios precoces em duas neoplasias primárias. A decisão es-tratégica pode tirar do doente chances pre-ciosas de controle eficaz da doença a longo prazo.
QUAIS AS RECOMENDAÇÕES PARA O ESTADIAMENTO DOS TUMORES NEUROENDÓCRINOS DE PULMÃO (CARCINOIDE E CARCINOMA DE PEQUENAS CÉLULAS, OAT-CELL)?
Até recentemente, os pacientes com car-cinoides brônquicos não eram estadiados através do TNM clássico. Utilizando o ar-quivo de dados do Projeto de Estadiamen-to da IASLC, foram identificados 513 pa-cientes (76% com estadiamento detalhado), todos operados por tumores carcinoides. Devido ao número limitado de pacientes com carcinoides e estadiamento clínico, não foram introduzidas recomendações es-pecíficas, mas a IASLC sugere aplicar o sis-tema UICC-7 para o estadiamento dos car-cinoides. No entanto, foi iniciado um registro mundial prospectivo através do International Registry of Pulmonary Neuroendocrine Tu‑mors, que definirá o sistema TNM mais ade-quado.
Vários estudos, todos retrospectivos e in-cluindo pequenos números de pacientes com CPPC, têm demonstrado o impacto prognóstico do estadiamento TNM clássi-co. A IASLC incluiu no arquivo de dados 8.088 pacientes com histologia compatível com CPPC e estadiamento clínico completo (42,4% cM0). Desses, 349 foram submetidos
à ressecção completa (R0). Baseada nesses dados, a IASLC propõe que a classificação TNM UICC-7 deverá ser aplicada rotineira-mente nos pacientes com CPPC, junto com a estratificação por estádio. Esses resultados foram validados a posteriori em mais de 10.000 pacientes do Registro de Câncer da Califórnia, EUA, que confir-mou que a classificação UICC-7 separou de forma mais clara as curvas de sobrevida dos pacientes.
QUAL O FUTURO DO ESTADIAMENTO DE CÂNCER DE PULMÃO MUITO ALÉM DA EXTENSÃO ANATÔMICA?
O sistema de estadiamento UICC-7 de câncer de pulmão ainda hoje se limita a in-cluir dados de localização e extensão ana-tômica. Tumores de outras localizações já incorporam os demais fatores prognósticos no estadiamento, como idade, grau histo-lógico, marcadores patológicos e séricos. Estudos publicados na última década têm insistentemente identificado variáveis com forte correlação com prognóstico (sexo, idade, performance status, diferenciação histológica, marcadores tumorais histológi-cos e moleculares, como o receptor do fa-tor de crescimento epidérmico [EGFR], e até a captação padrão de 18FDG avaliada através do PET-TC). Nesse sentido, a IASLC iniciou um arquivo de dados internacional pros-pectivo, que incluirá dados detalhados so-bre muitos descritores que não puderam ser adequadamente avaliados no UICC-7, além de vários fatores prognósticos novos, planejando, assim, o estabelecimento do sistema de estadiamento de câncer de pul-mão UICC-8, a ser publicado em 2016. Para esse fim, a IASLC solicita a colabora-ção do máximo de centros médicos do mun-do, principalmente dos países e dos conti-nentes pouco representados no banco de dados atual.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
O impacto do novo estadiamento
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 23
QUAIS SÃO OS EXAMES RECOMENDADOS PARA ESTADIAMENTO CLÍNICO?
Devido à elevada frequência de doença disseminada em pacientes com CPNPC, re-comenda-se a avaliação detalhada de órgãos intra e extratorácicos. Atualmente, a dispo-nibilidade de centros de imagem no Brasil permitiu maior indicação e acesso à PET-TC (18F-FDG). Sua capacidade de avaliar a pre-sença de lesões suspeitas intratorácicas (pul-mões, pleura, mediastino), assim como em outros órgãos extratorácicos, o tornou o exame de escolha. Recomenda-se associar ressonância magnética de crânio para me-lhor avaliar a eventual presença de metásta-ses em sistema nervoso central (SNC). Para pacientes específicos ou regiões do Brasil sem acesso ao PET-TC, indica-se a tomogra-fia computadorizada (TC) de tórax e abdome superior, associada à ressonância de crânio e mapeamento ósseo. O estadiamento cor-reto dos linfonodos mediastinais tem papel fundamental na otimização do estadiamento clínico.
QUAL É A ACURÁCIA ESPERADA PARA A TOMOGRAFIA COM EMISSÃO DE PÓSITRONS COMPARADA COM TOMOGRAFIA CONVENCIONAL NO ESTADIAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS?
TC: sensibilidade de 51% (intervalo de confiança [IC] 95%: 47-54), especificidade 86% (IC 95%: 84-88).
PET-TC: sensibilidade de 75% (IC 95%: 69-79), especificidade 85% (IC 95%: 82-88).
O emprego de PET-TC melhorou o esta-diamento, evitando cirurgias e ressecções pulmonares fúteis, detectando doença me-tastática inesperada em 10 a 15%. Reco-menda-se, no entanto, confirmar a presença
de doença metastática por biópsia em lesões suspeitas identificadas nos exames de ima-gem. A possibilidade de resultados falsos--positivos não é desprezível em nosso país, devido ao elevado índice de doenças infec-ciosas e inflamatórias.
QUAIS SÃO AS OPÇÕES PARA ESTADIAMENTO INVASIVO E CONFIRMAÇÃO PATOLÓGICA DE DOENÇA EM LINFONODOS MEDIASTINAIS?
Para CPNPC com somente doença locor-regional identificada aos exames de imagem (PET-TC ou TC0, a avaliação mais precisa do acometimento linfonodal mediastinal pode ser realizada através de punção percutânea guiada por TC, biópsia por endoscopia asso-ciada a ultrassom (ultrassom broncoscópico [EBUS] ou ultrassom endoscópico [EUS]), mediastinoscopia cervical ou paraesternal, videotoracoscopia e até toracotomia, em ca-sos selecionados.
QUAL É A ACURÁCIA ESPERADA PARA OS VÁRIOS MÉTODOS DE ESTADIAMENTO INVASIVOS DO MEDIASTINO?
Mediastinoscopia: sensibilidade 78% (IC 95%: 76-79), especificidade 88% (IC 95%: 86-88).
Videotoracoscopia: sensibilidade 90% (IC 95%: 88-91), especificidade 93% (IC 95%: 90-95).
EBUS: sensibilidade 83% (IC 95%: 78-87), especificidade 97% (IC 95%: 96-98).
QUANDO SE INDICA A AVALIAÇÃO INVASIVA DOS LINFONODOS MEDIASTINAIS?
A avaliação histológica dos linfonodos mediastinais deve ser idealmente realizada sempre que possível em pacientes com
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
R.N. Younes
24 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
tumores confinados ao tórax. A avaliação pré-ressecção pulmonar é imperativa quan-do se considera um tratamento neoadjuvan-te, ou quando se contraindica a ressecção cirúrgica, favorecendo o tratamento radiote-rápico (com ou sem quimioterapia) exclusivo. Por outro lado, durante a ressecção cirúrgica, independentemente da avaliação pré-opera-tória, recomenda-se a avaliação patológica do acometimento linfonodal regional. A IASLC sugere que um mínimo de seis linfo-nodos sejam avaliados para considerar a amostragem adequada, envolvendo as várias estações ganglionares mediastinais e hilares correspondentes à localização do tumor pri-mário.
BIBLIOGRAFIA
Annema JT, van Meerbeck JP, Rintoul RC. mediastinoscopy ver-sus endosonography for mediastinal nodal staging of lung cancer. JAMA 2010, 304: 2245-52.
Chien CR, Yang ST, Chen CY, et al. Impact of the new lung cancer staging system for a predominantly advanced-disease patient population. J Thorac Oncol. 2010; 5(3):340-3.
Detterbeck FC, Jantz MA, Wallace MB. Invasive mediastinal staging of lung cancer. Chest 2007, 132: 202S-220S.
Giroux DJ, Rami-Porta R, Chansky K, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: data elements for the prospective project. J Thorac Oncol. 2009;4(6):679-83.
Kameyama K, Takahashi M, Ohata K, et al. Evaluation of the new TNM staging system proposed by the International Association for the Study of Lung Cancer at a single in-stitution. J Thorac Cardiovasc Surg. 2009;137(5):1180-4.
Kawase A, Yoshida J, Ishii G, Hishida T, Nishimura M, Nagai K. Visceral pleural invasion classification in non-small cell lung cancer.J Thorac Oncol. 2010;5(11):1784-8.
Li Z, Yu Y, Lu J, et al. Analysis of the T descriptors and other prognosis factors in pathologic stage I non-small cell lung cancer in China. J Thorac Oncol. 2009;4(6):702-9.
Lyons G, Quadrelli S, Jordan P, Colt H, Chimondeguy D. Clini-cal impact of the use of the revised International Asso-ciation for the Study of Lung Cancer staging system to operable non-small-cell lung cancers. Lung Cancer. 2011; 74(2):244-7.
Maeda R, Yoshida J, Ishii G, Hishida T, Nishimura M, Nagai K. Risk factors for tumor recurrence in patients with early-stage (stage I and II) non-small cell lung cancer: patient selection criteria for adjuvant chemotherapy according to the seventh edition TNM classification.Chest. 2011; 140(6):1494-502.
Maeda R, Yoshida J, Ishii G, Hishida T, Nishimura M, Nagai K. Poor prognostic factors in patients with stage IB non-small
cell lung cancer according to the seventh edition TNM classification. Chest. 2011;139(4):855-61.
Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997;111:1701-7.
Ou SH, Zell JA. Validation study of the proposed IASLC staging revisions of the T4 and M non-small cell lung cancer de-scriptors using data from 23,583 patients in the California Cancer Registry. J Thorac Oncol. 2008;3(3):216-27.
Rami-Porta R, Crowley JJ, Goldstraw P. The revised TNM staging system for lung cancer.Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2009;15(1):4-9.
Rena O, Massera F, Robustellini M, et al. Use of the proposals of the international association for the study of lung can-cer in the forthcoming edition of lung cancer staging system to predict long-term prognosis of operated pa-tients. Cancer J. 2010;16(2):176-81.
Ruffini E, Filosso PL, Bruna MC, et al. Recommended changes for T and N descriptors proposed by the International Association for the Study of Lung Cancer - Lung Cancer Staging Project: a validation study from a single-centre experience. Eur J Cardiothorac Surg. 2009;36(6):1037-44.
Rusch VW, Asamura H, Watanabe H, et al. The IASLC lung cancer staging project: a proposal for a new interna-tional lymph node map in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(5):568-77.
Rusch VW, Rice TW, Crowley J, Blackstone EH, Rami-Porta R, Goldstraw P. The seventh edition of the American Joint Committee on Cancer/International Union Against Cancer Staging Manuals: the new era of data-driven revisions. J Thorac Cardiovasc Surg. 2010;139(4):819-21.
Silvestri GA,Gould MK, Margolis ML: Noninvasive staging of non-small cell lung cancer. Chest 2007, 132: 178S-201S.
Suzuki M, Yoshida S, Tamura H, et al. Applicability of the revised International Association for the Study of Lung Cancer staging system to operable non-small-cell lung cancers. Eur J Cardiothorac Surg. 2009;36(6):1031-6.
Tournoy KG, Maddens S, Gosselin R: Integrated FDG-PET/CT does not make invasive staging of the intrathoracic lymph nodes in non-small cell lung cancer redundent: a prospec-tive study. Thorax. 2007;62:696-701.
Vallières E, Shepherd FA, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals regarding the relevance of TNM in the pathologic staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classifica-tion for lung cancer. J Thorac Oncol. 2009;4(9):1049-59.
William WN Jr, Lin HY, Lee JJ, Lippman SM, Roth JA, Kim ES. Revisiting stage IIIB and IV non-small cell lung cancer: analysis of the surveillance, epidemiology, and end results data . Chest. 2009;136(3):701-9.
Ye C, Masterman JR, Huberman MS, et al. Subdivision of the T1 size descriptor for stage I non-small cell lung cancer has prognostic value: a single institution experience. Chest. 2009;136(3):710-5.
Yoshida J, Nagai K, Asamura H, et al. Visceral pleura invasion impact on non-small cell lung cancer patient survival: its implications for the forthcoming TNM staging based on a large-scale nation-wide database. J Thorac Oncol. 2009;4(8):959-63.
Yasufuku K, Pierre A, Darling G. A prospective controlled trial of endobronchial ultrasound-guided transbronchila needle aspiration comprared with mediastioscopy for mediastinal lymph node staging of lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2011, 12: 1393-400.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 25
QUAL O PAPEL DA CIRURGIA NO TRATAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO?
O câncer de pulmão, assim como a maio-ria dos tumores, é uma afecção cujo trata-mento pode compreender mais de uma es-pecialidade. No entanto, cada uma delas tem uma fase (ou estádio) da doença, em que seu rendimento, quando aplicadas iso-ladamente ou em combinação, é maior e melhor.
Assim, o tratamento cirúrgico do câncer de pulmão encontra seu melhor resultado nas fases precoces da doença, mais especi-ficamente os estádios I e II, especialmente no primeiro, sendo nestas condições, sempre que possível, o tratamento de escolha.
Nos pacientes em estádio IA, com tumo-res menores que 2 cm (T1a), a sobrevida alcançada com o tratamento cirúrgico exclu-sivo pode chegar e mesmo superar os 90% aos cinco anos. Estes valores declinam pro-gressivamente à medida que o estádio da doença aumenta. De um modo geral, pode--se considerar a sobrevida no estádio I ao redor de 75% e no estádio II entre 55 e 40%, com esta forma de tratamento. Pacientes no estádio IA com tumores maiores do que 4 cm podem ser tratados com quimioterapia ad-juvante, assim como casos selecionados de pacientes em estádio IIIA, mesmo N2 (quando em cadeia única) e que podem
Tratamento cirúrgico do câncer de pulmão
R. Beyruti e A. Wassum Mariani
atingir sobrevida semelhante à observada no estádio IIB.
Já nos estádios mais avançados (IIIB e IV), o tratamento cirúrgico não tem papel tera-pêutico relevante, sendo por vezes utilizado com objetivo puramente paliativo.
QUAL O PAPEL DA RESSECÇÃO LIMITADA NO TRATAMENTO CÂNCER DE PULMÃO?
O estudo LCSG 801, realizado nos anos 1980, comparando prospectivamente lobec-tomia contra ressecção sublobar, mostrou uma frequência de recidiva local 3 a 4 vezes maior no grupo de ressecções limitadas, sem impacto na sobrevida. Já na literatura japo-nesa, em função dos programas de detecção precoce desenvolvidos naquele país, passou a publicar trabalhos em número crescente, mostrando os bons resultados obtidos com a ressecção sublobar, comparáveis aos da lobectomia. Deve-se levar em conta que, nestas publicações, procurava-se limitar o tamanho do tumor a ser tratado por esta técnica a 2 cm de diâmetro no má-ximo, tamanho este que mais recentemen-te foi referendado pela 7.ª edição do esta-diamento TNM para o câncer de pulmão. Desta forma, mesmo ainda sem os resulta-dos definitivos de estudos comparativos atualmente em andamento, podemos acei-tar a ressecção sublobar, acompanhada de
Capítulo 4
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
R. Beyruti, A. Wassum
26 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
amostragem linfonodal, como forma ade-quada de tratar tumores menores do que 2 cm, mesmo em pacientes clinicamente aptos.
QUAL É A MORTALIDADE MODERNA NA CIRURGIA DO CÂNCER DE PULMÃO?
Nos anos 1950-60, a indicação cirúrgica de pacientes com câncer de pulmão basea-va-se fundamentalmente na condição clínica do paciente. Não eram, naquela época, uti-lizados os critérios de indicação baseados no estadiamento TNM, e os pacientes eram operados indiscriminadamente. Isto, associa-do às condições de cuidados peri e transo-peratórios, determinava mortalidade entre 15 e 20%. A melhor seleção de pacientes, com o tratamento orientado pelo estadia-mento e as modernas técnicas de avaliação pré-operatória, de anestesia, de técnica ci-rúrgica com incisões menores e poupadoras da musculatura e de controle da dor pós--operatória, fizeram com que esta taxa caís-se para menos de 2% nas lobectomias mais complexas e abaixo de 1% nas ressecções menores, sendo a mortalidade da pneumo-nectomia não complicada entre 3 e 4%. Por faixas etárias, a mortalidade da lobectomia para pacientes com menos de 60 anos é inferior a 0,5%, subindo para 1,3% para aqueles entre 60 e 70 anos e 2,2% acima desta idade. As principais causas de óbito são a pneumonia e a insuficiência respiratória.
EXISTE LUGAR ATUALMENTE PARA A PNEUMONECTOMIA NO TRATAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO?
A pneumonectomia, como já menciona-do, determina a maior mortalidade operató-ria entre as ressecções pulmonares por câncer do pulmão, oscilando entre 3 e 4% nos casos não complicados. Com o adven-to do tratamento neoadjuvante para o câncer
do pulmão estádio IIIA, observou-se aumen-to significativo desta mortalidade, especial-mente nas pneumonectomias à direita, que pode chegar a 23% quando realizadas após a indução quimioterápica. Uma análise de subgrupo no estudo norte-americano Inter-group 0139 também mostrou excesso de mortalidade com resultados desfavoráveis, nos pacientes submetidos à pneumonecto-mia quando comparados aos lobectomiza-dos no tratamento tri-modal. Outro fator a ser considerado, quando na indicação de pneumonectomias, é a idade do paciente, havendo indícios de que existe um aumento significativo da mortalidade acima de 75 anos. De qualquer forma, continua existindo lugar para a realização de pneumonectomia no câncer de pulmão. No entanto, esta deve ser indicada de forma bastante criteriosa, e o cirurgião deve se empenhar ao máximo na preservação do parênquima pulmonar, lan-çando mão de técnicas como a bronco e arterioplastia.
QUAIS SÃO AS TÉCNICAS AVANÇADAS NA CIRURGIA DO CÂNCER DE PULMÃO?
Desde a primeira ressecção por câncer de pulmão realizada por Graham em 1939, uma pneumonectomia naquela oportunida-de, têm-se procurado aprimorar esta moda-lidade terapêutica com técnicas menos agressivas sem prejuízo dos índices de cura-bilidade. Assim, sucessivamente foram incor-poradas ao armamentário do cirurgião torá-cico, ressecções progressivamente menores, como a lobectomia, mais recentemente a segmentectomia, e as técnicas minimamen-te invasivas, representadas pela cirurgia to-rácica videoassistida e pela robótica. Impul-sionadas por estas últimas e utilizando instrumental nelas empregados, as toraco-tomias tornaram-se menores e menos trau-máticas. No âmbito das ressecções estendi-das para tumores avançados, técnicas foram
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Tratamento cirúrgico do câncer de pulmão
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 27
incorporadas aos procedimentos tradicio-nais, entre elas as ressecções em manga (sle‑eve ressection) que permite a preservação de um ou mais lobos pulmonares em pacientes que potencialmente receberiam uma pneu-monectomia, as resseções da carina, da pa-rede torácica com sua reconstrução, as res-secções de partes da coluna vertebral e mesmo de grandes vasos (cava, aorta) e do coração, entre outras, realizadas com mor-bimortalidade e sobrevida aceitáveis em es-pecial nos pacientes N0.
COMO AVALIAR FUNCIONALMENTE O CANDIDATO À RESSECÇÃO PULMONAR?
O pré-operatório de um paciente candi-dato à ressecção pulmonar requer especial atenção para as funções cardiovascular e pulmonar. Isto porque a ressecção pulmo-nar diminui a área de parênquima pulmo-nar, o que pode ocasionar variados graus de insuficiência respiratória. Além disso, é alto o stress cardiovascular no perioperatório de uma cirurgia torácica, podendo precipitar
alterações como o infarto agudo do mio-cárdio ou o aparecimento de arritmias car-díacas.
A avaliação cardiovascular deve ser rigo-rosa, especialmente por ser a ressecção pul-monar uma cirurgia de grande porte e por a população alvo (pacientes com câncer de pulmão) apresentar, com frequência, fatores de risco concomitantes para a doença ate-rosclerótica, como tabagismo e idade avan-çada. Todos os pacientes devem ter um ele-trocardiograma (ECG) pré-operatório, já o ecocardiograma é aconselhável e se torna obrigatório caso o paciente apresente alte-ração na ausculta cardiológica.
A estratégia recomendada é a avaliação de risco padronizada, como, por exemplo, a descrita pela diretriz da American College of Cardiology and American Heart Associa‑tion e resumida na tabela 1. Pacientes clas-sificados com um fator maior ou com dois intermediários deverão passar por uma ava-liação cardiológica pormenorizada com es-pecialista.
Quanto à avaliação pulmonar, uma sim-ples prova de função pulmonar é suficiente
Tabela 1. Preditores clínicos de risco cardiovascular pré‑operatório (ACC/AHA)
Maiores – Síndrome coronariana instável – Insuficiência cardíaca descompensada – Arritmias significativas – Doença valvular grave
Intermediários – Angina pectoris (Canadian class I ou II) – Infarto do miocárdio prévio – Insuficiência cardíaca compensada ou presença de ondas Q – Diabetes mellitus (principalmente se insulino-dependente) – Insuficiência renal
Menores– Idade avançada– Anormalidades no ECG (ex.: hipertrofia ventricular esquerda, alterações de ST, bloqueio de ramo esquerdo) – Ritmo não sinusal (ex.: fibrilação atrial)– História de AVC – Hipertensão arterial não controlada.
Adaptado de Eagle, et al.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
R. Beyruti, A. Wassum
28 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
se, para uma lobectomia, o VEF1 for maior que 1,5 l e, para uma pneumonectomia, o VEF1 for maior que 2,0 l. O American College of Chest Physicians (ACCP) recomenda a medida da difusão de monóxido de carbono (DLCO) para pacientes com queixa de dispneia ou com doença parenquimatosa nos exames radiológicos.
Pacientes com VEF1 ou DLCO menor que 80% do predito devem ter sua reserva fun-cional pós-operatória calculada por estudo de perfusão (quando pneumonectomia) ou pelo método anatômico com a contagem de segmentos a serem removidos (quando lo-bectomia). Um elevado risco de complica-ções, como insuficiência respiratória e óbito, é indicado se a estimativa pós-operatória de VEF1 ou do DLCO forem inferiores a 40% do predito.
Teste de exercício cardiopulmonar para me-dida do consumo máximo de oxigênio (VO2 máx) deve ser realizado para definir o risco definitivo em pacientes com resultado de prova de função pulmonar não adequado. Um VO2 máx < 15 ml/kg/min indica um elevado risco de complicações pós-operatórias. Já um VO2 máx < 10 ml/kg/min representa uma con-traindicação quase absoluta a qualquer tipo de ressecção pulmonar.
Os dados quanto ao teste de escada ou ao teste de caminhada de 6min são limi-tados. Todavia, acredita-se que pacientes que não conseguem subir dois lances de escada apresentam alto risco de complica-ções. O teste de caminhada de 6min pode ser usado como triagem, mas não é reco-mendado pela ACCP como avaliação funcio-nal pré-operatória.
Também é importante a identificação e se possível correção de outros fatores de risco, como perda de peso (maior que 10%) e queda do status performance (maior que 2 pontos na escala da Organização Mundial da Saúde [OMS]). Para os pacientes com história de acidente vascular cerebral (AVC), a carótida deve ser estudada.
A LOBECTOMIA VIDEOTORACOSCÓPICA É ONCOLOGICAMENTE ADEQUADA?
A toracotomia é considerada como a via de acesso padrão no tratamento operatório do câncer de pulmão de células não peque-nas (CPCNP); todavia, a videotoracoscopia tem aparecido, principalmente na ultima dé-cada, como uma alternativa valiosa. Pro-põe-se que a lobectomia videotoracoscópica traria para estes pacientes os benefícios clas-sicamente atribuídos aos acessos minima-mente invasivos, como menor dor pós-ope-ratória, menor impacto na função pulmonar, menor tempo de internação.
Entretanto, ainda restam questionamen-tos se a lobectomia videotoracoscópica pode ser considerada similar à toracotomia nos quesitos relacionados à eficácia oncológica, como tempo de sobrevida e taxa de recor-rência.
Apesar de ainda não representar uma parcela muito expressiva das cirurgias para câncer de pulmão ao redor do mundo, sua realização tem crescido rapidamente, princi-palmente nos maiores centros, já respon-dendo por 32% das lobectomias realizadas nos EUA.
Um ponto importante e de consenso: não é qualquer paciente com câncer de pul-mão que se beneficia do procedimento. Por-tanto, a seleção dos candidatos é um passo muito importante. Todos os autores concor-dam que o candidato ideal seria o paciente com câncer de pulmão estádio clinico I, ou seja, pacientes com lesões pulmonares pe-quenas (T1) e sem sinais de comprometi-mento linfonodal. Uma metanálise de 2009 avaliou 21 trabalhos comparativos (2 rando-mizados e 19 não randomizados) entre a lobectomia por toracotomia e as realizadas por videotoracoscopia. Seus resultados de-monstraram a não existência de diferenças estatísticas entre as duas vias de acesso quanto à fistula aérea prolongada (p = 0,71),
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Tratamento cirúrgico do câncer de pulmão
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 29
arritmias (p = 0,86), pneumonia (p = 0,09), mortalidade (p = 0,49) e recorrência locorre-gional (p = 0,24). Curiosamente o grupo videotoracoscopia sugere uma menor recor-rência sistêmica quando comparado com o grupo de toracotomia.
Conclui-se, pela evidência atualmente disponível, que a lobectomia videotoracos-cópica é uma alternativa segura e eficaz para tratamento cirúrgico de pacientes com CPCNP com estádio precoce.
COMO REALIZAR O ESTADIAMENTO PATOLÓGICO DO MEDIASTINO?
Entre os principais métodos para avalia-ção patológica do mediastino, temos a já consagrada mediastinoscopia, que permite ao cirurgião biopsiar principalmente as ca-deias paratraqueais e subcarinal. Atualmente esta técnica, descrita em 1950, tem ganha-do um substancial incremento técnico com o advento do videomediastinoscópio, recur-so cada vez mais utilizado pelos cirurgiões torácicos. Algumas variações do método, como as chamadas Video‑assisted mediasti‑noscopic lymphadenectomy (VAMLA) e Trans‑cervical extended mediastinal lymphadenec‑tomy (TEMLA), têm sido propostas por alguns autores; porém, ainda não existem dados conclusivos sobre o quanto estas mo-dificações técnicas podem melhorar a já alta sensibilidade da mediastinoscopia e o quan-to agregam de morbidade.
O Ultrassom Endoscópico (EUS) é um método que associa uma sonda de ultras-som à ponta de um endoscópio. Através do esôfago, ele permite um acesso seguro para biópsia com agulha fina (permitindo apenas avaliação citológica) para linfono-dos maiores que 3 mm, com acesso às cadeias 3P, 7, 8. Além disso, o EUS também permite acesso para biópsia de adrenal es-querda e fígado. Este método tem uma boa especificidade; porém, tem valor preditivo negativo baixo.
Após o advento do EUS, desenvolveu-se uma versão que pudesse percorrer a via aé-rea, o chamado Ultrassom Broncoscópico (EBUS). Este aparelho funciona de forma se-melhante ao EUS; porém, como é introduzi-do pela via aérea (traqueia e brônquios), permite um acesso mais amplo às cadeias linfonodais mediastinais (cadeias 2, 3, 4, 7, 10, 11). Em estudo publicado com 502 pa-cientes, o EBUS demonstrou uma sensibili-dade de 92% com especificidade de 100% e nenhuma ocorrência de complicações.
A videotoracoscopia pode ser utilizada para biópsia de linfonodos mediastinais (principalmente cadeias 5 e 6) e também para comprovação de possível comprometi-mento pleural pela neoplasia. Outra utilida-de importante da videotoracoscopia é pro-duzir informações sobre o tamanho, a localização e a relação do tumor com outras estruturas, como artéria pulmonar, pericár-dio e aorta, isto para os casos em que os exames de imagem deixam dúvidas.
Por fim, a toracotomia é também uma forma de estadiamento do câncer de pul-mão, sendo o padrão ouro para a compara-ção dos outros métodos quando se estuda especificidade e sensibilidade.
QUAIS SÃO AS PRINCIPAIS COMPLICAÇÕES PÓS-OPERATÓRIAS NA CIRURGIA DO CÂNCER DE PULMÃO?
As principais complicações no pós--operatório de cirurgias pulmonares po-dem ser agrupadas em pulmonares e não pulmonares.
Entre as complicações pulmonares, a mais frequente é a fístula aérea prolongada, que em algumas séries chega a 22% dos casos, geralmente tem curso benigno, não necessitando de tratamento específico. Uma variação de maior gravidade, felizmente in-frequente, é a fístula do coto brônquico, que pode gerar aparecimento de empiema pleural.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
R. Beyruti, A. Wassum
30 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
A pneumonia bacteriana é uma complicação temida, pois pode determinar quadros gra-ves com sepse e óbito.
A atelectasia é uma condição que deve ser firmemente combatida com analgesia e fisioterapia respiratória, pois, dependendo de seu tamanho, pode ocasionar insuficiência respiratória aguda ou propiciar o apareci-mento de pneumonia. Outras complicações pulmonares mais raras (com frequências me-nores que 5%) são broncoespasmo, sangra-mento pós-operatório, síndrome do descon-forto respiratório do adulto, derrame pleural e embolia pulmonar.
Entre as complicações não pulmonares, as cardiovasculares figuram como as mais importantes: as arritmias cardíacas represen-tam as mais frequentes e o infarto agudo do miocárdio a de maior gravidade. A correta avaliação cardiológica no pré-operatório e a realização de medidas de intervenção (por exemplo, o uso de b-bloqueadores em pa-cientes selecionados ou a revascularização do miocárdio) são as medidas de prevenção mais importantes.
Outras complicações mais raras incluem AVC, trombose venosa profunda e infecção da ferida operatória.
QUAL É A MELHOR FORMA DE ABORDAGEM PARA AS CADEIAS MEDIASTINAIS NA CIRURGIA PARA O CÂNCER DE PULMÃO: LINFADENECTOMIA RADICAL OU AMOSTRAGEM LINFONODAL?
A dissecação linfonodal é um tempo ope-ratório importantíssimo no tratamento cirúr-gico do câncer de pulmão, sua realização garante o preciso estadiamento patológico do paciente e sua eventual necessidade de tratamento adjuvante. Todavia, qual seria a sua melhor forma de realização foi motivo de debate por muitos anos.
Recentemente, um estudo foi importante para nortear esta decisão: o ACOSOG Z0030.
Nele foram estudados 1.111 pacientes ran-domizados para linfadenectomia radical ou amostragem linfonodal. Seus resultados de-monstraram que não houve diferença entre as duas modalidades no que tange a sobre-vida, aparecimento de recorrência local e índice de complicações.
É importante salientar que, para que a amostragem linfonodal seja considerada se-melhante à linfadenectomia radical, preci-sam-se observar as seguintes recomenda-ções: biopsiar pelo menos três cadeias N2 e obrigatoriamente biopsiar a cadeia 7, sub-carinal.
QUAL O PAPEL DO TRATAMENTO OPERATÓRIO NO CÂNCER DE PULMÃO AVANÇADO?
No câncer de pulmão avançado, os índi-ces de cura são bastante baixos com qual-quer das modalidades terapêuticas disponí-veis (cirurgia, quimioterapia e radioterapia), e o objetivo do tratamento na maioria das vezes é somente o de aliviar sintomas (palia-ção), melhorando a qualidade de vida destes pacientes. O tratamento operatório, que nestas condições tende a ser mais agressivo, extenso e, portanto, expondo o paciente a maior risco sem perspectiva de cura, deixa de ser indicação, em favor da quimio e/ou radioterapia, tratamentos menos traumáti-cos e com menor morbidade.
No entanto, existe algum espaço para operações paliativas em condições que põem em risco a vida do paciente, como ocorre, por exemplo, na compressão das vias aérea, na compressão cardíaca, invasão da coluna e canal medular, hemorragias etc., situações estas em que se procura aliviar ou eliminar o problema da forma menos traumática pos-sível, sem preocupação com a retirada de todo o tumor.
Outra condição na qual o tratamento operatório pode ser empregado, desta feita com intenção de cura, é nos tumores do
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Tratamento cirúrgico do câncer de pulmão
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 31
pulmão localmente avançados, desde que descartadas as metástases à distância e para os gânglios linfáticos do mediastino. As si-tuações mais frequentes em que este tipo de intervenção está indicado são aquelas em que ocorre a invasão da parede torácica e de estruturas do mediastino passíveis de ressecção. Estes procedimentos são geral-mente complementados por quimio e/ou radioterapia.
É RECOMENDADO O RASTREAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO?
Sim. Embora vários estudos do passado, utilizando radiografias simples e periódicas do tórax associadas eventualmente à citolo-gia do escarro, em pacientes de risco para o câncer de pulmão, não tivessem mostrado nenhum benefício especialmente na sobre-vida dos pacientes rastreados em relação aos não rastreados, dados da literatura médica japonesa, há mais de três décadas, já eviden-ciavam a grande diferença na detecção do câncer de pulmão em fases iniciais (precoce), quando se empregava a tomografia compu-tadorizada para este fim, se comparada à radiografia simples do tórax.
O real benefício do rastreamento do cân-cer de pulmão ficou definitivamente de-monstrado no estudo National Lung Scree‑ning Trial (NLST), realizado com pouco mais de 50.000 voluntários nos EUA, com idade entre 55 e 74 anos de idade e história de tabagismo atual importante (30 maços-ano) ou que tenham descontinuado o vício a não mais de 15 anos. Este estudo demonstrou uma redução relativa da mortalidade em 20% dos pacientes rastreados com tomo-grafia em relação ao grupo controle. Desta forma, podemos assumir que para a popu-lação de risco para o câncer de pulmão, como a avaliada no NLST, o rastreamento com tomografias periódicas (anuais) é reco-mendado.
Vale a pena destacar que o rastreamento está indicado somente para o grupo de risco e não para a população como um todo.
BIBLIOGRAFIA
Aberle DR, Adams AM, Berg CD, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screen-ing. N Engl J Med. 2011;365(5):395.
Ardengh JC, Bammann RH, Giovani M, Venco F, Parada AA. Endoscopic ultrasound-guided biopsies for mediastinal le-sions and lymph node diagnosis and staging. Clinics (Sao Paulo). 2011;66(9):1579-83.
Boffa DJ, Allen MS, Grab JD, Gaissert HA, Harpole DH, Wright CD. Data from The Society of Thoracic Surgeons General Thoracic Surgery database: the surgical management of primary lung tumors.J Thorac Cardiovasc Surg. 2008; 135(2):247-54.
British Thoracic Society; Society of Cardiothoracic Surgeons of Great Britain and Ireland Working Party. BTS guidelines: guidelines on the selection of patients with lung cancer for surgery. Thorax. 2001;56(2):89-108.
Colice GL, Shafazand S, Griffin JP, et al. Physiologic evaluation of the patient with lung cancer being considered for resectional surgery: ACCP evidenced-based clinical prac-tice guidelines (2nd edition). Chest. 2007;132(3 Suppl): 161S-77S.
D’Andrilli A, Venuta F, Menna C, Rendina EA. Extensive resec-tions: pancoast tumors, chest wall resections, en bloc vascular resections. Surg Oncol Clin N Am. 2011;20(4): 733-56.
Darling GE, Allen MS, Decker PA, et al. Randomized trial of mediastinal lymph node sampling versus complete lymph-adenectomy during pulmonary resection in the patient with N0 or N1 (less than hilar) non-small cell carcinoma: results of the American College of Surgery Oncology Group Z0030 Trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 2011;141(3): 662-70.
Eagle KA, Berger PB, Calkins H, et al. ACC/AHA guideline up-date for perioperative cardiovascular evaluation for non- cardiac surgery. Circulation. 2002;105:1257-67.
Ettinger DS, Akerley W, Bepler G, et al. Non-small cell lung cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2010;8(7):740-801.
Fleisher LA, Beckman JA, Brown KA, et al. ACC/AHA 2007 guidelines on perioperative cardiovascular evaluation and care for noncardiac surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines on Perioperative Cardiovascular Eval-uation for Noncardiac Surgery): developed in collaboration with the American Society of Echocardiography, American Society of Nuclear Cardiology, Heart Rhythm Society, So-ciety of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Car-diovascular Angiography and Interventions, Society for Vascular Medicine and Biology, and Society for Vascular Surgery. Circulation. 2007;116(17):e418-99.
Ginsberg RJ, Rubinstein LV. Randomized trial of lobectomy ver-sus limited resection for T1 N0 non-small cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg. 1995;60(3): 615-22.
Herth FJ, Rabe KF, Gasparini S, Annema JT. Transbronchial and transoesophageal (ultrasound-guided) needle aspirations for the analysis of mediastinal. Eur Respir J. 2006;28(6): 1264-75.
Kirby T, Mack M, Landreneau J, et al: Lobectomy: video-assist-ed thoracic surgery versus muscle-sparing thoracotomy-A
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
R. Beyruti, A. Wassum
32 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
randomized trial. J Thorac Cardiovasc Surg. 1995;109: 997-1001.
Martin J, Ginsberg RJ, Abolhoda A, Morbidity and mortality after neoadjuvant therapy for lung cancer: the risks of right pneumonectomy. Ann Thorac Surg. 2001 Oct; 72(4):1149-54.
Mazzone P. Preoperative evaluation of the lung resection can-didate. Cleve Clin J Med. 2012;79 Electronic Suppl 1: eS17-22.
Melley DD, Thomson EM, Page SP, Ladas G, Cordingley J, Evans TW. Incidence, duration and causes of intensive care unit admission following pulmonary resection for malignancy. Intensive Care Med. 2006;32:1419-22.
Nagahiro I, Andou A, Aoe M, et al: Pulmonary function, post-operative pain, and serum cytokine level after lobectomy: A comparison of VATS and conventional procedure. Ann Thorac Surg. 2001;72:362-5.
Nomori H, Horio H, Naruke T, et al: What is the advantage of a thoracoscopic lobectomy over a limited thoracotomy procedure for lung cancer surgery? Ann Thorac Surg. 2001;72:879-84.
Pitz MW, Musto G, Demers AA, Kliewer EV, Navaratnam S. Survival and Treatment Pattern of Non-small Cell Lung Can-cer Over 20 Years. J Thorac Oncol. 2009 Apr;4(4):492-8.
Salati M, Brunelli A. Preoperative assessment of patients for lung cancer surgery. Curr Opin Pulm Med. 2012;18(4): 289-94.
Steger V, Spengler W, Hetzel J, et al. Pneumonectomy: calcu-lable or non-tolerable risk factor in trimodal therapy for
Stage III non-small-cell lung cancer? Eur J Cardiothorac Surg. 2012;41(4):880.
Stéphan F, Boucheseiche S, Hollande J, et al. Pulmonary com-plications following lung resection: a comprehensive analysis of incidence and possible risk factors. Chest. 2000;118(5):1263-70.
Sugi K, Kaneda Y, Esato K: Video-assisted thoracoscopic lobec-tomy achieves a satisfactory long-term prognosis in pa-tients with clinical stage IA lung cancer. World J Surg. 2000;24:27-30.
Tournoy KG, Keller SM, Annema JT. Mediastinal staging of lung cancer: novel concepts. Lancet Oncol. 2012;13(5):e221-9.
von Meyenfeldt EM, Gooiker GA, van Gijn W, et al. The Rela-tionship Between Volume or Surgeon Specialty and Out-come in the Surgical Treatment ofLung Cancer: A System-atic Review and Meta-Analysis. J Thorac Oncol. 2012 May 21. [Epub ahead of print]
Wada H, Nakamura T, Nakamoto K, Maeda M, Watanabe Y. Thirty-day operative mortality for thoracotomy in lungcan-cer. J Thoorac Cardiovasc Surg. 1998;115(1):70.
Yan TD, Black D, Bannon PG, McCaughan BC. Systematic review and meta-analysis of randomized and nonrandomized trials on safety and efficacy of video-assisted thoracic surgery lobectomy for early-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009;27(15):2553-62.
Yamato Y, Tsuchida M, Watanabe T, et al. Early results of a prospective study of limited resection for bronchioloalveo-lar adenocarcinoma of the lung. Ann Thorac Surg. 2001; 71(3):971.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 33
QUAIS OS PADRÕES DE FALÊNCIA EM PACIENTES COM CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS COMPLETAMENTE RESSECADO?
Diversos estudos buscaram o entendi-mento da disseminação tumoral no câncer de pulmão, mas a interpretação é dificultada pela multiplicidade de metodologias e hete-rogeneidade de classificação das estações linfonodais.
Os estudos mostraram que os tumores de pulmão podem drenar diretamente para o mediastino, pulando as estações hilares e intrapulmonares. Esse fenômeno é mais fre-quente nos tumores dos lobos superiores, se comparado aos tumores dos lobos inferio-res2. Para tumores no pulmão direito, a dis-seminação ocorre mais frequentemente para a drenagem paratraqueal ipsilateral e subca-rinal (Fig. 1, estações 2R, 4R e 7). Para tu-mores à esquerda, é mais frequente ocorrer disseminação direta para os linfonodos para--aórtico, subaórtico e subcarinal (Fig. 1, es-tações 5, 6 e 7)1,2. A disseminação direta para mediastino contralateral também é des-crita, embora rara2.
Kelsey, et al.1 analisou retrospectivamen-te 61 pacientes no estádio patológico I sub-metidos à ressecção completa e com o pri-meiro sítio de recorrência sendo locorregional. O local de recorrência mais encontrado foi o
Radioterapia pós-operatória do câncer de pulmão
C. Vita Abreu e Bernardo P. Salvajoli
Capítulo 5
coto brônquico (44%), ocorrendo mais fre-quentemente nas ressecções limitadas que nas radicais (79 vs 34%). Mediastino, hilo ipsilateral e fossa supraclavicular vieram a seguir, nessa ordem. O acometimento me-diastinal, sem acometimento do hilo pulmo-nar, ocorreu em 59%.
Bogart, et al.3 realizou uma revisão da literatura em relação aos padrões de falên-cia após cirurgia e mostrou que a incidência das recorrências, tanto locorregional como sistêmica, aumenta com o estádio linfonodal (Tabela 1).
Assim, pacientes de alto risco de recor-rência locorregional após a cirurgia poderiam se beneficiar de radioterapia (RT) adjuvante, como ocorre nos pacientes com envolvimen-to do mediastino (pN2) onde o risco alcança até 40%.
A RADIOTERAPIA PÓS-OPERATÓRIA PODE SER DELETÉRIA EM PACIENTES COMPLETAMENTE RESSECADOS?
Após ter sido estabelecido que uma par-cela das recidivas era locorregional, uma série de estudos randomizados testou o pa-pel da radioterapia pós-operatória (PORT) ao longo das décadas de 1960 a 1990. A maioria mostrou ganho de controle local que não se refletiu em melhor sobrevida (Tabela 2). Como exemplo, o Lung Cancer
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
C. Vita, B.P. Salvajoli
34 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
Tabela 1. Padrões de falha nos estudos em tumores NSCLC resecados
Status linfonodal
Falha locorregional
Falha a distância
N0 6-17% 18-30%
N1 9-28% 22-64%
pN2 17-41% 70%
cN2 14-54% 38-55%
Adaptado de Van Houtte P, et al.4
1-2R
4R
4L
10R10L
8
3A 3P
6
5
7
1-2L
Figura 1. Estações linfonodais conforme Mountain e Dresler (adaptado de Chapet, et al.29).
Study Group randomizou pacientes com carcinoma espinocelular em estádios II-III entre observação vs PORT. Os resultados mostraram uma incrível redução da recorrên-cia locorregional; entretanto, sem traduzir benefício em sobrevida13.
Na metanálise PORT14 foram revisados os dados individuais de 1.128 pacientes com estádios I a III em nove estudos randomiza-dos (Tabela 2) que comparavam PORT e ci-rurgia exclusiva. Os achados mostraram um aumento de 21% no risco de morte no braço da PORT (equivalente a um aumento absoluto de 7%). A análise de subgrupos evidenciou que o efeito adverso era maior nos pacientes com estádios I-II, N0-1; em-bora nos paciente N2 este efeito não tenha ocorrido.
Esta metanálise sugeriu um risco aumen-tado de mortes por causas não cancerosas, particularmente cardiopulmonares, nos pa-cientes submetidos à PORT e determinou um
novo padrão após sua publicação, caindo a PORT em desuso ao longo dos anos 2000. Embora os próprios autores salientassem a necessidade de novas investigações nos pa-cientes N2.
Na mesma época, outra metanálise sugeria que a quimioterapia (QT) poderia aumentar a sobrevida no contexto adjuvante, deslo-cando o foco dos estudos posteriores15.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Radioterapia pós-operatória do câncer de pulmão
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 35
QUAIS AS PRINCIPAIS CRÍTICAS À “PORT METANÁLISE” PUBLICADA EM 1998?
A “PORT metanálise”14 teve o mérito de alertar para o risco de não selecionarmos adequadamente os pacientes (N0-1 vs N2) e, diante de um tratamento potencialmente tóxico, comprometermos a sobrevida.
Quando a metanálise foi publicada, o es-tudo que contribuiu com o maior número de pacientes ainda não havia sido publicado.
O GETCB16 contribui com 539 pacientes e uma proposta de RT completamente fora do padrão para a própria época, embora não muito diferente dos outros estudos envolvi-dos. Listando algumas características do GE-TCB:
– 40% de pacientes N0 foram seleciona-dos, um subgrupo cujo risco de recidiva locorregional é baixo3.
– Dose final de 60 Gy com fração de até 2,5 Gy visando doença microscópica. A
dose equivalente é maior que a dose pa-drão atual no tratamento de quimiorra-dioterapia radical no estádio III17.
– O volume-alvo clínico (CTV) envolvia o hilo, o mediastino e a fossa supraclavi-cular bilateral (que devemos entender como irradiação maciça dos ápices pul-monares).
– Uso de Cobalto terapia. Uma série mos-trou que a sobrevida em pacientes sub-metidos à PORT com cobalto é de apenas 8 contra 30% em pacientes tratados com técnicas modernas18.
– Proteção central para a medula (prote-gendo também doença residual no me-diastino).Inesperadamente, o estudo17 não mos-
trou ganho em controle local, o que chama a atenção para um possível componente de falha geográfica. Mas em cinco anos, a taxa de morte por doença intercorrente (não cân-cer) foi três vezes maior no braço que rece-beu PORT.
Tabela 2. Atualizações de estudos randomizados de PORT inclusos na “PORT Metanálise” (1998)
Estudo N.º de Paciente
Estádio Dose (Gy)
Sobrevida com RT
(%)
Sobrevida sem RT
(%)
Falha local com
RT (%)
Falha local sem
RT (%)
Van Houtte, et al. (1980)4 202 I-II (N0) 60 24* 43* 2 11
Lung Cancer Study Group Weisenburger (1994)5
230 II, III 50 40 40 3* 21*
Feng, et al. (2000)6 317 II, III 60 43 41 13* 33*
Lafitte, et al. (1996)7 163 I (N0) 45-60 35 52 15 17
Stephens, et al. (1996)8 308 II, III 40 25 25 18* 29*
Mayer, et al. (1997)9 155 I-III 50-56 30 20 6 24
Dautzenberg, et al. (1999)10 720 I-III 60 30* 43* 28 34
Debevec, et al. (1996)11 74 III 30 32 20 † †
Trodella, et al. (2002)12‡ 104 I (N0) 50 67* 58* 2* 22*
*Diferença estatisticamente significante (p ≤ 0,05)†Dado não disponível‡Não incluso na “PORT Metanálise”
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
C. Vita, B.P. Salvajoli
36 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
Com todo o respeito às limitações da época, o estudo do GETCB pode ser enten-dido hoje como um verdadeiro guia de como não se fazer PORT: desde a seleção de pa-cientes, passando por dose e fracionamento, até o uso de técnicas ultrapassadas. Dos nove estudos que compuseram a “PORT me-tanálise”, quatro usaram dose equivalente ≥ 60 Gy; quatro usaram fração maior que 2 Gy e sete usaram cobalto.
É possível fazer uma analogia entre a administração subótima da PORT e o uso de agentes alquilantes na QT adjuvante, que também foi associado a um efeito negativo na sobrevida19.
POR QUE SE REACENDEU O INTERESSE PELA RADIOTERAPIA PÓS-OPERATÓRIA EM PACIENTES COM RESSECÇÃO COMPLETA APÓS 10 ANOS DA PUBLICAÇÃO DA “PORT METANÁLISE”?
Algumas instituições permaneceram indi-cando rotineiramente PORT, especialmente em pacientes patologicamente N2 (pN2), baseadas no potencial risco de recidiva re-gional e nos resultados inconclusivos da “PORT metanálise” neste subgrupo.
O estudo que definitivamente reacendeu o interesse por PORT em pacientes pN2, já dentro do contexto de QT adjuvante, foi o ANITA20. Um grande estudo fase III multi--institucional desenhado para avaliar o papel do vinorelbine (navelbine) associado à cispla-tina na adjuvância. O uso de PORT com do-ses de 45-60 Gy (2 Gy por fração) foi per-mitido em pacientes com envolvimento linfonodal (pN1, pN2) a critério da institui-ção participante. Assim, cerca de 1/3 dos pacientes recebeu PORT. Na análise explora-tória e não planejada, a PORT aparentemen-te reduziu as recorrências locais tanto no grupo de observação como de QT adjuvante. No subgrupo pN2, a PORT aparentemente
aumentou a sobrevida global (SG) em 6-12%. Já no subgrupo N1, o ganho de sobrevida com a PORT somente foi observa-do no braço de observação, enquanto no braço de QT adjuvante foi observada uma diminuição da sobrevida nos pacientes que receberam PORT.
Adicionalmente, um estudo avaliando dados de 7.000 pacientes registrados no Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) com estádios II-III e operados mos-trou que a PORT exercia um efeito deletério na sobrevida. Entretanto, no subgrupo N2, a PORT foi associada a um significativo ga-nho na sobrevida21. Reforçando os achados da “PORT metanálise”, em que diversos in-vestigadores acreditam que ocorreu efeitos antagônicos e compensatórios na sobrevida dos pacientes N2.
O contexto não randomizado do primeiro estudo, assim como retrospectivo do segun-do, expõe obviamente esses resultados ao viés, não devendo ser encarados como uma evidência definitiva, e realçam a necessidade de um estudo randomizado avaliando o pa-pel da PORT com dose e técnicas modernas, associada à QT adjuvante padrão, em pa-cientes selecionados pelo alto risco de reci-diva locorregional.
NO MOMENTO ATUAL, QUAL PACIENTE POSSIVELMENTE TEM MELHOR BENEFÍCIO COM A RADIOTERAPIA PÓS-OPERATÓRIA? (DEFINIÇÃO DE SUBGRUPOS DE ALTO RISCO PARA RECORRÊNCIA APÓS RESSECÇÃO COMPLETA)
A “PORT metanálise”14 e o estudo ANITA20, assim como a avaliação dos pa-drões de recidiva3, sugerem que os pacien-tes que colhem benefício com o uso da PORT, tanto em controle local como em sobrevida, são aqueles pertencentes ao grupo pN2.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Radioterapia pós-operatória do câncer de pulmão
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 37
Alguns estudos retrospectivos procura-ram avaliar dentro deste grupo quais pacien-tes teriam maior ou menor benefício.
Uma série japonesa avaliou 112 pacien-tes no estádio IIIA-N2 após ressecção com-pleta e demonstrou um ganho significativo em sobrevida livre de doença para pacientes com múltiplas estações linfonodais N2 aco-metidas e submetidas à PORT.
Uma série da “Mayo Clinic”22, com 224 pacientes em estádio IIIA após ressecção grosseira completa, definiu subgrupos de riscos. Na análise regressiva para sobrevida, o uso de PORT melhorou significativamente a sobrevida nos subgrupos com múltiplos linfonodos positivos N2 ou T3-4 com envol-vimento de 1 linfonodo N2.
Uma recente série do SEER-Medicare23 em uma população predominantemente idosa (64% com >70 anos) não demonstrou benefício em sobrevida a curto prazo nos pacientes que receberam PORT. A série cha-ma a atenção para o frequente uso de PORT nesta população (54%).
Assim, embora falte a evidência fase III definitiva para o uso de PORT, esta deve ser considerada nos pacientes pN236. Especial-mente nos pacientes < 70-75 anos, com múltiplos linfonodos ou estações nodais aco-metidos, e também naqueles com extrava-zamento extracapsular (EEC). Embora esta última condição seja uma extrapolação do risco em outros sítios oncológicos e, por de-finição, seja considerada uma ressecção in-completa.
Um intrigante estudo italiano12 (Tabela 2) randomizou pacientes pN0 após ressecção anatômica, para observação ou para receber PORT com planejamento baseado em tomo-grafias visando o coto brônquico e o hilo ipsilateral. A recorrência local foi francamen-te inferior no braço da PORT e mostrou um significativo ganho na sobrevida livre de do-ença em cinco anos.
No momento atual, baseado no baixo risco de recorrência local e na “PORT metanálise”,
o uso de PORT nos pacientes pN0-1 não é recomendado.
QUAL É A DOSE IDEAL PARA A PORT?
Nenhum estudo avaliou prospectiva-mente essa questão. Alguns estudos mos-traram excelente controle local e toxicidade aceitável em pacientes submetidos à PORT com doses ao redor de 50 Gy e fraciona-mento de 1,8-2,0 Gy12,13,20,24. Outros es-tudos, usando doses ≥ 60 Gy ou frações ≥ 2,0 Gy, mostraram um efeito francamen-te deletério na sobrevida de pacientes ou até aumento de mortes intercorrentes4,16. Uma série retrospectiva de 202 pacientes tratados com cirurgia mais PORT, a maioria estádios II e III, mostrou um aumento do risco de morte por doença intercorrente em pacientes submetidos a doses ≥ 54 Gy, quan-do comparado com < 54 Gy (17 vs 2%)25. Assim, a dose ideal deve estar entre 50 a 54 Gy.
Embora não haja estudos específicos, di-versos especialistas consideram apropriado o uso de doses maiores (60-63 Gy) em pacien-tes com EEC ou margem positiva26.
QUAL O VOLUME-ALVO IDEAL PARA PORT?
Não existe consenso sobre os CTVs ou os campos de RT em pacientes submetidos à PORT27. Kelsey, et al. demonstrou uma inte-ressante correlação entre o lobo do tumor primário, a lateralidade e os sítios de recidi-vas locorregionais pós-cirúrgicas. Entretanto, apenas uma minoria era previamente pN2, nosso principal foco de adjuvância1.
Chapet, et al. elaborou um guia para o delineamento de estações linfonodais em cortes axiais de tomografias computadori-zadas conforme a classificação linfonodal regional definida por Mountain e Dresler (Fig. 1)28,29.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
C. Vita, B.P. Salvajoli
38 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
Spoelstra, et al. propôs uma nova defini-ção dos CTVs de PORT para um moderno estudo de adjuvância, o Lung Adjuvant Ra‑diotherapy Trial (Lung ART), com técnica conformacional27, onde:
– O CTV deve incluir as estações linfono-dais envolvidas conforme descrição pato-lógica (levar em conta dados da avaliação histológica pré-operatória), o hilo ipsilate-ral e o coto brônquico.
– As estações 7 (subcarinal) e 4 (paratra-queal) devem ser sistematicamente in-cluídas.
– Nos tumores localizados do lado esquerdo, as estações sub e para-aórticas (5 e 6) devem ser incluídas.
– A região supraclavicular não deve ser sis-tematicamente incluída.
EXISTEM ESTUDOS FASE III MODERNOS DE PORT NO CONTEXTO DA QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE EM PACIENTES COM RESSECÇÃO COMPLETA?
Não existem estudos randomizados publicados avaliando PORT após QT adju-vante no estádio IIIA-N2 com técnica con-formacional, dose, fração e volumes ade-quados.
Uma recente metanálise30 avaliou os efei-tos adicionais da QT adjuvante em pacientes submetidos à cirurgia ou à cirurgia mais PORT. Em ambos os cenários, a adição da QT conferiu um ganho absoluto de 4% na so-brevida. Reafirmando a QT como adjuvância padrão.
Nos estudos mais recentes, como o ANITA20 ou IALT19, o tempo ideal da PORT é sem-pre posterior ao da QT quando esta é aplicada.
Encontra-se em andamento um moderno estudo fase III, o Lung ART31, que randomiza pacientes com ressecção completa e pN2 para RT conformacional com 54 Gy vs ob-servação. O estudo permite QT pré ou pós-
-operatória (mas sempre antes da RT). Além de testar o papel da PORT, o estudo procura responder se existem subgrupos de maior benefício e padronizar a técnica (Fig. 2).
QUAL A TOXICIDADE ESPERADA COM TÉCNICAS MODERNAS DE RADIOTERAPIA?
Levando em conta os avanços tecnológi-cos da RT ao longo do tempo, alguns estu-dos procuraram examinar a hipótese de que técnicas mais modernas estariam relaciona-das à menor toxicidade.
Uma análise do banco de dados do SEER determinou a taxa de morte por doença car-díaca em 6.148 pacientes tratados com ou sem PORT. A PORT foi associada a um au-mento significativo de mortes cardíacas em pacientes com diagnóstico de câncer de pul-mão de células não pequenas (CPCNP) entre 1983 e 1988, mas não naqueles diagnosti-cados entre 1989 e 199332. Esta observação sugere que novas técnicas possam estar di-minuindo as taxas de mortalidade relaciona-das ao tratamento.
Um único estudo fase III avaliou o pa-pel da PORT no estádio I usando planeja-mentos baseados em tomografias e dose de 50 Gy. O perfil de toxicidade no grupo da PORT mostrou-se bastante aceitável: menos de 10% apresentou complicações agudas e tardias. Dos 104 pacientes envol-vidos no estudo, 13% faleceram de causas não relacionadas ao câncer. Não houve diferença no número de mortes por causa cardíaca entre o grupo PORT e de obser-vação12.
O advento da RT conformacional, com planejamentos baseados em tomografias, permitiu o entendimento das relações entre dose, volume e complicações, especialmente a pneumonite. Diversos fatores têm sido re-lacionados à pneumonite, como o uso de QT concomitante e especialmente parâmetros dosimétricos. Vários estudos relacionaram o
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Radioterapia pós-operatória do câncer de pulmão
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 39
maior risco com a dose média no pulmão e o volume de pulmão que recebe dose ≥ 20 Gy (V20). Os modernos protocolos de qui-miorradiação para doença localmente avan-çada geralmente limitam o V20 a menos de 35%, expondo o paciente a um risco de pneumonite moderada a grave menor que 15%33,34.
O uso de RT com modulação da intensi-dade de feixes (IMRT) vem sendo estudado na quimiorradiação da doença localmente avançada, mostrando redução da pneumo-nite relacionada35, e seu uso deve ser testa-do neste contexto.
Atualmente os especialistas recomendam a RT conformacional como técnica padrão mínima tanto no tratamento radical como no adjuvante36.
QUAL O PAPEL DA RADIOTERAPIA E DA QUIMIOTERAPIA EM PACIENTES COM RESSECÇÃO INCOMPLETA OU MARGEM POSITIVA?
O objetivo da cirurgia é a ressecção radi-cal, macroscópica e microscópica, chamada ressecção R0. Uma ressecção R0 é consegui-da quando todas as margens de ressecção são microscopicamente livres de tumor, quando não há extensão extracapsular de linfonodos positivos e na ausência de me-tástase linfonodal em cadeias mediastinais altas37.
Estudos que relatam sobre a recorrência e a sobrevida em longo prazo são compostos principalmente por pacientes com R0. Há,
Possibilidade de QT pré-OP
NSCLCressecados com provahistológica
de envolvimentoN2
Desfecho 2.o:Controle local
SobrevidaToxicidade tardia
2.o tumores
Possibilidadede QT pós-OP
Desfecho 1.o:DSF
Fatores de estrati�cação: centro, administração da QT; histologia; extensão do comprometimento mediastinal; uso de PET/CT pré-tratamento; tratamento adjuvante
Sem (PORT) para o mediastino
PORT mediastinalconformacional54 Gy/27 a 30 fr
RANDOMIZADO
Figura 2. Desenho do estudo Lung ART (adaptado de Le Péchoux31).
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
C. Vita, B.P. Salvajoli
40 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
no entanto, poucos dados sobre a incidência, o tratamento e o prognóstico de pacientes com tumor residual microscópico (R1) ou macroscópicos (R2).
Alguns estudos mostram que a RT adju-vante em pacientes com ressecções R1 pro-duzem melhor controle local e uma tendência de melhor sobrevida38-40. Baseado no risco de recorrência local quando se tem margens comprometidas e o uso de QT isolada é pou-co capaz de erradicar o tumor residual, o painel de especialista do National Com‑prehensive Cancer Network (NCCN) indica o uso da PORT concomitante à QT para res-secções R2 e sequencial à QT para ressec-ções R136.
BIBLIOGRAFIA
1. Kelsey CR, Light KL, Marks LB. Patterns of failure after resection of non-small-cell lung cancer: implications for postoperative radiation therapy volumes. Int J Radiat On-col Biol Phys. 2006;65(4):1097-105.
2. Hata E, Hayakawa K, Miyamoto H, et al. Rationale for extended lymphadenectomy for lung cancer. Theor Surg. 1990;5:19-25.
3. Bogart JA, Aronowitz JN. Localized non-small cell lung cancer: adjuvant radiotherapy in the era of effective sys-temic therapy. Clin Cancer Res. 2005;11(13 Pt 2):5004s-5010s.
4. Van Houtte P, Rocmans P, Smets P, et al. Postoperative radiation therapy in lung cancer: a controlled trial after resection of curative design. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980;6:983-6.
5. Weisenburger TH. Effects of postoperative mediastinal radiation on completely resected stage II and stage III epidermoid cancer of the lung. LCSG 773. Chest. 1994; 106(6 Suppl):297S-301S.
6. Feng QF, Wang M, Wang LJ, et al. A study of postopera-tive radiotherapy in patients with non-small-cell lung can-cer: a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000; 47(4):925-9.
7. Lafitte JJ, Ribet ME, Prevost BM, Gosselin BH, Copin MC, Brichet AH. Post resection irradiation for T2N0M0 non-small cell lung carcinoma: a prospective, randomized study. Ann Thorac Surg. 1996;62:830-4.
8. Stephens RJ, Girling DJ, Bleehen NM, Moghissi K, Yosef HM, Machin D. The role of post-operative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: a multicentre randomized trial in patients with pathologically staged T1-2, N1-2, M0 disease. Br J Cancer. 1996;74:632-9.
9. Mayer R, Smolle-Juettner FM, Szolar D, et al. Postopera-tive radiotherapy in radically resected non-small cell lung cancer. Chest. 1997;112(4):954-9.
10. Dautzenberg B, Chastang C, Arriagada R, et al. Adjuvant radiotherapy versus combined sequential chemotherapy followed by radiotherapy in the treatment of resected nonsmall cell lung carcinoma. A randomized trial of 267 patients. GETCB (Grouped’Etudeet de Traitement des Cancers Bronchiques). Cancer. 1995;76(5):779-86.
11. Debevec M, Bitenc M, Vidmar S, et al. Postoperative ra-diotherapy for radically resected N2 non-small-cell lung cancer: randomized clinical study 1988–1992. Lung Cancer. 1996;14(1):99-107.
12. Trodella L, Granone P, Valente S, et al. Adjuvant radio-therapy in non-small cell lung cancer with pathological stage I: definitive results of a phase III randomized trial. Radiother Oncol. 2002;62(1):11-9.
13. The Lung Cancer Study Group. Effects of postoperative mediastinal radiation on completely resected stage II and stage III epidermoid cancer of the lung. N Engl J Med. 1986;315:1377-81.
14. PORT Meta-analysis Trialists Group. Postoperative radio-therapy in non- small-cell lung cancer: Systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. Lancet. 1998;352:257-63.
15. Non-Small Cell Cancer Collaborative Group. Chemother-apy in non-small cell lung cancer: A meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ. 1995;311:899-909.
16. Dautzenberg B, Arriagada R, Chammard AB, et al. A controlled study of postoperative radiotherapy for patients with completely resected nonsmall cell lung carcinoma. Grouped’Etudeet de Traitement des Cancers Bronchiques. Cancer. 1999;86:265-73.
17. Gandara DR, Chansky K, Albain KS, et al. Consolidation docetaxel after concurrent chemoradiotherapy in stage IIIB non-small-cell lung cancer: phase II Southwest Oncology Group Study S9504. J Clin Oncol. 2003;21(10):2004-10.
18. Philips P, Rocmans P, Vanderhoeft P, et al. Post-operative radiotherapy after pneumonectomy: Impact of modern treatment facilities. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993; 27:525-9.
19. Arriagada R, Bergman B, Dunant A, et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely re-sected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2004; 350(4):351-60.
20. Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorel-bine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung can-cer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): A randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2006;7:719-27.
21. Lally BE, Zelterman D, Colasanto JM, Haffty BG, Detter-beck FC, Wilson LD. Postoperative Radiotherapy for Stage II or III Non–Small-Cell Lung Cancer Using the Surveillance, Epidemiology, and End Results Database.J Clin Oncol. 2006;24(19):2998-3006.
22. Sawyer TE, Bonner JA, Gould PM. Effectiveness of post-operative irradiation in stage IIIA non-small cell lung can-cer according to regression tree analyses of recurrence risks. Ann Thorac Surg. 1997;64:1402-8.
23. Wisnivesky JP, Halm EA, Bonomi M, Smith C, Mhango G, Bagiella E. Postoperative radiotherapy for elderly patients with stage III lung cancer. Cancer. 2012;118(18):4478-85.
24. Bradley JD, Paulus R, Graham MV, et al. Phase II trial of postoperative adjuvant paclitaxel/carboplatin and thoracic radiotherapy in resected stage II and IIIA non-small-cell lung cancer: Promising long-term results of the Radiation Therapy Oncology Group--RTOG 9705. J Clin Oncol. 2005;23(15):3480-7.
25. Machtay M, Lee JH, Shrager JB, et al. Risk of death from intercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative radiotherapy for high-risk resected non-small-cell lung carcinoma. J Clin Oncol. 2001;19:3912-7.
26. Decker RH, Langer CJ, Rosenzweig KE, et al. ACR Ap-propriateness Criteria® postoperative adjuvant therapy in non-small cell lung cancer. Am J ClinOncol. 2011; 34(5)537-44.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Radioterapia pós-operatória do câncer de pulmão
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 41
27. Spoelstra FO, Senan S, Le Péchoux C, et al. Variations in target volume definition for post- operative radiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer: Analysis of an in-ternational contouring study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;76:1106-13.
28. Chapet O, Kong FM, Quint LE, et al. T-based definition of thoracic lymph node stations: An atlas from the Uni-versity of Michigan. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;63:170-8.
29. Mountain CF, Dresler CM. Regional lymph node clas-sification for lung cancer staging. Chest. 1997;111(6): 1718-23.
30. Arriagada R, Auperin A, Burdett S, et al. Adjuvant chemo-therapy, with or without postoperative radio- therapy, in operable non-small-cell lung cancer: Two meta-analyses of individual patient data. Lancet. 2010;375:1267-77.
31. Le Péchoux C. Role of postoperative radiotherapy in re-sected non-small cell lung cancer: a reassessment based on new data. Oncologist. 2011;16(5):672-81.
32. LallyBE, Detterbeck FC, Geiger AM, et al. The risk of death from heart disease in patients with nonsmall cell lung cancer who receive postoperative radio- therapy: analysis of the Surveillance, Epidemiology, and End Results data-base. Cancer. 2007;110:911-7.
33. Hernando ML, Marks LB, Bentel GC, et al. Radiation-in-duced pulmonary toxicity: a dose-volume histo gram analysis in 201 patients with lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;51:650-9.
34. Bradley JD, Hope A, El Naqa I, et al. A nomogram to predict radiation pneumonitis, derived from a com-bined analysis of RTOG 9311 and institutional data. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;69:985-92.
35. Yom SS, Lia Z, Liu HH, et al. Initial evaluation of treatment-related pneumonitis in advanced-stage non-small-cell lung cancer patients treated with concurrent chemotherapy and intensity-modulated radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;68(1):94-112. Epub 2007 Feb-22.
36. Non-Small Cell Lung Cancer. National Comprehensive Cancer Network @ NCCN Guidelines Version 3.012.05/2012 disponível em: http://www.nccn.org/professionals/physi-cian_gls/pdf/nscl.pdf
37. Rami-Porta R, Wittekind C, Goldstraw P. Complete resection in lung cancer surgery: proposed definition. Lung Cancer. 2005;49:25-33.
38. Ghiribelli C, Voltolini L, Paladini P, Luzzi L, Di Bisceglie M, Gotti G. Treatment and survival after lung resection for non-small cell lung cancer in patients with microscopic residual disease at the bronchial stump. Eur J Cardiothorac Surg. 1999;16:555.
39. Hofmann HS, Taege C, Lautenschlager C, Neef H, Silber RE. Microscopic (R1) and macroscopic (R2) residual disease in patients with resected non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg. 2002;21:606-10.
40. Wind J, Smit EJ, Senan S, Eerenberg JP. Residual disease at the bronchial stump after curative resection for lung cancer.Eur J Cardiothorac Surg. 2007;32:29-34.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 43
QUAL O PROGNÓSTICO DE UM PACIENTE COM CÂNCER DE PULMÃO RESSECADO?
Menos de 30% dos pacientes com cân-cer de pulmão é diagnosticado em estádios precoces, com possibilidade de tratamen-to curativo. A despeito dos esforços em prevenção com medidas antitabagistas e da pesquisa de novas estratégias terapêu-ticas, apenas 14% de todos os pacientes com câncer de pulmão estarão vivos em 5 anos. A sobrevida cai progressivamente à medida que aumenta o estádio clínico, com sobrevidas em 5 anos para os estádios IA, IB, IIA e IIB de 50, 43, 36 e 25% res-pectivamente1.
O estádio patológico é o principal fator prognóstico no câncer de pulmão resseca-do. Pacientes pertencentes aos estádios IB, II, IIIA têm risco aumentado para recorrên-cia ou morte. Aproximadamente 50% dos pacientes com estádio IB, 70% do estádio II e a grande maioria dos pacientes de está-dio IIIA eventualmente desenvolvem recidi-va e vêm a falecer apesar do tratamento cirúrgico definitivo; assim, é de grande valia dispormos de algum tipo de tratamento que, em conjunto com a cirurgia, altere esse prognóstico.
Tratamento neoadjuvante e adjuvante do câncer de pulmão
A. Calabrich
EXISTE BENEFÍCIO NA QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE NO CÂNCER DE PULMÃO?
O uso da quimioterapia adjuvante em câncer de pulmão é validado por estudos randomizados e metanálise. A primeira grande metanálise, publicada em 1995, de-monstrou uma tendência a ganho de sobre-vida razão de risco (RR) de 0,87 (p = 0,08) em oito estudos baseados em cisplatina2. A divulgação desses resultados deu razão a um grande interesse por esse tipo de tratamento, levando à condução de diversos estudos ran-domizados com consequentes publicações de mais duas metanálises, LACE3 e MRC4, ambas tendo demonstrado ganhos de sobre-vida em 5 anos estatisticamente significante com o uso da quimioterapia pós-operatória (RR: 0,89; intervalo de confiança [IC] 95%: 0,82-0,96; p = 0,005; RR: 0,86; IC 95%: 0,81-0,92; p < 0,0001, respectivamente).
Os principais estudos randomizados ava-liando quimioterapia adjuvante são o JBR.105, ANITA6, BLT7, IALT8 e ALPI9. Apesar de somen-te os estudos ANITA, IALT e JBR.10 demons-trarem, independentemente, ganho de sobre-vida estatisticamente significante, variando de 4 a 15% (RR: 0,69-0,89), quando os es-tudos são analisados em conjunto no LACE, a terapia adjuvante baseada em cisplatina melhora a sobrevida em 5 anos em 5,4% (RR: 0,89; IC 95%: 0,82-0,96; p = 0,004).
Capítulo 6
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
A. Calabrich
44 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
TODOS OS PACIENTES OPERADOS TÊM INDICAÇÃO DE QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE?
Na metanálise LACE, a quimioterapia adjuvante baseada em platina apresentou ganhos de sobrevida expressivos e estatisti-camente positivos somente em pacientes com estádios II e III, nos quais a redução de risco de morte é de 17%3. Nos pacientes estádio IB, o ganho na sobrevida foi de ape-nas 3%, não estatisticamente significante, e a quimioterapia adjuvante teve efeito dele-tério para os pacientes com estádio IA. O estudo CALGB 9633 avaliou o papel da quimioterapia adjuvante com carboplatina e paclitaxel em pacientes ressecados está-dio IB; porém, os resultados foram nega-tivos10. Na análise de subgrupo desse es-tudo e da atualização do estudo JBR.1011, os resultados sugerem que os pacientes de câncer de pulmão com tumores acima de 4 cm podem ter benefício na sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) com o tratamento adjuvante.
Vale ressaltar que todos os estudos acima discutidos avaliando o papel da adjuvância no câncer de pulmão classificaram o pacien-te de acordo com o estadiamento da sexta edição da classificação TNM. Em 2007, a sétima edição mudou o estadiamento de câncer de pulmão e, consequentemente, houve algumas modificações que implicaram
em mudança de estádio de acordo com o tamanho do tumor (Tabela 1). Pacientes com tumores acima de 5 cm atualmente são clas-sificados com T2b ou T3 e, portanto, têm indicação de adjuvância.
A American Society of Clinical Oncology (ASCO) e o National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam o tratamento sistêmico adjuvante baseado em platina para os pacientes com câncer de pulmão comple-tamente ressecados estádio II e IIIA. Para pacientes estádio IB, a ASCO não endossa seu uso rotineiro e o NCCN sugere conside-rar o tratamento em pacientes de alto risco que são os portadores de neoplasia pouco diferenciada, invasão vascular ou linfática, ressecção em cunha, margens mínimas ou dissecção linfonodal inadequada ou não re-alizada. Os idosos são um grupo de pacien-tes normalmente subtratados na prática clí-nica. Entretanto, os estudos demonstram que a terapia adjuvante apresenta os mes-mos ganhos em SG e SLP entre os jovens e idosos. No estudo JBR.10, 155 pacientes eram maiores do que 65 anos, e a quimio-terapia adjuvante também resultou em ganho de sobrevida (RR: 0,61; IC 95%: 0,38-0,98; p = 0,04). A metanálise LACE confirmou esses resultados. Portanto, o be-nefício do tratamento adjuvante em pacien-tes entre 66 e 74 anos é claro e deve ser oferecido em pacientes com bom perfor‑mance status.
Tabela 1. Principais mudanças da classificação TNM do câncer de pulmão da sexta para a sétima edição
Lesões T1 foram divididas de acordo com o tamanho entre T1a (≤ 2 cm) e T1b (> 2 cm, mas ≤ 3 cm)
Lesões T2 foram divididas entre T2a (> 3 cm e ≤ 5 cm) e T2b (> 5 cm e ≤ 7 cm)
Tumores T2 > 7 cm foram reclassificados como T3
Tumores T4 com nódulos pulmonares separados no mesmo lobo do tumor primário foram classificados como T3
Nódulos adicionais em lobos diferentes do mesmo pulmão foram reclassificados com T4 em vez de M1
Derrame pleural ou pericárdico maligno ou nódulos pleurais foram reclassificados como M1a em vez de T4
Adaptado de Goldstraw P, et al. J Thorac Oncol. 2007;2:706.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Tratamento neoadjuvante e adjuvante do câncer de pulmão
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 45
A QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE TEM O MESMO BENEFÍCIO DA QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE EM DOENÇA PRECOCE?
Alguns estudos avaliaram a eficácia da quimioterapia neoadjuvante em pacientes com câncer de pulmão de células não pe-quenas (CPCNP) estádio I-III. Um estudo fran-cês com 373 pacientes randomizou os pa-cientes para cirurgia ou quimioterapia com cisplatina, ifosfamida e mitomicina pré-ope-ratória12. O intervalo livre de doença foi su-perior no braço que recebeu quimioterapia (55 vs 38%; RR: 0,78; IC 95%: 0,62-0,98). Outro estudo publicado recentemente ava-liou o uso de cisplatina e gemcitabina neoadju-vante em pacientes com estádio IB-IIIA13. Ape-sar do fechamento precoce, com recrutamento de apenas 270 pacientes dos 700 planejados, os resultados foram estatisticamente significati-vos em 3 anos em relação à SLP (53 vs 48%; RR: 0,70) e SG (68 vs 60%; RR: 0,63) a favor da quimioterapia. Outro esquema de quimio-terapia avaliado foi a combinação de carbo-platina e paclitaxel neoadjuvante no estudo SWOG 990014. Apesar do aumento na SLP, a SG não foi estatisticamente significante.
O estudo NATCH comparou o uso da quimioterapia com carboplatina e paclitaxel de forma neoadjuvante e adjuvante ou cirur-gia apenas em 624 pacientes com tumores estádio I (> 2 cm), II e T3N115. Apesar da boa tolerância ao regime, da alta taxa de respos-ta radiológica (54%) e de apenas 61% dos pacientes receberem o tratamento adjuvante conforme planejado, não houve diferença na sobrevida. Os resultados foram positivos apenas em tumores > 4 cm ou doença mais avançada (estádio IIIA).
Uma metanálise baseada em sete estu-dos envolvendo 988 pacientes demonstrou ganho de sobrevida em 5 anos com a qui-mioterapia neoadjuvante (20 vs 14% nos pacientes sem quimioterapia neoadjuvante)4. Quando os resultados das metanálises
avaliando quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante são comparadas, observamos o mesmo benefício relativo com ambas as es-tratégias, ao redor de 20% (RR: 0,80). En-tretanto, é complicado comparar diretamen-te essas estratégias, visto que as populações estudadas são diferentes e que a discordân-cia entre o estadiamento clínico e patológico é relativamente alta.
QUAL O MELHOR ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA (NEO)ADJUVANTE?
Apesar de existirem poucos dados sobre qual o melhor regime baseado em cisplatina, muitas são as combinações recomendadas pelo NCCN. (Tabela 2). Os dados mais con-sistentes são com a combinação de cisplati-na e vinorelbina por quatro ciclos, conforme os estudos do JBR.10, ANITA e da metanáli-se LACE, na qual esse regime apresentou maior tendência a ganho de sobrevida com-parada a outros esquemas com cisplatina. Uma das justificativas para esses resulta-dos é a possibilidade de administração de todo o tratamento e não exclusivamente do uso da vinorelbina, visto que 86% dos pacientes alocados para cisplatina e vino-relbina receberam uma alta dose de cispla-tina (> 300 mg/m2) comparados aos outros regimes. A combinação de carboplatina com paclitaxel foi avaliada em dois estudos (CALGB 9633 e NATCH) com resultados ne-gativos, não sendo então recomendado em pacientes com doença precoce, exceto na-queles pacientes com contraindicação ao uso de cisplatina.
EXISTE PAPEL PARA TERAPIA DE INDUÇÃO EM DOENÇA LOCALMENTE AVANÇADA OPERÁVEL?
O tratamento de indução apresenta po-tenciais vantagens, como permitir redução tumoral antes da cirurgia e melhor tolerância
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
A. Calabrich
46 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
e aderência ao tratamento, além de oferecer precocemente o tratamento de micro me-tástases. Como discutido anteriormente, a quimioterapia neoadjuvante apresenta simi-lar ganho de sobrevida comparado ao trata-mento adjuvante e pode ser uma opção terapêutica em pacientes candidatos à cirur-gia com mínimo volume de doença medias-tinal. Uma análise de subgrupo do estudo de Scagliotti avaliando o papel da combinação de cisplatina e gemcitabina neoadjuvante demonstrou maior ganho de sobrevida em três anos nos pacientes estádio IIB-IIIA, 70 vs 40% a favor da quimioterapia (p = 0,001), enquanto não houve diferença para os pa-cientes IB-IIA que foram tratados13. Estudo recente apresentado na ASCO de 2013 avaliou
se a radioterapia pré-operatória conferia bene-fício em pacientes com CPCNP estádio III/N2 submetidos a quimioterapia neoadjuvante e cirurgia. Os resultados demonstraram que não houve melhora da SLP e da SG nem recorrência global com a adição da radiote-rapia sequencial antes da cirurgia16.
O estudo fase III do EORTC 08941 inves-tigou o papel da cirurgia vs radioterapia em 332 pacientes portadores de câncer de pul-mão estádio IIIA-N2 irressecáveis que não progrediram após três ciclos de quimiotera-pia de indução17. A sobrevida mediana e a SG em 5 anos foi similar entre os grupos (16,4 vs 17,5 meses e 16 vs 14% para o braço de cirurgia e radioterapia respectiva-mente; RR: 1,06; IC 95%: 0,84-1,35).
Tabela 2. Esquemas de quimioterapia adjuvante em pacientes com CPCNP
Regimes publicados em estudos randomizados
Fármacos Dose Dias Esquema
CisplatinaVinorelbina
50 mg/m2
25 mg/m21,8
1,8,15,22A cada 28 dias por quatro ciclos
CisplatinaVinorelbina
100 mg/m2
30 mg/m21
1,8,15,22A cada 28 dias por quatro ciclos
CisplatinaVinorelbina
75-80 mg/m2
25-30 mg/m21
1,8A cada 21 dias por quatro ciclos
CisplatinaEtoposide
100 mg/m2
100 mg/m21
1,2,3A cada 28 dias por quatro ciclos
Regimes aceitáveis
Fármacos Dose Dias Esquema
CisplatinaGemcitabina
75 mg/m2
1250 mg/m21
1,8A cada 21 dias por quatro ciclos
CisplatinaDocetaxel
75 mg/m2
75 mg/m211
A cada 21 dias por quatro ciclos
CisplatinaPemetrexed#
75 mg/m2
500 mg/m211
A cada 21 dias por quatro ciclos
Regime para pacientes com contraindicação para cisplatina
CarboplatinaPaclitaxel
AUC 6200 mg/m2
11
A cada 21 dias por quatro ciclos
#Apenas para pacientes com histologia não escamosa.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Tratamento neoadjuvante e adjuvante do câncer de pulmão
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 47
Outra modalidade terapêutica de indução é a associação da quimioterapia e radioterapia. No estudo do Intergroup 0139, 202 pacien-tes operáveis (T1-3, pN2, M0) receberam dois ciclos de quimioterapia de indução com cisplatina e etoposide combinado a radiote-rapia na dose de 45 Gy. Caso não houvesse progressão, eles seriam randomizados para cirurgia ou completariam a radioterapia até a dose de 61Gy18. Ambos os grupos recebe-ram dois ciclos adicionais de quimioterapia. O tratamento trimodal apresentou maior SLP (12,8 vs 10,5 meses; p = 0,017), mas sem ganho na SG. A ausência de benefício na so-brevida foi atribuída a maior mortalidade no braço de cirurgia quando era realizado pneu-mectomia, principalmente do lado direito.
Ainda é incerto se a cirurgia após trata-mento de indução com quimiorradioterapia aumenta a chance de cura comparada à qui-miorradioterapia definitiva. Entretanto, é uma opção aceitável para pacientes selecionados com boa condição clínica, pequeno volume de doença mediastinal e cujo tumor primário pode ser ressecado com lobectomia.
QUAL A MELHOR ESTRATÉGIA TERAPÊUTICA PARA PACIENTES NÃO CANDIDATOS À CIRURGIA POR DOENÇA LOCALMENTE AVANÇADA?
Pacientes com invasão de estruturas me-diastinais, coluna torácica ou grandes vasos geralmente não são candidatos à cirurgia, assim como os pacientes com envolvimento linfonodal mediastinal volumoso ou múltiplo (N2) e/ou linfonodos N3. Nesses casos, as modalidades terapêuticas empregadas são a quimioterapia e a radioterapia.
No intuito de aumentar o controle local e a distância dos pacientes com doença localmen-te avançada, estudos randomizados avaliaram o uso da quimioterapia seguido da radiotera-pia. O CALGB 8433 randomizou 155 pacientes com estádio III para radioterapia exclusiva ou
precedida de dois ciclos de quimioterapia ba-seada em cisplatina e demonstrou maior sobre-vida mediana com o tratamento sequencial (14 meses) do que a radioterapia exclusiva (10 meses) (p = 0,012)19. Esses resultados foram confirmados por um estudo subsequen-te do Intergroup que demonstrou maior so-brevida no braço da quimioterapia seguida de radioterapia comparada à radioterapia exclusi-va convencional ou hiperfracionada20. Duas metanálises compararam a terapia sequencial de quimiorradioterapia com a radioterapia ou quimioterapia exclusivas e confirmaram maior sobrevida com o tratamento combinado21,22.
O uso concomitante vs o sequencial de quimioterapia e radioterapia também foi ava-liado em estudos randomizados e metanálise. O RTOG 9410 incluiu 610 pacientes em três braços, comparando quimioterapia seguida de radioterapia convencional, quimioterapia con-comitante à radioterapia em regime conven-cional ou fracionado. A sobrevida mediana foi maior no tratamento combinado comparado ao sequencial (17 vs 14,6 meses, RR: 0,81) à custa de maior toxicidade não hematológica aguda grau III-V23. Não houve diferença entre as modalidades de radioterapia. Uma meta-nálise com sete estudos, envolvendo 1.205 pa-cientes, confirmou esses dados, demons-trando aumento absoluto na SG em 5 anos de 4,5% com o uso da terapia concomitan-te, também com maior taxa de esofagite24.
Até o momento, é razoável considerar a combinação de quimiorradioterapia conco-mitante como o tratamento padrão para os pacientes estádio III inoperáveis com bom performance status, reservando o tratamen-to sequencial ou radioterápico exclusivo para aqueles com comorbidades significativas.
QUAL O MELHOR ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA PARA SER COMBINADO À RADIOTERAPIA?
Devido à ausência de estudos que com-parem diretamente os esquemas, não há
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
A. Calabrich
48 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
uma quimioterapia considerada ideal. Os dois regimes mais comumente utilizados são a combinação de cisplatina (50 mg/m2, D1, D8, D29 e D36) e etoposide (50 mg/m2, D1 a D5 e D29 a D33)25 ou carboplatina (AUC 2) e paclitaxel (45 mg/m2) semanais seguido de dois ciclos de carboplatina (AUC 6) e pacli-taxel (200 mg/m2)26. Em pacientes com his-tologia não escamosa, estudos de fase II tem demonstrado resultados promissores com o uso de platina e pemetrexed27e o estudo de fase III PROCLAIM já está em andamento.
O uso de quimioterapia de indução antes da quimiorradioterapia não demonstrou me-lhora nos resultados. O CALGB randomizou 366 pacientes para dois ciclos de quimiotera-pia seguido de quimiorradioterapia ou qui-miorradioterapia exclusiva; não houve diferen-ça na SG entre os grupos28. A quimioterapia de consolidação também não resultou em ganho de sobrevida. Em um estudo condu-zido pelo Hoosier Oncology Group, os pa-cientes portadores de tumores estádio IIIA ou IIIB eram tratados com radioterapia con-comitante a cisplatina e etoposide. E depois randomizados para três ciclos de docetaxel de consolidação ou observação. Não houve diferença entre os braços na SG e SLP; en-tretanto, o braço do docetaxel foi associado a maior taxa de complicações como toxici-dade hematológica, pneumonite, hospitali-zações e morte pelo tratamento25.
EXISTE PAPEL PARA O USO (NEO)ADJUVANTE DOS ANTICORPOS MONOCLONAIS E TERAPIAS ALVO?
O uso de anticorpos monoclonais e tera-pias alvo revolucionou o tratamento do cân-cer de pulmão metastático. Entretanto, ain-da não foi possível estabelecer seu papel na terapia (neo)adjuvante. Apesar da ampla evidência do benefício na doença metastáti-ca dos inibidores da tirosina-quinase (TKI) para os pacientes com mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR)
ou fusão do oncogene ALK, o uso destas medicações no contexto adjuvante está res-trito a estudos clínicos.
O estudo NCIC CTG BR.19 randomizou 503 pacientes operados estádio IB-IIIA, (ape-nas 21% apresentavam mutação do EGFR) para gefitinibe ou placebo; a quimioterapia adjuvante era opcional. O estudo foi fecha-do precocemente e o tratamento foi inter-rompido em todos os pacientes, pois os re-sultados demonstraram efeito deletério na sobrevida com o uso do gefitinibe (RR: 1,23; IC 95%: 0,94-1,64)29. Nenhum benefício foi demonstrado na análise de subgrupo base-ada na mutação do EGFR. Esses dados cor-roboraram o resultado do estudo SWOG 0023, no qual a manutenção com gefitinibe foi associada à piora de sobrevida após tra-tamento com quimiorradioterapia em pa-cientes estádio III comparado a placebo30. A limitação deste estudo foi a pequena pro-porção de pacientes portadores de mutação do EGFR. Está em andamento o estudo de fase III RADIANT (NCT00373425), no qual os pacientes são randomizados para erlotinibe ou placebo. Neste estudo, todos os pacientes devem ser EGFR positivo baseado na imuno--histoquímica ou na hibridização in situ fluo-rescente (FISH). O cetuximabe, um anticorpo monoclonal bloqueador do EGFR, está sendo estudado no contexto da terapia multimodal combinado à radioterapia com base em re-sultados promissores de estudos fase II31.
O uso de antiangiogênicos é outra área em investigação. Apesar da ausência de be-nefício do bevacizumabe no tratamento ad-juvante do câncer colorretal, os resultados positivos desse anticorpo no tratamento do câncer de pulmão metastático levaram à condução do estudo ECOG 1505, que está em andamento. Os pacientes são randomi-zados para quimioterapia adjuvante baseada em cisplatina com ou sem bevacizumabe. Já os estudos que combinaram a radioterapia com esquemas contendo bevacizumabe fo-ram interrompidos precocemente devido ao
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Tratamento neoadjuvante e adjuvante do câncer de pulmão
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 49
aumento de complicações, como fístulas traque-esofágicas32 e pneumonite33.
EXISTE MARCADOR MOLECULAR QUE SELECIONE O PACIENTE COM CÂNCER DE PULMÃO PARA O TRATAMENTO ADJUVANTE?
Até o momento, a recomendação de tra-tamento adjuvante é baseada no estadiamen-to patológico e nos achados histológicos de mau prognóstico, como grau, invasão vascu-lar e envolvimento pleural. Entretanto, diver-sos grupos estão tentando identificar biomar-cadores ou perfil molecular tumoral que indique os pacientes de mais alto risco, assim como o benefício do tratamento adjuvante.
Dentro desse contexto, o gene ERCC1, envolvido no reparo do DNA induzido por agentes alquilantes, como compostos de platina, foi amplamente estudado. Em aná-lise retrospectiva do estudo IALT34, a expres-são do gene ERCC1 foi relacionada à ausên-cia de benefício da quimioterapia adjuvante com platina. Entretanto, avaliações subse-quentes demonstraram que o anticorpo 8F1 utilizado na imuno-histoquímica deste estu-do para avaliar a expressão do ERCC1 não é específico e, portanto, não é adequado para validação de valor preditivo de resposta35. Outro gene envolvido no reparo da dupla hélice do DNA e também estudado neste contexto é o RRM1, que foi associado a melhor prognóstico em 187 pacientes com câncer de pulmão estádio I ressecados36. Na doença metastática, estudos de fase III não foram capazes de demonstrar o valor predi-tivo de resposta com estes genes e, portan-to, ainda não foram implementados na prá-tica clínica37,38.Outros estudos estão em andamento visando validar esses e outros marcadores moleculares, como K-ras, p27, p53, MSH2, timidilato sintetase, MAGE-A3 e o já citado EGFR.
A análise de múltiplos genes simultanea-mente permite a caracterização do perfil
genético de expressão tumoral com o obje-tivo também de melhor definir o prognósti-co, assim como benefício do tratamento. Algumas assinaturas genéticas já foram ava-liadas e são promissoras; porém, carecem de validação em estudos prospectivos randomi-zados. Até o momento, os biomarcadores e o perfil molecular ainda não foram validados no contexto de seleção da terapia adjuvante.
BIBLIOGRAFIA
1. Groome PA, Bolejack V, Crowley JJ, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: validation of the proposals for revision of the T, N, and M descriptors and consequent stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours. J Thorac Oncol. 2007;2:694-705.
2. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ. 1995;311:899-909.
3. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Col-laborative Group. J Clin Oncol. 2008;26:3552-9.
4. Arriagada R, Auperin A, Burdett S, et al. Adjuvant chemo-therapy, with or without postoperative radiotherapy, in operable non-small-cell lung cancer: two meta-analyses of individual patient data. Lancet. 2010;375:1267-77.
5. Winton T, Livingston R, Johnson D, et al. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2005;352:2589-97.
6. Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorel-bine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung can-cer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2006;7:719-27.
7. Waller D, Peake MD, Stephens RJ, et al. Chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer: the surgical setting of the Big Lung Trial. Eur J Cardiothorac Surg. 2004;26:173-82.
8. Arriagada R, Bergman B, Dunant A, Le Chevalier T, Pignon JP, Vansteenkiste J. Cisplatin-based adjuvant chemothera-py in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2004;350:351-60.
9. Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell Lung cancer. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1453-61.
10. Strauss GM, Herndon JE, 2nd, Maddaus MA, et al. Adju-vant paclitaxel plus carboplatin compared with observa-tion in stage IB non-small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Ther-apy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups. J Clin Oncol. 2008;26:5043-51.
11. Butts CA, Ding K, Seymour L, et al. Randomized phase III trial of vinorelbine plus cisplatin compared with observa-tion in completely resected stage IB and II non-small-cell lung cancer: updated survival analysis of JBR-10. J Clin Oncol. 2010;28:29-34.
12. Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D, et al. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with pri-
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
A. Calabrich
50 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
mary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and IIIa non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2002;20: 247-53.
13. Scagliotti GV, Pastorino U, Vansteenkiste JF, et al. Random-ized phase III study of surgery alone or surgery plus pre-operative cisplatin and gemcitabine in stages IB to IIIA non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2012;30:172-8.
14. Pisters KM, Vallieres E, Crowley JJ, et al. Surgery with or without preoperative paclitaxel and carboplatin in early-stage non-small-cell lung cancer: Southwest Oncology Group Trial S9900, an intergroup, randomized, phase III trial. J Clin Oncol. 2010;28:1843-9.
15. Felip E, Rosell R, Maestre JA, et al. Preoperative chemo-therapy plus surgery versus surgery plus adjuvant chemo-therapy versus surgery alone in early-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010;28:3138-45.
16. Pless M, Stupp R, Ris HB, et al. Neoadjuvant chemother-apy with or without preoperative irradiation in stage IIIA/N2 non-small cell lung cancer (NSCLC): A random-ized phase III trial by the Swiss Group for Clinical Can-cer Research (SAKK trial 16/00). J Clin Oncol. 2013;31:abstr 7503.
17. van Meerbeeck JP, Kramer GW, Van Schil PE, et al. Ran-domized controlled trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 2007;99:442-50.
18. Albain KS, Swann RS, Rusch VW, et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised con-trolled trial. Lancet. 2009;374:379-86.
19. Dillman RO, Herndon J, Seagren SL, Eaton WL, Jr., Green MR. Improved survival in stage III non-small-cell lung can-cer: seven-year follow-up of cancer and leukemia group B (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst. 1996;88:1210-5.
20. Sause WT, Scott C, Taylor S, et al. Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 88-08 and Eastern Coopera-tive Oncology Group (ECOG) 4588: preliminary results of a phase III trial in regionally advanced, unresectable non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 1995;87: 198-205.
21. Okawara G, Mackay JA, Evans WK, Ung YC. Management of unresected stage III non-small cell lung cancer: a sys-tematic review. J Thorac Oncol. 2006;1:377-93.
22. Chemotherapy for non-small cell lung cancer. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Cochrane Data-base Syst Rev. 2000:CD002139.
23. Curran WJ, Jr., Paulus R, Langer CJ, et al. Sequential vs. concurrent chemoradiation for stage III non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410. J Natl Can-cer Inst. 2011;103:1452-60.
24. Auperin A, Le Pechoux C, Rolland E, et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2010;28:2181-90.
25. Hanna N, Neubauer M, Yiannoutsos C, et al. Phase III study of cisplatin, etoposide, and concurrent chest radia-tion with or without consolidation docetaxel in patients with inoperable stage III non-small-cell lung cancer: the
Hoosier Oncology Group and U.S. Oncology. J Clin Oncol. 2008;26:5755-60.
26. Yamamoto N, Nakagawa K, Nishimura Y, et al. Phase III study comparing second- and third-generation regimens with concurrent thoracic radiotherapy in patients with unresectable stage III non-small-cell lung cancer: West Japan Thoracic Oncology Group WJTOG0105. J Clin On-col. 2010;28:3739-45.
27. Govindan R, Bogart J, Stinchcombe T, et al. Randomized phase II study of pemetrexed, carboplatin, and thoracic radiation with or without cetuximab in patients with lo-cally advanced unresectable non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B trial 30407. J Clin Oncol. 2011;29:3120-5.
28. Vokes EE, Herndon JE, 2nd, Kelley MJ, et al. Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage III Non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol. 2007;25:1698-704.
29. Goss GD, Lorimer I, Tsao MS, et al. A phase III randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the epidermal growth factor receptor inhibitor gefitinb in completely resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC): NCIC CTG BR.19. ASCO Meeting Abstracts. 2010;28: LBA7005.
30. Kelly K, Chansky K, Gaspar LE, et al. Phase III trial of maintenance gefitinib or placebo after concurrent chemo-radiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer: SWOG S0023. J Clin Oncol. 2008;26:2450-6.
31. Blumenschein GR, Jr., Paulus R, Curran WJ, et al. Phase II study of cetuximab in combination with chemoradiation in patients with stage IIIA/B non-small-cell lung cancer: RTOG 0324. J Clin Oncol. 2011;29:2312-8.
32. Spigel DR, Hainsworth JD, Yardley DA, et al. Tracheo-esophageal fistula formation in patients with lung cancer treated with chemoradiation and bevacizumab. J Clin Oncol. 2010;28:43-8.
33. Lind JS, Senan S, Smit EF. Pulmonary Toxicity After Beva-cizumab and Concurrent Thoracic Radiotherapy Observed in a Phase I Study for Inoperable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2012;30:e104-8.
34. Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, et al. DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy. N Engl J Med. 2006;355:983-91.
35. Bhagwat NR, Roginskaya VY, Acquafondata MB, et al. Immunodetection of DNA repair endonuclease ERCC1-XPF in human tissue. Cancer Res. 2009;69:6831-8.
36. Zheng Z, Chen T, Li X, Haura E, Sharma A, Bepler G. DNA synthesis and repair genes RRM1 and ERCC1 in lung cancer. N Engl J Med. 2007;356:800-8.
37. Bepler G, Williams C, Schell MJ, et al. Randomized Inter-national Phase III Trial of ERCC1 and RRM1 Expression-Based Chemotherapy Versus Gemcitabine/Carboplatin in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2013;31:2404-12.
38. Besse B, Olaussen KA, Soria JC. ERCC1 and RRM1: ready for prime time? J Clin Oncol. 2013;31:1050-60.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 51
QUAL O TRATAMENTO PADRÃO DOS PACIENTES COM CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS EM ESTÁDIOS INICIAIS?
A ressecção cirúrgica, sempre que possí-vel, através de lobectomia e dissecção linfo-nodal, é o tratamento padrão para os pa-cientes portadores de câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), em estádios clínicos I, II e IIIA, com sobrevida em cinco anos em torno de 60 a 70%, segundo dados da literatura1-3. No entanto, alguns pacientes nessa situação não estão em condições clí-nicas de serem tratados com cirurgia toráci-ca devido a fatores desfavoráveis, tais como reserva respiratória inadequada, disfunção cardíaca, diabetes, doenças vasculares ou outras restrições clínicas.
QUAIS AS OPÇÕES DE TRATAMENTO PARA OS PACIENTES COM CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS EM ESTÁDIOS INICIAIS E CLINICAMENTE INOPERÁVEIS?
A radioterapia representa um tratamento alternativo para os pacientes com câncer de pulmão inicial que não sejam candidatos à ressecção cirúrgica. A literatura reporta so-brevida de cinco anos em 10 a 30% dos
Opções de tratamento local para pacientes medicamente inoperáveisR. Ferrigno
pacientes tratados com essa modalidade e controle local entre 50 e 70%4-10. Esses re-sultados são reportados com doses que variam de 50 a 70 Gy, em frações de 1,8 a 2,0 Gy. Alguns dados da literatura sugerem que o au-mento da dose acima desse patamar, através de técnica conformada, pode melhorar tanto a sobrevida quando o controle local; porém, essas diferenças não têm sido significativas11-18.
A radioablação é outra opção de trata-mento para pacientes clinicamente inoperá-veis e em estádios iniciais. Trata-se de um método mais invasivo do que a radioterapia e consiste na introdução de catéteres por via transcutânea até o interior do tumor para destruí-lo através de altas temperaturas li-beradas em seu interior. Os resultados re-portados pela literatura não trazem impac-to significativo de controle local, variando de 60 a 70% em dois anos para lesões até 3 cm com índice de pneumotórax em torno de 25%19,20. Esse método é indicado para pacientes com tumor primário periférico, acessível ao implante dos cateteres transcu-tâneos e diâmetro máximo até 3 cm.
Nos últimos 10 anos, a radioterapia este-reotática corpórea, conhecida pela sigla ingle-sa SBRT (Stereotactic Body Radiation Therapy) tem sido estabelecida como tratamento pa-drão para os pacientes portadores de tumor de pulmão de células não pequenas, periféricas, estádios iniciais e clinicamente inoperáveis21, como descrito mais adiante.
Capítulo 7
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
R. Ferrigno
52 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
COMO EVOLUIU O VOLUME DE TRATAMENTO COM RADIOTERAPIA NOS ÚLTIMOS ANOS?
Historicamente, a radioterapia no trata-mento do câncer de pulmão era realizada atra-vés de campos que englobavam tanto o tumor primário quanto a drenagem linfática do hilo ipsilateral e do mediastino. No entanto, várias séries retrospectivas mostraram sobrevida se-melhante em pacientes com câncer de pulmão tratados com campos que envolvem apenas o tumor primário em comparação com aqueles tratados com campos que envolvem também a drenagem linfática de forma eletiva10,16,17,22-24.
QUAL O PRINCIPAL BENEFÍCIO DA RADIOTERAPIA DE ALTA TECNOLOGIA PARA OS PACIENTES CLINICAMENTE INOPERÁVEIS?
As novas tecnologias em radioterapia, guiadas por imagem, incluindo a SBRT, per-mitem uma maior precisão na definição do alvo e na liberação da radiação. A SBRT uti-liza elementos da radioterapia em três di-mensões (3D) com a localização estereotáti-ca, permitindo uma maior concentração de dose no alvo a ser tratado, ao mesmo tempo que minimiza os efeitos da movimentação do pulmão e de outros órgãos. Isso permite uma maior redução no volume de tratamento, per-mitindo o emprego de doses altas por fração (hipofracionadas), aumentando teoricamente o efeito biológico e com a conveniência da diminuição do tempo de tratamento. Tipica-mente, a SBRT libera dose de tratamento em uma a cinco frações, duas vezes por semana.
COMO EVOLUIU O EMPREGO DA RADIOTERAPIA ESTEREOTÁTICA CORPÓREA NO CÂNCER DE PULMÃO?
A primeira instituição a empregar a SBRT foi o Hospital da Karolinska, em Estocolmo,
na Suécia, em 1992. Os resultados obtidos no tratamento de metástases pulmonares com essa técnica foram animadores, com controle local em torno de 80%25,26. A Uni-versidade de Indiana realizou um estudo fase I de escalonamento de dose com SBRT para o tratamento de câncer de pulmão estádio I. O objetivo principal foi obter a dose máxima tolerada. A dose inicial foi 24 Gy em três frações de 8 Gy, seguida de escalonamento de 2 Gy por fração, mantendo o mesmo número de frações. A dose máxima tolerada foi determinada para pacientes com tumor estádio T2, entre 5 e 7 cm, como sendo de 72 Gy em três frações de 24 Gy. O controle local foi de 69,2%, sendo que a maior parte das recaídas no interior do volume de trata-mento foi observada com dose de 48 Gy em três frações de 16 Gy27,28.
Onishi, et al.29 reportaram análise retros-pectiva de 245 pacientes com CPCNP de estádio I tratados com SBRT em 13 institui-ções japonesas, com diferentes esquemas de fracionamento. A dose total variou de 18 a 75 Gy em 1-22 frações. Utilizando a fórmu-la da dose biológica efetiva (BED), os autores reportaram melhor controle local quando a BED foi maior ou igual a 100 Gy10 (91,9 vs 73,6%; p < 0,05), bem como a sobrevida global (SG) em três anos (88,4 vs 69,4%; p < 0,05). A toxicidade pulmonar acima de grau II foi observada em apenas seis pacien-tes (2,4%). Esses resultados são potencial-mente comparáveis aos obtidos com cirurgia nesse grupo de pacientes.
QUAIS OS PRINCIPAIS RESULTADOS DE TRATAMENTO COM RADIOTERAPIA ESTEREOTÁTICA CORPÓREA?
As principais séries reportam toxicidade grau III menor que 5% e controle local em dois anos em aproximadamente 90% dos pacientes com CPCNP estádio I clinicamente inoperáveis, tratados com SBRT em regimes
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Opções de tratamento local para pacientes medicamente inoperáveis
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 53
de doses por fração de 8 a 20 Gy21,30-41. Baardwijk, et al. realizaram análise sistemá-tica de literatura de 15 estudos a respeito de SBRT, com um total de 1.076 pacientes e seguimento mínimo de 30 meses. A taxa mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) em dois anos foi de 88%42.
QUAIS PACIENTES SÃO ELEGÍVEIS PARA TRATAMENTO COM RADIOTERAPIA ESTEREOTÁTICA CORPÓREA?
Os estudos que utilizam a SBRT adotam os seguintes critérios de seleção:
– Pacientes portadores de neoplasia de pul-mão tipo histológico dentro do grupo de CPCNP. Esses incluem carcinoma epider-moide, adenocarcinoma, carcinoma de cé-lulas grandes e carcinoma broncoalveolar.
– Estádios clínicos IA e IB pelos critérios da American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7.ª edição, nas seguintes combi-nações:
• T1A,B, N0, M0 • T2A (≤ 5 cm), N0, M0– Distância de, no mínimo, 2 cm entre o
tumor primário e a árvore brônquica.– Idade maior que 18 anos.– Performance status pelo índice de Kar-
nosfky ≥ 70%.– Pacientes considerados como clinicamen-
te inoperáveis.
QUAIS OS LIMITES DE DOSE DE RADIAÇÃO EM TECIDOS NORMAIS RADIOTERAPIA ESTEREOTÁTICA CORPÓREA?
Os limites de doses por volume seguem as recomendações internacionais, que foram baseadas em publicações de radiobiologia e na experiência clínica de diversas instituições que utilizaram SBRT29-40:
– Pulmão: dose de 20 Gy (V20) até 10% do volume de pulmão normal.
– Coração: dose pontual até 30 Gy.– Medula espinhal: dose pontual até 18 Gy.– Esôfago: dose pontual até 27 Gy.– Traqueia e brônquio: dose pontual até
30 Gy.– Plexo braquial: dose pontual até 24 Gy.
QUAL A MELHOR OPÇÃO DE TRATAMENTO PARA PACIENTES INOPERÁVEIS? RADIOTERAPIA ESTEREOTÁTICA CORPÓREA OU RADIOABLAÇÃO?
Não há na literatura estudos prospecti-vos e aleatórios que comparem os dois mé-todos no tratamento de pacientes com neo-plasia primária de pulmão. Há apenas dados publicados de estudos retrospectivos ou prospectivos de fase II de um ou outro pro-cedimento.
Uma análise sistemática da literatura com 16 estudos representativos sobre SBRT e ra-dioablação concluiu que ambos os métodos oferecem um claro benefício em sobrevida quando comparados com radioterapia con-vencional para o tratamento de pacientes com CPCNP em estádios iniciais e clinica-mente inoperáveis. A sobrevida em um e três anos foi semelhante nos pacientes tra-tados com um ou outro método. No entan-to, a sobrevida em cinco anos foi maior nos pacientes tratados com SBRT (47 vs 27%) e a taxa de progressão local foi maior nos pa-cientes tratados com radioablação (23,7-43 vs 3,5-14,5%)43.
Uma análise de custo efetividade compa-rando SBRT, radioablação e radioterapia con-vencional para pacientes com CPCNP em estádios iniciais e clinicamente inoperáveis concluiu que o tratamento não cirúrgico mais custo-efetivo é a SBRT. O valor do in-cremento de custo-efetividade da SBRT so-bre a radioablação foi de U$ 14.100,00 por qualidade de vida ajustada por ano44. Os autores enfatizam, baseados nesses achados e nos resultados reportados pela literatura,
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
R. Ferrigno
54 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
que a SBRT deve ser considerada, quando disponível, o tratamento de escolha para os pacientes com CPCNP estádio I, periférico, clinicamente inoperáveis.
QUAIS AS PERSPECTIVAS FUTURAS?
A evolução tecnológica da radioterapia que resultou no emprego da SBRT possui uma implicação importante para um signifi-cativo número de pacientes. Nos EUA, há uma estimativa de que, atualmente, 25 a 35% dos pacientes diagnosticados com cân-cer de pulmão em estádio inicial sejam me-dicamente inoperáveis para lobectomia45. Além disso, como a tomografia computado-rizada para rastreamento de câncer de pul-mão tem sido empregada cada vez mais para pacientes de alto risco devido ao tabagismo46, há uma perspectiva de aumento substancial no número de pacientes diagnosticados em estádios iniciais e considerados clinicamente inoperáveis. Opção efetiva, como a SBRT, deve estar disponível na maioria dos serviços que tratam câncer de pulmão.
BIBLIOGRAFIA
1. Ginsberg RJ, Rubinstein IV. Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1N0 non-small-cell lung can-cer. Lung cancer study group. Ann Thorac Surg. 1995; 60:615-25.
2. Naruke T, Goya T, Tsuchiya R, Suemasu K. Prognostic and survival in resected lung carcinoma based on the new international staging system. J Thorac Carciovasc Surg. 1988;96:440-7.
3. Wu Y, Huang ZF, Wang SY, et al. A randomized trial of systematic nodal dissection in respectable non-small-cell lung cancer. Lung Cancer. 2002;36:1-12.
4. McGarry R, Song G, DesRosiers P, Timmerman R. Obser-vation-only management of early stage, medically inoper-able lung cancer. Chest. 2002;121:1155-8.
5. Coy P, Kennelly GM. The role of curative radiotherapy in the treatment of lung cancer. Cancer. 1980;45:698.
6. Armstrong JG, Minsky BD. Radiation therapy for medi-cally inoperable stage I and II non-small lung cancer. Can-cer Treat Rev. 1989;16:247.
7. Haffty BG, Goldberg NB, Gerstley J, Fischer DB, Peschel RE. Results of radical radiation therapy in clinical stage I, technically operable non-small cell lung cancer. Int J Ra-diat Oncol Biol Phys. 1988;15:69-73.
8. Kaskowitz L, Graham MV, Emami B, Halverson KJ, Rush C. Radiation therapy alone for stage I non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993; 27:517.
9. Dosoretz DE, Katin MJ, Blitzer PH, et al. Radiation therapy in the management of medically inoperable carcinoma of the lung: Results and implications for future treatment strategies. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992;24:3.
10. Bradley JD, Wahab S, Lockett MA, et al. Elective nodal failure are uncommon in medically inoperable patients with stage I non-small-cell lung carcinoma treated with limited radiotherapy fields. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;56:342-7.
11. Chen M, Hayman JA, Ten Haken RK, et al. Long-term results of high-dose conformal radiotherapy for patients with medically inoperable T1-3N0 non-small-cell lung can-cer: Is low incidence of regional failure due to incidental nodal irradiation? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;64:120-6.
12. Dosoretz DE, Katin MJ, Blitzer PH, et al. Medically inoper-able lung carcinoma: the role of radiation therapy. Sem Radiat Oncol 1996;6:98-104.
13. Sibley GS, Jamieson TA, Marks LB, Anscher MS, Prosnitz LR. Radiotherapy alone for medically inoperable stage I non-small cell lung cancer: The Duke experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998;40:149-54.
14. Dosoretz DE, Galmarini D, Rubenstein JH, et al. Local control in medically inoperable lung cancer: An analysis of its importance in outcome and factors determining the probability of tumor eradication. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993;27:507-16.
15. Bradley JD, Graham MV, Winter K, et al. Toxicity and outcome results of RTOG 9311: A phase I-II dose-escala-tion study using three-dimensional conformal radiothera-py in patients with inoperable non-small-cell lung carci-noma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;61:318-28.
16. Yuan S, Sun X, Li M, et al. A randomized study of in-volved-field irradiation versus elective nodal irradiation in combination with concurrent chemotherapy for inopera-ble stage III nonsmall cell lung cancer. Am J Clin Oncol. 2007;30:239-44.
17. Powell JW, Dexter E, Scalzetti EM, et al. Treatment advances for medically inoperable non-small-cell lung câncer: Empha-sis on prospective trials. Lancet Oncol. 2009;10:885-94.
18. Robertson JM, Ten Haken RK, Hazuka MB, et al. Dose escalation for non-small cell lung cancer using conformal radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997; 37:1079-85.
19. Simon CJ, Dupuy DE, DiPetrillo TA, et al. Pulmonary ra-diofrequency ablation: Long-term safety and efficacy in 153 patients. Radiology. 2007;243:268-75.
20. Leoncini R, Crocetti L, Cioni R, et al. Response to radio-frequency ablation of pulmonary tumours: A prospective, intention-to-treat, multicentre clinical Trial (the RAPTURE study). Lancet Oncol. 2008;9:621-8.
21. Fakiris AJ, McGarry RC, Yiannoutsos CT, et al. Stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small-cell lung carcinoma: Four-year results of a prospective phase II study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;75:677-82.
22. Krol AD, Aussems P, Noordijk EM, Hermans J, Leer JW. Local irradiation alone for peripheral stage I lung cancer: Could we omit the elective regional nodal irradiation? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996;34:297-302.
23. Williams TE, Thomas CR Jr, Turrisi AT 3rd. Counterpoint: Better radiation treatment of non-small cell lung cancer using new techniques without elective nodal irradiation. Sem Radiat Oncol. 2000;10:308-14.
24. Slotman BJ, Antonisse IE, Njo KH. Limited field irradiation in early stage (T2-2N0) non-small cell lung cancer. Radio-ther Oncol. 1996;41:41-4.
25. Lax I, Blomgren H, Näslund I, Svanström R. Stereotactic radiotherapy of malignancies in the abdomen: Method-ological aspects. Acta Oncol. 1994;33:677-83.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Opções de tratamento local para pacientes medicamente inoperáveis
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 55
26. Blomgren H, et al. Radiosurgery for tumors in the body: Clinical experience using a new method. J Radiosurg. 1998;1:63-74.
27. Timmerman R, Papiez L, McGarry R, et al. Extracranial stereotactic radioablation: results of a phase I study in medically inoperable stage I non-small cell lung cancer. Chest. 2003;124:1946-55.
28. Timmerman R, Papiez L, McGarry R, et al. Extracranial stereotactic radioabalation: results of a phase I study in stage I non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;57:S280-1.
29. Onishi H, Araki T, Shirato H, et al. Stereotactic hypofraction-ated high-dose irradiation for stage I nonsmall cell lung carcinoma. Clinical outcomes in 245 subjects in a Japanese multiinstitutional study. Cancer. 2004;101:1623-31.
30. Lee SW, Choi EK, Park HJ, et al. Stereotactic body frame based fractionated radiosurgery on consecutive days for primary or metastatic tumors in the lung. Lung Cancer. 2003;40:309-15.
31. Zimmerman FB, Geinitz H, Schill S, et al. Stereotactic hy-pofractionated radiation therapy for stage I non-small cell lung cancer. Lung cancer. 2005;48:107-14.
32. Nagata Y, Takayama K, Matsuo Y, et al. Clinical outcomes of a phase I/II study of 48 Gy of stereotactic body radiotherapy in 4 fractions for primary lung cancer using a stereotactic body frame. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;63:1427-31.
33. McGarry RC, Papiez L, Williams M, Whitford T, Timmer-man RD. Stereotactic body radiation therapy of early-stage non-small-cell lung carcinoma: phase I study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005;63:1010-15.
34. Song DY, Benedict SH, Cardinale RM, Chung TD, Chang MG, Schmidt-Ullrich RK. Stereotactic body radiation ther-apy of lung tumors: preliminary experience using normal tissue complication probability-based dose limits. Am J Clin Oncol. 2005;28:591-6.
35. Nyman J, Johansson K, Hultén U. Stereotactic hypofrac-tionated radiotherapy for stage I non-small cell lung can-cer – mature results for medically inoperable patients. Lung Cancer. 2006;51:97-103.
36. Timmerman R, Paulus R, Galvin J, et al. Stereotactic body radiation therapy for inoperable early stage lung cancer. JAMA. 2010;303:1070-6.
37. Baumann P, Nymar J, Hoyer M, et al. Outcome in a pro-spective phase II trial of medically inoperable stage I non-small-cell lung cancer patients treated with stereotactic body radiotherapy. J Clin Oncol. 2009;27:3290-6.
38. Lagerwaard FJ, Haasbeek CJ, Smit EF, et al. Outcomes of risk-adapted fractionated stereotactic radiotherapy for stage I non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;70:685-92.
39. Widder J, Postmus D, Ubbels JF, et al. Survival and qual-ity of life after stereotactic or 3D-conformal radiotherapy for inoperable early-stage lung cancer. . Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;81:e291-7.
40. Lanni Jr TB, Grills IS, Kestin LL, et al. Stereotactic radio-therapy reduces treatment cost while improving overall survival and local control over standard fractionated ra-diation therapy for medically inoperable non-small-cell lung cancer. Am J Clin Oncol. 2011;34:494-8.
41. Bral S, Gevaert T, Linthout N, et al. Prospective, risk-adapted strategy of stereotactic body radiotherapy for early-stage non-small-cell lung cancer: results of a phase II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;80:1343-9.
42. van Baardwijk A, Tomé WA, van Elmpt W, et al. Is high-dose stereotactic body radiotherapy (SBRT) for stage I non-small cell lung cancer (NSCLC) overkill? A systemic review. Radiotherapy and Oncology. 2012; 105:145-9.
43. Bilal H, Mahmood S, Rajashanker B, et al. Is radiofre-quency ablation more effective than stereotactic ablative radiotherapy in patients with early stage medically inoper-able non-small cell lung cancer? Interact Cardiovasc and Thorac Surg. 2012;15:258-65.
44. Sher DJ, Wee JO, Punglia RS. Cost-effectiveness analysis of stereotactic body radiotherapy and radiofrequency ablation for medically inoperable, early-stage non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;81: 767-74.
45. Bach PB, Cramer LD, Warren JL, et al. Racial differences in the treatment of early-stage lung cancer. N Engl J Med. 1999;341:1198-205.
46. Henschke CI, Yankelevitz DF, Libby DM, et al. Survival of patients with stage I lung cancer detected on CT screen-ing. N Engl J Med. 2006;355:1763-71.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 57
QUAL A IMPORTÂNCIA DO TIPO HISTOLÓGICO NA DEFINIÇÃO DO TRATAMENTO DO CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS?
Até muito recentemente, o tratamento padrão consistia na utilização de uma combi-nação quimioterápica empregando um deriva-do de platina associado a gencitabina, taxanos ou vinorelbine1 independentemente do tipo histológico diagnosticado. A evolução do co-nhecimento da patologia identificou doenças diferentes dentro de uma mesma entidade, com tipos histológicos e prognósticos diferen-tes e, consequentemente, diferentes tipos de tratamento passaram a ser investigados. Em 2008, Scagliotti publicou o primeiro estudo prospectivo que demonstrou diferenças de sobrevida utilizando uma combinação de pla-tina para diferentes histologias. Esse foi um estudo de fase III, randomizado de não infe-rioridade, que comparou a sobrevida global (SG) em pacientes com estádios IIIB e IV, por-tadores de câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP). Os pacientes recebiam cisplatina e gencitabina ou cisplatina e peme-trexede. A SG para cisplatina/pemetrexede foi superior no grupo de pacientes portadores de adenocarcinomas e carcinomas de grandes células (n = 153; 10,4 vs 6,7 meses)2.
Após dois anos, foi publicada uma revi-são sistemática, confirmando o maior benefício
Tratamento sistêmico do câncer de pulmão de células não pequenas (primeira linha e manutenção)C. Mathias e E. Mascarenhas
do tratamento com pemetrexede para pa-cientes com CPCNP, subtipo não escamoso3.
Apesar de todos os esforços, a sobrevida de pacientes com CPCNP ainda é pequena. As tentativas de melhorar os resultados con-tinuam, apesar de muitos estudos negativos, como, por exemplo, o acréscimo de um ter-ceiro fármaco citotóxico4.
O bevacizumabe é um anticorpo mono-clonal antiangiogênico avaliado no estudo do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) que randomizou 878 portadores de CPCNP não escamoso, avançado ou recor-rente (estágio IIIB ou IV) para receber qui-mioterapia com paclitaxel e carboplatina ou paclitaxel, carboplatina e bevacizumabe. A quimioterapia foi administrada a cada 3 se-manas por 6 ciclos, e o bevacizumabe foi administrado a cada 3 semanas até a pro-gressão da doença. O desfecho primário foi SG. A sobrevida mediana foi de 12,3 meses no grupo que recebeu quimioterapia e be-vacizumabe, em comparação com 10,3 me-ses no grupo de quimioterapia isolada (razão de risco (RR) para morte: 0,79; p = 0,003). A sobrevida livre de progressão (SLP) media-na nos dois grupos foi de 6,2 e 4,5 meses, respectivamente (RR de progressão da doen-ça, 0,66, p < 0,001), com taxas de resposta correspondentes de 35 e 15% (p < 0,001). Taxas de hemorragia clinicamente significa-tiva foram de 4,4 e 0,7% respectivamente (p < 0,001). Houve 15 mortes relacionadas
Capítulo 8
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
C.M. Cerqueira, E. Mascarenhas
58 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
ao tratamento no grupo de quimioterapia e bevacizumabe, incluindo cinco relacionadas à hemorragia pulmonar. Há um benefício de SG nos pacientes tratados com bevacizuma-be, mas houve também um aumento de mortes relacionadas ao tratamento5. Outro estudo que também avaliou o acréscimo de bevacizumabe à quimioterapia foi o AVAIL, seu objetivo primário foi a SLP. Compara-ram-se gencitabina e cisplatina e bevacizu-mabe 15 mg/kg ou 7,5 mg/kg versus place-bo. Esse estudo também confirma o benefício do acréscimo de bevacizumabe à quimioterapia6.
A definição do tipo histológico é indis-pensável para determinar a escolha do trata-mento, a não definição do subtipo histológi-co pode levar à escolha de um tratamento não ideal.
QUAL A IMPORTÂNCIA DA DETERMINAÇÃO DO PERFIL MOLECULAR?
Na última década, inúmeras descobertas a respeito do entendimento da biologia molecular do CPCNP, foram incorporadas ao tipo histológico e estadiamento. Alguns desses biomarcadores possuem terapêuticas específicas, personalizando o tratamento do paciente7.
Recentemente, o Colégio Americano de Patologistas, a International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) e a Asso-ciação de Patologia Molecular publicaram as diretrizes para estabelecer recomendações para a análise molecular de câncer de pul-mão que são necessárias para orientar tera-pias orientadas pelo receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e pelo ana‑plastic lymphoma kinase (ALK), abordando quais os pacientes e amostras devem ser testados, e quando e como o teste deve ser realizado.
As recomendações principais são a utili-zação de testes para mutações de EGFR e
fusões ALK para orientar a seleção de pacientes para terapia alvo, em todos os pacientes com adenocarcinoma em fase avançada, inde-pendentemente de sexo, raça e tabagismo ou de outros fatores de risco clínicos, e prio-rizar EGFR e testes ALK sobre outros testes preditivos moleculares8.
COMO SELECIONAR A TERAPIA DE PACIENTES QUE APRESENTAM MUTAÇÃO DO RECEPTOR DO FATOR DE CRESCIMENTO EPIDÉRMICO PRESENTE?
Há uma grande variedade de estudos demonstrando o benefício clínico dos inibi-dores da tirosina-quinase (TKI) sobre qui-mioterapia em pacientes portadores de mu-tação de EGFR.
O estudo IPASS randomizou pacientes, não fumantes, ou fumantes leves, asiáticos, com adenocarcinoma de pulmão avançado para receber gefitinibe ou paclitaxel e carbo-platina. As taxas de SLP, objetivo primário do estudo, foram 24,9% para o grupo do gefi-tinibe e 6,7% para os pacientes tratados com paclitaxel e carboplatina. O estudo atin-giu o objetivo primário de não inferioridade e mostrou superioridade para os pacientes portadores de adenocarcinoma de pulmão avançado, não fumantes ou fumantes leves, asiáticos. A análise de subgrupo evidenciou que a presença de mutação de EGFR confere um melhor resultado9. No estudo IPASS, as mutações no EGFR foram os mais fortes biomarcadores preditivos de SLP e resposta tumoral de primeira linha (gefitinibe vs car-boplatina/paclitaxel). Não houve diferença de SG entre os grupos, porém um grande número de pacientes com mutação presente receberam gefitinibe em segunda linha10.
Outro estudo de TKI em primeira linha foi o OPTIMAL, que avaliou 83 pacientes portadores de mutação aleatoriamente de-signados para receber erlotinibe e 82 para receber gencitabina com carboplatina. A SLP
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Tratamento sistêmico do CPCNP (primeira linha e manutenção)
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 59
mediana foi significativamente maior em pacientes tratados com erlotinibe11.
O EUTARC foi um estudo randomizado de fase III, conduzido em países europeus, com pacientes com adenocarcinoma de pulmão avançado, portadores de mutação de EGFR. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber erlotinibe ou quimioterapia com cis-platina associada a docetaxel ou gencitabina. A substituição da cisplatina por carboplatina AUC 6 associada a docetaxel ou AUC 5 com gencitabina foram permitidas se clinicamente indicada. Os pacientes foram estratificados por tipo de mutação EGFR e desempenho clínico ECOG 0 vs 1 vs 2. Foram incluídos 174 pacientes com mutação, 87 receberam quimioterapia e 86 erlotinibe. O estudo atin-giu o seu objetivo primário; SLP mediana foi de 9,7 meses no grupo que recebeu erlotinibe em comparação com 5,2 meses no grupo de quimioterapia padrão12.
O LUX Lung 3 randomizou pacientes na proporção 2:1, para afatinibe ou pemetrexe-de/cisplatina, a taxa de resposta (TR), bem como SLP foi superior para o grupo que recebeu afatinibe.
Nesses estudos, os TKI produziram uma maior TR e SLP em comparação à quimiote-rapia em pacientes portadores de mutação (Tabela 1). O contrário acontece nos pacien-tes que não têm a mutação e são submeti-dos a TKI.
Diante desses resultados, os dados são suficientes para utilização do perfil molecu-lar na decisão e na determinação do trata-mento de primeira linha, não existindo indi-cação para seleção clínica. A dificuldade de obtenção do resultado molecular em algu-mas regiões leva ao início do tratamento de forma não personalizada, e esforços devem ser feitos no sentido de ampliar o acesso a realização do perfil molecular.
A tabela abaixo resume os resultados de estudos que comparam quimioterapia ba-seada em platina e TKI no tratamento de primeira linha em pacientes com EGFR+,
relacionando o tratamento empregado, a TR) e a SLP alcançada.
QUAL A TERAPÊUTICA IDEAL NOS PACIENTES PORTADORES DA FUSÃO EML-4/ALK?
A fusão EML-4/ALK é encontrada em 2-7% dos adenocarcinomas, mais comum em pacientes não fumantes, e é uma muta-ção excludente do EGFR. O estudo PROFILE 1005 mostrou TRs em torno de 50% e em outro estudo o A80811001 de 61%14. Esses dados levaram à aprovação do crizotinibe fora do Brasil (este agente ainda não foi aprovado pela Agência Nacional de Vigilân-cia Sanitária [ANVISA]). Um estudo de fase III randomizou 347 pacientes portadores da fusão, previamente tratados, para receber crizotinibe ou quimioterapia. Sendo que os pacientes do braço de quimioterapia, quando apresentavam progressão de doença poderiam
Tabela 1. Estudos clínicos envolvendo inibidores tirosina‑quinase
Estudo TR (%) SLP (m)
IPASS10
Gefitinibe 85 8
Gencitabina/cisplatina 38 2,1
OPTIMAL11
Erlotinibe 83 13,1
Gencitabina/carboplatina 36 4,6
EUTARC12
Erlotinibe 58 9,7
Gencitabina ou docetaxel/platina 15 5,2
LUX Lung trial 313
Afatinibe 56 11,1
Pemetrexede/cisplatina 23 6,9
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
C.M. Cerqueira, E. Mascarenhas
60 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
utilizar crizotinibe. A SLP foi de 7,7 meses no grupo do crizotinibe e de 3 meses no grupo da quimioterapia, a TR foi 65% no crizotinibe e 20% no grupo de quimioterapia. Esses da-dos corroboram os achados do estudo de fase II, confirmando a superioridade do tra-tamento com crizotinibe, em portadores da fusão EML4/ALK quando comparado à qui-mioterapia15.
QUAL A IMPORTÂNCIA DA DETECÇÃO DO SUBTIPO ROS-1?
O ROS-1 é um receptor de tirosina-qui-nase da família de receptores de insulina. Recentemente, fusões no ROS-1 foram identi-ficadas como potenciais mutações no CPNPC16. Essas fusões levam a uma atividade da qui-nase constitucional e estão associadas com sensibilidade in vitro aos TKI. Em função dos resultados satisfatórios obtidos com trata-mento dirigido para mutações, despertou-se a necessidade de conhecer esse subgrupo de pacientes e uma possível terapêutica dife-renciada. Foi feito um estudo envolvendo quatro instituições diferentes, avaliando 1.073 pacientes, de forma retrospectiva, e registros médicos foram revistos para extrair dados como características clínico-patológi-cas, idade, sexo, histologia, SG e história de tabagismo. Dos 1.073 tumores, 18 (1,7%) foram ROS-1 e 31 foram ALK. Comparado ao grupo ROS-1 negativo, os pacientes com rearranjos ROS-1 foram os mais jovens e não tabagistas. Todos os ROS-1 positivos foram adenocarcinomas. Não houve diferença quanto à sobrevida nos dois grupos. Um paciente tratado com crizotinibe mostrou uma diminuição importante do tumor, com uma resposta quase completa, após 8 sema-nas de tratamento17. Outro estudo com pa-cientes ROS-1 positivos, tratados com crizo-tinibe, mostrou uma resposta objetiva de 54%, sendo que na grande maioria das ve-zes, a resposta acontece logo no início do tratamento18.
COMO DEVE SER O TRATAMENTO DE PRIMEIRA LINHA PARA OS PACIENTES PORTADORES DE CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS NÃO ESCAMOSO COM BOM DESEMPENHO CLÍNICO?
Na ausência de mutação, pacientes com desempenho clínico 0-1 devem ser tratados com quimioterapia baseada em platina, ob-jetivando o aumento no controle de sinto-mas e a melhora da qualidade de vida. A combinação de novos agentes com platina mostrou um platô na TR (aproximadamen-te 25-35%), tempo para progressão de 4-6 meses, sobrevida média de 8-10 meses, taxa de sobrevida em um ano (30-40%) e taxa de sobrevida em dois anos (10-15%).
A combinação de bevacizumabe e qui-mioterapia pode ser utilizada em pacientes portadores de CPCNP não escamoso na ausência de história de hemoptise.
O uso de pemetrexede, conforme já foi relatado anteriormente, confere um aumen-to de SLP para o subtipo não escamoso, sendo uma opção em combinação com pla-tina. Outra opção quando o uso de bevaci-zumabe for contraindicado ou não existir disponibilidade do pemetrexede, ou na pre-sença de contraindicações ao uso desses agentes, seria a utilização de combinações de quimioterápicos de terceira geração asso-ciados à platina (docetaxel e cisplatina ou vinorelbine e cisplatina ou paclitaxel e car-boplatina ou gencitabina com cisplatina)1.
Outra opção factível, para todos os tipos histológicos, é a associação de vinorelbine e cisplatina com cetuximabe para aqueles pa-cientes com escore de EGFR alto. O estudo FLEX mostrou um aumento de SG em favor do grupo submetido a quimioterapia e cetu-ximabe. Para definir o grupo de pacientes que são melhores respondedores, foi feita uma análise retrospectiva exploratória, não previamente planejada da correlação do
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Tratamento sistêmico do CPCNP (primeira linha e manutenção)
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 61
nível de expressão de resposta clínica. Foi gerada uma pontuação imuno-histoquímica para os pacientes, em uma escala contínua de 0-300, o resultado do tratamento foi ana-lisado em pacientes com baixa expressão do EGFR (pontuação imuno-histoquímica < 200) e elevada (≥ 200) do tumor. Para pacientes no grupo de alto EGFR, a SG foi maior no grupo de quimioterapia mais cetuximabe do que no grupo de quimioterapia19. Entretanto, vale ressaltar que o cetuximabe não foi apro-vado para uso sistemático em câncer de pul-mão seja pelo Food and Drug Administration (FDA), pelo European Medicines Agency (EMEA) ou ANVISA.
COMO DEVE SER O TRATAMENTO DE PRIMEIRA LINHA PARA OS PACIENTES PORTADORES DE CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS ESCAMOSO COM BOM DESEMPENHO CLÍNICO?
Em torno de 85% dos novos casos de câncer diagnosticados é CPCNP e aproxima-damente 20-30% são escamocelular20. O reconhecimento das alterações moleculares associadas a EGFR e ALK mudaram sensivel-mente a estratégia de tratamento dos pacien-tes com adenocarcinoma. Infelizmente, essas alterações são tipicamente ausentes nos por-tadores de carcinoma escamocelular21.
O tratamento persiste na combinação de dois fármacos (platina, associada a um agen-te de terceira geração, como gencitabina, taxanos ou vinorelbine)22.
QUAL O PAPEL DA TERAPIA DE MANUTENÇÃO?
Em 2009, foi publicado um estudo ran-domizado multicêntrico no qual os pacientes foram submetidos a tratamento de primeira linha com 4 ciclos de quimioterapia, e aque-les que não progrediram receberam terapia de manutenção com pemetrexede ou placebo
até progressão de doença. A utilização de pemetrexede aumentou a SLP para 4,3 versus 2,6 meses e SG para 13,4 versus 10,6 meses em comparação com placebo23.
Outro estudo que avaliou o papel da te-rapia de manutenção foi o SATURN, que envolveu 1.949 pacientes tratados com qui-mioterapia baseada em platina. Após 4 ci-clos, os pacientes que não progrediram fo-ram submetidos a uma randomização 1:1 entre erlotinibe ou placebo. O resultado mostrou benefício da SLP em favor do erlo-tinibe24. O estudo ATLAS, comparou o uso de erlotinibe associado ao bevacizumabe, também evidenciou benefício em SLP25.
A utilização de pemetrexede como ma-nutenção foi avaliada no estudo PARA-MOUNT, duplo cego, multicêntrico, rando-mizado, no qual os pacientes portadores de CPCNP não escamoso receberam 4 ciclos de indução com pemetrexede e cisplatina e, aqueles que não progrediram, foram rando-mizados numa proporção 2:1 para pemetre-xede ou placebo. Houve uma redução signi-ficativa no risco de progressão da doença no grupo que recebeu pemetrexede. A SLP, medida a partir de randomização, foi de 4,1 meses para pemetrexede e de 2,8 meses para o placebo26.
A incorporação de bevacizumabe na ma-nutenção foi avaliada no estudo AVAPERL randomizado, multicêntrico, aberto, fase III com 376 pacientes com CPCNP avançado, metastático ou recorrente. O estudo avaliou pacientes que tinham alcançado o controle da doença (remissão completa ou parcial ou doença estável), após bevacizumabe, cispla-tina e pemetrexede. Eles foram aleatoriamen-te designados para terapia de manutenção com bevacizumabe isolado ou bevacizuma-be e pemetrexede e tratados até progressão da doença. A combinação de bevacizumabe e pemetrexede como terapia de manutenção conferiu acréscimo de quatro meses à SLP comparado a bevacizumabe sozinho e redu-ziu o risco de progressão em 50%. Em um
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
C.M. Cerqueira, E. Mascarenhas
62 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
seguimento médio de 11 meses, a SLP me-diana foi de 10,2 meses para a combinação vs 6,6 meses com bevacizumabe (p < 0,001), e todos os subgrupos se beneficiaram da combinação. A mediana de SG ainda não tinha sido atingida no braço de combinação e foi de 15,7 meses no braço bevacizumabe. A duração mediana de controle da doença favoreceu o braço de combinação: 7,8 vs 4,9 meses27.
A utilização de terapia de manutenção está consolidada em todos os estudos des-critos acima, e, se houver disponibilidade, deverá ser discutida com o paciente. Deve ser considerada a toxicidade do tratamento. Se a manutenção não for adotada, o pacien-te deverá ser acompanhado regularmente, a fim de proporcionar imediato reconhecimen-to da progressão de doença e instituição precoce de tratamento de segunda linha, evitando assim a deterioração do estado ge-ral e a perda de oportunidade de implemen-tação de novo tratamento quimioterápico.
QUAL A RECOMENDAÇÃO PARA TRATAMENTO DE PACIENTES COM DESEMPENHO CLÍNICO COMPROMETIDO E/OU IDOSOS?
Estudos anteriores em pacientes com de-sempenho clínico comprometido (ECOG ≥ 2) mostraram pouco ou nenhum benefício para a quimioterapia sistêmica com altas taxas de morbidade e de mortalidade. O surgimento de terapêuticas menos tóxicas e mais efeti-vas levou ao questionamento da terapêutica nesses pacientes.
O tratamento dos pacientes será deter-minado por um conjunto de fatores, como desempenho clínico, idade, histologia e presença de mutação. Devem-se levar em consideração comorbidades e patologias associadas.
O estudo ELVIS28 avaliou pacientes com idade igual ou superior a 70 anos, PS 0-2, tratados com vinorelbine. Foi feita avaliação
de qualidade de vida, sendo evidenciada me-lhora da sobrevida e possível melhora da qualidade de vida.
Outro estudo importante nessa popula-ção específica comparou, de maneira multi-cêntrica e randomizada, monoterapia, que poderia ser gencitabina ou vinorelbine a pa-clitaxel e carboplatina. A toxicidade foi acei-tável, evidenciando maior sobrevida para os pacientes submetidos à combinação29.
No encontro da American Society of Cli‑nical Oncology (ASCO) 2012, foi apresenta-do um estudo de fase III, pacientes PS2 de oito centros do Brasil que foram randomiza-dos para pemetrexede e pemetrexede e car-boplatina. O estudo mostrou que a combi-nação de quimioterapia melhora a sobrevida, sendo que a toxicidade foi aceitável nesse grupo de pacientes30.
QUAL O PROGNÓSTICO NO CÂNCER DE PULMÃO DE CÉLULAS NÃO PEQUENAS?
Apesar de todos os esforços e da evolu-ção no tratamento do CPCNP, o prognóstico da doença metastática ainda é reservado. A sobrevida mediana esperada em pacientes não selecionados é de 10 a 12 meses, e a sobrevida em cinco anos de pacientes com doença estádio clínico IV é de 2%31.
Alguns parâmetros clínicos, independen-temente do estadiamento, estão associados a uma menor sobrevida, entre eles desem-penho clínico comprometido, perda de ape-tite e perda ponderal32.
BIBLIOGRAFIA
1. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al: Comparasion of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2002;346:92-8.
2. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy- naïve patients with ad-vanced-stage non small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51.
3. Standfield L, Weston AR, Van Kooten M, Pavlakis N. His-tology as a treatment effect modifier in advanced non-
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Tratamento sistêmico do CPCNP (primeira linha e manutenção)
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 63
small cell lung cancer: a systematic review of the evidence. Respirology. 2011;16(8):1210-20.
4. Azim HA, Elattar I, Loberiza FR, Azim H, Mok T, Ganti AK. Third generation triplet cytotoxic chemotherapy in ad-vanced non small cell lung cancer: a systematic overview. Lung Cancer. 2009;64(2):194-8.
5. Sandler A, Gray R, Perry M, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small- cell lung cancer. N Engl J Med. 2006;355(24):2542-50.
6. Reck M, von Pawel J, ZatlouKal P, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevaci-zumab as first line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAIL. J Clin Oncol. 2009;27(8):1227-34.
7. Rosell R, Felip E, Garcia-Campelo R, Balaña C .The biol-ogy of non-small-cell lung cancer: identifying new targets for rational therapy. Lung Cancer. 2004;46(2):135.
8. Lindeman NI, Cagle PT, Beasley MB, et al. Molecular Test-ing Guideline for Selection of Lung Cancer Patients for EGFR and ALK Tyrosine Kinase Inhibitors: Guideline from the College of American Pathologists, International As-sociation for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. J Thorac Oncol. 2013;8(7):823-59.
9. Mok Ts, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carbo-platin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009;361:947-57.
10. Fukuoka M, Wu Yl, Thongprasert S, et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase II, randomized, open label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia (IPASS). J Clin Oncol. 2011;29(21):2866-74.
11. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemo-therapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTI-MAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, ran-domised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2011;12(8):735-42.
12. Rosell R, Carcenery E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for Euro-pean patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-la-bel, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13(3):239-46.
13. Yang JCH, Schuler MH, Yamamoto N, et al. LUX Lung 3: a randomized, open-label, phase III study of afatinib ver-sus pemetrexed and cisplatin as first-line treatment for patients with advanced adenocarcinoma of the lung har-boring EGFR-activating mutations. J Clin Oncol. 2012;30 (suppl; abstr LBA7500).
14. Crinò L, Kim D, Riely GJ, et al. Initial phase II results with crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): PROFILE 1005. J Clin Oncol. 2011;29 (suppl; abstr 7514)
15. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, Seto T et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung can-cer. N Engl J Med. 2013;368(25):2385-94.
16. Rikova K, Guo A, Zeng Q, et al. Global survey of phos-photyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer. Cell. 2007;131:1190-203.
17. Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et. al. ROS1 rearrange-ments define a unique molecular class of lung cancers. J Clin Oncol. 2012; 30(8):863-70.
18. Shaw AT, Camidge DR, Engelman JA, et al. Clinical activ-ity of crizotinib in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring ROS1 gene rearrangement. J Clin On-col. 2012;30 (suppl; abstr 7508).
19. Pirker R, Pereira JR, von Pawel J, et al. EGFR expression as a predictor of survival for first-line chemotherapy plus cetuximab in patients with advanced non small cell lung
cancer: analysis of data from the phase 3 FLEX study. Lancet Oncol. 2012;13(1):33-42
20. Travis WD. Pathology of lung cancer. Clin Chest Med. 2011;32:669-92.
21. Rekhtman N, Paik PK, Arcila ME, et al. Clarifying the spectrum of driver oncogene mutations in biomarker-verified squamous carcinoma of lung: lack of EGFR/KRAS and presence of PIK3CA/AKT1 mutations. Clin Cancer Res. 2012;18:1167-76.
22. Peters S, Adjei AA, Gridelli C, et al. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guide-lines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012;23 (suppl 7):vii56-vii64.
23. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinsk C, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a ran-domised, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2009;374(9699):1432-40.
24. Cappuzzo F, Ciuleaunu T, Stelmakh L, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2010;11(6):521-9.
25. Miller V, O’Connor P, Soh C, Kabbinavar F. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIIb trial (ATLAS) comparing bevacizumab (B) therapy with or without erlo-tinib (E) after completion of chemotherapy with B for first-line treatment of locally advanced, recurrent, or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin On-col. 2009;27:18s (suppl; abstr LBA8002)
26. Paz-Ares L, de Marinis F, Dediu M, et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squa-mous non-small-cell lung cancer (PARAMOUNT): a dou-ble-blind, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2012;13(3):247-55.
27. Barlesi F, Scherpereel A, Rittmeyer A, et al. Randomized Phase III Trial of Maintenance Bevacizumab With or With-out Pemetrexed After First-Line Induction With Bevaci-zumab, Cisplatin, and Pemetrexed in Advanced Nonsqua-mous Non-Small-Cell Lung Cancer: AVAPERL. J Clin Oncol 2013;31(24):3004-30.
28. The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 1999;91(1):66-72.
29. Quoix EA, Oster J, Westeel V, Pichon E, Zalcman G, Bau-drin L, et al. Weekly paclitaxel combined with monthly carboplatin versus single-agent therapy in patients age 70 to 89: IFCT-0501 randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2010;28 [abstr 2].
30. Zukin M, Barrios CH, Rodrigues Pereira J, et al. Random-ized Phase III Trial of Single-Agent Pemetrexed Versus Carboplatin and Pemetrexed in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and Eastern Cooperative On-cology Group Performance Status of 2. J Clin Oncol. 2013;31(23):2849-53.
31. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of malignant tumours. J Thorac Oncol. 2007;2:706.
32. Hoang T, Xu R, Schiller JH, Bonomi P, Johnson DH. Clinical model to predict survival in chemonaive patients with advanced non-small-cell lung cancer treated with third-generation chemotherapy regimens based on eastern cooperative oncology group data. J Clin Oncol. 2005; 23(1):175.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 65
COMO ABORDAR UM PACIENTE QUE PROGREDIU A UM TRATAMENTO SISTÊMICO DE PRIMEIRA LINHA BASEADO EM PLATINA?
A despeito do benefício com tratamento de primeira linha, os pacientes, eventual-mente, apresentarão progressão da doença, geralmente após três a seis meses do início do tratamento1,2. Aproximadamente 40 a 50% desses terão condições de receber tratamen-to de segunda linha, principalmente aqueles com melhor performance status (PS), pacien-tes do sexo feminino e aqueles com subtipo não escamoso3. Existem atualmente quatro
Tratamento sistêmico de segunda e terceira linhas do câncer de pulmão de células não pequenasM. Zukin e L.H. de Lima Araujo
opções aprovadas em tratamento de segun-da linha no Brasil, sendo dois agentes cito-tóxicos, docetaxel e pemetretede, e dois agentes de terapia alvo molecular, ertotinibe e gefitinibe. Os principais estudos de fase III estão resumidos na tabela 14-8.
De forma geral, os consensos não indi-cam a superioridade de um tratamento em relação a outro nesta situação5. No entanto, a decisão clínica pela melhor estratégia pode levar em consideração alguns fatores, como o esquema utilizado na primeira linha, o inter-valo de progressão após a terapia de primeira linha, a presença de efeitos colaterais cumu-lativos, como neurotoxicidade e toxicidade
Capítulo 9
Tabela 1. Estudos de fase III em tratamento de segunda linha para CPCNP
Estudo Braços N TR (%) SG (meses) SG em 1 ano (%) N (%) NF (%)
TAX 3174 D 100*
D 75†
Suporte
49 55100
6,35,5–
5,97,54,6
373719
85,767,3
–
22,4 1,8
–
TAX 3205 D 100D 75V / I
125125123
10,86,70,8
5,55,75,6
213219
775431
12 8 1
JMEI6 PemD 75
283288
9,18,8
8,37,9
29,729,7
0–
0–
BR.217 E 150Suporte
488243
8,90,9
6,74,7
3122
0–
0–
INTEREST8 D75G 250
710723
7,69,1
8,07,6
32,131,1
58,22,2
10,1 1,2
*D 100: docetaxel 100 mg/m2 21/21 dias†D 75: docetaxel 75 mg/m2 21/21 dias
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
M. Zukin, L.H. de Lima
66 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
renal, o tipo histológico, a presença de mu-tações do gene do receptor do fator de cres-cimento epidérmico (EGFR) no caso de ade-nocarcinoma e o PS. Na impossibilidade de se conhecer o status de EGFR em pacientes com adenocarcinoma, a história de tabagis-mo pode também interferir nesta decisão. Na figura 1, apresentamos um fluxograma prático para decisões clínicas no caso de adenocarcinoma pulmonar, em que as pos-sibilidades são mais extensas. Para pacientes com carcinoma epidermoide, o agente pe-metrexede não se mostrou ativo, não sendo, portanto, uma opção. Assim, nesse caso, existe uma tendência a se utilizar o agente docetaxel como segunda linha, sendo as te-rapias de alvo molecular geralmente reserva-das para a terceira linha. É importante sa-lientar que pacientes com PS de 3 ou 4 são geralmente tratados com suporte paliativo exclusivo, com exceção para pacientes com mutações ativadoras de EGFR.
QUAL ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA DE SEGUNDA LINHA É O MAIS ADEQUADO?
Existem algumas características inicias que ajudam a definir essa resposta, sendo a
principal o tipo histológico. Entre os agentes citotóxicos, nenhum se destacou tanto na questão de seleção por subtipo histológico como o pemetrexede. Trata-se de um anti-metabólito que inibe múltiplas enzimas que participam das vias sinalizadoras depen-dentes do folato. Em um estudo randomi-zado de fase III, o pemetrexede se mostrou não inferior ao docetaxel na terapia de segunda linha, com sobrevidas medianas de 8,3 e 7,9 meses (razão de risco [RR]: 0,99; p = 0,93)7. No entanto, em uma análise exploratória baseada no subtipo histológi-co, foi visto que o pemetrexede era supe-rior ao docetaxel em pacientes com histo-logia não escamosa (medianas de sobrevida 9,3 vs 8,0 meses; RR: 0,78; p = 0,048). Por outro lado, não houve benefício entre pa-cientes com histologia escamosa (mediana de sobrevida 6,2 vs 7,4 meses; RR: 1,52; p = 0,018). Assim, o pemetrexede é hoje aprovado exclusivamente para pacientes com histologia não escamosa. Portanto, esse deve ser o tratamento de escolha, des-de que os pacientes não tenham feito uso prévio desse agente. Para pacientes com his-tologia escamosa ou para aqueles que usa-ram pemetrexede em primeira linha, a me-lhor opção é o docetaxel.
Figura 1. Fluxograma prático para decisão terapêutica em pacientes com adenocarcinoma de pulmão na segunda linha, após terapia baseada em platina na primeira linha. Obs: considera‑se como mutação sensibilizadora de EGFR as deleções do éxon 19 e mutações ativadoras do éxon 21, como a L858R.
EGFR mutado ILP ≥ 6 meses ILP < 6 meses
Re-tto Não tabagistaErlotinibe ou
ge�tinibe Considerar erlotinibe/ge�tinibe
Docetaxel
Tabagista
Uso prévio de Pem
Uso prévio
de taxano
Pem
Adenocarcinoma metastáticoPrimeira linha baseada em platina
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Tratamento sistêmico de segunda e terceira linhas do CPCNP
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 67
QUANDO USAR TERAPIA ALVO EM SEGUNDA LINHA?
O erlotinibe e o gefitinibe são inibidores da tirosina-quinase (TKI) do EGFR. A indicação de erlotinibe na terapia de segunda linha foi es-tabelecida no estudo de fase III BR.21, coor-denado pelo National Cancer Institute of Ca‑nada Clinical Trials Group (NCIC CTG), que comparou tratamento com erlotinibe versus placebo após falha a uma ou duas linhas te-rapêuticas em pacientes com câncer de pul-mão de células não pequenas(CPCNP)8. Nesse estudo, foi demonstrada a superioridade do erlotinibe em relação à sobrevida global (SG) (RR: 0,7; intervalo de comfiança [IC] 95%: 0,58-0,85; p < 0,001) e sobrevida livre de progressão (SLP) (RR: 0,61; IC 95%: 0,51-0,74; p < 0,001). Por sua vez, o gefitinibe se mos-trou não inferior ao docetaxel no estudo IN-TEREST9. A taxa de resposta (TR) a essas te-rapias foi maior em asiáticos, mulheres, não fumantes e pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma. Em um estudo de fase IV com erlotinibe, chamado TRUST10, foi encon-trada uma longa sobrevida principalmente em pacientes não tabagistas, com histologia não escamosa, o que sugeria a presença de mutações ativadoras de EGFR nessa coorte (Tabela 2). Infelizmente, apenas 4,4% dos pacientes nesse estudo fase IV forneceram material para estudos translacionais.
No Spanish Lung Cancer Group11, foi de-monstrado que o benefício do uso de erloti-nibe na segunda linha é semelhante ao na primeira entre pacientes com mutações ativa-doras de EGFR (deleções do éxon 19 ou muta-ção pontual L858R no éxon 21), com duração de resposta de 13 e 14 meses, respectivamen-te. Nesse estudo, as medianas de SLP e SG foram de 14 e 27 meses, respectivamente, e a TR foi de 70%. Apesar de não haver um estudo braço a braço comparando essa es-tratégia a outros agentes, os resultados são superiores a qualquer outra possibilidade de tratamento em segunda linha, devendo, portanto, ser considerada.
Em suma, os consensos não indicam a necessidade de pesquisa genética para a es-colha terapêutica na segunda linha, erlotini-be ou gefitinibe são as opções em todos os subgrupos12. Por outro lado, entre pacientes sem este perfil, ou seja, tabagistas sem a de-monstração de mutações de EGFR, agentes citotóxicos são preferenciais, conforme de-monstrado recentemente em um estudo ita-liano (TAILOR), em que o docetaxel se mos-trou superior ao erlotinibe em pacientes com EGFR selvagem13. Na mesma linha, um estudo asiático (DELTA) randomizou pacientes com EGFR selvagem para pemetrexede vs gefiti-nibe. Os resultados de SLP foram de 1,6 vs 4,8 meses para o braço que recebeu pemetre-xede (RR: 0,51; IC 95%: 0,36-0,71; p < 0,01)14.
Tabela 2. Resposta e sobrevida em subgrupos selecionados, de acordo com sexo, histologia e tabagismo no estudo TRUST10
Desfecho Subgrupos
1 2 3 4 5 6 7 8
TR (%) 4 12 9 21 5 17 10 28
TCD (%) 70 59 64 76 62 63 61 79
SLP (meses) 2,83 2,33 2,73 6,01 2,35 2,97 2,46 7,19
SG (meses) 5,98 5,03 5,95 13,21 5,19 9,40 7,26 15,54
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
M. Zukin, L.H. de Lima
68 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
EXISTE BENEFÍCIO PARA UTILIZAR COMBINAÇÕES EM SEGUNDA LINHA?
A combinação não parece oferecer bene-fício em segunda linha. Em uma metanálise, di Maio, et al.15 comparou agentes únicos versus combinações na terapia de segunda linha, a partir de dados de 847 pacientes provenientes de seis ensaios clínicos ran-domizados. A SG mediana foi de 37,3 e 34,7 semanas para combinações e agentes únicos, respectivamente (RR: 0,92; IC 95%: 0,79-1,08). Além disso, pacientes tratados com combinações apresentaram maiores taxas de eventos adversos, incluindo toxi-cidade hematológica graus III e IV (41 vs 25%; p < 0,0001) e não hematológica (28 vs 22%; p = 0,34). Uma exceção a essa regra talvez seja o retratamento com combi-nações envolvendo platinas, conforme dis-cussão abaixo.
QUAL O PAPEL DO RETRATAMENTO COM PLATINAS NA SEGUNDA LINHA?
Apesar dos avanços recentes ocorridos na última década, os compostos de platina continuam sendo a principal classe de fár-macos utilizada para a maioria dos pacientes com doença metastática16. Notavelmente, um subgrupo de pacientes é particular-mente sensível à quimioterapia de primei-ra linha baseada em platina, com elevada taxa de controle de doença e longo inter-valo livre de progressão17. Para esses, o retratamento com esquema baseado em platina é uma conduta interessante na se-gunda linha.
A efetividade do retratamento com pla-tinas foi demonstrada entre pacientes ja-poneses que apresentaram resposta na primeira linha18. Nesse estudo, os pacien-tes foram retratados com o mesmo esque-ma da primeira linha após a progressão,
sendo encontrada uma TR de 29% e SG de 17 meses. Neste caso, o maior benefício foi demonstrado em pacientes com intervalo livre de progressão de seis meses ou mais após o término da primeira linha (sobrevi-da mediana de 21,4 meses), o que se mos-trou superior a um grupo controle tratado com docetaxel isoladamente (mediana de 9,5 meses; p = 0,001). Ademais, em um ensaio clínico randomizado de fase II, con-duzido na Holanda, foi verificado um signi-ficativo ganho em TR e em SLP quando a carboplatina foi adicionada a pemetrexede em segunda linha, entre pacientes previa-mente tratados com platina19. Nesse estudo, denominado NVALT7, 61% dos pacientes haviam respondido ao tratamento de primei-ra linha, enquanto 63% apresentaram inter-valo livre de progressão maior ou igual a seis meses após o término da primeira linha.
Dessa forma, consideramos os pacientes com bom PS e longo intervalo livre de pro-gressão após o termino da primeira linha – seis meses ou mais – como candidatos ao retratamento com platina, em detrimento às terapias com agentes isolados.
QUAL O MELHOR ESQUEMA QUIMIOTERÁPICO PARA PACIENTES IDOSOS NA SEGUNDA LINHA?
Os pacientes com mais de 70 anos foram avaliados em uma análise de subgrupo no estudo que comparava docetaxel e pemetre-xede em segunda linha. A avaliação de sobre-vida foi igual ao grupo menor que 70 anos. Além disso, o perfil de toxicidade foi mais favorável para pemetrexede, sendo essa a opção de escolha quando a histologia não for carcinoma escamocelular. Na impossibili-dade de se utilizar pemetrexede, seja por histologia ou dificuldade de acesso, outras opções plausíveis são os esquemas sema-nais com docetaxel, vinorelbina e gencita-bina, com base em estudos menores.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Tratamento sistêmico de segunda e terceira linhas do CPCNP
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 69
O QUE É E QUANDO UTILIZAR A SEGUNDA LINHA PRECOCE?
A segunda linha precoce consiste em ini-ciar uma terapia de segunda linha imediata-mente após o término da primeira linha em pacientes que tenham obtido resposta ou estabilização da doença, antes de seja detec-tada progressão de doença. Os principais estudos estão resumidos na tabela 320-23. Apesar dos resultados promissores, os con-sensos têm definido essa estratégia com ní-vel intermediário de evidência. Na prática, a maior utilização está em pacientes com histologia adenocarcinoma, em que peme-trexede e erlotinibe/gefitinibe são opções plausíveis, além de ótimo perfil de seguran-ça, facilidade e praticidade de administra-ção e boa tolerância. Em estudo de fase III, o pemetrexede foi comparado a placebo como segunda linha precoce em pacientes que receberam terapia inicial não conten-do este agente20. A terapia com pemetre-xede mostrou-se clinicamente relevante e houve aumento da SG (13,4 vs 10,6 meses; RR: 0,79; IC 95%: 0,65-0,95; p = 0,012) e SLP (4,3 vs 2,6 meses; RR: 0,50; IC 95%: 0,42-0,61 p < 0,0001), com maior benefício verificado nos pacientes com histologia não escamosa.
Outro estudo relevante é o SATURN22, em que se avaliou o papel do erlotinibe como te-rapia de segunda linha precoce. Em seu dese-nho, 889 pacientes com CPCNP avançado que tiveram resposta ou doença estável após qua-tro ciclos de quimioterapia baseada em plati-na foram submetidos à randomização para receber erlotinibe ou placebo. A SLP e SG foram significativamente superiores no bra-ço com erlotinibe (SLP: OR: 0,71; IC 95%: 0,2-0,82; p < 0,0001). Entretanto, pacientes com mutação de EGFR tiveram SLP mediana de 44,6 semanas com erlotinibe em compa-ração com 13 semanas no braço placebo (au-mento de 90%), um benefício dramático para este subgrupo de pacientes. A muta-ção de EGFR foi o único biomarcador signi-ficativamente preditivo do efeito diferencial de erlotinibe.
Em suma, o erlotinibe é uma excelente opção como segunda linha precoce, particu-larmente para pacientes com mutações de EGFR, enquanto o pemetrexede pode ser utilizado para os demais pacientes com his-tologia não escamosa. Para pacientes com histologia escamosa, os resultados com do-cetaxel, gencitabina ou erlotinibe são menos dramáticos, além do que o docetaxel está associado à neurotoxicidade cumulativa e à toxicidade hematológica significativa. Por
Tabela 3. Resumo dos principais estudos com terapia de segunda linha precoce
Autor N Delineamento SLP med (meses) SG med (meses)
Fidias20 309 Docetaxel imediato vs tardio 5,7 vs 2,7p = 0,0001
12,3 vs 9,7p = 0,0853
Ciuleanu21 663 Pem vs placebo 4,3 vs 2,6p < 0,0001
15,5 vs 10,3p = 0,002
Cappuzzo22 889 Erlotinibe vs placebo 12,3 vs 11,1 semp < 0,0001
12 vs 11p = 0,0088
Miler23 768 Bev/erlotinibe vs Bev/placebo 4,7 vs 3,7p = 0,0012
15,9 vs 13,9p = 0,2686
Perol24 464 BSC vs Gem vs erlotinibe 1,9 vs 3,8 (p = 0,001)vs 2,9 (p = 0,002)
–
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
M. Zukin, L.H. de Lima
70 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
essas razões, não se indica rotineiramente terapia de segunda linha precoce em pacien-tes com histologia escamosa.
QUAL TERAPIA ALVO ESCOLHER: ERLOTINIBE OU GEFITINIBE?
Há poucos dados na literatura que comparem diretamente erolitinibe a gefiti-nibe, porém, no geral, não parece haver diferença significativa entre estes agen-tes23, o que foi corroborado por uma me-tanálise recente.
QUAL O MELHOR TRATAMENTO NA TERCEIRA LINHA?
Existe apenas um estudo randomizado de fase III que contemple esta situação, o BR.217. Portanto, a rigor, o erlotinibe é a única terapia estabelecida com nível de evi-dência máximo para utilização na terceira linha, independentemente da pesquisa de mutações de EGFR. Com isso, agentes cito-tóxicos, como gencitabina e vinorelbina, são opções plausíveis, ainda que com menor ní-vel de evidência científica25.
COMO ABORDAR UM PACIENTE QUE PROGREDIU A UM TRATAMENTO SISTÊMICO DE PRIMEIRA LINHA BASEADO EM INIBIDOR DE TIROSINA-QUINASE?
A abordagem desse paciente não deve ser com outro TKI, mas sim com terapias citotóxicas estabelecidas para primeira li-nha. Em outras palavras, a terapia baseada em platina é o padrão nessa situação, com ou sem a adição de bevacizumabe. Não existe atualmente estudos clínicos que comprovem a superioridade dessa estraté-gia; porém, existe consenso na comunida-de científica de que essa seria a melhor aborgadem.
BIBLIOGRAFIA
1. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of Four Chemotherapy Regimens for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2002;246(2):92-8.
2. Sandler A, Johnson DH, Herbst RS. Antivascular endothe-lial growth factor monoclonals in non-small cell lung can-cer. ClinCancer Res. 2004;10:4258s-62s.
3. Hensing TA, Schell MJ, Lee JH, et al. Factors associated with the likelihood of receiving second line therapy for advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2005;47:253-9.
4. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective Ran-domized Trial of Docetaxel versus Best Supportive Care in Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treat-ed with Platinun-Based Chemotherapy. J Clin Oncol. 2000;18:2095-103.
5. Fossella FV, DeVore R, Kerr RN, et al. Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in pa-tients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens. The TAX 320 Non-Small Cell Lung Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2000;18:2354-62.
6. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized Phase III Trial of Pemetrexed Versus Docetaxel in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated with Chemotherapy. J Clin Oncol. 2004;22:1589-97.
7. Shepherd FA, Pereira JR, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in Previously Treated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2005;353:123-32.
8. Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTER-EST): a randomized phase III trial. Lancet. 2008;372(9652): 1809-18.
9. Azzoli CG, Baker S Jr, Temin S, et al. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline update on chemotherapy for stage IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009;27(36):6251-66.
10. Reck M, van Zandwijk N, Gridelli C, et al. Erlotinib in advanced non-small cell lung cancer – efficacy and safe-ty findings of the global phase IV tarceva lung cancer survival treatment study. J Thoracic Oncol. 2010;5(10): 1616-22.
11. Rosell R, Moran T, Queralt C, et al. Screening for Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Lung Cancer. N Engl J Med. 2009;361:958-67.
12. Bradbury PA, Tu D, Seymour L, et al. Economic analysis: randomized placebo-controlled clinical trial of erlotinib in advanced non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 2010;102:1-9.
13. Garassino MC, Martelli O, Bettini A, et al. TAILOR: A phase III trial comparing erlotinib with docetaxel as the second-line treatment of NSCLC patients with wild-type (wt) EGFR. J Clin Oncol. 2012;30. [Abstract LBA7501].
14. Okano Y, Ando M, Asami K, et al. Randomized phase III trial of erlotinib (E) versus docetaxel (D) as second- or third-line therapy in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) who have wild-type or mutant epi-dermal growth factor receptor (EGFR): Docetaxel and Er-lotinib Lung Cancer Trial (DELTA). J Clin Oncol. 2013;31. [Abstract 8006] .
15. Di Maio M, Chiodini P, Georgoulias V, Hatzidaki D, Takeda K, Wachters FM. Meta-analysis of single-agent chemo-therapy compared with combination chemotherapy as second-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009;27(11):1836-43.
16. Rajeswaran A, Trojan A, Burnand B, Giannelli M. Efficacy and side effects of cisplatin- and carboplatin-based dou-blet chemotherapeutic regimens versus non-platinum-
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Tratamento sistêmico de segunda e terceira linhas do CPCNP
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 71
based doublet chemotherapeutic regimens as first line treatment of metastatic non-small cell lung carcinoma: A systematic review of randomized controlled trials. Lung Cancer. 2008;59(1):1-11.
17. de Lima Araújo LH, Ferreira CG. Platinum-based second-line treatment in non-small-cell lung cancer: an old new kid on the block? J Clin Oncol. 2010;28(2):e24-5.
18. Nagano T, Kim YH, Goto K, et al. Re-challenge chemo-therapy for relapsed non-small-cell lung cancer. Lung Can-cer. 2010;69:315-8.
19. Smit EF, Burgers SA, Biesma B, et al. Randomized phase II and pharmacogenetic study of pemetrexed compared with pemetrexed plus carboplatin in pretreated patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2009; 27:2038-45.
20. Fidias PM, Dakhil SR, Lyss AP, et al. Phase III Study of Immediate Compared With Delayed Docetaxel After Front-Line Therapy With Gemcitabine Plus Carboplatin in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2009;27(4):591-8.
21. Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C. Maintenance peme-trexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a ran-
domised, double-blind, phase 3 study. The Lancet. 2009; 374(9699):1432-40.
22. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2010;11(6): 521-9.
23. Miller VA, O’Connor P, Soh C, et al. A randomized, dou-ble-blind, placebo-controlled, phase IIIb trial (ATLAS) com-paring bevacizumab (B) therapy with or without erlotinib (E) after completion of chemotherapy with B for first-line treatment of locally advanced, recurrent, or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2009;27:18s. [Abstract LBA8002]
24. Perol M, Chouaid C, Milleron BJ, et al. Maintenance with either gemcitabine or erlotinib versus observation with predefined second-line treatment after cisplatin-gem-citabine induction chemotherapy in advanced NSCLC: IF-CT-GFPC 0502 phase III study. J Clin Oncol. 2010;28:15s. [Abstract 7507]
25. Karam I, Meloky B. Response to second-line erlotinib in an EGFR mutation-negative patient with non-small-cell lung cancer: make no assumptions. Curr Oncol. 2011; 19:42-6.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 73
QUAL A IMPORTÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA DO CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS
O câncer de pulmão pequenas células (CPPC) representa de 15 a 20% de todos os casos de neoplasia de pulmão. É mais agres-sivo que o carcinoma de células não peque-nas (CPCNP) e é o mais associado ao taba-gismo, em torno de 95% dos casos. Outras causas menos comuns podem estar envolvi-das em sua etiologia, tais como exposição ao asbesto, gás radônio, radiação ionizante e a certos agentes industriais, como arsênico, níquel e cromo1. Alguns estudos ocidentais apontam para uma mudança na frequência dos tipos histológicos mais frequentes em pacientes com câncer de pulmão. O CPPC, que chegou a ser responsável por aproxima-damente 20% dos casos de câncer de pul-mão, teve sua a incidência reduzida com o decorrer do tempo. Alguns estudos brasileiros apontam também para o declínio deste tipo histológico no cenário local ao longo dos últimos anos2.
QUAIS OS PRINCIPAIS FATORES PARA A DECISÃO TERAPÊUTICA NO CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS?
Os principais fatores prognósticos para decisão terapêutica são o estadiamento
Opções atuais de tratamento do tumor de pulmão de pequenas célulasG.F. Veraldi Ismael
clínico da doença e o estado geral do pa-ciente.
O CPPC, para efeito de decisão terapêu-tica, é dividido em doença limitada e doença extensa.
A doença limitada é definida como acometimento de doença primária e nodal em um hemitórax e com possibilidade de apenas um campo de radiação englobar toda a doença sem causar complicações sé-rias, usualmente limitadas a um hemitórax e a linfonodos regionais, incluindo linfonodos mediastinais e linfonodos supraclaviculares ipsilaterais. Um terço dos casos se apresenta com doença limitada, e a sobrevida mediana varia de 12 a 20 meses.
Doença extensa é quando não atinge os critérios acima. O envolvimento de linfonodo supraclavicular ipsilateral é geralmente con-siderado como doença limitada3. Dois terços dos casos de pacientes com CPPC apresen-tam-se com doença extensa, e a sobrevida mediana varia de 7 a 11 meses.
COMO ESTADIAMOS OS PACIENTES COM CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS?
O estadiamento utilizado atualmente é o da sétima edição da American Joint Committee on Cancer (AJCC), descrita na tabela 14.
Capítulo 10
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
G.F. Veraldi
74 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
QUAIS OS PRINCIPAIS FATORES PROGNÓSTICO NO CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS?
A sobrevida mediana dos pacientes com CPPC varia significativamente, dependendo de um conjunto de fatores e características. Para pacientes com doença limitada a sobre-vida mediana fica entre 15 e 20 meses, com 20 a 40% dos pacientes sobrevivendo mais
de dois anos após o diagnóstico. Para pa-cientes com doença extensa, a sobrevida mediana fica entre 8 e 13 meses, com me-nos de 5% dos pacientes vivos no período de dois anos após o diagnóstico. A sobrevida aos cinco anos é desmotivadora, alcançando apenas 1 a 2% dos pacientes com diagnós-tico de doença extensa ao diagnóstico e 10 a 13% para aqueles pacientes com doença limitada. Fica muito evidente que o fator
Tabela 1. Descrição das categorias T, N e M, na 7.ª edição do estadiamento de câncer de pulmão da AJCC
TX – Tumor não pode ser acessado ou diagnosticado pela presença de células neoplásicas nas secreções broncopulmonares ou em lavados broncoalveolares, porém, não identificado pela radiografia ou broncoscopia.
T0 – Sem evidência de tumor primário.
Tis – Carcinoma in situ.
T1
T1aT1b
– Tumor com menos de 3 cm no maior diâmetro, circundado por pleura ou tecido pulmonar em toda a sua extensão, sem evidência de invasão proximal a um brônquio lobular ao exame endoscópico.
– Tumor ≤ 2 cm na maior dimensão.– Tumor > 2 cm, mas ≤ 3 cm na maior dimensão.
T2
T2aT2b
– Tumor > 3 cm, mas ≤ 7 cm ou com qualquer das seguintes características (tumores T2 com essas características são classificados como T2a se ≤ 5 cm): envolve brônquio principal, mas ≥ 2 cm distalmente à carina; invade pleura visceral; associação com atelectasia ou pneumonite obstrutiva que se estende à região hilar mas não envolve todo o pulmão.
– Tumor > 3 cm, mas ≤ 5 cm na maior dimensão.– Tumor > 5 cm, mas ≤ 7 cm na maior dimensão.
T3 – Tumor > 7 cm ou que invade diretamente qualquer dos seguintes: Parede torácica (incluindo tumores do sulco superior), diafragma, nervo frênico, pleura mediastinal, pericárdio parietal; ou tumor no brônquio principal < 2 cm distal à carina, mas sem envolvê-la, ou atelectasia associada ou pneumonite obstrutiva de todo o pulmão ou nódulo(s) tumoral(is) separado(s) no mesmo lobo.
T4 – Tumor de qualquer tamanho que invade qualquer dos seguintes: mediastino, coração, grandes vasos, carina, traqueia, laríngeo recorrente, esôfago, corpo vertebral; nódulo(s) tumoral(is) separado(s) em um lobo ipsilateral diferente.
NXN0N1
N2N3
– Linfonodos regionais não avaliáveis.– Ausência de metástases linfonodais.– Metástases para linfonodos peribrônquicos e/ou hilares ipsilaterais e intrapulmonares, incluindo
envolvimento por extensão direta.– Metástases para linfonodos mediastinais ipsilaterais e/ou subcarinal(is).– Metástases para linfonodos mediastinais ou hilares contralaterais, escalenos ipsi ou contralateral ou
supraclavicular.
MXM0M1M1a
M1b
– Metástases à distância não avaliáveis.– Ausência de metástases à distância.– Metástases à distância. • Nódulo separado em lobo contralateral, tumor com nódulo(s) pleural(is) ou derrame pleural
(ou pericárdico) maligno. • Metástases à distância
Adaptado de Goldstraw P, et al.4.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Opções atuais de tratamento do tumor de pulmão de pequenas células
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 75
prognóstico para o paciente com CPPC é o seu estadiamento ao diagnóstico5.
O performance status também contribui significativamente para a determinação do prognóstico do paciente com CPPC, sendo que aqueles com bom performance status possuem um melhor prognóstico. Vale lem-brar aqui que se a queda da performance é consequência direta da neoplasia, existe um rápido desaparecimento dos sintomas com o tratamento, com consequente melhora da qualidade de vida. Por outro lado, se o baixo performance status for consequência direta de comorbidades, podemos enfrentar uma situa-ção de inelegibilidade para a terapêutica5.
A desidrogenase láctica (DHL) é um bom parâmetro para a extensão da doença, e, consequentemente, pode ser considerada como um fator prognóstico em pacientes com CPPC. Hipoalbuminemia e anemia tam-bém foram apontadas como fatores de pior prognóstico.
O gênero também é considerado como um fator prognóstico, com vários estudos apontando para um melhor prognóstico para as mulheres, mas os motivos para esta vantagem ainda não são claros.
COMO AVALIAMOS OS PACIENTES COM CÂNCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS PREVIAMENTE AO TRATAMENTO?
Sítios frequentes de metástases no CPPC são encéfalo, fígado, medula óssea e ossos. Por esta razão, uma completa avaliação pré--tratamento torna-se necessária, com hemo-grama completo, função hepática, tomogra-fia computadorizada do tórax e do abdome total, além de cintilografia óssea e tomogra-fia computadorizada (TC) ou ressonância nuclear magnética (RNM) do encéfalo. Mie-lograma e/ou biópsia de medula óssea não são necessários, a não ser em casos de pre-sença de eritoblastos no sangue periférico, leucopenia ou trombocitopenia.
Esta completa avaliação na prática pode não ser realizada, uma vez que, na presença de qualquer sinal de doença avançada, o completo estadiamento deixa de ser manda-tório. Contudo, se o paciente é um candida-to à terapia combinada com radioterapia torácica concomitante à radioterapia, deve se prosseguir a avaliação com o intuito de afastar a possibilidade de doença avançada.
Mais recentemente, o tomografia com emissão de pósitrons (PET-TC) tem demons-trado valor no estadiamento, podendo subs-tituir a cintilografia óssea e agilizar o proces-so de detecção de doença extensa. Quando solicitado, deverá ser complementado pela TC ou RNM do encéfalo.
QUAL O MELHOR TRATAMENTO PARA OS PACIENTES COM DOENÇA LIMITADA?
A melhor combinação é de rádio e qui-mioterapia concomitantes. Os melhores resul-tados são obtidos quando a radioterapia é realizada durante o primeiro ou segundo ciclo de quimioterapia (QT) com cisplatina e etoposide6,7. A ressecção cirúrgica deve ser limitada ao uso diagnóstico ou para estádios precoces (T1-2N0M0), confirmados por PET-CT, segui-da por QT sistêmica3.
Radioterapia torácica
A técnica minimamente recomendada é a conformada, ou seja, planejada com tomogra-fia e sistema computadorizado para assegurar uma adequada e segura distribuição de dose, conforme recomendação do Manual de Con-dutas da Sociedade Brasileira de Radioterapia8.
A área irradiada deve englobar o tumor primário com 1,5 cm de margens, o hilo homolateral, e mediastino contralateral até 5cm abaixo da Carina. Com apenas tomo-grafia, deve-se englobar linfonodos maiores que 1,5 cm de diâmetro. Se houver disponi-bilidade de estadiamento com PET-TC, os
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
G.F. Veraldi
76 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
campos devem englobar as áreas inicialmen-te comprometidas8.
A dose de radioterapia mais comumente recomendada é de 45 Gy, em regime hiper-fracionado, ou seja, com duas aplicações diá-rias de 1,5 Gy, conforme o estudo Intergroup 00969. No entanto, devido aos problemas de logística da ida do paciente duas vezes ao dia para tratamento, outros regimes são aceitos, com aplicações de uma vez ao dia, com doses de 50-70 Gy em drenagens linfáticas comprometida e tumor primário10-12.
Quimioterapia
Entre os regimes de QT mais utilizados, usualmente temos a combinação de uma platina (cisplatina ou carboplatina) com eto-posídeo. O esquema mais usado inclui cis-platina na dose de 60 mg/m2 via intravenosa (VI) no D1 e etoposídeo na dose de 100 a 120 mg/m2/dia, D1 a D3, ciclos a cada três semanas, num total de quatro ciclos. Esse esquema parece ser a melhor combinação para o tratamento concomitante com a ra-dioterapia13. A administração concomitante destes dois agentes e radioterapia proporcio-na taxa de sobrevida global (SG) em dois e cinco anos de 50 e 20%, respectivamente.
A toxicidade mais comumente observada é a esofagite, algumas vezes grave, com dis-fagia e odinofagia, podendo levar o paciente a desnutrição e desidratação. Lembramos que a cisplatina é nefrotóxica, recomendando-se monitoramento da função renal e hidratação VI rigorosa.
Radioterapia profilática craniana
A radioterapia profilática craniana (PCI) é considerada atualmente como tratamento padrão para pacientes portadores de CPPC, inicialmente com doença limitada e que atin-giram remissão completa com radioterapia to-rácica associada à QT de indução. O emprego da PCI reduziu o risco de desenvolvimento de
metástases cerebrais em três anos (59 vs 33%) e aumentou a sobrevida em três anos de 15 a 21%, quando comparado com pacientes que não a receberam, conforme publicação de análise sistemática da literatura14.
Mesmo com o emprego da PCI, em torno de um terço dos pacientes ainda desenvol-vem metástases cerebrais e a dose e fracio-namento ideais para redução desse tipo de recaída ainda não estão definitivamente de-terminados.
Atualmente, a dose padrão para PCI é 25 Gy em 10 frações diárias de 2,5 Gy, cinco vezes por semana. Tentativas de aumentar a efetividade biológica com aumento de dose para 36 Gy em 18 frações diárias de 2 Gy, cinco vezes por semana (fracionamento con-vencional) ou em 24 frações de 1,5 Gy, duas vezes ao dia (regime de hiperfracionamento) não aumentaram a sobrevida ou controle de doença em sistema nervoso central15.
Após publicação de resultados positivos com o emprego de PCI em doença localmen-te avançada e que obtiveram resposta com-pleta com rádio e/ou QT, a recomendação é também utilizá-la nessas situações16.
QUAL O TRATAMENTO DOS PACIENTES COM DOENÇA EXTENSA?
O alicerce do tratamento de pacientes com diagnóstico de CPPC com doença ex-tensa é a QT baseada em cisplatina13. A QT sistêmica tem um papel fundamental tanto no aumento da SG, como também no con-trole e paliação dos sintomas, melhorando a qualidade de vida em comparação a paciente que receberam o melhor cuidado de suporte e/ou paliativo. O esquema mais usado inclui cisplatina na dose de 60 mg/m2 VI no D1 e etoposídeo na dose de 100 a 120 mg/m2/dia, D1 a D3, ciclos a cada três semanas, num total de quatro ciclos.
Até recentemente, nenhum regime de tratamento conseguiu agregar benefício
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Opções atuais de tratamento do tumor de pulmão de pequenas células
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 77
de sobrevida quando comparado a esta pro-posta terapêutica. Com a terapia padrão – etoposídeo combinado à cisplatina ou à car-boplatina – atinge-se uma taxa de resposta clínica entre 75 a 90% e uma taxa de res-posta clínica completa de 50% pode ser an-tecipada em pacientes com doença limitada. Para pacientes com doença extensa, pode-se atingir uma taxa de resposta clínica de apro-ximadamente 50%, além de 25% de taxa de resposta clínica completa. A resposta usu-almente é rápida, ocorrendo dentro dos pri-meiros dois ciclos de QT, com bom controle dos sintomas relacionados à doença.
A despeito da rápida e elevada taxa de resposta clínica, a sobrevida mediana perma-nece desalentadora, com aproximadamente 14 meses para pacientes com doença limita-da e 9 meses para pacientes com doença extensa. Menos de 5% dos pacientes com doença extensa adquirem uma sobrevida su-perior a dois anos. Apesar de resultados ini-ciais da combinação de irinotecano e cisplati-na ter despertado uma grande motivação em um estudo com uma população japonesa17, estes resultados não foram confirmados em estudos ocidentais18. Os motivos para esta diferença nos resultados não são claros, mas fatores que podem ter contribuído para tal incluem a diferença na intensidade dos regi-mes e diferenças farmacogenômicas entre as populações. No momento, podemos con-cluir que cisplatina e irinotecano (cisplatina 60 mg/m2 VI no D1 e irinotecano 60 mg/m2 VI no D1, D8, D15 a cada quatro semanas, por quatro ciclos ou cisplatina 30 mg/m2 VI e irino-tecano 65 mg/m2 VI, ambos no D1 e D8, ciclos a cada três semanas, quatro ciclos) constitui uma combinação alternativa no tratamento de primeira linha do CPPC com doença extensa.
A combinação de epirrubicina e cisplatina foi avaliada em um estudo fase III no trata-mento de pacientes com CPPC (207 pacientes com doença limitada e 192 pacientes com doença extensa). Os pacientes foram rando-mizados a receber epirrubicina (100 mg/m2)
e cisplatina (100 mg/m2) ambos no D1, a cada 21 dias ou etoposídeo (100 mg/m2 D1 a D3) e cisplatina (100 mg/m2 no D1). Os dois grupos apresentaram resultados similares em resposta global (74 e 69%, respectivamente), tempo livre de progressão (7,6 meses em am-bos os grupos) e SG (10,9 vs 10,1 meses). A toxicidade hematológica foi discretamente menor no grupo que recebeu epirrubicina19. Embora pouco utilizada, este regime tam-bém pode ser considerado como uma opção no tratamento de primeira linha do CPPC com doença extensa.
A combinação de três ou mais fármacos não mostrou vantagem em termos de eficá-cia quando comparada à combinação clássi-ca de cisplatina com etoposídeo e geralmen-te é associada a uma maior toxicidade.
Estudos clínicos que avaliaram regimes com QT em dose densa ou altas doses foram conduzidos em pacientes com CPPC, mas a maioria deles falhou em mostrar algum be-nefício de sobrevida. Em adição a isto, uma metanálise que avaliou regimes de QT intensa sem a necessidade de resgate com transplan-te de células-tronco hematopoiéticas mostrou uma ausência de correlação entre intensidade da dose de QT e benefício clínico20. Estudos iniciais que avaliaram regimes de QT mieloa-blativos com subsequente infusão de células--tronco hematopoiéticas mostraram resultados pouco promissores. Em um estudo fase III que comparou QT de alta dose com a convencional mostrou um benefício de sobrevida livre de re-corrência para o grupo de pacientes que rece-beu o tratamento experimental, sem que houvesse extensão deste benefício para SG21.
Recente estudo da EORTC avaliou o pa-pel da PCI em pacientes com doença exten-sa. Pacientes que alcançaram resposta clínica à QT de indução eram randomizados a rece-ber ou não a PCI. Aqueles que receberam PCI apresentaram redução significativa do risco de desenvolvimento de metástases cere-brais sintomáticas (15 vs 40% em um ano, HR: 0,27; p < 0,001) e aumento da sobrevida
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
G.F. Veraldi
78 100 perguntas chave em Câncer de Pulmão
em um ano (27 vs 13%)22. Resultados de curto prazo demonstrados por este mesmo estudo revelaram detrimento significativo em alguns aspectos da qualidade de vida em pacientes que receberam PCI, especialmente no que se refere a alopécia e fadiga23.
Apesar do CPPC ser bastante quimios-sensível, dificilmente a doença é eliminada, provavelmente porque há um pequeno clo-ne de células refratárias aos agentes quimio-terápicos utilizados. Para minimizar esta re-sistência, alguns estudos exploraram o uso de regimes alternados com diferentes fárma-cos que não apresentam resistência cruzada ou o uso sequencial de diferentes regimes ativos, com o objetivo de expor as células neoplásica ao maior número possível de agentes citotóxicos. Contudo, os resultados destes estudos não demonstraram nenhum benefício em sobrevida, não sendo recomen-dado a sua utilização na prática clínica.
QUAL A MELHOR DURAÇÃO DO TRATAMENTO?
Os achados da maioria dos estudos ran-domizados não conseguiram demonstrar um benefício de sobrevida para o prolongamen-to da administração da QT ou mesmo para regime de consolidação. A duração ótima da terapêutica para pacientes com CPPC per-manece entre quatro e seis ciclos.
QUAIS AS OPÇÕES DE TRATAMENTO PARA PACIENTES QUE EVOLUEM COM PROGRESSÃO DE DOENÇA APÓS A PRIMEIRA LINHA DE TRATAMENTO?
O tratamento para pacientes com doença recorrente é paliativo, não sendo descrito nenhum regime com perspectiva curativa. A chance de resposta clínica a um tratamento de segunda linha correlaciona-se diretamente ao período em que a recorrência ocorre após a terapêutica inicial; pacientes que conhecem
uma recorrência com prazo maior do que três meses após o término da terapêutica de primeira linha são muito mais propensos a apresentarem melhores taxas de resposta clí-nica do que aqueles pacientes que recidivam num prazo inferior a três meses. Usualmente, a QT de segunda linha é menos efetiva que a de primeira linha e a taxa de resposta é muito variável, dependendo de uma série de fatores, sendo entre eles o tempo entre a última QT e a recorrência, refratariedade à QT de primeira linha, perfomance status do pa-ciente, extensão da doença entre outros.
No primeiro estudo randomizado de fase III, na segunda linha de tratamento (211 pacientes que apresentaram recorrência após, no mínimo, 60 dias após o término da terapêutica inicial), 107 pacientes foram randomizados a receber topotecano (1,5 mg/m2/dia VI por cinco dias, a cada três semanas, e 104 a receber ciclofosfa-mida, doxorrubicina e vincristina (CAV). As taxas de resposta (24,3 vs 18,3%) e sobrevida media-na (25 vs 24,7 semanas) não foram diferentes, mas houve maior proporção de indivíduos com melhora sintomática no braço de topo-tecano24. Uma alternativa ao topotecano VI é o uso de topotecano oral, 2,3 mg/m2/dia, do D1-D5, a cada 21 dias.
O irinotecano é associado a uma taxa de resposta clínica entre 20 e 40% entre pacien-tes sensíveis à terapêutica, com uma sobre-vida mediana estimada entre 22 e 27 sema-nas. O regime mais usado é que administra irinotecano 125 mg/m2 semanalmente, por quatro semanas, a cada seis semanas. Na-queles pacientes com doença refratária à terapêutica inicial (recorrência em menos de três meses após o seu término), temos uma desa-lentadora taxa de reposta que varia entre 3 e 11%, com uma SG mediana de 20 semanas.
Pacientes que tiveram uma recorrência mais tardia também podem responder com um retratamento com o regime de primeira linha. Outros fármacos que mostram ativida-de em estudos de fase II no cenário de segun-da linha de tratamento são ciclofosfamida,
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Opções atuais de tratamento do tumor de pulmão de pequenas células
100 perguntas chave em Câncer de Pulmão 79
doxorrubicina, anrubicina (comercializada apenas no Japão), gencitabina, vincristina e paclitaxel.
QUAIS AS MELHORES OPÇÕES DE TRATAMENTO PARA PACIENTES IDOSOS E/OU COM BAIXO PERFORMANCE STATUS?
Assim como no caso de pacientes com CPNPC, pacientes idosos e/ou baixa perfor-mance trazem grandes desafios para a sua terapêutica. Diferentemente dos pacientes com CPCNP, os pacientes idosos com CPPC não se beneficiam de regimes com monote-rapia. Estudos randomizados no qual a mono-terapia com etoposídeo foi comparada com a terapia padrão de combinação do etoposídeo com uma platina foram interrompidos pelo prejuízo ocasionado pelo braço experimental na sobrevida mediana e na qualidade de vida dos pacientes submetidos a este tipo de tra-tamento25. Com isso, o tratamento padrão para pacientes idosos elegíveis para o trata-mento sistêmico é a QT combinada.
BIBLIOGRAFIA
1. Herbst RS, Heymach JV, Lippman SML. Molecular origin of cancer: lung cancer. N Engl J Med 2008:359;1367-80.
2. Ismael GF, Coradazzi AL, Moraes Neto FA, et al. Aspectos clínicos e histopatológicos em cancer de pulmão: análise dos dados de uma Instituição no interior paulista entre 1997 e 2008. Revista Brasileira de Oncologia Clínica. 2010;22:72-8.
3. Chang JY, Bradley JD, Govindan R, et al. In: Halperin EC, Perez CA, Brady LW et al. editors. Principles and practice of radiation oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Wil-liams & Wilkins. 2008;1076-108.
4. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Seventh) Edition of the TNM Classification of Malignant Tumors. J Thor Oncol. 2007;2:706-14.
5. Paesmans M, Sculier JP, Lecomte J, et al. Prognostic factors for patients with small cell lung carcinoma: analysis of a series of 763 patients included in 4 consecutive prospective trials with a minimum follow-up of 5 years. Cancer. 2000;89:523-33.
6. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC, et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small-cell lung cancer. N Engl J Med. 1992;3:1618-22.
7. Fried DB, Morris DE, Poole C, et al. Systematic review evaluating the timing of thoracic radiation therapy in com-bined modality therapy for limited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004;22:4837-45.
8. Santos ML, Ferreira WNS. Carcinoma de pequenas células de pulmão. In: Sociedade Brasileira de Radioterapia (SBRT).
Editors. Radioterapia baseada em evidências. Recomenda-ções da SBRT. 1.a ed. São Paulo: Lemar, 2010. p. 185-7.
9. Turrisi AT III, Kim K, Blum R, et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med. 1999;340:265-71.
10. Komaki R, Paulus R, Ettinger DS, et al. A phase II study of accelerated high-dose thoracic radiation therapy (AHTRT) with concurrent chemotherapy for limited small cell lung cancer: RTOG 0239. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jul 15;83(4):e531-6. doi: 10.1016/j.ijrobp.2012.01.075.
11. Miller KL, Marks LB, Sibley GS, et al. Routinely use of approximately 60 Gy once daily thoracic irradiation for patients with limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;56:355-9.
12. Roof KS, Fidias P, Lynch TJ, et al. Radiation dose escalation in limited stage small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;57:701-8.
13. Mascaux C, Paesmans M, Berghmans T, et al. A systemic review of the role of etoposide and cisplatin in the chemo-therapy of small cell lung cancer with methodology assess-ment and meta-analysis. Lung Cancer. 2000;30:23-36.
14. Ausperin A, Arriagada R. Pignon JP, et al. Prophylactic cranial irradiation for patient with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Over-view Collaborative Group. N Engl J Med. 1999;341:476-84.
15. Le Péchoux C, Dunant A, Senan S, et al. Standard-dose versus higher-dose prophylactic cranial irradiation (PCI) in patients with limited-stage small-cell lung cancer in complete remission after chemotherapy and thoracic radiotherapy (PCI 99-01, EORTC 22003-08004, RTOG 0212, and IFCT 99-o1): a randomised clinical trial. Lancet Oncol. 2009;10:467-74.
16. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007;357:664-72.
17. Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Irinotecan plus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2002;346(2):85-91.
18. Hanna N, Bunn PA Jr, Langer C, et al. Randomized phase III trial comparing irinotecan/cisplatin with etoposide/cisplatin in patients with previously untreated extensive-stage disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2006;24(13):2038-43.
19. Artel CA, Gomez CJ, Gonzalez LJL, et al. Prospective randomized phase III trial of etoposide/cisplatin versus high-dose epirubicin/cisplatin in small cell lung cancer. Clin Lung Cancer. 2004;6:175-83.
20. Klasa R, Murray N, Coldman A. Dose-intensity meta-analysis of chemotherapy regimens in small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1991;9(3):499-508.
21. Elias AD, Ayash L, Frei E 3rd, et al. Intensive combined modality therapy for limited-stage small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 1993;85(7):559-66.
22. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, et al. Prophylatic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2007;357:664-72.
23. Slotman B, Mauer M, Bottomley A, et al. Prophylatic cra-nial irradiationin extensive disease small-cell lung cancer: short term health-related quality of lifeand patient reported symptoms- results from an international phase III random-ized controlled trial by the EORTC radiation oncologyand lung cancer groups. J Clin Oncol. 2009;27(1):78-84.
24. Von Pawel J, Schiller J, Sheperd F, et al. Topotecan versus CAV for the treatment of recurrent small cell lung cancer. J Clin Oncol. 1999;17(2):658-67.
25. Girling DJ. Comparison of oral etoposide and standard intravenous multidrug chemotherapy for small-cell can-cer: a stopped multicentre randomized trial. Medical Research Council Lung Cancer Working Party. Lancet. 1996;348(9027): 563-66.
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
Sem
o c
on
sen
tim
ento
pré
vio
po
r es
crit
o d
o e
dit
or,
não
se
po
de
rep
rod
uzi
r n
em f
oto
cop
iar
nen
hu
ma
par
te d
esta
pu
blic
ação
.
© P
erm
anye
r B
rasi
l 201
3
