Špecifické aspekty manažmentu pacienta

s folikulovým lymfómom.

Radoslav Greksák

2016

imunodeficit, vakcinácia, substitúcia imunoglobulínov

PORUCHA IMUNITY PRI FL

LYMFÓM (choroba):

- staging, dĺžka trvania choroby

- infiltrácia KD: ↓ Leu, ↓ Neu, leukemizácia PK – bakteriálne infekty

- infiltrácia sleziny, splenomegália →overwhelming post-splenectomy

infection (OPSI): (flu-like symptómy - fulminantná sepsa), † 50-80 %

LIEČBA:

- konvenčné cytostatiká

- monoklonové protilátky

- experimentálne postupy, nové lieky

OSTATNÉ FAKTORY:

- vek

- komorbidita, ostatné primárne a sek. imunodeficit. stavy a choroby

- anamnéza častých infekčných komplikácií, zápalov

PREHĽAD LIEČBY FL

ŠTANDARDNÉ POSTUPY:

„bendamustin + rituximab

R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison)

R-CVP (rituximab, cyklofosfamid, vinkristin, prednison)

rituximab 375 mg/m2 4x „weekly“

alkylačná látka v monoterapii (chlorambucil, cyklofosfamid) + rituximab

rádioimunoterapia (RIT) 90Y-ibritumumab tiuxetan, 131I-tositumomab

udržiavacia liečba rituximab 375 mg/m2

fludarabine + rituximab (ak sa neplánuje mobilizácia buniek pre transplant)

FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab)

RFND (rituximab, fludarabin, mitoxantron, dexametazon)

ISRT (involved site radiation therapy) 24-30 Gy

EXPERIMENTÁLNE POSTUPY:

lenalidomid + rituximab

idelalisib, ibrutinib

bortezomib

anti-idiotypové vakcíny

PORUCHA IMUNITY TERAPIOU FL

konvenčné cytostatiká (alkylačné látky, inhibítory mitózy, antracyklíny):

- ↓ Neu, poruchy T-Ly imunity

- Str. pneumoniae, Staf. Aureus, G-negat. baktérie

nukleozidové analógy (fludarabin, kladribin):

- oportúnne infekcie, reaktivácia latentných vírusov, pneumocysta

- ↓ Leu, ↓ Neu, ↓ T-Ly, zmena pomeru CD4/CD8

- virostatická a anti-pneumocystová profylaxia

monoklonové protilátky:

rituximab (anti-CD20):

- ↓ zdravých B-Ly, ↓ pre-B-Ly, lymfopénia, ↓ APC – porucha bunkovej imunity

- hypogamaglobulinémia trvajúca niekoľko mesiacov

- aktivácia hepat. B (3x ↑ ako pri ChT), CMV, VZV, parvovírus B19

RIT ibritumomab-tiuxetan: - pancytopénia, ↓ Ly, ↓ Neu

glukokortikoidy (prednison):

- inhibícia T-Ly, B-Ly, supresia fagocytárnej aktivity

- blokáda transkripcie génov pre IL-1, IL-2

- pri dennej dávke > 20 mg Prednisonu odklad vakcinácie (NEočkovať)

OPORTÚNNE INFEKCIE

baktérie – Listerie spp, Legionella pneumophila,

mykózy – Pneumocystis jiroveci, Aspergillus spp., Candida spp., + iné

zriedkavé mykotické infekcie

vírusy – HSV, VZV, CMV, EBV, HBV

mykobakteriózy – M. tuberculosis, M. avium...

Obr: Pneumocystová pneumónia:

PROFYLAKTICKÁ VAKCINÁCIA

PORUCHA IMUNITY (ChT, rituximab) + RIZIKOVÝ PACIENT

inaktivované vakcíny - subcelulárne fragmenty, pertussis (usmrtený mikroorganizmus)

Str. pneumonie, Haemofilus influenzae typ B, Neiserria meningitidis - splenektómia, hyposplenizmus

Neisseria meningitidis – pri infekcii člena domácnosti, pri styku s infikovanou osobou a priamym kontaktom so sekrétmi

Influenza – dospelý nad 65 r, ak je predpoklad vážnych komplikácií pri komorbidite, ťažké neurologické postihnutie (mozgu, miechy, perif. nervov alebo svalov), HIV+, morbídne obézny BMI≥40

! počas ChT na NHL bez R – vakcinácia proti influenze úspešná u 38 %, s R 0 %

Varicella - u osôb neočkovaných v detstve, bez anamnézy choroby, séronegatívni,

- pred onkologickou imunosupresívnou liečbou (2 dávky v 4-týž odstupe)

Pertussis – pokles imunity indukovanej očkovaním v detstve, pri infekcii člena domácnosti, pri styku s infikovanou osobou a priamym kontaktom so sekrétmi

Výskyt životohrozujúcej infekcie alebo opakované infekcie Str. pneumonie, Haemofilus influenzae typ B, Neiserria meningitidis, Influenza

OPSI

overwhelming post-splenectomy infection

- riziko infekcie polysacharidmi opúzdrenými baktériami: Str. Pneumoniae v 50-90 % († 60 %), Neisseria meningitidis 5 % († 60 %), Haemeofilus influenzae 6 % († 30 %), (salmonela, enterokok, pseudomonas, streptokok, klebsiela, bartonela, E. Coli), aj parazitárne nákazy - Malária, Babezióza

- vzácne: Capnocytophagus canimorsus (pohryznutie psom), streptokoky skupiny A a B, rôzne druhy salmonel, bartonel, enterokokov, pseudomonád

- výskyt po splenektómii 3,8–4,3 %

- mortalita z dôvodov sepsy 1,7 % - 2,5 % z celkového počtu splenektomovaných pacientov

VAKCINÁCIA PRI ASPLENIZME, HYPOSLPLENIZME

porucha produkcie zrelých pamäťových B-Ly, opsonínov (tuftsin, properdin),

prezentácie antigénov pre celulárnu imunitu

funkčný hyposplenizmus – pri infiltrácii lymfómom alebo leukémiou,

metastázy v slezine

po splenektómii riziko sepsy doživotné – redukcia rizika vakcináciou,

profylaxiou antibiotikami, edukáciou pacienta

vakcinácia po splenektómii čo najskôr ak nebola vykonaná (do 2 týždňov

po splenektómii, neskôr slabá odpoveď na pneumokokovú vakcínu), u

hyposplenizmu pri stanovení diagnózy, pred splenektómiou minimálne 2

týždne (optimálne 4-6 týždňov) pred výkonom

postop. ATB: profylaxia penicilín 500mg p.o. á 12 hod alebo amoxicilín 250-

500mg p.o. á 12 hod , cefuroxim, pri alergii klaritromycín 250mg p.o. á 12 hod

empirická liečba pri akútnej infekcii u hospitalizovaného pacienta: ceftriaxon

2g i.v. á 24 hod (3.gen)

VAKCINÁCIA PRI ASPLENIZME, HYPOSLPLENIZME

Vakcinácia pred a po splenektómii:

SCHÉMA PRE VAKCINÁCIU PO HCT

PREOČKOVANIE

pred protinádorovou, imunosupresívnou liečbou alebo rádioterapiou

preočkovanie po ukončenej liečbe za 3 – 6 mesiacov, optimálne po 6 mesiacoch

rizikové obdobie preklenúť profylaktickými ATB

nedostatočná imunitná odpoveď - kortikosteroidy

imunorekonštitúcia po Tx od 6 m, normalizácia po 12 m od Tx

hladina protilátok v sére do 2-3 týž., doba pretrvávania min. 5 rokov u imunokompetentných

- po splenektómii pokles o 24-32 % do 1 roku

v 20 % zlyhanie tvorby špecifických protilátok

OVERENIE ÚSPEŠNOSTI VAKCINÁCIE

- stanovenie hladiny vytvorených špecifických protilátok HIR –(humoral imunity response) – špecifická protilátková odpoveď na vakcináciu TET, DFT, PNEU, HIB

- KDE? – napr: oddelenie klinickej imunológie a alergológie OUSA, Heydukova 2, Bratislava

- tiež vyšetrenia: bunkovej imunity, aktivované subpopulácie T-Ly, hladina regulačných T-Ly, fagocytóza, podtriedy Ig, vyšetrenie komplementu, hladiny plazmatických cytokínov...

RITUXIMAB A HLADINA B-Ly

↓ zdravé B-Ly, ↓ pre-B-Ly, ↓ Ig, lymfopénia (↓ CD19/20, ↓ CD27), ↓ APC – bunk. imunita

rekonštitúcia imunity variabilná a individuálna – podľa biológie FL (G1-2, G3a. G3b),

schémy ChT, veku, komorbidity, predliečenosti (línie Tx), relapsu a refrakterity FL

úprava B-Ly v PK do 6-12 m po RTX, po udržiavacej liečbe ľahko predĺžený interval

úpravy do 12-18 m, pac. po SCT do 18-24 m

pridanie RTX k štandardnej ChT bez signifikantného ↑ infekcií

výskyt oportúnnych infekcií nízky

závažné infekcie – pri HIV+, liečba FDR, ťažko predliečení (pneumocystová pneumónia,

reaktivácia HBV, multifokálna leukoencyfalopatia – poliomavirus)

RITUXIMAB A HLADINA Ig

hypogamaglobulinémia u 40-50 % po RTX

väčšinou normal alebo ľahká hypogamaglobulinémia

protrahovaná imunosupresia nebýva asociovaná s vyšším výskytom klinicky relevantných infekcií (neplatí pre pac. po HD-ChT, SCT)

REKONŠTITÚCIA IMUNITY PO LIEČBE RTX

INFEKČNÉ KOMPLIKÁCIE ChT vs R-ChT

RITUXIMAB - IMUNITA A INFEKCIE

minimálne ↑ rizika pre infekcie

riziko infekcie závislé od: chemoterapie, biológie choroby a na

základnom stave imunitného systému

? substitúcia IVIG pri ↓IgG ?

IVIG V LIEČBE FL

pri FL nie je štandardnou súčasťou liečby, alebo substitučnej náhrady ani počas poklesu hladiny Ig

pri CLL, MM (IgG˂5 g/l) – 12 štúdií s IVIG - nižšia incidencia infekcií (evidence level 2a)

pri FL indikácie (sekundárny protilátkový deficit, evidence level 2a):

- pri autoimúnnych komplikáciách napr. - po FDR – AIHA, ITP, Evansov.sy

- infekcia parvovirus B19 – PRCA (0,4-0,5 g/kg 5 dní)

- CMV pneumonia, RSV po AloSCT (0,4 g/kg 3-5 dní)

iniciálna dávka od 0,4 g/kg – 1 g/kg 2 dni á 3-4 týž., celkovo 2 g/kg mesačne

– polčas IVIG 21 dní

IVIG PROFYLAXIA

Ako profylaxia

- pri hypogamaglobulinémii alebo dysfunkčnej gamaglobulinémii +

+ epizóde život-ohrozujúcej infekcie v príčinnej súvisloti s ↓ Ig

+ rekurentných klinicky závažných infekciách (pneumónia)

v príčinnej súvislosti s ↓ Ig

- 0,4 g/kg á 3 týž. s prehodnotením efektivity a indikácie pri následnom podaní

- úprava dávky tak aby sa dosiahla aspoň dolná hranica normy IgG

- profylakticky pac. po AloSCT, po AutoSCT nie je indikovaný

IVIG LIEČBA

Ako súčasť liečby

- pri akútnych život-ohrozujúcich infekciách asociovaných s ↓ Ig (sepsa)

- pri rekurentných alebo závažných bakteriálnych infekciách

napriek kontinuál ATB po dobu 3 mesiacov

- pri závažnej a rekurentnej Klostrídiovej kolitíde neodpovedajúcej na p.o. Vank a i.v. Metronidazol

- pri zlyhaní protilátkovej odpovede na nekonjugovanú pneumokokovú alebo inú polysacharidovú vakcínu

po IVIG - ako následok pasívneho prenosu môže byť u príjemcu anti-HBcAg-pozitivita

- pozitivita u príjemcu do 3-4 týž

- dif.dg: vyšetriť vírusovú nálož PCR DNA HBV

SCIG – subkutánny IgG pri primárnych imunodeficitoch a ako imunomodulačná liečba pri niektorých autoimúnnych sy.

- 3x za týždeň objem 3-20 ml na 5-20 min infúznou pumpou

nie je indikovaný štandardne k liečbe spojenej s B-Ly

depléciou a hypogamaglobulinémiou (rituximab)

individuálne zváženie indikácie a významu podľa spôsobu

onkologickej liečby + klinického a laboratórneho stavu

pacienta

význam: redukcia počtu infekcií a dní hospitalizácie

IVIG V LIEČBE FL

ĎAKUJEM ZA POZORNOSŤ