Upload
miette
View
38
Download
1
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Patofyziologicky významné poruchy metabolizmu II. Přednáška z patologické fyziologie 29. 11. 2004. Poruchy metabolizmu hemu. Hem – součást hemoglobinu Plní v organizmu několik funkcí (obvykle jako prostetická skupina ve - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Patofyziologicky významné Patofyziologicky významné poruchy metabolizmu IIporuchy metabolizmu II
Přednáška z patologické Přednáška z patologické fyziologiefyziologie
29. 11. 200429. 11. 2004
Poruchy metabolizmu hemuPoruchy metabolizmu hemu
Hem – součást hemoglobinu
Plní v organizmu několik funkcí (obvykle jako prostetická skupina ve spojení s určitými bílkovinami – hemoproteiny) Vazba a přenos kyslíku (hemoglobin, myoglobin) Vznik energie při přenosu elektronu v resp. řetězci v mitochondriích (cytochromy) Hydroxylace a detoxikace (cytochromy P-450) Metabolizmus kyslíkatých sloučenin (kataláza, peroxidáza), syntéza NO
Prekurzorem biosyntézy hemu jsou v lidském organizmu - porfyriny PORFYRIE
Hem je syntetizován v každé jaderné buňce
8 postupných reakcí (a příslušných enzymů)
80% tvořeno v kostní dřeni, cca 15% v játrech
indukcí jaterních enzymů
(léky, chemikálie) lze produkci játry
Rozdílná regulace syntézy (ve dřeni - ALAS souvisí se železem, v játrech – zpětnovazebná regulace dle množství volného hemu)
Biosyntéza hemuBiosyntéza hemu
PorfyriePorfyrie
Onemocnění s porušenou syntézou hemu a hromaděním porfyrinů v organizmu
Dělí se na: - hepatální - erytropoetické x - vrozené - získané Příčiny: většinou AD, mutace v některém z 8 enzymů Z hlediska klinické manifestace: akutní ataka x fotosenzitivita nejčastější akutní - AIP u nás PCT
Klinické manifestaceKlinické manifestace
Akutní ataka – projeví se jako NBP, neurolog. postižení (parézy), psychiatrické příznaky, poruchy vnitřního prostředí (hyponatrémie..)
dochází k hromadění prekurzorů porfyrinů (ALA)
Důležitá – znalost vyvolávajících faktorů (tj. indukujících v játrech syntézu hemu): pohlavní hormony, léky, stres, hladovění…
Fotosenzitivita – vznik puchýřů až vředů na místech exponovaných slunci Podstatou je vznik singletového kyslíku a radikálů poškozujících buněčné struktury (souvislost s chemickou strukturou porfyrinů)
Metabolismus porfyrinu mohou narušit u norm. osob zevní faktory(např. polychlorované uhlovodíky – obraz podobný PCT)
Poruchy metabolizmu purinůPoruchy metabolizmu purinů
Puriny jsou (spolu s pyrimidiny)- důležitou součástí genetické informace v DNA a RNA- role při signální transdukci a translaci (GTP, cAMP, cGMP) jako
zásobník energie (ATP) i jako základ koenzymů (FAD, NAD, ADPH..)
Syntéza: - de novo z ribózo-5-fosfátu, AK přes IMP- cestou „Salvage pathway“ (recycling) enzymy
adeninfosforibozyltransferázou (APRT a hypoxantinguaninfosforibozyltransferázou (HPRT)
- v játrech se adenin metabolizuje polyaminovou cestou a adenozin cestou S-metylace
Schematické znázornění metabolizmu Schematické znázornění metabolizmu purinůpurinů
HyperurikémieHyperurikémie
Příčiny – zvýšená tvorba:a) exogenní přívod- Nadměrný přívod potravy (často jako
metabolický syndrom – obezita, DM, hyperlipidémie, hypertenze a hyperurikémie)
- Strava bohatá na puriny (vnitřnosti, mořští měkkýši, pivo…)
b) endogenní syntéza- Zvýšený obrat buněčných jader
(leukemie, polycytémie, cytostatická th., ozařování)
- Zvýšený obrat purinů (poruchy metabolizmu – např. deficit HPRTázy…)
Příčiny – snížené vylučování:
a) Dědičně snížené vylučování kyseliny močové
b) Onemocnění ledvin – pokročilá c) Léky – např. kys. acetylsalicylová,
saluretika, cyklosporin, L-DOPA…d) Intoxikace oloveme) Ketoacidóza
Dna Dna
- zánětlivé onemocnění kloubů (a dalších orgánů) v důsledku zvýšené koncentrace kyseliny močové (hyperurikémie)
- Patogeneza: mikrokrystaly kyseliny močové se ukládají do synovie, chrupavky, kostí, kůže a dřeně ledvin
ohraničené nakupení – tofus větší nahromadění – dnavý uzel
Mechanizmus mikrokrystalizace - ?? (vliv pH a dalších faktorů)Mikrokrystaly jsou fagocytovány leukocyty – spouští kaskádu zánětu
(uvolnění lysozomálních enzymů, aktivace komplementu a kinin. systémů)
Role leukocytů při akutní dnavé artritiděRole leukocytů při akutní dnavé artritidě
Klinický průběhKlinický průběh
Akutní dnavý záchvat – náhlý bolestivý otok a zarudnutí kloubu (nejčastěji palec nohy, kolenní, hlezenný zápěstí, loketní)
Odeznívá v několika dnech až dvou týdnech Léčba: antiflogistika, kolchicin (inhibitor fagocytózy) – dif. dg.
Chronická dnavá artritida – mnohočetné atralgie a artritidy, často bez záchvatového charakteru
Urátová nefrolitiáza, nefropatie, chronická ledvinná insuficience při hyperurikémii se tvoří (zvláště v kyselé moči) urátové krystaly – vznikají urátové
kameny (stagnace moči a ledvinné koliky)
Poruchy metabolizmu vitamínůPoruchy metabolizmu vitamínů
Vitamíny- jsou organické látky nezbytné pro život, které si lidský organizmus není
schopen v dostatečném množství syntetizovat (závislost na příjmu potravou)- Pouze malé množství některých – vit. D (ze steroidních prekurzorů), vit. K a
biotin (střevní flóra) může být tvořeno endogenně- jsou chemicky heterogenní, definovány jsou biologickými účinky- Dělí se na: - rozpustné ve vodě x v tucích (A, D, E, K, F) v minimálních zásobách, maldigesce (malabsorbce) tuků vede ke nejsou známy hypervitaminózy, kombinované hypovitaminóze, větší zásoby hypovitaminózy se rozvíjí v tucích (játrech) brání dlouho rozvoji rychleji (výjimkou B12) nedostatku (zejm. A, D), při přívodu hrozí hypervitaminóza
HypovitaminózaHypovitaminóza
Obecně může být vyvolána kteroukoliv následující poruchou: Nedostatečný příjem potravou (nedostatek vit. D v mateřském mléce,
vit. B1 při hlavní potravě loupané rýži…) Nedostatečná endogenní tvorba (střevní dysmikrobie, nedostatek UV
záření) Porucha resorpce (porušená emulgace tuků žlučí, malabsorpční
syndrom, porucha resorpce B12 při perniciózní anémii) Porucha metabolizmu vitamínu na úrovni skladování, transportu nebo
přeměny na aktivní formu Rezistence na vitamín (chybění receptoru pro vit. D) Zvýšená spotřeba (růst, gravidita…)
Farmakologicky navozená – dysmikrobie po ATB - léčba dikumarol. preparáty ( vit. K)
Důsledky nedostatku vitamínůDůsledky nedostatku vitamínů
Vitamin AVitamin A
- Skupina přirozených a syntetických látek, nejvýznamnější retinol (oxidací se mění na retinal – součást pigmentu sítnice a kys. retinovou)
Zdrojem: potraviny živočišného původu (játra, ryby, vejce, mléko, sýry) zelenina (špenát, mrkev, brambory) – obsahují karotenoidy (provitam. A)
Trávení a absorpce – vyžaduje přítomnost žluči a pankreatických enzymů > 90% uskladněn v játrech (vystačí na 6 měsíců)
V krvi – vázán na nosič – retinol vážící protein (RBP)
Funkce vitaminu AFunkce vitaminu A
Vitamin A (retinol) a jeho biologicky aktivní deriváty (retinoidy), především kyselina retinová (RA) mají pleiotropní účinky na:
vývoj
buněčnou proliferaci, diferenciaci a apoptózu
normální funkci sítnice
reprodukci
antikancerogenní efekty-snad jako antioxidans snižuje tvorbu volných radikálů a může tak omezovat ničivý vliv kancerogenů na DNA
Deficit vitaminu A (hypovitaminóza)Deficit vitaminu A (hypovitaminóza)
zastavení růstu mláďat včetně skeletálního
selhání reprodukce, spjaté zejména s atrofií germinálního epitelu varlat a někdy s přerušením ženského sexuálního cyklu
keratinizace rohovky s následnou suchostí (xeropthalmie), tvorbou erozí až destrukcí rohovky (keratomalacie) s následnou slepotou
akne
skvamózní metaplazie epitelu a jeho keratinizace
imunodeficience
Hypervitaminóza vitaminu AHypervitaminóza vitaminu A
Akutní projevy – bolesti hlavy, zvracení, stupor
Chronická intoxikace – hubnutí, zvracení, bolesti kostí a kloubů, hyperostózy a hepatomegalie
Byla prokázána souvislost mezi hypervitaminózou A a vrozenými vadami
vysoké dávky vitaminu A teratogenní účinky
Vitamin DVitamin D
- organizmus - přijímá v potravě (mořské ryby, zelenina) - endogenně tvoří z prekurzoru 7-dehydrocholesterolu (80%)
- Plazmatický vit. D je vázán na specifický transportní protein (D-binding) a transportován do jater
konverze na 25-hydroxyvitamin D v ledvinách přeměna na aktivní formu 1,25-dihydroxyvitamin D (regulace kalcémií: hypokalcémie stimuluje PTH – aktivace 1a-hydroxylázy, fosfatémií: hypofosfatémie aktivuje 1a-hydroxylázu, negativní zpětnou vazbou – hladinou 1, 25-dihydroxyvitaminu D)
Funkce vitaminu DFunkce vitaminu D
Udržovat normální plazmatickou hladinu kalcia a fosfátů
Vliv na vyzrávání buněk, např. kožního epitelu
HypovitaminózaPříčiny:- porucha absorpce ve střevě (cholestáza, celiakie)- nedostatečná hydroxylace (jaterní nebo renální insuficience, vrozený
deficit 1a-hydroxylázy)- nedostatečný přívod potravou (kojenci)- nedostatek UV záření- Vzácně periferní rezistence při chybění receptorů vit. D
Projevy nedostatku vitamínu DProjevy nedostatku vitamínu D
Základním projevem – porušená osifikace nově tvořeného osteoidu, nadbytek nemineralizované matrix
Rachitis u rostoucích jedinců před uzavřením epifyzárních štěrbin (deformace skeletu – craniotabes, rachitický růženec žeber, změny tvaru tibie..)
Osteomalacie u dospělých – nedostatečná mineralizace zasahuje do normálního průběhu kostní remodelace
(kontury kosti zachovány, ale kost je slabá – riziko fraktur)
Hypervitaminóza vitaminu DHypervitaminóza vitaminu D
- Je charakteristická mobilizací vápníku ze skeletu hyperkalcémie
- Heterotopické ukládání vápníku v ledvinách a cévních stěnách a zvýšené vylučování močí
nejnebezpečnější komplikace – ledvinná insuficience
- Je vždy způsobena předávkováním vitamínu (příjem potravy nevyvolá)
Vitamin EVitamin E
- Skupina 8 podobných lipofilních sloučenin (4 tokoferolů a 4 tokotrienolů)
- Nejaktivnější je a-tokoferol
- Absorpce závisí na žluči a pankreatických enzymech
- Je transportován do krve v chylomikronech a stává se součástí lipoproteinů (LDL)
- Skladován v řadě tkání (tuk, svaly, játra…)
Zdroje a funkce
Vitamin E a imunitaVitamin E a imunita
– je schopen efektivně inhibovat cytokiny indukovaný NFB. Ten hraje klíčovou roli např. při indukci iNOS prostřednictvím lipopolysacharidů.
– Familial vitamin E deficiency (AVED) způsobuje ataxii a periferní neuropatii, která se podobá Friedreichově ataxii. Byly u ní objeveny 3 mutace v alfa-tokoferol transfer protein (TTP) genu (2 závažnější byly typu frame-shift).
Hypovitaminóza vitamínu EHypovitaminóza vitamínu E
- z malnutričních příčin není v rozvinutých zemích známa- Nedostatek se může projevit při malabsorpci lipidů (cholestáza,
pankreatická insuficince, primární choroby tenkého střeva)
- Patří mezi antioxidanty – působí jako „scavengery“ kyslíkových radikálů
projevy deficitu: poruchy nervového systému (poruchy reflexů, polohového a vibračního čití, svalová slabost, poruchy zraku)
- Role vit. E při prevenci aterogeneze: lipidy LDL pronikající cévním endotelem jsou extracelulárně vystaveny oxidační reakci, produkty působí cytotoxicky a v endotelu indukují tvorbu chemoatraktantů monocytů
Vitamin KVitamin K
- je kofaktorem jaterní mikrosomální karboxylázy (konvertuje glutamové zbytky na -karboxyglutamát)
nezbytné pro aktivitu některých koagulačních faktorů (II, VII, IX, X, proteiny C a S)
- je endogenně syntetizován střevní flórou (ale alespoň malý exogenní přívod potravou je nezbytný)
- Je dostatečně zastoupen hypovitaminózy: - při porušené resorpci tuků - při jaterním selhání - lékově navozené hypovitaminózy (antikoagulační léčba dikumaroly, ATB) blokují aktivitu jaterní epoxidreduktázy (nezbytná pro regeneraci vit. K)
Vitamin BVitamin B1 1 (thiamin)(thiamin)
- Aktivní ve formě thiamin pyrofosfátu (jako koenzym reguluje oxidativní dekarboxylaci -ketokyselin), udržuje norm. funkci periferních neuronů
- Potraviny obsahují dostatek vitaminu B1, zpracováním se ztrácí (loupaná rýže, bílý cukr)
nedostatek z jihovýchodní Asie, u nás zejm. u alkoholiků
Hypovitaminóza vitamínu Hypovitaminóza vitamínu BB11
- může se projevit jedním ze 3 typických syndromů:
Polyneuropatie (suchá forma beriberi) - degradace myelinových pochev motorických i senzorických neuronů, zejména na DK s parestéziemi, sval. slabostí a hyporeflexií
Kardiovaskulární forma (vlhká forma beriberi) - hyperkinetická cirkulace při periferní vazodilataci až edému
Wernickeův-Korsakoffův syndrom - encefalopatie s ophthalmoplegií, nystagmem, ataxií, apatií, dezorientací až psychickými poruchami (poruchy paměti)
Vitamin BVitamin B2 2 (riboflavin)(riboflavin)
- součást koenzymů flavin mononukleotidu a flavin adenin dinukleotidu (účast v oxidačně-redukčních reakcích)
- V potravě zastoupen v dostatečném množství (maso, zelenina)
Avitaminóza - zejména v rozvojových zemích, ve vyspělých zemích u alkoholiků a
pacientů s chronickými infekcemi či malignitami
Projevy: - cheilitis - atrofická glositis - keratitis a dermatitis
Vitamin BVitamin B6 6 (pyridoxin)(pyridoxin)
- Patří sem pyridoxin, pyridoxal a pyridoxamin
konvertovány do podoby koenzymu pyridoxal-5-fosfátu
- Kofaktor řady enzymů v metabolizmu lipidů, AK a imunitní odpovědi
- Zdroj: prakticky ve všech potravinách, zpracováním se může ztrácet (mléko)
Hypovitaminóza vitamínu Hypovitaminóza vitamínu BB66
Sekundární hypovitaminóza - při chronickém užívání léků – antogonistů pyridoxinu
(antituberkulotika, estrogeny, penicilamin)
- u alkoholiků – acetaldehyd (metabolit alkoholu) potencuje degradaci pyridoxinu
spotřeba je v těhotenství
Projevy (podobné nedostatku B2) - cheilitis, glositis, periferní neuropatie, dermatitida
Vitamin BVitamin B12 12 (kobalamin)(kobalamin)
- Komplex organických sloučenin obsahujících uvnitř kruhové molekuly atom kobaltu (2 formy – methylcobalamin a adenosylcobalamin)
- V duodenu je navázán na vnitřní faktor (glykoprotein tvořený parietálními buňkami žaludku) komplex je resorbován v distálním ileu – v buňkách mukózy se
naváže na transkobalamin-II, uvolněn do cirkulace a vychytáván játry, kostní dření a dalšími buňkami (též v plazmě transkobalamin-I)
Příjem zpravidla dostatečný – s výjimkou přísných vegetariánůNedostatek – důsledek malabsorbce (žaludek, střevo…)Zásoby dostatečné na 3-6 let – pak teprve projevy deficitu
Perniciózní anémie (m. Addison-Biermer)Perniciózní anémie (m. Addison-Biermer)
Patogeneze:- nedostatek vnitřního faktoru, bez
kterého se nevstřebává vitamín B12
přivedený potravou následek: poruchy syntézy DNA
zejména v buňkách s rychlou obměnou (kostní dřeň, sliznice GIT…)
Pt proti parietálním buňkám žaludeční sliznice proto atrofie žaludeční sliznice a achlorhydrie Folsch et al., 2003
Klinický obraz:
Anémie - vzniká pomalu: únava, slabost, spavost, palpitace, dušnost, nechutenství, pálení jazyka Neurologická symptomatologie: dnes vzácněji - parestézie končetin, poruchy hlubokého čití, areflexie s ataxií apod. Laboratorně: makrocytární anémie kostní dřeň: hyperplastická - erytropoeza - megaloblastová s posunem k méně zralým elementům s modrou plazmou (tzv. modrá dřeň) - granulocyty - obrovské metamyelocyty a tyčky - megakaryocyty jsou hypersegmentované Achlorhydrie - rezistentní na histamin
Kyselina listová Kyselina listová
- je derivátem pteridinu- Tvořena mnoha druhy rostlin a bakterií- V potravě přijímána: v ovoci a zelenině (vařením se zčásti znehodnocuje)
Hypovitaminóza - nedostatečný příjem, zejm. u alkoholiků pivařů (destiláty obsahují určité
množství kyseliny listové) - nedostatečně hrazená spotřeba v těhotenství, v období růstu - u malabsorpčních syndromů (glutenová enteropatie) - inhibice dihydrofolátreduktázy léky (např. MTX)
Projevy (podobné jako u B12): - megaloblastová anémie, glositis, cheilitis, dyspeptické potíže
Kyselina askorbová (vitamin C)Kyselina askorbová (vitamin C)
- primáti a morčata ji nedovedou syntetizovat (chybí jim enzym L-gulunolaktonoxidasa)
- účastní se na řadě míst metabolizmu v hydroxylačních a amidačních reakcích (např. hydroxylace prolinu)
- antioxidační efekty
Zdroj: mléko, živočišné produkty (játra, ryby), ovoce a zelenina
Hypovitaminóza: - u osaměle žijících starých lidí nebo alkoholiků - u pacientů s dialýzou
kurděje (scorbut) – postižení kostí u rostoucích jedinců (porucha tvorby osteoidní matrix), subperiostální hematomy, kožní hemoragie, gingivitis…
Vliv chorobných procesů na Vliv chorobných procesů na metabolizmusmetabolizmus
Do metabolizmu zasahují v podstatě všechny choroby, působení je obvykle kombinované
Mnoho chorob vede k nechutenství (i banální virózy) - mechanizmus – pravděpodobně přes sítˇcytokinů ovlivňujících hypotalamická centra K poruchám trávení – vedou nemoci GIT i jiné (pravostranné srdeční
selhání – stagnace krve v oblasti GIT zhoršuje trávení i resorpci živin)
Choroby mohou zasahovat do mechanizmů regulace metabolizmu - prostřednictvím změn v imunitním a neuroendokrinním systému (stres, chron. záněty, těžké infekce, zhoubné nádory…)
Metabolizmus v důležitých věkových Metabolizmus v důležitých věkových obdobíchobdobích
Metabolizmus novorozeneckého a kojeneckého věku
Charakteristická je nezralost některých metabolických dějů
Nedostatečná konjugace (metabolizmus bilirubinu) Neefektivní mechanizmy udržování Hb v redukované formě Projevy řady enzymopatií (screening) Podávání léků matce Výživa v raném dětství
Metabolizmus v období dospíváníMetabolizmus v období dospívání
Je charakterizováno zrychlením růstu se zvýšenou spotřebou energie, živin vitamínů
Začíná se uplatňovat vliv pohlavních hormonů
Častá manifestace akutních porfyrií, IDDM, Wilsonova nemoc
Malnutrice může způsobit poruchu vývoje a růstu
Metabolizmus v období těhotenství a kojeníMetabolizmus v období těhotenství a kojení
Těhotenství a kojení klade zvýšené nároky na metabolizmus a potřebu živin (zejm. bílkovin), vitaminů a stopových prvků (zejm. kalcia a Fe)
Mohou se manifestovat některé metabolické choroby Významné je působení stávajících chorob na embryo a fetus
Porušená glukózová tolerance a gestační DM - vznik obvykle po 20. týdnu, po porodu ustupuje (riziko vzniku DM později)
- charakter postreceptorové poruchy inzulinové rezistence s hyperinzulinémií (účinky antiinzulin. hormonů- laktogenu a kortizolu)
Může se manifestovat i DM (1. i 2. typ)
Metabolické změny ve stáří a jejich Metabolické změny ve stáří a jejich důsledkydůsledky
Celkově snížený příjem potravy (chrup, snížené chuťové a čichové vjemy, často nechutenství – léky, vlivy sociální) Kvalitativní změny – hypovitaminózy, nedostatek stopových prvků
- Často subklinické stavy – podporují pokles odolnosti, výkonnosti metabolizmu
- Bývá porucha glukózové tolerance (důsledek inzulinové rezistence) ketogeneze (při nedostatečném příjmu potravy vede k proteokatabolizmu)- Úbytek svalové hmoty – pokles fyzické aktivity- Pokles detoxikační schopnosti jater a funkce ledvin
- Hůře zvládá běžná onemocnění (modifikované projevy)