JU Mješovita srednja Hemijska škola u Tuzli Stručno zvanje: Hemijski tehničar u farmaceutskoj proizvodnji Predmet: Tehnologija farmaceutskih proizvoda

M A T U R S K I R A D

Ambalažni materijal za ljekovite farmaceutske

proizvode

1

Tuzla, Maj 2009. god

SADRŽAJ

1. UVOD ............................................................................................................ 1

2. ZAŠTITNA FUNKCIJA PAKOVANJA …………………………………………. 2

2.1. Pakovanje ……………………………………………………………………….… 2

2.2. Faktori koji utiču na izbor ambalaže ……………………………………….…… 3

2.2.1. Osobine proizvoda ………………………………………………….……… 4

2.2.1.1. Fizička svojstva ………………………………………………….…… 4

2.2.1.2. Hemijska svojstva ……………………………………………….…… 4

2.2.1.3. Mikrobiološka svojstva ……………………………………….……… 4

2.2.2. Osjetljivost proizvoda na faktore rizika ………………………….….……. 5

2.2.2.1. Fizički ili mehanički faktori ……………………………………..……. 5

2.2.2.2. Hemijski faktori ( rizici ) ……...………………..…………….….……. 5

2.2.2.3. Faktori okoline ( klimatski faktori ) …………………….……..……... 6

2.2.2.4. Biološki faktori …………………………………………….……..……. 7

2.3. Izbor pakovanog materijala za različite ljekovite oblike …………………...….. 8

2.3.1. Izbor primarne ambalaže za tečne ljekovite oblike ……………………... 9

2.3.2. Izbor primarne ambalaže za masti, kreme, gelove i paste …………… 11

2.3.3. Izbor primarne ambalaže za čvrste ljekovite oblike …………………… 12

2.4. Stabilnost ambalaže ………………………………………………………….…. 14

2.5. Ispitivnje ambalaže ……………………………………………………………… 14

2.6. Označavanje ambalaže ………………………………………………………… 16

3. VRSTE I OSOBINE MATERIJALA ZA PAKOVANJE .................................. 17

3.1. Staklo …………………………………………………………………………….. 17

3.2. Plastika …………………………………………………………………………… 18

3.3. Metal ……………………………………………………………………………… 19

4. ZAKLJUČAK ………………………………………………………………..……. 21

5. BILJEŠKE

6. LITERATURA

2

1. UVOD

Pakovanje i označavanje je izuzetno značajna operacija. Svi ljekoviti preparati se po izradi

pakuju u odgovarajuću ambalažu i tako distribuiraju. Praktično, ljekoviti preparat ne može

da postoji niti da ima odgovarajući rok upotrebe, bez ambalaže koja je na propisan način

obilježena.

Ambalaži za pakovanje lijekova nije se do prije dvadesetak godina pridavao veliki značaj.

Danas se s obzirom na saznanja o značaju ambalaže, još u razvoju proizvoda, posebno

poklanja pažnja izboru pakovanja materijala. Greške prilikom odabira pakovanja ili u

označavanju mogu imati fatalne posljedice, pa nije pretjeran značaj koji se pridaje

pakovanju i signiranju lijeka.

Proizvođači moraju imati u vidu i zahtjeve regulatornih organa ( farmakopeje, zakoni,

tehnički standardi, pravilnici, propisi zemalja za koje je proizvod namjenjen i dr ), što se u

nekim slučajevima dodatno komplikuje izbor pakovanog materijala i neophodno

obilježavanje.

Osnovna funkcija pakovanja je da se u njega unese neki proizvod što će mu obezbjediti

potrebnu zaštitu.

Dodatna funkcija pakovanja je da omogući pogodnosti za upotrebu, bezbjednost za

korisnika i okruženje i pruži neophodne informacije.

Prema tome, pakovanje se može definisati kao postupak koji će obezbjediti zaštitu i

isporuku lijeka, omogućiti njegovu bezbjednost i pravilnu upotrebu, pružiti informacije o

identitetu, načinu upotrebe i drugim značajnim karakteristikama, za sve vrijeme upotrebe

proizvoda.

3

2. ZAŠTITNA FUNKCIJA PAKOVANJA

2.1. Pakovanje

U praksi se ambalaža dijeli na primarnu, sekundarnu i tercijarnu.

Primarna ambalaža dolazi u direktan kontakt sa lijekom i predstavlja najbitniju komponentu

sistema pakovanja, jer od nje zavisi zaštita ljekovitog proizvoda. U većini slučajeva primarno

pakovanje dizajnira se tako da je namjenjeno krajnjem korisniku. U skladu sa tehnološkim

napredkom, finansijskim mogućnostima, ekološkim standardima, u okviru farmaceutske

industrije postoje određeni zahtjevi za primarnu ambalažu. Ti zahtjevi su sljedeći:

- da ljekovitom preparatu obezbjedi odgovarajuću zaštitu od spoljašnih uticaja, odmah po

izradi, u toku transporta i čuvanja ( vlaga, svjetlost, temperatura, kiseonik, mehanička

djelovanja )

- da omogući identifikaciju ljekovitog oblika

- da je lako prenosiva

- da omogući korisniku bezbjednost i pravilnu upotrebu lijeka

- da je prikladna za upotrebu u bolnicama i ambulantama

- da određene preparate štiti od domašaja djece

Ono što je bitno za proizvođače je da su joj dimenzije standardizovane, da je primjenjiva za

mašinsko pakovanje, da isporučioci budu pouzdani, kvalitetni i poznati, da joj je cijena

povoljna.

Seknudarna ambalaža ne dolazi u direktan kontakt s lijekom, već ima funkciju da objedini

željeni broj primarnih pakovanja, sa ciljem da obezbjedi dodatnu zaštitu ( mehaničku, od

spoljnih uticaja – svjetlosti, temperature, vlage ) pruži informacije o proizvodu i olakša dalju

manipulaciju sa proizvodom.

Tercijarna ambalaža služi da objedini više sekundarno zapakovanih proizvoda da bi se

olakšalo skladištenje i transport. Najstrožiji zahtjevi su za ambalažu koja čini primarno

pakovanje, obzirom da je u direktnom kontaktu sa proizvodom. Lijek se mora testirati u

primarnom pakovanju, da bi se sa sigurnošću ustanovila nemogućnost kontaminacije, gubitka

aktivnosti ili inkompatibilije sa pakovanjem. Bez obzira o kojoj vrsti pakovanja se radi, mora

biti propisano obilježena, da ne bi došlo do zamjene proizvoda. Razlike će se javiti u broju i

vrsti informacija ( najmanje ih ima u tercijalnom pakovanju ).

4

Tercijarna ambalaža i ne dođe do krajneg korisnika, ali u lancu distribucije od proizvođača do

apoteke je izuzetno značajna, kao zaštita proizvoda i izvor informacija o identitetu i uslovima

manipulacije i čuvanja.

Da bi pakovanje obezbjedilo zahtjevanu zaštitu za ljekoviti preparat, kao i ostale neophodne

funkcije, potrebno je da bude izrađeno od odgovarajućeg materijala.

Idealni pakovani materijal mora da ispuni sljedeće zahtjeve:

- ne smije doći do fizičke ili hemijske reakcije sa proizvodom

- ne smije mijenjati jačinu, kvalitet ili čistoću proizvoda

- ne smije uticati na ukus i miris proizvoda

- ne smije biti toksičan

- ne smije biti propustljiv za gasove, vodenu paru i mikroorganizme

- mora obezbjediti dobro zatvaranje ( dihtovanje )

- pogodan za oblikovanje

- pogodan za obilježavanje

- prihvatljive cijene

2.2. Faktori koji utiču na izbor ambalaže

Na izbor ambalaže utiče mnogo faktora, pa je često izbor odgovarajuće ambalaže i načina

pakovanja, kompromis da se zadovolje svi zahtjevi.

Faktori koji utiču na izbor ambalaže mogu se klasifikovati u nekoliko grupa:

1.OSOBINE PROIZVODA

Fizička svojstva

Hemijska svojstva

Mikrobiološka svojstva

2. OSJETLJIVOSTI PROIZVODA

Fizički ili mehanički faktori

Hemijski faktori

Faktori okoline

Biološki faktori

3. TRŽIŠNI ZAHTJEVI ZA AMBALAŽU

4. ZDRAVSTVENI I BJEZBEDONOSNI ASPEKTI AMBALAŽE

5

2.2.1. Osobine proizvoda

2.2.1.1. Fizička svojstva

Poznavanje fizičkih karakteristika proizvoda je izuzetno značajno za izbor odgovarajuće

ambalaže, i obično se prvo razmatra. Najznačajnija fizička svojstva koja utiču na izbor vrste i

veličine ambalaže su :

- agregatno stanje i kozistencija ( čvrsto, tečno, polučvrsto ili gas i uticaj temperature ili

drugi uticaji na to stanje )

- sastav preparata

- oblik ( da li pakovanje može da ošteti oblik preparata – značajno za tablete, kapsule,

supozitorije )

- relativna gustina i masa preparata ( zavisi od veličina pakovanja )

- reološke karakteristike proizvoda ( značajno za proces punjenja i korištenja preparata )

- prisustvo isparljivih komponenti ili mogućnost povećanja pritiska ( mora se predvidjeti

ambalaža koja može da izdrži određeni pritisak ).

2.2.1.2. Hemijska svojstva

Hemijske osobine pojedinih sastojaka preparata utiču značajno na izbor materijala za

pakovanje. Osim toga, mora se procjeniti kako materijal ambalaže može mijenjati hemijska

svojstva proizvoda sa kojim dolazi u kontakt.

Ovo uključuje sljedeće osobine preparata: pH vrijednost, higroskopnost, prisustvo supstanci

podložnih oksidaciji ili hidrolizi, fotohemijske reakcije ili osjetljivost na druge oblike zračenja

kao što je UV, termolabilnost, zapaljenost, eksplozivni potencijal, bilo spontani bilo u

prisustvu kiseonika i nekog izvora paljenja, reaktivnost sa drugim materijalima u ambalaži,

osjetljivot na aditive prisutne u pakovanom materijalu, i drugi …

2.2.1.3. Mikrobiološka svojstva

Kako se zahtjeva određeni mikrobiološki kvalitet proizvoda ambalaža mora obezbjediti

očuvanje mikrobiološkog kvaliteta do upotrebe posljednje doze. Posebno je značajna

mikrobiološka čistoća praznih ambalaža, koja je često uzrok onečišćenja proizvoda, pa i

mikrobiološkog. Poseban problem predstavlja činjenica da proizvođači uglavnom dobijaju

ambalaže u vidu zbirnih pakovanja, koja se u toku transporta oštete, pa dolazi do naknadne

kontaminacije ambalaže. Poseban problem je distribucija i korištenje ambalaže koji su

označeni kao sterilini, a koriste se u magistralnoj praksi, gdje ne postoje mogućnosti za

naknadnu sterilizaciju, a često ni pranje.

6

2.2.2. Osjetljivost proizvoda na faktore rizika

Kako je prvenstvena funkcija ambalaže da zaštiti proizvod od momenta punjenja do potpunog

utroška proizvoda, treba poznavati moguće rizike po proizvod i u odnosu na to obezbjediti

odgovarajuću ambalažu koja će moguće rizike svesti na minimum. Kod različitih

farmaceutskih preparata zaštitna funkcija ambalaže je različita, jer su i opasnosti po proizvod

drugačije. Osjetljivost proizvoda na faktore rizika može se sagledati kroz poznavanje:

- Fizičkih ili mehničkih faktora

- Hemijskih faktora ( rizici )

- Faktora okoline ( klimatski faktori )

- Bioloških faktora

2.2.2.1. Fizički ili mehanički faktori

Ovi rizici uključuju lomljenje, deformacije i oštećenje ambalaže pod dejstvom udara i

vibracije, što može dovesti do vidljivih oštećenja, ali isto tako i nevidljivih kao što je

narušavanje kozistencije proizvoda, naprsline na ambalaži i slično, što je nepoželjno kada je u

pitanju farmaceutski proizvod. Distribucija je složen proces i obuhvata sljedeće korake:

završetak pakovanja, prenošenje, rukovanje, skladištenje, transport u više stupnjeva i napokon

konačni dolazak do korisnika. Rizici koji se mogu javiti u ovom lancu mogu usloviti i

uništenje ambalaže. Zbog toga mora se utvrditi otpornost ambalaže u svim tačkama

distribucije i to uzimajući u obzir oblike transporta udaljenosti, razna rukovanja ambalažom,

stepen mehanizacije u pretovaru i rukovanju. Kada se izradi ovakva “ karta puta “

upakovanog proizvoda, treba pristupiti ispitivanju otpornosti ambalaže na vibracije, otpornosti

na padanje, otpornost na gnječenje i konačno kada može nastati uništavanje ambalaže.

Rezultati ovakvih ispitivanja mogu mnogo olakšati posao izbora ambalaže i bolje obezbjediti

sam upakovan proizvod.

2.2.2.2. Hemijski faktori ( rizici )

Hemijske degradacije i interakcije komponenti preparata ne mogu se smanjiti ili izbjeći

selekcijom ambalaže, osim ako ona nije povezana sa razmjenom između ambalaže, preparata i

spoljašne sredine i ako se ne može kontrolisati uslovima čuvanja gotovog proizvoda. Zbog

toga su važna ispitivanja kompatibilnosti ljekovitog oblika i ambalaža i utvrđivanje mogućih

pojava interakcija, migracije, adsorpcije i apsorpcije, propustljivosti, što će ukazati na moguće

gubitke preparata ili pojavu novih sastojaka u preparatu. Promjene koje se mogu desiti kao

7

posljedica hemijskih faktora su brojne, pa čak mogu usloviti da proizvod bude opasan po

korisnika.

2.2.2.3. Faktori okoline ( klimatski faktori )

Faktori okoline obuhvataju uticaje: atmosferskih gasova i vazdušnih zagađenja, temperaturnih

promjena, vlažnosti i uticaj svjetlosti.

a) Atmosferski gasovi i vazdušna zagađenja

Prisustvo kiseonika i karbon dioksida može ugroziti stabilnost proizvoda. Atmosferski gasovi

prisutni su u ambalaži, iznad upakovanog proizvoda ili su čak rastvoreni u proizvodu, ali taj

problem se riješava odgovarajućim tehnološkim rešenjima u procesu pakovanja. Problem

predstavlja mogućnost permeabilnosti ambalaže za atmosferske gasove i treba procjeniti

osjetljivost proizvoda prema prisutnom kiseoniku i karbon dioksidu i u odnosu na to izabrati

odgovarajuću ambalažu.

Bilo koje čestice ili gasovi koji se prenose vazdušnom strujom, mogu predstavljati dodatnu

opasnost za kvalitet proizvoda, posebno ako je materijal propustljiv ili nema zadovoljavajuće

dihtovanje.

b) Temperaturne promjene

Osnovni rizici pri skladištenju i distribuciji nastaju usljed dejstva temperature ili

temperaturnih promjena. Dugotrajno djelovanje toplote može dovesti do degradirajućih

procesa kako ambalaže tako i proizvoda. Na prvom mjestu treba izvršiti izbor ambalaže, tako

da se ovi uticaji što više smanje i svedu na minimum. Bira se materijal koji je slab prenosilac

toplote. U slučaju proizvoda izuzetno osjetljivih na temperaturne promjene, sekundarna ili

tercijarna ambalaža je sa izolatorskim karakteristikama, što je od posebnog značaja u toku

transpota. Ukoliko je uticaj temperaturnih promjena, a uglavnom jeste, značajan za kvalitet

proizvoda, pored izbora odgovarajuće ambalaže, propisuju se uslovi u toku transportovanja i

skladištenja zapakovanog proizvoda. Nažalost promjene u temperaturi u uslovima transporta

i skladištenje su mnogo veće nego što se može i predpostaviti. Variranje temperature može

dovesti do kondenzacije vlage, promjena dimenzija ( naručito se ugrožava dihtovanje

zatvarača ) i pritiska u pakovanju.

c) Vlažnost

Kada se razmatra vlaga kao fatkor pri izboru ambalaže, razmatra se atmosferska vlaga. Vlaga

ili voda u samom preparatu, trebalo bi da se razmatra u okviru procjene osobina proizvoda.

Neki materijali su propustljivi za vlagu i to ozbiljno može da ugrozi kvalitet većine lijekova.

8

U zavisnosti od relativne vlažnosti vazduha, moguće je da dođe do gubitka vlage iz preparata

ili povećanja vlažnosti. Povećana vlaga u okolnoj sredini naručito ugrožava proizvode

upakovane u papirnu ili kartonsku ambalažu.

d) Uticaj svjetlosti

Uticaj svjetlosti je takođe jedan od faktora rizika za kvalitet proizvoda u svim fazama, od

proizvodnje do korištenja, kako vidljiva svjetlost tako i UV djelovi spektra svjetlosti jer

izazivaju fizičke i hemijske promjene svojstva mnogih supstanci pa i materijala za ambalažu.

Zbog toga neki plastični materijali imaju ugrađene u svojoj strukturi UV – stabilizatore ako se

žele upotrijebiti kao pakovan materijal. Osnovno je ukoliko je proizvod osjetljiv na svjetlost

onda odabrati ambalažu koja ne propušta svjetlost. Ponekad se, procjenom ovog faktora,

dolazi do zaključka da primarna ambalaža ne može da pruži odgovarajuću zaštitu, pa se ona

obezbjeđuje sekundarnom.

2.2.2.4. Biološki faktori

Zagađivanje koje potiče od mikroorganizama / životinja / osoblja, su evidentna a njihovo

djelovanje na ambalažu je različito, te ona zahtjeva preventivne tretmane. Odlaganje

proizvoda duže vrijeme može poboljšati rast mikroorganizama u proizvodu, ambalaži ili

ambalažnom materijalu bilo da potiče od određenih zagađenja iz vazduha ili u toku rukovanja.

Zaštita od mikrobioloških i animalnih zagađenja, kao rizik u lancu proizvodnje, distribucije i

upotrebe upakovanog proizvoda je poseban aspekt koji se razmatra obzirom na mjesta

nastanka ovih rizika: u prodaji ambalaže i ambalažnog materijala, skladištenju pakovanog

materijala, procesu pakovanja, skladištenju i distribuciji upakovanog proizvoda.

Proizvođači pakovanog materijala ove rizike mogu smanjiti poštovanjem visokih higijenskih

zahtjeva u svojoj proizvodnji. Pri izboru dobavljača ambalaže treba voditi računa da li je on u

svom procesu obezbjedio takve usluge. Odabirom najpovoljnije ambalaže i određenim

higijenskim mjerama i uslovima čuvanja proizvođači i distributeri lijekova svode na minimum

mogućnosti biološkog rizika na kvalitet proizvoda. Mogućnost ulaska životinja koje mogu

kontaminirati ili oštetiti proizvod, mora biti spriječen. Zagađivanje koje nastaje djelovanjem

životinja može se javiti ili neposredno poslije pakovanja nekog proizvoda ili što je značajnije,

kada su proizvodi ili pakovani materijal u skladištu. Nema nažalost, ni stepena pakovanja niti

pakovanog materijala koji su tako efikasni da zaštite proizvod u potpunosti od kontaminacije

ili oštećenja kada je u pitanju štetno dejstvo prisutnih životinja. Isto se može konstatovati za

9

neodgovoran rad zaposlenog osoblja, koje može ugroziti kvalitet proizvoda nenamjerno ili

namjerno .

2.3. Izbor pakovanog materijala za različite ljekovite oblike

U tabeli 1 su prikazani opšti zahtjevi, koji mogu da važe za sve ljekovite oblike, a ukazuju na

kriterijume na koje treba obratiti pažnju kod izbora pakovanja.

Tabela1: Zahtjevi za primarnu ambalažu za ljekovite preparateZahtjevi Funkcija

Dihtovanje - Spriječavanje curenja sadržaja, odmah po izradi i posebno kod višedoznih pakovanja poslije otvaranja i zatvaranja

- Spriječavanje naknadne kontaminacije proizvoda djelovima ambalaže ili iz spoljne sredine

Permeabilnost - Nepropustljivost za gasove i paru iz spoljne sredine

- Spriječavanje gubitka sadržaja iz pakovanja

- Zaštita od spoljašnjeg zagađenja, naročito od mikroorganizama

Zaštita od svjetlosti - Spriječavanje fotohemijskih reakcija

Mehanička čvrstoća - Postojanost pri izradi, transportu i lagerovanju

Stabilnost - Spriječavanje migracije aditiva iz ambalaže u preparat

- Očuvanje hemijske, fizičke i mikrobiološke stabilnosti preparata

- Spriječavanje mogućeg oštećenja ambalaže ( korozija )

Dizajn - Izgled pakovanja- Pogodna upotreba za pacijente - Tačnost doziranja- Mogućnost organoleptičke kontrole

sadržaja- Mogućnost štampe- Pregled informacija

Čistoća - Mogućnost ćišćenja- Sterilnost odnosno limitiran broj

mikroorganizama

10

2.3.1. Izbor primarne ambalaže za tečne ljekovite oblike

Pri izboru vrste i oblika ambalaže za tečne ljekovite oblike mora se voditi računa o

uzajamnom odnosu ljekovitih preparata – spoljna sredina – primarna ambalaža. Tečni

ljekoviti proizvodi su u direktnom kontaktu sa unutrašnjom površinom ambalaže i mora se

računati sa mogućnosti brže razmjene materija između preparata, ambalaže i čak spoljne

sredine. Osim toga tečni ljekoviti oblici mogu biti, različitog mikrobiološkog kvaliteta

( sterilni ili nesterilni ) za različite načine primjene ( parenteralna, spolja na kožu i sluzokožu,

za peroralnu upotrebu ) različiti tipovi preparata ( rastvori, emulzje, suspenzije). U tabeli 2 dat

je pregled najčešće korištenih materijala za ambalažu za pakovanje tečnih ljekovitih oblika.

Tabela 2: Pregled ambalaža za pakovanje tečnih ljekovitih oblikaMaterijal Vrste pakovanja

STAKLO

- Za parenteralne preparate- Za ostale tečne preparate

- ampule- špricevi- bočice- boce za infudibilije - boce- boce širokog grla- kapaljke

PLASTIKA

- Za parenteralne preparate - Za ostale tečne preparate

- ampule za injekcione preparate- ampule za jednodozna pakovanja kapi za

oči- bočice za injekcione rastvore - bočice za oftalmološke preparate- boce za infuzione rastvore- kese za infuzione rastvore - bočice sa kapaljkom- bočice sa plastičnim zatvaračem- bočice sa dodatkom za raspršivanje - boce raznih veličina- kese za punjenje tečnih preparata- folije za izradu kesica za jednodozna

pakovanja

METAL / PLASTIKA - aerosol boce- zatvarači - bočice

GUMA - zatvarači- dihtunzi - dijelovi kapaljki

11

Zatvarači za pakovanja tečnih ljekovitih oblika su uglavnom od plastike, mada se koriste

dodatni od metala, a u nekim slučajevima i plutani. Svaki od materijala za ambalažu ima

izvjesne prednosti i nedostatke koji su navedeni u tabeli 3.

Tabela 3: Prednosti i nedostatci materijala za primarnu ambalažu za tečne oblikeMaterijal Prednosti Nedostatci

Staklo - mogućnosti pranja i sterilizacije

- providnost- nepropustljivost za

gasove vodenu paru i isparljive supstance

- postojanost na toploti

- lomljivost- velika težina- otpuštanje jona- propustljivost za

svjetlost

Plasatika - fleksibilnost- nelomljivost- mala težina- niska cijena- različitost oblika i

veličina - mogućnost formiranja u

toku punjenja

- sorpcija supstanci iz preparata

- migracija aditiva iz plastike

- visoka propustljivost za gasove i vodenu paru

- loša termolabilnost- deformisanje pri trajnom

opterećenju- čistoća- dihtovanje

Metal / plastika - lahko formiranje- nelomljivost- nizak koeficijent

propustljivosti za gasove i vodenu paru

- izdržljivost na povećan pritisak

- neprovidnost- mogućnost korozije

Guma / elastomeri - nepropustljivost za gasove, vodenu paru i isparljive materije

- mogućnost sterilizacije- dobra svojstva

zaptivanja elastičnost

- sorpcija supstanci iz preparata migracija aditiva iz plastike

- izdržljivost na mehanička opterećenja

12

2.3.2 Izbor primarne ambalaže za masti, kreme, gelove i paste

Kao materijali za pakovanje polučvrstih ljekovitih preparata mogu se koristiti razni materijali.

Velike količine polučvrstih preparata pakuju se u burad od nehrđajučeg čelika ili u plastične

kante sa poklopcem koji dobro dihtuje. Srednje količine polučvrstih preparata pakuju se u

tegle ili kantice, najčešće od plastike. Najpopularniji oblik pakovanja za polučvrste oblike su

tube, zbog dobre zaštite od kontaminacije, i olakšane i primjerene aplikacije preparata. Za

sterilne oblike ove tube su obavezne. U nekim slučajevima ( masti za oči, masti za rektalnu

primjenu ) imaju i odgovarajuće aplikatore. Što se tiče materijala od koga se proizvode, to su

najčešće razne vrste plastike, metal i kombinacija plastike i aluminijuma.

Metalne tube nude bolju zaštitu sadržaja, ali oznake na njima mogu lako da se izbrišu usljed

upotrebe, a postoji mogućnost korozije i što je izuzetno opasno otpuštanje metalnih djelića u

preparat. Zbog toga se uglavnom upotrebljavaju metalne tube, koje su sa unutrašnje površine

zaštićene nekim internim materijalom. Plastične tube imaju nižu cijenu, zadržavaju oblik i

oznaku bolje nego metalne. Problem kod plastičnih tuba je permeabilnost i mogućnost

uklapanja vazduha po istiskivanju preparata. Višeslojne tube su fleksibilnije od metalnih i

manje su podložne deformacijama pri upotrebi ili kao rezultat dejstva samog ljekovitog

proizvoda. Kompatibilne su sa najvećim brojem sastojaka ovih preparata i pogodne za bojenje

i označavanje, kao i višekolorno bojenje. Zbog ovih prednosti ove tube su široko korištene u

farmaceutskoj industriji. Novo pakovanje za polučvrste preparate je tuba sa aplikatorom –

pumpom za istiskivanje određene količine preparata pritiskom na ventil. Ovaj način

pakovanja ima prednosti za korisnika i smanjena je mogućnost kontaminacije preparata

prilikom upotrebe. Za ljekovite preparate uglavnom se izbjegavaju ( nešto češće se sreću u

magistralnoj praksi ) jer pri aplikaciji može doći do kontaminacije proizvoda. Jednodozna

pakovanja, kao što su vrećice ili kesice od plastičnih folija, su pogodna zbog nemogućnosti od

kontaminacije, pogodnosti za korisnika da uvijek ima uz sebe neophodan lijek, ali su još

uvjek skupe za korisnike. Svaki od materijala za ambalažu ima izvjesne prednosti i nedostatke

koji su navedeni u tabeli 4.

13

Tabela 4: Prednosti i nedostatci materijala za primarnu ambalažu za polučvrste ljekovite oblike

Materijal Prednosti NedostatciStaklo - mogućnosti pranja i

sterilizacije- nepropustljivost za

gasove, vodenu paru i isparljive supstance

- lomljivost- mogućnost

kontaminacije pri upotrebi

- problemi u dihtovanju

Plastika - mogućnost izbora raznih materijala i oblika

- fleksibilna cijena - pogodna za označavanje

- sorpcija supstanci iz preparata

- migracija aditiva iz plastike

- moguća propustiljivost za gasove i vodenu paru

- mogući gubitak vode

Metal / plastika - nizak koeficijent propustljivosti za gasove i vodenu paru

- hemijska i mehanička otpornost

- pogodne za bojenje i označavanje

- cijena- moguća oštećenja

unutrašnje površine i kontaminacija sadržaja

2.3.3. Izbor primarne ambalaže za čvrste ljekovite oblike

Zahtjevi za primarnu ambalažu za čvrste ljekovite oblike su uglavnom isti kao i za ostale.

Posebno je značajna nepropustljivost za vodenu paru ( često pakovanje sadrži i adsorbere

vlage ) i zaštita od oštećenja preparata. Ambalaža za čvrste oblike zavisi od vrste preparata

( prašak, granulat, tablete, kapsule, supozitorije, vagitorije ) ali i od količine ( jednodozna

pakovanja ) i specifičnosti preparata ( efervescentni oblici, osjetljivi na svjetlost ili

temperaturu ). Za pakovanje čvrstih ljekovitih preparata mogu se upotrijebiti ambalaže od

različitih materijala i raznih oblika i dimenzija. U tabeli 5 dat je pregled najčešće korištenih

materijala za ambalažu za pakovanje čvrstih lijekovitih oblika.

14

Tabela 5 : Pregled ambalaža za pakovanje čvrstih ljekovitih oblikaMaterijal Vrste ambalaža

STAKLO

( različite vrste i boje stakla )- bočice- bočice za liofilizirane praškove- bočice za praškove za injekcije- boce- boce širokog grla

PLASTIKA

( razni plastični materijali )- bočice- boce raznih veličina - folije za blister i strip pakovanja- folije za pakovanja supozitorija i

vagitorija - folije za izradu kesica za jednodozna

pakovanja praškova - plastični kalupi za supozitorije i

vagitorije- supo forme- vreće za veće količine ( kombinuju se

sa buradima )- zatvarači

METAL / PLASTIKA - folije za blister i strip pakovanja- fiole ( cjevčice )- zatvarači- bočice- folije za izradu kesica za jednodozna

pakovanja praškova - burad ( za veće količine )

Papir / karton - kesice za potrebe prepakivanja u magistralnoj praksi

- kesice za praškove - kutijice

Velike količine čvrstih oblika se uglavnom pakuju u burad od metala ili u višeslojne papirne

vreće ili u veće od jake plastike. Često se koristi “ vreća u buretu “ i to u kombinaciji sa

vakumskim pakovanjem. Ovakav način pakovanja štedi prostora, a uklanjanjem vazduha

poboljšava se zaštita proizvoda. Poklopci buradi su od metala ili plastike. Manje količine se

pakuju u boce, kartonske kutije ili metalnu ambalažu. U posljednja dva slučaja se često koristi

unutrašnji sloj od plastike da bi se prevazišli problemi inkopatibilnosti i obezbjedila zaštita od

vlage. Maksimalna količina koja se pakuje mora biti ograničena za neke čvrste oblike.

Manje količine mogu se pakovati u plastične ili staklene bočice, ali postoji problem

mehaničke abrazije tableta. Ovo se izbjegava punjenjem praznog prostora iznad sadržaja

15

pamučnim, poliuretanskim ili poliesterskim vlaknom. Pamuk može biti izvor vlage u

pakovanju, jer i takozvani pamuk niskog stepena absorpcije može sadržavati do 8 % vlage, što

je dovoljno da na određenoj temperaturi utiče na lijek. Zato se pamuk prije upotrebe mora

sušiti ili u suprotnom treba koristiti plastične materije.

Fiole su pogodne za pakovanja velikih tableta, a često se koriste i za efervescentne tablete.

2.4. Stabilnost ambalaže

Obzirom na značaj ambalaže za stabilnost ljekovitog preparata, neophodno je još u fazi

formulacije izvršiti određena ispitivanja, koja omogućavaju procjenu stabilnosti i pogodnosti

izabranog pakovanog materijala. Osmišljavanju programa ispitivanju stabilnosti prethodi

objedinjavanje svih dostupnih informacija i literaturnih podataka koji predstavljaju osnovu za

sagledanje kritičkih tačaka koje mogu uticati na stabilnost. Ispitivanje stabilnosti zapakovanog

proizvoda je izuzetno značajno jer se na osnovu tih rezultata određuje rok upotrebe preparata i

može se procjeniti adekvatnost izabrane primarne, a nekad i sekundarne ambalaže.

Ispitivanja moraju biti izvršena na finalnom materijalu za pakovanje koji će se koristiti za

proizvode koji se stavljaju u promet. Dodatna ispitivanja na nezaštićenom lijeku mogu biti

koristan prilog ubrzanom ispitivanju i procjeni ambalaže, kao što to mogu biti ispitivanja koja

se izvode na drugim odgovarajućim materijalima za pakovanje, tokom postupka izbora

definitivnog materijala za ambalažu. Prva ispitivanja koja se sprovode su organoleptička

provjera izgleda pakovanja. Na ovaj način se mogu uočiti oštećenja ambalaže ili promjena

kod ljekovitog preparata. Postoje ispitivanja koja se odnose na propustljivost i na izgled

regularnih pakovanja od koga je sačinjeno pakovanje. Suština testova je praćenje prolaska

vlage ili gasova iz okolne sredine u pakovanje ili iz pakovanja u spoljašnu sredinu. Procjenom

kvaliteta ljekovitog oblika moguće je procjeniti zaštitnu funkciju ambalaže. U koliko u toku

proizvodnje nekog lijeka dođe do promjene ambalaže moraju se ponoviti svi testovi

stabilnosti da bi se potvrdila pogodnost pakovanja. Datum isteka zaštitnih sposobnosti

pakovanja nekog određenog lijeka je vezan samo za utvrđivanje datuma isteka roka upotrebe

upakovanog lijeka.

2.5. Ispitivnje ambalaže

Ispitivanja ambalaže se mogu podjeliti u tri grupe: ispitivanje materijala za ambalažu,

ispitivanje praznih ambalaža, ispitivanje ambalaža u kome je zapakovan ljekoviti preparat.

Ispitivanje materijala za ambalažu značajna su za procjenu ispunjenosti uslovi da se isti

koriste za izradu određene ambalaže. Od najvećeg su interesa kada je u pitanju plastika,

16

obzirom da ima slučajeva kada se u toku procesa punjenja formira i ambalaža. Zahtjeve za

kvalitet pojedinih vrsta plastika, koja se koristi za izradu ambalaže za farmaceutsku upotrebu,

propisuje Ph. Jug. V, a mogu se naći i u drugim farmakopejama, tehničkim standardima ili

priručnicima.

Ispitivanja finalnih praznih ambalaža mora da se izvrši kao ulazna konstanta polaznih

materija za pkovanje. Ph. Jug. V za ambalažu koje navodi propisuje i određena vrsta

ispitivanja. Za sve ambalaže propisuje ispitivanja koja daju procjenu kvaliteta sastava

ambalaža. Priprema se na propisan način rastvor u kome se određuju odgovarajući. Da bi se

definisao kvalitet staklenih ambalaža prema željenoj upotrebi neophodno je uraditi jedan ili

više testova, koji utvrđuju hidrolitičku otpornost. Ph. Jug. V za ispitivanje hidrolitičke

otpornosti stakla propisuje tri metode, za koje daje detaljan postupak i zahtjevane parametre

prema kojima se određuje tip staklene ambalaže: ispitivanje površinske hidrolitičke

otpornosti, ispitivanje hidrolitičke otpornosti sprašenog stakla, ispitivanje hidrolitičke

otpornosti obrađene površine stakla. Kao bitne karakteristike staklenih ambalaža, da bi mogli

da obezbjede zaštitnu funkciju Farmakopeja propisuje ispitivanja: propustljivost svjetlosti za

obojene staklene ambalaže, otpornost na termički šok, otpornost na centrifugiranje. Pored

oficinalnih ispitivanja staklene ambalaže, proizvođači mogu vršiti i još neka ispitivanja,

ukoliko procjene da su od značaja za zaštitu proizvoda ili proces proizvodnje. Za plastične

ambalaže različitih vrsta Farmakopeja propisuje brojna isptivanja, sa svim neophodnim

detaljima za njihovo izvođenje. Najznačajnija ispitivanja koja propisuje Ph. Jug. V su:

otpornost na centrifugiranje, otpornost na istezanje, curenje, propustljivost vodene pare,

pražnjenje pod pritiskom, brzina punjenja, otpornost na variranja temperatura,

transparentnost, ekstraktibilne materije, sterilnost, pirogeni, neškodljivost, otpornost na

pritisak.

Ispitivanje ambalaže u koju je zapakovan ljekoviti preparat. Ova vrsta ispitivanja detaljno se

vrši u fazi proizoda, pri izboru odgovarajućeg pakovanja, ali jedan broj ispitivanja obavezno

se sprovodi u toku procesne kontrole i završne kontrole proizvoda, prije puštanja u promet.

Ova ispitivanja se mogu razlikovati u zavisnosti o kojoj vrsti ambalaže se radi, ali i koji je

ljekoviti preparat u pitanju. Iako su ova ispitivanja značajna, izdvaja se provjera hermetičnosti

pakovanja. Teorecki zaptivenost ili kvalitet pakovanja se može odrediti praćenjem prolaska

vlage kroz ambalažu tokom određenog vremena pri uslovima povećane vlage. Ako rezultati

poslije toga vremena ne pokazuju porast sadržaja vlage može se smatrati da je pakovanje

17

nepropustljivo. Ispitivanje u komori sa metilenskim plavim radi se na taj način da se uzorci

zaranjaju u komoru sa rastvorom metilenskog plavog. Po zatvaranju komore ostvaruje se

pritisak odnosno vakum u trajanju od 3 minute da bi se u nekoliko narednih minuta pritisak

vratio na atmosferski pritisak. Proizvod se osuši i u slučaju minimalnih nezatopljenih pukotina

može se uočiti prolazak tečnosti, što se jednostavno konstatuje po plavoj boji.

2.6. Označavanje ambalaže

Funkcija označavanja ljekovitih proizvoda je da korisniku omogući identifikaciju lijeka,

jačinu, upustvo za upotrebu, datum isteka roka upotrebe, kao najbitnije informacije i ostale

podatke vezane za djelovanje, neželjene efekte, način i uslove čuvanja. Druga funkcija

označavanja je vezana za proizvođača i treba da omogući praćenje ljekovitog proizvoda na

tržištu, u slučaju reklamacija i neželjenih grešaka.

Ph. Jug. V daje malo podataka vezano za zahtjeve za označavanje, što se vidi i iz uvodnog

dijela, gdje upućuje na druge propise.

Označavanje ( Ph.Jug. V )

Načelno gledano, označavanje spada u domen nadnacionalnog i nacionalnog zakonskog

propisa i međunarodnih odgovora. Iz toga razloga, odredbe pod naslovom Označavanje

nisu sveobuhvatne, šta više, u farmakopejske svrhe najbitnije su i obavezne one koje

pokazuju da li je proizvod u skladu sa zahtjevima monografije. Ostale odredbe vezane za

označavanje se daju kao preporuka. Kada se u Farmakopeji navodi “ signatura “ oznake

mogu da se nalaze na ambalaži, na pakovanju ili na posebnom listiću papira koji je

priložen uz pakovanje, zavisno od odluke ovlašćene ustanove.

18

3. VRSTE I OSOBINE MATERIJALA ZA PAKOVANJE

Materijali koji se koriste za izradu ambalaže za pakovanje lijekovitih preparata su: staklo,

plastika, guma, metal, papir, silikonske mase. Farmakopeje propisuju materijale koji se

koriste za izradu ambalaže za pakovanje farmaceutskih preparata. Osim ovih materijala,

opisanih u farmakopejama, postoji mogućnost primjene i drugih materijala, ukoliko u svakom

pojedinačnom slučaju i za određeni lijek, to odobri nacijonalna institucija ovlašćena za

registraciju lijeka, ili je to dozvoljeno drugim propisima. Ph. Jug.V u okviru monografija –

“ materijali koji se koriste za izradu ambalaže ” prepisuje zahtjeve i ispitivanje.

3.1. Staklo

Kao najstariji, staklo je do skoro bilo i najčešće korišteni ambalažni materijal. Predstavlja

neorgansku prerađenu smjesu silikata alkalnih, zemnoalkalnih i drugih metala. Prednost stakla

u odnosu na druge materijale je ta što je tvrdo, prozirno, tako da je moguća vizuelna kontrola

sadržaja, postojano je, nepropustljivo za tečnosti i gasove, može se ponovno koristiti, izdržava

toplotnu sterilizaciju lahko se čisti. Što se tiče nedostataka vezanih za staklenu ambalažu,

postoji teškoća prilikom distribucije preparata, jer su teški i postoji mogućnost lomljenja.

Jedan od ozbiljnih problema jeste korištenje injekcionih preparata pakovanih u ampule od

stakla. Prilikom otvaranja ovih ampula može doći do kontaminacije sadržaja komadićima

stakla, što može da izazove fatalne posljedice s obzirom na način aplikacije ovakvih

preparata. S obzirom na hemijski aktivnu površinu stakla, dolazi do izmjene jona, a moguća je

mada rijetko, i adsorpcija komponenti ljekovitog preparata na površinu ovakvog pakovanja.

Zatvarači za staklenu ambalažu su uglavnom od drugih materijala ( guma , plastika ) te treba

voditi računa o uticaju tih materijala na kvalitet proizvoda. U tabeli 6 dat je pregled oblika

ambalaža koje se prave od stakla, najčešća upotreba staklenih ambalaža, kao i prednosti i

nedostatci ove vrste ambalaže.

19

Tabel 6: Staklo

S T A K L OOblici ambalaže Boce, bočice, ampule, kapaljke

Upotreba Uglavnom za tečne ljekovite preparate, mada se koristi i za čvrste ( tablete, kapsule ) i polučvrste ( masti, kreme i gelovi )

Prednosti Nedostatci

- Interno

- Netoksično

- Transparentno

- Moguća bojenja

- Tvrdo / kruto

- Nepropustljivo za gasove

- Moguće pranje i sterilizacija toplotom

- Lomljivo

- Teško

- Mogućnost otpuštanja alkalija u rastvor

Hemijska stabilnost staklenih ambalaža za farmaceutsku upotrebu se izražava pomoću

hidrolitičke otpornosti, tj. otpornosti da oslobodi rastvorne mineralne supstance u vodu pod

definisanim uslovima kontakta unutrašnje površine ambalaže ili sprašenog stakla i vode.

Hidrolitička otpornost se određuje titrisanjem oslobođenih baznih supstanci, a detaljan propis

dat je u Ph. Jug V.

3.2. Plastika

Plastika je značajan i veoma popularan materijal za pakovanje lijekova, pa su zahtjevi za vrste

plastike koje se može koristiti kao materijal, kao i neophodna ispitivanja, propisani u

farmakopejama, što je ranije navedeno. Plastika je u velikoj mjeri preuzela primat na tržištu

lijekova u odnosu na bilo koji drugi materijal za pakovanje. Najčešće korištene plastični

materijali su: polivinilhlorid ( PVC ), polistiren ( PS ), polipropilen ( PP ), polietilen ( PE ),

celofan, poliolefin, etilenvinilacetat, polietilenterftalat ( PET ), polikarbonati ( PC ), i drugi.

U tabeli 7 dat je pregled oblika ambalaža koji se prave od plastike, najčešća upotreba

plastičnih ambalaža, kao i prednosti i nedostatci ove vrste ambalaže.

20

Tabela 7:. PlastikaP L A S T I K A ( PE; PP; PS; PVC; PET i drugi )

Oblici ambalaže

- Krute bočice za tablete i kapsule- Velike i male krute boce za tečne lijekovite preparate

- Fleksibilne boce ( kese ) za infudibilije- Višedozne i jednodozne forme za injekcije i kapi za oči

- Fleksibilne tube- Supo forme- Kapaljke- Folije za formiranje kesica, strip i blister formi

- Špricevi- Zatvarači- Folije za sekundarna pakovanja

Upotreba Za sve vrste lijekovitih oblikaPrednosti Nedostatci

- Veliki izbor materijala - Dobra fizička i hemijska svojstva- Fleksibilna- Pogodna za modelovanje- Nelomljiva- Uglavnom inertna- Mogućnost formiranja ambalaža u toku

procesa punjenja

- Moguća ekstrakcija aditiva iz plastike u rastvor

- Adsorpcija i apsorpcija sastojaka preparata na plastiku

- Premeabilna za vlagu i gasove- Problemi u primjeni metoda sterilizacije

3.3. Metal

Metal se široko koristi za izradu raznih vrsta pakovanja. Razlog tome je njegova fleksibilnost,

stabilnost oblika, zaštita koju pruža od uticaja svjetlosti, nepropustljiv je, otporan je na

sterilizaciju. Upotrebljava se za izradu: posuda za aerosole, tuba, folija, buradi za veće

količine nekrozivnih tečnosti i čvrstih lijekovitih oblika, zatvarača itd. Aluminijum je najčešće

upotrebljavan metal. Pored aluminijuma koriste se i lim i nehrđajući čelik. Zbog otpornosti na

hemijske uticaje, netoksičnosti, nepostojanja difuzije gasova i mogućnosti sterilizacije metal

je našao primjenu kao metal za ambalažu. Aluminijum, sam ili češće u kombinaciji sa

plastikom, koristi se u izradi nekih savremenih oblika pakovanja kao što su blisteri i strip

pakovanja. U tabeli 8 dat je pregled oblika ambalaže koji se prave od metala, najčešće

upotreba metalnih ambalaža, kao i prednosti i nedostatci ovih vrsta ambalaža.

21

Tabela 8: Metal

M E T A L ( aluminijum, lim, gvožđe )

Oblici ambalaže Folije, male kutijice, tube, posude za aerosole, burad, zatvarači

Upotreba Uglavnom za polučvrste lijekovite preparate ali folije nalaze primjenu za čvrste ljekovite oblike ( za formiranje strip i blister pakovanja). Burad se koristi za pakovanje svih oblika “ in blak “.

Prednosti Nedostatci

- Neprovidno - Lahko za sterilizaciju- Jako- Pritiskom može da omogući potiskivanje sadržaja- Neporopustiljivo za vlagu, gasove i mikroorganizme

- Mogućnosti korozije ( često je neophodno obložiti unutrašnje površine nekim internim materijalima )

- Mogućnosti interakcije sa sadržajem

Iz pregleda materijala, koji se upotrebljavaju za izradu ambalaža može se zaključiti da se veća

pažnja poklanja novim materijalima koji nude pogodnosti kao što su dobra zaštitna svojstva,

mala sjena, laka prenosivost, velika otpornost i minimalan broj inkompatibilija. Veliki broj

ovih prednosti nude upravo novi plastični materijali.

22

4. ZAKLJUČAK

Osnovna funkcija pakovanja da se u njega unese neki proizvod kojem će ambalaža

obezbjediti potrebnu zaštitu.

Dodatna funkcija pakovanja je da omogući pogodnosti za upotrebu, bezbjednost za korisnika i

okruženje i pruži neophodne informacije.

Prema tome, pakovanje se može definisati kao postupak koji će obezbjediti zaštitu i isporuku

lijeka, omogućiti njegovu bezbjednost i pravilnu upotrebu, pružiti informacije o identitetu,

načinu upotrebe i drugim značajnim karakteristikama, za sve vrijeme upotrebe proizvoda.

Proizvođači moraju imati u vidu i zahtjeve regulatornih organa.

Briga proizvođača je da su ambalažne dimenzije standardizovane, da je primjenjiva za

mašinsko pakovanje, da isporučioci budu pouzdani, kvalitetni i poznati , da joj je cijena

povoljna.

Može se i zaključiti da se veća pažnja poklanja novim materijalima koji nude pogodnosti kao

što su dobra zaštitna svojstva, mala sjena, laka prenosivost, velika otpornost i minimalan broj

inkopatibilija.

23

5. BILJEŠKE

1) Senjković, R. Osnove oblikovanja lijekova, Školska knjiga, Zagreb, 1994. godina.

Str. 227 – 311

2) Vičentijević, Lj. Farmaceutska tehnologija 2, Zavod za uđbenike i nastavna sredstva,

Beograd, 2000 godina. Str.100 – 106

3) Hernla, V., Osnovi farmakografije Univerzitet u Tuzli, 1999.godine, str. 123 - 124

4) Dugački, V. Jugoslovenski Leksikografski zavod, Zagreb, 1959.godina str. 150 - 130

24