Odgovor Akutne Faze

ODGOVOR AKUTNE FAZEODGOVOR AKUTNE FAZE ((engl., engl., Acute-phaseAcute-phase response, ARP response, ARP)

• Kompleksna serija metaboličkih, Kompleksna serija metaboličkih, endokrinih, imunskih i nervnih reakcija endokrinih, imunskih i nervnih reakcija koje nastaju u koje nastaju u odgovoru na infekciju, odgovoru na infekciju, ali i fizičku traumu i malignitetali i fizičku traumu i malignitet..

• CiljCilj ovih reakcija je da spreče ovih reakcija je da spreče dalje dalje

oštećenje tkiva, izoluju i unište oštećenje tkiva, izoluju i unište infektivni agens i aktivišu procese infektivni agens i aktivišu procese reparacije koji su neophodni da reparacije koji su neophodni da uspostave normalne funkcije uspostave normalne funkcije organizma domaćina organizma domaćina (Baumann & (Baumann & Gauldie 1994).Gauldie 1994).

ODGOVOR AKUTNE FAZEODGOVOR AKUTNE FAZE (engl., (engl., Acute-phase response, ARP)

Uključuje:

• GroznicuGroznicu• Povećanje koncentracije u krvi:Povećanje koncentracije u krvi: D-dimer proteina, C-

reaktivnog proteina, manoza-vezujućeg proteina, alfa 1-antitripsina itd., tj. tzv.proteina akutne fazetzv.proteina akutne faze (pozitivni pozitivni reaktanti akutne fazereaktanti akutne faze), a smanjenje koncentracijea smanjenje koncentracije albumina , transferina, insulinskog faktora rasta I (negativan reaktanti akutne fazenegativan reaktanti akutne faze)

• Promene proteinskog sastava plazme• Negativan azotni bilans• ↑ SE eritrocita• Promene broja krvnih elemenata • Smanjenje koncentracije gvoždja i cinka, a povećanje

koncentracije bakra

ODGOVOR AKUTNE FAZEODGOVOR AKUTNE FAZE (engl., (engl., Acute-phase response, ARP)

• Većina promena nastaje u toku nekoliko promena nastaje u toku nekoliko sati ili danasati ili dana od početka infekcije, mada neke ostaju i u toku trajne infekcije;

• U nastanku većine od tih promena učestvuju isti medijatori – medijatori koje sintetišu aktivisane makrofage i druge ćelije (IL-1, IL-6, IL-1, IL-6, TNF-TNF-). Generalno, delovanje ovih medijatora je sinergističko, mada ne podjednako na sve promene koje uključuje odgovor akutne faze.

CITOKINI KOJI DOVODE DO SINTEZE POZITIVNIH

REAKTANATA AKUTNE FAZE

• IILL–1–1• IILL–6–6• TNF-TNF- • Oncostatin–M (OSM)• Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF)• Cardiotropin–1• Leukemic Inhibitory Factor (LIF)

ODGOVOR AKUTNE FAZEODGOVOR AKUTNE FAZE

IL-1, IL-6, IL-1, IL-6, TNF-TNF-

Hipotalamus:Hipotalamus: sinteza PgE2 sinteza PgE2 (groznica)(groznica)

CNS:CNS: endorfiniendorfini T limfocitaT limfocita

(limfokini )

Imunski sistem:Imunski sistem: aktivacija aktivacija

B limfocitaB limfocita (antitela)Kostna srž:Kostna srž: granulocitozagranulocitoza

Jetra:Jetra: sinteza proteina akutne faze sinteza proteina akutne faze

Mišići:Mišići: katabolizam proteinakatabolizam proteina


GroznicGroznicaa

Proteini akutne Proteini akutne fazefaze

JetraJetra

Hipotalamo-Hipotalamo-hipofizo-hipofizo-adrenalna adrenalna osovinaosovina

GlukokortikoGlukokortikoidiidi

GROZNICA

Metode određivanja telesne temperature

•Na osnovu:• aksilarne temperature • rektalne temperature• oralne temperature• ezofagusne temperature (korišćenjem fleksibilnog

termometra)• temperature u krvi pulmonalne arterije (korišćenjem

katetera koji se uvodi u pulmonalnu arteriju za termodiluciona merenja minutnog volumena srca)

• temperature u mokraćnoj bešici (korišćenjem urinarnog katetera sa termosenzorom)

•Normalne vrednosti kreću se u rasponu Normalne vrednosti kreću se u rasponu vrednosti vrednosti od 36,3od 36,3ooC do 37,5C do 37,5oo C C

• Pokazuje diurine varijacije (veća posle Pokazuje diurine varijacije (veća posle podne)podne)

•Vrednosti zavise od mesta merenja Vrednosti zavise od mesta merenja (veća rektalno nego oralno za oko 0,4(veća rektalno nego oralno za oko 0,4oo C)C)

•Normalno se može povećati u toku Normalno se može povećati u toku fizičkog naporafizičkog napora

KOLIKA JE NORMALNA KOLIKA JE NORMALNA TEMPERATURATEMPERATURA


•Vrednosti telesne temperature izmerene oralno koje su veće od 37,5o C se smatraju “abnormalnim” u odraslih imunokompetentnih osoba

Faktori koji utiču na visinu telesne Faktori koji utiču na visinu telesne temperaturetemperature

•Pijenje ledene vode (u toku Pijenje ledene vode (u toku <<od 10 min. od 10 min. snizi temperaturu za oko 0,2snizi temperaturu za oko 0,2oo C) C)

•Žvakanje gume (u toku aprox. 20 min. Žvakanje gume (u toku aprox. 20 min. podigne temperaturu za podigne temperaturu za << od 0,15 od 0,15ooC)C)

•Pušenje (u toku aprox. 30 min. podigne Pušenje (u toku aprox. 30 min. podigne temperaturu za temperaturu za << od 0,1 od 0,1ooC)C)

•VežbanjeVežbanje


Termoregulacija

•Temperatura tela: reflektuje odnos između stvaranja toplote u organizmu i njenog odavanja

•Hipotalamus: glavni kontrolni centar– Dobija informacije sa perifernih i

centralnih termoreceptora i poredi ih sa temperaturom na koju je podešen termostat termoregulatornog centra

Faktori koji utiču na visinu telesne temperature

TELESNU TEMPERATURU POVEĆAVA•Periferna vazokonstrikcija (posredstvom alfa-

adrenergičkih receptora) •drhtanje (nevoljne kontrakcije skeletne

muskulature) katabolizam TELESNU TEMPERATURU SNIŽAVA•Periferna vazodilatacija •Znojenje (acetilholinska inervacija)

POREMEĆAJI TERMOREGULACIJE

Hipertermija

•Definicija– Povećanje telesne temperature koje se

dešava bez promena u temperaturi na koju je podešen termoregulatorni centar

•Javlja se– Kada se kapacitet termoregulatornih

mehanizama bude prevaziđen• prekomernim stvaranjem toplote, • ekscesnom temperaturom spoljašnje sredine

ili • poremećajima u odavanju toplote

UZROCI PRAVEHIPERTERMIJE

• POVEĆANO STVARANJEPOVEĆANO STVARANJETOPLOTETOPLOTE– Exertional hyperthermia– Exertional heat stroke– Malignant hyperthermia– Neuroleptic malignant

syndrome– Lethal catatonia– Thyrotoxicosis– Pheochromocytoma– Delerium tremens– Status epilepticus– Tetanus

• LEKOVILEKOVI– ß–blockers– Sympathomimetics– Anti-cholinergics– Salicylate toxicity

• SMANJEN GUBITAK SMANJEN GUBITAK TOPLOTETOPLOTE– Classic heat stroke– Occlusive dressings– Dehydration– Autonomic dysfunction

GROZNICA vs. HIPERTERMIJA

• GROZNICA– “Hypothalamic set–point” povišen

delovanjem citokina– Periferni mehanizmi generišu i čuvaju

toplotu– Odgovara na antipiretike

• HIPERTERMIJA– “Hypothalamic set–point” je normalan– Periferni mehanizmi ne odgovaraju na

“setovanu” temperaturu – Ne odgovara na antipiretike

GROZNICA

GROZNICAJe stanje povećane telesne

temperature, koje predstavlja često, ALI NE ISKLJUČIVOALI NE ISKLJUČIVO, sastavni deo odbranbenog

odgovora multicelularnog organizma (domaćina) na prodor živih (mikroorganizama) i neživih materija koje organizam raspoznaje kao patogene ili njemu strane

GROZNICA

•NEINFEKTIVNI UZROCI GROZNICENEINFEKTIVNI UZROCI GROZNICE• Maligniteti Maligniteti (limfomi, karcinomi renalnih ćelija)(limfomi, karcinomi renalnih ćelija)• Granulomatozne bolestiGranulomatozne bolesti (sarkoidoza, inflamatorna bolest (sarkoidoza, inflamatorna bolest

creva, granulomatozni heptitis)creva, granulomatozni heptitis)• Kolagenske vaskularne bolestiKolagenske vaskularne bolesti (lupus eritematosus, (lupus eritematosus,

reumatoidni artritis)reumatoidni artritis)• ResorptivnaResorptivna (veliki hirurški zahvati, citostatici, zračenje) (veliki hirurški zahvati, citostatici, zračenje)• DisregulacijskaDisregulacijska (tumori, krvarenja u području (tumori, krvarenja u području

hipotalamusa, encefalitis)hipotalamusa, encefalitis)• JatrogenaJatrogena (vakcinacija, lekovi: metildopa, antiholinergici, (vakcinacija, lekovi: metildopa, antiholinergici,

interferon, metabolitimarahidonsk kiseline, triciklični interferon, metabolitimarahidonsk kiseline, triciklični antidepresivi) antidepresivi)

Non–Infectious Etiologies of “Fever”

• CNS lesions– Stroke, trauma,

encephalitis– High cord transection– Autonomic

neuropathy• Endocrine diseases

– Pheochromocytoma– Thyrotoxicosis– Addison’s disease

• Skin Diseases– Ichthyosis– Absent sweat glands

• Miscellaneous– Severe CHF– Malignant

hyperthermia– Neuroleptic

malignant syndrome

– Vasculitides– Malignancies– Inflammatory bowel

disease

GROZNICA

•Groznica nepoznatog porekla (engl. fever of unknown origin, FUO)

•Temperatura veća od 38,30 C, zabeležena više puta tokom 3 nedelje

•Nepoznat uzrok nakon primene svih relevantnih dijagnostičkih postupaka u perodu od 1 nedelje

•Može se razmišljati i o infektivnoj i o neinfektivnoj etiologiji

Afebrilne infekcije kod starijih osoba

• Incidenca– Bakteremija 5–31%– Endokarditis 7–21%– Pneumonjia 20–56%– Meningitis 41%

• Mehanizmi– Tehnička “pseudo-eutermija”

• Loše izmerena oralna/aksilarna temperatura– Hronično uzimanje antipiretika– Promene ponašanja– Fiziološke promene

• Smanjen bazalni metabolizam • Kasna, manje efikasna drhtavica• Autonomna neuropatija• Smanjena produkcija endogenih pirogena

PPiirogenrogenii

Egzogene ili endogene substance koje izazivaju groznicugroznicu– EEgzogenigzogeni p piirogenrogenii vode poreklo van

organizma: • bakterijski produkti, bakterijski toksini, ili celi

organizmi

– EEgzogenigzogeni p piirogenrogenii indukuju u ćelijama domaćina sintezu medijatora groznice (endogenih pirogena) :• Interleukina (IL)-1, IL-6, i faktora nekroze

tumora (TNF) ...

Endogeni Pirogeni

• IILL–1 (alpha*, beta)–1 (alpha*, beta)• ILIL–6–6• TNFTNF (alpha) (alpha)• Interferon (alpha, beta, gamma)• Platelet activating factor• Ciliary neurotropic factor (CNTF)• Oncostatin M• Cardiotropin–1• Leukemic inhibitory factor (LIF)

Ćelije koje sintetišu endogene pirogene

– Endotelne ćelije (vaskularni endotel)– Epitelne ćelije (kornee, gingive)– LLimfocitiimfociti– Fibroblasti– MonocMonociitti/tkivne makrofagei/tkivne makrofage– Astrociti

Kako patogeni indukuju groznicu ?

Toll-like receptori

PATOGENEZA GROZNICE

Intrinzični antipiretici

• Somatostatin• Melanocyte–stimulating

factor• Vasopressin• CRH–>ACTH–>GC• TSH• GIP• Neuropeptide Y• Bombesin• IL–1 Receptor antagonist,

soluble TNF receptor

Antipiretici• InhibitorInhibitorii C Cikiklo–olo–oksiksigenagenazze e

(COX)(COX)– Acetaminofen– Acetilsalicilna kiselina– Drugi NSAIDs

• KKortiortikkosteroidosteroidii– Inhibišu sintezu fosfolipaze A2 –>

smanjuju PGE2 sintezu– Blokiraju mRNA transcripciju pirogenih

citokina FFenotiazinenotiazinii– Blokiraju perifernu vazokonstrikciju

GROZNICA POJAČAVA GROZNICA POJAČAVA ODBRANBENE MEHANIZME ODBRANBENE MEHANIZME

DOMAĆINADOMAĆINA • NeutrofiliNeutrofili

– Pojačava migraciju– Pojačava produkciju kiseoničnog

superoksida

• MononuMononuklearikleari– Pojačava produkciju interferona– Pojačava proliferaciju T–ćelija

Neželjeni efekti

• CNSCNSoC Posledice 41 Delirijum, konvulzije 42 Koma, oštećenja CNS-a

41.6–42.0 SmrtSmrt (critical thermal max; prestaje oksidativna

fosforilacija)

Druge konsekvenceDruge konsekvence– BMR 15% per 1oC– frekvenca srčanog rada 9 bpm per 1oC (Usled direktnog

delovanja temperture na konformaciju jonskih kanala i time depolarizacija SA čvora i delovanja medijatora inflamacije)

– tahipnea – proteoliza u mm. (delovanje proteina akutne faze)– resorbcija kosti –> hiperkalcurija

Manifestacije koje prate groznicu

•Anoreksija•Mialgija•Artralgija•Zamor

Tipovi groznice

•Intermitentna– Temperatura se vraća na normalu makar

jednom tokom 24 h

•Remitentna– Temperatura povećana, ne vraća na

normalne vrednosti u toku 24h, varira u oba smera

Tipovi groznice (nastavak)•Kontinualna

– Temperatura iznad normalne sa minimalnim varijacijama

•Rekurentna ili relapsirajuća– Postoji jedna ili više epizoda groznice u

toku nekoliko dana sa 1 ili više dana sa normalnom temperaturom izmedju epizoda

Terapija groznice•Modifikacijom okruženja pokušava se da se

poveća transfer toplote iz unutrašnje u spoljašnju sredinu

•Daju se antipiretici•Nastoji se da se obezbedi potpora za

hipermetabolizam koji prati groznicu•Protekcija vulnerabilnih organa i sistema

organa•Tretmen infekcije ili poremećaja koji su

doveli do groznice


• Sedimentacija eritrocitaSedimentacija eritrocita ((SESE)) je nespecifična laboratoriska analiza kojom se određuje brzina taloženja eritrocita i drugih ćelija iz stajaće krvi.

• Brza, jednostavna i jeftina laboratorijska metoda koja se rutinski koristi preko 80 godina (Westergren 1924, Bedell & Bush 1985) za merenje visine stuba eritrocita koji se formira u epruveti u kojoj se nalazi krv uzeta sa antikoagulansima, u određenom vremenskom intervalu, najčešće u toku 1 sata.


• ↑ ↑ SESE javlja se redovno u generalizovanim generalizovanim bakteriskim infekcijamabakteriskim infekcijama

– U akutnoj infekcijiakutnoj infekciji nastaje zbog koncentracije proteina akutne faze i koncentracije proteina akutne faze i imunoglobulinaimunoglobulina, a

– u hroničnojhroničnoj zbog koncentracije koncentracije globulina globulina, ali često i zbog anemijeanemije

– *povećana i u vaskularnim kolagenskim *povećana i u vaskularnim kolagenskim bolestima i u metastatskoj malignoj bolestibolestima i u metastatskoj malignoj bolesti

ODGOVOR AKUTNE FAZEODGOVOR AKUTNE FAZEProteini plazme – PROMENA PROTEINSKOG SASTAVA Proteini plazme – PROMENA PROTEINSKOG SASTAVA

PLAZMEPLAZME

U toku akutne infekcijeakutne infekcije

sinteze sinteze albuminaalbumina u jetri praćeno je sintezesinteze i i 22--globulinaglobulina (zbog sinteze proteina akutne faze) i i globilinaglobilina - fibrinogenafibrinogena (takođe proteina akutne faze, što se obično ne vidi jer se elektroforeza proteina standardno određuje u serumu), dokdok globulinska globulinska frakcija može biti i frakcija može biti i zbog sinteze transferina u jetri u njegovog prelaska u međućelijski prostor

U toku hronihroniččne infekcijene infekcije najveće povećanje je koncentracije globilina globilina (kojima pripadaju imunoglobulini, tj. specifična antitela sintetisana u humoralnoj odbrani organizma).


Proteini akutne faze sintetišu se u jetri pod dejstvom IL-1, IL-6 i TNF- i imaju ulogu uulogu u nespecifi nespecifiččnoj noj zazašštiti organizma.titi organizma.


POZITIVNI REAKTANTI AKUTNE FAZEPOZITIVNI REAKTANTI AKUTNE FAZE

• D-dimer proteinD-dimer protein • C-reaC-reakktivtivnini protein protein (najčešće se određuje; precipitira precipitira C-polC-poliisaharidsaharid

pneumopneumokokakoka; glavna funkcija je raspoznavanje stranih patogena i fosfolipidnih konstituenata oštećenih ćelija vezivanjem fosfoholina; aktiviše i sistem komplementa i doprinosi indukciji sinteze inflamatornih citokna u monocitima)

• ManoManozaza--vezujućivezujući protein protein • AlAlffa 1-antitra 1-antitriipsin psin • AlAlffa 1-antia 1-antihihimotrmotriipsin psin • AlAlffa 2-maa 2-makkroglobulinroglobulin • Neki faktoriNeki faktori koagulacijekoagulacije (fibrinogen, protrombin, faktor VIII, von Willebrand faktor,

plazminogen) • Komponente komplementaKomponente komplementa• Feritin Feritin • SerumSerumskiski am amiiloid A (SAA)loid A (SAA)• SerumSerumskiski am amiiloid P komponenta (SAP)loid P komponenta (SAP)• PrealbuminPrealbumin • ProProkkalcitonin (PCTalcitonin (PCT)) propeptid kalcitonina, normalno ga sintetišu C-ćelije tiroideje;

a u teškoj infekciji ćelije jetre; značajan u diferencijanoj dijagnozi infektivnih u odnosu na neinfektivne uzroke inflamacije (Nijsten et al. 2000)


• NeopterinNeopterin,, pteridinski intermedijer u sintezi biopteridina: – sintetišu ga i sekretuju aktivisani monociti i

makrofage; – ↑ sekrecija u akutnim virusnim infekcijama,

intracelularnim i ekstracelularnim bakterijskim infekcijama i infestacijama parazitima;

– prognostički i prediktivni značaj u sepsi i HIV infekciji .

• CitokiniCitokini (proinflamacijski -TNF-α, IL-1β , INF-γ, (proinflamacijski -TNF-α, IL-1β , INF-γ, IL-12 i anti-inflamacijski - IL-4, IL-10, IL-13, TGF-IL-12 i anti-inflamacijski - IL-4, IL-10, IL-13, TGF-β )β )

PROMENE BROJA PROMENE BROJA LEUKOCITALEUKOCITA

Promene u broju leukocita mogu da budu:

• apsolutno poveapsolutno poveććanjeanje (leukocitoza) ili smanjenjesmanjenje broja leukocita (leukopenija) (koje može biti praćeno promenom relativnog odnosa leukocitnih subpopulacijapromenom relativnog odnosa leukocitnih subpopulacija)

• promene odnosa relativne zastupljenosti leukocitnih promene odnosa relativne zastupljenosti leukocitnih subpopulacijasubpopulacija korisne su u diferencijalnoj dijagnozi infekcije prema uzročniku: – bakterijskebakterijske su najčešće praćene povećanjem broja

neutrofilnih leukocita, – virusnevirusne povećanjem broja limfocita, a – parazitparazitskeske infekcije povećanjem broja eozinofilnih

leukocita u perifernoj krvi.


U toku bakterijskih infekcijabakterijskih infekcija u inflamatornom žarištu dolazi do sinteze brojnih citokina, a neki od njih pomažu sazrevanje neutrofilnih leukocita u kostnoj srži i njihovo oslobađanje iz tzv. rezervnog prostora zrelih ćelija (granulocitne rezerve kostne srži).


Limfocitoza u toku virusnih virusnih infekcijainfekcija najčešće je posledica:– dejstva citokina na aktivaciju i

proliferaciju limfocita (kao što je slučaj sa proliferacijom CD8+ T limfocita, koji se nazivaju „virocitivirociti“, u toku infekcije sa EBV),

– prelaska neutrofilnih leukocita iz krvi u tkiva.


• Povećanje broja eozinofilnih leukocita (eozinofilijaeozinofilija) u krvi, koje prati infekcije multicelularnim parazitima, nastaje usled dejstva T limfokina na sazrevanje eozinofilnih leukocita u kostnoj srži.

• Smanjenje broja eozinofilnih leukocita (eozinopenijaeozinopenija) sreće na početku različitih infekcija, dok pri kraju infekcije nastaje povećanje broja eozinofilnih leukocita, što se naziva “zora zdravlja” i predstavlja dobar prognostidobar prognostiččki znakki znak

PROMENE U BROJU PROMENE U BROJU TROMBOCITATROMBOCITA

• Tokom infekcije može nastati smanjenje broja trombocita u perifernoj krvi (trombocitopenije) usled – athezije trombocita za zid krvnih sudova, – agregacije trombocita, – stvaranja antitrombocitnih antitela i– oštećenja kostne srži (sa smanjenjem broja

prekursorskih ćelija trombocitne loze).

• Neke hronične infekcije mogu da budu praćene povećanjem broja trombocita (trombocitozom).

PROMENE U PROMENE U KOAGULACIJIKOAGULACIJI

• Promene u koagulabilnosti krvi (u pravcu pojačane sklonosti ka stvaranju tromba) nastaju usled:– aktivacije unutrašnjeg puta koagulacije krvi

(produktima mikroorganizama ili nekim imunskim mehanizmima koji aktivišu XII faktor) ili

– oštećenja zidova krvnih sudova, sa oslobađanjem tkivnog tromboplastina (koji pokreće spoljašnji put koagulacije).

• U najtežim poremećajima formiraju se brojni trombi u cirkulaciji što se naziva diseminovana intravaskularna koagulacija ( DIK), a usled potrošnje faktora koagulacije (potrošna (potrošna koagulopatija)koagulopatija) ovo stanje može da se komplikuje krvarenjima.

POREMEĆAJI BROJA POREMEĆAJI BROJA ERITROCITAERITROCITA

• AnemijaAnemija može da nastane u akutnoj infekciji (obično hemolizna, usled delovanja bakterijskih toksina ili imunskog odgovora pokrenutog infekcijom, mada može biti uzrokovana i supresijom kosne srži)

• AnemijaAnemija (normnohromna ili hipohromna) se često javlja ako infekcija traje duže od nedelju dana (anemija anemija hronične infekcijehronične infekcije) - normnohromna ili hipohromna

METABOLIČKI POREMEĆAJI

• KKod svih infekcijaod svih infekcija viđa se povećan katabolizam belančevina, koji nastaje usled dejstva hormona nadbubrežnih žlezda (u okviru OAS) ili citokina (IL-1 i TNF-) oslobođenih tokom infekcije.

• U tetešškim infekcijamakim infekcijama može da se povepovećća a nivo lipidanivo lipida u serumu.

• U nekim infekcijama mogu da nastanu znaznaččajniji poremeajniji poremeććaji koncentracije aji koncentracije elektrolita, sa gubitkom ili zadrelektrolita, sa gubitkom ili zadržžavanjem avanjem vodevode.

Dijagnoza infektivne bolesti

• Dokaz prisustva patogena na mestu infekcije obolelog

• Postojanje kliničkih znakova i simptoma koji su kompatibilni sa određenim infektivnim procesom

Tehnike za laboratorijsku dijagnostiku

• Kultura• Serolologija ili detekcija

karakterističnih antigena• Gensko sekvencioniranje ili

metabolički produkti patogena

Documents

Odgovor Akutne Faze