OBS: Schema-ändring!!

OBS: Schema-ndring!!Frelsningen 15/2 r flyttad till kl 8-10 samma dag (i FD5)Adnane skakar hand med H.M. Drottningen p eftermiddagen (Barncancerfonden)!!!

CELLSIGNALERING

CELLSIGNALERINGalla levande celler tar emot och skickar signaler

encellig organismflercellig organism

signaler till/frn intracellulr signaleringomgivningenfrutsttning fr att en fungerande organism ska utvecklas

INNEHLLGenerella principerSignalsubstanserReceptortyperIntracellulraJonkanalsreceptorerG-proteinkoppladeEnzymlnkadeIntracellulr signalverfringsecond messengersMAP-kinas och JAK/STAT

CELLSIGNALLERINGsignalerande cell signalmolekyl - receptor mlcell frndring i mlcellen

reglerar all cellverksamhet, inkl metabolism, rrelse, tillvxt, verlevnad, differentiering

tex. vid embryonalutv.signalering med membran-bundna molekylersignalering med sekreterade molekyler

Generella principerVarje cell svarar p ett begrnsat antal signalmolekyler = ligander - receptoruppsttning

Olika kombinationer av dessa signaler kan ge olika svar i samma cell- intracellulr samverkan av signalvgar- sekundra budbrare = second messengers

Signalens varaktighet beror av signalsubstansens halveringstid och spridningsfrmga

Generella principer: signaleringskaskaderverfring receptor till intracellulr enhetfrndring till den molekylra form som kan stimulera nskat svar

amplifiering frstrkning

distribution till olika processer

modulering vlkommen vid varje delsteg

SIGNALSUBSTANSERSm hydrofoba molekylerNO och CONeurotransmittorerPeptidhormoner och tillvxtfaktorerEicosanoider(Vxthormoner)

Sm hydrofoba passerar membranbinder till intracellulra receptorer

steroidhormonertyroidhormoner (skldkrtelhormoner)vit. D3retinoider

steroid- och tyroidhormoner

Vitamin D3 och Retinoic Acid

NOsyntetiseras frn Arg (eNOS, iNOS)diffunderar till granncellerbinder direkt till enzym i mlcellen

nervceller endotelceller glatta muskelcellerAChcGMPNOrelaxeradCOverkar p liknar stt som NOstimulerar guanylatcyklas

Neurotransmittorernervcellers signalsubstanser till nervceller eller till andra celltypersm hydrofila molekyleraktionspotential signalerar frislppning av neurotransmittorerdiffusion av neurotransmittor ver synaptiska bassngenbinder till membranbundna receptorer p mlcellen (ofta jonkanaler snabb effekt)

JONKANALLNKAD RECEPTORfig. 12.23 resp. 13.23 i boken

Neurotransmittorer

PEPTIDER- binder membranreceptorerpeptidhormonerinsulin, glukagonhypofyshormoner: GH, FSH, prolaktin etc.neuropeptidersekreteras av en del nervcellerendorfin och enkefalin samtidigt hormonertillvxtfaktorerEGF, NGF, PDGFcytokinermembranfrankrade tillvxtfaktorer

INSULIN

EICOSANOIDERlipiderautokrin eller parakrin signalering, binder membranreceptorersyntetiseras frn arakidonsyra, kortlivadestimulerar trombocytaggregering, inflammation, kontraktion av glatt muskulaturacetylsalicylsyra (Aspirin, Treo mfl.) hmmar enzymet cyclooxygenas (syntes av prostaglandiner) hmmar trombocyter.

RECEPTORERintracellulra

membranreceptorerJonkanalsreceptorerG-proteinkoppladeEnzymlnkade

INTRACELLULRA RECEPTORERsignalmolekyler: sm hydrofoba molekylerpasserar membran, binder receptor i cytoplasman eller i krnanintracellulra receptorer har domains fr ligandbindning, DNA-bindning, transkriptionsaktiveringgenregulatoriskt protein aktiverasstyr transkription av RNA

strogenreceptorn

MEMBRANRECEPTORER

MEMBRANRECEPTORERsignalsubstanser: de som inte kan passera cellmembranneurotransmittorerpeptidhormoner, neuropeptider, tillvxtfaktorereicosanoiderreceptorer kan ven blockeras, inaktiveras eller verstimuleras av frmmande substanser, tex. nikotin, valium, morfin farmaka och toxinersnabbt svar (sekunder-minuter) ger frndrad proteinfunktionlngsamt svar (minuter-timmar) ger frndring i proteinsyntes

JONKANALLNKAD RECEPTORfig. 12.23 resp. 13.23 i boken

Jonkanallnkad receptorLigand-gated ion channel

neurotransmittor binder till receptorn som r en jonkanal

jonkanalen ppnas joner strmmar in i/ut ur cellen spnningen ver cellmembranet ndras

G-PROTEINKOPPLADE RECEPTORERstrsta gruppen ytreceptorerreceptorer fr bl.a. neurotransmittorer, peptider, eicosanoidersju a-helices som spnner ver membranet

ligand binderkonformationsndring intracellulrtinteraktion med G-proteinG-proteinet blir aktiveratG-proteinkopplade receptorer

G-proteinen sorts 'guanine nukleotide-binding proteins'heterotrimer a, b, g subenhetersubenhet a binder en guaninnukleotid, som reglerar G-proteinets aktivitetmnga olika G-protein finnsreglerar jonkanaler, bl.a. K+-kanaler i myokardietaktiverar membranbundna enzymer

Aktivering av G-protein

ENZYMLNKADE RECEPTORERreceptorn r intracellulrt ett enzym eller r associerad med ett enzymextracellulr ligandbindande domnvanligen en transmembran a-helixsvar p signalen bestr av mnga steg snabba svar pverkar ex. cytoskelettet och ger bl.a. cellrrelselngsamma svar p tillvxtfaktorer, t.e.x. EGF, PDGF, NGF

Tyrosin-kinasreceptorerstrsta familjen enzymlnkade receptorer58 st hos mnniskafosforylerar mlproteinet p tyrosin-grupperextracellulrt N-terminal ligandbindandetransmembranell a-helixintracellulrt C-terminal med tyrosinkinasaktivitet

Dimerisering och autofosforylering

Downstream Signaling Molecules

Avstngning av signaltyrosinfosfataser som plockar bort fosfatgrupperna

endocytos avhela receptorn och degradering

Fler enzymlnkade receptorerprotein tyrosin-fosfataserReceptorassocierade proteaserprotein-serin/threonin kinasguanylylcyklasligandbindning ger cyklas-aktivitetGTP -> cGMPcGMP skickar signalen vidare i cellen

INTRACELLULR SIGNALVERFRINGligand binder receptornIntiterar kedja av molekylra hndelser receptorn frndras, ev. interagerar med enzymintracellulra budbrarmolekyler fr signalen vidareAdenylylcyklas - cAMPGuanylylcyklas- cGMPFosfolipas C - inositoltrifosfat (IP3) - diacylglycerol (DAG)PI3-kinas- fosfatidylinositoltrifosfat (PIP3)Ml fr signalverfring r ofta: GentranskriptionCytoskelett organisation (form, rrelse, vidhftning)Metabol aktivitetSekretion

cAMP

epinephrine inducerar glykogennedbrytningepinephrin receptor G-protein adenylylcyklascAMP protein A kinasFosforylas-kinas

glykogenfosforylas

glykogennedbrytnglykogensyntas

hmmad syntes av glykogen(-)(+)(+)(-)(+)

Fosforylering regleras av Proteinkinas A och Protein fosfatase 1

CyklisktAMP-inducerad genexpressionCRE = cAMP response element

CREB = CRE-binding proteincAMP kan ven pverka jonkanaler direkt

BILDNING AV DAG och IP3ligand binder till receptor aktivering av Fosfolipas C

G-prot. kopplad receptor Phospholipase C-b

proteinkinasreceptorPhospholipase C-g

Hydrolys av PIP2phosphatidylinositol 4,5-bisphosphatediacylglycerolinositol 1,4,5-trisphosphate

DAG och IP3DAGIP3DAG och Ca2+ samverkar rekryterar och aktiverar proteinkinas C (PKC) PKC translokeras frn cytoplasman till plasma-membranet PKC fosforylerar sina olika mlprotein (varierar beroende p celltyp)

IP3 och Ca2+IP3 binder till receptorer (jonkanallnkad) p ERJonkanaler ppnas och Ca2+ fldar ut frn ER in till cellens cytosolCa2+ -koncentrationen karCa2+ binder till Ca 2+ -bindande proteiner som ndrar form (akt. enzym)inflde av extracellulrt Ca 2+ triggas i mnga fall av kad Ca 2+ -halt i cytosol

Calmodulinett exempel p Ca 2+-bindande protein som aktiverar mlproteiner

CaM-kinaser fosforylerar i sin tur sina mlproteiner

metabola enzym, jonkanaler, transkriptionsfaktorer etc.

CREB fosforyleras av bde CaM-kinas och protein A kinas.Hr och p mnga andra stllen styr bde cAMP- och Ca 2+-signalvgar tillsammans

intracellulr Ca2+-koncentrationen mycket viktig signalexciterbara celler: nervceller och muskelcellerSekretion, aggregering.Embryonalutvecklingen

Normal platelet functionGPIIb/IIIaAggregationA.PlA1*vWFNOFibrinogen-GPIb

MAP kinase pathwayMitogen-activated protein kinaseskaskad av proteinkinaserbetydelsefulla i alla eukaryota organismerstyr mnga av cellens olika svar p signaler, tex. celltillvxt, differentieringsignalerna nr tillslut krnan, dr transkriptionsfaktorer fosforyleras och aktiverasReceptor Ras Raf MEK ERK - mlprotein

Ett exempel p Ras-aktivering: via Tyrosinkinas-receptorSH-domain p Grb2 binder aktiverad receptorGrb2-SOS-komplex aktiverar RasRas-GTP interagerar med olika proteiner somrekryterar Raf, som aktiveras genom fosforyleringar

Aktivering av ERK MAP KinasesRaf ett kinas som fosforylerarMEK (MAP-kinas/ERK-kinas) ett kinas som fosforylerarERK ett kinas som fosforylerar andra kinaser, transkriptionsfaktorer etc.

ERK inducerar generERK extracellular signal-regulated kinase

aktiverar proteiner i bdecytoplasman och i krnan

JAK/STAT signalvgdirekt signalvg mellan cellyta och krna

Cytokinreceptor

JAK= Janus kinase

STAT= signal transducers and activators of transcription = transkriptionsfaktorer

Fyra parallella intracellulra signalvgar och frbindelserna mellan dem

transmembranreceptortyrosinkinasreceptor

G-proteinG-proteinfosfolipas Cadaptorprotein

adenylatcyklasIP3DAGRas-aktiverande protein

cAMPCa2+Ras

calmodulinRaf MEK A-kinasCaM-kinasC-kinasERK

Genregulatoriska proteinervriga mlproteiner

SAMM