Click here to load reader

OBS: Schema-ändring!!

  • View
    47

  • Download
    0

Embed Size (px)

DESCRIPTION

OBS: Schema-ändring!!. Föreläsningen 15/2 är flyttad till kl 8-10 samma dag (i FD5) Adnane skakar hand med H.M. Drottningen på eftermiddagen (Barncancerfonden)!!!. CELLSIGNALERING. CELLSIGNALERING. alla levande celler tar emot och skickar signaler. encellig organismflercellig organism - PowerPoint PPT Presentation

Text of OBS: Schema-ändring!!

  • OBS: Schema-ndring!!Frelsningen 15/2 r flyttad till kl 8-10 samma dag (i FD5)Adnane skakar hand med H.M. Drottningen p eftermiddagen (Barncancerfonden)!!!

  • CELLSIGNALERING

  • CELLSIGNALERINGalla levande celler tar emot och skickar signaler

    encellig organismflercellig organism

    signaler till/frn intracellulr signaleringomgivningenfrutsttning fr att en fungerande organism ska utvecklas

  • INNEHLLGenerella principerSignalsubstanserReceptortyperIntracellulraJonkanalsreceptorerG-proteinkoppladeEnzymlnkadeIntracellulr signalverfringsecond messengersMAP-kinas och JAK/STAT

  • CELLSIGNALLERINGsignalerande cell signalmolekyl - receptor mlcell frndring i mlcellen

    reglerar all cellverksamhet, inkl metabolism, rrelse, tillvxt, verlevnad, differentiering

  • tex. vid embryonalutv.signalering med membran-bundna molekylersignalering med sekreterade molekyler

  • Generella principerVarje cell svarar p ett begrnsat antal signalmolekyler = ligander - receptoruppsttning

    Olika kombinationer av dessa signaler kan ge olika svar i samma cell- intracellulr samverkan av signalvgar- sekundra budbrare = second messengers

    Signalens varaktighet beror av signalsubstansens halveringstid och spridningsfrmga

  • Generella principer: signaleringskaskaderverfring receptor till intracellulr enhetfrndring till den molekylra form som kan stimulera nskat svar

    amplifiering frstrkning

    distribution till olika processer

    modulering vlkommen vid varje delsteg

  • SIGNALSUBSTANSERSm hydrofoba molekylerNO och CONeurotransmittorerPeptidhormoner och tillvxtfaktorerEicosanoider(Vxthormoner)

  • Sm hydrofoba passerar membranbinder till intracellulra receptorer

    steroidhormonertyroidhormoner (skldkrtelhormoner)vit. D3retinoider

  • steroid- och tyroidhormoner

  • Vitamin D3 och Retinoic Acid

  • NOsyntetiseras frn Arg (eNOS, iNOS)diffunderar till granncellerbinder direkt till enzym i mlcellen

    nervceller endotelceller glatta muskelcellerAChcGMPNOrelaxeradCOverkar p liknar stt som NOstimulerar guanylatcyklas

  • Neurotransmittorernervcellers signalsubstanser till nervceller eller till andra celltypersm hydrofila molekyleraktionspotential signalerar frislppning av neurotransmittorerdiffusion av neurotransmittor ver synaptiska bassngenbinder till membranbundna receptorer p mlcellen (ofta jonkanaler snabb effekt)

  • JONKANALLNKAD RECEPTORfig. 12.23 resp. 13.23 i boken

  • Neurotransmittorer

  • PEPTIDER- binder membranreceptorerpeptidhormonerinsulin, glukagonhypofyshormoner: GH, FSH, prolaktin etc.neuropeptidersekreteras av en del nervcellerendorfin och enkefalin samtidigt hormonertillvxtfaktorerEGF, NGF, PDGFcytokinermembranfrankrade tillvxtfaktorer

  • INSULIN

  • EICOSANOIDERlipiderautokrin eller parakrin signalering, binder membranreceptorersyntetiseras frn arakidonsyra, kortlivadestimulerar trombocytaggregering, inflammation, kontraktion av glatt muskulaturacetylsalicylsyra (Aspirin, Treo mfl.) hmmar enzymet cyclooxygenas (syntes av prostaglandiner) hmmar trombocyter.

  • RECEPTORERintracellulra

    membranreceptorerJonkanalsreceptorerG-proteinkoppladeEnzymlnkade

  • INTRACELLULRA RECEPTORERsignalmolekyler: sm hydrofoba molekylerpasserar membran, binder receptor i cytoplasman eller i krnanintracellulra receptorer har domains fr ligandbindning, DNA-bindning, transkriptionsaktiveringgenregulatoriskt protein aktiverasstyr transkription av RNA

  • strogenreceptorn

  • MEMBRANRECEPTORER

  • MEMBRANRECEPTORERsignalsubstanser: de som inte kan passera cellmembranneurotransmittorerpeptidhormoner, neuropeptider, tillvxtfaktorereicosanoiderreceptorer kan ven blockeras, inaktiveras eller verstimuleras av frmmande substanser, tex. nikotin, valium, morfin farmaka och toxinersnabbt svar (sekunder-minuter) ger frndrad proteinfunktionlngsamt svar (minuter-timmar) ger frndring i proteinsyntes

  • JONKANALLNKAD RECEPTORfig. 12.23 resp. 13.23 i boken

  • Jonkanallnkad receptorLigand-gated ion channel

    neurotransmittor binder till receptorn som r en jonkanal

    jonkanalen ppnas joner strmmar in i/ut ur cellen spnningen ver cellmembranet ndras

  • G-PROTEINKOPPLADE RECEPTORERstrsta gruppen ytreceptorerreceptorer fr bl.a. neurotransmittorer, peptider, eicosanoidersju a-helices som spnner ver membranet

  • ligand binderkonformationsndring intracellulrtinteraktion med G-proteinG-proteinet blir aktiveratG-proteinkopplade receptorer

  • G-proteinen sorts 'guanine nukleotide-binding proteins'heterotrimer a, b, g subenhetersubenhet a binder en guaninnukleotid, som reglerar G-proteinets aktivitetmnga olika G-protein finnsreglerar jonkanaler, bl.a. K+-kanaler i myokardietaktiverar membranbundna enzymer

  • Aktivering av G-protein

  • ENZYMLNKADE RECEPTORERreceptorn r intracellulrt ett enzym eller r associerad med ett enzymextracellulr ligandbindande domnvanligen en transmembran a-helixsvar p signalen bestr av mnga steg snabba svar pverkar ex. cytoskelettet och ger bl.a. cellrrelselngsamma svar p tillvxtfaktorer, t.e.x. EGF, PDGF, NGF

  • Tyrosin-kinasreceptorerstrsta familjen enzymlnkade receptorer58 st hos mnniskafosforylerar mlproteinet p tyrosin-grupperextracellulrt N-terminal ligandbindandetransmembranell a-helixintracellulrt C-terminal med tyrosinkinasaktivitet

  • Dimerisering och autofosforylering

  • Downstream Signaling Molecules

  • Avstngning av signaltyrosinfosfataser som plockar bort fosfatgrupperna

    endocytos avhela receptorn och degradering

  • Fler enzymlnkade receptorerprotein tyrosin-fosfataserReceptorassocierade proteaserprotein-serin/threonin kinasguanylylcyklasligandbindning ger cyklas-aktivitetGTP -> cGMPcGMP skickar signalen vidare i cellen

  • INTRACELLULR SIGNALVERFRINGligand binder receptornIntiterar kedja av molekylra hndelser receptorn frndras, ev. interagerar med enzymintracellulra budbrarmolekyler fr signalen vidareAdenylylcyklas - cAMPGuanylylcyklas- cGMPFosfolipas C - inositoltrifosfat (IP3) - diacylglycerol (DAG)PI3-kinas- fosfatidylinositoltrifosfat (PIP3)Ml fr signalverfring r ofta: GentranskriptionCytoskelett organisation (form, rrelse, vidhftning)Metabol aktivitetSekretion

  • cAMP

  • epinephrine inducerar glykogennedbrytningepinephrin receptor G-protein adenylylcyklascAMP protein A kinasFosforylas-kinas

    glykogenfosforylas

    glykogennedbrytnglykogensyntas

    hmmad syntes av glykogen(-)(+)(+)(-)(+)

  • Fosforylering regleras av Proteinkinas A och Protein fosfatase 1

  • CyklisktAMP-inducerad genexpressionCRE = cAMP response element

    CREB = CRE-binding proteincAMP kan ven pverka jonkanaler direkt

  • BILDNING AV DAG och IP3ligand binder till receptor aktivering av Fosfolipas C

    G-prot. kopplad receptor Phospholipase C-b

    proteinkinasreceptorPhospholipase C-g

  • Hydrolys av PIP2phosphatidylinositol 4,5-bisphosphatediacylglycerolinositol 1,4,5-trisphosphate

  • DAG och IP3DAGIP3DAG och Ca2+ samverkar rekryterar och aktiverar proteinkinas C (PKC) PKC translokeras frn cytoplasman till plasma-membranet PKC fosforylerar sina olika mlprotein (varierar beroende p celltyp)

  • IP3 och Ca2+IP3 binder till receptorer (jonkanallnkad) p ERJonkanaler ppnas och Ca2+ fldar ut frn ER in till cellens cytosolCa2+ -koncentrationen karCa2+ binder till Ca 2+ -bindande proteiner som ndrar form (akt. enzym)inflde av extracellulrt Ca 2+ triggas i mnga fall av kad Ca 2+ -halt i cytosol

  • Calmodulinett exempel p Ca 2+-bindande protein som aktiverar mlproteiner

    CaM-kinaser fosforylerar i sin tur sina mlproteiner

    metabola enzym, jonkanaler, transkriptionsfaktorer etc.

    CREB fosforyleras av bde CaM-kinas och protein A kinas.Hr och p mnga andra stllen styr bde cAMP- och Ca 2+-signalvgar tillsammans

  • intracellulr Ca2+-koncentrationen mycket viktig signalexciterbara celler: nervceller och muskelcellerSekretion, aggregering.Embryonalutvecklingen

  • Normal platelet functionGPIIb/IIIaAggregationA.PlA1*vWFNOFibrinogen-GPIb

  • MAP kinase pathwayMitogen-activated protein kinaseskaskad av proteinkinaserbetydelsefulla i alla eukaryota organismerstyr mnga av cellens olika svar p signaler, tex. celltillvxt, differentieringsignalerna nr tillslut krnan, dr transkriptionsfaktorer fosforyleras och aktiverasReceptor Ras Raf MEK ERK - mlprotein

  • Ett exempel p Ras-aktivering: via Tyrosinkinas-receptorSH-domain p Grb2 binder aktiverad receptorGrb2-SOS-komplex aktiverar RasRas-GTP interagerar med olika proteiner somrekryterar Raf, som aktiveras genom fosforyleringar

  • Aktivering av ERK MAP KinasesRaf ett kinas som fosforylerarMEK (MAP-kinas/ERK-kinas) ett kinas som fosforylerarERK ett kinas som fosforylerar andra kinaser, transkriptionsfaktorer etc.

  • ERK inducerar generERK extracellular signal-regulated kinase

    aktiverar proteiner i bdecytoplasman och i krnan

  • JAK/STAT signalvgdirekt signalvg mellan cellyta och krna

    Cytokinreceptor

    JAK= Janus kinase

    STAT= signal transducers and activators of transcription = transkriptionsfaktorer

  • Fyra parallella intracellulra signalvgar och frbindelserna mellan dem

    transmembranreceptortyrosinkinasreceptor

    G-proteinG-proteinfosfolipas Cadaptorprotein

    adenylatcyklasIP3DAGRas-aktiverande protein

    cAMPCa2+Ras

    calmodulinRaf MEK A-kinasCaM-kinasC-kinasERK

    Genregulatoriska proteinervriga mlproteiner

  • SAMM

Search related