Nye antikoagulantia ved

behandling og

sekundærforebygging av dyp

venetrombose

Eva Marie Jacobsen

Avd. for blodsykdommer - OUS

DM Arena hjerte & kar 6. mars 2013

Jeg har ingen finansielle eller

intellektuelle interessekonflikter

Interessekonflikter

Rivaroxaban (Xarelto) Direkte FXa-hemmer

EINSTEIN DVT/PE/Extension

Dabigatran (Pradaxa) Direkte trombinhemmer

RECOVER I og II

Apixaban (Eliquis) Direkte FXa-hemmer

AMPLIFY-EXT; (akutt VT – pågående)

Nye perorale antikoagulantia - NOAC

Profylakse etter ortopedisk kirurgi:

Dabigatran, rivaroxaban, apixaban

Profylakse ved non-valvulær Atrieflimmer:

Dabigatran, rivaroxaban, apixaban

Akuttbehandling av DVT og LE:

Rivaroxaban (Godkjent på blåresept for DVT)

Sekundærprofylakse etter DVT/LE:

Rivaroxaban (Godkjent på blåresept for DVT)

Indikasjoner

Rivaroxaban Dabigatran Apiksaban Marevan

Ikke-valvulær

atrieflimmer

Ja Ja Ja Ja

Elektrokonvertering Nei Ja Nei Ja

Postoperativt etter

kne-/hoftekirurgi

Ja Ja Ja Ja

DVT/LE Ja Nei Nei Ja

Mekanisk

hjerteventil

Nei Nei Nei Ja

Profylakse hos

indremedisinske

pasienter

Nei Nei Nei Nei

Profylakse ved

cancer

Nei Nei Nei Nei

Indikasjoner

7

Rivaroxaban EINSTEIN Programme -

3 phase III trials

1. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510;

2. EINSTEIN PE. Available at: http://clinicaltrials.gov. Trial ID: NCT00439777. Accessed December 2011

15 mg bid Confirmed

acute symptomatic DVT without symptomatic

PE

N=3449 Rivaroxaban

Day 1 Day 21

Enoxaparin 1.0 mg/kg bid for at least 5 days, followed

by VKA to start ≤48 hours, target INR range 2.0–3.0

EINSTEIN DVT1 (non-inferiority study)

Treatment period of 3, 6 or 12 months

20 mg od

Rivaroxaban

R

30

-da

y o

bs

erv

ati

on

aft

er

tre

atm

en

t c

es

sati

on

15 mg bid

Rivaroxaban

Day 1 Day 21

Enoxaparin 1.0 mg/kg bid for at least 5 days, followed

by VKA to start ≤48 hours, target INR range 2.0–3.0

Confirmed acute symptomatic PE with or without symptomatic

DVT

EINSTEIN PE2* (non-inferiority study)

Treatment period of 3, 6 or 12 months

20 mg od N=4833

Rivaroxaban

R

30

-day o

bse

rva

tio

n a

fte

r tr

ea

tmen

t c

es

sati

on

MAP No.: L.NO.02.2013.0606

RE-COVER I studien: Dabigatran

Relative risk for recurrent venothromboembolism with novel anticoagulants v traditional

treatment with vitamin K antagonists.

Fox B D et al. BMJ 2012;345:bmj.e7498

©2012 by British Medical Journal Publishing Group

Relative risk for major bleeding with novel anticoagulants vs traditional treatment with

vitamin K antagonists.

Fox B D et al. BMJ 2012;345:bmj.e7498

©2012 by British Medical Journal Publishing Group

11

Rivaroxaban EINSTEIN Programme -

3 phase III trials

1. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510;

2. EINSTEIN PE. Available at: http://clinicaltrials.gov. Trial ID: NCT00439777. Accessed December 2011

Confirmed symptomatic

DVT or PE completing 6 or 12 months

of rivaroxaban or VKA

Rivaroxaban 20 mg od

Placebo

Day 1

N=1197

EINSTEIN Extension1 (superiority study)

Treatment period of 6 or 12 months

R

30

-da

y o

bs

erv

ati

on

aft

er

trea

tmen

t c

es

sati

on

MAP No.: L.NO.02.2013.0606

73 % hadde hatt spontan trombose

Symptomatisk residiverende venøs trombose

1,3 % vs 7,1 %

Major bleeding 4/602 pasienter vs 0/594

Klinisk relevant non-major blødning 5,4 % vs

1,2 %

Forlenget sekundærprofylakse?

Rivaroxaban vs placebo

13 BID, twice daily; DVT, deep vein thrombosis; PE, pulmonary embolism; R, randomization

• Aim: To compare the efficacy and safety of two doses of apixaban

with placebo for the extended treatment of patients with VTE

• Design: Randomized, double blind, placebo-controlled, superiority

study

Placebo BID

Apixaban 2.5 mg BID

Apixaban 5 mg BID

DVT/PE patients

who have

completed

6–12 months of

anticoagulant

treatment

R

En

d o

f Tre

atm

en

t

Sa

fety

Fo

llo

w-u

p

12 Months 30 Days Day 1

Ca 90 % hadde hatt spontan trombose

Symptomatisk residiv eller død:

– 11,6 (placebo) vs 3,8 (2,5 mg x 2) vs 4,2 %

(5 mg x 2)

Major bleeding:

– 0,5 % (placebo) vs 0,2 % (2,5 mg x 2) vs

0,1 % (5 mg x 2)

Klinisk relevant non-major blødning:

– 2,3 % (placebo) vs 3,0 % (2,5 mg x 2) vs

4,2 % (5 mg x 2)

Forlenget sekundærprofylakse?

Apixaban vs placebo

Kvinner som er gravide eller ammer

Pasienter med mekaniske hjerteventiler

Pasienter med kreftsykdom

Tromboseprofylakse hos indremedisinske pasienter

Pasienter med nedsatt compliance

Økt blødningsrisiko (som for VKA)

Dabigatran: nedsatt leverfunksjon

Rivaroxaban/Apixaban: Leversykdom assosiert med koagulopati

og klinisk relevant blødningsrisiko

Hvem skal IKKE ha NOAC?

Rivaroxaban Dabigatran Apixaban Warfarin

Renal

utskillelse

Ca 33 %

uendret, ca 33

% metabolisert

85 % 27 % Metabolittene

utskilles i

urinen

Halveringstid

GFR >80

ml/min

8 t 14 t 15 t 37-89 t (R-

warfarin); 21-

43 t (S-

warfarin

Halveringstid

GFR <30

ml/min

10 t 28 t 17 t Uendret

Kan brukes

ved nyresvikt?

Må brukes ved

forsiktighet ved

GFR 15-29;

ikke anbefalt

ved GFR <15

Kontraindisert

ved GFR <30

Ikke

kontraindisert

ved

nyresvikt??

Kan brukes

Renal utskillelse

Fra Marevan til rivaroksaban:

Start rivaroksaban når INR ≤2,5

Fra rivaroksaban til Marevan:

Seponer rivaroksaban når INR er ≥2,0

– NB! Rivaroksaban kan påvirke INR

Fra rivaroksaban til LMWH:

1. dose med LMWH gis når rivaroksaban skulle

vært gitt

Fra LMWH til rivaroksaban:

Gi 1. dose 0-2 t før rivaroksaban skulle vært gitt

Skifte til/fra rivaroksaban

Gis i fast dose og skal ikke monitoreres rutinemessig

FØR oppstart:

Kreatinin og GFR

Hb, trc, ALAT, bilirubin, INR, APTT

(evt blødnings- eller trombofiliutredning) UNDER behandling:

Dabigatran: nyrefunksjon x 1/år og ved mistanke

APTT og INR usikker nytte, brukes ikke for monitorering

Andre koagulasjonsprøver kan også påvirkes mye

Hva med monitorering av NOAC?

Effekt på INR:

Sykehusmetoder - Liten effekt, må høye

konsentrasjoner til for å komme over

normalområdet

Effekt på APTT:

Varierende

D-dimer påvirkes ikke

Trombofiliprøver påvirkes

Måling av koagulasjonsfaktorer påvirkes

Effekt på INR og APTT

Ingen antidot

Generelle tiltak som:

Mekanisk kompresjon ved epistaxis

Kirurgisk

Blodprodukter og væske

Ved alvorlig blødning vurderes:

Protrombinkompleks konsentrat

Aktivert protrombinkomplekskonsentrat

FVIIa

Blødningskomplikasjoner

WARFARIN Rivaroxaban

Svært effektivt Like effektivt

Liten blødningsrisiko ved INR 2,0-3,0 Mindre blødningsrisiko??

Stor individuell variasjon Liten individuell variasjon

Mange interaksjoner Færre interaksjoner

Må monitoreres Skal ikke monitoreres

Store krav til pasient Krever god compliance

Store krav til lege Utvelgelse av pasienter!

Valg av behandling - Venøs Trombose

For mange pasienter vil NOAC/rivaroksaban

lette behandlingen, gi like god effekt og kanskje

redusere blødningsfaren

Av forskrivende leger kreves det i enda høyere

grad enn før at man gjør individuelle vurderinger

av pasientene og har satt seg inn i indikasjoner,

kontraindikasjoner og forsiktighetsregler.

NOAC ved venøs trombose