Nowotwory po przeszczepieniu nerki … po przeszczepieniu nerki epidemiologia, rokowanie, leczenie Alicja Dębska-Ślizień Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób

Nowotwory po przeszczepieniu nerki epidemiologia, rokowanie, leczenie

Alicja Dębska-Ślizień

Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych

Gdański Uniwersytet Medyczny

ANZDATA Registry Annual Report

2013, wszystkie nowotwory u

chorych z funkcjonującą nerkę

1

deklaracja konfliktu interesów

dotycząca aktualnego wykładu

2

współpraca z firmami farmaceutycznymi zajmującymi

się lekami immunosupresyjnymi




Australia and New Zeland Dialysis and Transplant Registry

(ANZDATA)

US Scientific Registry of Transplant Recipients

Israel Penn Transplant Tumor Registry (IPPTR)

UK Transplant Registry

rejestry wielu innych krajów

dane o zachorowalności na nowotwory po transplantacji




3

SIR pokazuje o jaki procent lub ilokrotnie liczba obserwowanych przypadków jest wyższa lub niższa niż spodziewana

przykład:

60 obserwowanych przypadków/30 spodziewanych: SIR 60/30 = 2.0SIR 2 wskazuje na 100% wzrost obserwowanych przypadków

ryzyko zachorowaniaStandardized Incidence Ratio SIR




4

USRDS 2014przyczyny zgonów z funkcjonująca nerką

nowotwory są jedną z trzech najczęstszych przyczyn zgonów z funkcjonującą nerkąANZDATA Registry Annual Report



5

Pilmore H et al. Transplantation 2010: 851–857

ANZDATAprzyczyny zgonów z funkcjonującą nerką

n = 2195 kidney transplant recipients who died between 1980 and 2007

stopniowy wzrost liczby zgonów z powodu nowotworu; jednoczesny spadek zgonów z powodu infekcji i CVD




6

nowotwory de novo 90 - 95%

nawrót nowotworu przebytego przed przeszczepieniem 5%

przeniesienie od dawcy <1%

nowotwory u chorych po przeszczepieniu nerki




7

ryzyko nowotworów (SIR) po transplantacji wzrasta kilkukrotnieróżni się w zależności od kraju w którym prowadzony jest rejestr

Chapman JR, et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2013;3:a015677




8


zapadalność na nowotwory u chorych LZ, dializowanych i przeszczepionychANZDATA




9

SCC 100x SCC:BCC 4:1 odwrotnie niż w ogólnej populacji

BCC 10x

Kaposi sarcoma 50x

Non-Hodgkin lymphoma 8x

nowotwory okolicy anogenitalnej (vaginal, cervical, vulval, anal, and penile) 4x

najczęstsze nowotwory




10

nonmelanoma skin cancer




11

non-Hodgkin lymphoma




12

rak piersi

rak gruczołu krokowego

nowotwory których częstość nie wzrasta




13

SIR dla niektórych nowotworów nie wzrasta (pierś, prostata) ANZDATA Registry Annual Report



14




15

Merkel cell carcinoma b rzadki w populacji ogólnej pojawia się po Tx

i osób z HIV (agresywny przebieg, przerzuty) + Merkel cell polyomavirus

w 80% guzów

niektóre nowotwory bardzo rzadkie w populacji ogólnej pojawiają się po Tx




16

The Hallmarks of Cancer

Hanahan D, et al. Cell 144, March 4, 2011

patologiczne klony komórkowe – otrzymują stałą stymulację, nie podlegają apoptozie,

unaczyniaja się, stale się dzielą i rozprzestrzeniają, są oporne na naturalne czynniki hamujące

wzrost ANZDATA Registry Annual Report



17

Hallmarks of Cancer: The Next Generation

An Emerging Hallmark: przeprogramowany metabolizm komórkowy Upośledzone rozpoznawanie i niszczenie komórek przez układ immunologiczny

Hanahan D, et al. Cell 144, March 4, 2011




18

297 pacjentów

62 – non ATG i 135 ATG

w okresie 32.8+/-53.5 dni 17 rozwinęło nowotwór

porównywalna przeżywalność bez nowotworu

Liczba CD8+T P=0.001niezależny czynnik ryzyka rozwoju nowotworu

Assessing the Risk of De Novo Malignancy in Kidney Transplant Recipients:Role for Monitoring of Peripheral Blood Lymphocyte Populations

Fernandez-Ruiz M, et al. Transplantation 2014,98, 5




19

Cobucci R et al Cancer Epidemiology 2012: e69–e73

SIR > 3 dla wszystkich typów nowotworów u chorych po transplantacji

HIV/AIDS vs pacjenci przeszczepieni




20

SIR w granicach 4 dla wszystkich typów nowotworów u chorych z HIV/AIDS

HIV/AIDS vs pacjenci przeszczepieni




21

w obu grupach HIV/AIDS i po transplantacji narządu wysokie ryzyko:

PTLD

mięsak Kaposiego

nowotwory skóry nie będące czerniakiem (NMSC)

nowotwory ano-genitalne

Hodgkin lymphoma

znaczenie zaburzeń funkcji układu immunologicznego w rozwoju nowotworów




22

ryzyko nowotworu rośnie z upływem czasy od Tx

jest większe niż w populacji ogólnej w tym samym wieku i tej samej płci

Buel JF, et al. Transplantation 2005;80: S254–S264




23

ANZDATA Registry Annual Report 2013, wszystkie nowotwory u chorych z funkcjonującą nerkę

0

5

10

15

% D

eve

lop

ing

Ca

nce

r

0 5 10

Years with Graft

45+ years

0-44 years

All CancersFunctioning grafts - Australia

ryzyko nowotworu rośnie wraz z wiekiem przeszczepionego

24

2014 ANZDATA Registry 37th Annual Report

0

5

10

15

20

25

30

%

3548 1855 4670-442095 970 19545-541883 676 10855-64662 216 2465+

Number at risk

0 5 10Years post transplant

65+

55-64

45-54

0-44

Age at transplant

Excludes patients with non-skin cancer pre-transplant

Incident transplant patientsAustralia 2002-2013

Cumulative incidence of non-skin cancer

n = 635 transplant recipients US (IPITTR)

n = 1,282,984 Surveillance, Epidemiology, and End Results US (SEER)

Miao Y et al. Transplantation 2009;87: 1347–1359

u pacjentów po przeszczepieniu rozpoznawano nowotwór o 6 do 13 lat wcześniej niż u pacjentów z populacji ogólnej

nowotwory pojawiają się u ludzi młodszych




26

u pacjentów po przeszczepieniu rozpoznawano nowotwór o 6 do 13 lat wcześniej niż u pacjentów z populacji ogólnej

Miao Y et al. Transplantation 2009: 1347–1359





27

Malignancy-related mortality following kidneytransplantation is common

Farrugia D, et al. Kidney International (2013, 85, 1395–1403;

2001 – 2012 UK

19,103 chorych po transplantacji nerki

2085 zgonów 376 (18.0%) w przebiegu nowotworu

najczęstsze nowotwory :

chłoniak (18.4%),

nowotwór płuca (17.6%)

nowotwór nerki (9.8%)

Porównanie z populacją ogólną z nowotworami




28

częstość nowotworów w grupach wiekowych

Farrugia D, et al. Kidney International (2013, 85, 1395–1403;




29

ryzyko zgonu związanego z nowotworem w porównaniu do populacji ogólnej wzrastało z

wiekiem: < 50 (0.8%), 50–59 (2.5%), 60–69 (4.8%), 70–79 (6.5%) i > 80 lat (9.1%).ANZDATA Registry Annual Report



30

ryzyko zgonu z powodu nowotworu było większe u chorych z wywiadem nowotworu przed Tx (17.6% vs. 1.9%, P<0.001)

biorcy z nowotworem przed Tx najczęściej umierali z powodu RCC (9.5% vs. 0.2%, P<0.001

bez wywiadu

nowotworowego

z wywiadem

nowotworowym




31

stadium choroby w chwili diagnozy

przeżywalność chorych przeszczepionych z nowotworem


n = 635 transplant recipients US (IPITTR)

n = 1,282,984 Surveillance, Epidemiology, and End Results US (SEER)ANZDATA Registry Annual Report



32

stadium choroby w chwili diagnozy

znamiennie gorsza przeżywalność chorych przeszczepionych





33

analiza czynników rokowniczych w grupie przeszczepionych IPITTR i populacji ogólnej SEER





34

analiza czynników rokowniczych w grupie przeszczepionych IPITTR i SEER





35

ryzyko nowotworu u chorych po transplantacji nerki jest

większe niż w populacji ogólnej oraz przed i w czasie leczenia

dializami

ryzyko rośnie w raz z czasem od transplantacji


wyniki leczenia są gorsze niż w porównywalnej populacji

ogólnej, zwłaszcza u starszych

fakty




36

nowotwory Australian=51

Nowa Zelandian=8

narządowe

NHL + HL jelito grubenerka

32

742

4

201

skóra

SCCmelanomaMerkel Cell

19

1243

4

31

zgony w przebiegu nowotworówAustralia i Nowa Zelandia 2008 rok

ANZDATA




37

duża inwazyjność nowotworów skóry SCC

Lott DG et al. Transplantation 2010: 683–687

n= 307 SCC (OTR: 153, control: 154) US

246 BCC (OTR: 123, control: 123) US

cechy SCC Tx kontrola

wiekgłęboka inwazja tkaneknaciekanie okolicy nerwów zajęcie węzłówprzerzutynawrót po leczeniuradioterapia/chemioterapia

581312573

99

70310241

zgon 3 1

naciekanie i tworzenie przerzutów charakteryzowało SCC u chorych przeszczepionych




38

rak płaskonabłonkowy (SCC)

fot. Imko-Walczuk B

wieloogniskowość zmianpojawianie się kolejnych ognisk po kilku miesiącach




39

tzw „transplant hand”




40

Joly J et al Transplantation 2010: 1224–1230

rogowacenie słoneczne (róg skórny) związane z dużym ryzykiem SCC




41

Joly J et al Transplantation 2010: 1224–1230

SCC 2 lata później




42

Allograft and Overall Survival of Patients with

Posttransplant Skin Cancer

CHRISTENSON LJ, et al. Dermatol Surg 2011;37:183–191

Organ Procurement and Transplantation Network/United Network for Organ

Sharing database 1996 - 2001

przeszczep nerki (n = 46,216),

przeszczep wątroby (n = 8,049)

przeszczep serca (n = 8,519)

obserwacja jedynie 5 lat od transplantacji

zapadalność na NMSC znacznie mniejsza niż w innych rejestrach

nerka (1.6%), mniejsze ryzyko utraty nerki (RR) = 0.55, p<.001) i zgonu

(RR = 0.55; po.001) w okresie 5 letniej obserwacji niż chorzy bez NMSC

wątroba (1.7%),

serce (6.7%) . ANZDATA Registry Annual Report



43

Defining the Clinical Course of Metastatic Skin Cancer in Organ Transplant RecipientsA Multicenter Collaborative Study

Martinez J-C, et al.. Arch Dermatol. 2003;139:301-306

n = 68 biorców różnych narządów

73 różne nowotwory skóry z przerzutami




44




45




46




47

stosowano wszystkie możliwe sposoby terapii ANZDATA Registry Annual Report



48




49

squamous cell carcinoma (n=58) vs non–squamous cell skin cancer (including Merkel

cell carcinoma, melanoma, malignant fibrous histiocytoma, atypical fibroxanthoma,

and spindle cel sarcoma; n=10) p=0.07

lepsze rokowanie w SCC niż innych nowotworach skóryANZDATA Registry Annual Report



50

przeżywalność znamiennie gorsza u chorych z odległymi przerzutami lub uogólnioną chorobą w porównaniu z przerzutami regionalnymi oraz in transit; p<001




51

Średni czas od transplantacji do diagnozy pierwszego przerzutu

wynosił 10.7 lat.

Przerzuty pojawiały się po leczeniu guza pierwotnego –

konieczność radykalnego leczenia

Przerzuty pojawiały się wkrótce po leczeniu guza pierwotnego

średnio 1.4lat

Wniosek: Konieczna jest profilaktyka, wczesne i radykalne leczenie

oraz regularna kontrola po wystąpieniu pierwszego ogniska

Martinez J-C, et al.. Arch Dermatol. 2003;139:301-306




52

dlaczego częściej?

dlaczego inne typy nowotworów?

dlaczego bardziej agresywny przebieg i gorsze wyniki leczenia?




53

ryzyko nowotworów mających związek z infekcją wirusową

n = 175 732 1987-2008; US Scientific Registry of Transplant Recipients (bez NMSC)

58.4% Tx nerki

Engels EA et al. JAMA. 2011:1891-1901




54

onkowirusy




55

brodawki wirusowe HPV

Tx nerki: CsA, Aza, Pfot. Imko-Walczuk B




56

u chorego rozwinął się rak brodawkujący stopywysokozróżnicowana odmiana SCC

PCR-DNA HPV 6 i 11 w wycinkach

fot. Imko-Walczuk B




57

leczenie chirurgiczne, rapamycyna, imikwimod

fot. Imko-Walczuk B




58

zapadalność na PTLD po przeszczepieniu narządu ma silny związekz EBV

Petrara MR. et al.. Cancer Letters ■■ (2015) ■■–■■ in press




59

Association of Antibody Induction Immunosuppression With Cancer After Kidney Transplantation

Erin C. Hall, Transplantation 2015;99: 1051–1057

N = 111,857 biorcy nerek (1987–2009) USA

Oceniano adjusted incidence rate ratios (aIRR)

non–Hodgkin lymphoma (NHL)

nowotwór płuca

jelito grube i odbytnica

nowotwór nerki

nowotwór tarczycy

czerniak




60

Use of induction immunosuppression in kidney transplant recipients United States, 1987 to 2009

Erin C. Hall, Transplantation 2015;99: 1051–1057




61

związek indukcji alemtuzumab z tzw. virus-related cancers VRCs, szczególnie NHL

VRC: HPV-related cancers (cancers of the cervix, vagina, vulva, anus, penis,

oropharynx, and tonsil), Kaposi sarcoma, and liver cancerANZDATA Registry Annual Report



62

związek przeciwciał poliklonalnych i alemtuzumab z tzw. non-virus–related cancers:

colorectal, thyroid, melanoma




63

Acute Rejection, T-Cell Depleting Antibodies, andCancer After Transplantation

Wai H. Lim, Transplantation 2014;97: 817Y825

Wniosek

AR wymagające stosowania przeciwciał poliklonalnych jest znamiennym, niezależnym

czynnikiem ryzyka nowotworów ANZDATA Registry Annual Report



64

T-cell-depleting antibodies remain a double-edged sword in the setting of transplantation and must be used judiciously to optimize patient outcomes.

Reddy UG and Danovitch DM. Nat. Rev. Nephrol. 10, 301–302 (2014); published online 8 April 2014; doi:10.1038/nrneph.2014.61




65

uszkodzenie nici chromosomalnych

zaburzenie podziałów komórkowych

hamowanie syntezy i naprawy DNA

defekt tzw. MMR (mismatch repair) - kumulacja mutacji

zaburzenie tzw. NER (nucleotide-excision repair) – naprawa „wytnij-wklej”

azatioprynapro – onkogenny




66

azatiopryna ma wpływ na powstawanie klonów komórek z wadliwym

MMR

prawidłowy proces MMR warunkuje naprawę uszkodzeń indukowanych

przez promieniowanie UV

mechanizm działania azatioprynypro-onkogenny - sumowanie czynników ryzyka

fot. Alicja Dębska-ŚlizieńANZDATA Registry Annual Report



67

Effect of Immunosuppression for Primary Renal Disease on the Risk of Cancer in Subsequent Renal Transplantation: A Population-Based Retrospective Cohort Study

Hibberd a,D, et al. Transplantation 2013;95: 122Y127

n = 5970 biorców nerki Australia

przeszczepionych w latach 1982 i 1997 obserwowanych do 2007.

dane porównane z populacją ogólną porównywalną pod względem wieku,

płci rodzaju nowotworu uzyskane z narodowych rejestrów




68




69

Przedtransplantacyjna IS z powodu chorób nerek zwiększa ryzyko nowotwory ok. anogenitalnej u kobiet,

rak piersi, NHL, noowtwory ukłądu moczowego z wyjątkiem RCC (p<0.001).

Pacjenci powinni być o tym fakcie in formowani ANZDATA Registry Annual Report



70

Risk of cancer in retransplants compared to primary kidney transplants in the United States

Kalil RS,et al. Clin Transplant 2015 DOI: 10.1111/ctr.12601

N = 109 224 pierwsza transplantacja (wiek śr. 46lat)

N = 6621 retransplantacja (wiek śr.40lat)




71

RCC znamiennie częściej u chorych retransplantowanych IRR 2.03

Ogólne ryzyko nowotworu nie różniło się pomiędzy grupami

Zwiększone ryzyko RCC – tłumaczone obecnością acquired cystic kidney disease ,u

chorych dłużej leczonych NZ i czasem spędzonym na dializie w oczekiwaniu na

retransplantację




72

Immunosuppression and Multiple Primary Malignanciesin Kidney-Transplanted Patients: A Single-Institute Study

Santangelo ML. Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International Volume 2015, Article ID 183523, 8 pages http://dx.doi.org/10.1155/2015/183523

n =1200 chorych Włochy

lata 1980 - 2012

77/1200 rozwinęło nowotwór

24/77 jednocześnie wiele nowotworów




73

współwystępowanie nowotworów




74

rozpoznanie nowotworu skóry może być

wskaźnikiem siły immunosupresji

powinno uczulać na możliwość

wystąpienia kolejnego, nawet narządowego

nowotworu




75

nowotwór nerek własnych i dróg moczowych

grupy ryzyka:

tworzenie torbieli i torbielowatość nabyta ACKD i złośliwa

transformacja komórek torbieli

nefropatia analgetyczna

po leczeniu cyklofosfamidem

nefropatia arystocholowa




76

transformacja nowotworowa w torbieli chorego z ACKD




77

częstość występowania nowotworu w nerkach własnych/przeszczepionej




78

Moon A, et al. Transplantation Proceedings, 47, 1840e1844 (2015)

Renal Cell Cancer in a European Regional Renal Transplant Population: Is There a Role for

Immediate Native Renal Radiological Surveillance Before and After Transplantation?

2002 – 2014 UK; n = 1386 pacjentów; n = 19(1.4%) RCC w tym 2 w przeszczepie

5 (26.3%) rozwinęło RCC w okresie pierwszych 6 m-cy od Tx czas pomiędzy badaniem obrazowym a Tx wynosił 3.5 roku u 13/19 chorych 6 chorych nie miało badania obrazowegoANZDATA Registry Annual Report



79

Wnioski

zidentyfikowano nowotwory szybko po transplantacji

prawdopodobieństwo, że były obecne przed transplantacją

znaczenie badań obrazowych nerek własnych przed i po transplantacji

Moon A, et al. Transplantation Proceedings 2015 , 47, 1840.




80

The High Rate of de novo Graft Carcinomas in Renal Transplant Recipients

Viart L, et al. Am J Nephrol 2013;37:91–96

1989 -2012; n=1,037 France n= 62 nowotwory w tym 7 w przeszczepie ( 3:4 m/f); wiek 54 (25.1–78.9) lat




81

nowotwór w przeszczepionej nerce

Wnioski zwiększone ryzyko de novo graft cancer znaczenie wykonywania USG nerki przeszczepionej wczesna diagnoza warunkuje doby wynik leczenia




82

De novo Renal Cell Carcinoma in a Kidney Allograft with Focus on Contrast-Enhanced Ultrasound

Pichler R, et al.: Urol Int 2014;93:364–367

zastosowanie contrast-enhanced ultrasound (CEUS) u 41 letniego chorego z trudnym do zdiagnozowania guzem nerki przeszczepionej CT scan nie wyjaśnił etiologii guz (3.0-cm papillary RCC type 2, pT1a) został usunięty, funkcja nerki zachowana




83

*Wong G et al. Nephrol Dial Transplant 2011: 1729–1739Collett D et al. Am J Transplant 2010: 1889–1896

regularne USG (1x/rok)

w przypadku nefropatii analgetycznej , po leczeniu cyklofosfamidem i w nefropatii arystocholowej izalecana cystoskopia i badanie ogólne moczu

korzystne dla chorych ale globalnie koszty nie przekładają się na tzw. zyski*

zalecane badania kontrolne




84

funkcja nerki

jakie jest ryzyko odrzutu po obniżeniu lub odstawieniu immunosupresji

czynniki zależne od nowotworu

typ nowotworu stadium zaawansowania histopatologicznego i klinicznego

przewidywana terapia p/nowotworowa

czy zależny od immunosupresji

czynniki zależne od pacjenta

postępowanie po rozpoznaniu nowotworu




85

modyfikacja leczenia immunosupresyjnego

zmniejszenie IS

modyfikacja IS

odstawienie azatiopryny (nowotwory skóry SCC/BCC)

konwersa do mTOR: np. miesak Kaposiego, BCC, SCC




86

Campistol J et al. Nephrol Dial Transplant 2007: i36–i41

clinical guidance on PSIs in post-transplant malignancies




87

Opinion and Hypothesis Section Mammalian target of rapamycin inhibition after solid organ transplantation:can it, and does it, reduce cancer risk?

Bhata M eta al. Clin Transplant 2015: 29: 654–663

This review will reveal how the biochemistry of the mTOR

pathway, as it pertains to chemoprevention, can support a

clinical role for mTOR inhibitors in the prevention of

malignancies, recurrent or de novo, after solid organ

transplantation in selected patients.




88




89




90

Reductions in immunosuppression after haematological orsolid organ cancer diagnosis in kidney transplant recipients

Hope ChM, et al. Transplant International 2015

wszyscy biorcy z lat 1990-2012 z rozpoznaniem nowotworu

87 KTR rozwinęło nowotwór (7.3% z n = 1189)

30 nowotwory hematologiczne

57 nowotwory narządów litych (SOC)

38% of KTR miało przerzuty

23 z 87 (26%) KTR zmarło w czasie 6 m-cy od rozpoznania




91

zmiany IS w grupie z redukcją

55 chorych miało zmienianą IS a w >50% redukcję lub odstawienie 1 lub więcej leku

19 IS bz

2/36 (6%) AR leczone SM; redukcja lub odstawienie nie pogorszyło funkcji nerki




92

rokowanie




93

17 KTR z redukcją lub odstawieniem leku 17 IS bzśredni czas przeżycia 3.5 vs 8.7 lat w grupie bez redukcji P = 0.038




94








95

ANZDATA Registry Annual Report 2013, wszystkie

nowotwory u chorych z funkcjonującą nerkę

Recipients with prior cancer and developed cancer recurrence following first transplant

All cancers (n, %) 23 (100)

Colorectal 1 (4.4)

Urinary tract (bladder) 7 (30.4)

Female genitourinary 3 (13.0)

Melanoma 3 (13.0)

Lung -

Haematological 2 (8.7)

Prostate -

Breast 6 (26.1)

Oral 1 (4.4)

nawrót nowotworu rozpoznanego przed transplantacją

96

pacjenci z aktywną, nieleczoną chorobą nowotworową nie

powinni być przeszczepieni

czas pomiędzy skutecznym leczeniem a zgłoszeniem zależy od

staging/grading nowotworu

zalecenia

The CARI Guidelines – Caring for Australasians with Renal Impairment 2011ANZDATA Registry Annual Report



97

98

karencja po wyleczeniu nowotworu pęcherza moczowego




bez karencji

bezobjawowy rak nerki (<7 cm, (T1N0M0)

rak pęcherza (CIS powierzchowny)

rak szyjki macicy (in situ)

nieprzerzutujący, nieczerniakowy rak skóry

rak gruczołu krokowego (mikroskopowy)

The CARI Guidelines –Caring for Australians with Renal Impairment, 2011

rak pęcherza moczowego




99

minimum 2 lata

inwazyjny rak pęcherza moczowego

guz Wilmsa,

stopień A i B jelito grube

chłoniaki

rak gruczołu krokowego

in situ melanoma

rak jądra

rak tarczycy

rak piersi in situ

The CARI Guidelines –Caring for Australians with Renal Impairment, 2011Canadian Society of Nephrology




100

101

przypadki z powierzchownym nie inwazyjnym rakiem – nie

wymagają karencji; wymagają regularnej kontroli

cystoskopowej po KTx

rak inwazyjny - nawroty i śmiertelność sięgają 36%

należy wyraźnie oddzielić




minimum 2 lata

inwazyjny rak pęcherza moczowego

guz Wilmsa

rak gruczołu krokowego (II stopień zaawansowania)

stopień A i B jelito grube

rak piersi in situ

chłoniaki

in situ melanoma

rak tarczycy

rak jądra


karencja po wyleczeniu melanoma




102

103

in situ melanoma czerniak złośliwy




minimum 5 lat

zaawansowany szyjki macicy

objawowy rak nerki

stopień C jelito grube

II stopień raka piersi

czerniak





104

nowotwór może nawrócić

105

informacja do przekazania pacjentowi




106

organ liczba transplantacji

nowotwór w wywiadzie nawrót po transplantacji

n % n %

nerka 65 999 1 358 2.1 31 2.3

serce 18 954 561 3 16 2.8

razem 84 953 1919 2.3 47 2.4

OPN/UNOS 1994-2003

częstość nawrotów nowotworów występujących przed transplantacją




Cancer-Specific and All-Cause Mortality in Kidney Transplant Recipients With and Without Previous Cancer

Viecelli AK, et al. Transplantation 2015;00: 00–00

ANZDATA n = 21,415 przeszczepionych w latach 1965 - 2012, 2840 (13%) rozwinęło nowotwór

2760 (97.2%) rozwinęło 1 nowotwór, 23 (0.8%) nawrót, a 57 (2%) drugi pierwotny nowotwór

n= 2840




107

1 = nowotwór po Tx 2 = nawrót nowotworu 3 = kolejny pierwotny nowotwór

prawdopodobieństwo przeżycia bez zgonu w wyniku nowotworu





108

porównywalne prawdopodobieństwo przeżycia

1 = nowotwór po Tx 2 = nawrót nowotworu 3 = kolejny pierwotny nowotwór


Chorzy z wznową nowotworu lub drugim pierwotnym nowotworem po transplantacji mają podobną przeżywalność jak pacjenci z pierwotnym nowotworem po transplantacji ANZDATA Registry Annual Report



109








110

Spanish National Transplant Organization lata 1990-2006

5.8 dawców z nierozpoznanym nowotworem na 1000 dawców

155 biorców otrzymało narząd i 5 z nich rozwinęło nowotwór (6.4%)

przeniesienie 2.2/10 000 transplantacji

UNOS Renal Transplant Registry lata 1994-2000

4 dawców z nowotworem na 10 000 dawców

przeniesienie nowotworu 1.3/10 000 transplantacji

Danish Registry dane z 27 lat

od 1.3 % dawców z nowotworem pobrano narządy

2/1000 dawców

OPTN/DTAC USA, Danish Registry, Italian National TCR (CNT),

IPITTR, MALOTY Germany ANZDATA Registry Annual Report



111


nowotwory które uległy kiedykolwiek przeniesieniu




112

Donor Cancer Transmission in Kidney Transplantation: A Systematic Review

Xiao D, et al. American Journal of Transplantation 2013; 13: 2645–2652




113

nowotwór nerki – 20 (19%)

czerniak - 18 (17%)

chłoniak – 15 (15%)

nowotwór płuca - 9 (9%)

najczęściej przenoszone nowotwory




114

n = 91 dawców przeniosło nowotwór do 104 biorców

dawcy żywi - 16, dawcy zmarli - 75

dawcy z nowotworem i potwierdzoną transmisją




115

czas do rozpoznania nowotworu




116

w wielu przypadkach diagnoza w momencie stwierdzania przerzutów

70 (67%) usunięcie nerki po zaprzestaniu IS

postępowanie po rozpoznaniu nowotworu




117

najgorsza u chorych z czerniakiem i nowotworem płuca <50% przeżyło >24m-ce

najlepsza z rakiem nerki >70% przeżyło przynajmniej 24m-ce

przeżywalność biorców




118

Nalesnik MA, E. S. Woodle ES, J. M. DiMaio JM et al. American Journal of Transplantation 2011; 11: 1140.

częstość przeniesienia oceniana na podstawie tzw.transmission events/organ transplants from donor with specific tumor

ryzyko przeniesienia




119

minimalne

ryzyko

przeniesienia

< 0.1%

BCC

SCC (bez przerzutów)

rak szyjki macicy in situ

rak krtani (vocal cord carcinoma)

rak pęcherza moczowego (noninvasive papillary carcinoma ToNoMo)

(narządy inne niż nerki)

rak tarczycy (solitary papillary <0.5cm), minimally invasive follicular

carcinoma <1.0cm)

usunięty pojedynczy <1.0cm renal cell carcinoma, dobrze zróżnicowany

(Fuhrman 1-2)

minimalne ryzyko przeniesienia




120

0.1-1% usunięty pojedynczy renal cell carcinoma >1.0 cm ≤2.5 cm, dobrze

zróżnicowany (Fuhrman 1–2)

low grade CNS tumor (WHO grade I or II)

pierwotny CNS (mature teratoma)

rak tarczycy (solitary papillary thyroid carcinoma, 0.5–2.0 cm, minimally

invasive follicular carcinoma, thyroid, 1.0–2.0 cm)

nowotwory (non-CNS) leczone z >99% prawdopodobieństwem

wyleczenia i z co najmniej 5 letnim okresem obserwacji

niskie ryzyko przeniesienia




121

1-10% rak piersi (brest cancer stage 0 i.e. carcinoma in situ)

rak jelita grubego (Colon carcinoma stage 0 i.e. carcinoma in situ)

usunięty pojedynczy renal cell carcinoma T1b (4–7 cm) dobrze

zróżnicowany (Fuhrman 1–2) stage I

nowotwory (non-CNS) leczone z 90-99% prawdopodobieństwem

wyleczenia i z co najmniej 5 letnim okresem obserwacji

pośrednie ryzyko przeniesienia




122

>10% czerniak rak piersi (breast carcinoma >stage 0 (proces aktywny nowotwór) rak jelita grubego (colon carcinoma >stage 0 (proces aktywny nowotwór) kosmówczak (choriocarcinoma) guzy CNS (każdy z zastawkami, leczone chirurgicznie, napromienianiem, z przerzutami poza CNS, po powikłanych biopsjach) guzy CNS WHO grade III or IV białaczki, chłoniakiwywiad: czerniaka, białaczki, chłoniaka, raka płuca (small cell), guza neuroendokrynnego

każdy wywiad nowotworowy nowotworu poza CNS z 1)niewystarczającym okresem obserwacji aby przewidzieć przebieg, 2)uznawany za niewyleczony, 3)z prawdopodobieństwem wyleczenia < 90%nowotwór z przerzutami mięsak rak płuca (stages I–IV) rak nerki (renal cell carcinoma >7 cm or stage II–IV) nowotwór neuroendokrynny (small cell/neuroendocrine carcinoma)każda lokalizacja aktywny niewymieniony nowotwór

wysokie ryzyko przeniesienia




123

Gonadotropina kosmówkowa (βHCG)

poziomy powinny być określone u kobiet w wieku rozrodczym z wywiadem

nieprawidłowości miesiączkowania lub poronień. βHCG jest czułym

wskaźnikiem rozwoju kosmówczaka

u młodych mężczyzn dodatni wynik βHCG (niezależnie od poziomu ponieważ

zdrowy mężczyzna w żadnej sytuacji nie produkuje choriongonadotropiny)

może świadczyć o obecności raka jądra.

oznaczanie markerów nowotworowych u dawcy

Stanowisko Grupy Roboczej Polskiego Towarzystwa TransplantacyjnegoANZDATA Registry Annual Report



124

ryzyko przeniesienia nowotworu u chorych po transplantacji

nerki jest niewielkie

konsekwencje przeniesienia są dla biorcy bardzo poważne

fakty




125

późne nawroty w melanoma tłumaczone są tzw. stanem uśpienia nowotworu

(mikroprzerzuty lub pojedyncze uśpione komórki (circulating tumor cells - CTCs)

zdolność do dawania przerzutów do praktycznie wszystkich narządów i tkanek

u większości biorców melanoma objawia się w przeszczepionym narządzie i w

formie rozsianych przerzutów, rzadziej jedynie w przeszczepie.

Aguirre-Ghiso JA. Nat Rev Cancer 2007; 7: 834. Townson JL, Chambers AF.. Cell Cycle 2006; 5: 1744.

czerniak




126

13 dawców narządów (z wywiadem melanoma, uznanych za wolnych od nowotworu w

chwili poboru), narządy przeszczepiono 28 biorcom 1,2

u 6/10 z dawców postawiono diagnozę pierwotnego guza mózgu lub ICH jako przyczyny

zgonu, w czasie autopsji rozpoznano przerzuty melanoma

do transmisji czerniaka doszło u 21 biorców (75%), z których 13 (62%) zmarło na skutek

rozsiewu czerniaka.

czas do rozpoznania 2.5 - 42 miesięcy (średnio 10.5 m-ca).

chorzy, którzy przeżyli poddali się nefrektomii, zaprzestano leczenia immunosupresyjnego

oraz stosowano chemioterapię i immunoterapię

Buell JF, Beebe TM, Trofe J, et al. Donor transmitted malignancies. Ann Transplant 2004; 9: 53–56.

Penn I. Malignant melanoma in organ allograft recipients. Transplantation 1996; 61: 274.ANZDATA Registry Annual Report



127

Strauss i wsp. podsumowali inne dostępne w piśmiennictwie opisy

przeniesienia melanoma w sumie 24 biorców- narządy od 12 dawców

większość dawców zmarła wyniku krwawienia mózgowego

w tym podsumowaniu jedynie pięciu biorców przeżyło; ci, u których

wykonano nefrektomię, zaprzestano immunosupresji i zastosowano

chemio/immunoterapię

Strauss DC, Thomas JM. Lancet Oncol 2010; 11: 790.




128

1. FISH (fluorescence in situ hybridization) - w przypadku różnicy w płci pomiędzy

dawcą i biorcą ta metoda wskazuje na obecność pary chromosomów płciowych XX

lub XY w małej biopsji z guza.

2. Microsatelite allelic analysis - metoda pozwala na odróżnienie materiału

genetycznego za pomocą oceny polimorfizmu genetycznego powtarzalnych

sekwencji DNA.

3. CGH (comparative genomic hybridization) - metoda pozwala na równoległe

porównanie wszystkich chromosomów w genomach guza i przeszczepionego

narządu.

wskazane jest potwierdzenie pochodzenia DNA guza od dawcy dwiema metodami

metody określenia pochodzenia nowotworu




129

protekcję przeciw infekcjom wirusowym (np. szczepienia HBV i HPV)

działania edukacyjne zmniejszające ekspozycję na czynniki środowiskowe

(e.g., leki, palenie papierosów, UV)

programy wczesnego wykrywania podobnie jak w populacji ogólnej (np.

kontrola ginekologiczna, urologiczna, tarczyca, USG, RTG kości, kolonoskopia)

kwalifikacja do Tx godnie z zasadami chorych z nowotworem w wywiadzie

kwalifikacja dawcy z uwzględnieniem ryzyka transmisji nowotworu

przemyślana IS

podsumowując warto mieć na uwadze




130

Cosmai L, et al..Nephrol Dial Transplant (2015) 0: 1–5ANZDATA Registry Annual Report



131

dziękuję




132

Documents

Nowotwory po przeszczepieniu nerki … po przeszczepieniu nerki epidemiologia, rokowanie, leczenie Alicja Dębska-Ślizień Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób