Wykład. Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej · nerek, zapalenia naczyń); • większa podatność na ostre uszkodzenie; • akumulacja niektórych wydalanych przez nerki

Wykład. Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej w dysfunkcji nerek.

Sławomir Zmonarski & Marta Myszka Kat. Nefrologii i Med. Transplantacyjnej U.Med.

Wrocław.

1

Schemat ogólny zaburzeń Ca-P w PNN.

2 KDIGO, Vitamin D and VDR Activators in Cardiovascular and Kidney Health

Regulacja gospodarki wapniowo-fosforanowej

Regulacja opiera się o działanie trójkąta: nerki, jelito, kości. Wapń: • 40% związane z albuminami, 15% związane z anionami

nielotnych kwasów; 45% zjonizowane. Regulowany jest przez PTH, calcitriol (FGF23,kalcytoninę , estrogeny).

• wyjątki od tej zasady: hipoalbuminemia, zaburzenia gospodarki kwasowo-zasadowej, przewlekłe choroby nerek;

• 50% spożytego wapnia jest absorbowane w jelicie pod wpływem calcitriolu przy bilansie netto 10%.

• ~~99 % filtrowanego w nerkach wapnia jest resorbowane w cewkach nerkowych: 70% cewka proksymalna, 20% ramię grube pętli Henlego (claudyny, reg. CaSR), 10-15% aktywnie w dystalnej części nefronu (kanał TRPV, calbindyna, kanał NaCaX1/Ca-ATPaza, reg CaSR).

3

Resorpcja wapnia w nerce.

Biernie za sodem i wodą: • cewka proksymalna. • ramię (grube) wstępujące pętli Henlego – przenośnik Na-

K-2Cl na luminalnej powierzchni (większość K+ pasywnie wraca do światła cewki). Chlor przechodzi poza komórkę przez kanał chlorkowy. Powoduje to powstanie różnicy potencjałów powodującej bierne przenikanie sodu , magnezu i wapnia ze światła cewki.

Czynnie: cewka dalsza i cewka zbiorcza (zależnie od równowagi stężeń) pod wpływem 1,25(OH)2D3/PTH. • Tiazydo-zależny przenośnik Na-Cl w na luminalnej

powierzchni w komórkach cewek dalszych, którego działanie umożliwia przenikanie wapnia przez kanał wapniowy.

4

Regulacja gospodarki wapniowo-fosforanowej

Fosfor: • organiczne i nieorganiczne związki. Nieorganiczne –

aniony (HPO42- / H2PO4

- 4:1 w pH 7,40. Resorbowane w proksymalnej cewce.

• regulowany jest skład tylko niewielkiej części osoczowej zasobów wapnia i fosforu przez: PTH, FGF23, klotho.

Kalcytonina, estrogeny – niejasna rola.

5

Regulacja gospodarki wapniowo-fosforanowej – diur. pętlowe.

Diuretyk pętlowy blokuje miejsce wiązania chloru w przenośniku Na-K-2Cl. Powoduje to wtórnie zahamowanie resorpcji Ca i Mg i wzrost wydalania. Skutki kliniczne: • Ujemny bilans wapniowy – wzrost wydalania wapnia. • Potencjalnie wzrost ryzyka złamań u osób starszych i

nefrokalcynozy u noworodków.

Amiloryd – blokuje luminalny kanał sodowy w komórkach cewki dalszej (hiperpolaryzacja) oraz kanał Na i tiazydo-zależny wymiennik Na-Cl cewki łączącej zwiększając resorpcję Ca przez kanał Ca. Jest to blokowane przez nifedypinę.

6

Regulacja gospodarki wapniowo-fosforanowej – Tiazydy.

• Hamują przenośnik N-Cl w na luminalnej powierzchni w komórkach cewek dalszych. Wzrost resorpcji Ca w cewce dystalnej/zbiorczej w tiazydo-zależnym segmencie cewki przez kanał wapniowy na błonie luminalnej i przyspieszone wydalanie poza komórkę do śródmiąższu przez dzięki przenośnikowi Na-Cl na błonie podstawno-bocznej.

• Wtórnie spada objętość płynów i rośnie proksymalna resorpcja sodu oraz wapnia (dominujący mechanizm);

• W efekcie spada wydalanie wapnia 50-150 mg/24h.

7

Starzenie się nerki – zmiany strukturalne. • FSGS; • Atrofia cewek nerkowych, calcitriol jest syntetyzowany u

zwierząt w cewce bliższej, u człowieka również w cewce dalszej (też pozanerkowo makrofagi i limfocyty pod wpływem IFN).

• Włóknienie śródmiąższu, • Pojawia się hipertrofia przy-rdzeniowych nefronów, • Rośnie ilość uchyłków cewek nerkowych; • Zmniejsza się objętość kory nerkowej (szybciej u

chorych z arteriosklerozą); • Rośnie ilość miąższowych torbieli powiązanych z

mikroalbuminurią, ale sama albuminuria nie rośnie w zdrowym starzeniu się. Mikroalbuminuria sprzyja utracie wapnia.

8

Starzenie się - zmiany hormonalne

• Odpowiedź wazopresynowa na spadek objętości wykrywaną poprzez stymulację baroreceptorów jest zwiększona.

• Równolegle zmniejsza się odczucie pragnienia w odpowiedzi na stymulację osmotyczną.

• Zmniejsza się reakcja nerek na wazopresynę co sprzyja odwodnieniu u osób starszych.

• Wazopresyna: Częstym problemem jest hiponatremia będąca konsekwencją SIADH i/lub dysfunkcji cewek nerkowych. Konieczne jest różnicowanie SIADH od wrażliwej na mineralokortykoidy hiponatremii.

• Przewlekła łagodna hiponatremia jest związana z nasileniem utraty wapnia przez kości.

9


• Aldosteron : Wydzielanie aldosteronu spada z wiekiem osiągając ok 50 % wartości u osób około 70 r.ż. Może to objawiać się hipoaldosteronizmem, zwłaszcza u chorych z łagodną niewydolnością nerek przebiegając z utratą sodu, hiperkaliemią, hiponatremią.

• Oporność na insulinę i w mniejszym stopniu spowolnienie jej uwalniania rosnące odsetkowo i ilościowo z wiekiem.

• Równolegle spada stężenie leptyny. • Większa chorobowość z powodu sub-klinicznej kwasicy

mleczanowej / ketonowej.

10

Starzenie się Równowaga wapniowa: po 70 r.ż. w większości ujemny bilans wapniowy z powodu złej diety i obniżenia absorpcji jelitowej. Zalecana zawartość Ca w diecie u osób > 65 r. ż. 1200 mg/24h. Utracie wapnia sprzyja hiponatremia. PTH – umiarkowana tendencja do wzrostu stężenia. Jest to reakcja na spadek stężenia Ca2+ i calcitriolu z powodu utraty funkcji nerek. Witamina D: umiarkowany deficyt. Osoby predysponowane: • ciemna karnacja skóry/rasa czarna; • otyli; • leczeni lekami przyspieszającymi metabolizm witaminy D

(fenytoina); • długotrwale hospitalizowani, skoszarowani (domy opieki).

11


Patofizjologia deficytu witaminy D: • niska podaż w diecie; • zmniejszone wchłanianie jelitowe fizjologicznie lub w

wyniku chorób zapalnych jelit / celiaki • zmniejszenie syntezy związane z mniejszą ekspozycją

na ultrafiolet i spadek zapasów; • Zmniejszenie wydajności konwersji przez zasoby1a-

hydroksylazy; • oporność na calcitriol.

12


• Suplementacja 25-OH –D3 jest zalecana u osób ze stężeniami <=10 ng/ml, a dyskusyjna u w zakresie 10-20 ng/ml. Pod jej wpływem zmniejsza się stężenie PTH u starszych ludzi. Zalecane jest osiągnięcie stężeń 30-40 ng/mL. Zalecana dawka to 100 j.m. / 0,7-1,0 ng/ml niedoboru. Preferowane jest codzienne lub ew. tygodniowe dawkowanie.

• Chorzy z łagodną PNN GFR > 30 ml/min powinni mieć dawkowanie takie jak zdrowi dorośli.

• Profilaktycznie zalecane jest spożywanie 600-800 jm/24h cholekalcyferolu prze z osoby po 70 r.ż.

13

Starzenie się nerki – skutki. Konsekwencje: • większe zawansowanie chorób de novo (cukrzycowa choroba

nerek, zapalenia naczyń); • większa podatność na ostre uszkodzenie; • akumulacja niektórych wydalanych przez nerki substancji, w

tym leków; • spadek GFR zależny od wieku nie wpływa na oczekiwaną

długość życia. Spadek skorygowanego GFR do 45-59 ml/min wiąże się z 20 % wzrostem śmiertelności u chorych po 75 rż.

• upośledzenie nerkowej regulacji wydalania sodu – oszczędzania i wydalania nadmiaru z powodu spadku gęstości transporterów sodowo-chlorkowych w komórkach cewek. Powoduje to spadek zdolności zagęszczania i a zwłaszcza rozcieńczania moczu. Zwiększa to ryzyko hiponatremii (starcy na diecie biszkoptowo - herbacianej) szczególnie u leczonych tiazydami.

• Konieczność redukcji dawek leków;

14

Starzenie się nerki – skutki.

Konsekwencje: Zmniejszone wydalanie kwasów w postaci kwaśności miareczkowej; Zmniejszona regeneracja zasad w cewkach nerkowych. Nasilenie resorpcji kości. HCO3< 22 mEq/L: CKD1+2 = 5%; CKD5 = 25% (HCO3 = 12-20 mEq/L); Nerki w narastającej PNN łatwiej wydalają aniony kwasów niż kwasy.

15

Kwasica metaboliczna w przewlekle upośledzonej funkcji nerek.

• Resorpcja kości i osteopenia – nadmiar H+ jest wykrywany przez sensor OGR1 pobudzający bezpośrednio aktywność osteoklastów;

• Progresja nadczynności przytarczyc; • Dla HCO3-< 20 mEq/L ryzyko wejścia na drogę PNN 1,35x

lub przyspieszenia progresji PNN (ryzyko 3 x); • Obniżenie rezerwy oddechowej i wyczerpanie buforów

tkankowych – wzrost ciężkości ostrych schorzeń; • Hipotonia i ogólne osłabienie – większe ryzyko upadków i

złamań kości; • Nasilenie katabolizmu mięśni; • Redukcja aktywności Na-K-ATP-azy erytrocytów i miocytów

serca z rozwojem niewydolności krążenia; • Oporność na insulinę i hormon wzrostu, og. stan zapalny.

16

Both T, Zietse R, Hoorn EJ, van Hagen PM, Dalm VA, van Laar JA, van Daele PL, Everything you need to know about distal renal tubular acidosis in autoimmune disease. Rheumatology international, 2014,34:1037-1045

Leczenie kwasicy a regulacja przemian Ca-P.

• NaHCO3 – ograniczenie związane z możliwym wpływem na zwiększenie objętości płynów i progresją nadciśnienia, ew. objawami tężyczki w przypadku hipokalcemii. Wpływ NaHCO3 na retencję wody / nadciśnienie jest jednak znacznie mniejszy niż NaCl.

• Zalecenia KDIGO dopuszczają stosowanie NaHCO3 dla utrzymania HCO3- w granicach 23-29 mEq/L ze względu na redukcję śmiertelności (krzywa U). Alternatywny lek: sodu cytrynian (NIE przy stosowaniu pochodnych glinu). Dawkowanie leków: 0,5 – 1,0 mEq/kg m.c. /24h.

• Prewencja buforowania kostnego – związana z uwalnianiem fosforanu wapnia .Korekcja kwasicy w stadium pre-HD/CADO i w stadium HD/CADO zwiększa wrażliwość przytarczyc na zjonizowany wapń.

17

Vit D3 (25-OH-D3 tj. 25-D3), akt. witamina D 1,25(OH)2D3 tj. 1,25-D3.

Wraz z zaawansowaniem CKD3-5 odsetek osób z niedoborem 25-D3 (<30 ng/ml) wzrasta:

– CKD3: 40,7%, – CKD4: 61,5% – CKD5: 76–85,7%

• W CKD niedobór może być spowodowany też niedożywieniem, niewystarczającą ekspozycją na słońce i dysfunkcją wielu czynników hormonalnych i humoralnych, biorących udział w poza-nerkowej syntezie.

• Nadal nie określono ostatecznie zakresu wartości optymalnych lub toksycznych witaminy D.

18 Myszka Marta. Badania własne. Kat. Nefrologii i Med. Transpl. UM Wrocław.

Akt. witamina D 1,25(OH)2D3 tj. 1,25-D3. VDR – receptor 1,25-D3

• Synteza 1,25-D3 jest stymulowana wyłącznie przez (1-34)PTH, (1-84)PTH nie ma wpływu, a C-terminalny fragment hamuje ją przez regulację po-transkrypcyjną.

• 1,25-D3 częściowo hamuje aktywność przytarczyc i syntezę PTH w różnych stadiach nadczynności przez wpływ na TGFα. Skuteczność zależy od aktualnej gęstości receptorów VDR, która spada już od sCr~~2,0. W dalszych etapach PNN ekspresja i po-receptorowy przekaz sygnału VDR są zmniejszane przez toksyny mocznicowe.

• Ekspresja VDR jest niższa w guzkowej niż w rozproszonej hiperplazji przytarczyc.

19

Vit D3 (25-OH-D3 tj. 25-D3), akt. witamina D 1,25(OH)2D3 tj. 1,25-D3. VDR – receptor 1,25-D3. • 1,25-D3 w PNN wpływa na transkrypcję PTH, pośrednio na uwalnianie.

Stężenie 1,25-D3 zaczyna się obniżać przy GFR < 60 ml/ min. Przyczyny: – wzrost wydzielania FGF23; – spadek czynnej masy nerek (niedobór i spadek akt. 1-α-

hydroksylazy); – retencja fosforanów;

• Niedobory 1,25-D3 (< 22 pg/m/l): – CKD3a: 20%; CKD3b: 45%; – CKD4: 50%; – CKD5: 65%.

Niskie stężenie 1,25-D3 powoduje: • spadek wchłaniania wapnia w jelitach, • spadek gęstości VDR i odblokowanie hamowania transkrypcji genu

PTH w przytarczycach, • hiperplazję przytarczyc.

20 Myszka Marta. Badania własne. Kat. Nefrologii i Med. Transpl. UM Wrocław.

Witamina D i parathormon w PNN

21

KDIGO, Vitamin D and VDR Activators in Cardiovascular and Kidney Health

Akt. witamina D 1,25(OH)2D3 tj. 1,25-D3 w CKD3-5 nie HD.

• Niedobory vit. D3 powinny być korygowane naturalnymi pochodnymi (calcidiol) hamującymi wzrost PTH i w niewielkim stopniu wywołującymi hiperkalcemię (zachowana regulacja via CYP27B).

• Nie jest zalecane prewencyjne stosowanie 1,25-D3 i analogów w stadiach CKD3-5 nie HD.

• Leczenie 1,25-D3 lub analogami może być wprowadzone zaczynając od niskich dawek dopiero w ciężkim sHPT z uwzględnieniem wysokiego ryzyka hiperkalcemii. Nie ma istotnej różnicy w profilu powikłań i skuteczności 1,25-D3 i analogów ze wskazaniem na wyższe ryzyko hiperkalcemii dla dożylnego calcitriolu.

22

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD–MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease–mineral and bone disorder (CKD–MBD). Kidney Int 2009; 76 (Suppl 113): S1–S130. Xu L, Wan X, Huang Z, et al. Impact of vitamin D on chronic kidney diseases in non-dialysis patients: a meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One 2013; 8: e61387. Hahn D, Hodson EM, Craig JC. Interventions for metabolic bone disease in children with chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2015: CD008327.

FGF23

FGF23 syntetyzowany jest głównie przez osteocyty i osteoblasty. Wzrost stężenie występuje wcześnie w uszkodzeniu nerek i stymulowany jest:

– Hiperfosfatemią; – Wysokim stężeniem 1,25(OH2)D3; – Mniejszą regulacyjną rolę mają też: PTH , wapń.

• W komórkach proksymalnych wiąże się z receptorem FGF (FGFr) i ko-receptorem (klotho). Jego celem podstawowym jest normalizacja fosfatemii przez hamowanie syntezy 1,25(OH2)D3.

• FGF23 hamuje też wydzielanie PTH, ale w zaawansowanych stadiach PNN pojawia się oporność przytarczyc na FGF23 spowodowana spadkiem ekspresji FGF23R i klotho.

• Ekspresja klotho spada wcześnie w PNN proporcjonalnie do spadku GFR.

23

Stężenie Ca, rola receptora wapniowego CaSR.

• Wapń jest ważnym regulatorem wydzielania PTH. • Defekt CaSR jest podłożem rodzinnej hipokalciurycznej

hiperkalcemii lub autosomalnej dominującej hipokalcemii.

• Hipokalcemia jest typowym efektem CKD zależnym od braku 1,25-D3.

• Minimalne wahania stężeń Ca2+ są wykrywane przez gęsto rozmieszczone CaSR na powierzchni głównych komórek przytarczyc. Spadek Ca2+ przez mechanizmy po-transkrypcyjne zwiększa syntezę PTH i stymuluje proliferację przytarczyc.

24

Floege J, Kim J, Ireland E, et al. Serum iPTH, calcium and phosphate, and the risk of mortality in a European haemodialysis population. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 1948-1955.

Stężenie Ca i CaSR.

• W PNN w zwłaszcza obszarach guzkowego przerostu spada gęstość CaSR w proporcji do hiperfosfatemii. Spadek gęstości CaSR skutkuje niedostatecznym hamowaniem syntezy PTH po normalizacji poziomu wapnia.

• Ew. hiperkalcemia (efekt leczenia) u chorych z CKD zwiększa chorobowość CVD i śmiertelność ogólną.

25

Hill KM, Martin BR, Wastney ME, et al. Oral calcium carbonate affects calcium but not phosphorus balance in stage 3-4 chronic kidney disease. Kidney Int 2013; 83: 959-966.

Fosforany – wczesna akumulacja.

• Stężenie FGF23 jest obecnie traktowane jako wczesny wskaźnik prognostyczny hiperfosfatemii w CKD.

• Stosowanie wyprzedzające absorberów fosforanów u chorych z jeszcze prawidłowym stężeniem nie modyfikuje stężenia FGF23, a wapniowe absorbery sprzyjają chorobowości CVD.

• Dlatego na tym etapie najbardziej racjonalne jest edukacja dietetyczna (wybór potraw o niskim stopniu przetworzenia).

26

Block GA, Wheeler DC, Persky MS, et al. Effects of phosphate binders in moderate CKD. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 1407-1415. Moe SM, Zidehsarai MP, Chambers MA, et al. Vegetarian compared with meat dietary protein source and phosphorus homeostasis in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 257-264.

Fosforany, Hiperparathyreoidyzm wtórny (sHPT). • W miarę postępu CKD koordynacja regulacji stężenia

fosforanów przez PTH ulega zaburzeniu – nasila się hiperfosfatemia stymulując bezpośrednio uwalnianie PTH (zmniejszenie wpływu Ca2+ i 1,25(OH2)D3). Rośnie też synteza FGF23 (negatywny regulator PTH).

• Niezależnie od stadium CKD3-5d występują istotne dobowe i krótko-okresowe wahania stężenia fosforanów.

• Skuteczna prewencja hiperfosfatemii (w PNN3) hamuje/odwraca przyrost syntezy PTH i wielkość przytarczyc (oddziaływanie na PTH-mRNA).

• Tylko hiperfosfatemia powinna być leczona farmakologicznie. Interwencja modyfikuje (czasem nieoczekiwanie) inne parametry MBD (np. FGF23) a przez to wpływa np. na przerost lewej komory serca.

27

Moe SM, Zidehsarai MP, Chambers MA, et al. Vegetarian compared with meat dietary protein source and phosphorus homeostasis in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 257- 264. Block GA, Wheeler DC, Persky MS, et al. Effects of phosphate binders in moderate CKD. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 1407-1415

Fosforany CKD3-5a • Wysokie ale też niskie stężenie fosforanów (krzywa „U”) ma

związek ze wzrostem śmiertelności w CKD3-5d. • W leczeniu wskazane są modyfikacje diety, ale zalecenia

mają słaby efekt biochemiczny. Istotna trudność to aby dieta nie ograniczała stopnia odżywienia chorych.

• Stosowanie (raczej) nie-wapniowych substancji wiążących fosforany w umiarkowanie poprawia chorobowość i przeżycie Inne zasady obowiązują u młodych chorych do 24 roku życia.

• Nie jest pewne długotrwałe bezpieczeństwo leczenia wiązaczami fosforanów dlatego nacisk jest kładziony na prewencję.

28

Chartsrisak K, Vipattawat K, Assanatham M, et al. Mineral metabolism and outcomes in chronic kidney disease stage 2-4 patients. BMC Nephrol 2013; 14: 14.. Fouque D, Roth H, Pelletier S, et al. Control of mineral metabolism and bone disease in haemodialysis patients: which optimal targets? Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 360-367. Cannata-Andia JB, Fernandez-Martin JL, Locatelli F, et al. Use of phosphate-binding agents is associated with a lower risk of mortality. Kidney Int 2013; 84: 998-1008. Liu Z, Su G, Guo X, et al. Dietary interventions for mineral and bone disorder in people with chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2015: CD010350.

Hiperparathyreoidyzm wtórny (sHPT). • sHPT pojawia się już przy EGFR < 60 ml/min. • Sugerowane optymalne stężenie PTH w:

CKD3 < 70 pg/ml; CKD4< 110 pg/ml. • Stężenie PTH jest pośrednim parametrem skuteczności leczenia 1,25-D3. • Uwarunkowania sHPT:

– retencja fosforanów; – zmniejszenie jelitowej absorpcji wapnia; – spadek stężenia w surowicy sCa2+; – spadek syntezy 1,25(OH2)D3; – wzrost stężenia FGF23; – zmniejszenie w komórkach przytarczyc ekspresji receptorów dla:

• 1,25-D3, • wapnia (CaSR), • Klotho (ko-receptor FGF23).

• Leczenie wczesnego sHPT – korekcja modyfikowalnych zaburzeń, np. 25-D3 5000-20000 j/7 dni lub ew. sevelamer.

29

Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD–MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease–mineral and bone disorder (CKD–MBD). Kidney Int 2009; 76 (Suppl 113): S1–S130. Desfrançois J, Moreau-Aubry A, Vignard V, Godet Y, Khammari A, Dréno B, i in. Double Positive CD4CD8 αβ T Cells: A New Tumor-Reactive Population in Human Melanomas. PLoS One. 2010;5(1):e8437

Hiperparathyreoidyzm wtórny (sHPT). Progresja PNN od EGFR 60 ml/min • Ca i P – długo są prawidłowe (do GFR 20 ml/min); • wzrost stężenia FGF23S powoduje spadek 1,25-D3; • Hiperfosfatemia hamuje 1α-hydroksylazę vit.D; • Wzrost ekspresji genu PTH. PTH w PNN : • hamuje resorpcję fosforanów w 80-95%; • stymuluje 1a-hydroksylazę; • stymuluje resorpcję kości (podtrzymanie stężenia Ca); • Fragment 1-36 PTH (PTHrP) przez białko Runx2 hamuje

apoptozę osteoblastów i komórek śródbłonka i nabłonkowych cewek nerkowych; zwiększa aktywność anty-apoptotycznych Bcl i osteopontyny. 30

Hiperparathyreoidyzm wtórny (sHPT).

• Objawy kliniczne • Są wyraźnie obecne u leczonych nerkozastępczo.

Zależne od osteodystrofii nerkowej. • osłabienie; • złamania, • bóle mięśniowe; • bóle kostne – związane z osteitis fibrosa cystica i

adynamiczną chorobą kości. ; • pozanaczyniowa martwica tkanek miękkich. • zwiększona śmiertelność chorych ogólna i sercowo-

naczyniowa (miażdżyca, zwapnienia naczyń, przyczyny sercowe) najsilniej powiązana ze wzrostem FGF23.

31

Oporność kostna na PTH.

• Wynika ze: • spadku gęstości receptorów dla PTH (PTHr) w kościach

wynikającego z wysokich stężeń (1-84)PTH oraz antagonistycznego (7-84)PTH,

• niedoboru 1,25(OH2)D3, • hiperfosfatemii.

32

Leczenie nadczynności przytarczyc (PNN 3-5)

Etapy leczenia: 1. korekcja hiperfosfatemii przez restrykcyjną dietę (< = 900 mg fosforu /24h); 2. przy nieskutecznym 2-3 miesięcznym leczeniu dietetycznym – absorbery fosforanów:

– hiopokalcemia – wapniowe (regularne pomiary Ca w surowicy i w moczu);

– hiperkalcemia lub chorzy leczeni vit. D – nie wapniowe (Sevelamer). • Można stosować niewielkie dawki z posiłkami przy wysokim -

prawidłowym stężeniu fosforanów (prewencyjnie). • Cel terapeutyczny (pomiary <= co 3 miesiące) : • GFR 15-59 ml/min: P: 2,7- 4,5 mg/dL; Ca – w normie; Ca x P

< 55; • GFR < 15 ml/min: P: 3,5- 5,5 mg/dL; Ca 8,4-9,5 mg/dL; Ca x

P < 55.. 33


Jeżeli PTH jest wysokie, a chory ma niedobór 25-OH-D3 (<30 ng/ml) do leczenia wprowadzić 2000 jm cholekalcyferolu dziennie. Kontrola Ca i Ph co 3 miesiące.

34


• Jeżeli stężenie PTH jest nadal b. wysokie do leczenia dołączyć calcitriol lub analogi. Warunek rozpoczęcia leczenia Ca < 9,5 mg/dL i P w normie. Nie wolno przekraczać w trakcie leczenia stężenia Ca > 10,2 mg/dL.

• Dawkowanie pericalcitolu: – iPTH< 500 pg/ml: 1 ug/24h lub 2 ug 3 x w tyg; – iPTH> 500 pg/ml: 2 ug/24h lub 4 ug 3 x w tyg;

• Kontynuacja leczenia: – Brak efektu: +1 ug/24h lub +2 ug 3 x w tyg; – ↓ iPTH 30-60%: bez zmian; – ↓ iPTH > -60% : -1 ug/24h lub - 2 ug 3 x w tyg;

35


• Cel terapeutyczny PTH: • GFR 30-59 ml/min: 30-70 pg/ml; • GFR 15-29 ml/min: 70-100 pg/ml; • GFR< 15 ml/min: KDIGO: 150-300 pg/ml (DOQUI: 2 –

9x norma). • (pomiary <= co 6 miesięcy) • Jedynie w przypadku hiperfosfatemii w stadium PNN 3-

5 wykazano ewidentnie większą śmiertelność ogólną i sercowo-naczyniową (nie w przypadku zmian stężenia wapnia i PTH). KDIGO 2016 zaleca normalizację fosfatemii (2C).

Cinacalcet – stosowanie w PNN 3-: brak pewności bezpieczeństwa, brak rejestracji. Dawka początkowa 30 mg weryfikowana co 2 tyg. zależnie od stężenia wapnia i PTH). Istnieje ryzyko hipokalcemii i hiperfosfatemii.

36

Zaburzenia kostne.

Zalecenia KDIGO 2016 proponują: • Badania BMD (szyjka kości udowej, biodro) dla oceny

ryzyka złamania (2B), a ew. biopsję gdy konieczna jest wiedza o typie osteodystrofii.

• W miarę możliwości należy redukować* udział opartych na wapniu substancji wiążących fosforany(2B).

• U chorych CKD 3a-5 z rosnącym PTH należy poszukiwać modyfikowalnych przyczyn (Ph, Ca, 25-D3, 1,25-D3).

• Nie należy rutynowo stosować 1,25-D3 lub analogów rezerwując je dla ciężkich postaci nadczynności przytarczyc.

37

Zaburzenia kostne.

• Osteitis fibrosa cystica: wysoki obrót kostny związany z wysokim PTH, zwiększone ryzyko złamań, możliwe bóle kostne, częstsza u rasy czarnej.

• Osteomalacja: niski obrót kostny + niedostateczna mineralizacja. Tzw. czas opóźnienia mineralizacji > 100 dni (N< 35). Spowodowany jest np. akumulacją glinu.

• Mieszana osteodystrofia: wysoki / niski obrót + zaburzona mineralizacja.

38

Zaburzenia kostne. Adynamiczna choroba kości:

• Niski obrót kostny i tworzenie kości (kolagen, osteoid) • Objawy: brak lub bóle kostne, wzrost ryzyka złamań (14x),

hiperkalcemia, zwapnienia naczyniowe. • Aktualnie jest to rosnąca postać u chorych CKD głównie u:

– starszych wiekiem i cukrzyków z PNN; – chorych leczonych nerkozastępczo (41-58% zaburzeń kostnych).

• Zapadalność: – PNN stadia 3-5: 18% – HD – 19%; – CADO 50%.

• Przyczyny: – akumulacja glinu; – nadmierna supresja przytarczyc (iPTH < 195 pg/ml) lub opornością

kości naPTH; – stosowanie wapniowych absorberów fosforanów i analogów

witaminy D częściej w leczeniu pulsacyjnym. 39

Zaburzenia kostne. Adynamiczna choroba kości:

Diagnostyka: • Anamneza, analiza dokumentacji leczenia; • iPTH : PNN3-5: stały spadek początkowo wysokiego

PTH; HD przewlekle niskie PTH przy wysokim Ca; • Ca, P, ALP-kostna, biopsja kości Zalecenia: • zmiana absorbenta fosforu na nie-wapniowy (np.

sevelamer) , • zmniejszenie supresji PTH (znaczna redukcja dawek

aktywnych postaci witaminy D lub wycofanie) • Eksperymentalne leczeniete triparatydem (PTH 1-34)

stymulujące osteoblasty.

40

Zwapnienia naczyniowe w PNN.

• Dotyczą dużych tętnic elastycznych i mięśniowych. Zmniejsza podatność ściany naczynia zwiększając amplitudę ciśnienia tętniczego. Są konsekwencją przewlekłego uszkodzenia naczyń – zapalnego i biochemicznego

• Częściej występują w CKD najczęściej jako skojarzenie kalcyfikacji i dołączającej się arteriosklerozy.

• Najczęstsza przyczyna zgonów sercowo-naczyniowych u chorych z CKD, 3 x zwiększają śmiertelność.

• Zapadalność: – PNN1-2 + albuminuria: 47-83 %. – PNN 3-5: 47-83% – Dializoterapia: > 80%; – 2/3 chorych ma łagodne zwapnienia wieńcowe, 1/3 istotne.

41


Czynniki ryzyka: • Starzenie się populacji; • Długotrwałość leczenia dializami; • Hiperfosfatemia; • Dodatni bilans wapniowo-fosforanowy po 24 roku życia; • Ca x P > 55 mg2/dL2; • Leczenie witaminą D / aktywną witaminą D; • Cukrzyca (10x wzrost u leczonych dializami), • Dyslipidemia; • Inhibitory witaminy K (warfaryna) lub niedobór vit. K1; • Spadek stężenia klotho i wzrost FGF23.

42


U chorych na PNN występuje deficyt vit. K (bardziej K2 – menachinon) w wyniku ↑ zapotrzebowania do utrzymania aktywności zależnych białek hamujących kalcyfikację. W części to efekt zaleceń ↓ diety bogatej w potas (K1) i fosforany (K2). Inhibitory vit-K (VKa) przyspieszają rozwój miażdżycy i zwapnień. 5% chorych na PNN ma kalcyfilaksję, z tego 50% jest leczonych VKa . Postul. biomarker: dp-uc-MGP, ucFII ucFII – niedekarboksylowana protrombina II. MGP – Matrix Gla protein

43

Zwapnienia naczyniowe w PNN. • Są związane u dializowanych ze stosowaniem wapniowych substancji

wiążących fosforany i z wysokimi dawkami 1,25-D3 powodującymi wzrost iloczynu Ca x P > 55 mg2/dL2.

• Diagnoza: rtg – boczne zdjęcie przeglądowe brzucha, zdjęcia przedramion, TK, USG naczyniowe.

• U chorych w stadium 5 PNN zlecane jest utrzymywanie stężeń P 3,5 - 5,5 mg/dL i Ca > 8,4 mg/dL oraz iloczynu Ca x P < 55;

• Leczenie: • Poradnictwo dietetyczne (niskfosforanowa dieta < 900 mg/24h) +

stosowanie sevelameru lub związków lantanu . • Próby stosowania: bisfosfonianów, ca-blokerów, parahtyreoidektomii,

thiosulfonian sodu, suplementacja witamin K1/K2 (K1 może być konwertowana do K2).

• W CKD5d cinaclacet + niskie dawki 1,25-D3 mogą redukować ryzyko akumulacji wapnia w tętnicach wieńcowych.

44

Raggi P, Chertow GM, Torres PU, et al. The ADVANCE study: a randomized study to evaluate the effects of cinacalcet plus low-dose vitamin D on vascular calcification in patients on hemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: 1327-1339.

Zaburzenia kostne w CKD5d - informacje ogólne.

Zalecenia KDIGO 2016 wskazują: • Jest niewielka korelacja między markerami

biochemicznymi (T1/2 = 2-5 dni; iPTH, cPTH; bALP, amino-terminal pro-peptyd t.1 prokolagen (PINP1) a histologią kości (T1/2 zmian 3-6 miesięcy);

• iPTH, bALP są związane z obrotem kostnym ale ich stężenia go nie odzwierciedlają. Wskazówką powinny być trendy zmian.

• Dlatego biopsja kości pozostaje „złotym” standardem oceny. Wskazania: – złamania; – oporna hiperkalcemia; – podejrzenie osteomalacji; – nietypowa odpowiedź na leczenie obniżające PTH.

45

Sprague SM, Bellorin-Font E, Jorgetti V, et al. Diagnostic Accuracy of Bone Turnover Markers and Bone Histology in Patients With CKD Treated by Dialysis. Am J Kidney Dis 2016; 67:559-566.

Zaburzenia kostne w CKD5d - informacje ogólne.

Korzyści biopsji: – typ histologiczny zaburzeń; – ocena obrotu kostnego i modyfikacja leczenia; – identyfikacja ew. defektu mineralizacji (aluminium, konieczność

agresywnego leczenia hiofosfatemii lub niedoboru vit.D;

46

Sprague SM, Bellorin-Font E, Jorgetti V, et al. Diagnostic Accuracy of Bone Turnover Markers and Bone Histology in Patients With CKD Treated by Dialysis. Am J Kidney Dis 2016; 67:559-566.

Prewencja powikłań CKD-MBD w HD (KDIGO 2016)

• Pomiary BMD (szyjka kości udowej, biodro) pozwalają oszacować ryzyko złamania zwłaszcza u chorych z niskim iPTH < 65 pg/ml.

• U chorych z biochemicznymi cechami CKD-MBD i niskim BMD (lub złamaniami) już nie jest konieczne wykonywanie biopsji kości przed rozpoczęciem leczenia przeciw-resorpcyjnego bisfosfonianami (wątpliwości co do ich związku z ch. adynamiczną) lub denosumabem.

• Nie ustalono wartości TK (ilościowej) w przewidywaniu ryzyka złamań.

47

Amerling R, Harbord NB, Pullman J, et al. Bisphosphonate use in chronic kidney disease: association with adynamic bone disease in a bone histology series. Blood Purif 2010; 29: 293-299.

Stężenie wapnia w CKD5d.

• Częstość hipokalcemii wzrasta z powodu stosowania calcimimetyków wydaje się mieć mniejszą szkodliwość niż ew. hiperkalcemia w przebiegu sHPT (EVOLVE).

• W ramach indywidualizacji nie jest konieczne leczenie łagodnej hipokalcemii.

• Z tym się wiąże zalecenie stosowania dializatu o stężeniu wapnia 1,25 (ew. 1,5) mmol/L jako elementu przeciwdziałania adynamicznej chorobie kości, CVD i powikłań indekcyjnych. (2C)

• Dializat Ca 1,25 mMol/L sprzyja dodatniemu transferowi wapnia do kości.

48

Spiegel DM, Brady K. Calcium balance in normal individuals and in patients with chronic kidney disease on low- and high-calcium diets. Kidney Int 2012; 81: 1116-1122. Kim HW, Kim SH, Kim YO, et al. Impact of Dialysate Calcium Concentration on Clinical Outcomes in Incident Hemodialysis Patients. Medicine (Baltimore) 2015; 94: e1694.

Leczenie nadczynności przytarczyc (HD)

49

Leczenie nadczynności przytarczyc (HD) • Aktywność przytarczyc w okresie dializ regulują: CaSR, VDR;

postulowany pozakomórkowy sensor fosforanowy, kompleks FGF-R/Klotho

• Cel: dotychczas KDIGO: 150-300 pg/ml (DOQUI: 2 – 9 x Norma ). (pomiary iPTH oraz 25(0H)D3 <= co 6 miesięcy). Nowe prace sugerują 3-5 x Norma.

Leczenie: • Modyfikacja dializoterapii – wielokrotne krótkie HD vs długotrwała

nocna HD; wyrównanie kwasicy metabolicznej, ew. leczenie DM2; • Wiązacze fosforanów, rzadko suplementacja wapnia; • Calcitriol lub analogi witaminy D (brak ist. różnic); • Calcimimetyki – spadek ryzyka ciężkiego sHPT (EVOLVE, nie

oszacowano wpływu na FGF23). • Skojarzone stosowanie Ca-mimetyków, 1,25-D3 lub analogów. (2B) • Parathyreoidektomia w opornych przypadkach.

50

Urena-Torres P, Bridges I, Christiano C, et al. Efficacy of cinacalcet with low-dose vitamin D in incident haemodialysis subjects with secondary hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 1241-1254.


1. Calcimimetyki – chory z wyższymi wartościami stężeń Ca i P; zacząć od 30 mg/24h, ew. ↑ o 30 mg co 1 mieś. – P > 5,5 mg/dL i Ca > 8,4 mg/dL; – P < 5,5 mg/dL i Ca > 9,5 mg/dL;

2. Calcitriol i analogi – chory z niskimi stężeniami Ca i fosforanów. – iPTH > 300 pg/ml; – P < 5,5 mg/dL i Ca < 9,5 mg/dL; Ca x P < 55 mg2/dL2

3. Calcimimetyki + Calcitriol: – Brak efektu leczenia 1 lub 2; – P < 5,5 mg/dL i Ca < 9,5 mg/dL; – Chorzy leczeni Calcitriolem z iPTH>300 pg/mL i Ca > 8,4 mg/dL.

4. Cel: P 3,5- 5,5 mg/dL; Ca 8,4 – 9,5 mg/dL; iPTH 150-300 pg/mL (KDOQUI 2-9x)

51


Pochodne vit. D: • Calcitriol i analogi: calcitriol, doxercalciferol, pericalcitol,

alfacalcidol. • Ergo/cholecalciferol – sporadycznie są stosowane z

pochodnymi aktywnymi. • Calcitriol – podawanie przerywane (iv, na HD) jest

porównywalnie skuteczne do codziennego doustnego. • Paricalcitriol – porównywalny efekt metaboliczny, nieco

lepsze przeżycie. Dawki:

Calcitriol: podtrzym. 0,5 ug/HD; redukujące iPTH 1,5-2 ug/HD; Paricalcitol: podtrzym. 2 ug/HD; redukujące iPTH 6 ug/HD; lub w syst. 3 HD/7 dni: stężenie iPTH pg/ml / 60 [iPTH pmol/L / 7)]

52

Leczenie zaburzeń kostnych w stadiach CKD 3a-5d

53

• Risedronate, alendronate, teriparatide, and raloxifene mają zbliżone efekty zwiększające BMD i redukujące ryzyko złamania u chorych z umiarkowanie obniżonym GFR.

• Denosumab – jest skuteczny w redukcji ryzyka złamania w CKD 3-4.

• CKD5d z sHPT: Cinaclacet redukuje skorygowane do wieku ryzyko złamań u chorych oraz poprawia morfologię kości.

Jamal SA, Ljunggren O, Stehman-Breen C, et al. Effects of denosumab on fracture and bone mineral density by level of kidney function. J Bone Miner Res 2011; 26: 1829-1835. Behets GJ, Spasovski G, Sterling LR, et al. Bone histomorphometry before and after long-term treatment with cinacalcet in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2015; 87: 846-856.

Zaburzenia kostne u chorych po przeszczepie nerki (KT)

54

• Niedobór 1,25-D3 obserwuje się u 83% pacjentów kilka dni po KT. • Stężenie 1,25-D3 wzrasta ponad 3-krotnie w czasie 6-12 miesięcy od

przeszczepu do wartości porównywalnych do osób zdrowych. • Stężenie kalcydiolu nie ulega zmianie, pozostając na niskim i

porównywalnym poziomie do tego przed przeszczepem. • Wcześnie po KT spadek BMD jest już niewielki i ma miejsce w kościach

z przewagą struktury korowej (dystalna kość promieniowa). • Ocena BMD (T-Score biodra) dla oceny ryzyka złamań w okresie 0-3

mies. u chorych leczonych dużymi dawkami steroidów lub z duzywm pre-KT ryzykiem osteoporozy.

• U chorych po przeszczepie nerki z GFR> 30 ml/min i niskim BMD zalecane jest leczenie 25-D3, 1,25-D3, pericalcitriolem lub bisfosfornianami zależnie od zaburzeń biochemicznych do 12 miesiąca po KT.

Myszka Marta. Badania własne. Kat. Nefrologii i Med. Transpl. UM Wrocław. Iyer SP, Nikkel LE, Nishiyama KK, et al. Kidney transplantation with early corticosteroid withdrawal: paradoxical effects at the central and peripheral skeleton. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 1331-1341. Nikkel LE, Mohan S, Zhang A, et al. Reduced fracture risk with early corticosteroid withdrawal after kidney transplant. Am J Transplant 2012; 12: 649-659. Amerling R, Harbord NB, Pullman J, et al. Bisphosphonate use in chronic kidney disease: association with adynamic bone disease in a bone histology series. Blood Purif 2010; 29: 293-299.

Koniec

Dziękuję za uwagę.

55

Documents

Wykład. Zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej · nerek, zapalenia naczyń); • większa podatność na ostre uszkodzenie; • akumulacja niektórych wydalanych przez nerki