Upload
trinhtu
View
240
Download
7
Embed Size (px)
Citation preview
NEVROENDOKRINI TUMORJI GASTROINTESTINALNEGA TRAKTA IN PANKREASA
Doc. dr. Aleš Tomažič, dr. med.
Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo
Gastroenteropankreatični nevroendokrini tumorji (GEP-NET)
■ Zelo heterogena skupina tumorjev, izvirajo iz celic APUD sistema
– 15-30% funkcionalnih, hormonsko aktivnih
– 70-85% nefunkcionalnih, ugotovljenih naključno
■ Imunoreaktivni na kromogranin A (CgA) in sinaptofizin (t.i. pan-nevroendokrina markerja)
■ Lahko se pojavijo v sklopu genetskih sindromov:
– MEN-1 (multipli pankreatični NET, mladi bolniki z insulinomom ali gastrinomom)
– Von-Hippel Lindau
– tuberozna skleroza
– nevrofibromatoza 1 in 2
Gastroenteropankreatični nevroendokrini tumorji (GEP-NET)
■ Delitev glede na lokalizacijo:
– Instestinalni ( ̴ 50%
gastroenteropankreatičnih NET)
– Pankreatični NET ( ̴ 30%
gastroenteropankreatičnih NET)
■ Delitev glede na hormonsko aktivnost:
– Intestinalni:
■ S karcinoidnim sindromom (30%)
■ Brez karcinoidnega sindroma (70%)
– Pankreatični:
■ Nefunkcionalni (45-60%)
– PPom
■ Funkcionalni (40-55%)
– Gastinom
– Insulinom
– Glukagonom
– VIPom
– Somatotastinom
– GHRHom
Epidemiologija in incidenca
■ Lahko pri vseh starostnih skupinah, vrh
pojavljanja od 5. desetletja naprej
■ Karcinoid slepiča je izjema; vrh
pojavljanja pri starosti okrog 40 let
■ Celokupna prevalenca 35/100.000/leto
■ Incidenca ♂: 5,35; incidenca ♀: 4,76
■ Celokupna incidenca v zadnjih letih v
porastu, trenutno 5,25/100.000/leto
0,30/100.000/leto
0,32/100.000/leto
0,32-1,12/100.000/leto
0,86/100.000/leto
Yao JC, et al. One hundred years after „carcinoid“: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in
35,825 cases in United States. J Clin Oncol 2008; 26: 3063-3072.
Klasifikacija
Diferenciacija Gradus Število mitoz Indeks Ki-67 Tradicionalno ime Evropsko združenje za
NET / SZO
Dobro diferencirani Nizek – G1 <2 <3% Karcionid, tumor
otočkastih celic,
pankreatični
(nevro)endokrini
tumor
NE tumor, gradus 1
Srednji – G2 2 do 20 3 do 20% NE tumor, gradus 2
Slabo diferencirani Visok – G3 >20 >20% Drobnocelični
karcinom
NE karcinom, gradus
3, drobnocelični
Velikocelični
nevroendokrini
karcinom
NE karcinom, gradus
3, velikocelični
■ Več študij pokazali, da ni povsem točno, da so vsi slabo diferencirani tumorji tudi visokega gradusa. Nekateri bolniki
imajo dobro diferencirane NET z <20 mitoz (G2 glede na ta kriterij) in Ki-67 >20% (G3 glede na ta kriterij).*
■ Skupina G3 je torej bolj heterogena: dobro diferencirani NET z visoko proliferacijo in slabo diferencirani NE
karcinomi.
*Basturk O, et al. The high-grade (WHO G3) pancreatic neuroendocrine tumor category in morphologically and biologically
heterogenous and includes both well differentiated and poorly differentiated neoplasms. Am J Surg Pathol 2015; 39:683.
Diagnostika
■ Cilji: ugotovitev NET, lokalizacija tumorja, gradus NET in staging
■ Diagostične preiskave glede na klinično sliko!
■ Kri in urin:
– CgA (osnovni marker NET)
– Nevronsko-specifična enolaza – NSE (predvsem pri G3, kjer je CgA pogosto normalen)
– Hormoni
■ Gastrin (sindrom Zollinger Ellison)
■ Insulin (hipoglikemični sindromi)
■ Glukangon (glukagonomski sindrom)
■ VIP (sindrom Verner Morrison)
■ PP (pri rektalnih in nefunkcionalnih pankreatičnih NET)
■ PYY (rektalni NET)
■ Serotonin (karcinoidni sindrom)
– 5-HIAA v 24-urnem urinu (predvsem pri NET ozkega črevesa)
Diagnostika
■ Slikovne preiskave:
– OctreoScan/PET
– CT
– MRI
– UZ/EUZ
■ Histološka biopsija/punkcija:
– Število mitoz
– Indeks Ki-67
■ Endoskopske preiskave
Staging
■ TNM glede na priporočila
Evropskega združenja za NET
(ENETS)
Želodec
Ampula, duodenum in proksimalni jejunum Distalni jejunum in ileum
PankreasKolon in rektum
• TNM glede na priporočila American Joint Committee on Cancer (AJCC)
American Joint Committee on Cancer Staging: NET želodca, tankega in debelega črevesa ter rektuma
Stage 0 TiS StomachCarcinoma in situ/dysplasia (tumor size less than 0.5 mm), confined to
mucosa
N0No regional
lymph nodesmetastasis
M0No distantmetastasis
Stage I T1*
Stomach/Duodenum/ Jejunum/Ileum
Tumor invades lamina propria orsubmucosa and size 1 cm or less**
Ampulla Tumor 1 cm or less
Colon or rectum
T1Tumor invades lamina propria or submucosaand size 2cm or less
T1atumor size less than 1
cm in greatestdimension
T1btumor size 1 -2cm in
greatest dimension
Stage IIA T2*
Stomach/Duodenum/ Jejunum/ Ileum
Tumor invades muscularis propria orsize greater than 1cm
Ampulla Tumor greater than 1cm
Colon or rectumTumor invades muscularis propria orsize more than 2 cm with invasion of
lamina propria or submucosa
Stage IIB T3*
Stomach Tumor penetrates subserosa
N0No regional
lymphnodes
metastasis
M0
No distant
metastasis
Duodenum/Ampulla/ Jejunum/Ileum
Tumor invades muscularispropria into subserosal tissue
without penetration of overlyingserosa (jejuna or ileal tumors)
or invades pancreas orretroperitoneum (ampullary orduodenal tumors) or into non-
peritonealized tissues
Colon or rectum
Tumor invadesthroughmuscularis propria into
the subserosa, or into non-peritonealized pericolic or
perirectal tissues
Stage III A T4*
Duodenum/Ampulla/ Jejunum/Ileum
Tumor invades visceralperitoneum (serosa) or otherorgans or adjacent structures
Colon or rectumTumor invades peritoneum or
other organs
Stage III B Any T
N1Regional
lymph nodemetastasis
Stage IV Any T Any NM1
Distantmetastasis
American Joint Committee on Cancer: NET pankreasa
Stage 0Tis
Carcinoma in situ*
N0
No regional lymph node
metastasis
M0
No distant metastasis
Stage IA
T1
Tumor limited to the pancreas
,2 cm or less in greatest
dimension
Stage IB
T2
Tumor limited to the pancreas
more than 2 cm in greatest
dimension
Stage IIA
T3
Tumor extends beyond the
pancreas without involvement
of the celiac axis or the superior
mesenteric artery
Stage IIB T1, T2, or T3
N1
Regional lymph node
metastasis
Stage III
T4
Tumor involves celiac axis or
the superior mesenteric artery
(unresectable primary tumor)Any N
Stage IV Any TM1
Distant metastasis
Kirurško zdravljenje GEP-NET
■ Večina NET ima daljše preživetje od
adenokarcinomov, ki vzniknejo v istem organu
■ Kirurško zdravljenje odvisno od lokalizacije,
gradusa in stadija tumorja
■ Ima pomembno vlogo pri zdravljenju tako
lokalno omejenih kot tudi napredovalih NET
Kirurško zdravljenje lokalno omejenih NET
■ Kirurško zdravljenje majhnih benignih
neoplazem je pogosto dokončno, vendar
moramo tudi te spremembe obravnavati
kot potencialno maligne
■ Glavne evropske in severnoameriške
smernice zagovarjajo resekcijo
lokaliziranih NET ne glede na gradus
tumorja
Kirurško zdravljenje lokalno omejenih NET
PANKREAS
■ Sporadični, asimptomatski G1 NET
– ENETS: „wait and see“
■ Nujna histološka punkcija!
■ Pri naključno odkritem tumorju velikosti <2cm naj bi bilo tveganje za napredovanje bolezni izjemno majhno
■ Prvo kontrolno slikanje čez 6 mesecev, nato na 1 leto
– NANETS: enukleacija ali resekcija z limfadenektomijo
■ spremljanje le pri starejših ali polimorbidnih
■ Simptomatski NET in/ali >2cm
– Tipične resekcije: pankreatikoduodenektomija ali distalna pankreatektomija
■ Smrtnost <5%, zapleti 40-50%, visoka incidenca ekso- in endokrine insuficience
– Atipične resekcije: enukleacija ali centralna pankreatektomija
■ Za funkcionalne NET, <2cm ali pefirerno ležeče gastrinome/insulinome
■ Lahko tudi laparoskopsko (npr. za insulinome, ki imajo recidive le izjemoma)
■ Limfadenektomija
– Pomen še nejasen; 30% NET pankreasa zaseva v bezgavke
■ G3 nevroendokrini karcinomi
– Brez resekcije (ob postavitvi diagnoze že oddaljene metastaze)
Kirurško zdravljenje lokalno omejenih NETŽELODEC
■ Tip 1
– < 2 cm: opazovanje (endoskopija na 3 leta) ali endoskopska resekcija (pri invaziji v submukozo)
– >2 cm oz. ≥6 polipov: endoskopska ali kirurška resekcija
■ Antrektomija pri številnih hkratnih NET želodca; zmanjša hipegastrinemijo in povzroči regresijo večine tumorjev
■ Tip 2
– <1 cm: opazovanje ali endoskopska resekcija
– 1-2 cm: endoskopska resekcija
– >2 cm: endoskopska resekcija (če je možna) ali kirurška resekcija
■ Duodenotomija in ekscizija ali PPPD (vzrok za NET tipa 2 so gastrinomi v duodenumu ali pankreasu)
■ Tip 3
– NANETS: Subtotalna ali totalna gastrektomija z limfadenektomijo
– ENETS: resekcija in kemoterapija (tretirati kot adenokarcinom želodca)
DUODENUM
■ <1 cm: endoskopska resekcija
■ 1-2 cm: endoskopska ali kirurška resekcija
■ >2 cm: transduodenalna lokalna ekscizija ali pankreatikoduodenektomija in limfadenektomija
Kirurško zdravljenje lokalno omejenih NET
TANKO IN DEBELO ČREVO
■ Resekcija z limfadenektomijo (metastaze v mezenterijskih bezgavkah pogoste že pri majhnih tumorjih)
– Kurativna resekcija podaljša preživetje: 5- oz. 10-letno 100% (pri G1 in G2); 95 oz. 80% (pri G3)
■ Obvezno pregledati celotno črevo, saj so sinhroni tumorji pogosti!
SLEPIČ
■ ≤ 2 cm: apendektomija (večina tumorjev odkritih naključno zaradi apendicitisa)
– Pomembno pooperativno spremljanje zaradi pogostih pridruženih neoplazem in neznačilne klinične slike
metastatske bolezni
■ >2 cm ali nepopolna odstranitev pri apendektomiji ali tumor čašastih celic: desna hemikolektomija
REKTUM
■ ≤2 cm brez invazije v muscularis proprio: endoskopska ali transanalna ekscizija
■ >2 cm ali z invazijo v muscularis proprio ali z zasevki v bezgavkah: nizka sprednja resekcija rektuma ali
abdominoperinealna ekscizija
Kirurško zdravljenje napredovalih in metastatskih NET
■ Ob postavitvi diagnoze NET že 40-80% metastatskih
■ Najpogostejša mesta metastaz GEP-NET: jetra (85%), peritonej (18%), kosti (8%), pljuča (4%)
■ 90% bolnikov ima multifokalne in bilateralne jetrne metastaze
■ Ne obstaja jasna klinična pot obravnave napredovalih NET
■ ESMO: Pri simptomatskih tumorjih (če so kljub metastazam še lokalizirani oz. je možno odstraniti več kot
70% tumorskega bremena) lahko citoreduktivna operacija znatno omili simptome bolezni in pripomore k
izboljšanju odziva na sistemsko zdravljenje.
■ NANETS: resekcija če je možno odstraniti >90% tumorske mase
Kirurško zdravljenje napredovalih in metastatskih NET
■ Resektabilni intestinalni ali pankreatični NET z jetrnimi metastazami
■ Dobro diferencirani resektabilni NET (po možnosti Ki-67 <10%):
– Agresiven pristop: popolna resekcija primarnega tumorja in
metastazektomija
■ Splošna priporočila ENETS pred operacijo GEP-NET z jetrnimi
metastazami:
– Dobro diferenciran tumor (Ki-67 <5%)
– Normalna funkcija desnega srca
– Odsotnost ekstraabdominalnih zasevkov
– Odsotnost difuzne karcinomatoze peritoneja
Kirurško zdravljenje napredovalih in metastatskih NET
■ Resekcija primarnega tumorja
– Vedno, če je NET resektabilen in so resektabilne tudi metastaze
– Pomisleki ob prisotnosti neresektabilnih mestastaz; potencialne prednosti: olajšanje simptomov, nižja stopnja
napredovanja bolezni
– Intestinalni NET z neresektabilnimi jetrnimi metastazami: daljše preživetje (in 50-88 mesecev na 75-139
mesecev)
– Pankreatični NET z neresektabilnimi jetrnimi metastazami: potencialno daljše preživetje (od 0-33%), za zdaj le ob
življenje-ogrožujočih simptomih/zapletih,
■ Zdravljenje jetrnih metastaz
– Resekcija R0/R1 podaljša preživetje: 5-letno 60-80%, 10-letno 35-79%
– Predoperativna diagnostika pokaže <50% metastaz (posebno tiste <2 mm): R0/R1 je zato težko doseči
– Kurativna resekcija metastaz dosežena le v 10-25%; rekurenca je zelo visoka
– Ablacija metastaz za zmanjšanje tumorskega bremena (RFA, krioterapija, mikrovalovna ablacija): če <5 jetrnih
lezij manjših od 5 cm
– TAE ali TACE z okluzijo hepatične arterije: pri številčnejših metastazah
Farmakološko zdravljenje
ANALOGI SOMATOSTATINA
■ Ekspresija somatostatinskih receptorjev je višja pri dobro diferenciranih NET
■ Standardna terapija funkcionalnih NET vseh velikosti
■ Terapija izbora pri nefunkcionalnih in funkcionalnih napredovalih G1/G2 NET
■ Majhna učinkovitost (odziv tumorja 5-10%), stabilizacija bolezni višja (50-60%)
■ Deluje antiproliferativno in upočasni napredovanje bolezni pri intestinalnih NET
■ Ni priporočeno pri metastatskih NEC G3
■ Pri karcinoidnem sindromu priporočena aplikacija 250-500 μg octreotida IV preoperativno in
ponovni bolusi med posegom po presoji [NANETS]
■ Ob predvideni kasnejši terapiji z analogi somatostatina nekateri avtorji ob resekciji NET
tankega črevesa svetujejo hkratno holecistektomijo (povzročajo biliarno stazo)
■ Študija CLARINET: progres bolezni ali smrt pri uporabi lanreotida izrazito znižana (za 53%),
celokupno preživetje nespremenjeno
Kim KW et al. Update on the Management of Gastroenteropancreatic neuroendocrine Tumors With Emphasis on the Role
of Imaging. AJR 2013; 201:811–824.
Farmakološko zdravljenje
TARČNO ZDRAVLJENJE
■ Inaktivacija signalnih kaskad in inhibicija tumorske rasti
■ Lahko v kombinaciji z analogi somatostatina
■ Everolimus v kombinaciji z octreotidom znatno podaljša preživetje brez progresa pri napredovalih pankreatičnih NET (4,6
vs. 11 mesecev), poročila o ugodnih učinkih tudi pri karcinoidih.
■ Sunitinib prav tako pomembno podaljša preživetje brez progresa pri pankreatičnih NET (5,5 vs. 11 mesecev)
KEMOTERAPIJA
■ Priporočena pri NEC G3 in metastatskem NET G2
■ Indicirana pri inoperabilnih jetrnih metastazah pri G1/G2 pankreatičnem NET:
– Streptozocin + 5-FU/doxorubicin; odziv 35-40%
■ Indicirana zgodaj pri metastatskem NEC G3 ne glede na lokacijo:
– Cisplatin/etopozid; slab odziv
Kim KW et al. Update on the Management of Gastroenteropancreatic neuroendocrine Tumors With Emphasis on the Role of
Imaging. AJR 2013; 201:811–824.
Öberg K et al. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment
and follow-up. Ann of Oncol 23 (Supplement 7): vii124–vii130, 2012 doi:10.1093/annonc/mds295
Farmakološko zdravljenje
PRRT
■ „Peptide receptor targeted radiotherapy“
■ Analogi somatostatina z radioaktivnimi izotopi učinkovit izbor pri neresektabilnih in
metastatskih NET, tako funkcionalnih kot nefunkcionalnih, ne glede na primarno lokacijo.
■ Prve raziskave (II faza) pokazale 20-40% odziv:
– Najboljši odziv pri metastatskem NET rektuma*
– Odziv pri NET pankreasa boljši kot pri NET tankega črevesa
*Kwekkeboom DJ et al. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177 Lu-DOTA 0,Tyr3]octreotate: toxicity,
efficacy, and survival. J Clin Oncol 2008; 26: 2124-2130.
Presaditev jeter pri metastatski bolezni
■ Relativno malo primerjalnih podatkov o preživetju po
TX zaradi neresektabilnih M v primerjavi z drugo
terapijo
■ 5-letno preživetje nezdravljene bolezni ̴35% (okrog
39 mesecev)
■ Le Treut et al: analizirali Evropski register za TX jeter;
5-letno preživetje 30-39%
– Težava: izbor bolnikov ni standardiziran po vsej
Evropi, možnosti zdravljenja se razlikujejo
■ Podatki kažejo, da lahko TX jeter bistveno
podaljša preživetje pri skrbno izbranih
bolnikih.
■ Recidivi pri različnih študijah pogosti (5-letno
preživetje brez recidiva 17-24%)
■ Predlog kriterijev Milanske skupine:
– Starost <55 let
– Dobro direfenciran NET (Ki-67 <10%)
– Porto-sistemska drenaža tumorja
– R0 resekcija primarnega tumorja pred
TX
– Volumen metastaz v jetrih <50%
– Odsotnost ekstrahepatičnih metastaz
– Bolezen stabilna vsaj 6 mesecev
– Njihova serija: TX pri 24 bolnikih, 5-
letno preživetje 90%; po 5 letih 77%
bolnikov brez recidiva
Prognoza bolezni
■ Najpomembnejša prognostična dejavnika sta gradus in stadij tumorja.
■ 5-letno preživetje pri intestinalnem NET:
– Celokupno 60%
– 75% pri metastatskih v specializiranih centrih
■ 5-letno preživetje pri NET pankreasa:
– Lokalizirani 60-100%
– Regionalni 40%
– Metastatski 25% (v specializiranih centrih nad 60%)
– Celokupno 80%
Öberg K et al. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann of Oncol 23 (Supplement 7): vii124–vii130, 2012 doi:10.1093/annonc/mds295
Sledenje bolnikov
PRIPOROČILA ESMO
■ Po R0/R1 resekciji pri NET G1 ali G2:
– CT oz. MRI na 3-6 mesecev
■ NEC G3:
– CT oz. MRI na 2-3 mesece
■ Octreoscan ali Pet/CT čez 18-24 mesecev (če v tumorju dokazana prisotnost receptorjev 2a)
Öberg K et al. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann of Oncol 23 (Supplement 7): vii124–vii130, 2012 doi:10.1093/annonc/mds295