Univerzitet u Nišu, Medicinski fakultet Klinika za nefrologiju, KC Niš

N b bN b b ž l diž l diNebubreNebubrežne posledicežne posledicenefrotskognefrotskog ssiindromndromaanefrotskognefrotskog ssiindromndromaa

Branka Mitić

Nefrotski sindromNefrotski sindrom

nije konačna dijagnoza. To znači da nije konačna dijagnoza. To znači da "nešto nije u redu sa glomeruli"nešto nije u redu sa glomerulima ...”...”

Proteinurija (veća od 3 0g/24h ili protein-Proteinurija (veća od 3,0g/24h ili protein-kreatinin odnos većo od 300mg/mmol)

Hipoalbuminemija (manja od 3,0g/dl)

EdemiEdemi

Hiprelidpidemia

... ... aali, moli, možda postoji žda postoji više od više od jednog mehanizma jednog mehanizma nefrotske nefrotske

proteinurije ?proteinurije ?proteinurije ?proteinurije ?

SmanjenaSmanjena fraciona efraciona ekskkskrerecciijajavećine većine mamakkromoleromolekkululaa??

iliilipovećanpovećan mamakkromoleromolekkularularnini

kklliirreennss??

Možda postoje Možda postoje dve dve Možda postoje Možda postoje dve dve klaseklase nefrotskih nefrotskih

ij tij t ??????pacijenatapacijenata ??????

NebubreNebubrežne posledicežne posledice nefrotskognefrotskogssiindromndromaa

Vitamin D i metabolizam kalcijumaVitamin D i metabolizam kalcijumaendokrina disfunkcija endokrina disfunkcija endokrina disfunkcija endokrina disfunkcija

Tromboembolijske komplikacijeTromboembolijske komplikacije

Lipidni poremećajiLipidni poremećaji

MalnutricijaMalnutricijaMalnutricijaMalnutricija

AnemijaAnemija

I f k ijI f k ijInfekcijeInfekcije

Ove abnormalnosti u remisiji su reverzibilne

Vitamin D i metabolizam kalcijumaVitamin D i metabolizam kalcijumaVitamin D i metabolizam kalcijumaVitamin D i metabolizam kalcijuma

Kod pacijenata sa aktivnim NS kalcijum, jonizovani kalcijum, 25-OHD3 i CT su jo ova a c ju , 5 O 3 C su smanjena u serumu;

plazma nivo PTH povišen, i

ALP u serumu je povećanj p

Vitamin D i metabolizam kalcijumaVitamin D i metabolizam kalcijumaVitamin D i metabolizam kalcijumaVitamin D i metabolizam kalcijuma

Vitamin D-vezujući protein je inter-α-globlin MT 58 000D, i

bi i t šk NSgubi se urinom u teškom NS

Snižena S-koncentracija it i D3vitamina D3

Rezistencija skeleta na dejstvo k l ij i PTHkalcijuma i PTH

Intestinalna apsorpcija k l i ižkalciuma snižena

Vitamin D i metabolizam kalcijumaVitamin D i metabolizam kalcijuma

Snižena koncent acija kalcij m Snižena koncentracija kalcijum vezujućeg proteina

Snižena koncentracija ukupnog i Snižena koncentracija ukupnog i jonizovanog kalcijuma

Stimulisana je aktivnost paratiroidnih žlezdiparatiroidnih žlezdi

Porast koncentracije PTH u serumuserumu

Poremećena mineralizacijaPoremećena mineralizacijakostiju (osteomalacija), i

Vitamin D i metabolizam kalcijumaVitamin D i metabolizam kalcijuma

. . . Olakšana resorpcija kalcijuma iz kostiju kalcijuma iz kostiju (sekundarni hiperparatiroidizam)hiperparatiroidizam)

Renalna osteodistrofijaj

Suplementacija vitamina D3 u dozi od 20 40µg/dn nezavisno od JGF od 20-40µg/dn, nezavisno od JGF prevenira renalnu osteodistrofiju

Hipotireoza (?)Hipotireoza (?)Hipotireoza (?)Hipotireoza (?)Smanjeno vezivanje hormona za tiroksin-

vezujući globulin (TGB)

(ihibitori?!)Urinarni gubitak TGB i drugih

ti id ih h tiroidnih hormona veziujućih proteina

(transthiretin i albumina)(transthiretin i albumina)

Snižen SSnižen S--nivo ukupnog nivo ukupnog tiroksina (T4) i tiroksina (T4) i ( 4)( 4)

trijodtironina (T3)trijodtironina (T3) 50%

Hipotireoza (?)Hipotireoza (?)Hipotireoza (?)Hipotireoza (?)T3/T4 odnos normalan

S-nivoi fT4 i tireotropina (TSH)

Uk i i f i T

normalni

Ukupni i free reverzni T3 snižen (konverzija T4 u T3

smanjena)smanjena)

Nefrotski pacijenti su Nefrotski pacijenti su najčešće klinički najčešće klinički jj

euthiroidnieuthiroidni

TromboembolijsTromboembolijskeke komplikacijekomplikacijeTromboembolijsTromboembolijskeke komplikacijekomplikacije

relativno su česta i ozbiljna komplikacije NS NS

prisutne su u oko 10% odraslih i 2% dece

Najveći je rizik

Membranozni GN GN sa minimalnim Fokalno-sklerozirajući Membranoproli

promenama GNp

ferativni GN

TromboembolijsTromboembolijskeke komplikacijekomplikacije

Povećan rizik za Povećan rizik za vensku trombozu, naročito dubokih vena, kao i renalnavenska tromboze

PlućnPlućnaa embolizacija(uglavnom (uglavnom (uglavnom (uglavnom asimptomatska) je asimptomatska) je relativno čestrelativno čestaa,,

TromboembolijsTromboembolijskeke komplikacijekomplikacijeTromboembolijsTromboembolijskeke komplikacijekomplikacije

... postoje i slučajeva cerebralnevenske tromboze

Arterijska tromboza (npr., ekstremiteta i mozga) sa većom ekstremiteta i mozga), sa većom učestalošću nego u opštoj populaciji

koronarna thromboza bez rupture aterosklerotičnog plaka, u prisustvu “normalne” koronarne arterijearterije

Dužina trajanja NS i serumski Dužina trajanja NS i serumski lb i j d 20(25) / l lb i j d 20(25) / l j j albumin manje od 20(25) g / l albumin manje od 20(25) g / l je je

značajan faktor rizika za kombinovanu značajan faktor rizika za kombinovanu arterijsku i vensku trombozu u NSarterijsku i vensku trombozu u NSarterijsku i vensku trombozu u NSarterijsku i vensku trombozu u NS

SniženiSniženi fafaktoriktori IX XI IX XI ii XIIXIISniženiSniženi fafaktoriktori IX, XI IX, XI ii XIIXII

Povećana sintezaPovećana sinteza F II, VII, VIII, X, F II, VII, VIII, X, XIII XIII ii fibrinogenfibrinogenaa

SniženSnižen antitrombin III (inhibitor antitrombin III (inhibitor SniženSnižen antitrombin III (inhibitor antitrombin III (inhibitor kkoagulaoagulacciije), je), antikoagulantniproteini- protein C, protein S, , p p , p ,,

FibrinolitiFibrinolitički čki ssiistem stem je takođe je takođe izmenjenizmenjenizmenjenizmenjen

Faktori koji doprinose Faktori koji doprinose stanju stanju

hipercoagulablnosti hipercoagulablnosti su su trombocitozatrombocitoza i i

po ećana po ećana agregacij i agregacij i povećana povećana agregaciju i agregaciju i adhezivnostadhezivnost

trombocitatrombocitatrombocitatrombocita

Trombocitna hiperkoagulabilnost korelira sa koncentracijom serumskog holesterola

Ideja Ideja profilaktičkeprofilaktičke primene primene ik l ijik l ij antikoagulantne terapijeantikoagulantne terapije za za

prevenciju tromboembolijskih prevenciju tromboembolijskih komplikacija u nefrotskom komplikacija u nefrotskom

sindromu je još uvek sindromu je još uvek sindromu je još uvek sindromu je još uvek kontroverznakontroverzna

DislipidemijaDislipidemija

u nefrotsku nefrotskomom sindromu je sindromu je usko povezano usko povezano sa stepenom sa stepenom

proteinurije i proteinurije i hipoalbouminemihipoalbouminemijeje,, dok dok pp jj ,,osnovne patološke osnovne patološke lezije lezije glomerulaglomerula izgleda da izgleda da neneglomerulaglomerula izgleda da izgleda da nene

igraju važnu igraju važnu uloguulogu

DislipidemijaDislipidemija

Povišen je Povišen je nivnivoo ukupnog holesterola, ukupnog holesterola, triglicerida,triglicerida, fosfolipida, fosfolipida, LLpp ((aa), ), LDL,LDL,g ,g , f f p ,f f p , pp (( ),), ,,

VLDL IDL , VLDL IDL , promene u HDLpromene u HDL (HDL2 (HDL2 snižen, HDL3 povišen)snižen, HDL3 povišen)snižen, HDL3 povišen)snižen, HDL3 povišen)

Tešku hiperlipidemijuTešku hiperlipidemijukarakteriše visok LDL/HDL

holesterol odnos

Nefrotski pacijenti imaju veomavisok nivo Lp(a) – nezavisni p( )

faktor rizika za razvoj progresivne kardiovaskularne bolestikardiovaskularne bolesti

DislipidemijaDislipidemija

Za poremećaj metabolizma lipida Za poremećaj metabolizma lipida odgovorni su odgovorni su multifaktorijalnimultifaktorijalnipatogenetski mehanizmi:patogenetski mehanizmi:

povećana sinte a povećana sinte a

p gp g

povećana sinteza povećana sinteza lipoproteina u jetri,lipoproteina u jetri,

smanjen ili izmenjen smanjen ili izmenjen katabolizam katabolizam lipoproteina i lipoproteina i katabolizam katabolizam lipoproteina i lipoproteina i

gubitak liporegulatornih gubitak liporegulatornih g p gg p gsupstanci urinomsupstanci urinom

i id i ć ji d lj k lik ii id i ć ji d lj k lik iLipidni poremećaji su dalje komplikovaniLipidni poremećaji su dalje komplikovani

porastomporastom kkoncentraoncentracciijeje oo visokovisokoporastomporastom kkoncentraoncentracciijeje oo visokovisokoaterogeniaterogenihh oosstatakatataka VLDLVLDL iihilomihilomikkronronaa

porastomporastom visviskkooznostznostii plaplazzmmee

porastomporastom agregabiagregabilnostilnosti plasmplasmee

EndotelEndotelnomnom ddiisf nsf nkckciijjoommEndotelEndotelnomnom ddiisfunsfunkckciijjoomm

porastomporastom ooksksidaidativnogtivnog stresstresaa ......pp gg

EndotelEndotelnana ddiisfunsfunkcijkcij –– rranaana ffaazazaff jj ffaterogeneaterogenezeze ......

DislipoproteinemiDislipoproteinemijjaa jejel i kl i kverovatnoverovatno glavni uzrokglavni uzrok

endotelendotelnene ddiisfunsfunkcijekcije iić ć ii iikk ddpovećanog povećanog ririzizikkaa ododnastajanjanastajanja

kkardiovasardiovaskkularularnihnih bolestibolestikkardiovasardiovaskkularularnihnih bolestibolesti

Primenom “specifične” terapije i postizanjem remisije osnovne bolestipostizanjem remisije osnovne bolesti,dislipidemija u NS je reverzibilna

Lekovi kao što su nikotinska kiseline, vezači holine kiseline, fibrati i derivati vezači holine kiseline, fibrati i derivati HMG CoA reduktaze (statini), se trenutno koristi.

Ipak, pitanje: kako l či i k j ij lečiti, koje pacijent, koliko dugo, i dalje ostaje kontroverzno.

MalnutricijaMalnutricijaMalnutricijaMalnutricija

Nastaje zbog j gprekomernog gubitka belančevinagubitka belančevinakrvi urinom

MalnutricijaMalnutricija

Dolazi do pada telesne mase, k j j “ ki ” ikoja je “maskirana” otocima

EpoEpo--deficitna anemija ?deficitna anemija ?

Epo se gubi urinomEpo se gubi urinom

ff

TransferinTransferin

gubitak urinom gubitak urinom

povećani katabolizampovećani katabolizam

hipotransferinemiahipotransferinemiapp

i, u nekim slučajevima,i, u nekim slučajevima,i, u nekim slučajevima,i, u nekim slučajevima,

• Fe-deficitna anemijaVaziri ND , Am J Kidney Dis. 2001 Jul;38(1):1-8

InfekcijeInfekcijeInfekcijeInfekcijeOsobe sa nefrotskim sindromom imaju

povećan rizik od infekcija zbog urinarnog gubitaka imunoglobulin, što smanjuje otpornost i povećava rizik od

teških infekcija, poput sepse, peritonitisa...

UU nenefrotskomfrotskom ssiindromndromuu snižensnižen jejeUU nenefrotskomfrotskom ssiindromndromuu snižensnižen je je antioksidantniantioksidantni kapacitet plazme, sa ikapacitet plazme, sa inverznomnverznom

korelacijom sakorelacijom sa hipoalbuminemijomhipoalbuminemijomkorelacijom sa korelacijom sa hipoalbuminemijomhipoalbuminemijom..

SmanjenjeSmanjenje ukupnog plazma ukupnog plazma antioksidantnogantioksidantnog potencijala upotencijala uantioksidantnogantioksidantnog potencijala, u potencijala, u kombinaciji sa kombinaciji sa hiperlipidmijomhiperlipidmijom

doprinosi doprinosi povećanom rizikupovećanom riziku pacijenata pacijenata sa NS da dobiju sa NS da dobiju hroničnu bolest srca.hroničnu bolest srca.jj

Dogre et al:Nephrol Dial Transplant, 2001.

NebubreNebubrežne posledicežne posledicef kf k ii ddnefrotskognefrotskog ssiindromndromaa

•• Vitamin D i metabolizam Vitamin D i metabolizam •• Vitamin D i metabolizam Vitamin D i metabolizam kalcijumakalcijuma

• endokrina disfunkcija endokrina disfunkcija

•• Tromboembolijske Tromboembolijske komplikacijekomplikacije

i id i ć jii id i ć ji•• Lipidni poremećajiLipidni poremećaji

•• MalnutricijaMalnutricija

A ijA ij•• AnemijaAnemija

•• InfekcijeInfekcije