NAPREDAK U GINEKOLOGIJI I OPSTETRICIJI Memorijalni

NAPREDAK U GINEKOLOGIJI I OPSTETRICIJIMemorijalni simpozij posvećen akademiku Srećku Šimiću

DOI 10.5644/PI2014-156

Napredak u ginekologiji i opstetricijiMemorijalni simpozij posvećen akademiku Srećku Šimiću

Posebna izdanja knj. CLVI, Odjeljenje medicinskih nauka knj. 44

IzdavačAkademija nauka i umjetnosti Bosne i Hercegovine

Za izdavačaBožidar Matić

UredniciLidija Lincender-Cvijetić

Asim Kurjak

RecenzentiSenka Mesihović-Dinarević

Lidija Lincender Cvijetić

Bibliografiju uredilaMinela Đelmo

Lektura i korekturaZenaida Karavdić

DTPTDP, Sarajevo

ŠtampaDobra knjiga d. o. o.

Tiraž100

Sarajevo, 2014.

“Napredak u ginekologiji i opstetriciji”, Memorijalni simpozij posvećen akademiku Srećku Šimiću 5

CONTENTS

Lidija Lincender CvijetićUVODNA RIJEČ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

PROGRAM “Napredak u ginekologiji i opstetriciji” Memorijalni simpozij posvećen akademiku Srećku Šimiću . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

AKADEMIK SREĆKO ŠIMIĆ (1929–2011) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

BIBLIOGRAFIJA SREĆKO ŠIMIĆ 1945–2011. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Asim Kurjak, Milan StanojevićPraćenje strukturalnog i funkcionalnog razvoja fetalnog središnjeg živčanog sustava – dosadašnja iskustva i budući izazovi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Ermina Iljazović(Kolpo)mikroskopija u ranoj dijagnostici raka vrata materice: gdje smo bili, a gdje smo sad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

Jadranka Dizdarević-Stojkanović, Goran StojkanovićSavremena terapija hipertenzivnih bolesti u trudnoći . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

Lidija Lincender Cvijetić, Sandra Vegar Zubović, Spomenka KristićMRI u dijagnostici fetalnih anomalija . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

Zlatan Fatušić, Igor Hudić, Jasenko FatušićPrevencija prijevremenog rađanja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

Miroslav KopjarMinimalno invazivna ginekološka kirurgija, indikacije, prednosti i nedostaci . . . . 86

ZAKLJUČAK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99


UVODNA RIJEČ

Lidija Lincender CvijetićOdbor za maligna oboljenja Odjeljenja medicinskih nauka Akademije nauka i umjet-nosti Bosne i Hercegovine je organizirao Memorijalni simpozij posvećen akademiku Srećku Šimiću na temu „Napredak u ginekologiji i opstetriciji“.

Akademik Srećko Šimić je rođen u Travniku 1929. godine. Po završetku osnovnog i srednjeg obrazovanja bio je student Medicinskog fakulteta u Sarajevu, koji završava 1954. godine. Na Klinici za ginekologiju i akušerstvo u Sarajevu 1961. godine polaže specijalistički ispit iz ginekologije. Već 1968. godine odbranio je ha-bilitacioni rad na temu „Mogućnosti laparoskopije i kuldoskopije u ginekološkoj di-jagnostici“. Uz stalno napredovanje i usavršavanje u poslu 1972. godine, na Klinici u Sarajevu, brani doktorsku dizertaciju na temu „Neki efekti estrogena i progesterona na subepitelnu kapilarnu mrežu vaginalnog dijela uterusa“.

Tokom svog radnog vijeka akademik Srećko Šimić se kontinuirano usavr-šavao u brojnim centrima u zemlji i inozemstvu (Ljubljana, Beč, Grac, Minhen, Hamburg, Kiel, Stokholm, London, Oksford i brojnim drugima), uz to učestvujući na domaćim i inozemnim kongresima, simpozijima, seminarima i kao aktivni pre-davač u kasnijem periodu. Osim što je bio praktičar i izvanredan poznavalac svoje struke, učestvovao je od najranijih dana i u izvođenju nastave i edukaciji studenata na Medicinskom fakultetu, od 1961. godine kao asistent na Katedri za ginekologiju i akušerstvo, zatim kao docent od 1968. godine, 1974. godine biran je za vanred-nog profesora, a 1992. godine postaje redovni profesor Katedre za ginekologiju i akušerstvo.

U periodu od 1974. godine do 1994. godine bio je direktor Akušersko-ginekološke klinike u Sarajevu. Za vrijeme ratnog perioda u Bosni i Hercegovini bio je član Direktorija Kliničkog centra u Sarajevu u periodu 1992–1997. godine. Bio je i predsjednik naučno-stručnog savjeta Klinike za ginekologiju i akušerstvo. U peri-odu njegovog rukovođenja klinikom broj izvršenih poroda je bio 10.000 godišnje uz hiljade ginekoloških operacija. Zahvaljujući akademiku Srećku Šimiću i njegovim saradnicima u tom periodu Ginekološko akušerska klinika je bila među vodećim klinikama Evrope.

U periodu 1984. godine akademik Srećko Šimić sa svojim saradnicima radi na programu izvantjelesne oplodnje, a to je 1990. godine rezultiralo rođenjem prve

8 “Napredak u ginekologiji i opstetriciji”, Memorijalni simpozij posvećen akademiku Srećku Šimiću

bebe iz epruvete. Pod njegovim vođstvom educirale su se generacije modernih gine-kologa. Mentor je bio u 25 magistarskih radnji, 18 doktorskih dizertacija. Akademik Srećko Šimić objavio je 8 autorskih i 9 koautorskih knjiga te na stotine naučnih i stručnih radova (198). Učestvovao je i u brojnim specijalističkim i stručnim ispitima. Po završetku aktivnog rada 1998. godine je biran u zvanje profesor emeritus.

Nakon umirovljenja 1998. godine radi kao savjetnik na Ginekološko-akušerskom odjelu Opće bolnice „Prim. dr. Abdulah Nakaš“. 2003. godine je po-stavljen za pročelnika Katedre za ginekologiju i porodiljstvo i zdravstvenu njegu majke i novorođenčeta Fakulteta zdravstvenih studija u Mostaru, gdje bio aktivan do same smrti.

Prof. dr. Srećko Šimić 2002. godine izabran je za dopisnog člana, a 2008. godine za redovnog člana Akademije nauka i umjetnosti Bosne i Hercegovine. U Akademiji nauka i umjetnosti Bosne i Hercegovine bio je veoma aktivan član, po-sebno u Odjeljenju medicinskih nauka i Odboru za maligna oboljenja. Organizirao je tri naučna simpozija iz ginekologije i perinatologije: Simpozij Perinatalni trendovi u Bosni i Hercegovini, Sarajevo, 24. 11. 2006. godine, Sarajevo 2007. (ur. Srećko Šimić i Senad Mehmedbašić, 165 str.), Simpozij Učestalost, dijagnostika i terapija genitalnog karcinoma u Bosni i Hercegovini, Sarajevo, 8. 6. 2007. godine, Sarajevo 2007. (ur. Srećko Šimić i Senad Mehmedbašić, 230 str.) i Simpozij Perinatalni tren-dovi i socioekonomski status u Bosni i Hercegovini, Sarajevo 20. 12. 2008. godine, Sarajevo 2009. (ur. Srećko Šimić i Senad Mehmedbašić, 121 str.).

Na kraju možemo samo reći da je akademik Srećko Šimić bio čovjek koji je volio svoj narod, posebno svoje pacijentice. Nikad nije izgubio interes za pacijenta. Uvijek je razmišljao šta učiniti i kada i kako pomoći svojim pacijenticama.

Uz sav interes za nauku i struku, akademik Srećko Šimić bio je i sportista; u mladosti reprezentativac u rukometu Bosne i Hercegovine, igrao je tenis, skijao, tako da je do kraja bio redovan na veleslalomu veterana. Bio je i ostao zaljubljenik prirode i života do kraja. Uz to, bio je dobar otac svojim sinovima koji su također svoje obrazovanje posvetili medicini.

Za sve što je učinio u oblasti zdravstva – ginekologije i akušerstva, kao i nje-gov ogroman doprinos u edukaciji brojnih kadrova, dugujemo mu veliku zahvalnost te smo stoga i organizirali ovaj memorijalni simpozij da ga se sjetimo i da njegovi prijatelji i saradnici ukažu na njegov doprinos u oblasti ginekologije i akušerstva.


„NAPREDAK U GINEKOLOGIJI I OPSTETRICIJI“ MEMORIJALNI SIMPOZIJ POSVEĆEN

AKADEMIKU SREĆKU ŠIMIĆU

23. novembar/studeni 2012. godine u Akademiji nauka i umjetnosti Bosne i Hercegovine, Bistrik 7, Sarajevo

PROGRAM09.30-09.40 Pozdravna riječ09.40-09.50 Uvodno izlaganje Srećko Šimić i njegov doprinos razvoju bosanskohercegovačke gine-

kologije i opstetricije09.50-10.10 Prof. dr. Nebojša Radunović Fetalna medicina10.10-10.30 Prof. dr. Ante Ćorušić Suvremeni pristup u kirurškom liječenju raka vrata maternice10.30-10.50 Prof. dr. Sebija Izetbegović Mogućnosti prevencije karcinoma grlića materice – prikaz slučajeva s

GAK Sarajevo u petogodišnjem periodu10.50-11.10 Prof. dr. Ermina Iljazović (Kolpo)mikroskopija u ranoj detekciji cervikalnog karcinoma: gdje

smo bili, a gdje smo sad?11.10-11.30 Prof. dr. Miroslav Kopjar Minimalno invazivna ginekološka kirurgija

11.30-12.00 KAFE PAUZA

12.00-12.20 Mr. sci. dr. Sejfulah Perva Ultrazvuk u uroginekologiji12.20-12.40 Prof. dr. Asim Kurjak Prenatalna dijagnostika i ultrazvuk12.40-13.00 Prof. dr. Lidija Lincender-Cvijetić, dopisni član ANUBiH MRI u dijagnostici fetalnih anomalija13.00-13.20 Prof. dr. Zlatan Fatušić Prevencija prijevremenog rađanja13.20-13.40 Prof. dr. Jadranka Dizdarević-Stojkanović Savremena terapija hipertenzivnih bolesti u trudnoći


13.40-14.00 Prof. dr. Biserka Funduk Kurjak Noviji napredak u ispitivanju ženske neplodnosti s novim tehnikama

doppler ultrazvuka i 3D i 4D tehnika

14.00 PRIGODAN KOKTEL


AKADEMIK SREĆKO ŠIMIĆ (1929–2011)

Srećko Šimić je rođen 1929. u Travniku. Diplomirao je na Medicinskom fakultetu Univerziteta u Sarajevu 1954, specijalistički ispit iz Ginekologije i akušerstva polo-žio je 1961. na Ginekološko-akušerskoj klinici Univerziteta u Sarajevu. Habilitacioni rad pod naslovom Mogućnosti laparoskopije i kuldoskopije u ginekološkoj dijagno-stici odbranio je 1968, a doktorsku disertaciju pod naslovom Neki efekti estrogena i progesterona na subepitelnu kapilarnu mrežu vaginalnog dijela uterusa odbranio je 1972. godine.

Radi stručnog usavršavanja skoro dvije godine proveo je na klinikama u Ljubljani, Gracu, Beču, Munchenu, Hamburgu, Kielu, Stokholmu, Londonu i Oxfordu. Za asistenta na Katedri za ginekologiju i akušerstvo izabran je 1961, za docenta 1968, za vanrednog profesora 1974. i za redovnog profesora 1982. Za pro-fesora emeritusa izabran je 1998, za dopisnog člana ANUBIH 2002, a za redovnog člana ANUBiH 2008. godine.

Bio je direktor Ginekološko-akušerske klinike od 1974. do 1994. godine. U tom vremenu Ginekološko-akušerska klinika s 10.000 poroda godišnje i s hiljadama ginekoloških operacija bila je jedna od najvećih klinika u Evropi. U kliničku praksu uveo je sve u tom vremenu najsuvremenije dijagnostičke i terapeutske metode. U svakodnevnu praksu uveo je vakuum ekstraktor za dovršavanje vaginalnog poroda, amnioskopiju, Ph fetalne krvi, kardiotokografiju (CTG), ultrazvučnu dijagnostiku (treći ultrazvučni aparat u Jugoslaviji) i ekstraperitonealni carski rez.

Uveo je mnogobrojne abdominalne i vaginalne operacije, a posebno značajnu vaginalnu operaciju kod cervikalnog karcinoma (Schauta). Kasnije uvodi kolposko-piju i kolpomikroskopiju s konizacijom.

Prvi na prostoru Jugoslavije (1962) u kliničku praksu uvodi kuldoskopi-ju i laparoskopiju i na prvom svjetskom kongresu „Celioskopija u ginekologiji” u Palermu, u oktobru 1964, objavljuje dva vrlo značajna rada. Od 1992. do 1997. bio je član Direktorijuma KUC. Umirovljen je 1998. Od 1998. do kraja života radio je kao savjetnik na Ginekološko-akušerskom odjeljenju Opće bolnice „Prim. dr. Abdulah Nakaš“ u Sarajevu, a bio je i pročelnik katedre za Ginekologiju i porodilj-stvo Fakulteta zdravstvenih studija od 2002. u Mostaru. Bio je mentor 18 doktorskih disertacija i 25 magistarskih radova.

Kao autor objavio je sljedeće knjige: Celioskopija u ginekologiji (Sarajevo 1967); Urgentna stanja u ginekologiji i opstetriciji (Sarajevo 1974); Endoskopija


u ginekologiji i opstetriciji (Zagreb 1981); Urgentna stanja u ginekologiji i opste-triciji (dopunjeno izdanje); Rađanje i rat u Sarajevu (Sarajevo 1997); Childbirth and the War in Sarajevo (Sanhose 1988); Ginekologija i opstetricija, akutna i ur-gentna stanja (Muller 2003); Ginekologija i perinatologija (Mostar 2005). U koau-torstvu je objavio sljedeće knjige: Antibiotici i antibiotska terapija (Zagreb 1971); Perinatalna medicina (Zagreb 1977); Porodiljstvo (Beograd–Zagreb 1977); Carski rez (Novi Sad 1981); Ginekologija i perinatologija (Zagreb 1989); Ginekologija i perinatologija (drugo prošireno izdanje 1995); Perinatalni trendovi u BiH (Sarajevo 2006); Simpozijum „Učestalost, dijagnostika i terapija genitalnog karcinoma u BiH“ (Sarajevo 2007); Simpozijum „Perinatalni trendovi i socioekonomski status u BiH“ (Sarajevo 2009). Pored ovoga, objavio je 198 stručnih i naučnih publikacija. Učestvovao je na mnogobrojnim svjetskim, evropskim, jugoslavenskim i poslijerat-nim kongresima.

Dobitnik je sljedećih priznanja i nagrada: Dvadesetsedmojulska nagrada BiH 1989, Plaketa Univerziteta u Sarajevu s poveljom 1992, Leading Intellectuals of the World, USA 2004, Povelja Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu 2005, Velika plaketa Medicinskog fakulteta Univerziteta u Sarajevu 2007. i Hipokratova povelja Liječničke komore Kantona Sarajevo 2009.


DOI 10.5644/PI2014-156-01

BIBLIOGRAFIJA SREĆKO ŠIMIĆ 1945–2011.

1. Šimić S. 2011, Predgovor drugom izdanju. U: Muhamed Ć. Hadžimejlić i sar. Klinička propedeutika: interna medicina, hirurgija, neurologija, pedijatrija. 2. izd. Sarajevo: Se-dam 2011:29-30. ISBN 978-9958-776-24-3.

2. Šimić S, Mehmedbašić S, ur. 2009. Simpozijum Perinatalni trendovi i socioekonomski status u Bosni i Hercegovini, Sarajevo 20. decembar/prosinac 2008. Posebna izdanja ANUBiH, Odjeljenje medicinskih nauka, Sarajevo: Akademija nauka i umjetnosti Bosne i Hercegovine 2009;122(35), 121 str. ISBN 978-9958-501-42-5.

3. Nakaš N, Šimić S, Gutić J. 2009, Reproduktivno zdravlje i socioekonomski status u Fe-deraciji Bosne i Hercegovine za period 1997–2007. U: Šimić S, Mehmedbašić S, ur. Simpozijum Perinatalni trendovi i socioekonomski status u Bosni i Hercegovini, Sarajevo 20. decembar/prosinac 2008. Posebna izdanja ANUBiH, Odjeljenje medicinskih nauka, Sarajevo: Akademija nauka i umjetnosti Bosne i Hercegovine 2009;122(35):53-67. ISBN 978-9958-501-42-5.

4. Nakaš N, Šimić S, Gutić J. 2008, Reproduktivno zdravlje i socioekonomski status u Fe-deraciji Bosne i Hercegovine za period 1997–2007. Simpozijum Perinatalni trendovi i so-cioekonomski status u BiH, Sarajevo, 20 decembar/prosinac 2008. Sarajevo: Akademija nauka i umjetnosti BiH 2008: CD-Rom: bez paginacije.

5. Šimić S, Nakaš N. 2008, Miomi i trudnoća. Simpozijum Perinatalni dani BiH. Zbornik radova. Tuzla: PrintCom 2008:27-32. ISBN 973-9958-633-85-0.

6. Šimić S, Mehmedbašić S, ur. 2007, Simpozij Perinatalni trendovi u Bosni i Hercegovini, Sarajevo 24. 11. 2006. Posebna izdanja ANUBiH, Odjeljenje medicinskih nauka, Sara-jevo: Akademija nauka i umjetnosti Bosne i Hercegovine 2007;123(33), 165 str. ISBN 978-9958-501-36-4.

7. Šimić S, Nakaš N. 2007, Neki aspekti reproduktivnog zdravlja u FBiH. U: Šimić S, Mehmedbašić S, ur. Simpozij Perinatalni trendovi u Bosni i Hercegovini, Sarajevo 24. 11. 2006. Posebna izdanja ANUBiH, Odjeljenje medicinskih nauka, Sarajevo: Akademija nauka i umjetnosti Bosne i Hercegovine 2007;123(33):140-147.

8. Šimić S, Mehmedbašić S, ur. 2007, Simpozij Učestalost, dijagnostika i terapija genital-nog karcinoma u Bosni i Hercegovini, Sarajevo, 8. 6. 2007. Posebna izdanja ANUBiH, Odjeljenje medicinskih nauka 2007;125(34), 234 str. ISBN 978-9958-501-19-4.

9. Nakaš N, Šimić S, Šehović J. 2007, Kliničke i patološke karakteristike karcinoma endo-metrija na Ginekološko-akušerskom odjeljenju Opće bolnice „Prim. dr. Abdulah Nakaš“. U: Šimić S, Mehmedbašić S. ur. Simpozij Učestalost, dijagnostika i terapija genitalnog karcinoma u Bosni i Hercegovini, Sarajevo, 8. 6. 2007. Posebna izdanja ANUBiH, Odje-ljenje medicinskih nauka 2007;125(34):217-230.

10. Babić N, Tonić V, Ilijazović E, Fatušić Z, Izetbegović S, Gutić J, Tomić-Čiča A, Đurđe-vić-Đulepa A, Alagić A. 2007, Inicijativni (Nacionalni) odbor BiH za prevenciju raka grlića materice. U: Šimić S, Mehmedbašić S. ur. Simpozij Učestalost, dijagnostika i tera-pija genitalnog karcinoma u Bosni i Hercegovini, Sarajevo, 8. 6. 2007. Posebna izdanja ANUBiH, Odjeljenje medicinskih nauka 2007;125(34):26-30. (slajd)


11. Tomić-Čiča A, Kurtović M, Novčić N. 2007, Petogodišnji retrospektivni pregled (2002.-2006.) abnormalnih PAPA briseva i patohistoloških nalaza u ZZZ žena i materinstva u Kantonu Sarajevo. U: Šimić S, Mehmedbašić S. ur. Simpozij Učestalost, dijagnostika i terapija genitalnog karcinoma u Bosni i Hercegovini, Sarajevo, 8. 6. 2007. Posebna izda-nja ANUBiH, Odjeljenje medicinskih nauka 2007;125(34):165-170. (slajd)

12. Deković S, Šimić S, Dizdarević J, Bukvić I, Begić K, Nikulin B. 2006, The Fetus as Patient in Specifical Conditions of Surrounded Sarajevo During War in Bosnia and Her-zegovina. XXII International Congress: The Fetus as a Patient, 9-11 June, 2006, Poznan, Poland. Arch Perinatal Med. 2006;12(3):51-52.

13. Šimić S, Šimić M, Perić O. 2005, Ginekologija i perinatologija sa zdravstvenom njegom za visoke zdravstvene škole. Mostar: Sveučilište 2005, 491 str. ISBN 9958-690-24-1.

14. Šimić S, Nakaš N. 2005, Mogućnosti laparoskopije u dijagnostici i korekciji abnormalite-ta u genitalnom traktu. Simpozij Ginekološka endoskopija u Bosni i Hercegovini 2. Zbor-nik. Sarajevo: Klinički centar Univerziteta u Sarajevu – Ginekološko-akušerska klinika: Asocijacija za ginekološku endoskopiju BiH 2005:33.

15. Šimić S, Nakaš N. 2005, Rokitansky syndrome. Radovi Odjeljenja medicinskih nauka ANUBiH 2005;94(34/4):57-64.

16. Šimić S, Daneš V, Gutić J, Nakaš N, Šlaković M. 2005, Consequences of long Term Stress in Pregnant Women During War in Sarajevo (1992–1995) on Psychological Development of Their Children. J Perinat Med. 2005;33(Suppl.1):102(O_05_01). Notes: 7th World Congress of Perinatal Medicine. (Abstract)

17. Šimić S, Šimić M, Šimić O. 2003, Ginekologija i opstetricija: akutna i urgentna stanja. Sarajevo: Müller 2003, 324 str. ISBN 9958-779-05-6.

18. Dizdarević J, Puvačić Z, Šimić S, Filipović M, Puvačić S. 1998, Prevencija prenatal-ne transmisije HIV-1 infekcije. Internacionalni simpozijum o prevenciji HIV/AIDS-a na Mediteranu 1. = The First International Symposium on Prevention of HIV/AIDS in Mediteranean. Zbornik radova, Neum. Sarajevo: Udruženje epidemiologa i medicinskih ekologa Bosne i Hercegovine 1998:62-63.

19. Šimić S. 1998, Žene i AIDS. Internacionalni simpozijum o prevenciji HIV/AIDS-a na Mediteranu 1. = The First International Symposium on Prevention of HIV/AIDS in Me-diteranean. Zbornik radova, Neum. Sarajevo: Udruženje epidemiologa i medicinskih eko-loga Bosne i Hercegovine 1998:61-62.

20. Šimić S. 1998, Predgovor. U: Bukvić I. Klinička primjena prostaglandina u perinatologi-ji. Sarajevo: Polet, 1998:13-15.

21. Šimić S. 1997, Rađanje i rat u Sarajevu. Sarajevo: Napredak 1997, 277 str. 22. Šimić S. 1997, Rane i kasne posljedice rata na rađanje i razvoj novorođenčadi u Sarajevu.

Zdravstveno socijalne posljedice rata u Bosni i Hercegovini. 5. izd. Sarajevo: Svjetlost 1997:58-63.

23. Puvačić Z, Carballo M, Ljubić B, Ippolito G, Kulenović F, Šimić S, Dizdarević Z, Vučina Z, Ravlija J, Čengić Dž. 1997, HIV/AIDS prevencija u BiH: tekući progres. Kongres infektologa, epidemiologa i mikrobiologa BiH sa međunarodnim učešćem 1. Zbornik sa-žetaka. Sarajevo: Sabor ljekara BiH, udruženje infektologa, epidemiologa i mikrobiologa BiH 1997:33.

24. Bukvić I, Šimić S, Idrizbegović S, Mehmedbašić S, Kantardžić N. 1996, Ginekološki karcinom u ratnim uvjetima. Kongres hirurga Bosne i Hercegovine sa međunarodnim učešćem l, Zbornik sažetaka. Sarajevo: Institut za naučno-istraživački rad i razvoj KCU Sarajevo 1996:157.


25. Deković S, Šimić S, Mehmedbašić S. 1996, Uticaj psihogenog stresa na stopu prema-turiteta na GAK Sarajevo tokom rata. Kongres ginekologa i perinatologa Bosne i Her-cegovine 1. Zbornik sažetaka. Sarajevo: Sabor liječnika R BiH, Udruženje ginekologa i perinatologa R BiH 1996:23.

26. Kapić-Lačević Š, Šimić S, Filipović J, Dizdarević J. 1996, Analiza kolposkopskih i ci-toloških pregleda u periodu 1. 8. 96. god. na Ginekološko-akušerskoj klinici u Sarajevu. Kongres ginekologa i perinatologa Bosne i Hercegovine 1. Zbornik sažetaka. Sarajevo: Sabor liječnika R BiH, Udruženje ginekologa i perinatologa R BiH 1996:147.

27. Mehmedbašić S, Šimić S, Bukvić I, Softić A, Perva S. 1996, Indikatori reproduktivnog zdravlja žena na regiji Sarajeva tokom rata. Kongres ginekologa i perinatologa Bosne i Hercegovine 1. Zbornik sažetaka. Sarajevo: Sabor liječnika R BiH, Udruženje ginekolo-ga i perinatologa R BiH 1996:179.

28. Perva S, Šimić S, Bukvić I, Kantardžić N. 1996, Incidencija i tretman karcinoma vulve i vagine KCU Sarajevo za vrijeme rata. Kongres ginekologa i perinatologa Bosne i Her-cegovine 1. Zbornik sažetaka. Sarajevo: Sabor liječnika R BiH, Udruženje ginekologa i perinatologa R BiH 1996:155.

29. Šimić S, Idrizbegović S, Mehmedbašić S, Dragović J. 1996, Etiološki faktori perinatalnih trendova za vrijeme opsade Sarajeva u 1992–1994. god. Kongres ginekologa i perinatolo-ga Bosne i Hercegovine 1. Zbornik sažetaka. Sarajevo: Sabor liječnika R BiH, Udruženje ginekologa i perinatologa R BiH 1996:3.

30. Šimić S, Idrizbegović S, Jaganjac N, Boloban H, Puvačić J, Galić A, Deković S. 1995, Nutritional effects of the sige on new-born babies in Sarajevo. Eur J Clin Nutr. 1995;49(Suppl.2):S33-S36.

31. Šimić S. 1995, Rizici u reprodukciji stanovništva za vrijeme rata u Sarajevu (naučno-istraživački projekat). Med Žurnal. 1995;1(1):41-5.

32. Šimić S. 1995, Značaj medicinske sestre u geroprofilaksi, liječenju i njezi starijih i starih ginekoloških bolesnica. U: Hadži Mustafić J, ur. Podsjetnik za medicinske sestre za rad u gerijatriji. Sarajevo: Caritas Nadbiskupije Vrhbosanske 1995:131-140.

33. Bukvić I, Šimić S, Mehmedbašić S, Perva S. 1994, Uticaj faktora rata na incidencu spon-tanih pobačaja. Simpozij Ratna medicina i medicina u ratu ‘93/94. Zbornik sažetaka. Sarajevo: „Avicena“ 1994:45.

34. Idrizbegović S, Šimić S, Mehmedbašić S, Puvačić J. 1994, Problem novorođenčadi male tjelesne mase za vrijeme blokade Sarajeva. Simpozij Ratna medicina i medicina u ratu ‘93/94. Zbornik sažetaka. Sarajevo: „Avicena“ 1994:44.

35. Mehmedbašić S, Šimić S, Bukvić I, Perva S. 1994, Incidenca posebnih oblika rane po-remećene trudnoće tokom rata u Sarajevu. Simpozij Ratna medicina i medicina u ratu ‘93/94. Zbornik sažetaka. Sarajevo: „Avicena“ 1994:44-45.

36. Šimić S, Idrizbegović S, Bukvić I, Begić K, Puvačić J. 1994, Reprodukcija stanovništva za vrijeme rata u Sarajevu. Simpozij Ratna medicina i medicina u ratu ‘93/94. Zbornik sažetaka. Sarajevo: „Avicena“ 1994:43.

37. Šimić S, Idrizbegović I, Jaganjac N, Boloban H, Puvačić J, Galić A, Deković S. 1994, Nutritional effects on newborn babies in Sarajevo. Seminar: The impact of war on nutri-tion in Sarajevo. A lock back over the last two years. Summaries. Sarajevo: „Avicena“ 1994:12-13.

38. Šimić S. 1994, Povodom stogodišnjice Ginekološko-akušerske klinike u Sarajevu. Med Arh. 1994;48(4):191-196.


39. Šimić S. 1994, In memoriam Prof. dr. Izet Osmanagić (1919.-1994.), redovni profesor Ginekologije i akušerstva. Med Arh. 1994;48(4):212.

40. Šimić S. 1994, In memoriam Prof. dr. Dragutin Huterer. Med Arh. 1994;48(3):156.41. Šimić S, Idrizbegović S, Mehmedbašić S, Begić K, Boloban H, Puvačić J. 1993, Neke

karakteristike reprodukcije stanovništva za vrijeme rata u Sarajevu. Simpozij Ratna me-dicina i medicina u ratu ‘92/93. Zbornik sažetaka. Sarajevo: „Avicena“ 1993:26-7.

42. Bukvić I, Šimić S, Vidić Z, Todorović Z, Višnjevac V. 1992, Prekid trudnoće u II trimestru u gravida sa prethodnim carskim rezom. Gynecologia et Perinatologia, Zagreb 1992;1(1):51-2.

43. Bukvić I, Šimić S, Višnjevac V, Šimić M. 1991, Synergism between cervical inflamation and prostaglandins in the priming of cervix. European Congress 2nd: Prostaglandins Re-productions. Hague: s. n. 1991:162.

44. Godinjak Z, Šimić S, Sedlar Đ. 1990, Komparacija histerosalpingografije i laparoskopije, te njihov značaj u dijagnostici steriliteta. Jugoslovenski simpozijum o aktuelnim proble-mima u fertilitetu i sterilitetu 10. Brioni: s. n. 1990:53.

45. Kapetanović A, Šimić S, Begić K, Višnjevac V, Todorović J. 1990, Primjena modificira-nog carskog reza exclusio peritonei kod prolongiranog porođaja. Jugoslovenski kongres perinatalne medicine 3. Zbornik radova. Ljubljana: Udruženje za perinatalnu medicinu Jugoslavije 1990:433-436.

46. Bašić F, Šimić S, Puvačić Z, Šimić E, Milišić J. 1989, Odnos između učestalosti mikro-bioloških kontrola i rizika hospitalnih infekcija na porođajnim odjeljenjima. Med Arh. 1989;43(1):31-6.

47. Šimić S. 1989, Endoskopske metode u ginekologiji i perinatologiji. U: Kurjak A, ur. Gi-nekologija i perinatologija. Zagreb: Naprijed 1989:445-475.

48. Godinjak Z, Marković D, Šimić S, Bukvić M, Mujkić R, Todorović G. 1988, Korelacija perifernog odgovora 17 beta estradiola i fertilizacije ovocita u programu IVF i ET. Jugo-slovenski simpozijum o aktuelnim problemima u fertilitetu i sterilitetu 9. Struga, Make-donija: s. n. 1988:113-117.

49. Šimić S, Todorović G, Višnjevac V, Bukvić I, Nikulin B. 1988, Dijagnostika malignih tumora ovarijuma. Kongres Udruženja ginekologa-obstretičara Jugoslavije 11. Zbornik radova. Novi Sad: Društvo lekara Vojvodine 1988:302-315.

50. Godinjak Z, Marković D, Šimić S, Sedlar Đ, Bukvić M, Mujkić R, Todorović G, Ćatović Dž. 1987, Correlation between enzyme values and ovocyte maturity degree in follicular fluid in patient with stimulated menstrual cycles (for IVF). European Sterility Congress (ESCO) 8, Book of abstract. Budapest: ESCO 1987:47.

51. Šimić S. 1987, Operativna tehnika carskog reza. U: Bregun-Dragić N, ur. Carski rez. Novi Sad: Medicinski fakultet 1987:17-30.

52. Šimić S, Dimitrijević K. 1986, Anaerobne infekcije u etiologiji inflamatornih adneksnih tumefakcija. Jubilarna ginekološko-akušerska nedelja SLD 30. Zbornik radova. Beograd: Ginekološko-akušerska sekcija SLD 1986:264-268.

53. Grujić S, Šimić S, Todorović G. 1986, Citogenetički aspekt horionih čupica dobivenih aspiracijom u 8-10 nedjelja trudnoće. Jugoslovenski kongres perinatalne medicine 2. Zbornik radova. Beograd: Udruženje za perinatalnu medicinu Jugoslavije 1986:244-247.

54. Šimić S, Grujić S, Todorović G. 1986, Histeroskopska biopsija horiona u 8-10 nedje-lja trudnoće. Jugoslovenski kongres perinatalne medicine 2. Zbornik radova. Beograd: Udruženje za perinatalnu medicinu Jugoslavije 1986:332-334.

55. Šimić S. 1985, Urgentna stanja u ginekologiji i opstetriciji. 2. izd. Sarajevo: Svjetlost 1985, 137 str.


56. Pašić R, Šimić S, Mijatović Ž, Demirović E, Višnjevac V. 1985, Sezonska distribucija ročnih i prijevremenih poroda u Sarajevu. U: Ginekološko-akušerska nedjelja SLD 29, Beograd, 1985. Zbornik radova. Beograd: Srpsko lekarsko društvo 1985:160-163.

57. Šimić S. 1985, Sazrijevanje cerviksa i indukcija poroda lokalnom intrauterinom ekstraa-mnionskom aplikacijom prostaglandina E2. U: Ginekološko-akušerska nedjelja SLD 29, Beograd 1985. Zbornik radova. Beograd: Srpsko lekarsko društvo 1985:343-345.

58. Šimić S. 1985, Okret (versio). U: Milošević B, Rajhvajn B, Berić B, ur. Porodiljstvo: udžbenik za studente medicine. 3 izd. Beograd-Zagreb: Medicinska knjiga 1985:455-461.

59. Šimić S. 1985, Tromboembolijska bolest u puerperijumu. U: Milošević B, Rajhvajn B, Berić B, ur. Porodiljstvo: udžbenik za studente medicine. 3 izd. Beograd-Zagreb: Medi-cinska knjiga 1985:400-405.

60. Šimić S, Šimić E, Bektašević V, Todorović J, Vidić Z, Todorović G, Redžić J, Kapetano-vić A. 1984, Sociomedicinski i psihosomatski faktori i prematuritet prije petnaest godina i danas. U: Kongres ginekologa-opstetričara Jugoslavije 10, Herceg Novi 1984. Zbornik radova. Titograd: s. n. 1984:19-23.

61. Šimić S. 1983, Histeroskopski aspekti hormonskih djelovanja na endometrij. U: Ginekološko-akušerska nedjelja SLD 28, Beograd 1984. Zbornik radova. Beograd: Galenika 1983:39-43.

62. Šimić S. 1983, Pijaplacentarna izmjena antibiotika u drugom trimestru trudnoće. U: Ginekološ-ko-akušerska nedjelja SLD 27, Beograd 1983. Zbornik radova. Beograd: Galenika 1983:39-43.

63. Čengić H, Šimić S. 1982, Socijalno medicinski faktori u odobravanju prekida odmaklih trudnoća. Zdrav Rad 1982;10(21-22):2153-2157.

64. Jakšić V, Šimić S, Todorović J, Vukota G, Lončar Lj, Todorović G. 1982, Dijagnostički i terapeutski problemi kod eklamptičke kome. Intersekcijski sastanak anesteziologa Jugo-slavije 11, Sarajevo 1982. Zbornik radova. Sarajevo: Sekcija za anesteziologiju, reanima-ciju i intenzivno liječenje DLJ BiH 1982;II:218-220.

65. Šimić S, Huterer D, Bukvić I, Todorović G, Grujić S. 1982, Pelviskopie, Endoscopie und Aspirations-cytologie bei Ovarial-Neoplasma. Symposium Gynaecologie und Gebrutshi-le in Deutschland und Frankreich, Munchen 1982;3:24-25.

66. Šimić S, Idrizbegović S, Lončar Lj, Todorović G, Vukota G, Todorović J, Jakšić V, Begić K. 1982, Effects of anaesthesia on fetal heart rate and movement during the second trime-ster of pregnancy. European Congress of Anestesiology 6, London 1982:483.

67. Šimić S, Veljković M, Kristić A, Vidić Z, Todorović G, Bukvić I. 1982, Rezultati indukci-je „Priming“-a cerviksa i poroda lokalnom aplikacijom prostaglandina E2. Jugoslovenski kongres perinatalne medicine 1, Zagreb 1982. Zbornik radova. Zagreb: Udruženje za perinatalnu medicinu Jugoslavije 1982;II:350-351.

68. Šimić S, Konstatinović P, Grujić S, Todorović G. 1981, Budućnost fetoskopije u perina-talnoj medicini. Jubilarna ginekološko-akušerska nedjelja SLD 25, Beograd 1981. Zbor-nik radova. Beograd: Galenika 1981:58-61.

69. Šimić S, Šimić E, Grujić E, Grujić S. 1981, Prepartalni i intrapartalni faktori i hijaline membrane novorođenčadi. Perinat Dani 1981;10:53.

70. Šimić S. 1981, Endoskopija u ginekologiji i opstetriciji. Zagreb: Jugoslovenska medicin-ska naklada 1981, 157 str.

71. Šimić S, Konstatinović P, Muminbašić M, Bukvić Grujić S, Šimić O. 1980, Mogućnost histeroskopije u prosuđivanju ožiljka na uterusu nakon carskog reza. Kongres ginekologa i akušera Jugoslavije 9, Skopje 1980. Zbornik radova. Skopje: Udruženje ginekologa i akušera Jugoslavije 1980:187-189.


72. Šimić S, Sedlar Đ, Bukvić M, Todorović G, Gmaz Z, Grujić S. 1980, The effects of hormonal contraceptives on subepithelial capillary network of portio vaginalis. World Congress of Human Reproduction 3, Berlin 1980:317.

73. Šimić E, Bubalo A, Šimić S, Grujić S, Šator Z, Todorović G. 1980, Neke karakteristike prenošene novorođenčadi. Pedijatrijski dani BiH 16, Doboj 1980. Zbornik radova. Sara-jevo: Pedijatrijska sekcija DLJ BiH 1980:135-139.

74. Šimić S, Đokić S, Sedlar Đ, Bukvić I, Grujić S, Šimić O. 1980, Mogućnosti histerosko-pije u dijagnostici alteracija endometrijuma. Ginekološko-akušerska nedjelja SLD 24, Beograd 1980. Zbornik radova. Beograd: Galenika 1980:515-518.

75. Šimić S, Idrizbegović S, Lončar Lj, Marković V, Stajić A, Todorović J, Vidić Z, Vukota G. 1980, The effects of anaesthesia on fetal rate and intrauterine pressure during 15 and 16 week of pregnancy. World Congress of Anaesthesiologists 7, Hamburg 1980:320.

76. Šimić S, Idrizbegović S, Lončar Lj, Stajić A, Todorović J, Vidić Z, Vukota G. 1980, Efek-ti intravenskih anestetika na rad fetalnog srca i intrauterini pritisak u drugom tromjeseč-ju trudnoće. Kongres ginekologa i akušera Jugoslavije 9, Skopje 1980. Zbornik radova. Skopje: Udruženje ginekologa i akušera Jugoslavije 1980:563-571.

77. Šimić S, Idrizbegović S, Todorović J, Vidić Z, Vukota G, Lončar Lj. 1980, Opstetrički aspekti opće anestezije u drugom trimestru trudnoće. Perinat Dani 1980;9:75-81.

78. Šimić S, Sedlar Đ, Bukvić I, Grujić S, Begić K, Šimić O. 1980, Mogućnosti histeroskopije u dijagnostici i terapiji Asherman-ovog sindroma. Jugosl Ginekol Opstet 1980;20:61-65.

79. Šimić S, Šimić E, Gmaz Z, Redžić M, Todorović G, Haverić F, Grujić S. 1980, Korelacija između nekih opstetričkih parametara i intrakranijalnih krvarenja novorođenčadi. Perinat Dani 1980;9:315-319.

80. Puvačić Z, Šimić S, Šimić E, Rafaeli S, Bubalo A. 1979, Putevi širenja stafilokoknih infekcija u porodilištima. Naučni sastanak mikrobiologa 21 i Simpozijum Epidemiološki problemi u zaštiti i unaprijeđenju čovekove sredine 5, Pula 1979. Zbornik radova. Sko-plje: Zavod za zdravstvena zaštita na zdravstven dom 1979:997-999.

81. Šimić S, Semze-Rafaeli A, Stajić A, Grujić S, Todorović G. 1979, Učestalost anaerob-nih bakterija u ginekološko-obstetricijskim infekcijama. Naučni sastanak mikrobiologa 21 i Simpozijum Epidemiološki problemi u zaštiti i unaprijeđenju čovekove sredine 5, Pula 1979. Zbornik radova. Skoplje: Zavod za zdravstvena zaštita na zdravstven dom 1979:418-422.

82. Šimić S, Šimić E, Šator Z, Grujić S, Todorović G. 1979, Mogućnosti fetoskopije u perina-talnoj dijagnostici poremećaja rasta fetusa. Somborski medicinski dani 4, Sombor 1979. Oboljenja majke, trudnoća porođaj i novorođenče. Sombor: s. n. 1979:57-64.

83. Šimić S, Vidić Z, Todorović G, Gmaz Z. 1979, Neki efekti hormonskih koncentraptivnih sredstava na subepitalnu kapilarnu mrežu vaginalnog dijela uterusa. Ginekološko-akušer-ska nedjelja SLD 23, Beograd 1979. Zbornik radova. Beograd: Galenika 1979:215-219.

84. Šimić S, Vidić Z, Šimić E, Todorović G, Gmaz Z. 1978, Dijagnostičke mogućnosti feto-skopije. Perinatalni dani ZLH 7, Zagreb 1978. Zbornik radova. Zagreb: Sekcija za peri-natalnu medicinu ZLH 1978:83-87.

85. Bukvić I, Šimić S, Šimić E, Vidić Z, Todorović G, Gmaz Z. 1978, Značaj fetalnog EKG-a u smanjenju intrapartalnih oštećenja novorođenčadi. Pedijatrijski dani BIH 15, Visoko 1978. Zbornik radova. Sarajevo: Pedijatrijska sekcija DLJ BiH 1978:11-17.

86. Bubalo-Veselčić A, Šimić E, Šimić S, Stajić A, Todorović G. 1978, Asfiksija novorođen-četa i njen tretman. Pedijatrijski dani BiH 15, Visoko 1978. Zbornik radova. Sarajevo: Pedijatrijska sekcija DLJ BiH 1978:225-230.


87. Šimić E, Stojanović Ć, Bubalo A, Šator Z, Šimić S. 1978, Neophodnost intenzivnog perinatalnog nadzora intrauterino retardirane novorođenčadi. Pedijatrijski dani BiH 15, Visoko 1978. Zbornik radova. Sarajevo: Pedijatrijska sekcija DLJ BiH 1978:85-89.

88. Šimić S. 1978, Okret (versio). U: Milošević B, Rajhvajn B, Berić B, ur. Porodiljstvo: udž-benik za studente medicine. 4. izd. Beograd-Zagreb: Medicinska knjiga 1978:455-461.

89. Šimić S. 1978, Tromboembolijska bolest u puerperijumu. U: Milošević B, Rajhvajn B, Berić B, ur. Porodiljstvo: udžbenik za studente medicine. 4. izd. Beograd-Zagreb: Me-dicinska knjiga 1978:401-404.

90. Šimić S, Šimić E, Gmaz Z, Todorović G. 1978, Utjecaj promjena vazdušnog pritiska, temperature i vlažnosti zraka na broj poroda na GAK-u u Sarajevu. Ginekološko-aku-šerska nedjelja SLD 22, Beograd 1978. Zbornik radova. Beograd: Galenika 1978:70-74.

91. Šimić E, Bubalo A, Šimić S, Vidić Z. 1977, Respiratorni distres sindrom u novorođenče-ta. Pedijatrijski dani BiH 14, Foča 1977. Zbornik radova. Sarajevo: Pedijatrijska sekcija DLJ BiH 1977:9-13.

92. Šimić S, Semze-Rafaeli A, Šimić E, Vidić Z. 1977, Opravdanost kontinuiranog praćenja infektivnog hospitalizma na akušerskim odjeljenjima. Ginekološko-akušerska nedjelja SLD 21, Beograd 1977. Zbornik radova. Beograd: Galenika 1977:372-376.

93. Šimić S, Šimić E, Vidić Z, Gmaz Z. 1977, Korelacije između pravaca djelovanja sila i rupture tentorijuma cerebeli kod povreda glave po Brachtu i Veit-Smellieu. Perinatalni dani ZLH 1977:481-485.

94. Šimić S. 1977, Medikamentozna terapija i vakcinacije u trudnoći. U: Brunec V, Kurjak A, ured. Perinatalna medicina. Zagreb: Medicinska naklada 1977:244-255.

95. Mijatović Ž, Šimić S, Rustanbegović A, Mahić N, Milošević M. 1976, Neke karakteri-stike ovarijalnog teratoma. Adneksalni tumori: Zbornik radova 8. Ginekološko-akušer-skih dana u Nišu 11. i 12. novembar 1976. Niš: Podružnica SLD u Nišu 1976:134-136.

96. Šimić S. 1976, Urgentna stanja u ginekologiji i opstetriciji. Sarajevo: Svjetlost 1976, 180 str.97. Šimić S, Čuš M, Vidić Z. 1976, Neki aspekti krvne cirkulacije u ostavljenom ovariju.

Kongres ginekologa-obstetričara Jugoslavije 8, Portorož 1976. Zbornik radova. Ljublja-na: Udruženje ginekologa-obstetičara Jugoslavije 1976:243-248.

98. Šimić S, Vasić D, Konstatinović P, Todorović G. 1976, Značaj latentne fibrinolize u akušerstvu i ginekologiji. Jubilarna ginekološko-akušerska nedjelja SLD 20, Beograd 1976. Zbornik radova. Beograd: Galenika 1976:67-71.

99. Bokonjić R, Šimić S, Šimić E, Kecmanović D. 1975, Socijalno psihijatrijski aspekti i tip postpartalnih psihoza. Ginekološko-akušerska nedjelja SLD 19, Beograd 1975. Zbornik radova. Beograd: Galenika 1975:31-35.

100. Šimić S, Mehmedbašić V, Šimić E. 1975, Hormonska koncentraptiva i promjene na subepitalnoj mreži vaginalnog dijela uterusa. Ginekološko-akušerska nedjelja SLD 19, Beograd 1975. Zbornik radova. Beograd: Galenika 1975:431-434.

101. Šimić E, Šimić S, Todorović G. 1975, Etiološki faktori prematuriteta sarajevskog regio-na. Kongres ljekara BiH 1, Sarajevo 1975. Zbornik radova. Med Arh. 1977:147-149.

102. Šimić E, Šimić S. 1975, Krvarenje i progesteronska terapija u prvom tromjesečju trudno-će kod majki sa intrauterino retardiranom i prematurnom novorođenčadi. Kongres gine-kologa i akušera podunavskih zemalja 3, Beograd 1975. Skoplje: Alkaloid 1975:35-39.

103. Šimić E, Šimić S. 1975, Zajednička nastojanja opstetričara i pedijatara u preveniranju rađanja djece sa malom tjelesnom težinom. Jugosl Pedijatr. 1975;18(Suppl.1):12.


104. Šimić S, Milenković V, Vasić D, Džumhur M, Softić Dž, Todorović G. 1975, Značaj jedinstvene medicinske doktrine na unapređivanju zdravstvene zaštite žena u SRBiH. Med Arh. 1975;29:377-383.

105. Šimić S. 1975, Die Saugglocke noch eine Moglichkeit fur eine kurze Doulasskopie. Europaischer Kongress fur Endoskopie 2, Konstanz 1975;V:64.

106. Šimić S. 1975, Naša iskustva sa visinama doza i načinom aplikacije prostaglandina PGF2 u prekidu visokih trudnoća. Kongres ginekologa i akušera podunavskih zemalja 3, Beograd 1975. Skoplje: Alkaloid (s.a.):559-562.

107. Šimić E, Sedlar Đ, Šimić S, Lazarević M. 1974, Uticaj serklaže po Shirodkar-u na ishod trudnoće i novorođenče. Ginekološko-akušerski dani BiH 2, Mostar 1974. Zbornik ra-dova. Sarajevo: Bosnalijek 1974:175-178.

108. Šimić S, Šimić E, Sedlar Đ, Lazarević M. 1974, Intrakranijalno krvarenje novorođen-čadi najznačajniji oblik porođajne traume. Ginekološko-akušerski dani BiH 2, Mostar 1974. Sarajevo: Bosnalijek 1974:104-108.

109. Šimić S, Sedlar Đ, Mehmedbašić V. 1974, Dijagnostika i terapija varikoznih promjena na visceralnim pleksusima u maloj karlici. Ginekološko-akušerska nedjelja SLD 18, Beograd 1974. Zbornik radova. Beograd: Galenika 1974:45-48.

110. Šimić S. 1973, Neki efekti estrogena i gestagena na subepitelnu kapilarnu mrežu vagi-nalnog dijela uterusa. Disertacija. Sarajevo: Medicinski fakultet 1973, 111 str.

111. Šimić E, Šimić S, Bubalo A. 1973, Socijalni faktori prematuriteta. Pedijatrijski dani BIH 11, Sarajevo 1973. Zbornik radova. Sarajevo: Pedijatrijska sekcija DLJ BiH 1973:412-416.

112. Šimić S, Šimić E, Đokić S. 1973, Savremeni stavovi u reanimaciji novorođenčeta. Pe-dijatrijski dani BiH 11, Sarajevo 1973. Zbornik radova. Sarajevo: Pedijatrijska sekcija DLJ BiH 1973:456-459.

113. Šimić S, Šimić E, Kadić A. 1973, Efekti medikamentozne terapije u porodilja. Med Jad 1973;5281-5284.

114. Šimić S, Šimić E. 1973, Efekti dužine trajanja poroda na stope mortaliteta prematurne novorođenčadi. Ginekološko-akušerska nedjelja SLD 17, Beograd 1973. Zbornik rado-va. Beograd: Galenika 1973:431-434.

115. Šimić S, Kadić A, Semze-Rafaeli A, Šimić E. 1972, Neki aspekti dijaplancetarne iz-mjene lijekova. Kongres ginekologa-opstetičara Jugoslavije 7, Beograd 1972. Zbornik radova. Beograd: Galenika 1972;I(referati i koreferati):133-141.

116. Softić Dž, Huterer D, Šimić S, Mehmedbašić V, Kadić A. 1971, Mjesto kolpo-skopije u organizovanoj masovnoj detekciji cervikalnog karcinoma. Libri Oncol 1971;1(Suppl.2):983-990.

117. Šimić E, Šimić S. 1971, Rizična trudnoća, rizičan porod i ugrožena novorođenčad sa aspekta zajedničkog rada i pedijatra. Jugosl Pedijatr. 1971;14:217-221.

118. Šimić S, Šimić E, Semze-Rafaeli A, Mehmedbašić V. 1971, Primjena antibiotika u trud-noći. Antibiotici i antibiotska terapija. Zagreb: Pliva 1971:175-185.

119. Šimić S, Šimić E, Semze-Rafaeli A, Mehmedbašić V. 1971, Terapija tetraciklinima i trudnoća. Kongres infektologa Jugoslavije 1, Sarajevo 1971. Zbornik radova. Sarajevo: Udruženje infektologa Jugoslavije 1971;2(2):125-129.

120. Šimić S, Šimić E, Semze-Rafaeli A, Mehmedbašić V. 1971, Uticaj krvarenja u prvom tromjesečju trudnoće na razvoj ploda. Kongres pedijatara Jugoslavije 9, Budva 1971. Zbornik radova. Beograd: Udruženje pedijatara Jugoslavije 9, Budva 1971;I:321-324.


121. Šimić S, Šimić E, Đokić S, Kristić A. 1970, Vrijednosti Apgar-a klasične gradaci-je i pH krvi u prosuđivanju postpartalne asfikcije čeda. Pedijatrijski dani BiH, Jajce 1970;10:349-351.

122. Šimić S, Šimić E, Obradov B, Predojević-Škorić Lj, Bubalo A, Momčinović, A. 1970, Prematuritet u etiologiji oštećenog djeteta. Pedijatrijski dani BiH, Jajce 1970;10:79-83.

123. Šimić S, Šimić E. 1970, Tehničke modifikacije na vakuum ekstraktoru i njihova primje-na. Ginek Opstet. 1970;9:173-178.

124. Šimić S, Veljković N, Šimić E, Đokić S. 1970, Dijagnostička vrijednost krvnog uzorka iz caput succedaneuma u prosuđivanju stepena intrapartalne asfikcije ploda. Ginekološ-ko-akušerska nedelja SLD, Beograd 1970;14:367-371.

125. Šimić S, Šimić E. 1969, Graviditetne toksikoze, prematuritet i staturoponderalni razvoj novorođenčadi. Ginekološko-akušerska nedelja SLD, Beograd 1969;13:117-122.

126. Šimić S. 1969, Celioskopija u ginekologiji. Sarajevo: Svjetlost 1969.127. Džumhur M, Milojković A, Mujezinović N, Sedlar Đ, Šimić S. 1969, Alcuni nostri

criteti concerneti la scelta dei metodi di cura della sterilita femminale ad etiologia tu-berculosa. Monitore Obstetrico-Ginecologico di Endocrinologia e del Metabolismo 1969;40:649-654.

128. Šimić E, Šimić S, Tomić S. 1969, Interapartalni faktori i hijaline membrane novorođen-čadi. Pedijatrijski dani BiH, Mostar 1969;9:703-708.

129. Šimić S, Šimić E, Milojković A. 1969, Značaj intrapartalnih faktora na oštećenje CNS-a kod hemorlitičke bolesti, uslijed inkopatibilije u Rh i ABO sistemu. Kongres hematolo-ga i transfuziologa Jugoslavije, Zadar 1969;1:191-194.

130. Šimić S, Šimić E, Huterer D, Tomić S, Softić Dž. 1968, Mogućnost endoskopije i cito-logije u ranoj detekciji ovarijalnih neoplazmi. Kongres ginekologa i opstetričara Jugo-slavije 6, Zagreb 1968;2:27-38.

131. Šimić S, Huterer D, Softić-Stevanović A. 1968, Kolpomikroskopske i citološke promje-ne na PV uteri kod inhibicije ovulacije sa Anavralov. Kongres ginekologa i opstetričara Jugoslavije 6, Zagreb 1968;1:181-184.

132. Huterer D, Šimić S, Softić Dž. 1967, Kolpocitološki aspekt područja atipičnog epi-tela vaginalne porcije uterusa. Kongres kancerologa Jugoslavije 2, Vrnjačka Banja 1967;2:247-248.

133. Huterer D, Šimić S, Softić Dž. 1967, Terapeutski tretman atipičnog epitela na viginal-nom dijelu uterusa. Med Arh. 1967;21/2-4:75-78.

134. Huterer D, Šimić S. 1967, Značaj atipične zone transformacije u dijagnostici karcino-matozne alteracije epitela P.V.U. Med Pregl. 1967;20:49-50.

135. Šimić S, Bokonjić R, Šimić E. 1967, Psihovegetativni faktori i pojava prematuriteta. Jugoslovenski simpozij o prematuritetu, Beograd 1967;1:59-64.

136. Džumhur M, Milojković A, Šerstnev E, Šimić S. 1964, Neki aspekti neželjene trudnoće na teritoriji SR BiH. Kongres ginekologa i opstetričara Jugoslavije, Sarajevo 1964;5:35-41.

137. Berić B, Milojković A, Šimić S. 1963, Intraoperativna diferencijalna hromosalpingo-skopija. Med Pregl. 1963;16:403-404.

138. Šimić S, Milojković A, Džumhur M. 1963, Mogućnosti laparoskopije u dijagnostici uzroka ženskog steriliteta. Ginek Opstet. 1963;3:173-175.

139. Berić B, Najdanović N, Šimić S. 1960, Daljnja sudbina djece porođene primjenom for-cepsa i unutrašnjeg okreta sa ekstrakcijom. Med Arh. 1960;14/5:81-88.

140. Berić B, Huterer D, Šimić S. 1960, Klinika i terapija Aschermann-ovog sindroma. Gi-nekološko-akušerska nedelja SLD, Beograd 1960;5:261-268.

141. Berić B, Broćić M, Šimić S. 1959, Inflamatorna oboljenja Bertolonijeve žlijezde u toku trudnoće i njihova terapija. Med Glas. 1959;13:365-369.

Uredila: Minela Đelmo


DOI 10.5644/PI2014-156-02

PRAĆENJE STRUKTURALNOG I FUNKCIONALNOG RAZVOJA FETALNOG SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SUSTAVA

– DOSADAŠNJA ISKUSTVA I BUDUĆI IZAZOVI

Asim Kurjak1, Milan Stanojević2

1,2 Prof. dr. sc. Asim Kurjak, Dubrovnik International University, Ljubinkovac stube 1, 10000 Zagreb, e-mail: [email protected]

1,2 Klinika za ginekologiju i porodništvo Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu Kliničke bolnice „Sv. Duh“ Zagreb

SažetakUčestalost cerebralne paralize (CP) smanjena je u nedonoščadi u posljednjih tridesetak go-dina, dok se u donošene djece prevalencija nije mijenjala. Zabrinjava povećanje učestalosti diskinetičkog oblika CP u donošene djece, dok je smanjenje učestalosti CP u nedonoščadi rođene prije 28 tjedana gestacije rezultat prvenstveno poboljšanja perinatalne, posebice neo-natalne skrbi. Oštećenje bijele tvari te subkortikalne i kortikalne lezije dominirale su nakon slikovnih metoda pregleda mozga u djece s CP. Razumijevanje poremećaja koji se kod dje-teta javljaju u različitim područjima mozga predstavlja proces neophodan za odgovarajući terapijski pristup i određivanje prognoze. Kako je većina uzroka CP u prenatalnom razdoblju, otkrivanjem rizičnih plodova možda bi se mogla smanjiti prevalencija CP.

Mogućnosti četverodimenzionalnog ultrazvuka (4D UZV) su takve da može pokazati kada u prenatalnom razdoblju nastaje oštećenje mozga, temeljeno na morfološkim i fukcional-nim znakovima. Nema sumnje da će ova opažanja primjenom Kurjakovog Antenatalnog Neurorazvojnog Testa (KANET) znatno pomoći, čak ako znamo da prenatalno uočeni znaci još nisu visoko prediktivni zbog nezrelosti mozga. Njihova identifikacija bit će od pomoći makar kao retrospektivni marker za prenatalni inzult. No pri neurološkoj procjeni ploda uvi-jek treba imati na umu da je okoliš procjene posve različit od onoga pri postnatalnoj procjeni kada je dojenče izloženo „tiraniji gravitacije“. Osim toga, nakon rođenja neka novorođenčad se ponaša kao da je oslobođena izlaskom iz nepovoljnog intrauterinog okružja u kojem su pokazivali graničan ili patološki neurorazvojni test probira.

Ulazimo li u novo razdoblje u kojem će KANET omogućiti postnatalnu prognozu neurora-zvoja dojenčeta? Iako su rezultati dosadašnjih prenatalnih istraživanja neurološke procjene plodova primjenom 4D UZ vrlo ohrabrujući, ovo pitanje nije jednoznačno. Pred istraživači-ma je dug i neizvjestan put.


Ključne riječi: cerebralna paraliza, fetalno ponašanje, četverodimenzionalni ultrazvuk, test probira fetalnog neurorazvoja

Zbog čega prenatalni neurološki test?Cerebralna paraliza (CP) predstavlja klinički entitet kojim se označava skupina ne-progresivnih, ali često promjenjivih motoričkih poremećaja uzrokovanih razvojnim poremećajem ili oštećenjem mozga u ranom stadiju razvoja:1-6

1. cerebralna paraliza je zajednički naziv za skupinu motoričkih poremećaja, pokreta i/ili položaja te motoričkih funkcija,

2. rezultat je poremećene funkcije mozga (motoričkog korteksa, kortikospi-nalnih putova, bazalnih ganglija, cerebeluma),

3. poremećaj se klinički pojavljuje u ranom djetinjstvu, trajan je, ali promjenjiv,4. oštećenje funkcije mozga posljedica je neprogresivnih patoloških procesa

(vaskularnih poremećaja, krvarenja, ishemije, hipoksije, infekcija te razvoj-nih poremećaja mozga, uključujući i hidrocefalus),

5. navedena oštećenja događaju se u nezrelom mozgu i/ili mozgu u razvoju.

Iz CP isključuje se sve veći broj definiranih neurogenetskih sindroma kao i progresivnih poremećaja, nasljednih metaboličkih i heredodegenerativnih bolesti, bolesti kralježničke moždine te hipotonije kao zasebnog simptoma.4-6 CP je klinič-ka dijagnoza koja se temelji na anamnezi, kliničkoj slici i tijeku bolesti, a očituje se neuromotornim poremećajem kontrole položaja i pokreta tijela, tonusa i refleksa već od dojenačke dobi (neurološki sindromi), često promjenjivim simptomima, ali uvijek se nalazi usporen razvoj motorike.4-6 Iako je oštećenje mozga koje uzrokuje CP neprogresivno, simptomi neuromotornog poremećaja mogu se mijenjati, jer na njihovu pojavu utječu procesi maturacije i plastičnosti mozga, kao i terapijski po-stupci.1-6 Zbog promjenjivosti kliničkog nalaza motoričkog poremećaja, konačnu di-jagnozu te klasificiranje tipa CP nije dopušteno učiniti prije 4. godine (minimalno u dobi od tri, a optimalno od pet godina).1-6 Naime, mogućnost postavljanja dijagnoze se povećava porastom dobi djeteta te razvojem bolesti.7-13 Prevalencija CP ovisna je o gestacijskoj dobi, a u nedonoščadi rođene prije navršenih 28 tjedana gestacije ona iznosi 55,6 na 1000 živorođenih, u djece rođene od 28 do 31 tjedana je 43,7 na 1000, u djece od 32 do 36 tjedana je 6,1 na 1000, dok je u donošene djece 1,43 na 1000 živorođenih.7,8 Nije bilo dominacije ženske djece u terminske djece ili muške djece u nedonoščadi.7,8 Hemiplegija je bila prisutna u 38%, diplegija u 32% i tetraplegija u 7% oboljelih, a diskinetički oblik CP u njih 17%, dok je ataksija nađena u 5%.7,8 Slikovnim metodama pretraga mozga oštećenje bijele tvari je nađeno u 31%, a kor-tikalna subkortikalna lezija je nađena u njih 29%.7-13 Etiologija CP je bila prenatalna u 36%, perineonatalna u 42% i neklasificirana u 21% ispitanika, a ovisila je o tome jesu li djeca terminska ili nedonoščad (Tablica 1).8,11


Tablica 1. Rizični činitelji za razvoj cerebralne paralize u novorođenčadi8,11

Table 1. Risk factors for development of cerebral palsy in newborns 8,11

Etiološki činiteljEtiological factor

Donošena novorođenčadTerm infants

NedonoščadPreterm infants

PerinatalniPerinatal 38% 17%

Peri/neonatalniPeri/neonatal 35% 49%

NeklasificiraniUnclassified 27 33%

Učestalost CP smanjena je u nedonoščadi u posljednjih tridesetak godina, dok se u donošene djece prevalencija nije mijenjala.7-13 Zabrinjava povećanje učestalo-sti diskinetičkog oblika CP u donošene djece, dok je smanjenje učestalosti CP u nedonoščadi rođene prije 28 tjedana gestacije rezultat prvenstveno poboljšanja pe-rinatalne, posebice neonatalne skrbi.7-13 Oštećenje bijele tvari te subkortikalne i kor-tikalne lezije dominirale su nakon slikovnih metoda pregleda mozga u djece s CP.14 Upoznavanje (razumijevanje) poremećaja koji se kod djeteta javljaju u različitim po-dručjima mozga predstavlja proces neophodan za odgovarajući terapijski pristup i određivanje prognoze.15 Ovu je teorijsku postavku, međutim, često vrlo teško provesti u praksi. Pri pokušaju postavljanja rane dijagnoze CP treba voditi računa o čimbeni-cima koji se odnose na patogenezu procesa te oštećenje i ograničenje funkcije u pa-cijenta.7-13,15 Da bi se identificirala patogeneza procesa, potrebne su metode slikovnog prikaza kao što su ultrazvuk mozga, magnetska rezonancija i magnetska rezonancija s difuzijskom spektroskopijom. Ovo su ujedno najčešće metode slikovnog prikaza mozga korištene u prijevremeno rođene djece male porođajne težine i u donošene djece s perinatalnim oštećenjem mozga.7-13,15 Rano otkrivanje dojenčadi s rizikom za CP uporabom kliničkih testova procjene mišićnog tonusa, snage i kontrole voljnih pokreta je frustrirajuće, jer je kod 43% sedmogodišnjaka koji boluju od CP nađeno da je njihov neurološki status bio uredan u novorođenačkoj dobi.16 Je li moguće pro-mijeniti ovo obeshrabrujuće stanje, proizašlo iz naše nemogućnosti za dovoljno ranu dijagnozu neurološkog oštećenja, kako bi se primijenila odgovarajuća intervencija?

Odnedavno je interes ultrasoničara koji se bave primjenom četverodimen-zionalnog ultrazvuka (4D UZ) sve više usmjeren prema prenatalnom razdoblju.17 Postavlja se pitanje postoji li mogućnost prenatalnog postavljanja dijagnoze neuro-loškog odstupanja u neurološki oštećenog djeteta? Postnatalna procjena je zasigurno lakše izvediva nego prenatalna i to uporabom jednostavnog kliničkog probirnog te-sta u svakodnevnom radu. Takav klinički test trebao bi imati dobru valjanost, speci-fičnost i senzitivnost. Ovakvi testovi još nisu u širokoj primjeni, dok se komplicirani i vremenski zahtjevni testovi koriste u istraživačke svrhe. Postoji mogućnost rane i jednostavne procjene donošene i prijevremeno rođene djece s ciljem otkrivanja rizika i predviđanja dugotrajnog neurorazvojnog ishoda te uspostavljanja uzročne povezanosti tijeka trudnoće i neurorazvojnog ishoda.18 Kako je CP bolest kod koje


poremećaj motorike i kontrole položaja dovodi do ograničenja funkcije, to bi dija-gnoza ove bolesti bila korisna u otkrivanju ranog oštećenja.1-18

Klinička neurološka procjena koju je predložila Amiel-Tison mogla bi biti iznimno korisna u ranom otkrivanju novorođenčadi s rizikom za razvoj CP.19 Razvoj SŽS je kompleksan i dugotrajan proces, a procjena njegove razvojne optimalnosti je nešto što bi trebalo procijeniti kako bi se utvrdilo je li dojenče neurološki normal-no ili oštećeno.19 Neurološka procjena u vrijeme termina po Amiel-Tison (ATNAT) uzima u obzir neurološku maturaciju ispitujući tzv. donji subkortikalni sustav, koji se razvija ranije iz retikularne formacije, vestibularnih jezgara i tektuma, te gornji kortikalni sustav, koji se razvija iz kortikospinalnog dijela.19 Uloga donjeg susta-va je održati posturalni tonus nasuprot gravitaciji, dok je gornji sustav odgovoran za kontrolu uspravnog položaja i pokreta ekstremiteta.19 U korigiranoj dobi od 40 tjedana gestacije procjena optimalnosti se sastoji od: mjerenja opsega glave, pro-cjene šavova između kostiju glave, procjene vida, socijalne interakcije, ispitivanja refleksa sisanja, ispitivanja reakcije potezanja u sjedeći položaj i obratno, ispitivanja pasivnog tonusa ekstremiteta, procjene držanja prstiju i placa izvan šake te procje-ne autonomne kontrole.19 Neurološka procjena u terminu po Amiel-Tison povećava točnost procjene funkcije SŽS-a u novorođenčadi uporabom jednostavnog sustava bodovanja koji je usmjeren na najznačajnije pojave, dajući tako kliničku sintezu u vrijeme termina i za donošenu i za prijevremeno rođenu djecu.19 Danas znademo da nam kliničko-anatomske korelacije dobivene uporabom metoda slikovnog prikaza visoke rezolucije mogu pomoći u neurološkoj procjeni novorođenčadi, dok neuro-loški pregled i funkcionalno ispitivanje SŽS-a u razvoju predstavljaju novu prespek-tivu procjene statusa SŽS u neonatalnom razdoblju.19 Zbog svega navedenog te zbog toga što se plod i novorođenče procjenjuju u različitom okolišu koji je prenatalno mikrogravitacijski (manje od 1G), a postnatalno gravitacijski (1G), ne bismo smjeli govoriti o prenatalnoj dijagnozi CP, već o neurorazvojnom poremećaju ploda – slič-no kao i postnatalno. Iako u razvojnome smislu postoji kontinuitet od fetusa pre-ma novorođenčetu, što se okoliša tiče postoji diskontinuitet, a čini se da izloženost gravitaciji značajno utječe na motorički razvoj dojenčeta najmanje prva tri mjeseca života, a možda i do trenutka vertikalizacije.20-22

Prenatalna procjena neurorazvoja – uloga 4D ultrazvukaMotoričke funkcije se razvijaju mnogo prije razvoja govora i kognitivnih funkcija, a procjena motoričke funkcije ima središnje mjesto u ocjeni psihomotoričkog ra-zvoja tijekom prvih nekoliko mjeseci postnatalno.17,23,24 Smatra se da su prenatalna pokretljivost ili fetalno ponašanje odraz razvoja SŽS.17,23,24 Najveća poteškoća pri procjeni fetalnog ponašanja je njezina dugotrajnost, no bez obzira na to, treba imati na umu da ne postoji mnogo drugih mogućnosti prenatalne funkcionalne procjene SŽS.17 Također je važna činjenica da samo dobro razumijevanje normalnih prenatal-nih obrazaca ponašanja omogućuje procjenu njegova poremećaja.17,23,24 Poremećaj ponašanja može se manifestirati kao kašnjenje pojave pojedinih pokre-ta, promjena kvantitete i kvalitete pokreta uz poremećen razvoj obrazaca ponašanja


i spavanja.23 Poremećeni obrasci ponašanja odraz su poremećena razvoja SŽS ili mišićnoga sustava, a mogu se naći u plodova s kromosomskim aberacijama, priro-đenim greškama u razvoju SŽS, zastojem rasta te u plodova koji su dugo bili izlo-ženi manjku plodove vode.24 Zajedničko svim prethodno navedenim poremećajima je pojava kvalitativnih promjena u izvođenju pokreta koji postaju nagli, isprekidani i snažni s velikom amplitudom. Dakle, došlo je do promjene skladnosti, tečnosti i raznolikosti fetalnih pokreta, što su glavne osobine kvalitete pokreta, dok se njihov broj (kvantiteta) ne mijenja u tolikoj mjeri.25-27 Do jednakih zaključaka došlo se pro-matranjem opće pokretljivosti nedonoščadi s oštećenjem moždane funkcije.25-27

Razvoj 4D UZ znakovito je unaprijedio procjenu kvalitete fetalnih spontanih pokre-ta te je u usporedbi s 2D UZ omogućio bolju procjenu fetalnog ponašanja.17,26,28-30 Fetalno ponašanje istražuje se pomoću 4D UZ u mnogim središtima, među ostali-ma u Zagrebu, Kataru, Barceloni, Dubaiju, Bukureštu, Ateni, Istambulu, Kartumu i drugima, iz čega su proizašle brojne publikacije, a prikaz dosadašnjih istraživanja naveden je u tablici 2. Osim toga, napisane su i dvije znanstvene monografije na tu temu.50,51 Nakon sumiranja vlastitih rezultata i iskustava drugih vodećih autora iz područja fetalne i neonatalne neurologije, predložen je novi prenatalni test probira za procjenu fetalnog ponašanja.48 Test je prema prvom autoru nazvan Kurjak Antenatal Neurodevelopmental Test (KANET).60

Tablica 2. Bibliografija procjene fetalnog ponašanja pomoću 4D ultrazvučnog pregleda Table 2. Bibliography of fetal behavior assessment by 4D ultrasound

AutorAuthor

GodinaYear

Glavni nalaziMain findings

Kuno et al.31 2001

Uvela je novu metodu procjene fetalnog ponašanja u ranom 2. tromjesečju.Provided a novel means for evaluation of fetal behavior in the early 2nd trimester.

Kurjak et al.32 2002

Poboljšan je prikaz pokreta malih anatomskih struktura, uz otkrivanje pokreta okrajina i trupa jedan tjedan ranije nego 2D-UZ.Improved visualization of details of the dynamics of small anatomical structures, body and limb movements can be visualized a week earlier than with conventional 2D-US.


Poboljšano je otkrivanje smjera pokreta fetalne ruke uz poboljšanje prikaza složenih pokreta i izraza lica.Enhanced determination of exact direction of the fetal hand and improved assessment of complex fetal facial activity and expression.

Andonotopo et al.34 2004Poboljšanje prikaza opće pokretljivosti.Better assessment of general movements.


Poboljšanje procjene fetalnog ponašanja uz dokazani kontinuitet od fetalnog prema neonatalnom ponašanju.Enhanced assessment of fetal behavior, and proved continuation from fetal to neonatal behavior.


AutorAuthor

GodinaYear


Hata et al.36 2005

Dokaz o novim mogućnostima evaluacije fetalnih pokreta, naročito izraza lica u drugom i trećem tromjesečju.Provided novel means for evaluation of fetal movement, particularly fetal facial expression, in the second and third trimesters.

Andonotopo et al.37 2005Omogućuje ranu dijagnozu funkcionalno poremećenog anencefalusa.Allowed early diagnosis of a functionally affected anencephalic fetus.


Poboljšava prikaz različitih izraza i pokreta lica što bi moglo svjedočiti o svjesnosti ploda. Enhanced depiction of different facial expressions and movements, which might represent fetal awareness.

Andonotopo et al.39 2005

2D i 4D UZ su potrebni za ranu procjenu fetalnog razvoja motorike i ponašanja. Both 2D and 4D US are required for the assessment of early fetal motor development and motor behavior.

Kurjak et al.40 2005Prikaz antenatalnih obrazaca fetalnog ponašanja.Reviewed antenatal development of fetal behavioral patterns.

Kurjak et al.41 2005Strukturni i funkcionalni prikaz ranog razvoja čovjeka.Both structural and functional early human development are illustrated.

Pooh et al.42 2005Detaljan prikaz pokreta šake i položaja prstiju u ranoj trudnoći.Enhanced assessment on details of fetal hand or finger positioning and movement in early pregnancy.

Salihagic et al.43 2005

Prikaz znakovitog napretka u proučavanju fetalnog ponašanja i razumijevanja strukturnog i funkcionalnog razvoja fetalnog SŽS.Reviewed a significant advance in studying fetal behavioral patterns and understanding structural and functional development of fetal CNS.


Prvi rad longitudinalnog prikaza normalnog razvoja fetalnog ponašanja pomoću 4D UZ.First paper on longitudinal assessment of normal neurobehavioral development by 4D-US.

Yigiter et al.45 2006

Prospektivno randomizirano istraživanje izraza fetalnog lica i obrazaca pokreta u sva tri tromjesečja.Prospective randomized study on fetal facial expressions and fetal movement patterns in all three trimesters.

Yan et al.46 2006Analiza izraza fetalnoga lica u ranom trećem tromjesečju pomoću 4D UZ.4D analysis of fetal facial expression early in the third trimester.

Morokuma et al.47 2007

Prvi jednostavni ultrazvučni probir funkcije fetalnoga mozga koji se temelji na procjeni obrazaca ponašanja.First simplified ultrasound screening for fetal brain function based on behavioral patterns.

Kurjak et al.48, 49 2007Novi sustav bodovanja fetalnog ponašanja pomoću 3D i 4D UZ.New scoring system for fetal neurobehavior assessed by 3D and 4D-US.


AutorAuthor

GodinaYear


Pooh RK, Kurjak A, ed.50 2009

Prva znanstvena monografija o procjeni fetalnog ponašanja pomoću 4D UZ.The first scientific monograph on fetal neurobehavior assessed by 4D US.

Hata T, Kurjak A, Kozuma S, ed. 51 2009

Teme iz procjene ploda pomoću 3D/4D UZ (znanstvena monografija).Current topics on fetal 3D/4D ultrasound (scientific monograph).

Kurjak et al.52,53,54 Miskovic et al.55, 56

Talic et al.57

Abo-Yaqoub S, Kurjak A, et al.58

20102012

Procjena fetalnog ponašanja u normalnim i visokorizičnim trudnoćama pomoću 4D UZ.Assessment of fetal behavior in high risk and normal pregnancies by 4D US.

Kurjak A, et al.29

Predojevic M, et al.59

20102011

Fetalno ponašanje u plodova sa zastojem rasta.Fetal behavior in fetuses with intrauterine growth restriction.

Stanojevic M, et al.60 2011

Pokušaj standardizacije Kurjakovog antenatalnog neurorazvojnog testa (KANET) – izjava iz Osake.An attempt to standardize Kurjak Antenatal Neurobehavioral Test (KANET) – Osaka Statement.

Stanojevic M, et al.20-22 2011–2012Postoji li kontinuitet fetalnog i neonatalnog ponašanja?Is there a continuity betveen fetal and neonatal behavior?

Talic A, et al.61 2012Fetalno ponašanje u plodova s ventrikulomegalijom.Fetal behavior in fetuses with ventriculomegaly.

Kurjak et al.62

Prats P, et al.63

Honemeyer U, et al.64

Hata et al.65, 66

Mulder EJH, et al.67

2012

Fetalno ponašanje u blizanačkim trudnoćama.Fetal behavior in twin pregnancies.

KANET-om se procjenjuju određeni fetalni pokreti i ostali pokazatelji neuro-loškog stanja ploda između 20 i 40 tjedana gestacije.48,60 Među pokretima i ostalim parametrima koji se procjenjuju su i preklapanje šavova kostiju glave i veličina gla-vice ploda, položaj palca izvan šakice te tzv. Gestalt percepcija općih pokreta koja se definira kao cjelokupna percepcija kvalitete pokreta koja obuhvaća procjenu sklad-nosti, raznolikosti i amplitude pokreta trupa i ekstremiteta ploda.48,60 Nakon gotovo 4 godine primjene, KANET test je doživio neke promjene te se nakon dogovora u Osaki 2011. godine umjesto deset parametara koristi modificirani test koji ima 8 parametara koji su prikazani u tablici 3.60 Prema ukupnom zbroju bodova plodovi se nakon procjene pomoću KANET-a mogu svrstati u tri skupine: patološku ili ab-normalnu sa zbrojem od 0 do 5 bodova, graničnu sa zbrojem od 6 do 13 bodova i normalnu skupinu sa zbrojem od 14 i više bodova (Tablica 3).60


Tablica 3. Novi Kurjakov antenatalni neurorazvojni test (KANET) s osam parametara60

Table 3. New Kurjak Antenatal Neurodevelopmental Test (KANET) with eihgt parameters60

ZnakSign

Bodovi / Score BodovanjeSign Score0 1 2

1. Izolirana antefleksija gleveIsolated head anteflexion

IznenadniAbrupt

Mali raspon i broj(0-3 pokreta)Small range and number (0-3 times of movements)

Raznoliki, potpuni opseg, raznorodni (>3 pokreta)Variable in full range, many alternations (> 3 times of movements)

2. Šavovi kostiju glave i opseg glave (OG) Cranial sutures and head circumference

Preklapanje šavova kostiju glave Overlapping of cranial suttures

Normalni šavovi uz OG ispod normale (-2 SD) za GDNormal cranial sutures with measurement of HC below the normal limit (-2 SD) according to GA

Normalni šavovi kostiju glave uz normalan OG za GDNormal cranial sutures with normal measurement of HC according to GA

3. Izolirano žmirkanjeIsolated eye blinking

Promjene mimike (grimase ili plaženje jezika)Facial alteration (grimace or tongue expulsion)

Otvaranje usta (zijevanje ili pućenje usta)Mouth opening (yawning or mouthing)

Nisu skladni (0-5 puta promjenjivi)Not fluent (0-5 times of alteration)

Skladni (>5 puta, promjenjivi)Fluency (> 5 times of alteration)


ZnakSign

Bodovi / Score BodovanjeSign Score0 1 2

4. Izolirani pokreti rukeIsolated hand movements

GrčevitiCramped

Oskudan repertoarPoor repertoire

Skladni i složeniVariable and complex

5. Izolirani pokreti nogeIsolated leg movements

GrčevitiCramped

Oskudan repertoarPoor repertoire

Skladni i složeniVariable and complex

6. Pokreti ruke prema licuHand to face movements

IznenadniAbrupt

Mali raspon i broj(0-5 pokreta)Small range (0-5 times of movement)

Raznoliki, potpuni opseg, raznorodni (>6 pokreta)Variable in full range, many alternation (> 6 times of movements)

7. Pokreti prstiju šakeFinger movements

Jednostrano ili obostrano čvrsto stisnuta šaka (neurološki palac)Unilateral or bilateral clenched fist, (neurological thumb)

Grčeviti pokreti prstiju bez skladaCramped invariable finger movements

Nježni, složeni i raznoliki pokreti prstijuSmooth and complex, variable finger movements

8. Gestalt percepcija općih pokretaGestalt perception of GMs

Definitivno patološkaDefinitely abnormal

GraničnaBorderline

NormalnaNormal

Ukupan zbrojTotal score

Zagrebačka je skupina prilikom stvaranja novog testa probira promatrala po-našanje nekoliko oštećenih plodova s patološkim ponašanjem i nekoliko onih koji su imali optimalno fetalno ponašanje koje je uspoređeno s ponašanjem u novorođenač-kom razdoblju.48 Umjereno ili blago poremećeno ponašanje nađeno je u 10 plodova koji su prenatalno imali KANET zbroj u rasponu od 6 do 13, dok je sljedećih 10 plodova imalo KANET zbroj od 0 do 5, što je smatrano patološkim nalazom. Među


tim plodovima s patološkim ponašanjem bila su četiri ploda s alobarnom holopro-zencefalijom, jedan s hipertenzivnim hidrocefalusom, jedan s tanatoforičkom displa-zijom i 4 ploda s multiplim malformacijama, odnosno malformacijskim sindromima. Prema tim preliminarnim podatcima može se reći da se primjenom KANET-a može utvrditi patološko ponašanje u plodova s teškim neurološkim oštećenjem.

U svrhu verifikacije novog testa probira za neurološku procjenu ploda na-stavljena su istraživanja u nekoliko suradnih centara (Zagreb, Istambul, Bukurešt i Doha). Tim multicentričnim istraživanjem obuhvaćeno je ukupno 228 plodova iz vi-sokorizičnih trudnoća, od kojih je 18 imalo definitivno patološki KANET zbroj.52 Od tih 18 jednoplodnih trudnoća, 5 je prekinuto, a 6 plodova je umrlo u maternici. Od 7 preostalih plodova s patološkim KANET-om, postnatalnom neurološkom procje-nom prema Amiel Tison (Amiel Tison Neurological Assessment at Term – ATNAT) ustanovljen je patološki nalaz u tri ploda u kojih su prenatalno bile nađene sljedeće promjene: artrogrpoza, aplazija vermisa malog mozga te novorođenče majke čije je prethodno dijete imalo CP. U preostala 4 ploda ATNAT je bio normalan, a radilo se o sljedećim prenatalnim dijagnozama koje su postnatalno potvrđene: ventrikulo-megalija, preeklampsija, trombofilija i olighidramnij. U prva tri ploda s patološkim KANET-om nađena je vrlo oskudna mimika, tako da su lica u tih plodova izgleda-la poput mumija (slika 1). U plodova s artrogripozom i aplazijom vermisa maloga mozga nađeni su normalni šavovi kostiju glave, a patološka je bila vrlo oskudna antefleksija i retrofleksija glave. Izolirani pokreti šaka, pokreti ruke prema licu i pokreti potkoljenica bili su vrlo oskudni i monotoni u sva tri ploda, kao i ograničeni i jednolični pokreti prstiju šaka. Gestalt percepcija općih pokreta bila je patološka u sva tri fetusa. Tijekom istraživanja imali smo priliku longitudinalno pratiti pokrete akranijusa koji je s 20 tjedana imao hipertonične pokrete velikih amplituda i brzi-na. Pokreti su bili iznenadni, a mogao se vidjeti obrazac pokretljivosti iznenadnog početka i duge stanke u pokretima, bez raznolikosti pokreta glave i ekspresije lica. Kako se je povećavala gestacijska dob i gornji centar (moždana kora) je polako tre-bao preuzimati kontrolu nad donjim, očekivala se je i promjena obrazaca ponašanja koja se nije dogodila, tako da s 32 i 36 tjedana nije primijećena promjena mimike (lice poput mumije), a raznolikost pokreta šake je posve izostala, čime se je potvrdio izostanak kontrole pokreta od strane moždane kore, odnosno tzv. gornjeg centra.

Slika 1. Akranijus – izraz lica poput mumije Figure 1. Acranius – facial expression like a mummy


U sljedećem istraživanju dokazana je statistički znakovita razlika fetalnih obrazaca ponašanja plodova iz niskorizičnih i visokorizičnih trudnoća.55,56 Statistički znakovita razlika pokreta plodova iz visokorizičnih i niskorizičnih trudnoća nađena je u 8 od 10 promatranih pokazatelja KANET testa, a to su: izolirana anteflaksija glavice, treptanje, mimika lica (grimase i plaženje jezika), pokreti usta (pućenje, zi-jevanje, gutanje), izolirani pokreti ruke, pokreti ruke prema licu, pokreti šake i prsti-ju i opći pokreti. Autori su potvrdili postojanje umjerene, ali statistički signifikantne korelacije između KANET-a i ATNAT-a, što znači da su postnatalnom neurološkom procjenom novorođenčadi potvrđeni prenatalni nalazi njihove neurološke procjene.

Nedavno su objavljeni rezultati procjene fetalnog ponašanja u visokorizičnim trudnoćama pomoću 4D UZ.57 KANET je primijenjen u 620 jednoplodnih trudnoća između 26. i 38. tjedna gestacije u Kartumu. Od toga je bilo 520 visokorizičnih i 100 niskorizičnih trudnoća. U usporedbi s prethodnim istraživanjima, iz ovoga istraži-vanja su isključeni plodovi s prirođenim greškama u razvoju i plodovi iz višeplod-nih trudnoća. U visokorizičnu skupinu trudnica ubrojene su trudnice s prijetećim prijevremenim porodom, djetetom s CP u prethodnoj trudnoći, arterijskom hiper-tenzijom u trudnoći uz preeklampsiju ili bez nje, šećernom bolešću prije trudnoće ili gestacijskim dijabetesom, intrauterinim zastojem u rastu ploda, polihidramnijem, Rh izoimunizacijom sa ili bez fetalnog hidropsa, placentarnim krvarenjem i tempe-raturom majke iznad 39°C. Nađene su statistički znakovite razlike KANET zbroja između plodova iz niskorizičnih trudnoća i sljedećih podskupina iz visoko rizič-nih trudnoća: CP u djeteta iz prethodne trudnoće, arterijskom hipertenzijom majke kada je krvni tlak bio veći od 160/100 mmHg, prijetećim prijevremenim porodom, povišenom temperaturom kod majke, intrauterinim zastojem rasta, Rh izoimuniza-cijom i krvarenjem iz posteljice. Osim toga, unutar pojedinih podskupina nađene su razlike KANET zbroja između plodova iz visokorizičnih trudnoća s prijetećim pri-jevremenim porodom sa i bez prijevremenog prsnuća plodovih ovoja, s arterijskom hipertenzijom iznad 160/100 mmHg u usporedbi s tlakom nižim od 160/100mmHg, dijabetesom prije trudnoće i gestacijskim dijabetesom, plodovima sa zastojem rasta sa smanjenim indeksom otpora u središnjoj moždanoj arteriji u usporedbi s plodo-vima bez te promjene te u plodova s Rh izoimunizacijom s hidropsom i onih bez hi-dropsa. Patološki KANET zbroj je najčešće nađen u plodova iz trudnoća s prijetećim prijevremenim porodom. Kada su uspoređivane pojedine sastavnice KANET testa između plodova iz visokorizičnih i niskorizičnih trudnoća, tada su znakovite razlike nađene kod: preklapanja šavova kostiju glave i cirkumferencije glavice, izoliranog žmirkanja, mimike lica (grimase i plaženje jezika), pokreta usta (pućenje i zijeva-nje), izoliranih pokreta ruke i noge, pokreta ruke prema licu, pokreta prstiju šake i općih pokreta. Razlika nije bila statistički znakovita jedino za izoliranu antefleksiju glave. Ovim istraživanjem obuhvaćena je najveća skupina plodova do sada.

Osim ovih velikih istraživanja, bilo je i nekoliko prikaza slučajeva gdje je KANET-om, unatoč vrlo rizičnoj trudnoći i nepovoljnim intrauterinim uvjetima ra-zvoja ploda, utvrđen normalan neurološki razvoj ploda, što je potom dokazano i postnatalnim praćenjem.59


U prospektivnom kohortnom istraživanju fetalnog ponašanja pomoću 4D UZ u 80 trudnica od 20 do 38 tjedana trudnoće, od kojih je 40 bilo u niskorizičnoj, a 40 u visokorizičnoj skupini, nađeno je kao i u prethodnim istraživanjima da su znakovite razlike unutar sastavnica KANET testa između fetusa iz niskorizične i visokorizične skupine bile za sljedeće pokazatelje: izolirana antefleksija glave, žmirkanje, izrazi lica (mimika), pokreti usta, izolirani pokreti ruke, pokreti ruke prema licu, pokreti prstiju i opći pokreti, dok razlika nije bila znakovita za izolirane pokrete donjih ek-stremiteta i šavove kostiju glave.58 U svih plodova s patološkim zbrojem KANET-a postnatalni neurološki status bio je također patološki.58

U longitudinalnom kohortnom prospektivnom istraživanju 140 trudnica s jed-noplodnim trudnoćama u gestacijskoj dobi od 32 do 36 tjedana čiji su plodovi imali ventrikulomegaliju učinjen je KANET test koji je uspoređen sa 100 plodova iz jed-noplodnih niskorizičnih trudnoća iste gestacijske dobi.61 Postojala je statistički zna-kovita razlika u KANET zbroju između plodova iz niskorizičnih trudnoća bez ven-trikulomegalije i onih koji su imali ventrikulomegaliju. Patološki i granični KANET zbroj bio je češći u plodova s teškom ventrikulomegalijom, dok razlike u KANET zbroju između kontrolne skupine i ispitivane skupine plodova koji su imali blagu ili umjerenu ventrikulomegaliju nisu nađene.

Sve više pozornosti se pridaje istraživanju ponašanja i neurorazvoja u više-plodnim trudnoćama, no za sada su istraživanja toga segmenta ponašanja obećavaju-ća i još uvijek u razvoju.62-67 Kako ona nisu predmetom ovoga članka, o njima neće biti govora.

Iako su rezultati navedenih istraživanja vrlo obećavajući, još uvijek nije posve jasno hoće li novi prenatalni KANET test probira za procjenu neurorazvoja ploda omogućiti otkrivanje plodova s poremećenim razvojem u niskorizičnim trudnoćama te kakve će to imati reperkusije na kasniji postnatalni neurorazvojni ishod. Na to pitanje nije lako odgovoriti, a pomalo intrigantno pitanje kontinuiteta ponašanja od fetusa prema novorođenčetu bit će potrebno riješiti kako bismo dobili odgovor na ovo vrlo složeno pitanje.20-22

ZaključakNeurološka procjena fetusa tijekom intrauterinog života je iznimno zahtjevna zada-ća, čak i kada postoji sofisticirana oprema poput 4D UZ uz primjenu osmišljenog testa probira kakav je KANET. Kako je utvrđeno mnogim prenatalnim i postnatal-nim istraživanjima, procjena broja i kvalitete spontanih pokreta ne daje dovoljno in-formacija niti je prediktivno za neurološko oštećenje. Gestalt percepcija prematurnih spontanih pokreta, koje procjenjujemo in utero i u prvim tjednima postnatalno, nije dovoljno prediktivna za otkrivanje neuroloških abnormalnosti fetusa i novorođen-četa. U nedavnom istraživanju pokreta nedonoščadi iznimno male porodne težine u korigiranoj dobi koja odgovara terminu njihova rođenja ustanovljeno je da su njihovi pokreti bili rigidni i spastični uz ekstenziju i podizanje donjih ekstremiteta.68 Iako su se u većine djece ti pokreti normalizirali u dobi od tri mjeseca, oni su još uvijek bili monotoni i grubi, tako da su autori zaključili da poremećeni obrasci pokreta u te


djece u dobi termina njihovog rođenja nisu prediktivni za kasniji poremećen neuro-loški ishod kao što je CP.68

Mogućnosti 4D UZV su takve da može pokazati kada u prenatalnom razdo-blju nastaje oštećenje mozga, temeljeno na morfološkim i fukcionalnim znakovima. Nema sumnje da će ova opažanja znatno pomoći, čak i ako znamo da prenatalno uočeni znaci još nisu visoko prediktivni zbog nezrelosti mozga. Njihova identifika-cija bit će od pomoći makar kao retrospektivni marker za prenatalni inzult. No pri neurološkoj procjeni ploda uvijek treba imati na umu da je okoliš procjene posve različit od onoga pri postnatalnoj procjeni kada je dojenče izloženo „tiraniji gravita-cije“. Osim toga, nakon rođenja neka novorođenčad se ponaša kao da je oslobođena izlaskom iz nepovoljnog intrauterinog okružja u kojem su pokazivali graničan ili patološki neurorazvojni test probira.

Ulazimo li u novo razdoblje u kojem će KANET prenatalni test probira neu-rorazvojne procjene fetusa omogućiti postnatalnu prognozu neurorazvoja dojenčeta? Iako su rezultati dosadašnjih prenatalnih istraživanja neurološke procjene plodova primjenom 4D UZ vrlo ohrabrujući, na ovo pitanje je teško odgovoriti. Pred istraži-vačima je dug i neizvjestan put.

Reference1. Mutch L, Alberman E, Hagberg B, Kodama K, Velickovic Perat M. Cerebral palsy epidemi-

ology: where are we now and where are we going? Dev Med Child Neurol 1992;34:547-551.2. Anonymus. Prevalence and characteristics of children with cerebral palsy in Europe. Dev

Med Child Neurol 2002;44:633-640. 3. Greenwood C, Yudkin P, Sellers S, Impey L, Doyle P. Why is there a modifying effect

of gestational age on risk factors for cerebral palsy? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90:F141-146.

4. Mejaški Bošnjak V. Neurološki sindromi dojenačke dobi i cerebralna paraliza. Paediatr Croat 2007;51:120-129.

5. Bošnjak Nađ K, Mejaški Bošnjak V, Popović Miočinović Lj, Gverić Ahmetašević S, Đa-ković I, Čikara Mladinov M. Rano otkrivanje neurorizične djece i uključenje u rane habi-litacijske programe. Paediatr Croat 2011;55:75-81.

6. Mejaški Bošnjak V. Smjernice Hrvatskog društva za dječju neurologiju za cerebralnu paralizu. Paediatr Croat 2012;56:157-163.

7. Himmelmann K, Hagberg G, Beckung E, Hagberg B, Uvebrant P. The changing panora-ma of cerebral palsy in Sweden. IX. Prevalence and origin in the birthyear period 1995–1998. Acta Paediatr 2005;94:287-294.

8. Himmelmann K, Hagberg G, Wiklund LM, Eek MN, Uvebrant P. Dyskinetic cerebral palsy: a population-based study of children born between 1991 and 1998. Dev Med Child Neurol 2007;49:246-51.

9. Hemminki K, Li X, Sundquist K, Sundquist J. High familial risks for cerebral palsy im-plicate partial heritable aetiology. Paediatr Perinat Epidemiol 2007;21:235-41.

10. Rosenbaum P, Paneth N, Leviton A, Goldstein M, Bax M, Damiano D, Dan B, Jacobsson B. A report: the definition and classification of cerebral palsy April 2006. Dev Med Child Neurol 2007;109(suppl.):8-14.

11. Palmer FB. Strategies for the early diagnosis of cerebral palsy. J Pediatr 2004;145:S8-S11.


12. Walstab JE, Bell RJ, Reddihough DS, Brennecke SP, Bessell CK, Beischer NA. Factors identified during the neonatal period associated with risk of cerebral palsy. Aust N Z J Obstet Gynecol 2004;44:342-346.

13. Wu YW, Croen LA, Shah SJ, Newman TB, Najjar DV. Cerebral palsy in a term populati-on: risk factors and neuroimaging findings. Pediatrics 2006;118:690-697.

14. Himmelmann K, Hagberg G, Uvebrant P. The changing panorama of cerebral palsy in Sweden. X. Prevalence and origin in the birth-year period 1999–2002. Acta Paediatr 2010;99:1337-1343. doi: 10.1111/j.1651-2227.2010.01819.x.

15. Kostovic I. Prenatal development of nucleus basalis complex and related fibre system in man: A hystochemical study. Neuroscience 1986;17:1047-1077.

16. Nelson KB, Ellenberg JH. Neonatal signs as predictors of cerebral palsy. Pediatrics 1979;64:225-232.

17. Kurjak A, Miskovic B, Andonotopo W, Stanojevic M, Azumendi G, Vrcic H. How useful is 3D and 4D in perinatal medicine? J Perinat Med 2007;35:10-27.

18. Spittle AJ, Orton J, Doyle LW, Boyd R. Early developmental intervention programs post hospital discharge to prevent motor and cognitive impairments in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2007;2:CD005495.

19. Gosselin J, Amiel-Tison C. Neurological Assessment from Birth to 6 Years. 2nd Ed. Edi-tions du CHU Sainte Justine, Masson, Montreal, 2011.

20. Stanojevic M, Kurjak A, Salihagić-Kadić A, Vasilj O, Miskovic B, Shaddad AN, Ahmed B, Tomasović S. Neurobehavioral continuity from fetus to neonate. J Perinat Med 2011;39:171-177.

21. Stanojevic M. Neonatal aspects: Is there continuity? Donald School Jultrasound Obstet Gynecol 2012;6:189-196.

22. Stanojevic M, Zaputovic S, Pavicic Bosnjak A. Continuity between fetal and neona-tal neurobehavior. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine 07/2012; doi:10.1016/j.siny.2012.06.006

23. Visser GH, Mulder EJ, Tessa Ververs FF. Fetal behavioral teratology. J Matern Fetal Ne-onatal Med 2010;23(Suppl 3):14-16.

24. Visser GHA, Mulder EJH. Fetal movement patterns and fetal behavioural states. In: JW Wladimiroff, S Eik-Nes, editors. Ultrasound in obstetrics and gynaecology. Elsevier, Phi-ladelphia; 2009:271-284.

25. Prechtl HFR. Qualitative changes of spontaneous movements in fetus and preterm infant are a marker of neurological dysfunction. Early Hum Dev 1990;23:151-158.

26. Hata T, Dai SY, Marumo G. Ultrasound for evaluation of fetal neurobehavioral deve-lopment: from 2D to 4D ultrasound. Infant Child Dev 2010;19:99-118.

27. Prechtl HFR, Einspieler C. Is neurological assessment of the fetus possible? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997;75:81-84.

28. Andonotopo W, Kurjak A. The assessment of fetal behavior of growth restricted fetuses by 4D sonography. J Perinat Med 2006;34:471-478.

29. Kurjak A, Predojević M, Stanojević M, Salihagić Kadić A, Mišković B, Ahmed B, Talić A, Zaputović S, Honemeyer U. Intrauterine growth restriction and cerebral palsy. Acta Medica Informatica 2010;18:64-83.

30. Hata T, Kanenishi K, Tanaka H, Marumo G, Sasaki M. Four-Dimensional Evaluation of Fetal Neurobehavioral Development. Donald School Journal of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 2010;4:233-248.


31. Kuno A, Akiyama M, Yamashiro C, Tanaka H, Yanagihara T, Hata T. Threedimensional sonographic assessment of fetal behavior in the early second trimester of pregnancy. J Ultrasound Med 2001;20:1271-1275.

32. Kurjak A, Vecek N, Hafner T, Bozek T, Funduk-Kurjak B, Ujevic B. Prenatal diagnosis: what does four-dimensional ultrasound add? J Perinat Med 2002;30:57-62.

33. Kurjak A, Azumendi G, Vecek N, Kupesic S, Solak M, Varga D, Chervenak F. Fetal hand movements and facial expression in normal pregnancy studied by four-dimensional sono-graphy. J Perinat Med 2003;3:496-508.

34. Andonotopo W, Stanojevic M, Kurjak A, Azumendi G, Carrera JM. Assessment of fetal behavior and general movements by four-dimensional sonography. Ultrasound Rev Ob-stet Gynecol 2004;4:103-114.

35. Kurjak A, Stanojevic M, Andonotopo W, Salihagic-Kadic A, Carrera JM, Azumendi G. Behavioral pattern continuity from prenatal to postnatal life – a study by four-dimensio-nal (4D) ultrasonography. J Perinat Med 2004;32:346-353.

36. Hata T, Kanenishi K, Akiyama M, Tanaka H, Kimura K. Real-time 3-D sonographic ob-servation of fetal facial expression. J Obstet Gynaecol Res. 2005;3:337-340.

37. Andonotopo W, Kurjak A, Ivancic-Kosuta M. Behavioral of anencephalic fetus studied by 4D sonography. J Matern Fetal Neonatal Med 2005;17:165-168.

38. Kurjak A, Stanojevic M, Azumendi G, Carrera JM. The potential of four-dimensional (4D) ultrasonography in the assessment of fetal awareness. J Perinat Med 2005;33:46-53.

39. Andonotopo W, Medic M, Salihagic-Kadic A, Milenkovic D, Maiz N, Scazzocchio E. The assessment of fetal behavior in early pregnancy: comparison between 2D and 4D sonographic scanning. J Perinat Med 2005;33:406-414.

40. Kurjak A, Carrera J, Medic M, Azumendi G, Andonotopo W, Stanojevic M. The antena-tal development of fetal behavioral patterns assessed by four-dimensional sonography. J Matern Fetal Neonatal Med 2005;17:401-416.

41. Kurjak A, Pooh RK, Merce LT, Carrera JM, Salihagic-Kadic A, Andonotopo W. Structu-ral and functional early human development assessed by three-dimensional and four-di-mensional sonography. Fertil Steril 2005;84:1285-1299.

42. Pooh RK, Ogura T. Normal and abnormal fetal hand position and movement in early pregnancy detected by three- and four- dimensional ultrasound. Ultrasound Rev Obstet Gynecol 2004;4:46-52.

43. Salihagic-Kadic A, Kurjak A, Medić M, Andonotopo W, Azumendi G. New data about embryonic and fetal neurodevelopment and behavior obtained by 3D and 4D sonography. J Perinat Med 2005;33:478-490.

44. Kurjak A, Andonotopo W, Hafner T, Salihagic Kadic A, Stanojevic M, Azumendi G, Ahmed B, Carrera JM, Troyano JM. Normal standards for fetal neurobehavioral deve-lopments – longitudinal quantification by four-dimensional sonography. J Perinat Med 2006;34:56-65.

45. Yigiter AB, Kavak ZN. Normal standards of fetal behavior assessed by four-dimensional sonography. J Matern Fetal Neonatal Med 2006;19:707-721.

46. Yan F, Dai SY, Akther N, Kuno A, Yanagihara T, Hata T. Four-dimensional sonographic assessment of fetal facial expression early in the third trimester. Int J Gynaecol Obstet 2006;94:108-113.

47. Morokuma S, Fukushima K, Yumoto Y, Uchimura M, Fujiwara A, Matsumoto M, Satoh S, Nakano H. Simplified ultrasound screening for fetal brain function based on behavioral pattern. Early Hum Dev 2007;83:177-181.


48. Kurjak A, Miskovic B, Stanojevic M, Amiel-Tison C, Ahmed B, Azumendi G, Vasilj O, Andonotopo W, Turudic T, Salihagic-Kadic A. New scoring system for fetal neurobeha-vior assessed by three- and four-dimensional sonography. J Perinat Med. 2008;36:73-81.

49. Kurjak A, Tikvica A, Stanojevic M, Miskovic B, Ahmed B, Azumendi G, Di Renzo GC. The assessment of fetal neurobehavior by three-dimensional and four-dimensional ultra-sound. J Matern Fetal Neonat Med 2008; 21:675-684.

50. Pooh RK, Kurjak A. Fetal Neurology. New Delhi: Jaypee Brothers Medical Publishers, 2009.51. Hata T, Kurjak A, Kozuma S. Current Topics on Fetal 3D/4D Ultrasound. Bentham Sci-

ence Publishers Ltd, 2009. www-bentham.org/ebooks/9781608050192.index.htm.52. Kurjak A, Abo-Yaqoub S, Stanojevic M, Yigiter AB, Vasilj O, Lebit D, Shaddad AN,

Ahmed B, Kavak ZN, Miskovic B, Vladareanu R, Barisic LS, Azumendi G, Younis M, Pooh RK. The potential of 4D sonography in the assessment of fetal neurobehavior – multicentric study in high-risk pregnancies. J Perinat Med 2010;38:77-82.

53. Kurjak A, Tikvica Luetic A, Stanojevic M, Talic A, Zalud I, Al-Noobi M, Perva S, Abusha-ma M, Tomasovic S, Zaputovic S, Honemeyer U. Further experience in the clinical asse-ssment of fetal neurobehavior. Donald School J Ultrasound ObstetGynecol 2010;4:59-71.

54. Kurjak A, Predojevic M, Stanojevic M, Talic A, Honemeyer U, Kadic A. The use of 4D imaging in the behavioral assessment of high-risk fetuses. Imaging in Medicine 2011;3:557-569.

55. Miskovic B, Vasilj O, Stanojevic M, Ivankovic D, Kerner M, Tikvica A. The comparison of fetal behavior in high risk and normal pregnancies assessed by four dimensional ultra-sound. J Matern Fetal Neonatal Med 2010;23:1461-1467.

56. Miskovic B, Predojevic M, Stanojevic M, Tikvica A, Kurjak A, Ivankovic D, Vasilj O. KANET test: Experience of Zagreb Group. Donald School J Ultrasound Obstet Gynecol 2012;6:166-170.

57. Talic A, Kurjak A, Ahmed B, Stanojevic M, Predojevic M, Salihagic-Kadic A, Di Renzo GC. The potential of 4D sonography in the assessment of fetal behavior in high-risk pre-gnancies. J Matern Fetal Neonatal Med 2010;24:948-954.

58. Abo-Yaqoub S, Kurjak A, Mohammed AB, Shadad A, Abdel-Maaboud M. The role of 4-D ultrasonography in prenatal assessment of fetal neurobehaviour and prediction of neurological outcome. J Matern Fetal Neonatal Med 2012;25:231-236.

59. Predojević M, Stanojević M, Vasilj O, Kadić AS. Prenatal and postnatal neurological evaluation of a fetus and newborn from pregnancy complicated with IUGR and fetal hypoxemia. J Matern Fetal Neonatal Med 2011;24:764-767.

60. Stanojevic M, Talic A, Miskovic B, Vasilj O, Naim Shaddad A, Ahmed B, Salihagic Ka-dic A, Predojevic M, Vladareanu R, Lebit D, Abu-Yaqoub S, Al-Noobi M, Pooh RK. An attempt to standardize Kurjak’s Antenatal Neurodevelopmental Test: Osaka Con-sensus Statement. Donald School Journal of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 2011;5:317-329.

61. Talic A, Kurjak A, Stanojevic M, Honemeyer U, Badreldeen A, Direnzo GC. The asse-ssment of fetal brain function in fetuses with ventrikulomegaly: the role of the KANET test. J Matern Fetal Neonatal Med 2012;25:1267-1272.

62. Kurjak A, Talic A, Stanojevic M, Honemeyer U, Prats P, Serra B, DiRenzo GC. The study of fetal neurobehavior in twins in all three trimesters of pregnancy. J Matern Fetal Neo-natal Med 2012 (submitted for publication).

63. Prats P, Serra B, Fournier S, Baulies S, Andonotopo W, Kurjak A. 4D sonographic asse-ssment of intertwine contacts. Donald School J Ultrasound Obstet Gynecol 2012;6:154-159.


64. Honemeyer U, Kurjak A. Prenatal beginnings of temperament formation – myth or reality? Case study of a twin pregnancy. Donald School J Ultrasound Obstet Gynecol 2012;6:148-153.

65. Hata T, Sato M, Kanenishi K, Hnaoka U, Tanaka H. 4D sonography in assessment of fetal behavior. Donald School J Ultrasound Obstet Gynecol 2012;6:121-131.

66. Hata T, Sasaki M, Yanagihara T. Difference in the frequency of types of inter-twin con-tact at 10–13 weeks’ gestation: preliminary four-dimensional sonographic study. J Matern Fetal Neonatal Med 2012;25:226-230.

67. Mulder EJH, Derks JB, de Laat MWM, Visser GHA. Fetal behavior in normal dichorio-nic twin pregnancy. Early Hum Dev 2012;88:129-134.

68. DeVries N, Bos A. The motor repertoire of extremely low-birthweight infants at term in relation to their neurological outcome. Dev Med Child Neurol 2011;53:933-937.

FOLLOW-UP OF STRUCTURAL AND FUNCTIONAL DEVELOPMENT OF FETAL CENTRAL NERVOUS SYSTEM –

LESSONS LEARNED AND NEW CHALLENGES

AbstractPrevalence of cerebral palsy (CP) decreased in preterm infants in the last thirty years, while it remained the same in term newborns. Increased incidence of dyskinetic CP in term infants is frustrating, while at the same time decreasing incidence of CP in preterm infants below 28 weeks of gestation mainly due to the improvement of perinatal and especially neonatal care is promising. Brain white matter damage as well as subcorticaland cortical lesions were most frequently found by neuroimaging methods in children with CP. Understanding of the developmental disorders found in infants due to brain damage in different parts of the brain is essential for the appropriate therapeutic approach and prognosis. As it is well known that most of the causes of brain damage resulting in CP are prenatal, it seems that by detection of high risk fetuses, the prevalence of CP could be substantially decreased.

By depiction of morphology and/or function it is nowadays possible to detect onset of prenatal either structural or functional brain damage by four dimensional ultrasound (4D US). Without any doubt these observations will significantly improve ability to detect neu-rologically damaged fetuses, even taking under the consideration that these findings are not that predictive due to brain immaturity. Their identification by using Kurjak Antenatal Neurodevelopmental Test (KANET) might be helpful if only just as the retrospective marker of prenatal insult. When performing prenatal neurological assessment we should always be aware that intra-uterine and extra-uterine environments are different and infant is always exposed to the “tyranny of gravity”, while fetuses are not. Besides that some fetuses behave postnatally like being deliberated from unfriendly intrauterine environment in which their neurodevelopmental score was assessed as borderline or even abnormal.


Are we entering new era when in which KANET would enable prediction of postnatal neu-rodevelopment? Although the results of present prenatal studies of neurodevelopmental assessment by application of 4D US are very encouraging, answer to this question is not equivocal. We have still a long way to go.

Keywords: cerebral palsy, fetal behavior, four dimensional ultrasound, screening test for assessment of fetal neurodevelopment


DOI 10.5644/PI2014-156-03

(KOLPO)MIKROSKOPIJA U RANOJ DIJAGNOSTICI RAKA VRATA MATERICE: GDJE SMO BILI, A GDJE SMO SAD

Ermina Iljazović1

1 Zavod za patologiju UKC Tuzla, Trnovac bb, 75000 Tuzla, Tel.: 035 303 542, e-mail: [email protected]

SažetakSpriječiti nastanak invazije i metastaziranja, osnovnih odlika maligniteta, znači spriječiti ši-renje karcinoma, odnosno znači sačuvati zdravlje i kvalitet života naših pacijenata prevenci-jom i ranim otkrivanjem prekanceroznih lezija. Prevalenca cervikalnog karcinoma je različita u različitim dijelovima svijeta i kreće se u rangu 20-46% kod mladih žena. Svake godine bilježi se oko 585.278 novih slučajeva dijagnosticiranog invazivnog cervikalnog karcinoma i oko 327.899 smrtnih ishoda ovog oboljenja. Smatra se da će stopa smrtnosti od karcinoma vrata maternice porasti za oko 25% u narednih 10 godina. Razlike u incidenci uglavnom su posljedica odsustva efektivnih skrining programa i implementacije organiziranog u odnosu na oportunistički skrining. Kolpomikroskopiju je 1949. prvi put u kliničkoj praksi primijenio T. Antonie na I ginekološkoj klinici u Beču. Danas je općeprihvaćeno da je kolposkopija metoda inspekcije površine porcije i kolposkopski vođene biopsije. Premda i danas za mno-ge zemlje citologija predstavlja zlatni standard, senzitivnost i specifičnost samog skrininga se značajno poboljšala uvođenjem molekularnih metoda identifikacije humanog papiloma virusa (HPV) i prepoznavanjem HPV-a kao osnovnog etiološkog uzročnika. Žene koje su permanentno inficirane s HR HPV imaju 30 puta veću šansu da razviju HGSIL nego žene koje su HR HPV negativne. Najnoviji molekularni testovi na vrlo jednostavan način iz ćelija uzorka brisa porcije detektuju eskpresiju E6 i E7 i na taj način identificiraju žene s poveća-nim rizikom za progresiju promjena. Različite strategije su korištene u kliničkim studijama u ispitivanju mogućnosti i prevencije HPV infekcije (profilaktička vakcina) i tretmana pre-egzistirajućih HPV induciranih lezija (terapeutska vakcina), čime se napravio korak više u prevenciji raka vrata materice.

Ključne riječi: skrining, program prevencije, cervikalni karcinom, HPV infekcija

UvodOd pamtivijeka historija bilježi različite zapise o postojanju malignih tumora u hu-manoj populaciji, ali i animalnoj vrsti. Jedan od najstarijih opisa kancera otkriven je


u Egiptu – Edwin Smith Papyrus – datira od prije 3000 godina p. n. e. i predstavlja dio stare egipatske knjige o hirurgiji trauma. Opisuje 8 slučajeva tumora ili ulkusa dojke tretiranih kauterizacijom, ali i s komentarom „Nema tretmana“.1

Porijeklo riječi kancer se pripisuje grčkom liječniku Hipokratu, „Ocu medici-ne“ koji je termin „carcinos“ i „carcinoma“ koristio da opiše ulkus formirajuće i ne-formirajuće tumore. U grčkom ova riječ označava pauka, vjerovatno zbog prstolikog lokalnog načina širenja, dok je termin „cancer“ (od latinske riječi pauk) uveo Celsus (28–50. p. n. e.).2 Metastaza, širenje karcinoma u udaljena mjesta u tijelu, jest ono što karcinom čini letalnim. Hirurg može odstraniti primarni tumor relativno lahko, ali karcinom koji je već metastazirao obično je već zahvatio brojna mjesta, tako da sama hirurška intervencija postaje nemoguća. Spriječiti nastanak invazije i meta-staziranja, osnovnih odlika maligniteta, znači spriječiti širenje karcinoma. Drugim riječima, to znači sačuvati zdravlje i kvalitet života naših pacijenata prevencijom i ranim otkrivanjem prekanceroznih lezija. Bilo svojom dostupnošću po lokalizaciji, bilo ranim simptomima ili jasno definisanim prekanceroznim lezijama, tumori vra-ta maternice, uz redovnu kontrolu, ulaze u kategoriju tumora visoke kurabilnosti. Od 1947. godine, uprkos seksualnoj revoluciji, brojnih imigracija i prevalence HPV (humani papiloma virus) i incidenca i stopa mortaliteta je pala za 50-70% u razvije-nim zemljama, najviše zahvaljujući novonastalom kancer skriningu, dok je u nekim zemljama trećeg svijeta ovo još uvijek vodeći malignom i uzrok smrti kod žena.3

Prevalenca Cervikalnog karcinomaPrevalenca cervikalnog karcinoma (CC) je različita u različitim dijelovima svijeta i kreće se u rangu 20-46% kod mladih žena. Svake godine bilježi se oko 585.278 novih slučajeva dijagnosticiranog invazivnog cervikalnog karcinoma i oko 327.899 smrtnih ishoda ovog oboljenja (190.000 u zemljama u razvoju). Smatra se da će stopa smrtnosti od karcinoma vrata maternice porasti za oko 25% u narednih 10 go-dina.4 Zbog rata na teritoriji bivše Jugoslavije nema novih, značajnijih podataka o in-cidenci i mortalitetu karcinoma vrata maternice u posljednjih 10 godina. Uglavnom se raspolaže podacima izdvojenih studija za pojedina područja koja se ne mogu u potpunosti prihvatiti kao relevantna, zbog značajnih migracija stanovništva, ali i zbog smanjene motivacije žena za tu vrstu kontrole u ratnom periodu. U Srbiji je cervikalni karcinom drugi po učestalosti, s 1.089 novoregistriranih slučajeva i dob-no standardiziranom incidencom od 27,2/100.000 žena u 2002. godini. Cervikalni karcinom je četvrti vodeći uzrok smrti kod ženske populacije s 452 smrtna ishoda na 100.000 žena.5 Prema studiji urađenoj za područje Baranje, Hrvatska, zabilje-žen je pad kako preinvazivnih tako i invazivnih lezija grlića u prvim godinama rata 1991–1992. (što se objašnjava prvenstveno pomjeranjem stanovništva), dok prve poslijeratne godine, a naročito 1995, donose značajan porast preinvazivnih lezija. Prema podacima Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo, Hrvatska bilježi godišnje oko 350 slučajeva i 100 smrtnih ishoda od raka grlića maternice.6 Razvoj prekan-ceroznih promjena (CIN), generalno govoreći, pojavljuje se u dobi 25-35 godina, dok se invazivni rak pojavljuje u dobi 35-55 godina i rijetkost je prije 20. godine


života. Najčešće se javlja u dobi između 30 i 49 godina. Prosječna životna dob za pojavu CIN je 27 godina, za CIS je 37 godina, a za invazivni rak 47 godina.7 Slični podaci o incidenci invazivnog karcinoma grlića postoje za Tuzlanski kanton, Bosna i Hercegovina, s jednim stabilnim periodom pojave ovog oboljenja 1985–1989. godi-ne, a zatim značajnim padom u 1990. godini. Najnovije studije sprovedene na terito-riji Bosne i Hecegovine pokazuju da u periodu 1996/7–2007. rak grlića maternice još uvijek predstavlja najčešći tumor ženskog genitalnog trakta. U najmnogoljudnijem kantonu u Bosni i Hercegovini, Tuzlanskom kantonu koji broji 600.000 stanovnika s oko 200.000 žena starijih od 14 godina, incidenca cervikalnog karcinoma se kreće oko 20-25 novootkrivenih slučajeva na 100.000 žena, što se smatra vrlo visokom in-cidencom. Svega 20,35% novootkrivenih pacijentica je u operabilnom stadiju, kada je i prognoza bolja (neobjavljeni podaci Iljazović E.). Kod 69,47% slučajeva otkrije se kod žena do 50. godine života.8 U Kantonu Sarajevo, prema podacima Kliničkog centra Univerziteta u Sarajevu, u periodu 2001–2006. godina procenat novootkrive-nih slučajeva karcinoma grlića je 38% s dva najvisočija pika u 2002. i 2005. godini. Prema podacima Instituta za onkologiju u Sarajevu, u periodu 1998–2006. karcinom grlića maternice je, po učestalosti, bio na drugom mjestu (odmah iza karcinoma dojke).9 Uprkos nesumnjivom i impresivnom uspjehu koji je postignut od 1960. s primjenom cervikalne citologije u dijagnostici cervikalnog karcinoma i njegovih prekurzornih promjena, stopa smrtnosti u industrijaliziranim zemljama se smanjila za dvije trećine do tri četvrtine.

Interesantno je da prema posljednjim istraživanjima učestalosti prvenstveno kar-cinoma skvamoznih ćelija (SCC) u 13 zemalja istočne i zapadne Evrope, Slovenija bilježi porast učestalosti od 3% zajedno sa Španijom 0,7% i Slovačkom 1,5%. Smatra se da je karcinom grlića u potpunosti preventabilno oboljenje. Preživljavanje je gotovo 100% za stadij 1A1 i značajno se smanjuje s invazijom preko 5 mm i ekstenzijom van grlića. Kada govorimo o prevenciji raka vrata maternice, možemo govoriti o starijim ili, bolje rečeno, tradicionalnim metodama i novim, metodama molekularne dijagnostike.

(Kolpo)mikroskopija u ranoj dijagnostici raka vrata materice: gdje smo bili, a gdje smo sad?Uspješan tretman prekanceroznih lezija, kao i invazivnog karcinoma, prije nego njegova raširenost onemogući terapijsku eksciziju, uz PAP (Papanicolaou) test po-tvrđuju supstancijalnu činjenicu da se prevalenca karcinoma grlića može reducirati skriningom. Redukcija incidence i mortaliteta direktno je proporcionalna intenzi-tetu napora u organiziranju i sprovođenju skrining programa. Kolpomikroskopija, kolposkopija i citologija su tradicionalne metode koje još uvijek u značajnom broju zemalja, naročito nerazvijenih i zemalja u razvoju, predstavljaju zlatni standard u detekciji lezija grlića. Molekularne metode dijagnostike, poput detekcije humanog papiloma virusa – HPV, etiološkog uzročnika lezija na grliću, genotipizacije, imuno-histohemijske detekcije p16INK, E6 i E7 sasvim sigurno mogu povećati senzitivnost i specifičnost primijenjenih testova rane dijagnostike.


Počeci bazične kolposkopije datiraju još u 1925. U prvo vrijeme sprovođenje same kolposkopije u eksperimentalnim uvjetima je bilo gotovo nemoguće zbog dis-tance od fokusa koja je bila više od 80 mm. Hinselmann je problem pokušao riješiti povlačenjem porcije prema vani, ali je to uzrokovalo bljedilo ispitivane površine, značajno je utjecalo na krajnji rezultat ispitivanja i izazivalo bol kod pacijentice. 9. oktobra 1925. Muenchner Medizinische Wochenschrift je objavio ključni članak s epohalnim pomakom sa speculo-makroskopskog na speculo-kolposkopsko ispitiva-nje i pregled. Tehničke poteškoće i masivnost instrumenta su potakle Hinselmanna da sam dizajnira model kolposkopa s fokalnom distancom od 150 mm (Leitz), a potom s distancom od 190 mm (Zeiss). Hinselmann je prvi još davne 1940. ukazao na vaskularni crtež na površini porcije kod cervikalnog karcinoma, a Johannisson i saradnici su se detaljnije bavili ovim promjenama. Kolpomikroskopiju su 1949. prvi put u kliničkoj praksi primijenili T. Antonie i V. Grunberger na I ginekološkoj klinici u Beču.10 Od tada ona spada u rutinske metode te klinike, ali i pored mnogih nasto-janja, metoda nije našla širi krug pristalica u to doba. Upotreba kolposkopa kao di-jagnostičke alatke dobila je na popularnosti kasnih 60-tih. Njena najveća vrijednost leži u pozicioniranju mjesta biopsije kod abnormalnih citoloških nalaza. Pored toga može se koristiti u identifikaciji ekstenzije intraepitelne neoplazije ili mikroinvazije u vaginu. Kolposkopska dijagnoza se bazirala i još uvijek se bazira na sljedećim karakteristikama: vaskularni crtež, interkapilarna distanca, nijansa boje u odnosu na okolno tkivo i izgled granice dva susjedna polja.11 U to vrijeme rana detekcija raka vrata materice je bila rijetka, uglavnom otkrivena slučajno ili histološkim pregledom nakon uzimanja uzoraka. Lezije veličine golubijeg jajeta su tada smatrane ranim kar-cinomom. Sa svojim instrumentom Hinselmann je istraživao, bilježio, a potom i obja-vio da postoje epitelijalne promjene koje je nazvao prekanceroznim i ustvrdio da po-stoji potreba formiranja Centra za prevenciju karcinoma porcije. Proveo je 3-4 godine posmatranja promjena porcije prije nego su u upotrebu uvedeni testovi sa sirćetnom kiselinom i jodom. 1928. Walter Schiller, histolog s II ginekološke klinike u Beču, ot-krio je da displastične i karcinomatozne strukture ne sadrže glikogen i vođen time, na-pravio je jodni test kao metod detekcije ranog karcinoma porcije, preporučujući da se porcija premaže solucijom lugol jodium-jodurata. On je ujedno unaprijedio metodu ljuštenja ćelija s površine porcije uz pomoć male kirete s kolposkopski sumnjivih po-lja i analize ćelija mikroskopski. Na ovaj način bila je moguća morfološka evaluacija cervikalnog epitela bez traumatizacije porcije, biopsije i resekcije grlića. Od 1933. Hinselmann je veoma intenzivno započeo studiranje kolposkopskih nalaza i korelirao ih s histološkim rezultatima. U svojim ranim danima kolposkopija je bila praćena brojnim poteškoćama zbog slabe prilagodljivosti samog instrumenta i činjenice da je dijagnoza bazirana na augmentativnoj i periodičnoj upotrebi lugola, što nije bilo za-dovoljavajuće. 1938. kolposkopija s upotrebom lugol i jod solucije je predstavljena kao zvanični rutinski test u identifikaciji promjena na površini porcije.11

Danas, nakon niza godina primjene, nadograđenog znanja, usavršavanja teh-ničkih karakteristika samog instrumenta i nedvojbenog iskustva, opće je prihvaće-no da je kolposkopija metoda inspekcije površine porcije i kolposkopski vođene


biopsije. Stoga je uspjeh konvencionalnog pristupa detekciji raka vrata materice baziranog na kolposkopiji, citologiji i histologiji danas neupitan. Kolposkopija je sastavni dio vodiča za prevenciju raka vrata materice:

Slika 1. Vodič za žene s abnormalnim PAP-a testovima (12)

Posmatrajući hormonalno sazrijevanje humane vaginalne mukoze George Papanicolau je otkrio da tumorske ćelije mogu biti prisutne u vaginalnom brisu. Papanicolau, po kome je nazvan PAP razmaz, objavio je to svoje otkriće pod naslo-vom „New Cancer Diagnosis“ na 3. Race Batterment Conference u Battle Creeku, Michigan, 1928. g. Nažalost, otkriće je imalo vrlo mali odjek prvenstveno zbog pre-feriranja i usavršavanja histoloških metoda, ostavljajući citologiju po strani. S druge strane, u ginekološkoj praksi u kojoj je koncept CIS (Carcinoma in situ) bio poznat od 1910. godine, počeo se koristiti kolposkop, a vrlo brzo i Schillerova proba jodom. Gotovo čitavu deceniju pionirski rad Papanicolaua je bio neiskorišten. 1939. godine, uz pomoć kolege ginekopatologa Herberta Trauta u New York Hospital, ponovo je započeo rad na dokazivanju validnosti i dijagnostičkog potencijala vaginalnog raz-maza.13 Tek 1941, a potom 1943. godine, ohrabren nekim kolegama, Papanicolau je ponovo objavio svoj rad praćen i izvanredno ilustriranom monografijom pod naslo-vom „Dijagnostika uterinog karcinoma putem vaginalnog razmaza“. Novi citološki koncept preveniranja karcinoma grlića pomoću PAP razmaza je najzad našao svoje mjesto, a test je jednostavno nazvan „PAP-a test“. Polovinom četrdesetih kanadski ljekar J. Ernest opisao je metod danas poznat kao PAP-a test. Sve ostalo je prirodan slijed historije: otvorene su brojne citološke laboratorije, a 1954. godine Papanicolau je objavio „Atlas eksfolijativne citologije“ koji je pokazao da citološka tehnika može biti primijenjena na bilo kom organu.8


Uprkos očiglednim pokazateljima o efektivnosti prevencije raka vrata mate-rice putem analize citološkog razmaza, politika skrininga veoma varira u zemljama Evrope, a incidenca je u porastu kod mlađih žena. Razlike u incidenci uglavnom su posljedica odsustva efektivnih skrining programa i implementacije organiziranog u odnosu na oportunistički skrining.14 Incidenca i stopa mortaliteta u svakoj pojedinoj zemlji odraz su razvijenosti postojećih standarda i programa. U zemljama Evropske unije (EU), prema podacima Internacionalne agencije za istraživanje raka (IARC) u 2004. godini procijenjeno je da je kod oko 34.300 žena u 27 zemalja članica dija-gnosticiran cervikalni karcinom, dok je preko 16.000 žena umrlo. Ipak, stopa morta-liteta je ostala gotovo ista čineći oko 5,7% svih karcinoma. Najviša je u Rumuniji i Litvaniji (standardizirana stopa je 13,7), a najniža u Finskoj (0,9/100.000).15 Tokom godina usavršavale su se metode razmaza (od tradicionalne, preko konvencionalne, do tekuće citologije), dorađivali i nadograđivali sistemi klasifikacije (od PAPA gru-pa razmaza do Bethesda klasifikacije) citoloških nalaza, tehnički usavršavali kolpo-skopi (od običnog do videokolposkopa) i radilo se na poboljšanju znanja i vještina ginekologa-kolposkopičara, citoskrinera te citologa i citopatologa. Premda i danas za mnoge zemlje citologija predstavlja zlatni standard, senzitivnost i specifičnost samog skrininga se značajno poboljšala uvođenjem molekularnih metoda identi-fikacije humanog papiloma virusa (HPV) i prepoznavanjem HPV-a kao osnovnog etiološkog uzročnika. HPV genitalnog trakta je visoko kontagiozna infekcija koja se prenosi analnim, vaginalnim i oralnim seksom. U prvih 10 godina seksualne ak-tivnosti mogućnost nastanka infekcije iznosi 25%, rizik nastanka infekcije tokom života može iznostiti i 80%, a učestalost kod žena s normalnim citološkim nalazom kreće se 10-15%.16

Oportunistički skrining je regularno uveden u ginekološku praksu u Bosni i Hercegovini gotovo u isto vrijeme kad i u drugim zemljama bivše Jugoslavije (prof. Šimić, usmeno saopštenje 2007, op. a.). Međutim, preventivni programi u Bosni i Hercegovini još ni do danas nisu uvedeni, uprkos činjenici da se oportunistički skri-ning odvija u poslijeratnom periodu. Nažalost, Bosna i Hercegovina nema adekvatan populacioni registar ni za CC niti za PAPA nalaze. Prema GLOBOCAN-u 2002. očekivana incidenca u Bosni i Hercegovini je 18,7/100.000. Studija Arbyna i sarad-nika iz 2007. evaluirala je prisutnost CC u 11 zemalja jugoistočne Evrope (Albania, Bosnia and Herzegovina, Bulgaria, Croatia, Cyprus, Greece, FYROM [Former Yugoslavian Republic of Macedonia], Moldova, Romania, Serbia and Montenegro and Slovenia).17 Stopa mortaliteta u ovoj studiji je za većinu zemalja izvučena iz statistike Svjetske zdravstvene organizacije, osim za Kipar i Bosnu i Hercegovinu. Stopa mortaliteta za našu zemlju je izračunata na osnovu prosječne stope u susjednim zemljama. Stopa incidence bila je dostupna iz baza podataka nacionalnih registara za Bugarsku, Hrvatsku, Kipar i Sloveniju. Incidenca za Srbiju i Crnu Goru je nači-njena na osnovu prosjeka iz regionalnih registara Vojvodine i centralne Srbije. Za ostale zemlje, uključujući i Bosnu i Hercegovinu, incidenca je izračunata na osnovu postojeće ili očekivane nacionalne stope upotrebom odnosa incidence i mortaliteta (I/M) uz pomoć Poissonove regresije i na osnovu drugih dostupnih registara. U bazi


podataka i na Medlinu i PubMedu incidence CC i mortalitet za BiH izračunati su na osnovu stopa učestalosti i mortaliteta zemalja regije.17

HPV DNA se prosječno detektira u 80-90% CIN 3 lezija i invazivnih cer-vikalnih karcinoma. Među HPV pozitivnim ženama rizik za HGSIL je udružen s dužinom aktivnog seksualnog života (bez obzira na kontracepciju), za mlađu dob u vrijeme nastanka kondiloma i pušenje.16 Premda se smatra da je HPV esencijalan za transformaciju epitelnih ćelija, svakako da nije dovoljan, i brojni drugi kofaktori i molekularne izmjene imaju svoje mjesto između nastale HPV infekcije i razvoja cervikalnog karcinoma ili njegovih prekurzora. Procjene sugeriraju da 325 miliona žena širom svijeta ima bilo subklinički HPV-DNA bilo neku od klinički detektabil-nih lezija udruženih s HPV, uključujući 12 miliona u SAD i 19 miliona u Evropskoj zajednici. Po istoj procjeni prevalenca cervikalnog karcinoma je najviša u Aziji, a najniža u Australiji. Iako spada u grupu zemalja u razvoju, u pogledu prevalence HPV u karcinomima i drugim lezijama grlića, Bosna i Hercegovina nalazi se u svjet-skim okvirima. Prema studijama sprovedenim na Tuzlanskom kantonu (najmnogo-ljudniji kanton u Bosni i Hercegovini), srednja stopa prokuženosti s visokorizičnim tipovima HPV je oko 34%, odnosno kreće se (za period 1. 1. 2000. – 1. 7. 2009) od 31,37% u 2001. godini do 59,25% u 2003. godini. Poredeći s našim rezultatima, ova stopa može biti čak i viša. Infekcija s jednim od par onkogenih tipova humanog papiloma virusa (HPV) je neophodni uzrok raka vrata maternice. Nema validnih podataka o tip-specifičnoj distribuciji i prisustvu HPV u invazivnom raku grlića ma-ternice u većini zemalja, i to uglavnom zemalja u razvoju. HPV testiranje u Bosni i Hercegovini započelo je još 2000. godine u Univerzitetskom kliničkom centru Tuzla. HPV testiranje je započelo u Sarajevu prije 5 godina, a u Banja Luci prije nepune 2 godine. Ne postoje jedinstveni podaci za zemlju o incidenci infekcije HPV-om, a najkompletniji i najpotpuniji podaci (baza podataka za 12 godina) postoje za regiju Tuzlanskog kantona. Prema podacima Retrospektivnog internacionalnog pregleda i HPV studijske grupe, incidenca HPV infekcije u tumorskom tkivu iznosi 55,17, i to uglavnom prisutna kao infekcija 1. tipom virusa. Učestalost HPV infekcije u općoj populaciji žena u ovoj regiji iznosi između 31,37% (2001) i 59,25% (2003) s jed-nim stabilnim periodom tokom posljednjih 6 godina (App 45%).18 Incidenca HPV infekcije u regiji Sarajeva također iznosi oko 45%, s 47,7% u 2005. i 45,9% u 2011. Podaci koji potvrđuju centralnu ulogu za perzistentnu infekciju visokorizičnim HPV u patogenezi HGSIL i invazivnom CC potiču od dvije vrste studija. Jedno su case-control studije žena koje su razvile HGSIL ili invazivni CC i kod kojih je primijenjen konvencionalni PAPA test testiran na HPV upotrebom senzitivne PCR metode. Ove studije su pokazale da žene koje su permanentno inficirane HR HPV-om imaju 30 puta veću šansu da razviju HGSIL nego žene koje su HR HPV negativne. Također, žene s perzistentnom infekcijom HPV DNA imaju čak 213 puta veću šansu da razvi-ju invazivni CC nego HPV negativne žene. Druga vrsta studije su long-term studije prospektivnog tipa koje također potvrđuju centralnu ulogu HPV u patogenezi SIL-e. Hopman i saradnici su pratili 68 žena koje su bile citološki negativne – bez lezije, ali HPV pozitivne, uz upotrebu citologije, kolposkopije i HPV DNA testa tokom 34


mjeseca. 17 ili 25% ovih žena je tokom posmatranog perioda razvilo abnormalan PAPA, a 8 (12%) biopsijski potvrđenu HGSIL. Od žena koje su razvile cervikalne abnormalnosti 94% je imalo perzistentnu HR HPV DNA infekciju.19

Je li neophodno detektirati prisustvo HPV infekcije i kako? Više je metoda. PAPA razmaz se nekad koristio za identifikaciju promjena povezanih s HPV-om, ali mu je senzitivnost mala (15%). PAPA razmaz također ne može razlikovati pojedine tipove HPV, što je vrlo bitno za progresiju lezija. Senzitivnost i specifičnost citologi-je i PAPA nalaza je nešto veća kada se radi o HGSIL. HPV specifični antigen se može detektirati IHH bojenjem ćelija i tkiva, ali ima malu specifičnost i, kao ni PAPA, ne može izdiferencirati pojedine tipove virusa. Korelacija između prisustva antigena i kliničkog toka je slaba. Upotrebom senzitivnog PCR metoda HPV infekcija se de-tektira u preko 93% invazivnih CC, a primjenom HPV DNA detekcionih metoda na retestiranim uzorcima HPV DNA se detektira u gotovo svim prethodno negativnim rezultatima, a HPV DNA postotak iznosi više od 99%. Internacionalna agencija za istraživanje raka pri WHO klasificirala je HPV 16 i 18 kao humane karcinogene, što je ne samo odgovor na pitanje trebamo li verificirati i skrinirati žene za prisustvo HPV nego ih i treba li ih tretirati raspoloživim metodama.

Dijagnostika je ipak otišla i korak dalje. Visoko rizični tipovi HPV (HRHPV) enkodiraju dva viralna onkoproteina E6 i E7 koje se ispoljavaju konzistentno u cer-vikalnom karcinomu.20 Funkcija ova dva onkoproteina tokom produktivne infekcije jeste da osigura viralnu replikaciju u ćelijama koje se normalno povlače iz ćelijske diobe i koje su predodređene za terminalnu diferencijaciju. E6 i E7 se vežu za p53 i Rb-tumorske supresor gene i na taj način ih inaktiviraju, dozvoljavajući neoplastičnu transformaciju.21 Najnoviji molekularni testovi na vrlo jednostavan način iz ćelija uzorka brisa porcije detektiraju eskpresiju E6 i E7 i na taj način identificiraju žene s povećanim rizikom za progresiju promjena.22

Danas je općeprihvaćen stav da je CC posljedica infekcije HPV-om. Stoga je potpuno razumljivo očekivanje da vakcina koja može prevenirati infekciju dovede i do redukcije incidence cervikalnog karcinoma. Različite strategije su korištene u kliničkim studijama u ispitivanju mogućnosti i prevencije HPV infekcije (profilak-tička vakcina) i tretmana preegzistirajućih HPV induciranih lezija (terapeutska vak-cina). U studijama na miševima pokazalo se da HPV vakcina producira citotoksični T-ćelijski odgovor koji ne samo da eradicira HPV inducirane lezije već štiti i od posljedičnih promjena.23

ZaključakDetekcija ranog karcinoma raka vrata materice, od morfologije i kolpomikroskopije do molekularne biologije, odraz je vremena u kojem je nastajala i razvijala se, specifičan pečat napretka u nauci i tehnologiji i najbolji primjer koliko je ljudski faktor bitna ka-rika u tom lancu. Zemlje u kojima je podizanje svijesti o prevenciji malignog oboljenja bio imperativ i koje su prepoznale značaj preventivnih programa, danas na karcinom vrata materice gledaju kao na rijetko oboljenje. Nažalost, još uvijek je dug lanac zema-lja u kojima ovaj malignom predstavlja značajan javno zdravstveni problem. Bosna i


Hercegovina je dio tog lanca, s nepobitnom činjenicom da programi prevencije i rane dijagnostike raka vrata materice i u njoj moraju najzad postati imperativ.

Reference1. Hajdu SI. A Note From History: Landmarks in History of Cancer, Part 2. Cancer 2011.

Early View accessed at http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr. 25825/full. 2. http://www.cancer.org/ Cancer /CancerBasics/TheHistoryofCancer /. 3. Cervical Cancer Incidence, Mortality and prevalence worldwide in 2008: Summary.

http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp (Accessed on October, 2012).4. WHO/ICO Information Center of HPV and Cervical Cancer (HPV Information Center).

Human Papillomavirus and Related Cancers in the World. Summary Report 2010. http://www.who.int/hpvcentre/en/ (Accessed on September 19, 2011)

5. Kesić V, Jovićević-Bekić A, Vujnović M. Cervical cancer screening in Serbia. Coll Antro-pol. 2007;31(Suppl 2):31-36.

6. Znaor A, Strnad M. Cervical Cancer in Croatia: State of the Art and Possibilities for Pre-vention. Coll Antropol. 2007;31(Suppl 2):37-40.

7. Cervical cancer and screening – IARC. www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/prev/.../handbook10-chap1.pdf (Accessed on October, 2012)

8. Iljazović E, Kesić V. Patologija cervikalne epitelne neoplazije. Grin Gračanica, Medicin-ski fakultet Univerziteta u Tuzli, Tuzla, 2011, 35-45.

9. Iljazović E. The Influence of cofactors and HPV Infection on the appearance of cer-vial lesion; Works, Academy of Sciences and Arts of Bosnia and Herzegovina, Depar-tment of Medical Sciences, Centre for Coordination of Medical Researches, Sarajevo 2003;31(2):189-99.

10. Šimić S. Kolpomikroskopija u ranoj dijagnostici raka vrata materice. Ginek i opstet. 1965;5:21-26.

11. Fusco E, Padula F, Mancini E, Cavaliere A, Grubišić G. History of colposcopy: a brief biography of Hinselmann. J Prenat Med. 2008;2(2):19-23.

12. Jin XW, Zanotti K, Yen-Lieberman. New cervical cancer screening strategy: Combined Pap and HPV testing. Cleve Clin J Med. 2005;72(2):141-148.

13. Elgert PA, Gill FW. Cytopathology. Luminaries, 40(4), Labmedicine:245-246. http://labmed.ascpjournals.org/content/40/4/245.full.pdf+html (Accessed June 2013)

14. Breitenecker G. Cervical cancer screening: past-present-future. Pathologe 2009;30(Suppl 2):128-135.

15. IARC Handbooks of Cancer Prevention: Cervix Cancer screening. Lyon, France 2004;10:201-212.

16. Bosch FX, Qiao Yl, Castellsagué X. The epidemiology of human papillomavirus infec-tion and its association with cervical cancer. International Journal of Gynecology and Obstetrics 2006;94(Suppl 1):S8-S21.

17. Arbyn M, Primic-Žakelj M, Raifu AO, et al. The Burden of Cervical Cancer in South-East Europe at the Beginning of the 21st. Century. Coll. Antropol. 2007;31(Suppl 2):7-10.

18. De Sanjose S, Quint WG, Alemany L, Geraets DT, Klaustermeier JE, Lloveras B, Tous S, Felix A, Bravo LE, Shin HR, Vallejos CS, de Ruiz PA, Lima MA, Guimera N, Clave-ro O, Alejo M, Llombart-Bosch A, Cheng-Yang C, Tatti SA, Kasamatsu E, Iljazovic E, Castellsagué X, Sánchez GI, Nowakowski AM, Bornstein J, Muñoz N, Bosch FX, et al. Retrospective International Survey and HPV Time Trends Study Group. Human papillo-


mavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol. 2010;11(11):1048-1056.

19. Hopman EH, Rozendaal L, Voorhorst FJ, Walboomers JM, Kenemans P, Helmerhorst TJ. High risk human papillomavirus in women with normal cervical cytology prior to the development of abnormal cytology and colposcopy. BJOG. 2000;107(5):600-604.

20. Moldena T, Krausa I, Skomedal H, Nordstrøm T, Karlsen F. PreTectTM HPV-Proofer: Real-time detection and typing of E6/E7 mRNA from carcinogenic human papillomavi-ruses. Journal of Virological Methods 2007;142:204-212.

21. Frega A, Lorenzon L, Giovagnoli MR, De Sanctis L, Fabiano V, Lukic A, Moscarini M, Torrisi MR, French D. Prognostic implication of high risk human papillomavirus E6 and E7 mRNA in patients with intraepithelial lesions of the cervix in relationship to age. Int J Immunopathol Pharmacol. 2011;24(2):461-470.

22. Dallenbach-Hallweg G, Trunk MJ, von Knebel Doeberitz M. Traditional and new mole-cular methods for early detection of cervical cancer. Arkh patol. 2004;66(5):35-39.

23. Mandić A, Vujkov T. Human papillomavirus vaccine as a new way of preventing cervical cancer: A dream or the future? Annals of Oncology 2004;15(2):197-200.


DOI 10.5644/PI2014-156-04

SAVREMENA TERAPIJA HIPERTENZIVNIH BOLESTI U TRUDNOĆI

Jadranka Dizdarević-Stojkanović, Goran Stojkanović Klinički centar Univerziteta u Sarajevu, Ginekološko-akušerska klinika,

Patriotske lige 81, Sarajevo, Bosna i Hercegovina

SažetakHipertenzivni poremećaji (hronična hipertenzija, gestacijska hipertenzija i preeklampsija) su još uvijek veliki i ne do kraja riješen problem u antenatalnoj skrbi. Zadnjih desetak go-dina učinjen je ogroman napredak u razumijevanju patofiziologije same bolesti, povećano je znanje u zoni kliničkog odvijanja, povećan je i kvalitetno promijenjen nadzor ploda, kao i neonatalna skrb. U predikciji bolesti učinjen je vrlo značajan napredak, ali biohemijske i biofizikalne metode probira su skupe i nepristupačne za širu upotrebu. Profilaksa bolesti nije ispunila očekivanja. Terapija ovih stanja je dva puta korigirana u zadnjih desetak godina, ali još uvijek antihipertenzivni i antikonvulzivni lijekovi koji se danas upotrebljavaju trebaju buduće evaluacije.

Ključne riječi: trudnoća, hipertenzija, terapija

UvodHipertenzivni poremećaji (engl. Pregnancy Associated Hypertensive Disorders – PAHD) u trudnoći obuhvataju: gestacijsku hipertenziju (eng. Pregnancy Induced Hypertension – PIH), Pre-eklampsiju (engl. Pre-eclamsia – PE), eklampsiju (engl. eclamsia – E), HELLP sindrom (engl. Haemolysis Elevated Liver Enzymes and Low Platelets) te hroničnu hipertenziju s nakalemljenom pre-eklampsijom (Chronic hyper-tension – any etiology with superimposed gestational hypertension/superimposed preeclampsia, superimposed eclampsia/) i glavni su uzrok maternalnog i perinatalnog mortaliteta (u USA 17,6%) i morbiditeta, specijalno u nerazvijenim zemljama. To je problem koji još uvijek nije do kraja riješen u modernom antenatalnom nadzoru maj-ke i ploda. Iako je u zadnje vrijeme učinjen znatan napredak u razumijevanju patofi-ziologije bolesti, još uvijek nemamo praktične i u svakodnevnom radu upotrebljive prediktore bolesti. Samim time je i profilaksa bolesti nedovoljna. Za sada, terapija je simptomatska, a konačna i prava terapija je završetak trudnoće i porođaj.1


Hipertenzija se, kao jedna od komplikacija u trudnoći, javlja kod 5-10% trud-nica, od čega 70% kao gestacijska hipertenzija, pre-eklampsija i eklampsija, a 30% kao hronična preegzistentna hipertenzija. Neliječena hipertenzija u trudnoći ugro-žava zdravlje i život trudnice. To je drugi vodeći uzrok maternalnog mortaliteta jer porast dijastoličnog pritiska za 5 mmHg za 34% povećava rizik za cerebrovaskularni inzult, a rizik za kardiovaskularni atak za 21%.2 Dijastolični pritisak je marker za ocjenu težine hipertenzije. Smrtnost majki nakon jednog eklamptičnog napada izno-si 5%, a nakon više od 5 eklamptičnih napada smrtnost je oko 40%. Hipertenzija trudnice povećava rizik za pojavu intrauterinog zastoja u rastu fetusa, također pove-ćava i fetalnu i neonatalnu smrtnost.3

Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO), hipertenzivne bolesti u trudnoći se pojavljuju kao vodeći uzrok smrti trudnica u nerazvijenim zemljama (Latinska Amerika, Karibi, Južna Afrika – 19% od svih smrti ide na trudnice koje su imale hipertenziju).4 U periodu 2003–2005. godine u Velikoj Britaniji je bilo 18 umrlih trudnica zbog neadekvatne terapije u eklampsiji).5 Uvođenjem vodiča o po-stupcima i načinu liječenja te upotrebom magnezijum sulfata u terapiji i preciznim protokolom o nadzoru trudnica i fetusa zadnjih par godina u Velikoj Britaniji, ali i u drugim visokorazvijenim i bogatim zemljama nema umrlih među trudnicama koje su imale eklampsiju.6

Klasifikacija hipertenzije u trudnoći je gore navedena, a svaka od ovih tipova ima tri stepena: blaga, umjerena i teška hipertenzija.7,8,9 Blaga hipertenzija se definira kao pritisak između 140/90 i 140/99, mora se kontrolirati te uz higijensko-dijetalni tretman često i ne treba drugi tretman. Srednje teška ili umjerena hipertenzija je kad se vrijednosti pritiska mjere između 150/100 i 159/109, a teška hipertenzija je kada je pritisak 160/110 i više uz signifikantnu proteinuriju (najmanje 5gr/24h urin).

Tipovi hipertenzije u trudnoći Hronična hipertenzijaHronična hipertenzija je hipertenzija koja perzistira i prije trudnoće ili se razvija odmah od početka trudnoće, tj. prije 20 sedmice trudnoće i traje 6 sedmica iza po-rođaja. Pojavljuje se najčešće kod žena iza 35. godine života i karakterističan je ge-neralizirani vazospazam, povećan udarni i minutni volumen srca. Ipak, protok krvi kroz uterus je smanjen, što može dovesti do intrauterinog zastoja u rastu fetusa. Uz povećani pritisak pojavljuje se signifikantna proteinurija (>300 mg/L).

Razlikuju se dva tipa:– primarna hronična hipertenzija, kod koje je uzročnik nepoznat i– sekundarna hronična hipertenzija, koja je najčešće posljedica oštećenja ili

bolesnog stanja nekog organa (npr. bolesti bubrega, endokrini poremećaji, koarktacija aorte).

Liječenje se provodi antihipertenzivima. Važan je nadzor fetusa i planiranje porođaja u momentu kada je fetus sposoban za izvanuterini život jer postmaturitet povećava perinatalni morbiditet i mortalitet.


Gestaciona hipertenzijaGestaciona hipertenzija (monosimptomatska) se razvija u trudnoći nakon 20 sedmi-ca gestacije, a potpuno iščezava do 6 sedmica iza porođaja. Potreban je nadzor, ali ne i terapija jer je krvni pritisak – sistola između 110-140 mmHg, a dijastola između 80 i 90 mmHg i nema proteinurije.

Pre-eklampsijaPre-eklampsija je tip hipertenzije koju inducira trudnoća iza 20 sedmice. Umjerena pre-eklampsija je kada je krvni pritisak >140/90 mmHg u dva mjerenja u četvero-satnom razmaku, a proteinurija >0,3 gr/24h ili 1+ ili više na dipstiku, ili je odnos albumini u mg/kreatinin u mmol >2,9. Iščezava 6 sedmica iza porođaja. Učestalost je 2-8%.

Etiologija pre-eklampsije i eklampsije nije do kraja razjašnjena. Ishod bolesti je često je nepredvidiv zbog naglog početka i brzog razvoja bolesti. Bolest zahvata mnoge organe i organske sisteme; tako lediranost bubrega dovodi do oligurije i pro-teinurije, mozga – do jakih glavobolja, vizuelnih smetnji, hiperrefleksije i eklamp-tičnih napada, jetre – do epigastrične boli, povraćanja, abnormalne funkcije jetre i subkapsularne hemoragije, vaskularnog sistema – pojavljuje se edem i abnormalna koagulacija.

Teški oblik pre-eklampsije karakterizira oštećenje funkcije brojnih organa, što dovodi do razvoja simptoma i kliničke slike multiorganskog i polisimptomatskog sindroma. Tako je krvni pritisak >160/110 mmHg, a srednji arterijski pritisak je > 125mmHg. Pojavljuje se oligurija (<400mls/24h), proteinurija >5gr/24H, visok kli-rens kreatinina >30mg/mmol, hiperestezija, insuficijencija jetrenih funkcija u 10% slučajeva, trombocitopenija te rijetko edemi. U kliničkoj slici dominiraju glavobolja i vizuelne smetnje (skotomi) kao posljedica cerebralnog vazospazma i edema moz-ga, kao i hiperrefleksija te bol u desnom hipohondriju ili epigastriju i promijenjeni funkcionalni testovi jetre, edem pluća, cijanoza, zatim bol u grudima, aritmija srca; smanjen je vaskularni volumen, povećan je viskozitet krvi i izražena je hemokoncen-tracija. Može se pojaviti diseminirana intravaskularna koagulopatija i HELLP sin-drom. Fetalni pokreti su smanjeni, na CTG zapisu se pojavljuju kasne deceleracije i obrnuti dijastolički protok kroz umbilikus. Evidentan je i zastoj u rastu fetusa (čak 30% pre-eklamptičnih trudnica nosi fetus s intrauterinim zastojem u rastu IUGR) i oligohidramnion; može se javiti abrupcija posteljice, gubitak ploda i majke.

EklampsijaEklampsija je ekstremno teški oblik pre-eklampsije. To je stanje koje životno ugoža-va trudnicu, a karakterizira ga pojava toničko-kloničkih konvulzija i kome. Najčešće se pojavljuje kod trudnica koje su već imale tešku pre-eklampsiju i kod trudnica s hroničnom hipertenzijom i nakalemljenom pre-eklampsijom, a bez organskih bolesti CNS-a. Pojavnost eklampsije je u razvijenim zemljama 1:2000 trudnica, dok je u nerazvijenim zemljama incidenca mnogo viša. Rijetko se javlja prije 20. sedmice gestacije, a javlja se u kasnoj trudnoći (40%), za vrijeme porođaja (30%) i poslije


porođaja (30%). Kao i kod pre-eklampsije, zahvaćeni su svi organi, samo s većim in-tenzitetom: intenzivan je vazospazam i hipoksija tkiva specijalno mozga, gdje dolazi do rupture kapilara. Perikapilarne hemoragije postaju fokusi s abnormalnim elektro-potencijalima koji izazivaju konvulzije. U eklampsiji je reducirana glomerularna fil-tracija i izlučivanje urina, raste viskozitet krvi, broj trombocita opada, poremećen je sistem koagulacije, raste intracelularno zadržavanje vode koja remeti metabolizam ćelije i pojavljuje se edem mozga. Eklampsiju karakteriziraju konvulzije koje nastu-paju brzo, ali u fazama, iza kojih slijedi koma koja traje 1 sat ili duže, a konvulzije se mogu ponoviti. Kod 10-30% trudnica nema nikakvog upozoravajućeg znaka, a kod većine javlja se znak „udar munje i groma“ prije samog napada. Eklampsija uzrokuje maternalnu smrt zbog intrakranijalnog krvarenja i akutne insuficijencije bubrega na-kon abrupcije placente, a fetalnu smrt zbog prematuriteta, fetalne asfiksije i acidoze.

Nakalemljena pre-eklampsijaNakalemljena pre-eklampsija je hronična hipertenzija s novootkrivenom proteinu-rijom, naglim porastom postojeće proteinurije i hipertenzije, a javlja se nakon 20. sedmice trudnoće.

HELLP sindromHELLP sindrom ili Weinsteinov sindrom predstavlja komplikaciju pre-eklampsije s hemolizom, povišenim jetrenim enzimima i trombocitopenijom, iako se u 40% slučajeva može javiti i kao samostalan entitet. Maternalni mortalitet usljed kompli-kacija u HELLP sindromu je 3,5-3,9‰, a perinatalni mortalitet je oko 22,6‰.

Rizični faktori za razvoj hipertenzije i pre-eklampsije u trudnoćiRizični faktori za razvoj hipertenzije i pre-eklampsije u trudnoći su: nuliparitet, dob <20 i >34 godine, hiperplacentacija – višestruka trudnoća, obezitet (ako je BMI >27, rizik je 35% veći), hipertenzija u porodici (povećava rizik za 60%), povećani estra-diolski metabolizam, bolesnice s dijabetesom imaju za 24% veći rizik, kao i one s hroničnim bolestima bubrega i autoimunim bolestima. Rizik je vezan i za rasu: po-većan je kod trudnica afro-azijskog porijekla.2,10

Patofiziologija pre-eklampsijeEtiologija pre-eklampsije je još uvijek nedovoljno poznata, ali postoje dokazi o ge-netičkoj osnovi jer su kćerke i sestre žene koja je imala pre-eklapsiju grupa s pove-ćanim rizikom za pre-eklampsiju. To je bolest malplacentacije, odnosno, to je bolest rane trudnoće s ekspresijom simptoma u drugom trimestru trudnoće, nakon 20. sed-mice. Kasno u prvom trimestru izostaje sekundarna invazija trofoblasta i remodeli-ranje maternalnih spiralnih arterija (abnormalna trofoblastna invazija) uz nepovoljan i štetan odgovor majčinog organizma na semi-alogenični fetus s aktivacijom upalnih ćelija i oksidativnog stresa. Kako trudnoća napreduje, hipoperfuzija dovodi do hi-poksije posteljice, koja inducira proliferaciju citotrofoblasta i zadebljanje trofobla-stične bazalne membrane, što dovodi do oštećenja metaboličke funkcije posteljice.11


U normalnim uslovima endotelijalne ćelije posteljice secerniraju vazodilata-torne supstance (uključujući nitrični oksid i prostacikline), dok oštećene ćelije se-cerniraju manje vazodilatatora (endotelijska disfunkcija). Poremećaj je i na nivou trombocita koji u ovoj situaciji secerniraju više tromboksana, dolazi do generalizi-rane vazokonstrikcije i opadanja sekrecije aldosterona. Rezultat ovih dešavanja je vazospastični poremećaj kojeg karakterizira hiperdinamička cirkulacija: hipertenzija trudnice, povišen periferni, uterini i umbilikalni arterijski otpor, smanjenje perfuzije kroz posteljicu za 50% i smanjenje volumena plazme i izražena hemokoncentracija uz visoki rizik za intravaskularne tromboze, a snižen je koloidno-onkotski pritisak plazme u trudnice. Ako vazospazam perzistira, fragmenti oštećenog trofoblasta dos-pijevaju do pluća gdje se razlažu i oslobađaju tromboplastin – oslobođeni trom-boplastin uzrokuje intravaskularnu koagulaciju i depozite fibrina u glomerulima bu-brega (glomerularna endotelioza), koja smanjuje glomerularnu filtraciju i indirektno povećava vazokonstrikciju. U teškim slučajevima fibrinski depoziti se talože u krv-nim žilama CNS-a i dovode do konvulzija.3

Multietiološki supstrat uključuje i čitav niz drugih faktora kao trombofilični polimorfizam, poremećaj sinteze dušikova oksida, aktivaciju upalnih elemenata, ok-sidativni stres, poremećaj odnosa prostaciklina i tromboksana, alteraciju serotonina, aktivaciju renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema i dr.

Predikcija i detekcija pre-eklampsijeIstraživani su mnogi biomarkeri i biofizikalni markeri posebno ili u kombinaciji, kao prediktori ili detektori razvoja preeklampsije, kao što su: serum placental growth factor (PLGF), soluble fms-like tyrosine kinase-1 receptor (sFLt-1), serumski endo-glin, placentni protein-13 (PP13), Dopplerska mjerenja arterije uterine i ekskrecija podocita u urinu.

Mnogi autori prihvataju hipotezu Maynarda et al. da u etiologiji pre-eklamp-sije glavnu ulogu ima rastvorljiva forma receptora tipa 1 za vaskularni endotelijalni faktor rasta (soluble fms-like tyrosin kinase 1) nazvan SFlt-1.12 To je antiangiogeni protein sintetiziran u velikoj mjeri u posteljici. SFlt-1 ulazi u majčinu cirkulaciju i veže se za PLGF (proangiogeni protein) i na taj način inhibira angiogenezu i arte-riolarnu vazodilataciju i pravi kompletni, sistemski endotelijalni poremećaj, dovodi do povećanja krvnog pritiska i permeabilnosti glomerula za albumine. Dokazano je da je nivo serumskog PLGF snižen, a nivo sFLt-1 i endoglina povećan prije i poslije pojave preeklampsije.13,14 Endoglin je drugi antiangiogeni protein i djeluje skupa sa sFlt-1. Nivo serumskog endoglina poraste 2-3 mjeseca prije pojave pre-eklampsi-je.13,15 Placentni protein 13 (PP-13) je odgovoran za implantaciju i vaskularno re-modeliranje spiralnih arterija, kao i PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein – A).16 Trudnice kod kojih će se kasnije razviti pre-eklampsija imaju izrazito nizak nivo ovih proteina u prvom trimestru.

Kao dobar skrining test pokazao se i visok pulzatilni indeks ili prisutan notch arterije uterine (Dopplerska mjerenja) u prvom i drugom trimestru trudnoće, odnosno između 22. i 26. sedmice gestacije. U trudnica kod kojih se neće razviti


pre-eklampsija dolazi do opadanja PI art uterine između 11+0 do 13+6 i 21+0 do 24+6 sedmica trudnoće, dok kod trudnica kod kojih će se razviti pre-eklampsija ovog opadanja PI art. uterine nema. Kao potencijalni obećavajući skrining metod pokazao se test određivanja PI art. uterine, serumskog nivoa PP13 i analiza pulsa trudnice (PWA), odnosno analiza srčane epizode od 75 otkucaja u minuti (Aix-75). Kod trudnica kod kojih će se razviti pre-eklampsija registriran je i povećani nivo inhibina-A i aktivina-A u serumu u prvom trimestru.17,18

I pored ovih ispitivanja još uvijek nemamo dobar skrining metod u prvom trimestru niti preventivnu strategiju za drugi trimestar i zato je Nacionalni institut za zdravlje u velikoj Britaniji (NICE – The UK National Institute for Health and Clinical Excellence) preporučio u antenatalnom nadzoru trudnice redovno mjerenje krvnog pritiska i traganje za proteinurijom u 16, 28, 34, 36, 38, 20. i 41. sedmici trudnoće za multipare, a za nulipare još dva dodatna mjerenja u 25. i 31. sedmici trudnoće.19 Pored toga, obavezna su Dopplerska mjerenja art. uterine i detekcija bi-lateralnog arterijalnog notchinga u vrijeme kada se radi anomaly scan.20,21,22,23

Brojne studije su pokazale da su i kombinacija abnormalnog protoka kroz arteriju umbilikalis i nizak nivo PLGF u serumu majke (ispod 280 pg/ml) pokazatelj visokog rizika za ranu pojavu teške pre-eklampsije i eklampsije.23,24,25

Kao posljedica bolesti ili oštećenja glomerula u akutnim i hroničnim stanjima pojavljuje se proteinurija.10 U pre-eklampsiji dolazi do akutne glomerularne endo-telioze te se u urinu, osim proteina, pojavljuju i podociti. Gubitak podocita urinom predstavlja jedan senzitivni marker za tešku pre-eklampsiju (ovaj test ima visoku senzitivnost, specifičnost i pozitivnu prediktivnu vrijednost).26

Ipak, do danas ovi prediktori i detektori pre-eklampsije nisu u širokoj upotrebi u svakodnevnoj praksi jer još uvijek nema usaglašenog stava o tome koliki je cut-off ovih biomarkera koji bi u praksi predstavljao predikciju pre-eklampsije.

Prevencija pre-eklampsijeZadnjih par godina bilo je nekoliko randomiziranih studija koje su analizirale upo-trebu niskih doza aspirina (75-100mg/dne), kalcijuma i vitamina C i E u prevenciji pre-eklampsije. Analiza je pokazala da nije bilo znatnijeg sniženja rizika niti pobolj-šanja u perinatalnom ishodu (relativni rizik smanjen za samo 10%).27,28 Većina autora smatra da niske doze aspirina treba određivati individualno. Upotreba niskih doza aspirina kod trudnica s preegzistentnom hroničnom hipertenzijom nije dalo nikakve rezultate. Do istih zaključaka se došlo i u upotrebi kalcijuma (1 gr/dne), kao i vita-mina C (1000 mg/dne) i vitamina E (400 IU/dne).29,30,31

Liječenje hipertenzije, teške pre-eklampsije, eklampsije i HELLP sindromaLiječenje hipertenzije u trudnoći, teške pre-eklampsije, eklampsije i HELLP sindro-ma započinje obaveznom hospitalizacijom uz intenzivni nadzor majke i djeteta. Dva su principa liječenja: nefarmakološko i farmakološko liječenje.


Nefarmakološko liječenjeU nefarmakološki tretman spada:

– higijensko-dijetetski tretman: odmor u krevetu, vitaminsko-proteinska di-jeta (>65 gr proteina dnevno); nedosoljavanje hrane; liječenje akupunktu-rom; ležanjem na lijevom boku se smanjuje pritisak na venu cavu inferior, mobilizira izvanvaskularna tekućina, smanjuje izlučivanje kateholamina, povećava perfuzija bubrega, poboljšava diureza, poboljša perfuzija uterusa i protok kroz splanhički bazen za oko 20%;

– dokumentacija svega: otvaranje šok-liste i upisivanje vitalnih znakova sva-ki sat (RR, puls, broj respiracija, neurološke promjene i ordinirana terapija);

– apliciranje Follyjevog katetera (upisivanje količine izlučenog urina i mjere-nje proteinurije);

– otvaranje venskog puta i davanje Ringer laktata 50-125 ml/h da se održi diureza od 30-40 ml/h; ukupni unos tekućine ne smije preći 150ml/h;

– laboratorijske pretrage: hematološki status, provjera biohemijskih parame-tara: vrijednosti fibrinogena, D dimera, trombinskog vremena, urea, kreati-nina, ac. uricuma, klirensa kreatinina, proteinurije, sedimenta urina, vrijed-nosti AST, ALT, LDH, elektrolita; koagulogram se ne provjerava sve dok su vrijednosti trombocita iznad 100x106/l;

– nadzor fetusa: kontinuirani CTG, UZ: biometrija ploda, određivanje AFI, doplerska mjerenja.

Farmakološko liječenjeFarmakološki management hipertenzije u trudnoći podrazumijeva:

– antihipertenzivnu terapiju,– antikonvulzivnu profilaksu,– onkotsku terapiju (kontroliranu ekspanziju volumena),– liječenje poremećaja koagulacije i– planiranje porođaja i porođaj.Osnovni princip je uspostaviti kontrolu krvnog pritiska (odnosno smanjiti po-

višeni periferni otpor i povećati uteroplacentarnu i fetalnu perfuziju) i prevenirati konvulzije, odnosno spriječiti eklamptični napad, progresiju bolesti i pojavu HELLP sindroma.32 Nema idealnog antihipertenziva i za majku je najbolja terapija porođaj, ali to ne mora biti i za prematurni fetus. Odluka između porođaja ili nastavljanja trudnoće ovisi o gestacijskoj starosti i kondiciji fetusa te težini majčinog stanja u momentu pregleda. Svi autori se slažu da treba prekinuti trudnoću koja je ispod 24 sedmice gestacije kod trudnice s teškom pre-eklampsijom i zastojem u rastu fetusa (ispod pet percentila).

Cilj antihipertenzivne terapije je da se snizi krvni pritisak do one vrijednosti na kojoj će rizik od nastanka cerebralnog krvarenja biti minimalan, a da se istovre-meno ne ugrozi uteroplacentni protok krvi i sam fetus. Konsenzusom je prihaćeno


da se pritisak od 170/110 mmHg ili ako je srednji arterijski pritisak >125mmHg mora medikamentozno tretirati, iako mnogi autori smatraju da je to niži pritisak, tj. za sistolu 160 mmHg, a za dijastolu 100-110 mmHg (dijastolički pritisak se ne smije sniziti ispod vrijednosti od 90 mmHg jer niži pritisak od ovog ugrožava uteroplacen-tni protok krvi koji je i tako reduciran).

Preporučeni brzodjelujući antihipertenzivi su:– Labetalol je neselektivni blokator alfa i beta receptora, efikasan je i siguran,

ali skup. Liječenje može započeti per os 2x100 mg, a zatim se doza može povećati za 2x200 mg (maksimalna peroralna doza je 2400mg dnevno). Ako je potrebno, prelazi se na i. v. primjenu: 20 mg/h u bolusu polahko (>2 min) ili kao infuzija (kontinuirana ili intermitentna). Doza se može povećati svakih 30 minuta, ali maksimalna doza je 160 mg/h (prema nekim autorima 220 mg dnevno je maksimum). Vrlo je efektivan kod maligne hipertenzije. Maksimalni efekat se postiže poslije 5 minuta iza i. v. injekcije, a 30-60 mi-nuta nakon per os uzetog lijeka. Kontraindiciran je kod trudnica s astmom.

– Nifedipin je blokator kalcijevih kanala i daje se za prevenciju spazma koro-narki jer izaziva relaksaciju glatke muskulature koronarki i perifernih krvnih žila. Usto je i dobar tokolitik. Dolazi u kapsulama ili tabletama s prolongira-nim djelovanjem. Daje se oralno 10-20 mg 1-3 puta dnevno, djeluje već na-kon 3 minute, a maksimalno djelovanje je nakon 1 sata. Doza se može pove-ćati do 120 mg dnevno. Parenteralno davanje: 1 amp a 5 mg u 50 ml 0,9 NaCl = 0,1 mg/ml; bolus doza 0,5-1 mg/min., a trajna infuzija perfuzorom 6-12 ml/min. Ne smije se dati trudnicama koje imaju potencijalno aterosklerotične promjene niti dijabetičarkama kod kojih bolest traje duže od 15 godina.

– Dihidralazin (Hydralazine) je jeftin, lahko dostupan i ranijih godina vrlo popularan antihipertenziv. Najnovije meta analize su pokazale da kod trud-nica izaziva hipotenziju, veći broj abrupcija, deceleracije fetalnog srca i veći broj carskih rezova. Hidralazin djeluje na mišićni sloj arteriola vazo-dilatatorno, smanjuje periferni vaskularni otpor te tako smanjuje opasnost od cerebralne hemoragije, popuštanja lijevog srca i sudjeluje u preveniranju eklamptičnog napada. Daje se kod srednje i teške pre-eklampsije kada je SAP >125mmHg i sistola >160mmHg: pripremiti 20 ml fiziološkog rastvo-ra i 20 mg hidralazina (1mg/ml) i daje se bolus doza od 5 mg (5ml) polahko >2 min. i. v. Može se više puta ponoviti u razmaku 15-20 minuta u tera-piji prijetećih i konvulzivnih eklampsija sve dok srednji arterijski pritisak ne bude <125 mmHg. Ako se ne postigne pad pritiska ni poslije 20 mg, započinje se infuzija 20 mg + 250 ml Rihgera sporo >1h. Doza za per os upotrebu je 2-3 tablete od 25 mg dnevno sa ili bez kombinacije s Metil do-pom. Pri i. v. terapiji je obavezan kontinuirani CTG. Zbog svog pozitivnog inotropnog djelovanja izaziva hiperdinamičnu cirkulaciju što se manifestira kao tahikardija, retencija tečnosti, nauzeja, glavobolja i periferni neuritis. Ponavljanje terapije ovisi o odgovoru majke i ploda.33


– Urapidil (Ebrantil) je blokator post-sinaptičkih alfa-1-adrenergičkih recep-tora s centralnim i perifernim djelovanjem kao indirektni vazodilatator te ne izaziva refleksnu tahikardiju. Daje se i. v. u dozi od 10-50 mg ili kao spora infuzija u dozi do 250 mg u 500 ml fiziološkog rastvora. Upotrebljava se za liječenje hipertenzivne krize u trudnoći.

– Diazoksid (Hypertsat) je moćan hipotenziv s antidiuretskim djelovanjem. Daje se kod teške, refrakterne hipertenzije, hipertenzivne krize, posebno kada je dijastolički pritisak veći od 150 mmHg, kao brza i. v. injekcija od 150 mg kroz 15 sekundi. Dramatično dovodi do hipotenzije, opisana je smrt žene zbog dubokog, ireverzibilnog šoka. Može dovesti i do fetalne i mater-nalne hiperglikemije, inhibicije uterinih kontrakcija te retencije Na i vode.

– Nitroglicerin i Na nitroprusid su direktni vazodilatatori koji uz hipotenziv-no imaju i tokolitičko djelovanje. Poboljšavaju uteroplacentnu perfuziju. Mogu se koristiti i kod pre-eklampsije koja je uvjetovala intrauterini zastoj u rastu ploda. Oba se daju perfuzorom u dozi od 1 ml/h polagano.

– Methyldopa djeluje primarno pseudoneurotransmiterski na vazomotorne centre u moždanom stablu. Smanjuju simpatičku aktivaciju i inhibicijom ili redukcijom nivoa noradrenalina i serotonina. Blokator je alfa dva recepto-ra. Siguran je za long-term terapiju i za majku i za dijete, ali djeluje sporo i nije za rješavanje teške pre-eklampsije i eklampsije. Može izazvati kon-gestiju nosne sluznice kod novorođenčadi, što može predstavljati ozbiljan problem jer novorođenčad dišu na nos.

– Magnezij ima antikonvulzivno, miorelaksirajuće, hipotenzivno, sedacijsko i tokolitičko djelovanje. Antagonist je kalcija i glutamata. Inaktivira ione kalcija za aktivaciju miozin-kinaze na nivou ćelijske membrane. Inhibira i oslobađanje acetilholina i djeluje vazorelaksirajuće na spastične cerebralne arterije. U prijetećem prijevremenom porođaju i u pre-eklampsiji ima zna-čajno neuroprotektivno djelovanje na trudnicu i na plod.

– MgSO4 kao antikonvulzans je jeftin i odličan lijek. Zbog nuspojava i tok-sičnosti nakon davanja potreban je stalni nadzor dubokih tetivnih refleksa, pulsa (moguće aritmije srca zbog hipoksije), broj respiracija (mora da bude >8/min) i izlučivanje urina (mora da bude >25 ml/h odnosno >100 ml/4h).

Ne preporučuje se: Atenolol (izaziva IUGR), inhibitori angiotenzin konverta-ze (ACE) i blokatori receptora angiotenzina. Početne doze antihipertenziva moraju biti niže od standardnih zbog moguće nagle hipotenzije i reperkusija na plod. Isto tako prekid liječenja mora biti postepen specijalno s blokatorima kalcijevih kanala i alfa i beta blokatorima. Svi antihipertenzivi se izlučuju u majčinom mlijeku u niskim koncentracijama osim propranolola i nifedipina koji se ne preporučuju u laktaciji. Diuretici se ne daju u trudnoći, osim ako postoji kardijalna dekompenzacija, edem mozga, edem pluća, akutna renalna insuficijencija, rijetki oblici hipervolemične sekundarne hipertenzije i uz terapiju diazoksidom. Manitol je osmotski diuretik i daje se u stanjima povećanog intrakranijalnog ili intraokularnog pritiska u teškoj


pre-eklampsiji. To je polihidrični alkohol koji se filtrira u glomerulima, ali se ne reapsorbira u tubulima.

Koloidno-onkotsko liječenje U pre-eklampsiji je karakterističan snižen koloidno-onkotski pritisak plazme (hipo-volemija) koja se potencira antihipertenzivnim liječenjem.34 Stoga je potrebna kon-trolirana volumska ekspanzija jednim od sljedećih rastvora:

– Dekstran 40 ili 70 u dozi od 15 ml/kg, maksimalna dnevna doza je 1000 ml;– 6% HAES (hidroksietilškrob) 20ml/kg, maksimalno dnevno 500-1500 ml;– 10% HAES 20 ml/kg, maksimalno dnevno 500-1500 ml;– 3% gelatina 30 ml/kg, maksimalno dnevno 1500-2000ml;– 5% Albumini 30ml/kg, maksimalno dnevno 500 ml;– Ringer laktat 50ml/kg, maksimalno dnevno 2000 ml. Kao mjera za unos tekućine i. v. uzima se 1 ml/kg/h bazirano na tjelesnoj teži-

ni prije trudnoće ili težini iz prvog trimestra.

Preporučeni protokol i terapija za trudnice čija je trudnoća <32 sedmiceNajviše korišten antihipertenziv je Methyl dopa i Labetalol. Nakon prijema u bol-nicu treba četiri puta dnevno mjeriti pritisak, kao i količinu izlučenog urina. Početi s Methildopa a 250 mg 2-3 puta dnevno maksimalno do 3 g dnevno ili početi s Labetalol 100 mg dva puta dnevno ili Atenolol 100 mg uvečer ili Oxprenolol 20 mg 3 puta dnevno. Zatim treba dati Ranitidin 150 mg oralno. Potrebno je i izbalansirati tekućinu i u slučaju prijetećih napada dati magnezijum sulfat.

Monitoring fetusa uključuje 24-časovno nadziranje (broj fetalnih pokre-ta, CTG, non-stress test, UZ biometrijska procjena rasta fetusa, biofizikalni profil, Dopplerski zapis brzine protoka i otpora protoku krvi kroz cirkulaciju majke i feto-placentnu jedinicu). Intrauterini rizik za fetus odgovarajuće težine za gestacijsku dob najprikladnije je odrediti pomoću PI SCA (indeksa pulzatilnosti srednje cerebralne arterije). Kod fetusa manjih za gestacijsku dob određuje se PI arterije uterine zbog diferencijalne dijagnoze hronične placentne insuficijencije, a kod fetusa manjih za gestacijsku dob ili intrauterinog zastoja u rastu prati se PI omjer SCA/ UA. Ako je taj omjer visok (>1), znači brain sparing i indikator je fetalne ugroženosti.

U cilju maturacije fetalnih pluća daje se Betamethason između 24 i 34 sedmi-ce gestacije. Ako se stanje trudnice pogoršava (opadanje broja trombocita, bol u gor-njem dijelu abdomena, stuživanje i povraćanje), prijeti opasnost od razvoja HELLP sindroma i tada treba dati Betamethason oralno ili i. v. 12 mg, 12 mg, 8 mg, 8 mg na 12 h. Neophodno je odmah završavati trudnoću, obično carskim rezom.

Preporučeni protokol i terapija za trudnice između 32 i 35 sedmica trudnoće Postupak je isti kao i kod trudnoće <32 sedmice, ali način porođaja ovisi o stanju ploda: može indukcija ili operacija.


Preporučeni protokol i terapija poslije 35 sedmica trudnoćeU zavisnosti od stanja ploda treba hitno dovršiti trudnoću: indukcijom porođaja ili carskim rezom (većina autora smatra da trudnoća ne treba da traje duže od 37 sedmi-ca) jer raste opasnost i rizik od intrauterine smrti.

Postupak u teškoj pre-eklampsiji Trudnica se prima u bolnicu i smješta u posebnu prostoriju, najbolje u intenzivnu njegu. O bolesnici se brine tim ljekara, ginekolog i anesteziolog, do stabilizacije pacijentice i tada se donosi odluka o porođaju. Terapija uključuje: MgSO4 i antihi-pertenzivne lijekove. Potrebna je stroga kontrola unosa tekućine. Svaka 2 sata mjeri se pritisak dok se ne postigne željena vrijednost. Kad se postigne željena vrijednost krvnog pritiska, potrebno je da se svaka 4 sata mjeri pritisak, kontrola izlučenog uri-na, proteinurije, toalet trudnice. Sprovodi se kontinuirani monitoring fetusa.

Nakon stabilizacije bolesnice odlučuje se o porođaju. Ukoliko se radi o pre-maturnom porođaju, treba za novorođenče obezbijediti intenzivnu neonatalnu njegu III nivoa i, ako je potrebno, izvršiti transport in utero do odgovarajućeg centra po-štujući protokol o transportu bolesnika. Način porođaja može biti vaginalni nakon indukcije ili operativni (carskim rezom), što ovisi o stanju fetusa, pripremljenosti gr-lića, prednjačeće česti. Važno je u III porođajnom dobu obratiti pažnju na krvarenje koje se prevenira upotrebom Syntocinona.

Liječenje u teškoj pre-eklampsiji – Magnezijum sulfat se daje radi prevencije eklampsije po istoj shemi kao i

kod eklampsije (vidi dolje).35 – Hydralazin se počinje davati polahko i. v. 5-10 mg i to se ponavlja svakih

20-30 minuta, a zatim u obliku kontinuirane infuzije 50-300 μg/min, a pri-tisak se održava na oko 140/90.

– Antibiotici širokog spektra.– Furosemid u slučaju srčane dekompenzacije 20 mg i. v., ali oprezno zbog

hipovolemije.– Nakon uspostavljanja kontrole nad krvnim pritiskom i ako nema konvulzi-

ja, donosi se odluka o vremenu i načinu porođaja.– Nakon porođaja potrebno je nastaviti terapiju još najmanje 24 h.36

Iminentna eklampsija Sprovodi se strogi nadzor trudnice i fetusa s ciljem da se smanji i eliminira genera-lizirani vazospazam i senzitivnost CNS-a na stimuluse u cilju zaštite od eklamptič-nog napada i cerebralne hemoragije. Od lijekova se ordinira Magnezijum sulfat ili Hydralazin i. v. prema shemi. U slučaju ponovljenog napada eklampsije treba dati magnezijum sulfat kao bolus od 2 gr ili u obliku infuzije s 1,5 gr ili 2,0 gr/h.


Kao alternativni lijek može se dati Diazepam od 10 mg i. v. u toku 2 min, ali samo kao singl doza jer prolongirana upotreba diazepama dovodi do hipotonije, hipotermije i respiratorne depresije novorođenčadi, a može dovesti i do smrti majke.

Porodilja se mora zadržati u intenzivnoj njezi još najkraće 4 dana s kontinu-iranim monitoringom. Preventivno treba dati antibiotike, a Furosemid 20 mg i. v. samo u slučajevima vitalne indikacije (trudnice s kardijalnom dekompenzacijom, edemom mozga, edemom pluća, akutnom renalnom insuficijencijom te rijetkim ob-licima hipervolemične sekundarne hipertenzije i uz terapiju diazoksidom).

Postupak kod trudnica s eklampsijom Bolesnicu treba postaviti u bočni položaj s podignutom glavom i ramenima, obezbi-jediti da disajni putevi budu čisti i prohodni, otvoriti venski put, odmah uzeti krv za laboratorijske pretrage, uključujući i faktore koagulacije krvi, aplicirati Follyjev ka-teter i obezbijediti medicinsku sestru koja će detektirati nadolazeću ponovnu konvul-ziju, paziti da se bolesnica u napadu ne povrijedi, čistiti usta od pljuvačke (aspiracija sukcionim aparatom) i obezbijediti kontinuiranu oksigenaciju. Potrebno je također obezbijediti tišinu i mir u sobi s bolesnicom.

Shema davanja MgSO4

Postoje tri protokola za davanje MgSO4: – Pritchard protokol: u bolusu se daje 4 gr i. v. (20 ml od 20%), slijedi 10 gr

(20 ml od 50%) i. m. po 5 gr u svaki gluteus. Ako konvulzije perzistiraju poslije 15 minuta, daje se 2 gr (10 ml od 20%) i. v. sporo; ako je žena debe-la, dati 4 gr. Doza održavanja je 5 gr (10 ml od 50%) i. m. svaka 4 sata.

– Sibai protokol: bolus od 6 gr i. v. sporo >20 min. Doza održavanja 2-3 gr/h i. v. U vrijeme konvulzija dati 2 do 4 gr i. v. u bolusu sporo >5 min. Ako se konvulzije ponavljaju, dati amobarbital sodium 250 mg i. v. preko 3 minu-te. Kao posljednja mjera: intubirati pacijenticu.

– Dolje navedena shema davanja magnezijum sulfata je od autora M. Benham, M. Wyldes, S. Hutchon ratificirana u decembru 2007, a 2010. potvrđena i preporučena od Heart of England Foundation Trust (HEFT) kao vodič za praksu, a nastao je kompilacijom vodiča i preporuka nacionalnih i interna-cionalnih izvješća: – Bolus doza: MgSO4 50% 10 ml (= 5 gr) s 25 ml fiziološke otopine polah-

ko u toku 10 minuta u eklampsiji, a preko 1 h u pre-eklampsiji. – Doza održavanja: MgSO4 50% 20 ml (= 10 gr) s 50 ml fiziološke otopine

sporo (5 ml na sat) i ponoviti još jednom jer ova infuzija treba trajati 20 h. – Ponovljeni napadi eklampsije: bolus od 2 gr MgSO4, slijedi infuzija: 4

ml MgSO4 50% s 25 ml fiziološkog rastvora i da teče sporo, 150 ml/h. Nastavlja se doza održavanja.

– U toku trajanja infuzije MgSO4 svaki sat provjeravati: tetivne reflekse, puls, broj respiracija (treba biti >8/min), količinu izlučenog urina (>100 ml/4h).


– Simptomi intoksiciranosti s MgSO4 uključuju: paralizu motorike, gubi-tak dubokih tetivnih refleksa, smanjen broj respiracija ili hipoksiju i ari-tmiju srca.

Terapija intoksiniranih pacijentica s MgSO4

– Respiratorni arest: intubacija, ventilacija i prekid terapije. Dati 1 gr (10 ml) kalcijum glukonata i. v. polahko u toku 10 min.

– Respiratorna depresija: kisik preko maske i kalcijum glukonat 1 gr i. v., toaleta disajnih puteva.

– Gubitak dubokih tetivnih refleksa: ako su respiracije normalne, prekinuti terapiju – infuziju MgSO4 dok se tetivni refleksi ponovo ne jave; ako su respiracije usporene, tretman je kao kod respiratorne depresije.

– Ako je količina izlučenog urina za 4 h manja od 100 ml i ako nema drugih znakova toksičnosti, u fiziološku otopinu stavlja se manja količina magne-zijum sulfata, tj. 0,5 gr/h. Potrebno je uredno evidentirati unos i izlučivanje tekućine iz organizma. Provjeriti nivo magnezijum sulfata u krvi svaka 4 h. Terapeutske vrijednosti MgSO4 se kreću od 2-4 mmol/L!

– Ako je koncentracija magnezijuma <3,0 mmol/l, treba nastaviti s terapijom magnezija 5ml/h.

– Ako je koncentracija magnezija >3,0 mmol/l, treba usporiti infuziju na 2,5 ml/h.

– Ako je koncentracija magnezija >3,9 mmol/l, potrebno je zaustaviti infuziju. – Ako je srednji arterijski pritisak (MAP) konstantno viši od 125 mmHg i

nakon 30 minuta od davanja bolusa infuzije s magnezijem, tada dati:– Hydralazin (dilatira arteriole); priprema: 20 mg + 20 ml fiziološkog ra-

stvora = 1mg/ml i daje se kao i. v. bolus od 5mg (5ml) sporo. Ova doza se može ponoviti u 15-minutnim razmacima, odnosno dok SAP ne bude <125 mmHg. Ukupno se može dati do 20 mg. Ako poslije ove terapije ne dođe do spuštanja krvnog pritiska, započinje se liječenje labetalolom i. v. Nusefekat hidralazina je tahikardija, retencija tečnosti, povraćanje, glavobolja, raš po koži, groznica, periferni neuritis, poremećaj u krvnoj slici. Kontraindikacija za davanje hidralazina je sistemski lupus, teška tahikardija, dekompenzacija srca, insuficijencija miokarda i porfirija.

– Labetalol se daje kao bolus 20 mg i. v., a zatim slijedi u intervalima od 10 minuta po 20 mg, 40 mg, 40 mg, sve do maksimuma od 300 mg. Može se dati i u obliku infuzije: 200 mg labetalola u 50 ml fiziološkog rastvora (4mg/ml); treba početi s 40 mg/h – 160 mg/h (10-40 ml/h). S oralnim da-vanjem potrebno je započeti odmah po prestanku i. v. davanja. Labetalol je relativno kontraindiciran u bolesnica s astmom i dijabetes melitusom.

Prekomjerno intravensko davanje tekućine bolesnicama s teškom pre-eklampsijom i eklampsijom dovodi do signifikantnog povećanja


morbiditeta i mortaliteta. Zbog toga je glavni princip da trudnica i porodi-lja može uzimati oralno čistu vodu koliko želi. Čak i one koje se spremaju za carski rez mogu uzeti čistu vodu 2 sata prije operacije, a iza toga ništa na usta.

Strogo kontrolirana volumna ekspanzija podrazumijeva davanje tekući-ne 80 ml/h ili 1 ml/kg/h na osnovu tjelesne težine prije trudnoće ili tjele-sne težine iz prvog trimestra. Pri tome je obavezno kontrolisati diurezu svaki sat! (Oligurija se definira kao <100ml/4h urina). Ovaj princip ne vrijedi za dijabetične trudnice kod kojih se mora izvršiti redukcija ovog volumena.

– Syntocinon se daje kap po kap i to 40 iu + 40 ml fiziološkog rastvora 5-10 ml/h. S obzirom na antidiuretski efekat sintocinona, može se zamijeniti s misoprostolom.

Oligurija u preeklamptičnih porodilja najčešće nastaje par sati iza porođaja. Ako se to desi, treba provjeriti radi li se o iskrvarenju, dehidrataciji, oštećenju mo-kraćnog mjehura ili uretera ili je urinarni kateter začepljen. Do oligurije može doći i pri upotrebi nekih lijekova kao što su diklofenak i syntocinon. Ako majka može da pije, treba je ohrabriti da uzima tekućinu na usta, a ako povraća, dati joj antiemetik. U slučaju da je dehidrirana, dati i. v. polahko >30 minuta 200 ml fiziološkog rastvora i pri tome paziti da se ne razvija plućni edem.

KomplikacijeTrudnice s pre-eklampsijom najčešće imaju sljedeće komplikacije:

– Edema pluća je česta komplikacija teške pre-eklampsije i eklampsije. Najčešće nastaje kao posljedica nekontrolirane volumske ekspanzije. Smrt nastupa u postpartalnom periodu zbog popuštanja lijevog srca. Edem plu-ća izaziva teški respiratorni distres, tešku hipoksemiju. Auskultacijom čuju se difuzne krepitacije po plućima. Uz oksigenu terapiju daje se furosemid 5-10 mg.

– Akutna renalna insuficijencija počinje kao oligurija (<od 30 ml/h u toku po-rođaja, vaginalnog ili carskog reza); nakon porođaja može doći do anurije, akutne tubularne nekroze, bilateralne kortikalne nekroze i maternalne smr-ti. Ovo se najčešće dešava kod porodilja s abrupcijom posteljice. Liječenje je isto kao kod akutnog renalnog popuštanja.

– Abrupcija posteljice je česta komplikacija eklampsije (7%) i često fatalna za fetus.

Rijetke komplikacije su: ruptura jetre, postpartalni cirkulatorni kolaps, elek-trolitni disbalans i vizuelne smetnje (prolazna sljepoča i diplopija).

Odabir antihipertenziva trudnici s pre-eklampsijom ovisi o komorbiditetu. Daju se za:

– konkomitantnu encefalopatiju: urapidil i eventualno metil dopa i nifedipin;


– intracerebralnu hemoragiju: urapidil, nitroglicerin, eventualno nitroprusid i hidralazin;

– akutni edem pluća: furosemid, nitroglicerin, nifedipin, eventualno hidrala-zin i diazoksid;

– miokardijalna ishemija: nitroglicerin, nifedipin, eventualno hidralazin i diazoksid;

– disekcija aorte: nitroprusid, eventualno hidralazin, diazoksid;– edem mozga: manitol;– feokromocitom: fentolamin, beta blokator;– kod tahikardije trudnice: beta blokator;– kod bradikardije: hidralazin ili urapidil, nifedipin;– pri reduciranoj glomerularnoj filtraciji: labetalol, metil dopa, nifedipin,

hidralazin;– pri teškom oštećenju jetre: nifedipin.Niskomolekularni heparin se preporučuje kao profilaksa kod teške pre-

eklampsije, teške hronične hipertenzije, nefropatije, nakon transplantacije bubrega i kod prisutnih antifosfolipidnih antitijela, ali samo ako je broj trombocita veći od 100 x 106/l.

Zaključak Hipertenzivne bolesti u trudnoći, a specijalno pre-eklampsija, stalni su izazov za opstetričare. Počinju rano u trudnoći, ali jasni klinički znaci se pojavljuju kasnije, u drugoj polovini trudnoće. Nažalost, još uvijek nemamo pravi kurativni tretman. Otkrićem antiangiogenih faktora (sFlt-1 i sEndoglina) patofiziološki supstrat bolesti je jednim dijelom objašnjen. Blokiranjem ovih antiangiogenih faktora došli bi do prave kurativne terapije. Ta istraživnja su još uvijek u eksperimentalnoj fazi.

Pored boljeg razumijevanja patofiziologije, potrebno je da se otkriju i fak-tori koji ometaju dobru implantaciju, bolji laboratorijski testovi i bolje korištenje Dopplerskih mjerenja art uterine u ranoj trudnoći; da se otkriju pacijentice visokog rizika koje bi preventivnim tretmanom izbjegle razvoj hipertenzije i posljedica, da se razvije bolji kurativni i preventivni tretman. Ovo je od značaja i za javno zdravstvo jer je dokazano da žene koje su kao multipare imale eklampsiju u kasnijem životu oboljevaju od hipertenzije i kardiovaskularnih oboljenja više nego žene koje su kao nulipare imale eklampsiju.

Za sada nam ostaje da samo pažljivim nadzorom trudnice rano otkrijemo hi-pertenziju, da je uputimo u bolnicu radi reguliranja krvnog pritiska, hemodinamske stabilizacije i pravovremenog rađanja.

Ove generalne smjernice za terapiju hipertenzivnih poremećaja u trudnoći tre-ba svaki region prilagoditi svojim uslovima, odnosno napraviti svoj vodič o upotrebi magnezijum sulfata i svoju listu prve i druge linije antihipertenziva koji su dostupni u apotekama.


Reference1. Maurice L, Druzin B, Charles and Ann L. Johnson. Editorial summary of symposium

on hypertensive disorders of pregnancy. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2008;20:91-95.

2. Duckitt K, et al. Risk factors for preeclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies. BMJ 2005:330-565.

3. Chandiramani M, Shennan A. Hypertensive disorders of pregnancy: a UK-based perspec-tive. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2008;20:96-101.

4. Khan KS, Wojdyla D, Say L, et al. WHO analysis of causes of maternal death: a systema-tic review. Lancet 2006;367:1066-1074.

5. Tuffnell DJ et al. Outcomes of severe preeclampsia/eclampsia in Yorkshire 1999/2003. BJOG 2005;112:875-80.

6. National High Blood Preesure Education Program Working Group. Am J Obstet Gynecol 2000;183(suppl.1):S1-S22.

7. Baha M Sibai. Hypertensive disorders of pregnancy: the United States perspective. Cu-rrent Opinion in Obstetrics and Gynecology 2008;20:102-106.

8. Berkane N, Hertig A, Rondeau E, Uzan S. Hypertensive disorders of pregnancy: futu-re perspective. A french poin of view. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2008;20:107-109.

9. The management of severe pre-eclamosia/eclampsia, RCOG Guideline No 10 (A), March 2006.

10. Risberg A, Larsson A. et al. Relationship between urinary albumin and albumin/creatinine during normal pregnancy and pre-eklampsia. Scan J clin & lab Invest. 2004;64(1):17-24.

11. Vatlen LJ, Eskild A, Nilsen TIL, et al. Changes in circulating level of angiogenic factors from the first to second trimester as predictors of pre-eklampsia. Am J Obstet Gynecol 2007;196:239.e1-239e6.

12. Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Excess placental soluble fms-like tirosin kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension and proteinuria in preec-lampsia. J Clin Invest 2003;111:649-658.

13. Richard J Levine et al. Soluble Endoglin and Other Circulating Antiangiogenic Factors in Preeclampsia. N Engl J Med 2006;355:992-1005.

14. Robinson CJ Johnson DJ. Soluble endoglin as a second-trimester marker for pre-eklamp-sija. Am J Obstet Gynecol 2007;197:174e1-174.e5

15. Salahuddin S, Lee Y, Vadnais M, et al. Diagnostic utility of soluble fms-like tyrosine ki-nase 1 and soluble endoglin in hypertensive diseases of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2007;197:28.e1-28.e6.

16. Chafetz I, Kuhnreich I, Sanner M, et al. First-trimester placental protein 13 screening for pre-eklampsija and intrauterine growth restriction. Am J Obste Gynecol 2007;197:35.e1-35.e7.

17. Spencer K, Cowans NJ, Nicolaides kH. Maternal serum inhibin-A and activin-A levels in the first trimester of pregnancies developing pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2008;32:622-626.

18. Espinoza J, Romero R, Nien JK, et al. Identification of patients at risk for early onset and/or severe pre-eklampsija with the use of uterine artery Doppler velocimetry and placental growth factor. Am J Obstet Gynecol 2007;196:326.e1-326.e13

19. National Institute for Health and Clinical Excellence. Antenatal care: routine care for the healthy pregnant woman. NICE clinical guideline 6. London: NICE 2003.


20. Plasencia W, Maiz N, Bonino S, et al. Uterine artery Doppler at 11+0 to 13+6 weeks in the prediction of preeclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2007;30:742-749.

21. Spencer K, Cowans NJ, Chefetz I, et al. First trimester maternal serum PP-13, PAPP-A and second trimester uterine artery Doppler pulsatility index as markers of preeclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2007;29:128-134.

22. Plasencia W, Maiz N, Poon L, Yu C, Nicolaides KH. Utreine artery Doppler at 11+0 to 13+6 weeks and 21+0 to 24+6 weeks in the prediction of pre-eclampsia. Ultrasound Ob-stet Gynecol 2008;32:138-146.

23. Ilma F, Carbone, Jader J. Cruz, et al. Assisted conception and placental perfusion assessed by uterine artery Doppler at 11-13 weeks gestatin. Human Reproduction 2011;26(7):1659-1664.

24. Poon LCY, Karagianis G, et al. Hypertensive disorders in pregnancy: screening by uterine artery Doppler imaging and blood pressure at 11-13 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol 2009;34:497-502.

25. Khalil A, Cowans NJ, et al. First-trimester markers for the prediction of pre-eclampsia in women with a-priori high risk. Ultrasound Obstet Gynecol 2010;35:671-679.

26. Garovic VD, Wagner SJ, Turner ST, et al. Urinary podocyte excretion as a marker for pre-eklampsija. Am J Obste Gynecol 2007;196:320.e1-320.e7.

27. Haddad B, Kayem G, Deis S, Sibai BM. Are perinatal and maternal outcomes diffe-rent during expectant management of severe pre-eclampsa in the presence of intrauterine growth restriction? Am J Obstet Gynecol 2007;196:237.e1-237.e5.

28. Askie LM, Duley L, Henderson-Smart DJ, Stewart LA. On behalf of the Paris Colla-borative Group. Antiplatelet agents for prevention of preeclampsia: a meta analysis of individual patient data. Lancet 2007;369:1791-1798.

29. Hofmeyr GJ, Duley L, Attalah A. Dietary calcium supplementation for prevention of pre eclampsia and related problems: A systematic review and a commentary. BJOG 2007;114:933-943.

30. Trumbo PR, Ellwood KC. Supplemental calcium and risk reduction of hypertension, pre-gnancy-induced hypertension and preeclampsia: An evidence-based review by the US Food and Drug Administration. Nutr rev 2007;65:78-87.

31. Rumbold AR, Crowther CA, Haslam RR, et al. ACTS Study Group. Vitamins C and E and the risks of preeclampsia and perinatal complications. N Engl J Med 2006;354:1796-1806.

32. The Magpie Trial Collaborative Group. Do women with pre-eclampsia, and their babies, benefit from magnesium sulphate? The Magpie Trial: a randomised placebo controlled trial. Lancet 2002;359:1877-1890.

33. Magee LA, Cham C, et al. Hydralazine for treatment of severe hypertension in pregnancy: meta-analysis. BMJ volume 327:955-60.

34. Duley L, et al. Plasma volume expansion for treatment of women with preeclampsia. Cochrane Database Syst Rev 2000(2):CD001805.

35. Begum MR, et al. Loading dose versus standard regime of magnesium sulphate in the ma-nagement of eclampsia: A Randomized Trial. J Obstet Gynaecol Res 2002;28:154-159.

36. Clinical Guidelines for the management of hypertension and pre-eclampsia (PET). Seve-re Hypertension and eclampsia No: 31. Heart of England, NHS, 2010.


DOI 10.5644/PI2014-156-05

MRI U DIJAGNOSTICI FETALNIH ANOMALIJA

Lidija Lincender Cvijetić1, Sandra Vegar Zubović2, Spomenka Kristić2

1 Akademija nauka i umjetnosti Bosne i Hercegovine, Bistrik 7, 71000 Sarajevo, Tel.: +387 33 225 782, e-mail: [email protected]

2 Klinika za radiologiju, Klinički centar Univerziteta u Sarajevu

SažetakCilj rada je ukazati na MRI fetusa u prenatalnoj dijagnostici. Uvođenjem brzih MR aparata postignuta je izvanredna rezolucija slike fetusa i mogućnost prikaza anomalija fetusa i trud-nice, bez upotrebe sedacije.

US se rutinski koristi u procjeni fetusa i stanja trudnice, jer je jednostavna, brza, sigurna, jeftina i široko dostupna metoda pregleda. Ako US nije jasan i želimo dodatne informacije, MRI može pomoći u razriješenju dijagnostičkih dilema. Danas brzi MR aparati, zahvaljujući izvanrednoj rezoluciji slike, pomažu u diferenciranju fetalnih anomalija. Rezultati prisutni u literaturi ukazuju na mogućnosti MRI u dijagnostici oboljenja fetusa i trudnice, tj. pomažu u donošenju odluke o daljnjem terapijskom postupku te u planiranju intrauterinih kirurških intervencija. Za sve ovo neophodno je poznavanje normalne anatomije fetusa, da bi se mogle diferencirati eventualne abnormalnosti.

Za sada nema kliničkih ili eksperimentalnih dokaza o teratogenom djelovanju ili drugim nepovoljnim efektima na fetus kod MR pregleda tokom trudnoće.

Preporučeno je da se fetalni MRI ne koristi u prva tri mjeseca trudnoće, kao ni primjena paramagnetnih kontrastnih sredstava, a kasnije u trudnoći, samo ako je benefit veći od rizika tokom pregleda.

Ključne riječi: fetalni MRI, trudnoća, kongenitalne anomalije, ultrasonografija, kontrastna sredstva

UvodPrimjena MRI (magnetske rezonance) kod trudnice koristi se u evaluaciji trudnoće, pojavi fetalnih anomalija i patologiji placente. Zahvaljujući tehnološkom napretku u MR imagingu i dobivanju slike u djelićima sekunde omogućilo je primjenu MR imaginga u fetalnoj dijagnostici.


Premda je US (Ultrasound) metoda izbora u primarnom screeningu fetusa, zbog niske cijene, bez štetnih efekata na fetus i majku, ima stanja kada US nije u mogućnosti da sa sigurnošću riješi dijagnostički problem. Tada MRI može biti alternativna imaging dijagnostička metoda. Da bi se mogla koristiti MRI u fetalnoj dijagnostici, neophodno je poznavanje fetalne anatomije. Interpretacija MRI fetusa može biti od strane radiologa, opstetričara i pedijatrijskog subspecijaliste. Da bi se došlo do tačne dijagnoze fetalnog MRI, potrebne su specifične informacije o fetusu, kao i znanje interpretatora.1

Primjena fetalnog MRIPrimjena MRI u trudnoći opisana je 1983,2 a prva aplikacija je bila vezana za trud-nicu s anomalijom placente.2 Tek uvođenjem brzih MRI tehnika 1990, fetalni MRI je usavršen s razvojem single-shot rapid acquisition sequences s refocused echoes.3 Single-shot rapid acquisition s refokusiranim echom je visoko kvalitetno T2wi (T2 odloženo vrijeme) sekvenca koja ima vrijeme akvizicije manje od sekunde, „zamr-zavajući“ fetalne pokrete. Tek uvođenjem brzih MRI tehnika (Haste), artefakti usli-jed fetalnih pokreta su smanjeni i fetalni MRI postaje značajna dijagnostička metoda kod fetalnih anomalija.4 Fetalni MRI pruža dijagnostičku tačnost u evaluaciji cen-tralnog nervnog sistema, kralježnice, vrata, pluća, srca, abdomena i urinarnog trakta, dajući važne informacije koje mogu pomoći u planiranju antenatalne brige, kao i planiranju kirurških procedura.5 Sohn YS i saradnici6 evaluirali su korist od fetalnog MRI u prenatalnoj dijagnostici. Autor je koristio suprekonduktivni MRod 1,5 T za postizanje half-Fourier-aquisition single-shot turbo images. Autori su u svom radu dokazali da je fetalni MRI korisniji od US kod evaluacije intrakranijalnih anomalija u određenim slučajevima.

Sigurnost pri izvođenju fetalnog MR imagingaAmeričko udruženje United States Food and Drug administration guidelines7 1988. godine istražilo je tehnologiju MRI, s ciljem da ukaže na to je li MRI sigurna metoda za dijagnostiku fetusa. Savremenim MR tehnologijama sigurnost za majku i fetus je povećana, tj. ista je kao i kad se radi MR ženi koja nije trudna, odnosno kad se radi standardni MR. Fetalna sigurnost vezana je za eventualnu pojavu teratogeneze i moguća oštećenja „zvukom“. Više studija upućuje na sigurnost kako za fetus tako i za majku tokom MRI pregleda.8,9,10,11 Nekoliko studija na životinjama ukazuje na po-rast mogućnosti teratogeneze u ranoj trudnoći ispitivanih životinja.12,13,14 Ove studije upućuju na to da bi bilo dobro izbjegavati fetalni MRI u prvom trimestru trudnoće.

Vodič National Radiological Protection Board in the United Kingdom15 pred-laže da se fetalni MRI ne radi u prva tri mjeseca trudnoće. Opisane su pojave sponta-nog abortusa kod pacijentica u prva tri mjeseca trudnoće. Kad postoji stroga klinička indikacija za pregled trudnice, MRI je još uvijek metoda boljeg izbora nego bilo koja metoda s jonizirajućim zračenjem.16 Studije vezane za moguće oštećenje sluha zbog buke koju proizvodi MR tokom snimanja17,18 ukazuju na to da je mogućnost nastanka


traume uslijed fetalnog MR pregleda zanemariva, odnosno oštećenja nisu dokazana. Autori smatraju da su moguća oštećenja zanemariva u odnosu na korist koju imamo od MR pregleda, kad je rađen prema strogim kliničkim indikacijama. S današnjim tehnologijama koje se koriste, još uvijek se smatra da nije uputno raditi fetalni MRI u prva tri mjeseca trudnoće. Anomalije se u tom periodu bolje vide US pregledom.

Prije svakog MR pregleda potrebno je s pacijentom obaviti razgovor, tj. upo-znati ga s teoretskim mogućnostima rizika. Kontraindikacije za pregled su kao i za sve ostale pacijente: feromagnetni predmeti u tijelu (geleri), pace maker, kohlearni implantati, kao i klaustrofobija. Primjena kontrastnog sredstva u trudnoći je relativna kontraindikacija. Kontrastno sredstvo se koristi samo onda ako će korist biti veća od potencijalnog rizika za fetus.

Priprema pacijenta za pregledDa bi pregled bio uspješan i udoban za trudnicu, potrebna je i određena priprema, kao i za većinu drugih pretraga. Četiri sata prije pregleda trudnica ne smije uzimati hra-nu, da bi se izbjegli artefakti koji nastaju uslijed crijevnih pokreta. Neposredno pred pregled isprazniti mokraćnu bešiku. Sedacija pacijentice nije potrebna. U Evropi je preporučena sedacija fetusa s 1 mg flunitrazepama, da bi se reducirali pokreti fetu-sa, dok drugi autori smatraju da nije neophodna sedacija pacijenta kad se pregled izvodi u T2wi. Površna zavojnica za tijelo se koristi da poboljša prostornu rezoluciju slike. Pacijentica leži u supinacionom položaju, ali i pozicija u lijevom lateralnom dekubitusu može biti od koristi tokom kasne trudnoće, da se prevenira kompresija na venu kavu inferior. Nakon označavanja polja snimanja pomoću lokalajzera, radi se T2wi sekvenca, koja je korisna za prikaz normalne anatomije, kao i patologije fe-tusa. Pregled se izvodi u aksijalnim, sagitalnim i koronalnim smjerovima. Prisustvo masti i krvi se evidentira u T1wi. Crijevni sadržaj u T1wi je u hipersignalu i to po-maže identifikaciji gastrointestinalnog sistema.

Indikacije za fetalni MRI Glavna indikacija za fetalni MRI je nesiguran US nalaz, kao i evaluacija nejasnih US dijagnoza. Objavljene su brojne studije i rezultati, ali na malim serijama. Coakley i sar. u svom radu govore o neurološkim i neneurološkim indikacijama za fetalni MRI.19

Neurološke indikacijeZa dijagnostiku neuroloških fetalnih anomalija nephodno je poznavanje normalne fetalne anatomije centralnog nervnog sistema. Ventrikulomegalija je najčešće dija-gnosticirana anomalija na prenatalnom US. Brojni poremećaji mogu dovesti do ven-trikulomegalije, oko 70-84% fetusa s ventrikulomegalijom ima strukturalne ili kro-mozomske anomalije.20 Udružene strukturalne promjene uključuju defekte neuralne cijevi, ageneziju korpus kalozum, Dandy Walker sindrom, kortikalne malformacije, intrakranijalne hemoragije itd.


Povreda bijele periventrikularne mase može se manifestirati kao fokalni peri-ventrikularni fokalni defekt u germinativnom matriksu, koji su u T2wi u hipersigna-lu, uz nježnu iregularnost ventrikularnih ivica ili pojava velikih zona abnormalnog intenziteta signala koje prekrivaju korteks.

Hemoragija se obično vidi kao zona visokog intenziteta signala u T1wi, a hiposignal u T2wi u germinalnom matriksu, ventriklima ili parenhimu mozga. Krv u ventriklima može prekrivati ventrikle ili formirati ugruške. Malu subependimalnu hemoragiju je teško identificirati na brzim sekvencama s refokusiranim ehom, jer ger-minativni matriks ima karakteristike signala slične karakteristikama krvi. Agenezija korpus kalozum sreće se u 0,2-0,7 do 3 % kod mentalno zaostalih pacijenata. Većina ovih pacijenata ima razvijene neurološke poremećaje kao zastoj u razvoju, epi napa-de, mentalnu nestabilnost i dr. Fetalni MRI može direktno pokazati korpus kalozum na slikama u sagitalnom i koronalnom presjeku u prenatalnom periodu.21 U studiji Sonigo i sarad. autori opisuju 33 slučaja verificirana s US, a 50 pomoću fetalnog MRI.21 Također, i anomalije stražnje lubanjske jame MRI može dijagnosticirati kao same ili udružene s drugim anomalijama CNS.

Indikacije za neneurološke anomalijeU dijagnostici abnormalnosti lica, lubanje i vrata, mogu se evidentirati brojne ano-malije. Važno je napomenuti da je i u ovoj oblasti neophodno znanje normalne ana-tomije, kao i poznavanje abnormalnosti koje se sreću u fetalnom periodu.

Ostale indikacije po sistemu Anomalije ostalih dijelova tijela su kongenitalna dijafragmalna hernija, s hernija-cijom abdominalnih organa u torakalnu šupljinu. Ona se sreće s incidencom 1 na 3.000-4.000 poroda, i u 90% slučajeva, a u jednoj trećini je udružena s kromozom-skim abnormalnostima, kao i dodatnim anatomskim abnormalnostima. Stopa morta-liteta je do 76%. Evaluacija kongenitalne dijafragmalne hernije pomoću US pomaže i u određivanju položaja jetre. Ona može biti otežana jer su pluća i jetra kod fetusa slične ehogenosti. Na prenatalnom MRI pluća, jetra, stomak i crijeva se lako identi-ficiraju. Zbog izvrsnog mekotkivnog kontrasta, MRI se može koristiti da se potvrdi dijagnoza postavljena kod US, evaluira položaj jetre, kao i mogućnost izvođenja fetalne volumetrije pluća. Volumetrijsko mjerenje pluća je prognostički značajno za preživljavanje fetusa. Volumetrijsko mjerenje pomoću MRI omogućava lako i si-gurno mjerenje fetalnog volumena fetusa i pojedinih fetalnih organa.22,23,24 Mjerenje volumena jetre koristeći prenatalno fetalni MRI, može olakšati prepoznavanje ra-zvoja intrauterine retardacije, što se teško može dijagnosticirati pomoću klinike ili US nalaza. Baker i sarad. u svojoj studiji našli su da se od 32 visoko rizične trudnoće u 11 slučajeva pokazao razvoj intaruterine retardacije.24 Deset od tih 11 slučajeva imalo je jako malen volumen jetre na prenatalnom MRI, dok je ostalih 21 slučaj imao normalan volumen jetre.

MRI pomaže ne samo u donošenju dijagnoze, nego i u vođenju intraute-rinih intervencija. Također može uticati i na porod u slučaju prisutne opstrukcije


respiratornih puteva. Volumetrija pluća značajna je kod pulmonalne hipoplazije, kad dijagnoza postavljena US pregledom nije jasna. Saleem i sarad. analizirali su fe-talni MRI srca sa SSFP (steady-state free precession) sekvencama poslije nesigur-nog ehografskog nalaza, kod kongenitalnih srčanih anomalija. Autori su mišljenja da ova tehnika može biti od koristi osobito u situacijama kad je ehokardiografija ograničena.25

Fetalna MRI područja abdomena i zdjelice se radi kad je US pregled nejasan i kad se planira operativna terapija. Hill i sarad. evaluirali su MRI u detekciji fetal-nih abdominalnih abnormalnosti ranije verificiranih US.26 Prenatalni MRI abdomena prepoznat je kao korisna dijagnostička metoda, kao suplement US, za rješavanje teških i složenih slučajeva. Jedna od važnih karakteristika MR imaginga je tkivna karakterizacija, stoga će kod nejasnog US pregleda MRI svojom tkivnom karakteri-zacijom pomoći u rješavanju dijagnostičkih dilema više nego u dokazivanju anatom-skih anomalija. Rubensova i sarad. pomoću 2D i 3D rekonstrukcija vršili su mjerenje volumena normalnog fetalnog kolona, u različitim periodima gestacije (20-37. nede-lja).27 U T1wi visoki intenzitet signala mekonijalnog sadržaja u kolonu omogućuje vizualizaciju kolona. Prije 28-32. nedelje mekonijum se nađe u tankim crijevima i kolonu, te se kolon teško razlikuje od tankih crijeva. Poslije 28-32. nedelje nema više mekonijuma u tankim crijevima, ponekad može zaostati u terminalnom ileumu. Dalji razvoj MRI će smanjiti pojavu grešaka usljed artefakata koji nastaju zbog po-kreta ploda, osobito u ranoj trudnoći. Stoga će upotreba volumetrije kolona, kao i ostalih struktura, biti podesnija u 2. i 3. trimestru trudnoće. Poznavanje normalnog volumena kolona će biti korisno u preciznoj dijagnostici anomalija gastointestinal-nog trakta, udruženih i s anomalijama kolona.

Odsustvo ili neuobičajen položaj stomaka; najčešće se stomak nađe u toraksu fetusa, što može biti posljedica atrezije jednjaka, također i kod kongenitalne dijafra-gmalne hernije. Osim toga, fetalni MRI može dijagnosticirati i druge anomalije, kao duodenalnu stenozu ili atreziju duodenuma, zatim atreziju tankih crijeva, opstrukcije crijeva, evaluaciju lokacije, kao i pojavu mekonijalnog peritonitisa. Renalne ano-malije se najbolje vide US, ali će se kod nejasnih slučajeva koristiti fetalni MRI,28 kao i kod bilateralne renalne agenezije, retroperitonealnih masa, cista abdomena i zdjelice. Omfalocela kao i gastrošize mogu se dijagnosticirati pomoću fetalnog MRI. Patologija u području mokraćne bešike i uretera također se može evaluirati MRI. Genitalne anomalije ostaju za US dijagnostiku, koja ima prednost u ovoj oblasti nad MRI.

ZaključakMožemo reći da je fetalni MRI vrijedna komplementarna metoda u prenatalnoj dijagnostici kako trudnice tako i fetusa, a metoda izbora je prenatalni US. Tačna uloga fetalnog MRI ostaje da se procijeni u budućnosti. Pokreti fetusa i slika bez ose limitiraju korist od MRI. Postoji više anomalija gdje fetalni MRI može biti od velike koristi. Kod MRI interpretacije nalaza važno je poznavanje normalne anato-mije fetusa da bi se mogla uočiti fetalna abnormalnost kod MR imaginga. Tehničke


prednosti, kao i mogućnost terapijskih intervencija, posljedica su daljnjeg razvoja MRI u primjeni fetalnog MRI, koji je važan modalitet u evaluaciji sonografskih kompleksnih i okultnih anomalija fetalnog mozga i tijela. Svi radiolozi koji se bave fetalnim MR imagingom treba da vode računa o potrebi aplikacije, kao i ograniče-njima ovog modaliteta.

Reference1. Garel C, Brisse H, Sebag G, Elmaleh M, Oury JF, Hassan M. Magnetic resonance ima-

ging of the fetus. Pediatr Radiol 1998;28:201-211.2. Smith FW, Adam AH, Phillips WDP. NMR imaging inpregnancy. Lancet 1983;1:61-62.3. Stark DD, McCarthy SM, Filly RA, Parer JT, Hricak H, Callen PW. Pelvimetry by ma-

gnetic resonance imaging. AJR 1985;144:947-950.4. Levien D, Barnes PD, Sher S, et al. Fetal fast MR imaging reproducibility, technical qu-

ality, and conspicuity of anatomy. Radiology 1998;206:349-354.5. Hubbard AM. Ulrafast fetal MRI and prenatal diagnosis. Semin Pediatr Surg. 2003;12:143-153.6. Sohn YS, Kim MJ, Kwon JY, Kim YH, Park YW. The Usefulness of Fetal MRI for Pre-

natal Diagnosis. Yonsei Med J. 2007;48(4):671-677.7. United States Food and Drag Administration. Magnetic resonance diagnostic device:

panel recommendation and reports on petitions for reclassification. Federal Register 1988;53:7575-7579.

8. Mevissen M, Buntenkotter S, Loscher W. Effects of static and time varying (50Hz) ma-gnetic fields on reproduction and fetal development in rats. Teratology 1994;50:229-237.

9. Beers GJ. Biological effects of weak electromagnetic fields from 0 Hz to 200 Hz: a sur-vey of the literature with special emphasis on possible magnetic resonance effects. Magn Reson Imaging 1989;7:309-331.

10. Schwartz JL, Crooks LE. NMR imaging procedures no observable mutations or cytotoxi-city in mammalian cells. AJR 1982;139:583-585.

11. Wolff S, Crooks LE, Brown P, Howard R, Painter R. Test for DNA and chromosomal dama-ge in introduced by nuclear magnetic resonance imaging. Radiology 1980;136:707-710.

12. Heinrichs WL, Fong P, Flannery M, et al. Midgestational exposure of pregnant BALB/c mice to magnetic resonance imaging. Magn Reson Imaging 1988;6:305-313.

13. Tyndall DA, Sulik KK. Effects of magnetic resonance imaging on eye development in the C5BL/6J mouse. Teratology 1991;43:263-275.

14. Yip YP, Capriotti C, Talagala SL, Yip JW. Effects of MR exposure at 1,5 T on early em-bryonic development of the chick. JMagn Reson Imaging 1994;4:742-748.

15. National Radiological Protection Board. Principles of the protection of patients and volo-niers during clinical magnetic resonance diagnostic procedures: documents of the NRPB, vol. 2. London, England: HM Stationery of Office 1991.

16. Shellock FG, Kanal E. Policies, gudelines, and recommendations for MR imaging safety and patient menagement. J Magn Reson Imaging 1991;1:97-101.

17. Baker PN, Johnson IR, Harvey PR, Gowland PA, Mansfield P. A three-year follow-up of children imaged in utero with echo-planar magnetic resonance. Am J Obstet Gynecol 1994;170:32-33.

18. Gover P, Hykin J, Gowland P, Wright J, Johanson I, Mansfield P. An assessment of the in-trauterine sound intensity level during obstetric echo-planar magnetic resonance imaging. Br J Radiol 1995;68:1090-1094.


19. Coakley FV, Glenn OA, Qayyum A, Barkovich AJ, Goldstein R, Filly RA. Fetal MRI: A Developing Technique for the Developing Patient. AJR 2004;182:243-252.

20. Nyberg DA, Mack LA, Hirsch J, Pagon RO, Shepard TH. Fetal hidrocefalus: sonographic detection and clinical significance of associated anomalies. Radiology 1987;163:187-191.

21. Sonigo PC, Rypens FF, Carteret M, Delezoide AL, Brunelle FO. MR imaging of fetalce-rebral anomalies. Pediatr Radiol. 1998;28:212-222.

22. Baker PN, Johnson IR, Gowland PA, et al. Fetal weigth estimation by echo-planar ma-gnetic resonace imaging. Lancet 1994;343:644-645.

23. Baker PN, Johnson IR, Gowland PA, Freeman A, Adams V, Mansfield P. Estimati-on of fetallung volume using echo-planar magnetic resonace imaging. Obstet Gynecol 1994;83:951-954.

24. Baker PN, Johnson IR, Gowland PA, et al. Measurement of fetal liver, brain, and pla-cental volumes with echo-planar magnetic resonance imaging. Br J Obstet Gynaecol 1995;102:35-39.

25. Saleem SN. Feasibility of MRI of the Fetal Heartwith Balanced Stteady-State Free Pro-cession Sequences Along Featal Body and Cardiac Planes. AJR 2008;191:1208-1215.

26. Hill BJ, Joe BN, Quyyum A, Yeh BM, Goldstein R, Coakley FV. Supplemental Value of MRI in Fetal Abdominal Disease Detection on Prenatal Sonography; Preliminary Experi-ance. AJR 2005;184:993-998.

27. Rubensova E, Vance CJ, Ringertz HG, Barth R. Three-Dimensional MRI Volumetric Me-asurements of the normal Fetal Colon. AJR 2009;192:761-765.

28. Farhataziz N, Engels JE, Ramus RM, Zaretsky M, Twickler DM. Fetal MRI of Urine and Meconium by Gestational Age for the Diagnosis of Genitourinary and Gastrointestinal Abnormalities. AJR 2005;184:1891-1897.


DOI 10.5644/PI2014-156-06

PREVENCIJA PRIJEVREMENOG RAĐANJA

Zlatan Fatušić1, Igor Hudić, Jasenko Fatušić1 Klinika za ginekologiju i akušerstvo, Univerzitetski klinički centar Tuzla, Trnovac bb, 75000 Tuzla,

Tel: +387 61 728242, e-mail: [email protected]

Sažetak Prijevremeni porođaj i danas predstavlja veliki perinatološki problem, jer je vodeći uzrok ne-onatalnog morbiditeta i mortaliteta. Procjenjuje se da je prijevremeni porođaj u 75-80% slu-čajeva uzrok perinatalnog mortaliteta. Razlozi tome su u činjenici da su mnogim organskim sistemima, uključujući mozak, pluća, jetru, potrebne posljednje nedelje gestacije da bi se potpuno funkcionalno i anatomski razvili. Incidenca prijevremenog rađanja se kreće 5-9% u razvijenim zemljama Evrope, 12-13% u SAD, do 34% u Indiji. Razlozi prijevremenog rađa-nja su brojni, kompleksni i dalje nisu u potpunosti objašnjeni. Najčešće su multifaktorijalne etiologije te je jednim dijelom i to razlog poteškoćama u prevenciji prijevremenog rađanja. Potencijalni postupci za smanjenje incidence prijevremenog rađanja se mogu klasificirati kao: primarni (primjenjivi na sve trudnice), sekundarni (namijenjeni za eliminiranje ili redu-ciranje rizika zbog ranijeg prijevremenog rađanja) i tercijarni (primjenjivi na prijevremeno rođenu novorođenčad).Iako su mogućnosti opstetričara za identifikaciju žena s rizikom u posljednjim decenijama značajno poboljšane, aplikacija primarnih i sekundarnih postupaka nije reducirala incidencu prijevremenog rađanja, koja je u pojedinim sredinama čak u porastu. Neonatalni ishod prijevre-meno rođene djece je poboljšan u spomenutom periodu kao rezultat prije svega široke upotrebe glukokortikoida i poboljšanja intenzivne neonatalne njege, kao i metoda mehaničke ventilacije.Zaključak. Opstetrički ciljevi u vođenju trudnica s rizikom prijevremenog rađanja bi trebali uključiti: ranu identifikaciju faktora rizika udruženih s prijevremenim rađanjem, pravovre-menu dijagnozu prijevremenog porođaja, identifikaciju etiološkog faktora kod nastalog prije-vremenog porođaja, provođenje profilaktičke farmakološke terapije radi produžavanja gesta-cije, redukciju incidence respiratornog distres sindroma (RDS) i intra-amnionske infekcije.

Ključne riječi: prijevremeno rađanje, prevencija, ultrazvuk

UvodPrema definiciji Svjetske zdravstvene organizacije, prijevremeni porođaj je po-rođaj djeteta prije navršene 37. nedelje gestacije ili prije 259 dana od prvog dana posljednjeg menstrualnog perioda.1 Prijevremeni porođaj i danas predstavlja veliki


perinatološki problem, jer je vodeći uzrok neonatalnog morbiditeta i mortaliteta. Procjenjuje se da je u 75-80% slučajeva uzrok perinatalnog mortaliteta. Od ukupnog neonatalnog mortaliteta, 40% se dešava iz porođaja završenih prije 32. gestacijske nedelje.2,3,4 Među preživjelim novorođenčadima, prijevremeni porođaj se povezuje s polovinom od ukupnog broja pedijatrijskih neuroloških poremećaja,5,6 uključujući cerebralne traume,7 dugotrajna oboljenja i visoku cijenu liječenja.8 Razlozi tome su u činjenici da su mnogim organskim sistemima, uključujući mozak, pluća, jetru, potrebne posljednje nedelje gestacije da bi se u potpunosti funkcionalno i anatomski razvili. Čak i djeca koja su rođena prijevremeno, ali blizu termina, pod povećanim su rizikom u odnosu na donesenu djecu, a značajno ranije rođena novorođenčad su pod jako velikim rizikom ne samo obolijevanja nego i umiranja.

Incidenca prijevremenog rađanja se kreće 5-9% u razvijenim zemljama Evrope,9 12-13% u SAD,10,11 do 34% u Indiji.12 Uprkos postojanju velikih i dobro di-zajniranih studija, postignut je mali napredak u razumijevanju, etiologiji i sprečava-nju prijevremenog porođaja, tako da danas čak imamo i porast incidence u SAD-u13 i nekim drugim industrijaliziranim zemljama.14 Jednim dijelom porast je uzrokovan i medicinski indiciranim prijevremenim prekidom trudnoće.15

Razlozi prijevremenog rađanja su brojni, kompleksni te i dalje nisu u potpu-nosti objašnjeni. Najčešće su multifaktorijalne etiologije te je jednim dijelom i to razlog poteškoćama u prevenciji prijevremenog rađanja. Relativna frekvencija tri najveće subkategorije prijevremenog porođaja su:

– spontani prijevremeni porođaj – 50%, – inducirani prijevremeni porođaj zbog maternalnih i fetalnih indikacija – 30% i – prijevremeno prskanje plodovih ovojaka – 20%.16,17

Etiologija prijevremenog porođajaIako se u velikom broju slučajeva prijeterminski porođaj odigrava bez poznatog uzro-ka, postoje brojne kategorije rizičnih faktora koje se mogu podijeliti u nekoliko grupa:

1. Opći faktori rizika:– Prethodni prijevremeni porođaj – jedan je od najvažnijih faktora rizika, jer

prethodni prijevremeni porođaj nosi 3,5 puta veći rizik prijevremenog rađa-nja u sljedećoj trudnoći,18

– Pripadnost rasnim i etničkim grupama – djeca crnkinja su pod povećanim rizikom prijevremenog rađanja u odnosu na bijelu rasu, a rizik prijevreme-nog rađanja je 1,5 puta veći,

– Prethodna trudnoća s prijevremenim prskanjem plodovih ovoja,– Prethodna trudnoća završena spontanim pobačajem u drugom trimestru,– Fetalne anomalije,– Krvarenje u prvom i drugom trimestru trudnoće,– Višeplodna trudnoća.


2. Anatomski rizici– Malformacije grlića i tijela materice,– Prethodne operacije na grliću materice (konizacija),– Prethodne operacije na materici,– Veliki miomi na materici,– Anomalije posteljice,– Prijevremeno odlubljivanje posteljice.

3. Faktori životnog okruženja– Umor na poslu i stres faktor,– Malnutricija,– Mala tjelesna masa trudnice (<50 kg),– Dehidracija,– Upotreba duhanskih preparata,– Adolescentna trudnoća,– Trudnoća u starijoj životnoj dobi,– Zakašnjela ili ograničena perinatalna skrb.

4. Rizici infekcije– Vaginalne infekcije,– Seksualno prenosiva oboljenja,– Infekcije uropoeznog sistema.Intrauterine infekcije su, prema studijama u kojima je ispitivana kultura plodo-

ve vode, udružene s 25-40% prijevremenih porođaja. Tipovi infekcije koji zahvataju maternalno-fetalnu površinu su različiti, a najčešći su deciduitis, chorioamnionitis, vilitis i funisitis. Prema Goldenbergu (2000), od 602 žene porođene carskim rezom zbog prijevremenog prsnuća plodovih ovoja, njih 121 (20,1%) je imalo pozitivnu kulturu plodovih ovojaka, a 50% od njih pozitivnu kulturu plodove vode, najčešće s istim uzročnikom.19 Studija Goldenberga (2006) je pokazala da su od 446 ispitanih posteljica, žene s spontanim prijevremenim porođajem značajno češće imale upalne promjene plodovih ovoja i pupčanika od žena koje su se porodile planiranim prije-vremenim porođajem.20 Kolonizacija ili infekcija povezana je s oko trećinom prije-vremenih porođaja s očuvanim vodenjakom. I pored toga, dvojbeno je postojanje koristi od bakteriološke obrade grlića materice i vagine početkom trudnoće i ciljano liječenje, posebno kod žena s malim rizikom prijevremenog rađanja.21 Prema nekim istraživanjima, za nastup prijevremenog porođaja odgovorni su određeni patogeni, dok su se u rezultatima drugih isti patogeni pokazali neškodljivim.21

Spontani prijevremeni porođaj Trudnoća, neovisno o tome kada se završava, terminski ili prijevremeno, dijeli se na:


– faza 0: dugo razdoblje relaksacije miometrijuma,– faza I: razdoblje aktivacije,– faza II: razdoblje stimulacije,– faza III: razdoblje involucije.Tokom faze I kontrakcije su inhibirane, a trup i grlić materice se pod uticajem

hormona pripremaju kako bi mogli odgovoriti na pokretače kontrakcija trudovima i dilatacijom grlića materice. Pokretači izazivaju kontrakcije tokom faze II, a u fazi III mišić materice i njezin grlić vraćaju se u izvangravidno stanje. Dugogodišnje iskustvo je pokazalo kako pokušaj prekidanja kontrakcija u fazi stimulacije (faza II) više nije uspješan, što znači da će se prijevremeni porođaj moći spriječiti tek kada budemo mogli prepoznati razdoblje aktivacije, koje je za sada klinički potpuno nijemo. Nova smjernica je prepoznati pripremno razdoblje prijevremenog porođaja. U tu svrhu se nastoje iskoristiti tehnološke mogućnosti. Prema najnovijim izvještaji-ma, klinički prepoznatljivom porođaju prethodi progresivna proteoliza i mehaničko razaranje cerviko-deciduo-horionskih struktura. Horiodecidualna aktivacija je poče-tak faze stimulacije (faza II). Određivanje serumske kolagenaze, cervikovaginalnog fibronektina i određivanje citokina (faktor tumorske nekroze-α- TNF-α, Interleukin- 1α, IL- 1β, Interleukin 6-IL6) u tkivu grlića materice su pokušaji prepoznavanja početka faze stimulacije.

Ukoliko do kontrakcija dođe, njihovo zaustavljanje se nalazi u fokusu terape-utskog djelovanja, jer se njihovim zaustavljanjem prevenira prijevremeni porođaj. Inhibicija miometralnih kontrakcija se naziva tokoliza, a lijekovi koji se u tu svrhu daju nazivaju se tokoliticima.

TokoliticiIdealan tokolitik bi trebao djelovati selektivno samo na β2 receptore pretežno pri-sutne na ćelijama miometrijuma. No i najselektivniji β-mimetik, a prema preporuci Food and Drug Administration (FDA) je to ritrodrin, ima i β1-stimulirajući efekat. To znači da ima nuspojave zbog pozitivnog inotropnog i batmotropnog djelovanja na miokard. Zbog djelovanja na krvne sudove uzrokuje i pad krvnog pritiska, što refleksno zbog hipotenzije pojačava učinak na miometrijum. Ritrodrin ima i meta-boličko djelovanje: potiče glikogenolizu i uzrokuje toleranciju ugljenih hidrata. Iako je u svakodnevnoj kliničkoj praksi jako zastupljen, nijedna studija nije bezrezervno potvrdila da se upotrebom ritodrina smanjuje učestalost prijevremenog rađanja i po-boljšava perinatalni ishod kod novorođenčadi. U posljednje vrijeme se čak pojavlju-ju i studije o nepovoljnom učinku na dijete.21

Sprečavanje stvaranja prostaglandina bi moralo biti efikasno u prekidanju prijevremenih trudova, što je moguće primjenom brojnih nesteroidnih protuupal-nih lijekova, koji inhibiraju lanac enzima nužnih u sintezi prostaglandina. Jedan od njih je i indometacin. Brojna istraživanja su pokazala efikasnost ovog lijeka u pre-kidanju trudova i produžavanju trudnoće. No, najbolji učinak je postignut kombi-nacijom upotrebe β-mimetika i antiprostaglandina (indometacina). Ipak, opasnost


od upotrebe ovoga lijeka leži u mogućnosti atrezije ductus Botalli i nastanka plućne hipertenzije kod ploda. Zbog toga se danas ispituju drugi lijekovi ove skupine, prije svega nimesulid i meloksikam, koji najvjerovatnije selektivnim djelovanjem na sin-tezu prostaglandina u plodovim ovojima i materičnom mišiću ne bi trebali izazvati atreziju duktus Botallija kao komplikaciju. Antagonisti kalcijuma blokiraju kalci-jumske kanale ili smanjuju intracelularnu koncentraciju kalcijuma. Klinička istraži-vanja su pokazala podjednaku efikasnost β-mimetika i antagonista kalcijuma u pre-kidanju prijevremenih kontrakcija, uz manje neželjene efekte u trudnica. Spominje se i neuroprotektivni učinak magnezijuma na fetus koji je bio izložen hipoksijskom oštećenju, posebno kod smanjenja učestalosti dječije paralize kod vrlo nezrele djece. Uz brojne izvještaje o efikasnosti magnezijuma, neka istraživanja negiraju njegov učinak, a spominje se i nepovoljan učinak u smislu povećanog mortaliteta djece čije su majke primale dugotrajnu tokolizu magnezijumom, kao i nepovoljan učinak na mineralizaciju kostiju u djece.

Antagonisti oksitocina i vazopresina su idealni tokolitici. Neki od njih su po-kazali veoma povoljan učinak na pokusnim životinjama, a trenutno se vrše ispitiva-nja na ljudima. Preliminarni rezultati pokazuju zavidno tokolitičko dejstvo i znatno manje nepovoljnih učinaka nego β-mimetici. Trenutno se ispituje atosiban, koji još nije odobren u SAD-u. Jedno od najinteresantnijih polja istraživanja je i upotreba azotnog oksida, koji ima najrazličitije funkcije, a najinteresantnija je ta da tokom trudnoće nadzire rad miometrijuma i grlića materice.

Cervikometrija U posljednjih nekoliko godina nađena je jasna korelacija između skraćivanja grlića i njegovog oblika sa spontanim prijevremenim porođajem. Osobine grlića materi-ce koje se mogu opservirati ultrazvučno su dužina grlića materice i njegov oblik. Najčešći oblik grlića materice koji ukazuje na rizik prijevremenog porođaja je tzv. „ljevkasti oblik“, koji se opisuje u dva oblika: „U“ i „Y“ oblik.

Slika 1. „U“ Oblika grlića materice (ultrazvučni 2D prikaz)


Slika 2. „Y“ oblika grlića materice (ultrazvučni 2D prikaz)

Dužina grlića materice se također smatra pouzdanim pokazateljem rizika pri-jevremenog rađanja te se za dužinu ≤25 mm procjenjuje da je relativni rizik prije-vremenog rađanja 4,8,22 a pri dužini manjoj od 30 mm relativni rizik je 2,79.23 Veliki broj studija je potvrdio da skraćivanje grlića sugerira na cervikalnu inkompetenciju, koja redovno završava prijevremenim porođajem.24,25,26

Značajan broj autora smatra da se kod ultrazvučno verificiranog skraćivanja grlića treba uraditi serklaža grlića materice, iako efikasnost tog postupka i dalje u literaturi ostaje kontroverzna. Studije provedene u posljednjih nekoliko godina po-kazale su da se kod trudnica s kratkim cerviksom, posebno ako su prethodno imale prijevremeni porođaj, može reducirati prijevremeno rađanje kod jednoplodnih trud-noća,27 odnosno da se kod trudnica s prethodnim prijevremenim porođajem manjim od 34 gestacijske nedelje i grlićem kraćim od 25 mm serklažom može reducirati prijevremeni porođaj i perinatalni mortalitet, ali ne i prevenirati porođaj prije 35. gestacijske nedelje i grlića kraćeg od 15 mm.28

Upotreba ultrazvučne pretrage grlića materice je postala dio svakodnevne kli-ničke prakse, široko je prihvaćena i dobro standardizirana metoda, lako primjenjiva i kod pacijenata visokog i niskog rizika za testiranje prijevremenog porođaja.

Progesteron u prevenciji prijevremenog rađanjaZnačajan broj prijevremenih porođaja nepoznate etiologije se može pripisati pore-mećenim imunim odgovorom majke na prisustvo ploda. Progesteron igra značajnu ulogu u uspostavljanju adekvatnog imunog okruženja tokom trudnoće. U njegovom prisustvu limfociti trudne žene oslobađaju protein nazvan Progesterone-induced blocking factor-PIBF (progesteronom inducirani blokirajući faktor), koji posreduje u imunomodulatornom i antiabortivnom djelovanju progesterona. Imunološko pre-poznavanje trudnoće i subsekventna aktivacija maternalnog imunog sistema rezul-tira progesteronskom regulacijom receptora na limfocitima trudnice. Periferni lim-fociti trudnice koja je pod rizikom prijevremenog rađanja produciraju povišen nivo


proinflamatornih citokina kao interferon-γ (IFN-γ), tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin 2 (IL-2), dok je produkcija PIBF i antiinflamatornih citokina, posebno interleukina 10 (IL-10) smanjena. U prisustvu dovoljne količine progesterona PIBF mijenja profil sekrecije citokina aktiviranih limfocita, stvarajući balans s dominaci-jom T helper-citokina tipa 2-Th2, čime se osigurava citoprotektivni imuni odgovor majke na trudnoću.29 Tokom normalne trudnoće, koncentracija PIBF kontinuirano raste od 7. do 37. nedelje gestacije. Poslije 41. nedelje gestacije koncentracija PIBF intenzivno pada. Kod pacijentica s prijetećim prijevremenim porođajem izostaje po-većanje koncentracije PIBF idući ka kraju trudnoće.30

Slika 3. Razlika u djelovanju Th-1 i Th-2 citokina

Mnoge studije su i shodno navedenom potvrdile protektivnu ulogu progeste-rona u prevenciji prijevremenog rađanja. Mackenzy i sar.31 su u meta-analizi 735 studija analizirali tri studije koje su dokazale da upotreba progesterona u drugom trimestru trudnoće kod žena s rizikom prijevremenog rađanja reducira prijevreme-ni porođaj za 43%, odnosno redukciju prijevremenog rađanja prije 32. gestacijske nedelje za 42%, a prije 35. gestacijskih nedelja za 33%. I Dodd i sar.32 su zaključili da administracija progesterona signifikantno smanjuje rizik prijevremenog porođaja i rađanja djece male tjelesne mase (<2500 g) i pojavu intrakranijalnog krvarenja novorođenčadi. Sanchez Ramos i sar.33 su analizirali deset izvještaja i rezultati su im


bili identični prethodno citiranim. Identične nalaze su potvrdili i Facchinetti i sar.34 i Berghella i sar. (2005).27

Prema trenutno dostupnim podacima, upotreba progesterona u drugom trime-stru trudnoće kod pacijentica sa skraćenim cerviksom i anamnezom prijevremenog porođaja može reducirati rizik prijevremenog rađanja te ga Američko društvo za opstetriciju i ginekologiju (American College for Obstetrics and Gynecology) pre-poručuje za upotrebu u žena s prethodnim prijevremenim porođajem.35 Preporuka je povećala upotrebu progesterona u SAD s 38% u 2003. na 67% u 2005. godini.36 Upotreba progesterona je doprinijela značajnom smanjenju rađanja djece male tje-lesne mase, intraventrikularnih hemoragija, respiratornog distres sindroma, nekro-tizirajućeg enterokolitisa, sepse, retinopatije i prematuriteta. Iako se smatra da je upotreba progesterona u prvom trimestru, kada je plod vulnerabilan na nedostatak progesterona, sigurna i neštetna, pojavio se rad koji je pokazao da trudnice koje koriste progesteron u cilju sprečavanja prijevremenog porođaja imaju znatno veću incidencu obolijevanja od gestacionog dijabetesa – 12,9%, u odnosu na trudnice koje nisu koristile progesteron u trudnoći – 4,9%.37

Prema preporuci Kanadskog društva opstetričara i ginekologa (Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada – SOGC), progesteron se daje za pre-venciju prijevremenog porođaja kod žena s prethodnim prijevremenim rađanjem u dozi od 250 mg dnevno intramuskularno ili 100 mg vaginalno dnevno, a kod žena sa skraćenim grlićem materice na <15 mm (detektirano ultrazvukom) u periodu između 22 i 26 gestacijskih nedelja, 200 mg vaginalno.38

Da bi se objektivizirala mogućnost nastanka prijevremenog porođaja, više au-tora je objavilo svoj skor rizika prijevremenog rađanja. Prvi originalni skor rizika je objavio Papiernik 1969. godine,39 a potom su uslijedile brojne adaptacije originalnog skora.40,41,42,43 Ipak, skoriranje faktora rizika nije se pokazalo dovoljno efikasno u identifikaciji rizika prijevremenog rađanja i intervencije na osnovu njih se nisu po-kazale dostatne u smanjivanju stope prijevremenih porođaja.44

ZaključakPrevencija prijevremenog rađanja: potencijalni postupci za smanjenje incidence pri-jevremenog rađanja se mogu klasificirati kao: primarni (primjenjivi na sve trudnice), sekundarni (namjenjivi za eliminiranje ili reduciranje rizika zbog ranijeg prijevre-menog rađanja) i tercijarni (primjenjivi na prijevremeno rođenu novorođenčad).

Dok su se mogućnosti opstetričara za identifikaciju žena s rizikom u posljed-njim decenijama značajno popravile, aplikacija primarnih i sekundarnih postupaka nije reducirala incidencu prijevremenog rađanja, koja je čak u pojedinim sredinama i u porastu. U ogromnom broju slučajeva one su ispod mogućnosti opstetričke medici-ne. Neonatalni ishod prijevremeno rođene djece je poboljšan u spomenutom periodu, kao rezultat prije svega široke upotrebe glukokortikoida i poboljšanja intenzivne neonatalne njege, kao i novih metoda mehaničke ventilacije.

Opstetrički ciljevi u vođenju trudnica s rizikom prijevremenog rađaja bi tre-bali uključiti:


– ranu identifikaciju faktora rizika udruženih s prijevremenim rađanjem,– pravovremenu dijagnozu prijevremenog porođaja,– identifikaciju etiološkog faktora kod nastalog prijevremenog porođaja,– provođenje profilaktičke farmakološke terepije radi produžavanja gestacije

i redukciju incidence respiratornog distres sindroma (RDS) i intra-amnion-ske infekcije,

– inicijalnu tokolitičku terapiju, kada je indicirana,– uspostavljanje plana maternalnog i fetalnog preživljavanja kroz edukaciju

opstetričara i pacijenata radi poboljšanja neonatalnog ishoda.

Reference1. International statistical classification of diseases and related health problems. 10th revision

vol 2. Geneva (Switzerland): World Health Organisation 1993.2. Goldenberg RL, Jobe AH. Prospects for research in reproductive health and birth outco-

mes. JAMA 2001;285:633-639.3. Kramer MS, Demissie K, Yang H, Platt RW, Sauve R, Liston R. The contribution of mild

and moderate preterm birth to infant mortality. Foetal and Infant Health study Group of the Canadian Perinatal Surveillance System. JAMA 200;284:843-849.

4. Slattery MM, Morrison JJ. Preterm delivery. Lancet 2002;360:1489-1497.5. Escobar GJ, Clark RH, Greene JD. Short-term outcones of infants born at 35 and 36

weeks gestation: we need to ask more questions. Semin Perinatol 2006;30:28-33.6. Escobar GJ, McCormic MC, Zupancic JA, Coleman-Phox K, Armstrong MA, Greene JD,

Eichenwald EC, Richardson DK. Unstudied infants: Outcomes of moderately premature infants in the NICU. Arch Dis Child fetal Neonatal Ed 2006;91:238-244.

7. Goldenberg RL, Rouse DJ. Preterm birth, cerebral pulsy and magnesium. Nat Med 1997;3:146-147.

8. Petrou S. The economic consequences of preterm birth during the first 10 years of life. Br J Obstet Gynaecol 2005;112(1):10-15.

9. Martin JA, Hamilton BE, Sutton PD, et al. Births: final data for 2007. National Vital sta-tistics Reports 2010;58(24):1-88.

10. Slattery MM, Morrison JJ. Preterm delivery. Lancet 2002;360:1489-1497.11. ACOG practice bulletin. Management of preterm labor. Int J Gynaecol Obstet

2003;82(1):127-135.12. Avramović D. Prevremeni porođaj – preterminski porođaj. U: Dinulović DS, ed. Opste-

tricija. Beograd: Novinsko-izdavačka ustanova Službeni list SRJ 1996:616-646.13. Ananth CV, Joseph KS, Oyelese Y, Demissie K, Vintzileos AM. Trends in preterm birth

and perinatal mortality among singletons: United States, 1989 through 2000. Obstet Gynecol 2005;105:1084-1091.

14. Roberts CL, Algert CS, Raynes-Greenow C, Peat B, Henderson-Smart DJ. Delivery of singleton preterm infants in New South Wales, 1990–1997. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2003;43:32-37.

15. Savitz DA, Dole N, Herring AH, Kaczor D, Murphy J, Siega-Riz AM, Thorp JM Jr, Mac Donald TL. Should spontaneous and medically indicated preterm births be separeted for studying aetiology? Pediatr Perinat Epidemiol 2005;19:97-105.


16. Goldenberg RL, Culhane JF, Iams JD, Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 2008;371:75-84.

17. Tucker JM, Goldenberg RL, Davis RO, Cooper RL, Winkler CL, Hauth JC. Etiologies of preterm birth in an indigent population: is prevention a logical expectation? Obstet and Gynecol 1991;77(3):343-347.

18. Parsons MT, Spellacy WN. Causes and management of Preterm Labor. In: Scott JR, Di-Saja PJ, Hammond CB, Spellacy WN, eds. Danforth’s Obstetrics and Gynecology. Phila-delphia-New York: Lippincott-Raven 1994:289-304.

19. Goldenberg RL, Haut JC, Andrews WW. Intaruterine infection and preterm delivery. N Eng J Med 2000;342(20):1500-1507.

20. Goldenberg RL, Andrews WW, Faye-Petersen O, Cliver AR, Goepfert AR, Hauth JC. The Alabama Preterm Birth Project: placental histology in recurrent spontaneus and ge-stational age in women delivered after spontaneous labor versus indicated delivery. Am J Obstet Gynecol 2006;195(3):792-796.

21. Kuvačić I, Elvedji-Gašparović V. Prijevremeni porođaj. U: Kuvačić I, Kurjak A, Đelmiš J, eds. Porodništvo. Zagreb: Medicinska naklada 2009:323-335.

22. Scazzocchio E, Rodriguez MA, Astudillo F. Cervical incompetence: ultrasonic evaluati-on. In: Chervenak FA, Carrera JM, Kurjak A, eds. Atlas of Clinical Application of Ultra-sound in Obstetrics and Gynecology. New Delhi: Jaypee Brothers 2006:100-106.

23. Vendittelli F, Mamelle N, Munoz F, Janky E. Transvaginal ultrasonography of the uterine cervix in hospitalized women with preterm labor. Int J Gynaecol Obstet 2001;(72):117-125.

24. Obido AO, BerghellaV, Reddy U, et al. Does transvaginal ultrasound of the cervix predict preterm premature of membranes in high-risk population? Ultrasound Obstet Gynecol 2001;18:223-227.

25. Guzman ER, Mellon C, Vintzileos AM, Annath CV, Walter C, Gibson K. Longitudinal assessment of endocervical calan lenght between 15 and 24 weeks’ gestation in women at risk for pregnancy loss or preterm birth: transfundal pressure, coughing and standing in predicting cervical incompetence. Obstet Gynecol 1998;92:31-37.

26. Mancuso MS, Szychowski JM, Owen J, Hankins G, Iams JD, Sheffield JS, Perez-Delboy A, Bergella V, Wing DA, Guzman ER. Cervical Funneling: effect on gestational lenght and ultrasound-indicated cerclage in high-risk women. Am J Obstet Gynecol 2010;203(3):1-5.

27. Berghella V, Odibo AO, Rust OA, Althuisius SM. Cerclage for short cervix on ultra-sonography: meta-analisys of trials using individual patient-level data. Obstet Gynecol 2005;106(1):181-189.

28. Owen J, Hankins G, Iams JD, Berghella V, Sheffield JS, Perez-Delboy A, et al. Multi-center randomized trial of cerclage for preterm birth prevention in high-risk women with shortened midtrimester cervical lenght. Am J Obstet Gynecol 2009;201(4):375-378.

29. Hudić I, Szekeres-Bartho J, Fatušić Z, Stray-Pedersen B, Dizdarević-Hudić L, Latifagić A, Hotić N, Kamerić L, Mandžić A. Dydrogesterone supplementation in women with threatened preterm delivery – the impact on cytokine profile, hormone profile, and proge-sterone-induced blocking factor. J Reproductive immunol 2011;92:103-107.

30. Polgar B, Nagy E, Miko E, Varga P, Szekeres-Bartho J. Urinary progesterone-induced blocking factor concentration is related to pregnancy outcome. Biol Reprod 2004;71:1699-1705.

31. Mackenzie R, Walker M, Armson A, Hannah ME. Progesteron for the prevention of pre-term birth among women at increased risk: a systematic review and met-analyisi of ran-domized controlled trials. Obstet Gynecol 2006;194(5):660-666.


32. Dodd JM, Flenady V, Cincotta R, Crowter CA. Prenatal administration of progesteron for preventing preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2006;1:CD004947.

33. Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM, Delke I. Progestational agents to prevent preterm birth: a meta-analysis of randomized controlled trialis. Obstet Gynecol 2005;105:273-279.

34. Facchinetti F, Paganelli S, Comitini G, Dante G, Volpe A. Cervical lenght changes du-ring preterm cervical ripening: effects of 17-hydroxyprogesterone caproate. Am J Obstet Gynecol 2007;196:453.

35. ACOG Committee Opinion. Use of progesterone to reduce preterm birth. Obstet Gynecol 2003; 102:1115-1116.

36. Ness A, Dias T, Damus K, Burd I, Berghella V. Impact of the recent randomized trials on the use of progesterone to prevent preterm birth:a 2005 follow-up survey. Am J Obstet Gynecol 2006;195(4):1174-9.

37. Rebarber A, Istwan NB, Russo-Stieglitz K, Cleary-Goldman J, Rhea DJ, Stanziano GJ, Saltzman DH. Increased incidence of gestational diabetes in women receiving 17alpha-hydroxyprogesterone caproate for prevention on recurrent preterm delivery. Diabetes Care 2007;30(9):2277-2280.

38. Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. The Use of Progesterone for Prevention of Preterm Birth. J Obstet Gynaecol Can 2008;30(1):67-71.

39. Papiernik E. Coefficient de risque d’ accouchement prématuré. Press Med 1969;77:793-794.40. Creasy RK, Gummer BA, Liggins GC. System for predicting spontaneous preterm birth.

Obstet Gynecol 1980;55:692-695.41. Kaminski M, Papiernik E. Mulktifactorial study of the risk of prematurity at 32 weeks of

gestation. A comparision between an empirical prediction and a discriminant analysis. J Perinat Med 1974;2:37-44.

42. Kaminski M, Goujard J, Rumeau-Rouquette C. Prediction of low birtweight and prema-turity by a multiple regression analysis with maternal characteristics known since the beginning of the pregnancy. Int J Epidemiol 1973;2:195-204.

43. Lambotte R. Discussion. In: Sanderson A, Beard R, Brunedell JM, Dunn PM, eds. Pre-term labour. Proceedings of the Fifth Study Froup of the Royal College of Obstetrici-ans and Gynaecologists. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists 1977:40-41.

44. Thoumsin H, Nondonfaz N, Senterre G. Screening for signs of preterm labor. In: Kurjak A, ed. Texbook of Perinatal Medicine. London-New York: The Perthenbon Publishing Group 1998:677-686.


DOI 10.5644/PI2014-156-07

MINIMALNO INVAZIVNA GINEKOLOŠKA KIRURGIJA, INDIKACIJE, PREDNOSTI I NEDOSTACI*

Miroslav KopjarPredsjednik Hrvatskog društva za ginekološku endoskopiju, Hrvatski liječnički zbor

SažetakGinekološka laparoskopija je operativna metoda koja omogućuje izvođenje zahvata uz mi-nimalno invazivni pristup, a s jednakim rezultatima kao i u klasičnoj kirurgiji. Cilj nam je prikazati raspon operacija koje je u ginekologiji moguće izvesti laparoskopskim putem, in-formirati čitaoce o prednostima i nedostacima ove metode. U članku je dan kratak povije-sni razvoj ginekološke endoskopije, a zatim su ukratko opisane ginekološke operacije koje se izvode laparoskopski. Glavni nedostaci laparoskopije su dugotrajna edukacija i skupoća opreme. Međutim, pritisak informiranih bolesnica te očigledne prednosti minimalno invaziv-ne kirurgije natjerat će posebno mlade ginekologe na dodatnu edukaciju u endoskopiji. Osim prednosti za samog bolesnika (manje komplikacija, manje analgetika, brži oporavak, bolji kozmetski rezultat), laparoskopija nakon početnih većih ulaganja donosi uštede za zdravstvo i društvo u cjelini: kraći boravak u bolnici, brži povratak na radno mjesto te manji invaliditet.

Ključne riječi: ginekologija, laparoskopija, minimalno invazivna kirurgija

UvodIako se počeci endoskopske kirurgije mogu smjestiti na početak 19. st.,1 ta metoda nije bila šire prihvaćena zbog tehničkih poteškoća na koje su nailazili prvi endosko-pičari. Naime korišteni su instrumenti koji nisu osiguravali mogućnost direktnog prikaza površina i postojao je problem neadekvatne iluminacije trbušne šupljine.2

Tijekom 20. stoljeća postupno su rješavani tehnički problemi koji su ogra-ničavali razvoj endoskopske kirurgije. Trenedeleburgov položaj, uvođenje CO2 za insuflaciju, Verresova igla za postizanje pneumoperitoneja, mogućnost koagulacije, predstavljaju novosti koje su omogućile daljnji razvoj endoskopske kirurgije.3,4 Od pedesetih godina našeg stoljeća počinje uvođenje endoskopije u brojne bolnice, ali još uvijek ponajprije kao dijagnostičke metode.

* Članak preuzet uz odobrenje iz časopisa Medix. 2004;10(53):52-7.


Ginekolozima je najjednostavniji pristup u malu zdjelicu ili u Douglasov pro-stor bio stražnja kolpotomija. Očigledni nedostaci ove metode bili su nedovoljna vizualizacija anatomskih struktura u maloj zdjelici zbog crijeva, kao i nemogućnost uvođenja dodatnih instrumenata. Decker preporučuje da se teleskop uvodi također kroz stražnji vaginalni svod, ali da bolesnica bude u koljeno-ramenom položaju. U ovom položaju intraabdominalni organi se prebacuju u gornji dio abdomena, čime se za prikaz oslobađa mala zdjelica. Nedostaci ove metode su tehnički otežana ane-stezija, kao i premještanje pacijentice u koljeno-rameni položaj.

Godine 1964. Palmer također uvodi optiku kroz stražnji vaginalni svod bo-lesnicama koje leže u uobičajenom ginekološkom položaju, ali se prije samog akta učini umjetni pneumoperitonej i na taj način omogući dobar pregled organa u maloj zdjelici. Osim toga bolesnicu stavlja u Trendeleburgov položaj, što uz pneumoperi-tonej znatno pridonosi premještanju crijeva u gornje dijelove abdomena.6

Najveće zasluge za ubrzani razvoj endoskopije uopće, a posebno endoskop-ske kirugije ima Semm.7 Na osnovi njegovih ideja konstruirani su skoro svi aparati i instrumenti koji se i danas upotrebljavaju s malim modifikacijama. Na kongresu u Rimu (1997) uz opće odobravanje Semm je proglašen „ocem endoskopske kirurgi-je“. On je 1988. izveo prvu laparoskopsku apendektomiju i time uveo endoskopsku kirurgiju u područje abdominalne kirurgije.

U današnje vrijeme postignut je veliki napredak endoskopske kirurgije, osobi-to u području ginekologije. Poglavito se to odnosi na područje vanmaternične trud-noće, kirurgiju tuba, a dobro je razrađen pristup i operativna tehnika kod benignih adneksalnih tumora. Još uvijek ostaje kontraverzno područje laparoskopskog pristu-pa malignim ovarijskim tumorima, ali to u pravilu nije operativno tehnički problem. Nakon što je Riech 1989.8 učinio prvu laparoskopsku histerektomiju, razrađeno je nekoliko tehničkih pristupa histerektomiji, te je u pojedinim klinikama to postao rutinski pristup ovoj operaciji. Kod nas u bolnici u Zaboku zadnjih nekoliko godina više histerektomija je izvedeno laparoskopskim nego klasičnim putem.9

Razvijeni su i laparoskopski pristupi pelvičnoj i paraortalnoj limfadenektomi-ji, koji se izvode rutinski prije laparoskopske ili vaginalne histerektomije. Može se reći da je laparoskopska limfadenektomija rehabilitirala klasičnu Shauta operaciju, dodavši joj radikalnost koja nije mogla biti postignuta vaginalnim putem, dok kod klasičnog Wertheima nije bilo moguće na odgovarajući način riješiti pitanje radika-liteta u području parametrija. Ovim novim postupkom su na taj način zapravo obje-dinjene sve prednosti ova dva klasična postupka, a uklonjeni nedostaci.

Laparoskopski se bez ikakvih problema izvode enukleacije miomatoznih čvo-rova, ako su subserozni ili intramuralni, dok je za submukozne čvorove idealan hi-steroskopski pristup. U području uroginekologije rutinski se izvodi laparoskopska Burchova operacija, koja se može izvesti intraperitonejskim ili ekstraperitonejskim putem, tako da se može izvoditi kao samostalna operacija ili, što je puno češće, poglavito na našem odjelu, kao pridružena operacija, nakon laparoskopske histe-rektomije, čime se na najpoštedniji način za bolesnicu u jednom aktu nastoji riješiti patologija na uterusa te problem inkontinencije.


Uz navedene očigledne prednosti laparoskopije potrebno je istaknuti i neke nedostatke. Na prvom mjestu je trajanje operacije, barem na početku primjenjivanja ove tehnike, jer je za svladavanje laparoskopske tehnike potrebno određeno duže vrijeme učenja. Na drugom mjestu je uporaba velikih količina CO2, što može dovesti do izmjena u humuralnom statusu. Također treba istaknuti i probleme s anestezijom. Problem je i iznošenje ekstirpiranih organa, dijelova organa ili tumora iz abdomena – najčešće se koristi vaginalni put, usitnjavanje tkiva, plastične vrećice i morselatori. Konačno, treba priznati da su suvremeni endoskopski instrumenti, kao i svi potrebni aparati za izvođenje laparoskopske kirurgije, izuzetno skupi te za jednokratnu upo-rabu, što u našim prilikama može predstavljati ozbiljan problem.

Najvažniji razlog za izvođenje laparoskopije je smanjenje postoperativnog morbiditeta. Veliki rezovi medijalne laparotomije ili poprečni rezovi po Pfannenstilu dugo zarastavaju, a moguće su i brojne komplikacije. Kako kod laparoskopije po-stoji samo nekoliko ubodnih mjesta, jasno je da je zarastanje rane puno brže, tako da endoskopski zahvati za bolesnice ne predstavljaju gotovo nikakvo opterećenje. U svijetu je veliki trend „one day surgery“, gdje se bolesnici otpuštaju iz bolnice isti ili sljedeći dan nakon operacije. U našim uvjetima, zbog sustava zdravstvenog osi-guranja, bolesnici ostaju duže u bolnici, ali je evidentan njihov brži oporavak i brže vraćanje svakodnevnim poslovima.

U daljnjem tekstu ćemo ukratko obraditi najčešće endoskopske zahvate u ginekologiji.

Laparoskopska sterilizacija

Slika 1. Laparoskopska sterilizacija „Yoon“ prstenom za jajovod

Učinkovita metoda sterilizacije mora biti sigurna, lako primjenjiva, postupak mora kratko trajati, biti minimalno invazivan, imati visok stupanj prihvatljivosti i toleranciju od bolesnice te niske troškove.


Laparoskopska okluzija jajovoda daleko je najrasprostranjenija metoda elek-tivne sterilizacije.9 Razvijeno je nekoliko tehnika, koje u osnovi možemo podijeliti na metode čija je osnova koagulacija tuba, na metode koje upotrebljavaju druga mehanička sredstva te na ekscizijske metode.10 Koagulacijske metode sterilizacije obuhvaćaju koagulaciju jajovoda bipolarnom ili unipolarnom visokofrekventonom strujom, presijecanje jajovoda visokofrekventnom strujom, koagulaciju jajovoda termokoagulatorom, laserom ili ultrazvukom. Najpoznatije nekoagulacijske meto-de obuhvaćaju ligaturu jajovoda silastic-ringom (Yoon, Slika 1), ligaturu jajovoda Fragenheim-Roederovom omčom te ligaturu plastične ili metalne kleme na jajovod. Nekoagulacijskim metodama se u principu prekida kontinuitet lumena i cirkulaci-ja u određenom dijelu jajovoda.11 Tim metodama su izbjegnute sve komplikacije i oštećenja okolnih organa od visokofrekventne struje i visoke temperature. Kod ek-scizijskih metoda vrši se parcijalna ili potpuna resekcija jajovoda, izvode se rijetko.

Laparoskopska sterilizacija je bar jednaka, ako ne i učinkovitija od većine reverzibilnih kontraceptiva za dugotrajnu upotrebu. Tijekom prve godine nakon ste-rilizacije javlja se oko 0,5 trudnoća na 100 žena.12

Laparoskopske operacije ektopične trudnoće

Slika 2. Ektopična trudnoća u ampularnom dijelu jajovoda

Ektopična trudnoća nastaje najčešće u jajovodu (99%), vrlo rijetko u jajniku (0,8%). Od toga je 80% tubarnih ektopičnih trudnoća u srednjoj i distalnoj trećini jajovoda i to je najčešća lokalizacija nerupturiranih ektopičnih trudnoća.13 (Slika 2)

Primjena transvaginalnog ultrazvuka i β-HCG iz seruma dovela je do mo-gućnosti pravodobne dijagnoze ektopične trudnoće, što je dovelo do promjene te-rapijskog pristupa. Više nije potrebna hitna kirurška intervencija koja je uvjetovana dramatičnom kliničkom slikom, već je moguće pravodobno planirati operativni za-hvat. Laparoskopija omogućava brzu potvrdu dijagnoze uz minimalnu traumu za bolesnicu i uz sačuvanje fertilne sposobnosti žene.2


Laparoskopske operacije benignih tumora jajnika

Slika 3. Odstranjivanje intaktne dermoidne ciste uz pomoć endobega

Slika 4. Odstranjivanje solidnog ovarijskog tumora uz pomoć endobega

Jedna od najčešćih indikacija za laparoskopiju je benigna adneksalna tvorba. Ovarijska cista je druga po učestalosti indikacija za laparoskopiju u ginekologiji. (Slika 3 i 4) Gotovo da nije potrebno posebno objašnjavati očigledne prednosti lapa-roskopije pred klasičnom kirurgijom u ovom području. Najvažnija je naravno pred-nost izbjegavanje velikog reza.


Većina adneksalnih tvorbi s kojom se kirurg susreće je benigna, no problem nastaje kada prijeoperativna priprema ukazuje na moguću malignost određene tvor-be.14 Glavni problem predstavlja vađenje adneksalnih tvorbi (posebno cističnih) iz trbušne šupljine bez proljevanja sadržaja. U slučajevima kada se radi o sumnji na kar-cinoma IA prema FIGO klasifikaciji će odmah povećati stadij na IC. Preživljavanje je značajno drugačije kod bolesnica bez proljevanja sadržaja (IA) i s intraoperativno prolivenim sadržajem. Stadij IC zahtijeva kemoterapiju, dok kod dobro diferencira-nog IA karcinoma to može biti izbjegnuto.

Problem je u tome što iako prijeoparativna dijagnostika može biti vrlo preci-zna, jedina definitivna dijagnoza je patološka. Korištenjem transvaginalnog ultrazvu-ka i Ca 125 kao markera za karcinom ovarija može se ne posumnjati na karcinom u 18% slučajeva, a 7% adneksalnih masa se proglasi lažno pozitivnim. Uključivanjem CD ovi rezultati se mogu značajno poboljšati, no konačna dijagnoza mora se dobiti invazivnim metodama. Laparoskopija predstavlja pouzdanu tehniku za konačno ra-zlučivanje prirode adneksalne mase.

Ako se želi učiniti poštedniji zahvat, radi se cistektomiju i cista se intaktna vadi iz trbuha uz pomoć endobega ili stražnje kolpotomije. Također se u slučajevima ako se radi o većoj cisti može učiniti punkcija ciste uz aspiraciju njenog sadržaja bez proljevanja te cistoskopija i pregledavanje unutrašnjosti cistične tvorbe. Kolabiranu cističnu tvorbu mnogo je lakše tada izvaditi iz trbuha.

Radikalniji zahvat je adneksektomija, gdje posebnu pažnju treba obratiti na sačuvanje uretera, jer je lezija uretera jedna od najtežih komplikacija laparoskopske kirurgije, posebice što vrlo često ostaje neprepoznata za vrijeme operacije.

Enukleacija mioma uterusa

Slika 5. Shematski prikaz laparoskopske miomektomije


Miomi su vrlo česti u žena u reproduktivnoj dobi, a mogu biti odgovorni za pojavu obilnog menstrualnog krvarenja, anemije, boli, osjećaja pritiska, neplodno-sti i spontanog pobačaja. Laparoskopska miomektomija (Slika 5) omogućava da se sačuva uterus, napose u neplodnih i drugih žena koje žele sačuvati uterus. Tehnika uklanjanja mioma ovisi o lokaciji samog tumora. Pelviskopska obrada mioma na pet-lji obuhvaća endokoagulaciju, postavljanje omče ili upotrebu staplera. Intramuralni miomi, odgovorni za masivna krvarenja uterusa i utjecaj na rast fetusa odstranjuju se pomoću enukleatora za miome nakon endokoagulacije točkastim koagulatorom, a submukozni miomi mogu se resecirati laserom ili elektrokoagulacijom tekućinskom histeroskopskom metodom. Poslijeoperacijski tijek zbivanja, poput pojave prirasli-ca, opstrukcije crijeva i kronične boli u trbuhu time se smanjuju, a vrijeme poslijeo-peracijskog tijeka je znatno kraće i ugodnije. Predtretman s GnRH je poželjan kad se miom namjerava resecirati laparoskopski, jer se analozima hormona koji oslobađaju gonadotropin smanjuje obujam mioma što omogućava da kirurški postupak bude ograničeniji i sprečava prekomjerni gubitak krvi. Naša iskustva nas navode na za-ključak da se kirurška laparoskopija može rabiti kao alternativa laparotomiji.

Endometrioza

Slika 6. Žarište endometrioze na uterosakralnom ligamentu

Najčešći simptomi su dismenoreja, neplodnost i izrazita dispareunija, a dija-gnoza se postavlja anamnezom, bimanualnim pregledom, ultrazvukom, a većinom se potvrdi laparoskopski i dodatno histološki na ekscidiranom tkivu.

Liječenje minimalne i blage endometrioze je ekspektativno, medikamentno i kirurško, od kojih je laparoskopija metoda izbora za dijagnostiku i kirurško lije-čenje endometrioze. (Slika 6) Za laparoskopsku dijagnostiku, na koju nastavljamo operativnu laparoskopiju, odlučujemo se u bolesnica bez simptoma s anamnezom neplodnosti više od 12 mjeseci usprkos normalnom nalazu histerosalpingografije,


ovulatornim ciklusom i normalnim spermiogramom partnera; indicirana je i u bole-snica s bolovima u zdjelici kad nema poboljšanja nakon tri mjeseca liječenja neste-roidnim antireumaticima i oralnim kontraceptivima. Kontraindikacirano je ponavlja-nje postupka u kratkim intervalima.

Princip kirurškog liječenja je odstranjenje endometriotičkih žarišta uz poštedu okolnih tkiva, a temelji se na endokoagulaciji kod koje se toplina aplicira izravno na tkivo, pri čemu je područje nekroze ograničeno. Zbog neučinkovite hemostaze primjerena je za površinske lezije i najmanje žile.

Laparoskopske histerektomijeHisterktomija s adneksektomijom je jedna od najčešćih operacija u medicini. Sedamdeset i dva posto od toga je abdominalna histerektomija. Premda je očito da je vaginalna histerektomija poštednija od abdominalne, ipak većina ginekologa češće koristi abdominalni put. Preglednost operacijskog polja, lakša tehnička izvodljivost, lako manipuliranje adneksima i lakše operativno rješavanje patoloških promjena u zdjelici prednosti su abdominalnog puta.

Optimalni pristup histerektomiji bio bi onaj koji ujedinjuje prednosti abdomi-nalnog i poštednost vaginalnog. To nam omogućuje laparoskopija. Laparoskopsku histerektomiju je prvi izveo H. Reich 1988, nakon toga je taj zahvat postao rutinski u brojnim centrima, no nije postigao takvu učestalost i rasprostranjenost kao lapa-roskopska kolecistektomija koja je prvi put izvedena otprilike istodobno. Razlog vjerojatno leži u težini samog zahvata, skupoj opremi i dugotrajnoj edukaciji za izvođenje ovog zahvata.

Laparoskopija nam može koristiti ili za potpuno odstranjenje uterusa ili za olakšanje vaginalne histerektomije. Bitno je odrediti opsežnost zahvata učinjenih laparoskopskim putem, zbog uspoređivanja rezultata kao što su trajanje operacije i teže komplikacije (krvarenje i ozljede urogenitalnog sustava). Postoje različiti poku-šaji klasificiranja histerektomija pri kojoj se koristi i laparoskop. Nijedna nije služ-beno prihvaćena.

U posljednjem broju časopisa koji izdaje AAGL (Američko udruženje gine-koloških laparoskopičara) predloženo je da se laparoskopske histerektomije podijele u pet tipova (Type 0-IV), a svaki od tih tipova se dalje dijeli ovisno o prepariranju mjehura i plike rektouterini. Možda je najpraktičnija klasifikacija H. Reicha koji dijeli laparoskopske histerektomije na sljedeći način:

– Dijagnostička laparoskopija i vaginalna histerektomija– Laparoskopski asistirana vaginalna histerektomija– Laparoskopska histerektomija– Totalna laparoskopska histerektomijaIndikacija za laparoskopsku histerektomiju je benigna patologija koja zahti-

jeva abdominalni pristup: endometrioza, veliki miomi, priraslice (prethodne laparo-tomije, PID, benigne otekline adneksa, otežan pristup uterinim žilama vaginalnim


putem, slabo pokretna, dobro fiksirana maternica bez descenzusa, uski arcus pubis, uska rodnica bez prolapsa, nemogućnost postavljanja bolesnice u litotomni položaj.

Laparoskopska histerektomija zamjenjuje invazivnije postupke, što donosi kraću hospitalizaciju i brži oporavak bolesnice. Ostaju otvorena pitanja težine i ci-jene zahvata, dugog perioda učenja i nešto veće učestalosti ozljeda urogenitalnih organa (ureter i mjehur).

Laparoskopsko liječenje inkontinencije

Slika 7. Laparoskopska kolposuspenzija po Burchu. Postavljanje šava na Cooperov ligament.

Otkako su Vancaillie i Schuessler prvi izveli laproskopsku retropubičnu ure-tropeksiju 1991. godine, uporaba laparoskopije u kirurškom rješavanju inkontinen-cije se širila brzo. Prednosti laparoskopije su poboljšanje vizualizacije anatomije Retziusovog prostora i peritonealne šupljine (Slika 7) zbog uvećane slike, efekta insuflacije i dobre hemostaze te naravno sve one prednosti koje proizlaze iz izbje-gavanja velikog reza trbušne šupljine, a koje su zajedničke svim laparoskopskim operacijama (kraća hospitalizacija, smanjena poslijeoperacijska bol, brži oporavak i vraćanje na posao te dobar kozmetski rezultat). Nedostaci kod ove vrste opera-cija uključuju kompliciranu tehniku retropubične disekije te potrebu stjecanja vje-štine laparoskopsog vezanja čvorova, kao i u početku duže vrijeme operacije i po-većane bolničke troškove zbog dužine operacije i uporabe jednokratnih kirurških instrumenata.

Prvi publicirani laparsokopski zahvat od gore navedenih autora je bio za-pravo Marshall-Marchetti-Krantz (MMK), a nakon toga su slijedili autori koji su počeli izvodi operaciju po Burchu laparoskopskim putem. Danas je laparoskopska kolposuspenzija po Burchu najizvođeniji laparoskopski zahvat za korekciju inkon-tinecije urina. Još je moguće izvesti i laparoskopsko korigiranje paravaginalnog defekta. Mnogi su autori modificirali laparoskopsku retropubičnu kolposuspenziju korištenjem mrežica, staplera, kao i različitih materijala za šivanje. Klasični zahvat po Burchu je dobro poznati zahvat s dobrim dugoročnim rezultatima i minimalnim morbiditetom. Stoga, da bi se taj dobro prihvaćeni zahvat zamijenilo laparoskopskim


pristupom, taj novi zahvat mora biti usporediv glede efikasnosti te imati jednaku ili manju učestalost komplikacija. Zbog toga laparoskopski zahvat mora biti izveden potpuno jednako kao i klasični zahvat. Modifikacije klasičnog zahvata zapravo pred-stavljaju novu operaciju te stoga zahtijevaju daljnje istraživanje i analizu ishoda.

Laparoskopska kolposuspenzija se može izvesti ekstraperitonejskim i intrape-ritonejskim putem. Ekstraperitonejski pristup ne zahtijeva otvaranje trbušne šupljine i većinu disekcije retropubičnog prostora obavi balon, no intraperitonejski put nudi nešto bolju vizualizaciju te više prostora za operatera. Također je značajno da in-traperitonejski pristup nudi mogućnost izvođenja i drugih pridruženih operacija u maloj zdjelici laparoskopskim putem. Tako je moguće u istom zahvatu učiniti adnek-sektomiju ili histerektomiju laparoskopskim putem, a zatim izvesti laparoskopsku kolposuspenziju po Burchu bez potrebe uvođenja dodatnih troakara i uz minimalnu traumu za bolesnika.

Najčešća rana komplikacija ovog zahvata je ozljeda mjehura, a moguće su i ozljede crijeva ili velikih krvnih žila. Infekcije rane su vrlo rijetke. Od kasnih kom-plikacija najvažniji je neuspjeh samog zahvata u postizanju kontinencije, ponovna nestabilnost detruzora, retencija urina, vezikovaginalna fistula, bol kod mokrenja itd.

Iako je uvedena nedavno te još nema podataka o dugoročnom ishodu, laparo-skopska kolposuspenzija po Burchu je postala vrlo popularna. Relativno dug period savladavanja tehnike šivanja i dužina operacije će u početku odbiti brojne gineko-loge i uloge od izvođenja ovog zahvata, ipak želje bolesnika će nastaviti promovi-rati laparoskopski pristup. Da bi se stekao pravi uvid u kvalitetu laparoskopskog pristupa, potrebno je provesti prospektivne kliničke studije s identičnim tehnikama laparoskopske i otvorene kolposuspenzije te praćenjem bolesnika 3 ili više godina.

Laparoskopsko liječenje ginekološkog karcinoma

Slika 8. Laparoskopska pelvična limfadenektomija. Vide se arterija i vena ilijaka eksterna s limfnim čvorovima.


Laparoskopija je ušla u područje ginekološke onkologije uvođenjem laparo-skopske pelvične i paraaortalne limfadenektomije početkom devedesetih godina. Od tada su objavljeni mnogi radovi koji upućuju na to da su laparoskopske operacije razumna alternativa klasičnim onkološkim operacijama. Zbog čega uopće primije-niti laparoskopiju u onkologiji? Klasična pelvična i paraaortalna limfadenektomija je povezana s visokim morbiditetom i dugim poslijeoperacijskim oporavkom, što je posljedica velikog reza na trbušnoj stijenci.

Neinvazivne slikovne metode (uzv, CT, MR1) ne mogu pružiti potrebne in-formacije kada se usporede s kirurškim metodama. Laparoskopija pruža mogućnost dobivanja adekvatnog materijala za patohistološku analizu uz minimalnu traumu za bolesnika, brzi oporavak i bolji kozmetski efekt, što nije zanemarivo.

Danas se sve onkološke operacije mogu izvesti laparoskopski. Nadalje, kod karcinoma cerviksa laparoskopska limfadenektomija je revitalizirala Shauta opera-cija dodajući joj radikalnost (Slika 8). Isto tako neupitna je vrijednost laparoskopije u liječenju karcinoma endometrija. Kontraverzno područje ostaje karcinom ovarija, zbog opasnosti od prolijevanja cističnog sadržaja i stvaranja jatrogenog IC od IA karcinoma.

Može se reći da je kod karcinoma cerviksa i endometrija u ranim stadijama laparoskopija postala standard, a sve više laparoskopičara se priklanja mišljenju da je laparoskopija prihvatljiva kod IA karcinoma ovarija. Sa stanovišta izvođenja sa-mog zahvata, nedvojbeno je da laparoskopske operacije traju duže nego klasične, no vizualizacija operativnog polja je bolja. Prema većini radova broj limfnih čvorova je gotovo jednak kao kod klasičnih operacija, krvarenje je manje, a značajno je smanje-no i isušivanje tkiva. Nedostaci laparoskopske kirurgije uključuju duže vrijeme ope-racije, duže vrijeme učenja i gubitak taktilne percepcije. Radikalnost same operacije i metastaziranje na ubodnim ranama ostaju kao otvorena pitanja.

ZaključakKao što je vidljivo iz ovog prikaza, gotovo sve ginekološke operacije se mogu izve-sti laparoskopski. Cilj laparoskopije je izvesti neki zahvat jednako ili bolje nego u klasičnoj kirurgiji uz minimalnu ozljedu organizma. Laparoskopija je zapravo novi način pristupa operativnom polju, a ne posebna vrsta operacije. Prema tome, indika-cije za laparoskopiju bi trebale biti identične onima kod klasične kirugije, ovisno o dijagnozi neke bolesti. Odluka da se neka operacija učini laparoskopski umnogome ovise o vještini operatera, ali i o opremljenosti određene ustanove za pojedine zahva-te. Preduvjet za izvođenje kompliciranijih laparoskopskih zahvata je posjedovanje vrlo skupe i sofisticirane opreme. Naime, vrlo je teško razmišljati o pelvičnoj limfa-denektomiji ako nemamo grijani plin, kvalitetan manipulator uterusa, posebne no-gare, dva TV monitora, nekoliko različitih bipolarnih hvataljki, sauger itd. Nadalje, osim iskusnog operatera, ne može se operirati bez dva uigrana asistenta, iskusne instrumentarke, anesteziologa te pomoćnog osoblja koje mora biti dobro upoznato s opremom i koje može u kratkom vremenu ukloniti manje kvarove.


Dugo vrijeme učenja i uvježbavanja u laparoskopiji, kao i skupoća opreme, zapravo su najznačajniji nedostatci laparoskopije i uzroci zbog čega minimalno in-vazivni pristup nije šire prihvaćen među ginekolozima. No, zbog očiglednih predno-sti laparoskopije, pritisak samih bolesnica, koje su sve bolje informirane, morat će natjerati ginekologe na dodatni napor u svladavanju ove metode operiranja, ako će htjeti ostati konkurentni i ako će htjeti pružiti svojim pacijentima optimalnu njegu.

Reference1. Bozzini PL. Ein Efingugng Zur Anschauung innere Teile und Krankenheiten. J Prakt

Heilk 1806;24:107.2. Kopjar M. Ginekološka endoskopija. Laparoskopija, histeroskopija. 1. izd. Zagreb: vla-

stita naklada 1999:8.3. Rubin JC. Uterine endoscopy, endometroscopy with the aid of uterine insufflation. Am J

Obstet Gynecol 1925;10:212-327.4. Hopkins HH. On the diffraction theory of optical images. Proceeding Royal Soc

1953;A217:408.5. Decker A. Culdoscopy: its diagnostic value in pelvis and pelvic disease. J Am Med Ass

1949;140:378-380.6. Palmer R. Proceeding of the First International Symposium on Gynecological Celiosco-

py, Palermo 1964.7. Semm K. Die Pelvioskopishe Appendektomie: Dtsch Med Wschr 1988;113:3-5.8. Reich H. Laparoscopic hysterectomy. Postgraduate course on operative gynecologic en-

doscopy – The American Course Obstet Gynecol. New York, Dec. 13-15, 1990.9. Kopjar M, Punek S, Zadro M. Ginekološka laparoskopija u bolnici u Zaboku. Gynaecol

Perinatol 1995;4:71-73.10. Khairullah Z, Huber DH, Gonzales B. Declining mortality in international sterilization

services. Int J Gynecol Obstet 1992;39:41-51.11. Rulin MC, Davidson AR, Philliber SG, et al. Long-term effect oftubal sterilisation on

menstrual indices and pelvic pain. Obstet Gynecol 1993;82:118-21.12. Jones EF, Forrest JD. Contraceptive failure rates based on the 1988 NSFG. Fam Plann

Perspect 1992;24:12-19.13. Brenn JL. A 21-year survey of 654 ectopic pregnancies. Am J Obstet Gynecol

1970;106:1004-1000.14. Mettler L, Caesar G, Neunzling S, Semm K. Stellenwer der endoskopishen Ovar-Chirur-

gie-kritische Analyse von 626 pelvioskopish operierten Ovarialzysten an der Universtats-fauenklinik Kiel 1990–1991. Geburtsch Frauenheilk 1993;53:253-257.

15. Nezhat F, Nezhat C, Welander CE, Benigno B. Four ovarian cancers diagnosed during laparoscopic management of 1011 women with adnexa masses. Am J Obstet Gynecol 1992;167:790-796.

Abstract Gynaecological laparoscopy is a surgical method that enables minimally invasive approach to the patient, but with the same result as in open surgery. Our aim was to show the variety of the operations that can be performed laparoscopically, and to inform the reader on advanta-ges and disadvantages of this method. A short review of the history of endoscopy was given


in the article, followed with the short description of the gynecological operations that are performed laparoscopically. Long learning curve and high costs are the major drawbacks of laproscopic surgery. The pressure from the well-informed patients and obvious advantages of minimally invasive surgery should force especially young gynaecologists to educate in endoscopy. Besides the benefits for the patient (less complications, less analgetics, faster recovery, and better cosmetic outcome), laparoscopy after initial higher costs brings savings for the hospitals and for the society in general: shorter hospitalization, faster returning to work, and less invalidity.

Keywords: gynaecology, laparoscopy, minimally invasive surgery


DOI 10.5644/PI2014-156-08

ZAKLJUČAK

Radove opširno izložene na Simpoziju navodimo u vidu temeljnih poruka svakog izloženog rada u formi zaključaka.

Zlatan Fatušić i sur. pišu o jednom od najkompleksnijih područja suvremene perinatalne medicine – prevenciji prijevremenog rođenja. Ističu razočaranje prisutno diljem svijeta u činjenici da još uvijek ne znamo prave uzroke uranjenog poroda pa tako ne znamo ni kako ga prevenirati. Unatoč milijunskim izdacima za znanstvene projekte, učestalost ovog sindroma je sve veća i očito je da će znanstvenici trebati svoja istraživanja usmjeriti u drugom pravcu, vjerojatno spuštajući istraživanja na razinu molekule i atoma te analizirajući ponašanje dvaju genoma – onoga majčinoga i onoga fetalnoga.

O strukturalnom i funkcionalnom razvoju centralnog nervnog sistema pišu opstetričar Asim Kurjak i neonatolog Milan Stanojević. Ističu potencijalnu vrijed-nost novog KANET testa koji je u 10 istraživačkih centara dao dobre rezultate u prenatalnom otkrivanju ili isključenju neurološkog oštećenja ploda. Najavljuju ko-načne rezultate istraživanja iz više uglednih sveučilišnih centara i predviđaju skoru rutinsku primjenu testa u visokorizičnim trudnoćama.

Biserka Funduk Kurjak govorila je o napretku otkrivanja uzroka ženske ne-plodnosti. Značajan prilog tome napravio je trodimenzionalni ultrazvuk i trodimen-zionalni „power“ dopler. Ispituje se ovulacijska rezerva te vrlo uspješno prati razvoj folikula i stvaranje žutog tijela. Trodimenzionalni ultrazvuk daje puno bolje slike i nudi mogućnost multiplanarnog prikaza.

Emina Iljazović piše o ulozi kolpomikroskopije u ranoj dijagnostici raka vrata maternice najavljujući da će smrtnost od ove vrste raka porasti za oko 25% u slje-dećih 10 godina. Ističe da su različite strategije korištene u kliničkim studijama u ispitivanju mogućnosti prevencije HPV infekcije kao što su profilaktička vakcina-cija, a i liječenje preegzistirajućih HPV lezija (terapijska vakcinacija). Ove mjere predstavljaju vrijedan korak u prevenciji ove opake bolesti.

Lidija Lincender Cvijetić i njezin tim detaljno prikazuju i uvjerljivo ilustriraju primjenu MRI fetusa u prenatalnoj dijagnostici. Ističu da uz ultrazvuk i MRI može otkriti većinu fetalnih malformacija te da dvije metode nisu alternativne već komple-mentarne. Oprezno traže da se fetalni MRI ne koristi u prva tri mjeseca trudnoće, a da se kontrastna sredstva eventualno upotrebljavaju samo onda kada se ocijeni da je korist od te vrste dijagnostike veća od potencijalnog štetnog utjecaja na fetus.

Sebija Izetbegović analizira učestalost karcinoma grlića maternice u razdo-blju od 1. 1. 2012. do 1. 7. 2012. godine u Klinici za ginekologiju KBC Sarajevo. Temeljem smjernica interdisciplinarne komisije navedene su preporuke za tretman i prevenciju ovog malignoma. U retrospektivno istraživanje je uključeno 29 ispitanica.


U ispitivanom razdoblju od 6 mjeseci sve ispitanice su navele da nisu bile na gine-kološkom pregledu zadnjih pet godina. Preporučuje se obavezan skrining, pravilna edukacija opće populacije, osobito žena mlađe dobne skupine, i obavezno uvođenje vakcinacije protiv HPV.

Miroslav Kopjar govorio je o indikacijama, prednostima i nedostacima mini-malno invazivne ginekološke kirurgije. Ističe veliku vrijednost laparoskopske kirur-gije kao metode izbora tamo gdje su ispravno odabrane indikacije. Profesor Kopjar posebno naglašava potrebu poslijediplomske edukacije i ističe ulogu stručnih društa-va u edukaciji iz minimalno invazivne ginekološke kirurgije.

O suvremenoj terapiji hipertenzivnih bolesti u trudnoći piše Jadranka Dizdarević Stojkanović i Goran Stojkanović. Ističu još uvijek neistraženu etiologiju preeklampsije i eklampsije koji još i u razvijenom svijetu predstavljaju značajan uzrok maternalnog i perinatalnog mortaliteta i morbiditeta. Kako je etiologija ove bolesti i dalje nepoznata, terapija je simptomatska, a nažalost još uvijek je najbolji terapijski pristup porođaj čeda.

Zaključno se može reći da je simpozij bio vrlo uspješan, kao i bogata diskusija gotovo nakon svakog izlaganja. Na taj su se način predavači i polaznici dostojno odužili karizmatskoj ličnosti akademika Srećka Šimića, jer su obrađena gotovo sva područja njegovog bogatog djelovanja na ovim meridijanima.

Asim Kurjak

CIP - Katalogizacija u publikacijiNacionalna i univerzitetska bibliotekaBosne i Hercegovine, Sarajevo 618(063)(082)929 Šimić S.(063)(082)012 Šimić S. NAPREDAK u ginekologiji i opstetriciji -Memorijalni simpozij posvećen akademikuSrećku Šimiću (2012 ; Sarajevo) Zbornik radova / Napredak uginekologiji i opstetriciji - Memorijalnisimpozij posvećen akademiku Srećku Šimiću,Sarajevo, 23. novembar / studeni 2012. ;urednici Lidija Lincender-Cvijetić, AsimKurjak ; [bibliografiju uredila MinelaĐelmo]. - Sarajevo : Akademija nauka iumjetnosti BiH = Academy of Sciences andArts of Bosnia and Herzegovina, 2014. -100 str. : ilustr. ; 24 cm. - (Posebnaizdanja / Akademija nauka i umjetnosti Bosne i Hercegovine ; knj.156. Odjeljenje medicinskih nauka ; knj. 44) Na spor. nasl. str.: Proceedings. - Bibliografijauz svaki rad i uz tekst. ISBN 978-9958-501-96-81. Lincender-Cvijetić, Lidija. - I. Advancementin gynaecology and obstetrics - Memorial symposiumdedicated to academician Srećko Šimić (2012 ;Sarajevo) vidi Napredak u ginekologiji iopstetriciji - Memorijalni simpozij posvećenakademiku Srećku Šimiću (2012 ; Sarajevo)COBISS.BH-ID 21306886

Documents

NAPREDAK U GINEKOLOGIJI I OPSTETRICIJI Memorijalni