Moderni aspetti della prevenzione e del trattamento ... • Acido urico FDR , eventi e mortalita

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  • Moderni aspetti della prevenzione e del trattamento farmacologico delliperuricemia con e senza deposito di urato. Il parere dello specialista

    Andrea M. Maresca

    Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Universit degli Studi dellInsubria

    Centro per la Diagnosi e Terapia dellIpertensione Arteriosa Azienda Ospedaliera Ospedale di Circolo Fondazione Macchi Varese

    CUORE E OLTRE..NUOVE PROPOSTE DI DIAGNOSI E TERAPIA

    Congresso Regionale CFC Varese, 20 Giugno 2014

  • Agenda

    Metabolismo ac. urico ed epidemiologia Acido urico FDR , eventi e mortalita CV Farmaci ipouricemizzanti e loro effetti su FDR

    CV Trial in corso

  • AMP IMP GMP

    Adenosina Inosina Guanosina

    Ipoxantina

    Xantina

    ACIDO URICO

    Allantoina

    Acido allantoico

    Urea

    NH3 + CO2

    METABOLISMO PURINICO

    Guanina Xantina ossidoreduttasi

    Uricasi

    Allantoinasi

    Allantoicasi

    Ureasi

    Vie metaboliche assenti nellHomo sapiens

    ed alcuni Primati

  • 1: Filtrazione100% 2: Riassorbimento prossimale: 95% 3: Secrezione 50% 4: Riassorbimento postsecretivo 40-44% 5: Escrezione netta 6-12% del filtrato

    100-200 mg/die 30%

    Omeostasi dellacido urico

    400-600 mg/die 70%

    1 2 3 4

    5 Uricolisi batterica intestinale

    PURINE ALIMENTARI 100-200 mg/die SINTESI ENDOGENA 600-700 mg/die

    PRODUZIONE TOTALE 700- 900 mg/die

    ESCREZIONE

    Uricemia: 6,8 mg/dl (uomo) 6,0 mg/dl (donna)

  • Epidemiologia NHANES 2007-2008

    Zhu Y, Arthritis Rheum 2011; 63: 3136

    Iperuricemia 13.2% Gotta 3.9%

  • Epidemiologia in Italia Health Search/CSD Longitudinal Patient Database 2005-2009

    Trifiro G , Ann Rheum Dis 2013

    2005 2009

    Iperuricemia % (prevalenza)

    8. 54 11.93

    Gotta % (prevalenza) 0.67 0.91

    Gotta (incidenza) 0.93/1000 0.95/1000

    Recidive di gotta 1 anno 19.1% 5 anni 31.6%

  • Livello medio di uricemia durante tutto il periodo preso in considerazione (mg/dL)

    0%

    20%

    40%

    60%

    80%

    100%

    5 (0.30) 6 (0.36) 7 (0.42) 8 (0.48) 9 (0.54) 10 (0.60) Inci

    denz

    a di

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    anno

    dop

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    pr

    ima

    visi

    ta (%

    )

    Osservata Logistic regression

    n=267

    Shoji A, et al. Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research): 2004; 51(3): 321325

    Studio retrospettivo sulla correlazione tra uricemia e deposito di cristalli di urato

    Sintesi dello studio 1) Uricemia: The lower the better ? 2) Uricemia < 6 lobiettivo corretto !

    2012 ACR Recommendations for the diagnosis and management of gout and hyperuricemia.The target of urate-lowering therapy should be a serum uric acid level of 6 mg/dL.

  • Adapted from Dzau VJ, et al. Circulation 2006;114:28502870; Figure adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J 1991;121:12441263; Yusuf S, et al. Lancet 2004;364:937952

    Death

    Terminal HF Dementia

    ESRD

    Endothelial dysfunction

    and activation

    Micro- albuminur

    ia

    CHF Secondary stroke

    Nefrotic proteinuria

    Macro- proteinur

    ia

    MI and Stroke

    ATS, IVS

    LV dilation

    Cognitive impairme

    nt

    LV remodelli

    ng

    Cardiovascular Risk factors

    Wellness Frailty

    CVRFs High Cardiovascular Risk Events

    Continuum cardio-renale- cerebrale

  • Acido urico e rischio CV associazioni epidemiologiche

    FdR CV Malattie CV Ipertensione Scompenso c. Iperuricemia arteriosa CHD Dislipidemia Stroke Diabete tipo 2 Insufficienza

    Sindrome metabolica renale cronica Obesit PAD

    indipendente ?

  • Acido urico e rischio CV associazioni epidemiologiche

    Possibili fattori confondenti Ridotta escrezione renale di AU Ridotta GFR Iperinsulinemia Vasocostrizione renale Uso di diuretici e ASA Aumentata produzione di AU Alcol Ischemia tissutale Stress ossidativo

  • Acido urico ed ipertensione evidenze epidemiologiche

    Feig DI et al, NEJM 2008 RR 1.02-2

  • Acido urico e ipertensione arteriosa NHANES 1999-2006 (adolescenti)

    Loeffler LF et al Hypertension 2012

  • Iperuricemia e sindrome metabolica evidenze prospettiche

    Goncalves JP et al, Endocrine 2012

  • Iperuricemia e rischio di insulino-resistenza, IFG CARDIA

    FU 15 anni 5012 pz (18-30 anni) Insulinoresistenza 1.36 Alterata concentrazione a digiuno di glicemia 1.25

    Modello aggiustato per et, sesso, etnia, BMI, familiarit per

    diabete, PAD, colesterolo tot, fumo, alcol

    Krishnan E, Am J Epid 2012

  • Acido urico e adiposit viscerale/sottocutanea in soggetti diabetici

    Diabetology and Metabolic syndrome, 2012

  • Acido urico ed eventi CV.

    Mankovsky B et al RR 1.12-3.73

  • Iperuricemia, gotta e mortalit totale NHANES 1988-94 FU 2006, 15773 pts

    Stack AG QJM 2013

    5-6 >6 4-5

  • Iperuricemia, gotta e mortalit CV NHANES 1988-94 FU 2006, 15773 pts

    Stack AG QJM 2013

    5-6 >6 4-5

  • Ac. urico e mortalit CV Metanalisi

    Zhao G Atherosclerosis 2013

  • Acido urico e mortalit totale Metanalisi

    Zhao G Atherosclerosis 2013

  • Terapia non farmacologica

    Evitare cibi ricchi in purine (alici, acciughe, sardine, aringa, sgombri, cozze, animelle, fegato, rognone, cervello, selvaggina)

    Evitare cibi e bevande ricche in fruttosio Evitare sostanze alcoliche (birra) Latticini a basso contenuto di grassi Dieta ricca in verdure Aumentare introito idrico Calo ponderale, attivit fisica e stop fumo

  • Atorvastatin Amlodipine

    Lesinurad (inib URAT1 )

  • Allopurinolo azione farmacologica

  • Febuxostat Azione farmacologica

  • Allopurinolo vs Febuxostat

    Allopurinolo Febuxostat

    Dose/die 100-300 mg 80-120 mg

    Eliminazione Renale Epatica/renale

    Selettivit Inibitore purinico non selettivo

    Inibitore non purinico selettivo

    Meccanismo di inibizione

    Competitivo Non competitivo

    Riduzione ROS Minore Maggiore

    Aggiustamento dose per IR lieve-moderata

    si no

    Interazioni con farmaci

    Maggiore Minore

  • Allopurinolo vs Febuxostat FACT Study

    Becker MA, NEJM 2005

  • Allopurinolo vs Febuxostat Apex Study

    Schumacher HR Arthritis Rheum, 2008

  • Modello animale di SM (dieta ricca in fruttosio) effetti dellallopurinolo

    Nagakawa T et al Am J Physiol Renal Physiol 2006 290: F 625-631

  • Glucosio, insulina modello animale di SM : effetti dellallopurinolo

    Nagakawa T et al Am J Physiol Renal Physiol 2006 290: F 625-631

  • Acido urico, fruttosio, TG, insulina, PAS effetti febuxostat

    Sanchez-Lozada LG et al Am J Physiol Renal Physiol, 2008

  • Acido urico e pressione arteriosa modello animale

    Mazzali M. et al Hypertension 2001

    rene

  • Acido urico e pressione arteriosa modello animale: effetti allopurinolo

    Mazzali M. et al Hypertension 2001

  • Mazzali M. et al Hypertension 2001

    Acido urico e pressione arteriosa modello animale: effetti allopurinolo

    Ac. oxonico Ac. oxonico sospeso Allopurinolo Danno TI

    Collagene III

  • Danno renale effetti febuxostat

    Sanchez-Lozada LG et al Am J Physiol Renal Physiol, 2008

  • Effetti di allopurinolo su PA adolescenti ipertesi

    Feig Di, JAMA 2008

    30 soggetti, 11-17 aa, acido urico > 6 mg/dL, allopurinolo 200 mg x 2

  • Effetti di allopurinolo su PA adolescenti ipertesi

    30 soggetti, 11-17 aa, acido urico > 6 mg/dL, allopurinolo 200 mg x 2

    Feig Di, JAMA 2008

  • Effetti dopo allopurinolo

    Soletsky et al, Hypertension 2012

  • Soletsky Hypertension 2012

    Effetti dopo probenecid

  • Allopurinolo vs probenecid criticit?

    20 adolescenti per braccio erano obesi , IMC 36 peso 100 kg Non controllato il bilancio sodico Placebo + 2 kg, attivo modesto calo di peso Allopurinolo e probenecid natriuretici Necessario trial clinico multicentrico con adeguata potenza e bilancio sodico controllato

  • Acido urico ed ipertensione arteriosa

  • Acido urico e losartan (diabete tipo 2 e nefropatia)

    Smink PA, J Hypert 2013

  • Acido urico e irbesartan (diabete e nefropatia)

    Smink PA, J Hypert 2013

  • Smink PA, J Hypert 2013

    Acido urico, losartan e malattie CV

  • Acido urico e IMT Brisighella Heart Study (619 pazienti non trattati)

    0.0001

    Cicero AFG et al J Hypertens 2014

  • Acido urico, aterosclerosi carotidea e SM

    Ishizaka N et al, ATVB 2005;25:1038-1044

  • Acido urico e cf-PWV Brisighella Heart Study (619 pz non trattati)

    Cicero AFG et al J Hypertens 2014

  • Allopurinolo e IVS (studio RM) 66 diabetici con IVS , allopurinolo 600 mg vs placebo 9 mesi

    Szwejkowski BR, JACC 2013

    No variazioni pressorie Variazioni della massa nel LIFE 14 g/m2 No informazioni sulla composizione del miocardio

  • So A, Thorens B. J Clin Invest 2010;6:1791-1799

    Acido urico e capacit antiossidante

    riconosciuto come potente antiossidante