Metotreksat – fakty i mity

Prof. dr hab. med. Witold Tłustochowicz

Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii CSK MON WIM Warszawa Kielce 29.01.2015.

Międzynarodowe rekomendacje leczenia MTX

Jak działa metotreksat ?

1. Hipotetyczne mechanizmy

- cytostatyk

- immunosupresant

- immunomodulator

MTX jako lek cytotoksyczny

Cytostatyk z grupy antymetabolitów

Zaburzenie syntezy kwasów nukleinowych prowadzące do śmierci

komórek zwłaszcza szybko rosnących (nowotworowe, szpiku, błony

śluzowej jamy ustnej i jelita cienkiego, pęcherza moczowego)

Wskazania: ostra białaczka limfoblastyczna, nieziarniczy chłoniak

złośliwy, rak piersi, jądra, jajnika, nowotwory głowy i szyi, rak płuca,

mięsaki kości.

Dawkowanie: Zwykle do 30 – 40 mg/m2 pc. 1 ×/d nie dłużej niż przez

5 dni, następnie zaleca się przynajmniej 2 tyg. przerwy. W

chemioterapii skojarzonej dawka zależy od stosowanego schematu

leczenia i toksyczności poszczególnych leków. Duże dawki (>100

mg/d) należy podawać we wlewie i.v. trwającym nie dłużej niż 24 h.

Podlewski, Podlewska: Leki współczesnej terapii Medical Tribune 2009, 494-495, MPpl baza leków.

Przypuszczalny mechanizm działania MTX w dawce 25-30

mg/tydz

1/. Działanie immunosupresyjne poprzez hamowanie syntezy

puryn i pirymidyn – zbyt małe dawki

2/. Działanie immunoregulujące poprzez adenozynę -

zmniejszenie ekspresji cytokin Th1, zwiększenie Th2

3/. Działanie przeciwzapalne poprzez adenozynę – hamowanie

wydzielania cytokin przez monocyty/makrofagi

Działanie biologiczne (immunoregulujące poprzez adenozynę) MTX

1/. Na poziomie limfocytów:

a. Zwiększenie produkcji cytokin przeciwzapalnych przez limfocyty Th-2 (IL-4 i

IL-10)

b. b. Zmniejszenie produkcji cytokin prozapalnych przez limfocyty Th-1 (IL-2 i

IFNγ)

2/. Na poziomie monocytów (i limfocytów)

a. Hamuje wydzielanie IL-1 i TNF-alfa

b. Zwiększa produkcję rozpuszczalnego receptora dla TNF-alfa i IL-1ra

c. Zmniejsza produkcję i uwalnianie IL-6

Działanie biologiczne (przeciwzapalne poprzez

adenozynę) MTX

3/. Modulowanie enzymów zapalnych:

a. Cyklooksygenazy – COX2 (PGE2), COX-1 (tromoksanu B2)

b. Lipooksygenazy – leukotrienu B4, wpływ na produkcję IL-2 i IFNγ przez

Th1

4/. Zmniejszenie chemotaksji neutrofilów

5/. Zmniejszenie ekspresji genu kolagenazy metaloproteinazy -1 i zwiększenie

TIMP-1

Działania niepożądane metotreksatu – fakty i mity

Marskość wątroby - fakty

1. Przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych

u 15 – 49 % w pierwszych 4 - 5 latach leczenia

- 2 x norma u 17 % (częściej u chorych na łuszczycę)

- 3 x norma u < 5 %

2. Łagodne włóknienie u 15,3 % vs 9,1 % bez MTX, ciężkie

włóknienie u 1,3 % , marskość u 0,5 % vs 0,3 %.

3. Uwzględnić NLPZ, alkohol, otyłość

Wytyczna 5: przerwanie terapii

• Jeśli aktywność ASPAT lub ALAT nie przekracza 3 krotnie normy należy

dostosować dawkę MTX.

• Terapię MTX przerwać w przypadku gdy aktywność ASPAT lub ALAT

przekracza normę 3-krotnie,

• Reinicjacja leczenia niższą dawką MTX możliwa jest w przypadku

powrotu aktywności ASPAT/ALAT do wartości prawidłowych.

• W przypadku utrzymywania się podwyższonych wartości ASPAT/ALAT 3

x ULN, pomimo przerwania leczenia, należy rozszerzyć proces

diagnostyczny chorób wątroby (nie jest zalecana biopsja)

Dolegliwości dyspeptyczne

1. Nudności, bóle brzucha, brak apetytu - u 37 - 66% chorych

2. Biegunka – u 10% chorych

3. Owrzodzenie w jamie ustnej – u 33%, rzadko poważne

Ale:

Ustępują po dodaniu kwasu foliowego lub podaniu pozajelitowym

Zalecenie 3: Mocno jest zalecane zapisanie kwasu foliowego w

dawce co najmniej 5 mg/tydz.

Powikłania płucne reumatoidalnego zapalenia stawów

Zapalenie opłucnej

Guzki reumatoidalne w tkance płucnej

Śródmiąższowe zapalenia płuc

Układowe zapalenie naczyń z nadciśnieniem płucnym

Niezależne czynniki ryzyka rozwoju śródmiąższowej choroby

płuc u chorych na reumatoidalne

zapalenie stawów

Czynnik OR 95% CI p

Wiek (na każde 5 lat) 1,35 1,001 – 1,68 0,007

Miano RF (na każde 100 IU/ml) 1,16 1,001 – 1,35 0,05

Roczna dawka MTX

(na każde 100 mg/1 rok trwania RZS) 0,74 0,61 – 0,90 0,003

J.Kur-Zalewska. Praca doktorska WIM. 2012

Inne objawy niepożądane

1. Bóle głowy, zawroty głowy, zaburzenia nastroju – u 21-59%

2. Zmiany rumieniowe skóry, owrzodzenia jamy ustnej – u 20-60 %

3. Łysienie plackowate – u 13%

4. Osłabienie zmęczenie – u 15-27%

5. Leukopenia, małopłytkowość lub niedokrwistość - u 3 - 26%,

pancytopenia u 0,96 -1,4% chorych

Wytyczna 1 – przeciwwskazania do MTX

Bezwzględne:

• Zaawansowana choroba nerek (klirens < 30 ml/min)

• Choroby wątroby (z aktywnością transaminaz > 2 x powyżej normy, wszystkie wirusowe)

• Ciąża lub niepewna skuteczność antykoncepcji, karmienie piersią

• Choroby tkanki płucnej (wg. ACR tylko istotne klinicznie śródmiąższowe zapalenie płuc związane z rzs lub o nieznanej przyczynie, DLCO<54*)

Wytyczna 1 – przeciwwskazania do MTX

Względne

• Alkoholizm lub narkomania w wywiadach

• Leukopenia < 3 tys/mm3. (nie dotyczy zespołu Felty i zespołu dużych

ziarnistych limfocytów),

• Trombocytopenia < 100 tys/mm3 (< 50 tys wg ACR).

• Wywiad mielodysplazji, chorób limfoproliferacyjnych w ostatnich 5 latach.

• Ostre infekcje (bakteryjne, wirusowe, gruźlicze, grzybicze).

• Niektóre przewlekłe infekcje.

• Nowotwór złośliwy

Najważniejsze uwagi praktyczne w czasie

stosowania metotreksatu

Pozostałe zalecenia międzynarodowe

2/. Dawka początkowa MTX p.o. 10-15 mg /tydzień z następowym jej

zwiększaniem o 5mg co 2-4 tyg. do docelowej 20-30 mg /tydz. w

zależności od odpowiedzi klinicznej i osobniczej tolerancji. Formę

parenteralną należy rozważyć w przypadku nieadekwatnej odpowiedzi

klinicznej lub nietolerancji MTX w formie doustnej.

3/. Wskazana suplementacja kwasu foliowego doustnie w dawce co

najmniej 5 mg /tydzień

4/. Po rozpoczęciu leczenia lub zwiększeniu dawki aktywność ALT z lub

bez AST, stężenie kreatyniny i morfologia z rozmazem powinny być

badane co 1-1,5 miesiąca do czasu ustabilizowania dawki, dalej co 1-3

miesiące

Pozostałe zalecenia międzynarodowe

6/. Metotrexat cechuje się dobrym profilem bezpieczeństwa i może być

stosowany przewlekle (tak długo jak jest potrzebny i nie powoduje

pwoikłań)

7/. U chorych dotychczas nieleczonych preferowane jest rozpoczęcie

leczenia samym MTX, z ewentualnym dodaniem do niego innych

ksLMPCh (leczenie skojarzone zwiększa toksyczność)

Pozostałe zalecenia międzynarodowe

8/. Jako lek oszczędzający GKS jest zalecany w olbrzymiokomórkowym

zapaleniu naczyń i polimialgii reumatycznej, może być rozważony u

chorych na SLE i zapalenie wielomięśniowe.

9/. Metotrexat może być stosowany bezpiecznie w okresie

okołooperacyjnym w przypadku zabiegów ortopedycznych.

10/. Terapię metotrexatem należy przerwać na co najmniej 3 miesiące

przed planowanym poczęciem w przypadku kobiet jak i mężczyzn.

Jest przeciwskazany w okresie ciąży jak i w czasie karmienia piersią

MTX doustny czy podskórny

1. Wskazania do leczenia podskórnego:

Nietolerancja pokarmowa

Nieskuteczność kliniczna dawki optymalnej

2. Uzasadnienie: Wchłanianie leku podawanego doustnie zwiększa się w sposób

liniowy do dawki 15mg, w większych dawkach wchłania się coraz mniejsza ilość leku

Mechanizm ten wynika z obecności transportera leku w jelicie i stanowi „mechanizm obronny ustroju przed wchłanianiem substancji

szkodliwych ”

Zastosowanie MTX w reumatologii

1. Jako lek z wyboru:

Wczesne zapalenia stawów

Reumatoidalne zapalenie stawów

Łuszczycowe zapalenie stawów

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów

Zastosowanie MTX w reumatologii

2. Jako leczenie uzupełniające (głównie do GKS)

Zapalenia dużych, średnich i małych naczyń

Polimialgia reumatyczna

Toczeń rumieniowaty układowy

Zapalenie błony naczyniowej oka

Sarkoidoza

Twardzina skóry (tutaj bez GKS)