Metastaser fra og til GI-traktus

Rolf Bruun Bie, avdelingsoverlege SSHF

Fredag 19. januar 2018

Rolf Bruun Bie, f. 1956, «damp-patolog»?

• Cand. med. Københavns

universitet 1984

• Jönköping, Sverige, 1985 – 89

• DNR, 1989 – 91

• = «Inter skandinav»

• Avd. for patologi, Kristiansand,

1991 – d.d.

• Overlege, avdelingsoverlege

siden 1999.

• JA! Vi har et «fengslende fag»?

Helsedirektoratets «… læringsmål…»

• Delmål 10.4

• Kunne diagnostisere de hyppigst

forekommende benigne, premaligne og

maligne neoplasier i mage- og

tarmsystemet.

• Andre organsystemer: Kunne diagnostisere

metastaser, med/uten supervisjon…

• Ikke så mye om hva det er som til slutt tar

livet av de fleste kreftpasientene?

Metastaser… “Det er farlig det!”…

• Metastaser er måten kreft celler sprer seg til fjerne

lokalisasjoner i kroppen.

• Hoveddelen av dødsfall i forbindelse med kreft

skyldes slik metastasering.

• Metastaserende kreftceller må utskille en blanding

av ulike enzymer for å nedbryte ulike barrierer.

• Kreftceller kan bruke karsystemet for slik forflyttelse

til en høvelig ny lokalisasjon.

• Metastasering er en meget ineffektiv prosess da de

fleste kreftcellene dør med en gang de forlater

primær svulsten.

Metastasering «ruter»

• Det er tre ulike måter

svulster kan spre seg til

andre organger:

• Hematogent, via

blodkar.

• Lymfogent, via lymfekar.

• Gjennomvekst av

organer (transcoelomic)

inn i ulike serøse hulrom

( pleura, perikardium og

peritoneum).

Lymfogen Metastasering

• Lymfesystemet kan ha samme funksjon som

blodkarsystemet til å bidra i metastaseringen.

• Bevegelsen av kreftceller via lymfesystemet til

lymfeknuter (N+) brukes i identifiseringen av

metastatisk sykdom og stadie inndeling av

sykdommen, pTNM.

• Noen krefttyper kan spre seg via direkte kontakt

med andre organer, særlig intraabdominalt.

Metastatiske svulster medfører ofte funksjons

forstyrrelser i disse påvirkede organene.

“The Seed and Soil Hypothesis”…

• Den nåværende oppfatningen er at “Seed and Soil

Hypothesis” består av tre viktige konsepter.

• Primær tumor og dens metastaser består av genetisk

ulike tumor- og vært-celler

• Metastasering består av seleksjon av celler som kan

lykkes i alle faser av den metastatiske prosessen.

Essensielt sett må en suksessfull metastatisk celle være

mangfoldig: God i alle trinn av metastaserings-

prosessen, og ikke bare i ett eller to.

• Metastaser utvikler seg generelt på en steds spesifikk

måte. Da hvert ulikt organs mikroomgivelse (“The soil”)

er ulikt, vil ulike kreftceller være i stand til å kolonisere

spesifikke organer.

Metastasering …

• Separasjon / løsrivelse fra primær tumor.

• Invasjon / infiltrasjon gjennom vev omkring primær

lesjonen og gjennomvekst av basalmembranen.

• Overgang i blodkar og overlevelse av tumorceller

innenfor blodkar og spredning via blodkar,

hematogen spredning

• Overgang i lymfekar og/eller peritonale- / serøse

hulrom – spredning via lymfekar, lymfogen

spredning

• Ende opp i ulike organer som lunger, liver, CNS,

ben etc.

• Dannelse av nye lesjoner langs nydannede blodkar,

som forsyner svulstene = angiogenese

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.26310/pdf

• Cancer 2012;118:628-38. J. Betge et al.

• Intramural Lymphatic (L1a),

• Extramural Lymphatic (L1b), and

• Both Intramural and Extramural

Lymphatic(L1ab)

• Vessel Invasion and Intramural Venous (V1a),

• Extramural Venous (V1b), and

• Both Intramural and Extramural Venous (V1ab)

USCAP 2015. Kirsch: Venous invasion in colorectal ca.

• https://handouts.uscap.org/AN2015/Companion%20

Meeting%20(CM)/CM16-

15/USCAP%20Venous%20invasion%20Kirsch.pdf

• Gjennomgang av flerfoldige artikler siden 1938

• Tar for seg betydningen av påvist kar infiltrasjon,

«VI», ved kolorektale karsinomer.

• Det burde være mulig å påvise VI i minst 30 (40?) %

av resektater med kolorektale karsinomer.

• Flere snitt øker sannsynligheten for påvisning av «VI»

• Bruk av elastin farge er signifikant viktig!

http://www.nature.com/articles/modpathol2011119

• Disse rigide kriteriene inkluderer

identifisering av tumor celler som

infiltrerer gjennom karvegg og

identifisering av thrombemateriale som er

adherent til intravaskulære svulster.

• Dette er av klinisk betydning, siden

angioinvasjon er en egenskap som

predikterer mer aggressivt klinisk forløp og

som medfører behov for mer intensiv

postoperative behandling og oppfølging.

http://www.nature.com/articles/modpathol2

011119

• Andre funn, typisk som tumor celler innen for

karlumina, som ikke er assosiert med

trombe, og tumor celler under intakt endotel,

representerer pseudoinvasjon. Dette er

ikke av sikker betydning som prediktor for

metastatisk spredning.

• Vi MÅ m.a.o. være kritiske når det gjelder

vurdering av “kar infiltrasjon”.

http://jcp.bmj.com/content/66/7/551

• Vurdering av lymfekar invasjon

• D2-40 positiv kar infiltrasjon skal kun

oppfattes som lymfekar infiltrasjon når

tilstedeværelsen av D2-40 positive

endotelceller dekker mere enn halvdelen av

cirkumferensen som omgir gruppen av

tumorceller.

Noe om metastasering til og fra ulike GI-organer . .

.

• Øsofagus

• Ventrikkel

• Tynntarm

• Tykktarm

Metastaser fra karsinom i Esophagus

Site Frequency Characteristics Comments

Local

Lymph

Nodes

Common mediastinal nodes,

gastrohepatic nodes

Liver Common

Hypoenhancing

most common site for distant

metastases of adenocarcinoma

(second most common for

SCC)

Lung

Parenchyma

Common

Nodule

most common site for distant

metastases from SCC (second

most common for adeno)

Bone Uncommon Lytic

Peritoneum Rare

Adrenal

Glands

Rare

:

Metastaser til øsofagus

Metastaser hos patienter med kreft i ventrikkelen

• Matias Riihimäki og medarbeidere

• Oncotarget, Vol. 7, No. 32, July 20, 2016

• De hyppigste metastasene ble påvist i

lever ( 48% av pas. med metastaser),

peritoneum (32%), lunge (15%) og ben

(12%).

Metastaser hos patienter med kreft i ventrikkelen

• Metastaser til lunger, CNS og ben var mer

hyppig ved kreft i cardia og hos menn,

mens

• non-cardia kreft hyppigere metastaserte

til peritoneum.

• Signetring-celle adenokarsinomer

metastaserte også hyppigere til

peritoneum, ben og ovarier, og mindre

hyppig til lunger og lever, sammenlignet

med adenokarsinom NST.

Metastaser hos patienter med kreft i ventrikkelen

• Metastaser i lever og peritoneum var

hyppigst commonly solitære , mens

• lung metastaser ofte oppsto sammen

med liver metastaser.

• Median overlevelse ved metastatisk kreft

i ventrikkel var 3 mnd, værst ved

metastaser til ben og lever (2 mnd.).

Metastaser til ventrikkelen

• Primært utgangspunkt var hyppigst øsofagus, hud,

lunge, cervix, mamma, kolon sigmoideum og testis.

Symptomer var hyppigst øvre gastrointestinal

blødning. Metastaser til andre organer var hyppig.

Gjennomsnittlig tid mellom primær diagnostikk av

primær tumor og diagnostisering av metastaser til

ventrikkel var 16 mnd. (range: 0 to 56 mnd.).

• Bare et fåtall pasienter fikk adjuvant behandling etter

påviste metastaser. Median overlevelse var 4.75

mnd. Overlevelse i løpet av det første året var 20%

og 0 % etter to år.

Metastaser fra karsinom i tynntarmen

• Metastasering fra karsinomer i tynntarm minner

om spredning fra tykktarm (mer senere).

• Direkte innvekst og spredning kan medføre

adheranser til nabo-organer i peritoneum.

• Vanligvis i en slynge av tynntarm, men

ventrikkel, colon eller oment kan også være

involvert.

Karsinom i tynntarmen

• ● Kun 2% of maligne svulster i GI tractus

finnes i tynntarmen.

• ● 5,000 cancers and 1,200 deaths per year

in US

● De fleste svulstene er adenokarsinomer,

ofte assosiert med adenomer.

● Metastases to liver, peritoneal surfaces,

regional lymph nodes mm.

Metastatiske svulster i tynn- og tykktarm

• Fremstår ofte som multiple

polypoide tumores som

medfører obstruksjon eller

perforasjon

● Vanligvis melanom,

lunge karsinom, bryst

karsinom, choriokarsinom

• Metastatiske svulster i

tynntarmen er mye mer

vanlig enn primære

svulster.

• De mest vanlige metastasene til tynntarmen er de

som oppstår i andre intra-abdominale organer.

• Metastaser fra ekstra-abdominale svulster er sjeldne,

men kan finnes hos pasienter med adenokarsinom i

mamma og lunge.

• Malignt melanom i hud er det hyppigste extra-

abdominale utgangspunktet som metastaserer til

tynntarmen. Dette er påvist i mere enn halvdelen av

pasienter som dør av malignt melanom.

Kasus NR. 14, H23323-2017-SSHF • Sykehistorie:

• 66 årig kvinne med hjertesvikt og

tilbakevendende magesmerter og

problematisk tarmtømming siste tiden.

Undersøkt med sigmoideoskopi på

gastrolab., SSA, 17.10.17, hvor det ble

påvist fortykket og nærmest fibrøs analring.

Biopsier.

• Klinisk diagnose: Proktitt med analfibrose?

Rektum biopsi H23323-2017 SSHF

H23323-2017 og H2498-2010 (mamma)

KASUS 14 - DIAGNOSEFORSLAG • Tykktarmslimhinne (distalt i rektum) med

infiltrasjon av lavt differensiert adenokarsinom

best forenlig med spredning fra karsinom i

mamma. Se tekst.

– A: Anusslimhinne med metastase fra (lobulært)

mammakarsinom.

– B: Signetringcelle karsinom. ER positiv.Morfologisk

ikke lik mammacanceren. Mer immun og evt klinisk

utredning for å stadfeste origo.

– C: Signetringcellekarsinom (mulig utgående fra anal

duct adenokarsinom med pagetoid vekst og

signetringceller? )

Kasus nr. 15, H21478-2012-SSHF • Sykehistorie:

• 49 årig kvinne med lavt differensiert

adenokarsinom i rektum, diagnostisert

september 2012. Operert for stor cystisk

prosess i høyre adeneks 18.10.12

• Døde 26.03.15, 2,5 år etter diagnosen,

lokalavansert kreft i rektum.

H21478-2012, HE og CDX2

KASUS 15 - DIAGNOSEFORSLAG

• Ovarium (hø.) med infiltrasjon av middels

høyt differensiert adenokarsinom forenlig

med spredning fra rektum. Se tekst

– A: Diagnoseforslag: Adenocarcinom. Primær

ovarial eller metastase fra colorectalt?

– B: Ovarium med metastase fra kolorektal

adenokarsinom

– C: Kan ikke utelukke primært endometriod

adenokarsinom eller utgangspunkt fra

endometriet

METASTATISK KOLOREKTALT ADENOKARSINOM

• ~ 1/3 eller mer av alle metastatiske ovarial

karsinomer

• • 2-10 % av kvinner med kolorektalt karsinom

utvikler metastaser til ovarier.

• • opp til 45% av slike metastaser antas klinisk å

være primære ovarial svulster.

• • 3% av kvinnene i et studie, med ovarial tumor,

hadde ikke-diagnostisert intestinal kreft.

http://www.nature.com/articles/srep29765.pdf

• Kolorektal kreft (CRC) er på verdensbasis

nummer tre av de hyppigste kreft formene.

• Ca. 56 % av pasienter med CRC dør av deres

sykdom.

• Utvikling av metastaser er svært bekymringsfullt

da disse ofte er fatale og medfører tyngde-effekt

og påvirker blod- og lymfe gjennomstrømning.

• Ca. 20 % av pasientene med CRC har allerede

metastaser ved diagnose tidspunktet (dette

tallet har vært stabilt de siste to dekadene).

http://www.nature.com/articles/srep29765.pdf

• Oversikt over metastatisk sykdom ved ulike

kreftformer er bl.a. begrenset til ulike

obduksjons-baserte studier avhengig av ca.

tusen dødsfall av metastatisk kreft. Selv om slike

rapporter er imponerende og viktige er det ikke

enkelt og overføre slik kunnskap til kliniske

relevante metastases.

«Den store kloke-boken»?

• Gjennomgang av

16294 obduksjoner i

tidsrommet 1958 –

1969 i Malmø,

Sverige. Verdens

største obduksjons-

studie? Med

hovedvekt på kreft

epidemiologi

• APMS-Supplement

260, 1 - 236, 1977

http://www.nature.com/articles/srep29765.pdf

• Gjennomgang av 49,096 pasienter,

• 31,285 med kolon kreft – og -

• 17,811 med rektum kreft.

• Av disse hadde, 9,364 / 5,601 (30%

colon/31% rectum) verifiserte metastaser.

• Av disse igjen hadde, 5,210 / 2,780 solitære

metastaser.

• KILDE: The National Patient Register

(8,691/5,164) and the Cause of Death

Register (3,910/2,297).

http://www.nature.com/articles/srep29765.pdf

• Mucinous og signet-ring-celle

adenokarsinom var hyppigst hos kvinner og

hos pasienter med proksimal kolon kreft.

Median alder ved diagnosetidspunkt var 72.4

år.

• Pasienter med proksimal kolon kreft hadde

høyest alder ved diagnose tidspunkt, mens

rektal cancer pasienter hadde den laveste.

• 83% of all stage IV colorectal kreft patients

diagnosed 2002 through 2012 had site

specific metastases.

http://www.nature.com/articles/srep29765.pdf

• Metastase ved det første drenasje stedet kan

fungere som utgangspunkt for videre

metastasering.

• Fra kolon og de proksimale deler av rektum,

dreneres blod gjennom port-vene systemet til

leveren. Fra leveren er det neste organet lungene,

via hjertet. De distale delene av rektum shuntes

utenom leveren, og det første drenerte organet er

lungene. Det er derfor logisk at det ble observert at

kreft i rektum hyppigere metastaserte til organer i

thorax enn fra kreft i kolon, noe som også tilsvarer

tidligere studier.

Colon canser og metastaser Organ Fordeling i

%

Lunger 8

Peritoneum 4

Lever 62

Øvrig GI-

tractus

5

CNS 2

Ben 3

Øvrige 8

100

Rectum kanser og metastaser Organ Fordeling i

%

Lunger 19

Peritoneum 4

Lever 61

Øvrig GI-

tractus

2

CNS 3

Ben 4

Øvrige 7

100

http://www.archivesofpathology.org/doi/pdf/10.585

8/arpa.2011-0432-OA?code=coap-site

• Metastases til colon og rectum. Tot. ant. 35

• Breast (Adeno-K Ductal (10), Lobular (6) + Apocrine

(1)): 17

• Malignt Melanoma (Skin (6) + Choroid (1)): 7

• Lung (Adenocarcinoma 2 Squamous cell 2): 4

• Bone and soft tissue (Osteosarcoma

Leiomyosarcoma), sarcom: 4

• Kidney (Clear cell carcinoma): 2

• Skin (Merkel cell carcinoma): 1

TAKK for oppmerksomheten !!!