Metabolismul lipidic

Metabolismul lipidicDr.Antonescu Angela

Lipidele sunt biomolecule organice, insolubile n ap ce se pot extrage din celule i esuturi cu solveni organici nepolari. Lipidele au cteva funcii biologice importante, servind drept:componente structurale ale membranelorforme de depozitare i de transport al combustibililornveli protector al multor organedrept componente ale suprafeei celulare implicate n recunoaterea celular, n specificitatea de specie i imunitatea tisular.Unele substane din clasa lipidelor, cum sunt unele vitamine i hormoni au o important activitate biologic.

Clasificarea lipidelorDin punct de vedere structural lipidele se mpart n:I. Lipide simple : esteri ai acizilor grai cu glicerina (triacilgliceroli) - esteri ai acizilor grai cu alcooli superiori monocarboxilici (ceruri) II. Lipide complexe: - glicerofosfolipide: esteri ai glicerinei cu acizi grai, compui azotai i un rest de acid fosforic - sfingolipide: conin un alcool (sfingozina), acizi grai, compui azotai i un rest de acid fosforicExemple: - fosfolipide - glicolipide - sulfatide - aminolipide - lipoproteineIII. Derivai ai lipidelor sunt compui rezutai prin hidroliza lipidelor simple i complexe.Exemple: - acizii grai: - saturai - nesaturai - glicerina - steroizi - aldehide grase - corpi cetonici

Din punct de vedere funcional lipidele se mpart n :I. Lipide de rezerv. Acestea sunt localizate n esutul adipos i sunt constituite n special din trigliceride de provenien exogen (alimentar)II. Lipidele citoplasmatice sunt lipide complexe care alctuiesc elementul constant care variaz numai n funcie de natura esutului.

Structura i proprietile acizilor grai saturai Acizii grai sunt elemente constitutive ale diferitelor clase de lipide. n stare liber acizii grai se ntlnesc n cantiti mici n celule i esuturi. Acizii grai conin un lan de hidrocarbur saturat sau nesaturat i o grupare carboxilic terminal. Acizii grai din lipidele plantelor i animalelor superioare cuprind un numr par de atomi de C, n majoritate lanuri formate din 14-22 atomi de carbon. Acizii grai saturai pot exista ntr-un numr infinit de conformaii datorit faptului c legatura simpl permite rptaia liber a atomilor de carbon. Forma cea mai probabil este cea extins, cu un coninut minim de energie. Acizii grai nesaturai prezint conformaia cis. n cazul acizilor polinesaturai dublele legturi nu sunt niciodat conjugate.Acizii grai sunt insolubili n ap, dar solubili n solveni nepolari, de asemenea ei se solubilizeaz n NaOH i KOH cu formare de sruri numite spunuri. Acizii grai saturai sau nesaturai nu absorb lumina nici n vizibil nici n UV. Prin ncalzire cu KOH acizii grai polinesaturai pot fi izomerizai n acizi grai cu duble legturi conjugate, form sub care absorb lumina UV ntre 230-260 nm. Acizii grai nesaturai dau reacii de adiie la legtura dubl. Adiia de halogeni (iod) are utilitate practic n determinarea numrului de duble legturi din acizii grai liberi sau din acizii grai care alctuiesc lipidele.

Exemple de acizi grai saturai:

Acizii grai nesaturai se clasific n:Acizi monoenoici

Acizi polienoici

Acizii linoleic, linolenic i arahidonic sun acizi grai eseniali

Metabolismul acizilor grai saturai

Catabolismul acizilor grai

Acizii grai se degradeaz prin cedarea succesiv a unor fragmente de 2 atomi de C, n urma unui proces de oxidare ce ar avea loc la nivelul carbonului din poziia n raport cu gruparea carboxil.Catabolismul acizilor grai presupune activarea i transportul acizilor grai saturai n mitocondrie unde are loc oxidarea propriu-zis (-oxidarea).

Activarea acizilor grai se face cu consum de ATP i participarea CoA cu formare de tioesteri, ce nu penetreaz membrana intern. Pentru traversarea barierei are loc o transesterificare de pe CoA pe o molecul carrier numit carnitin.

Activarea i transportul acizilor grai saturai Pentru activarea i transportul acizilor grai saturai sunt necesare anumite enzime: tiokinaze (acil CoA -sintetaze) i acil CoA-transferaze.Aceste enzime se gsesc n membrana mitocondrial extern, intramitocondrial precum i n microzomi. Activarea acizilor grai se realizeaz n membrana mitocondrial extern, dup care are loc transferul acidului gras activat cu ajutorul canitinei n mitocondrie, unde pune n libertate carnitina i acidul gras intr n procesul de -oxidare propriu-zis.

12

Oxidarea propriu-zis (- oxidarea)Procesul de -oxidare sau ciclul lui Lynen se desfoar n mitocondrie. Etapele procesului de -oxidare sunt urmtoarele:dehidrogenarea de tip - aditia stereospecific a moleculei de apdehidrogenareclivare - (tioliz)

Degradarea acizilor grai prin -oxidare are loc pe o cale alctuit di 2 reacii de dehidrogenare, ntrerupte de o hidratare i o scindare prin tioliz, cnd se pierd 2 atomi de C sub form de acetil- CoA. Restul obinut, mai scurt cu e atomi de C repet calea pn este integral degradat la acetil- CoA.Acidul gras se oxideaz total pn la CO2, ap i energie. Exemplu:Pentru oxidarea acidului palmitic care este format din 16 atomi de C, acesta trece de 7 ori prin procesul de -oxidare propriu-zis, rezultnd la final 7 molecule de acetil-CoA.Bilanul energetic pentru oxidarea aciduli palmitic este urmtorul: Din cele 8 Ac-CoA ----- 8 x 12 ATP = 96 ATPn fiecare tur de -oxidare se formeaz 5 ATP---- 7 x 5ATP = 35 ATPn procesul de acticare se consum 1 ATPTotal: 130 ATP / molecul de acid palmitic oxidat.

Pe lng procesul de -oxidare se mai cunosc i alte procese de oxidare a acizilor grai cum ar fi: -oxidarea i - oxidarea. Catabolismul acizilor grai cu numr impar de atomi de carbon Oxidarea acizilor grai cu numr impar de atomi de carbon se realizeaz dup acelai model ca i -oxidarea i presupune aceleai etape: activarea, transportul n mitocondrie, integrarea n -oxidare. n final se ajunge la un rest cu 5 atomi de carbon. Acesta se scindeaz la acetil CoA i propionil-CoA. Propionil-CoA se transform n succinil-CoA, care intr n TCA.

Biosinteza acizilor grai

Biosinteza acizilor grai saturai se realizeaz din acetil-CoA (precursorul principal). Procesul are loc n toate organismele, dar este predominant n ficatul, esutul adipos i glandele mamare ale animalelor superioare. Procesul debiosintez difer de cel al oxidrii acizilor grai. Biosinteza acizilor grai are loc n citosol, iar oxidarea lor are loc n mitocondrii. Deasemenea, prezena citratului este necesar pentru obinerea unor viteze maxime de sintez, dar nu este cerut pentru oxidarea lor. O alt deosebire o constituie faptul c CO2 este esenial pentru sinteza acizilor grai n extractele celulare, dei nu este ncoporat n acizii nou sintetizai. Aceste observaii au dus la concluzia c sinteza acizilor grai se realizeaz au un grup de enzime total diferit de cel folosit la oxidarea acizilor grai.Reacia de sintez a acizilor grai este catalizat de un sistem multienzimatic complex din citosol, numit complexul sintetazei acizilor grai.

Biosinteza acidului palmiticPrecursorul esenial al acizilor grai este acetil-CoA. Totui, din cele 8 uniti acetil necesare pentru biosinteza acidului palmitic, numai una este furnizat de acetil-CoA. Restul sunt furnizate sub form de malonil-CoA, format din actil-CoA i HCO3- ntr-o reacie de carboxilare. Restul acetil i cele 7 resturi malonil sunt supuse unor trepte succesive de condensare care elibereaz 7 CO2 formnd acidul palmitic.

Singura molecul de Ac-CoA necesar procesului servete ca iniiator, cei doi atomi de C ai acestei grupri acetil devenind atomii de C terminali ai acidului format. Creterea lanului acidului gras ncepe la gruparea carboxil a acetil-CoA i continu prin adiia succesiv a resturilor acetil la captul carboxil al lanului care crete. Fiecare rest acetil este obinut dintr-un rest de acid malonic, care ptrunde n sistem sub form de malonil-CoA. Al 3-lea atom de C al acidului malonic este eliminat sub form de CO2.Intermediarii acil al procesului de alungire a lanului sunt tioesteri, dar nu ai CoA, ca n cazul oxidrii acizilo grai, ci ai unui conjugat proteic, numit protein acil-transportoare (PTA). Aceast protein poate forma un complex cu cele 6 enzime implicate pentru sinteza complet a acidului palmitic. n majoritatea celulelor eucariotelor, toate proteinele complexului sintetazei acizilor grai sunt asociate ntr-un grup multienzimatic.

Sursa de atomi de carbonPrincipala surs de carbon este acetil-CoA, format n mitocondrii prin decarboxilarea oxidativ a piruvatului, prin degradarea oxidativ a unor aminoacizi sau prin oxidarea acizilor grai cu lanuri lungi. Acetil-CoA nu poate trece ca atare din mitocondrie n citosol. Citratul format n mitocondrii din acetil-CoA i oxalil-acetat, poate s treac prin membrana mitocondrial n citoplasm pe calea sistemului de transport tricarboxilat. n citosol acetil-CoA este regenerat din citrat sub aciunea ATP-citrat liazei, care catalizeaz reacia:Citrat + ATP + CoA = acetil-CoA + ADP + Pa + oxalil-acetat

22

Formarea de malonil-CoAMalonil-CoA se formeaz din acetil-CoA i bicarbonat n citosol, prin aciunea acetil-CoA carboxilazei

Atomul de C al bicarbonatului devine carbonul carboxilic distal sau liber al malonil-CoA. Acetil-CoA carboxilaza este o enzim ce conine biotin ca grupare prostetic. Biotina legat covalent este transportor intermediar al unei molecule de CO2, ntr-un ciclu de reacii n dou trepte.

Reacia catalizat de acetil-CoA carboxilaza (enzim allosteric) este etapa reglatoare care limiteaz viteza n cadrul biosintezei acizilor grai.Citratul este modulatorul pozitiv al acestei reacii deplasnd echilibrul ntre monomerul inactiv i polimerul activ, n favoarea celui din urm. Reacia acetil-CoA carboxilazei este de fapt mai complex dect a fost descris anterior. Unitatea monomeric a enzimei conine 4 subuniti diferite. Una dintre aceste subuniti, biotin-carboxilaza (BC), catalizeaz prima treapt a reaciei totale i anume carboxilarea resturilor de biotin legat de a doua subunitate, care se numete proteina transportoare biotin-carboxil (PTBC).

Resturile de biotin ale proteinei transportoare de carboxil servesc ca prghii n transportul ionului bicarbonat de pe subunitatea biotin-carboxilzei la acetil-CoA, care este legat la situsul activ al subunitii carboxil-transferazei. Trecerea de la forma monomeric inactiv a acetil-CoA carboxilazei la forma polimeric activ a enzimei are loc cnd citratul este legat de cea de-a patra subunitate a fiecrui monomer.

Reaciile sistemului sintetazeiDup formarea malonil-CoA, urmeaz sinteza acizilor grai ntr-o secven de 6 trepte succesive, catalizate de 6 enzime ale complexului sintetazei acizilor grai. Cea de-a aptea protein din sistem, nu are activitate enzimatic, ea este protein transportoare de acil, de care este atat covalent lanul de formare a acidului gras.Complexul acid gras-sintetazei este un dimer; fiecare monomer conine 2 grupri SH, una aparine 4-fosfopantoteinei din ACP (Acyl-Carrier-Protein), a doua unei cisteine din -cetoacilsintetazei. Cei 2 monomeri sunt astfel aranjai ct n apropierea ACP-SH dintr-un monomer se gsete o grupare Cis-SH din cetoacilsintetaza.

Biosinteza acidului gras ncepe prin legarea unei molecule de acetil-CoA de gruaprea Cis-SH, catalizat de acetil-transacilaza. Malonil-CoA se combin cu gruparea SH a 4-fosfopantoteinei legat de ACP din cellat monomer n prezena malonil-transacilazei. n continuare acetilul atac gruparea metilen din malonil, reacie catalizat de -cetoacil-sintetaza cu eliberarea de Co2 i formarea de -cetoacil enzima. Gruparea SH a cisteinei rmne liber. Prin reacia de decarboxilare se elibereaz energie necesar condensrii i desfurrii secvenei de reacii. Gruparea cetoacil legat de enzim este redus, deshidratat, redus din nou pentru a forma acil enzima saturat. Reaciile sunt analoage celor din -oxidare, cu deosebirea c -hidroxiacidul este izomerul D(-), iar donorul este NADPH. n continuarea a nou grupare malonil atac gruparea SH a fosfopantoteinei deplasnd restul acil saturat la gruparea SH liber a cisteine. Secvena de reacii se repet de 7 ori, de fiecare dat fiind ncorporat un rest malonil, pn la formarea acidului palmitic.

Reaciile procesului de biosintez sunt urmtoarele:

Ecuaia global de obinere a acidului palmitic este:

Acidul palmitic format pentru a putea fi ncorporat ntr-o cale metabolic este activat n prezena de tikinaz i ATP la palmitil-CoA.Moleculele de NADPH necesare reaciilor de reducere se formeaz prin oxidarea glucozo-6-fosfatului pe calea fosfogluconatului.Etapele ce conduc la biosinteza acizilor grai diferp de cele implicate n oxidarea acizilor grai astfel:localizarea intracelulartipul de transportor de grupri acil-forma sub care sunt adugate sau ndeprtate unitile cu 2 atomi de carbon -specificitatea fa de NADP+ a reaciei -cetoacil -hidroxiacilului-configuraia stereoizomeric a intermediarului -hidroxiacil-sistemul acceptor-donor de e- ai etapei crotonil-butiril-rspunsul la citrat i HCO3-.

Metabolismul colesterolului

Colesterolul este un sterol major n organism i se gsete n cantitate mare n ficat, piele, creier, sistem nervos, corticosuprarenal, aort. Colesterolul intr n structura memebranelor celulare i a lipoproteinelor plasmatice i este punct de plecare pentru biosinteza acizilor biliari, a hormonilor steroizi i a vitaminei D3. Colesterolul din organism este de origine exogen i endogen. Colesterolul exogen provine din alimentaie (0,3g/zi), (glbenu de ou, carne, ficat, creier, unt=, iar colesterolul endogen provine prin biosintez.

Schema metabolizrii colesterolului

Din colesterolul sintetizat 50% se transform n acizi biliari, care sunt excretai n bil. O parte se transform la nivelul pielii n vitamina D3, la nivelul corticosuprarenalei n hormoni steroizi i intr n structura membranelor. Excesul se excret ca atare, mai nti n bil, apoi n intestin unde sub aciunea florei bacteriene se tranform n coprostanol i colestanol, care se elimin prin fecale.

Biosinteza colesterolului

Toate esuturile ce conin celule nucleate au capacitatea de a sintetiza colesterol, dar cele mai active sunt ficatul, pielea i aorta. Biosinteza colesterolului este un proces complex, care const dintr-un numr mare de reacii ce se transform n faza solubil a citoplasmei i n microzomi.Procesul de biosintez a colesterolului se desfoar n etape, i anume:transformarea acetil-CoA n acid mevalonictransformarea acidului mevalonic n scualen

Biosinteza colesterolului

transformarea scualenului n colesterol.n biosinteza colesterolului singura surs de atomi de carbon este acetil-CoA. Reaciile se desfoar n faza solubil a citoplasmei i reaciile sunt catalizate de enzime, care n marea lor majoritate sunt ataate de RE i necesit prezena unor cofactori i coenzime: NADH, ATP, CoA.

Etapele biosintezei colesterolului

1.Formarea acidului mevalonic din acetil-CoAAcidul mevalonic se formeaz prin condensarea a 3 molecule de acetil-CoA. n prima etap se condenseaz numai 2 molecule de acetil-CoA n prezena cetotiolazei, formnd acetoacetil-CoA. n continuare are loc condensarea acetoacetil-CoA cu a treia molecul de acetil-CoA n prezena hidroxi,-metil-glutaril-CoA-sintetazei (HMG-CoA-sintetaza) i formeaz HMG-CoA. Mai departe gruparea carboxilic legat de CoA este redus la grupare hidroxilic, cu eliminare de CoA. Reacia are loc n prezena unui sistem multienzimatic catalizat de HMG-CoA-reductaza, care necesit NADPH + H+, ca donor de hidrogen. Reacia catalizat de HMG-CoA-reductaza este etap limitant de vitez sau etap reglatoare n procesul de biosintez a colesterolului. Cnd colesterolul se acumuleaz n cantitate prea mare n celul nhib sinteza de HMG-CoA-reductaza.

Transformarea acidului mevalonic n scualenAcidul mevalonic se fosforileaz n 3 etape. n prima etap n prezen de ATP i mevalonatkinaz are loc formarea de acid 5-fosfomevalonic. n a 2-a etap sub aciunea fosfomevalonatkinazei, acidul mevalonic trece n acid 5-pirofosfomevalonic. Cea de-a treia fosforilare are loc n poziia 3 i rezult acid 3-fosfo-5-pirofosfomevalonic. Acesta este un compus instabil care se decarboxileaz i pierde o grupare fosfat i rezult izopentenilpirofosfat.. 3-izopentenilpirofosfatul se izomerizeaz la 3,3-dimetilalilpirofosfat sub aciunea izopentenilpirofosfatizomerazei. Dimetilalilpirofosfatul se condenseaz cu izopentenilpirofosfatul sub aciunea geranilpirofosfatsintetazei i formeaz geranilpirofosfatul(10atomi de C). n continuare geranilpirofosfatul se condenseaz cu o nou molecul de izopentenilpirofosfat i rezult farnezilpirofosfat (15 atomi de C). Prin condensarea reductiv a 2 molecule de farnezilpirofosfat la capetele pirofosfatice rezult scualen (30 atomi de C).

Transformarea scualenului n colesterolScualenul n urma ciclizrii formeaz primul sterol, lanosterolul. nainte de nchiderea ciclului, scualenul se hidroxileaz n poziia 3 sub aciunea unei monooxigenaza formnd 2,3-epoxidul scualenului.

Lanosterolul conine 3 grupri metil n plus fa de colesterol. Gruprile metil sunt oxidate de ctre un sistem hidroxilazic microzomal ce necesit O2 i NADPH i sunt ndeprtate sub form de CO2. Compusul rezultat este zimosterolul (C27 ), care difer de colesterol prin poziia legturii duble din nucleul B i printr-o legtur dubl la catena lateral. Prin dehidrogenare i deplasarea dublei legturi, zimosterolul trece n 7-dehidrodesmosterol, care este precursorul desmosterolului i a 7-dehidrocolesterolului, care sunt precursorii colesterolului.

Reaciile de transformare ale scualenului n colesterol sunt catalizate de enzime microzomale i necesit n plus prezena a dou proteine din faza solubil a citoplasmei, numite proteine transportoare de scualen, respectiv de steroli. Rolul lor este de a forma complci solubili cu sterolii facilitnd astfel reaciile din mediul apos din celul.Dac am face bilanul biosintezei colesterolului am constata c este un proces consumator de energie i echivaleni reductori. Astfel pentru sinteza unui mol de colesterol se consum 18 moli de acetil-CoA, 16 moli NADPH i 36 legturi macroergice de ATP.Colesterolul eliberat este utilizat de ctre celul, n general, pentru sinteze de membrane, iar n celulele specializate este utilizat i n alte scopuri: sinteza de acizi biliari n ficat, hormoni steroizi n corticosuprarenal, hormoni sexuali n gonade.

Cantitatea de colesterol eliberat de LDL determin viteza metabolismului colesterolului, reglarea la nivel celular, astfel, excesul de colesterol acumulat n celul acioneaz prin 3 mecanisme importante:1.Inhib sinteza de novo, adic reduce capacitatea celulei de a sintetiza colesterol, prin nhibarea sintezei enzimei HMG-CoA reductaza, n lipsa cruia celula va utiliza numai colesterol extracelular introdus prin receptori.2.Colesterolul extras din LDL faciliteaz stocarea lui n celul prin activarea enzimei acil-colesterol-aciltransferazei(ACAT), care esterific colesterolul n exces n vederea depunerii lui sub form de picturi n citoplasm.3.Acumularea colesterolului nhib prin mecanism feed-back sinteza de noi receptori pentru LDL. Inhibarea are loc la nivelul biosintezei proteinelor n etapa transcrierii.

Absorbia i transportul colesterolului

Colesterolul exogen provine din alimente de natur animal n care se gsete liber i esterificat. Raia zilnic a unui adult conine 0,6-1,2g colesterol, din care se absoarb 0,3-0,4g/zi. Cnd concentraia lui din hran este mai mic, absorbia este mai eficient i invers. Cnd se urmrete scderea absorbiei colesterolului la persoane la persoane cu hipercolesterolemie, se impun restricii severe, adic o scdere a colesterolului din diet pn la 0,1-0,3g/zi. Spre deosebire de colesterol, sterolii vegetali nu se absorb, ei sunt total excretai de lumenul intestinal.In lumenul intestinal colesterolul din hran este ncorporat n agragate micelare mixte formate din acizi biliari, fosfolipid i colesterol. Colesterolul esterificat la nivelul micelelor este hidrolizat de ctre colesterol-esteraza pancreatic, deoarec numai colesterolul liber este absorbit de ctre celulele mucoasei intestinale. O parte din colesterolul este reexcretat n intestinul subire i eliminat prin fecale. Cea mai mare parte din colesterolul absorbit mpreun cu cel sintetizat n intestin, se esterific n celulele mucoasei intestinale sub aciunea ACAT (acil-colesterol-aciltransferazei), enzim ce transfer un acid gras activat pe colesterol.

Colesterolul liber i esterificat este integrat n chilomicroni, lipoproteine mari, ncrcate cu trigliceride. Chilomicronii ajung n snge i la nivel extrahepatic (esut adipos i muscular) descarc trigliceridele cu ajutorul lipoprotein-lipazei din endoteliul capilar. Chilomicronii reziduali ce conin esteri ai colesterolului i colesterol sunt captai de ctre ficat unde esterii sunt hidrolizai. Ficatul sintetizeaz probeta-lipoproteinele sau VLDL, care conin trigliceride i colesterol esterificat. Cnd VLDL traverseaz vasele capilare ale esutului adipos i muscular cedeaz trigliceridele, iar particulele rmase, de talie mic, ce conin esteri ai colesterolului sunt aa-numitele lipoproteine cu densitate intermediar (IDL).

IDL dispar rapid din circulaie, n aproximativ 2-6 ore de la formarea VLDL, n urma interaciunii lor cu ficatul. Acesta extrage colesterolul din Idl i-l utilizeaz pentru sinteza de VLDL i acizi biliari. Lipoproteinele Idl care nu sunt utilizate de ctre ficat rmn n circulaie i dup un timp apoi se disociaz i devin beta-lipoproteine.IDL reprezint fraciunea care conine cea mai mare proprie de colesterol. Transportul colesterolului de la esuturile extrahepatice la ficat se face de ctre lipoproteine (HDL), care se sintetizeaz n ficat i intestin. La nivelul HDL are loc esterificarea colesterolului din plasm printr-o reacie de transesterificare ntre acidul gras din poziia 2 a lecitinei i colesterol. Reacia este catalizat de LCAT. Esterii colesterolului de pe HDL sunt transferai pe LDL, apo pe IDL pentru a fi reciclai. HDL sunt apoi catabolizate de ctre ficat i intestin. HDL i LCAT au rolul de a purifica esuturile extrahepatice de colesterol.

n final, tot colesterolul este destinat excreiei n ficat, apoi excretat n bil, fie ca atare, fie ca acizi biliari. Concentraia normal de colesterol plasmatic la adult este n medie de 200mg%. Exist variaii n funcie de vrst, sex (mai crescut la brbai dect la femei pn la menopauz), n funcie de alimentaie i variaz de la un individ la altul.Aproximativ 65% din colesterolul plasmatic se gsete sub form esterificat. Determinrile de colesterol se fac jeun, adic la 12-14 ore de la ultima mas, cnd n mod normal n plasm nu exist chilomicroni i exist puine probeta-lipoproteine (VLDL). n aceste condiii colesterolul este coninut n cea mai mare parte n fraciunea LDL i HDL. Creterea colesterolului plasmatic sau hipercolesterolemia apare n diferite boli cum sunt: hipercolesterolemia familial i aterosclerpoza.Hipercolesterolemia familial este o boal genetic ce se caracterizeaz prin creterea beta-lipoproteinelor i a colesterolului n plasm.Ateroscleroza este o boal ce se caracterizeaz prin depunerea de colesterol esterificat pe pereii arterelor sub form de plci numite ateroame. Acest fapt duce la ngustarea lumenului capilarelor i n cele din urm la apariia infarctului.

Catabolismul colesteroluluiDegradarea nucleului steranic n compui simpli nu are loc n organism, el se elimin sub form de derivai ai steranului, inactivi biologic. Astfel, n funcie de esut, colesterolul sufer urmtoarele transformri:

Sterolii neutriO parte din colesterolul exogen se excret ca atare prin intestin, fr s fie absorbit. O alt parte se transform n intestinul gros sub aciunea florei bacteriene n steroli neutri: coprostanol i colestanol, care se elimin prin fecale.

Acizii biliariFormarea acizilor biliari primari are loc n ficat, prin introducerea grupelor hidroxil n molecula colesterolului i scindarea catenei laterale. n urma acestei transformri (hidroxilare ni scindarea catenei laterale) rezult acizii biliari sub form activat cu CoA i anume: colil-CoA i chenodezoxicolil-CoA. Urmeaz apoi conjugarea cu glicocolul i taurina cu formarea de acizi biliari primari: glicocolic, glicochenodezoxicolictaurocolic, taurochenodezoxicolicAcizii biliari sunt excretai n bil unde datorit mediului alcalin vor forma sruri biliare de Na i K.

Din bil acizii biliari sunt deversai n intestin. La nivelul intestinului o parte din acizii biliari primari sunt transformai sub aciunea florei bacteriene n acizi biliari secundari. Aceste transformri constau din conjugarea prin hidroliza glicocolului i a taurinei i ndeprtarea gruprii OH din poziia 7. Astfel acidul colic trece n acid dezoxicolic, iar acidul chenodezoxicolic trece n acid litocolic.

n condiii normale un om sintetizeaz 200-500mg acizi acizi biliari pe zi. Rata sintezei este reglat de cantitatea de acizi biliari care se rentorc din intestin n ficat, pentru a se nlocui pierderile de acizi biliari eliminai prin intestin. n acest fel, rezervorul de acizi biliari rmne constant. Acizii biliari primari i secundari din intestin sunt reabsorbii n proprie de 99% i se rentorc prin circulaia portal la ficat. De la ficat sunt reexcretai n bil, apoi n intestin, efectund aa-numitul ciclu enterohepatic. n condiii normale zilnic parcurg acest ciclu 3-5g acizi biliari din care numai 1% sunt excretai prin fecale. Funciile acizilor biliari sunt urmtoarele:Datorit proprietilor tensioactive, acizii biliari au rol n emulsionarea grsimilor la nivelul intestinului, favoriznd digestia i absorbia lor, precum i a vitaminelor liposolubile: A, D, E i K.Acizii biliari activeaz lipaza pancreatic i colesterolesteraza pancreatic. Deasemenea mpreun cu lecitinele contribuie la solubilizarea colesterolului sub form de micele din bil. Acizii biliari au aciune coleretic, de stimulare a secreiei biliare i aciune colagog, de contracie a vezicii biliare.

Biotransformarea colesterolului n vitamina D3

Colesterolul la nivelul pielii se transform n 7-dehidrocolesterol sau provitamina D3, care sub aciunea radiaiilor UV formeaz vitamina D3. Vitamina D3 sau colecalciferolul face parte din grupul vitaminelor D, substane liposolubile care au aciune antirahitic la copil i previn osteomalacia la adult.Vitamina D se formeaz prin iradiere cu lumina UV a sterolilor nesaturai din plante i animale. Astfel, din ergosterol rezult ergocalciferolul sau vitamina D2, iar din 7-dehidrocolesterol rezult colecalciferol sau vitamina D3.

Omul are 2 surse de vitamine: una exogen din alimente i una endogen din fotoliza 7-dehidrocolesterolului din piele.Vitaminele D2 sau D3 din alimente se absorb la nivelul intestinului sub form de micele, apoi este transformat n snge de o globulin specific i ajunge la ficat. n ficat vitamina D3 este hidroxilat n poziia 25 de ctre o hidroxilaz specific, rezultnd calciferol, care este metabolitul principal din circulaie.

Acizii grai eseniali (AGE)Importana acizilor grai eseniali n alimentaie afost subliniat de la nceputul secolului prin experiene pe animale. Carena se manifest prin tulburri de cretere, reproducere, dermatite, rezistena sczut la stres i unele deficiene n transportul lipidelor. Acizii grai eseniali ndeplinesc n organismun rol multiplu, nc incomplet precizat. Pe lng faptul c sunt surse de eicosanoide, ei se gsesc n lipidele structurilor celulare, sunt implicai n meninerea integritii membranei mitocondriale. De asemenea ei se gsesc n cantitate mare n organele de reproducere i intr n structura fosfolipidelor. Eicosanoidele reprezint un grup de compui ce deriv din acizii grai eicosanoidici i cuprind prostanoidele i leucotrienele (LT). Prostanoidele cuprind la rndul lor: prostagladinele (PG), tromboxanii(TX) i prostaciclinele (PC).

Aciunea biologic a prostaglandinelor este extrem de complex. Uneori diferitele prostaglandine au efecte opuse i din interaciunea lor rezult echilibrele biologice ale anumitor funciuni ale organismului. Prostaglandinele acioneaz att asupra adenilatciclazei ct i asupra guanilatciclazei, influennd biosinteza AMPc i GMPc. Prin intermediul acestor mesageri secunzi influenuaz secreia unor glande endocrine cum sunt: tiroida, suprarenalele, ovarul, paratiroidele. Ali hormoni cum sunt: bradikinina, acetilcolina, histamina stimuleaz i ei sinteza de prostaglandine. Deasemenea o excitare sau o lezare a membranelor celulare declaneaz biosinteza de prostaglandine prin eliberarea de acizi grai nesaturai din fosfolipide.Principalele efecte ale prostaglandinelor sunt: efectul lipolitic, efectul asupra apei i electroliilor, de unde decurge intervenia prostaglandinelor i asupra metabolismului Ca, stimulnd activitatea osteoclastelor i producnd hipercalcemie

Prostaglandinele influeneaz contracia musculaturii netede, ndeosebi a uterului gravid, precum i a aparatului respirator i a tractului gastro-intestinal.Efectele metabolice multiple ale prostaglandinelor deschid ci variate de utilizare a lor n terapeutic. Astfel sunt utilizate n tratamentul astmului bronic, a ulcerelor, a bolilor cardiovasculare. Sunt utilizate pentru declanarea travaliului n sarcinile ajunse la termen. Deasemenea sunt implicate n procesele inflamatorii i unele medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, cum este de exemplu aspirina care i datorez aciunea farmacodinamic capacitii lor de a inhiba sinteza prostaglandinelor.Procesul de degradare a prostaglandinelor se realizeaz rapid prin oxidare la carbonul 15 i prin oxidarea acidului gras, ncepnd de la captul ce conine gruparea carboxilic, -COOH

Metabolismul corpilor cetonici

Corpii cetonici sunt produi n cantiti mari n ficat, de unde trec prin difuziune n snge. n anumite condiii metabolice ficatul produce cantiti mari de acid acetilacetic i acid hidroxibutiric. Acidul acetilacetic sufer o decarboxilare spontan i trece n aceton. Aceti 3 compui sunt cunoscui sub denumirea de corpi cetonici.

Acidul acetilacetic i hidroxibutiric sunt n echilibru, acesta fiind controlat de raportul NAD+/NADH din mitocondrie. n snge raportul acid betahidroxibutiric/acid acetilacetic este cuprins ntre 1:1 i 1:10.

Concentraia normal de corpi cetonici din snge este de sub 1mg%, iar eliminarea lor prin urin este de sub 1mg/24 de ore. Cantiti peste valorile normale n snge (cetonemia) i eliminarea lor n urin (cetonuria) reprezint o stare cunoscut sub numele de cetoz. Condiia de cetoz este asociat cu deplasarea hidrailor de carbon utilizabili, cuplat cu mobilizarea acizilor grai liberi. Deoarece acidul acetilacetic are caracter acid pronunat, excreia prin urin poate duce la la cetoacidoz, care poate s fie fatal ntr-un diabet netratat.

n vivo, ficatul pare s fie singurul organ care produce cantiti semnificative de corpi cetonici, iar esuturile extrahepatice le utilizeaz ca substrate respiratorii. Fluxul de corpi cetonici de la ficat spre esuturile extrahepatice se datorete unui mecanism enzimatic de producere n ficat, cuplat cu o activitate sczut a enzimelor responsabile n utilizarea lor; n schimb n esuturile extrahepatice situaia se inverseaz. Enzimele responsabile de formarea corpilor cetonici sunt localizate n mitocondrie.Substratul cetogenezei este acidul acetilacetic, care rezult din fragmentul C4 terminal rezultat prin oxidarea acizilor grai n ficat, fie prin reversarea reaciei catalizat de tiolaz. Dezactivarea acetoacetil-CoA la acetoacetat se poate realiza pe dou ci.

Prima cale este deacilarea acetoacetil-CoA n prezena acetoacetil-CoA deacilazei, conform reaciei:

A doua cale este aceea prin care are loc condensarea unei molecule de acetoacetil-CoA cu o molecul de acetil-CoA cu formare de hidroxi--metilglutarilCoA, catalizat de HMG-CoA sintetaza. Acesta este scindat n prezena hidroxi--metilglutaril-CoA liazei mitocondriale cu formare de acetoacetat.

Ambele enzime sunt localizate n mitocondriile hepatice, locul de formarea a corpilor cetonici. Acetoacetatul format poate fi transformat n beta-hidroxibutirat n prezena beta-hidroxibutirat-dehidrogenazei.

Ficatul dispune de echipamentul enzimatic necesar sintezei corpilor cetonici, dar nu dispune de cel necesar n reactivarea lor pentru a putea fi metabolizai. Acest proces are loc n esuturile extrahepatice i se poate realiza pe dou ci.Una din ci presupune reacia acetoacetatuluicu succinil-CoA n prezena succinil-CoA-acetoacetat-CoA transferazei.

Cea de-a doua cale activeaz acetoacetatul n prezen de ATP i CoA i acetoacetatkinaz.

n mod normal corpii cetonici sintetizai n ficat reprezint substrate uor metabolizabile pentru esuturile extrahepatice unde sunt scindai n acetil-CoA n prezena tiolazei i oxidai prin ciclul citric. Oxidarea corpilor cetonici n esuturile extrahepatice se face proprional cu concentraia lor n snge. Pn la o concentraie de 70mg% ei sunt oxidai, peste aceast valoare, capacitatea oxidativ a sistemului de degradare este depit, concentraia va crete i vor fi eliminai prin urin.