Méningites à S. pneumoniae : mortalité (adultes)

Méningites à S. pneumoniae: mortalité (adultes)

Auteur Années n mortalité (%)

Durand 1962-1988 120 28

Schuchat 1995 117 21

Aronin 1970-1995 269* 27*

Fiore 1994-1996 109 ** 14

Auburtin 1993-2000 80*** 25

De Gans 1993-2001 50 34

Pneumo Réa 2001-2003 155 48 (3mois)

__________________________________________________________

* Tous germes , ** Enfants + adultes, ***Réanimation

Méningites à pneumocoques: réduire la mortalité et la morbidité ?

Prévention (vaccination)

Antibiothérapie la plus précoce possible

Antibiothérapie appropriée d’emblée

Réduction de l’HIC

Manipulation de la cascade inflammatoire ?

Prévention et traitement précoce des complications nosocomiales








Méningites bactériennes: délai de mise en route

des ATB

0

5

10

15

20

25

30

<=1 <=2 <=3 <=4 <=5 <=6 <=7 <=8 <=9 >9

nn

h*h*

D ’après Talan et al. CID 1996D ’après Talan et al. CID 1996* * Par rapport à l ’arrivée aux Par rapport à l ’arrivée aux urgencesurgences

Facteurs associés au décès

123 MB (mortalité: 13%)Facteurs OR p

Absence de fièvre 39,44 0,01

Troubles de conscience 12,61 0,004

Délai d’ATB > 6h* 8,35 0,009

Age > 60 ans 4,43 0,09

___________________________________________

•Par rapport au début de la prise en charge médicale

Proulx et al. ICAAC 2003

MB: mortalité et délai des ATB

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0-2 >2-4 >4-6 >6-8 >8-100

2

4

6

8

10

12

14

16

18

h

%

ATB/TDM/PL

TDM/ATB/PL

TDM/PL/ATB%

Proulx et al. ICAAC 2003

Computed tomography of the head before lumbar puncture in adults with suspected meningitis

Hasbun R et al. NEJM 2001; 345: 1727

301 pts avec MB suspectée

235 (78%) : TDM avant PL

56 (24%) TDM anormaux

11 (5%): effet de masse








Antibiothérapie initiale non optimale ou inadaptée

?Bactérie Commentaires

N. meningitidis Pas de problème

S. pneumoniae PSRP

Listeria monocytogenes Rare… mais R aux C3G

Streptocoques, S. aureus

BGN Rares, C3G: OK

__________________________________________________________

Méningocoques de sensibilité réduite à la

pénicilline G

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0,25 0,3-0,5 0,75

AMOXCTX

CMI >0,25

AMX/CTX

Alonso et al. (CNRM 2000)

143 souchesn

CMI (mg/l)

Méningites à SP en réanimation: CMI des PSRP(n=17/80=21%)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

<0,25 0,25 0,5 0,75 1 2

AMX

CTX

nn

CMI: mg/lCMI: mg/l

Auburtin et al AJRCMM 2002Auburtin et al AJRCMM 2002

AMX: n=16AMX: n=16

CTX: n=12CTX: n=12

Pneumo Réa: Souches Péni I+R: (37% de 155 souches*)

0

2

4

6

8

10

12

14

AMOXCTX

< 0,125 0,25 > 0,25-0,5 0,75 1 > 1-2

n

* Méningites de l’adulte en réanimation Auburtin et al. 2003

CMI: mg/lCMI: mg/l

Recommendations for ATB tt:

S. pneumoniae Tested drug MIC (mg/l) Choice of ATB

PeniG <0.01 Amoxi

3GC <0.5 or < 0.5 ? 3GC alone*

3GC >0.5 or > 0.5 3GC* + Vanco°

3GC* + Rifampin°°

_______________________________________________________

* CTX (200-300 mg/kg/d) or CRO (100 mg/kg/d or 4g/d)

° Vanco : 40-60mg/kg/d (continuous infusion), °° Rifampin : 600-1200 mg/d








The vicious circle of pathophysiological alterations leading to neuronal injury

during bacterial meningitis

Koedel et al. Lancet ID 2002

Méningite à H. influenzae

0

5

10

15

20

25

0 6 8 10 12 20

MéningiteM+CTX H6M+CTX+DXMH6M+CTXH6+DXMH7

TNF (ng/ml)

h

Mustafa et al. JID 1989; 160: 818

Inflammation du LCR (% avant tt/H24)

ATB ATB + DXM p

Leucocytes +26 + 28 NS

Proteinorachie -21 - 54 0,02

Glycorachie +21 +126 < 0,001

Lactate -31 - 55 < 0,001

_______________________________________________

D’après Lebel et al. NEJM 1988; 319: 964

Factors associated with in-hospital mortality

VariableVariable aOR aOR 95%CI p 95%CI p

Platelets < 100G/lPlatelets < 100G/l 32.7 32.7 3.2-332.5 3.2-332.5 0.0030.003

Arterial pH >7.47Arterial pH >7.47 33.1 33.1 3.4-319.7 3.4-319.7 0,0020,002

Mechanical ventilation 48.8Mechanical ventilation 48.8 2.6-901.5 2.6-901.5 0.0090.009

Use of steroids*Use of steroids* 0.069 0.069 0.005-0.981 0.005-0.981 0.0480.048

________________________________________________________________________________________________________________** When forced into the modelWhen forced into the model

Auburtin et al. AJRCCM 2002Auburtin et al. AJRCCM 2002

Early dexamethasone treatment improves Early dexamethasone treatment improves outcome in adult patients with bacterial outcome in adult patients with bacterial meningitis: a randomized controlled trialmeningitis: a randomized controlled trial

De Gans et al. NEJM 2002; 347: 1549De Gans et al. NEJM 2002; 347: 1549

Méthodes (2)Méthodes (2) DXM:DXM: 10 mg toutes les 6h pendant 4 jours: début 15- 10 mg toutes les 6h pendant 4 jours: début 15- 20 min. avant ou pendant la 1ère dose d’antibiotiques20 min. avant ou pendant la 1ère dose d’antibiotiques

Antibiotique: amoxicillineAntibiotique: amoxicilline

Critère de jugement principalCritère de jugement principal

Evolution défavorable à 8 semaines (mortalité ou Evolution défavorable à 8 semaines (mortalité ou séquelles)séquelles)

Critères de jugement secondairesCritères de jugement secondaires

Mortalité à S8, séquelles neurologiques et auditifs, Mortalité à S8, séquelles neurologiques et auditifs, complications hémorragiques et infectieusescomplications hémorragiques et infectieuses

Hypothèse: réduction de 40 à 25% des évolutions. Hypothèse: réduction de 40 à 25% des évolutions. Défavorables ( 150 malades/bras)Défavorables ( 150 malades/bras)

Résultats (1)Résultats (1) DXMDXM Placebo Placebo

(n=157)(n=157) (n=144) (n=144)

AgeAge 44 44 ++ 18 18 46 46 ++ 20 20

GCSGCS 12 12 12 12

ComaComa 25 25 23 23

S. pneumoniaeS. pneumoniae 58 58 50 50

N. meningitidisN. meningitidis 50 50 47 47

AutresAutres 12 12 17 17

Pas de germePas de germe 37 37 30 30

Evolution défavorableEvolution défavorable

0

10

20

30

40

50

60

Tous Pneumo Méningo

DXM

Placebo

RRRR IC 95% IC 95%

0,59 0,37-0,940,59 0,37-0,94

0,50 0,3-0,830,50 0,3-0,83

0,75 0,21-2,630,75 0,21-2,63

%%

15 2515 25 * *

* p=0,03 p=0,03 **p=0,006 **p=0,006

26 52**26 52**

8 118 11

MortalitéMortalité

0

10

20

30

40

50

60

Tous Pneumo Méningo

DXM

Placebo

RRRR IC 95% IC 95%

0,48 0,24-0,960,48 0,24-0,96

0,410,41 0,19-0,86 0,19-0,86

1,88 0,76-2,011,88 0,76-2,01

%%

7 157 15

14 3414 34

4 24 2

Evolution défavorable selon le GCS

0

10

20

30

40

50

60

70

80

DXMPl

Germe Tous SP Tous SP Tous SP

GCS 12-14 8-11 3-7

p=1 p=0,56

p=0,03

p= 0,04

p=0,08

p=0,27

%

Déficits neurologiquesDéficits neurologiques

0

10

20

30

40

50

60

Tous Pneumo

DXM

Placebo

RRRR IC 95% IC 95%

0,62 0,36-1,090,62 0,36-1,09

0,670,67 0,33-1,37 0,33-1,37

%%

Commentaires

1. Etude menée sur 8 ans

2. GCS médian: 12 (< 8= 16%)

3. Pas de souche de sensibilité réduite à la Péni G

4. Quelques changements durant le protocole (délai d’administration des corticoïdes, antibiotiques)

5. Pas d’effets sur les méningites à méningocoques

6. Pas d’effet sur les séquelles

7. Faisabilité en routine ??

- Analyse post-hoc de l’essai.

- Objectif: analyser les causes de décès dans le sous-groupe des 108 pts avec méningite à S. pneumoniae.

- Décès à J14: complications neurologiques ou systémiques.

- Effets bénéfiques de la dexaméthasone: surtout liés aux effets systémiques !

De Gans ICAAC 2003

Une administration précoce?

Oui si le rationnel est de réduire l’exacerbation inflammatoire liée aux antibiotiques

Les données expérimentales

Les études cliniques favorables

Effet possiblement favorable même si CS après ?

Méningites à pneumocoque en réanimation*

CS: 22: Intervalles: en même temps: 10, < 6h: 4, 6-12h: 7, 12-24h: 1 (Auburtin et al. 2002).

Méningite à pneumocoque: lapin

0

1

2

3

4

5

6

7

0 5 10 24 36

CRO+V

CRO+V+DXM

0

1

2

3

4

5

6

7

0 5 10 24 36

CRO+Rif

CRO+Rif+D

cfu/ml cfu/ml

h h

CMI: CRO: 4mg/l, Vanco: 0,25mg/l, Rif: 0,008mg/l Paris et al. AAC 1994

Méningites graves : traitements du futur ?

Modulation cytokines et chemokines

Inhibiteurs des caspases

Anti-oxydants

N-Methyl D-Aspartate (inhibition de la production de TNF )

Inhibiteurs des métalloproteinases matricielles : MMP-8 et MMP-9

??????

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Méningites à S. pneumoniae : mortalité (adultes)