MEDICINSKI GLASNIKOfficial publication of the Medical Association of Zenica-Doboj Canton, Bosnia and HerzegovinaVolume 4 Number 2, August 2007. ISSN 1840-0132

Editors

Adem Balić, Tuzla, Bosnia and HerzegovinaDubravka Bartolek, Zagreb, Croatia Branka Bedenić, Zagreb, CroatiaAsja Čelebić, Zagreb, CroatiaFilip Čulo, Mostar, Bosnia and HerzegovinaJordan Dimanovski, Zagreb, CroatiaBranko Dmitrović, Osijek, CroatiaDavorin Đanić, Slavonski Brod, CroatiaLejla Ibrahimagić-Šeper, Zenica, Bosnia and HerzegovinaTatjana Ille, Belgrade, SerbiaVjekoslav Jerolimov, Zagreb, CroatiaMirko Šamija, Zagreb, CroatiaInes Drenjančević-Perić, Osijek, CroatiaSven Kurbel, Osijek, CroatiaSnježana Pejičić, Banja Luka, Bosnia and Herzegovina Belma Pojskić, Zenica, Bosnia and Herzegovina Asja Prohić, Sarajevo, Bosnia and Herzegovina Velimir Profozić, Zagreb, CroatiaZlatko Puvačić, Sarajevo, Bosnia and Herzegovina Radivoje Radić, Osijek, CroatiaAmira Redžić, Sarajevo, Bosnia and HerzegovinaSonja Smole-Možina, Ljubljana, SloveniaVelimir Šimunović, Mostar, Bosnia and HerzegovinaAdrijana Vince, Zagreb, CroatiaJasmina Vraneš, Zagreb, CroatiaŽivojin Žagar, Zagreb, Croatia

Editorial Board

Medicinski Glasnik Official Publication of the Medical Association of Zenica-Doboj CantonBosnia and Herzegovina

tEchnical EditorHarun Drljević

Zenica, Bosnia and Herzegovina

Editor-in-chiEfSelma Uzunović-Kamberović

Zenica, Bosnia and Herzegovina assistant EditorSuad SivićZenica, Bosnia and Herzegovina

Secretary: Tatjana Žilo; Proofreaders: Branka Hasanbegović (Bosnian, Croatian, Serbian),

Glorija Alić (English), Cover: Tomislav Perazić “Mermaid” (“Sirena”)

Medicinski Glasnik Official Publication of the Medical Association of Zenica-Doboj Canton, Bosnia and Herzegovina

Volume 4, Number 2, August 2007

Review 56 Targeting psoriasis with new therapiesA. Prohić, H. Helppikangas, J. Muhović

Original article 63 Prediktori mjera psiholoških stanja u kontekstu transakcijske teorije stresa i načina suočavanjaTransactional stress and coping theory in accounting for psychological states measuresV. Buško

71 Body weight changes in female patients with prolactinoma treated with bromocriptinZ. Velija-Ašimi

74 Rana detekcija raka jajnika u FBIH i uloga porodične medicineEarly detection of ovarian cancer in FB&H - role of family medicine teamF. Omeragić, Dž. Ljuca

79 Razlika kliničkog i ultrazvučnog skrininga razvojnog poremećaja kuka u neonatalnom perioduDifference between clinical and ultrasound screening of developmental hip abnormalities in neonatal period A. Brčić

84 Incidencija različitih histoloških tipova malignog melanoma na području Zeničko-Dobojskog kantona u periodu 1996-2006Incidence of different histologic types of malignant melanoma during the 1996-2006 period in the Zenica area I. Drljević

Notes 88 Varijacija skeletopskog položaja bifurkacije arteriae carotis communis Variation skeletopic positio bifurcation of arteriae carotis communisJ. Delić, A. Bajtarević, E. Isaković

Case report 91 Diagnostic problems and surgical treatment of histiocytosis xA. Smajilagić, A. Redzić, M. Alkhalil

94 The lymph node neck metastasis in oral cancer and elective neck dissection as method of the choiceM. Alkhalil, A. Smajilagić, A. Redzić

96 Hematocolpos i hematometra usljed imperforiranog himenaHematocolpos and hematometra coused by imperforate hymenH. Karahasan, Đ. Ljuca, A. Šuko, N. Karahasan, B. Gvozdenović, N. Ribić

99 Operativni tretman aneurizme arterije dorsalis pedisOpen surgery tratment of artery dorsalis pedis aneurysm H. Šestić, M. Šestić

Medicinski Glasnik is indexed by EMBASE and Scopus

REVIEW

Targeting psoriasis with new therapies

A. Prohić, H. Helppikangas, J. Muhović

Department of Dermatovenerology, Sarajevo University Clinical Centre, Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

ABSTRACT

The pathogenesis of psoriasis is quite complex, but there is compelling evidence that T-cell activation and resul-tant overproduction of proinflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor alpha (TNF-α), are critical for the development and maintenance of psoriatic lesion. The recognition of psoriasis as a T-cell mediated disease has led to the development of the new biologic agents that provide selective, immunologically directed interven-tion with fewer side-effects and long lasting remission than traditional therapies. These agents are custom-made, protein-like molecules that include monoclonal antibodies, fusion proteins and recombinant cytokines. Several biologic agents are currently recognized for the treatment of moderate to severe psoriasis and psoriatic arthritis. These agents can be categorized into two broad classes based on their mechanism of action: the T cell inhibitors (alefacept and efalizumab) and TNF-α inhibitors (etanercept, infliximab and adalimumab). In this review, we will present an update on the progress of the new biologic agents. The mechanism of each drug will be reviewed, as well as the most recent efficacy and safety data.

Key Words: psoriasis, biologic, alefacept, efalizumab, etanercept, infliximab, adalimumab

Corresponding author: A.Prohić, Department of DermatovenerologyUniversity Clinical center Bolnička 25, Sarajevo, Bosnia and HerzegovinaTel/Fax: + 387 33 213 490e-mail: asjaprohic@hotmail.com

56

INTRODUCTION

Psoriasis is an inflammatory, immune-mediated skin disease characterized by periods of spontaneous remis-sion and relapse (1). For some patients there is an ad-ditional burden of psoriatic arthritis which occurs in up to 40% of psoriatic patients (2).

Conventional systemic therapies for moderate-to severe psoriasis such as methotrexate, cyclosporine, acitretin or phototherapy have been successfully used as con-tinuous therapy for an extended period. However for some patients, the long-term use of these drugs may be limited by well-established organ toxicities including hepatotoxicity, neprotoxicity and skin cancer (3,4).

Before 1980 it was believed that psoriasis was primarily a disease of epidermal keratinocyte hyperproliferation and loss of differentiation, with cutaneous inflammation as secondary feature (5). Psoriasis is now recognized as a T-cell mediated disease in which pathogenic T cells accumulate in diseased skin (6). New understanding of the immunologic basis of psoriasis has led to the emergence of rationally targeted biologic agents that

specifically target the immunopathogenic mechanism of disease (7). The aim of these new therapies is to im-prove the treatment of psoriasis, particularly moderate to severe psoriasis, with agents that are well tolerated and safe for long-term use.

IMMUNOPATHOGENESIS OF PSORIASIS

Psoriasis is an immunologically mediated disease caused by activation of T lymphocytes in dermis (which are primarily CD4+ cells) and epidermis (which are pre-dominantly CD8+ cells) (8). The activation of T-cells is dependent upon its binding with the antigen presenting cells (APCs). This process is mediated through surface molecules used for adhesions including leukocyte func-tion associated antigen (LFA)-1 and CD2 on the T cells and intercellular adhesion molecule (ICAM)-1 and LFA-3 on the APCs (9,10). The T-cell receptor (TCR) for the specific T-cell recognizes an antigen presented on the major histocompatibility complex (MHC I or II) by the APC (11). Activated T cells proliferate and enter the circulation via trafficking through the interaction between LFA-1 and ICAM-1 and extravasate via dia-pedesis through the endothelium at site of inflammation in the skin. At this point, the T-cells propagate the im-munologic process through the secretion of proinflam-

Medicinski glasnik, Volume 4, Number 2, August 2007

57 58

matory (type 1 or Th1) cytokines, which include IL-1, tumor necrosis factor (TNF)-α, and interferon (IFN)-γ. These cytokines result in the production of Th2 cy-tokine including IL-4, IL-10 and IL-11 (12, 13). Each type of cytokine downregulates the other’s responses (14). The final outcome is the formation of the pso-riasis plaque through keratinocyte proliferation, an in-crease of activity and migration of other inflammatory cells and vascular changes (7,15).

CONVENTIONAL SYSTEMIC THERAPIES FOR PSORIASIS

Moderate to severe psoriasis is considered to be a dis-ease for which additional systemic therapy is appropri-ate. The most frequently used conventional systemic therapies include methotrexate, cyclosporine, retinoids or phototherapy.

Methotrexate has traditionally been used for the treat-ment of moderate-to-severe psoriasis, especially if ar-thritis or nail involvement is present (16). This drug has been associated with adverse effects including hepato-toxicity, myelosuppression, oral ulcers and pulmonary fibrosis with chronic usage (17). A liver biopsy is rec-ommended after 1.5 g of methotrexate (18).

Cyclosporine is another systemic agent used in the treat-ment of severe psoriasis. An advantage of this medica-tion is its effectiveness in obtaining rapid clearance of psoriasis (19, 20). Like methotrexate, cyclosporine is associated with adverse effects, the most commonly being hypertension and nephrotoxicity that limit long-term use (21).

The first two drugs give significant clearing, greater than 75% in the majority of cases (22), whereas sys-temic retinoids (e.g. acitrein or etretinate) are signifi-cantly less effective as monotherapy, but may approach methotrexate and cyclosporine in efficacy if combined with phototherapy (23). Serious adverse effects associ-ated with retinoids include teratogenicity and mucocu-taneous toxicity (24).

The most commonly used way of phototherapy is PUVA which is which is psoralen plus ultraviolet light. PUVA decreases cellular proliferation by interfering with DNA synthesis, and also induces a localized immunosuppres-sion by its action on T lymphocytes (25). Long-term complications include increased risk of photo damage and skin cancer (26,27).

Due to the long-term potential toxicities of these thera-pies, an effective strategy is needed to wean patients from these systemic agents.

BIOLOGIC THERAPIES FOR PSORIASIS

Biologics are a set of different engineered proteins that are used to modify immune reactions. There are three distinct classes of biologic agents: monoclonal anti-bodies, fusion proteins and recombinant cytokines or growth factors (28).

One of the advantages of some biological agents is that they have been used for several years in other indications, such as rheumatoid arthritis (29) and Crohn’s disease (30), and have established safety profiles that dermatologists can use as a guide in treatment.

The nomenclature of the biologics is clinically impor-tant. Generic names of chimeric monoclonals end with -ximab, humanized monoclonals end with -zumab and human monoclonal antibodies end with -umab. Recep-tor-antibody fusion proteins end with -cept (7).

According to the guidelines provided by the British As-sociation of Dermatologists, the biologic agents should be utilized in patients with severe disease who have failed previous systemic therapies, where these thera-pies are contraindicated because of comorbid disease, or who have psoriatic arthritis. The patient must have severe disease defined as Psoriasis Area and Severity Index (PASI) score of 10 or more (31).

PASI is the primary endpoint used in studies assessing the efficacy of biologics for the treatment of psoriasis. PASI reference 75 signifies a 75% reduction of the pre-treatment index and is used to evaluate therapeutic suc-cess. When a 50% increase of this index appears after a period of improvement, the disease is considered recur-rent (32).

There are currently five available biologic agents rec-ognized for treating moderate-to-severe psoriasis and/or psoriatic arthritis: alefacept, efalizumab, etanercept, infliximab and adalimumab. These agents comprise two main groups: agents that target pathogenic activated T cells and APCs (alefacept and efalizumab), and agents that target cytokine TNF-α (etanercept, infliximab and adalimumab) (Table 1, Figure 1) (33).

Prohić et al. Psoriasis new therapies

57 58

Biologic agents targeting T cells or antigen present-ing cells

Alefacept is a human fusion protein that is composed of the Fc portion of human IgG and the binding site of costimulatory LFA-3. The LFA-3 portion of this agent binds to CD2 on the surface of T-cells and there-by blocks the interaction of CD2 with natural LFA-3. This interaction prevents one of costimulatory signals required for T-cell activation. (34). Alefacept also in-duces selective apoptosis of memory-effector T-cells by binding to the FcγRIII receptor on natural killer cells and macrophages (35).

Alefacept was the first biological agent approved for the treatment of moderate-to severe psoriasis. There is not, however, a similar approval in EU. The recommended

regimen of alefacept is once-weekly 15 mg intramus-cular (IM) injections, given for 12 weeks (Biogen Idec Inc, Amevive®; alefacept package insert; Cambridge, MA, USA, 2005).

In an international, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial with total of 507 patients with chronic plaque psoriasis, patients were adminis-tered either 10 mg of alefacept or 15 mg of alefacept once weekly for 12 weeks, followed by 12 weeks of observation. In the 15 mg group, 33% patients achieved 75% reduction in PASI, 2 weeks after the last dose and 71% maintained at least 50% improvement in PASI throughout the 12-week follow-up. Comparatively, 28% patients achieved 75% reduction in PASI in the 10 mg group (36). Adverse events reported from clini-cal trials appear minimal include headache, pruritus, infection, rhinitis, injection site pain and injection site inflammation.

Alefacept reduces total lymphocyte count and CD4+ and CD8+cell counts, but there is no evidence that this significantly affects overall immune function (37).

To date, no clinically significant signs of immunosup-pression or opportunistic infections and no increase of malignancy have been observed (38). However, ale-facept has been studied for a few years and long-term safety data are needed.

Efalizumab is a humanized monoclonal antibody di-rected against the CD11a molecule. CD11a and CD18 comprise subunits of LFA-1, which plays a critical role

Table 1 Biologic therapies for psoriasis

Agents targeting T-cells or APCsDRUG Molecule Type Mechanism of Action Dose / Duration Side effects

Alefacept Human fusion proteinReduces memory-effector T cells; binds CD2 on CD45RO+ cells

15 mg IM once weekly 12 weeks

Decrease in CD+ count

EfalizumabHumanized monoclonal antibody

Inhibits T-cell migration and activation; binds CD11 and LFA-1

0.7 mg/kg one dose, then I mg/kg weekly (maximum single dose ≤200 mg)

Fly-like symptoms Thrombocytopenia Rebound upon discontinuation

Agents targeting cytokines

Etanercept Human fusion protein TNF-a inhibitor50 mg SC twice weekly 3 months then 50 or 25 mg weekly

Injection site reaction Aplastic anemia Demyielinating disorders ANA seroconversion

InfliximabChimeric monoclonal antibody

TNF-a inhibitor3 mg/kg, 5 mg/kg or 10 mg/kg IV at week 0,2,5 than every 8 weeks

Infusion reactions Reactivation of tuberculosis Neutralizing antibodies Congestive heart failure

AdalimumabFully human monoclonal antibody

TNF-a inhibitor40 mg SC once a week or 40 mg every other week

Injection site reactions Reactivation of tuberculosis Development of antibody formation Demyelinating disorders

Figure 1. Sites of action of biologic agents

Medicinski glasnik, Volume 4, Number 2, August 2007

59 60

in allowing T-cells to adhere to other cell types. Bind-ing of efalizumab to CD11a blocks the interaction be-tween LFA-1 and ACAM-1, its partner molecule for the adhesion (39). Psoriasis-inducing T-cells are thereby prevented from being activated by the APCs and from binding to the blood vessel wall migrating into skin (40). Efalizmab is approved for the treatment of moder-ate to severe psoriasis but not for psoriatic arthritis.

The licensed dose of efalizumab is 1 mg/kg weekly as a subcutaneous (SC), self administered injection for 12 weeks, following a first conditioning dose of 0.7 mg/kg, with the recommendation that treatment should be continued only in those who respond (Genentech Inc, Raptiva®; efalizumab package insert; South San Fran-cisco, CA, USA, 2005). The safety and efficacy of efal-izumab has been evaluated in four large studies in 2000 patients with moderate-to-severe chronic plaque pso-riasis, most of whom had received previous systemic therapy for psoriasis (41-44). Efalizumab appears to be effective, with 27% of patients receiving a dose of 1 mg/kg weekly, achieving PASI 75 compared to 4% in placebo group by week 12. Continuation of therapy be-yond 12 weeks increases the response rate further: af-ter 24 weeks 43.8% of patients achieved PASI-75. The relapse of psoriasis is usually evident about 2 months of discontinuation of therapy and rebound in approxi-mately 5% of the patients, as defined by flaring>125% of baseline. The commonest side effects were headache, chills, fever, nausea, vomiting, or myalgia occurring on the day of injection or in the following two days during the initial three weeks of therapy (41-44). Adverse ef-fects associated with this drug are a “rebound” phenom-enon post discontinuation of therapy and a worsening of disease in unresponsive patients during therapy (45).

Biologic agents targeting cytokine TNF-α

Etanercept is a recombinant fusion protein consisting of two TNF receptors fused to the Fc portion of hu-man IgG antibody. This construct creates an exogenous TNF receptor and prevents excess TNF from binding to cell-bound receptors. The end result is a reduction of active TNF (46). Etanercept is the only biologic agent approved for both psoriasis and psoriatic arthritis. Etanercept is self-administered via a SC injection. The recommended dose of etanercept for psoriasis is 50 mg twice weekly for 3 months, followed by a reduction to 50 mg weekly (Immunex Corporation, Enbrel®; etaner-cept package insert; Thousand Oaks, CA, USA, 2005).

Two randomized controlled trials involving about 1000 patients with moderate to severe chronic plaque pso-riasis indicate that etanercept is an effective treatment for chronic plaque psoriasis (47,48). In a 24-week, dou-ble blind study, efficacy of etanercept at different doses was compared with placebo. At week 12, there was an improvement from a base line of 75 percent or more in the PASI, in 4% of the patients in the placebo group, 14% in the low-dose etanercept group (25 mg once weekly), 34% in the medium-dose group (25 mg twice weekly) and 49 % in the high-dose group (50 mg twice weekly). The clinical responses continued to improve with longer treatment. At week 24, there was at least a 75% improvement in PASI in 25% of the patients in the low-dose group, 44% in the medium-dose group and 59% in the high-dose group. Of patients achieving PASI 75 response at 24 weeks of therapy, 11% remained in remission for 1 year. In clinical trials etanercept was generally well tolerated. The most commonly reported adverse was reaction at the site of injection, character-ized by erythema and edema at injection sites and are usually mild. Rare cases of aplasic anemia and central nervous system demyelinating diseases such as optic neuritis and multiple sclerosis have also been described as potential adverse events (49).

Infliximab is a chimeric (mouse-human) IgG1 mono-clonal antibody that binds to TNF-α. It also inhibits production of other pro-inflammatory cytokines, reduc-ing cell infiltration and eventually keratinocyte pro-liferation (50). Infliximab has been approved for the treatment of moderate to severe psoriasis and for the treatment of PsA.

Infliximab is administered by intravenous (IV) infusion as monotherapy at 3 mg/kg, 5 mg/kg, and 10 mg/kg doses, initiated with an induction regimen of infusions at 0, 2, and 6 weeks, followed by maintenance dosing every eight weeks (Centocor Inc., Remicade®; inflix-imab package insert; Malvern, PA, USA, 2005).

In two randomized placebo-controlled trials (51,52) in patients with moderate to severe stable chronic plaque psoriasis, 75% improvement in PASI scores at week 10 has been noted in 72% of patients treated with infliximab (3 mg/kg) and 88% of patients treated with infliximab (5 mg/kg) compared with 6% of patients treated with placebo. Improvement was observed in both infliximab groups as early as 2 weeks. The authors concluded that infliximab treatment resulted in a rapid and significant improvement in the signs and symptoms of psoriasis.

59 60

Commonly reported side effects include headaches and infusion reactions, the vast majority of which were classified as mild (52); however, a severe adverse event such as anaphylactic reactions have been described, al-though in less than 1% of patients (53). Another con-cern is increased risk of reactivating latent tuberculosis (54) and invasive fungal infections, such as histoplas-mosis (55). The risk of lymphoma appears to be slightly increased (54), but this may be to a higher risk of lym-phoma in the patient population in which this drug has been used (56).

Adalimumab is a human IgG1 monoclonal antibody specific for TNF-a, binding both soluble and mem-brane-bound forms of this cytokine (57). This drug is approved for the treatment of both psoriatic arthritis and is currently undergoing clinical trials for psoriasis. Adalimumab is a suppressive therapy, and it is adminis-trated as a continuous SC injection. There are currently two doses of adalimumab being studied for use in pso-riasis patients: 40 mg SC once a week or 40 mg every other week (58).

In the recent clinical trial, adalimumab is demonstrated to be also effective for the treatment of psoriasis. At week 12, 53% of patients taking adalimumab every other week, 80% of patients taking adalimumab week-ly, and 4% of patients taking placebo achieved 75% im-provement in PASI score. Responses were sustained for 60 weeks (58).

From the clinical trials for rheumatoid arthritis, the most common adverse events reported were headache, injec-tion site reactions, nausea, abdominal pain and respira-tory infections (59). As with other anti- TNF-a, primary concerns are infection, specially reactivated tuberculo-sis and invasive fungal infection, anaphylactic reactions,

Prohić et al. Psoriasis new therapies

Table 2. Efficacy of biologic agents

DRUG DosagePercent of patients achieving

PASI 75 at week 12

Alefacept10 mg IM once weekly15 mg IM once weekly

28%33% (25)

Efalizumab1mg/kg SC weekly1mg/kg SC weekly

22%28% (31-34)

Etanercept25 mg SC once weekly25 mg SC twice weekly50 mg SC twice weekly

14%34%49% (38,39)

Infliximab3 mg/kg IV at weeks 0, 2, 65 mg/kg IV at weeks 0, 2, 6

72%88% (43,44)

Adalimumab40 mg SC every other week

40 mg SC weekly53%80% (50)

malignancy and development of antibody formation, both antibodies to adalimumab and autoantiobodies. Rare side effects include: CNS demyelinating disease, worsening or initiation of congestive heart failure, a lupus-like syndrome, medically significant cytopenias, and worsening or initiation of a multiple sclerosis/neu-rological disease (60). Table 2 summarizes the efficacies of the biologic agents determined by PASI score.

The biologic agents have revolutionized the manage-ment of chronic disease such as rheumatoid arthritis and Crohn’s disease, and more recently have started to im-pact significantly the management of psoriasis. Currently they comprise two main groups: agents that target T cells or APCs (alefacept and efalizumab) and agents that tar-get the cytokine TNF-alpha (etanercept, infliximab and adlimumab). Each currently available biologic agent is unique and offers different benefits and challenges to phy-sicians who chose to incorporate them into their practice. The clear advantage of biologic agents is that they may be less toxic than the traditional systemic therapies when administrated over the long period. Biologic therapies for moderate to severe psoriasis provide dermatologist new options for the long-term management of this disease, more prolonged remission and improved quality of life. Although these agents do not have known organ toxicity as with long-term use of traditional systemic therapy, the patient must be carefully selected and monitored to avoid or identify and manage potential adverse reactions. How-ever, the long term safety profile of biologics still needs to be established. Biologic treatments significantly improve the quality of life of psoriasis patients; however, they are significantly more expensive than traditional therapies. The costs and benefits of biologic therapies should be compared to those of traditional treatments when consid-ered for treatment of psoriasis patients.

Medicinski glasnik, Volume 4, Number 2, August 2007

61

REFERENCES1. Greaves MW, Weinstein GD. Treatment of psoriasis. N

Engl J Med 1995; 332: 581-588.2. Gladman DD. Psoriatic arthritis. Rheum Dis Clin North

Am 1998; 24: 829-844.3. Naldi L, Griffiths CE. Traditional therapies in the man-

agement of moderate to severe chronic plaque psoriasis: an assessment of the benefits and risks. Br J Dermatol 2005; 152: 597-615.

4. Pearce DJ, Higgins KB, Stealey KH, Balkrishnan R, Crane MM, Camacho F, et al. Adverse events from systemic therapies for psoriasis are common in clinical practice. J Dermatolog Treat 2006; 17: 288-293.

5. Krueger GG, Bergstresser PR, Lowe NJ, Voorhees JJ, Weinstein GD. Psoriasis. J Am Acad Dermatol 1984; 11(5 Pt 2): 937-947.

6. Lee MR. Cooper AJ. Immunopathogenesis of psoriasis. Australas J Dermatol 2006; 47: 151-159.

7. Krueger JG. The immunologic basis for the treatment of psoriasis with new biologic agents. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 1-23.

8. Nickoloff BJ. The immunologic and genetic basis of psoriasis. Arch Dermatol 1999; 135: 1104-1110.

9. Lowes MA, Lew W, Krueger JG. Current concepts in the immunopathogenesis of psoriasis. Dermatol Clin 2004; 22: 349-369.

10. Wingren AG, Parra E, Varga M, Kalland T, Sjogren HO, Hedlund F, et al. T cell activation pathways: B7, LFA-3, and ICAM-1 shape unique T cell profiles. Crit Rev Im-munol. 1995; 15: 235-253.

11. Delves PJ, Roitt IM. The immune system. Second of two parts. N Engl J Med 2000; 343: 108-117.

12. Robert C, Kupper TS. Inflammatory skin diseases, T cells, and immune surveillance. N Engl J Med. 1999; 341: 1817-1828.

13. Seifert M, Sterry W, Effenberger E, Rexin A, Friedrich M, Haeussler-Quade A, Volk HD, Asadullah K. The an-tipsoriatic activity of IL-10 is rather caused by effects on peripheral blood cells than by a direct effect on human keratinocytes. Arch Dermatol Res 2000; 292: 164-172.

14. Adorini L, Trembleau S. Immune deviation towards Th2 inhibits Th1-mediated autoimmune diabetes. Biochem Soc Trans 1997; 25: 625-629.

15. Hern S, Allen MH, Sousa AR, Harland CC, Barker JN, Levick JR, Mortimer PS. Immunohistochemical evalu-ation of psoriatic plaques following selective photo-thermolysis of the superficial capillaries. Br J Dermatol 2001; 145: 45-53.

16. Bournerias I. Methotrexate therapy in psoriasis. Rev Prat 2004; 54: 52-55.

17. Jeffes EW III, Weinstein GD. Methotrexate and other chemotherapeutic agents used to treat psoriasis. Derma-tol Clin 1995; 13: 875-890.

18. Thomas JA, Aithal GP. Monitoring liver function during methotrexate therapy for psoriasis: are routine biopsies really necessary? Am J Clin Dermatol 2005; 6: 357-363.

19. Berth-Jones J. The use of cyclosporin in psoriasis. J Der-matolog Treat 2005; 16: 258-277.

20. HO VC. The use of cyclosporin in psoriasis: a clinical review. Br J Dermatol 2004; 150: 1-10.

21. Markham T, Watson A, Rogers S. Adverse effects with long-term cyclosporin for severe psoriasis. Clin Exp Dermatol 2002; 27: 111-114.

22. Strober BE, Siu K, Menon K. Conventional systemic agents for psoriasis. A systematic review. J Rheumatol 2006; 33: 1442-1446.

23. Roenigk HH Jr. Acitretin combination therapy. J Am Acad Dermatol 1999; 41: 18-21.

24. Van Zander J, Orlow SJ. Efficcy and safety of oral reti-noids in psoriasis. Expert Opin Drug Saf 2005; 4: 129-138.

25. Morison WI. Psoralen ultraviolet A therapy in 2004. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2004; 20: 315-320.

26. Gasparro FP. The role of PUVA in the treatment of pso-riasis. Photobiology issues related to skin cancer inci-dence. Am J Clin Dermatol 2000; 1: 337-348.

27. Pearce DJ, Higgins KB, Stealey KH, Balkrishnan R, Crane MM, Camacho F, et al. Adverse events from systemic therapies for psoriasis are common in clinical practice. J Dermatolog Treat 2006; 17: 288-293.

28. Singri P, West DP, Gordon KB. Biologic therapy for pso-riasis: the new therapeutic frontier. Arch Dermatol 2002; 138: 657-663.

29. Haraoui B, Strand V, Keystone E. Biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Curr Pharm Biotech-nol 2000; 1: 217-233.

30. Bickston SJ, Cominelli F. Recombinant interleukin 10 for the treatment of active Crohn’s disease: lessons in bi-ologic therapy. Gastroenterology 2000; 119: 1781-1783.

31. Sterry W, Barker J, Boehncke WH, Bos JD, Chimenti S, Christophers E, et al. Biological therapies in the sys-temic management of psoriasis: International Consensus Conference. Br J Dermatol 2004; 151: 3-17.

32. Jacobson CC, Kimball AB. Rethinking the Psoriasis Area and Severity Index: the impact of area should be increased. Br J Dermatol 2004; 151: 381-387.

33. Kirby B, Griffiths CE. Noel imune - based therapies for psoriasis. Br J Dermatol 2002; 146: 546-551.

34. Krueger GG, Ellis CN. Alefacept therapy produces re-mission for patients with chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol 2003; 148: 784-788.

35. Majeau GR, Meier W, Jimmo B, Kioussis D, Hochman PS. Mechanism of lymphocyte function-associated mol-ecule 3-Ig fusion proteins inhibition of T cell responses. Structure/function analysis in vitro and in human CD2 transgenic mice. J Immunol 1994; 152: 2753–2767.

36. Lebwohl M, Christophers E, Langley R, Ortonne JP, Roberts J, Griffiths CE, et al. Alefacept clinical study group. An international, randomized, double-blind, pla-cebo-controlled phase 3 trial of intramuscular alefacept in patients with chronic plaque psoriasis. Arch Dermatol 2003; 139: 719-727.

62

Prohić et al. Psoriasis new therapies

37. Ellis CN, Krueger GG. Treatment of chronic plaque pso-riasis by selective targeting of memory effector T lym-phocytes. N Engl J Med 2001; 345: 248-355.

38. Schmitt J, Stoller E, Wozel G. Alefacept. Successful long-term therapy of a severe psoriasis. Hautarzt 2005; 56: 360-362.

39. Descamps V. Efalizumab. Ann Dermatol Venereol 2006; 133: 666-678.

40. Gottlieb A, Krueger JG, Bright R, Ling M, Lebwohl M, Kang S, et al. Effects of administration of a single dose of a humanized monoclonal antibody to CD11a on the immunobiology and clinical activity of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 428-435.

41. Lebwohl M, Tyring SK, Hamilton TK, Toth D, Glazer S, Tawfik NH, et al. A novel targeted T-cell modulator, efalizumab, for plaque psoriasis. N Engl J Med 2003; 21: 2004-2013.

42. Gordon KB, Papp KA, Hamilton TK, Walicke PA, Dum-mer W, Li N, et al. Efalizumab for patients with mod-erate to severe plaque psoriasis: A randomized control trial. JAMA 2003; 23: 3073-3080.

43. Leonardi CL, Papp KA, Gordon KB, Menter A, Feldman SR, Caro I, et al. Extended efalizumab therapy improves chronic plaque psoriasis: Results from a randomized phase III trials. J Am Acad Dermatol 2005; 52: 425-433.

44. Menter A, Gordon K, Carey W, Hamilton T, Glazer S, Caro I, et al. Efficacy and safety observed during 24 weeks of efalizumab therapy in patients with moderate to severe plaque psoriasis. Arch Dermatol 2005; 141: 31-38.

45. Golda N, Benham SM, Koo J. Rebound of psoriasis dur-ing treatment with efalizumab. J Drugs Dermatol 2006; 5: 63-65.

46. Claudepierre P, Wendling D, Cohen JD.Anti-TNF alpha in the treatment of psoriatic arthritis. Presse Med 2006; 35: 647-655.

47. Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT, Goffe BS, Zitnik R, Wang A, et al. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis. N Engl J Med 2003; 349: 2014-2022.

48. Papp KA, Tyring S, Lahfa M, Prinz J, Griffiths CE, Na-kanishi AM, et al. A global Phase III randomized control trial of etanercept in psoriasis: Safety, efficacy and effect of dose reduction. Br J Dermatol 2005; 152: 1304-1312.

49. Sanchez Carazo JL, Mahiques Santos L, Oliver Marti-nez V. Safety of etanercept in psoriasis: a critical review. Drug Saf 2006; 29: 675-685.

50. Scallon BJ, Moore MA, Trinh H, Knight DM, Ghrayeb J. Chimeric anti-TNF-alpha monoclonal antibody cA2 binds recombinant transmembrane TNF-alpha and acti-vates immune effector functions. Cytokine 1995; 7: 251-259.

51. Chaudhari U, Romano P, Mulcahy LD, Dooley LT, Bak-er DG, Gottlieb AB. Efficacy and safety of infliximab montherapy for plaque type psoriasis: A randomized trial. Lancet 2001; 35: 1842-1847.

52. Gottlieb AB, Evans R, Li S, Dooley LT, Guzzo CA, Baker D, et al. Infliximab induction therapy for patients with severe plaque type psoriasis: A randomized, dou-ble-blind, placebo controlled trial. J Am Acad Dermatol 2004; 51: 534-542.

53. Chavez-Lopez MA, Delgado-Villafana J, Gallaga A, Huerta-Yanez G. Severe anaphylactic reaction during the second infusion of infliximab in a patient with psoriatic arthritis. Allergol Immunopathol (Madr) 2005; 33: 291-292.

54. Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, et al. Tuberculosis asso-ciated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neu-tralizing agent. N Engl J Med 2001; 345: 1098-1104.

55. Nakelchik M, Mangino JE. Reactivation of histoplasmo-sis after treatment with infliximab. Am J Med 2002; 112: 78.

56. Gelfand JM, Shin DB, Neimann AL, Wang X, Margolis DJ, Troxel AB. The risk of lymphoma in patients with psoriasis. J Invest Dermatol 2006; 126: 2194-2201.

57. Mease PJ. Adalimumab: an anti - TNF ag-ent for the treatment of psoriatic arthritis. Expert Opin Biol Ther 2005; 5: 1491-1504.

58. Gordon KB, Langley RG, Leonardi C, Toth D, Menter MA, Kang S, et al. Clinical response to adalimumab treat-ment in patients with moderate to severe psoriasis: dou-ble-blind, randomized controlled trial and open-label ex-tension study. J Am Acad Dermatol 2006; 55: 598-606.

59. Hochman D, Wolff B. Risk of serious infections and ma-lignancies with anti-TNF antibody therapy in rheuma-toid arthritis. JAMA. 2006; 296: 2203.

60. Scheinfeld N. Adalimumab: a review of side effects. Ex-pert Opin Drug Saf 2005; 4: 637-641.

ORIGINAL ARTICLE

63 64

Prediktori mjera psiholoških stanja u kontekstu transakcijske teorije stresa i načina suočavanjaTransactional stress and coping theory in accounting for psychological states measures

V. Buško

Odsjek za psihologiju, Filozofski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Hrvatska

SAŽETAK

U radu se analizira relativna važnost nekih razmjerno stabilnih individualnih svojstava te procesa kognitivnih procjena i suočavanja sa stresom u predviđanju rezultata na mjerama specifičnih komponenata stanja anksioznos-ti. Na uzorku od 449 muškaraca, polaznika temeljne vojne obuke, u dobi od 18 do 27 godina, primijenjeni su mjerni instrumenti za samoprocjenu odabranih psiholoških konstrukata: percepcije vlastite (ne)kompetentnosti, eksternalnosti, intenziteta i trajanja doživljenog stresa, mjere situacijski specifičnih strategija suočavanja sa stre-som, te skala za procjenu komponenata stanja anksioznosti.

Hijerarhijske višestruke regresijske analize pokazale su da upotrijebljeni skup prediktora uspijeva objasniti statistički, ali i teorijski i praktički značajan dio varijabiliteta rezultata na komponenti kognitivne zabrinutos-ti (45,5%), kao i na autonomno-emocionalnoj komponenti (32,2%) stanja anksioznosti. Intenzitetu anksioznih simptoma procijenjenih na temelju obje korištene skale, u prvom redu doprinosi izraženiji opći doživljaj vlas-tite nekompetentnosti kao relativno trajne dimenzije opće slike koju pojedinac ima o sebi. Od ispitanih načina suočavanja, jedino pokušaji reinterpretacije stresnog događaja doprinose nižoj, a strategije pasivizacije, maštanja i traženja socijalne podrške nešto višoj razini anksioznosti, odmjerenoj na temelju obje subskale. Rezultati daju djelomičnu potporu temeljnim teorijskim pretpostavkama o posredujućoj ulozi načina suočavanja u odnosima između pojedinih komponenata modela stresa i suočavanja.

Ključne riječi: teorija stresa i suočavanja, psihološka prilagodba, stanje anksioznosti

ABSTRACT

The paper examines a relative predictive value of some stable individual attributes and the processes of cognitive appraisals and coping with stress in accounting for specific components of anxiety state measures. Self-report instruments for the measurement of selected psychological constructs, i.e. perceived incompetence, externality, stress intensity and duration, situation-specific coping strategies, and the two anxiety state components, were taken in a sample of 449 male military basics trainees, ranging in age from 18-27. Hierarchical multiple regres-sion analyses showed that the set of predictors employed could account for statistically, as well as theoretically and practically a significant part of variance in cognitive anxiety component (45,5%), and in visceral-emotional component (32,2%) of the anxiety state. The extent of anxiety reactions assessed by both scales could primarily be explained by general perception of personal incompetence, as a relatively stable dimension of general self-concept. Of the ways of coping examined, reinterpretation of stressful events was the only strategy contributing to low level, whereas passivization, wishful thinking, and seeking social support contributed to higher levels of anxiety measured by both scales. The results give partial support to the basic hypotheses on the mediating role of coping in the relationships among particular components of the stress and coping models.

Keywords: stress and coping theory, psychological adjustment, state anxiety

Corresponding author: V. Buško, Odsjek za psihologiju, Filozofski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Ivana Lučića 3, 10000 Zagreb, Hrvatska;Tel.: ++385 1 61 20 192; Fax: ++385 1 61 20 037; E-mail: vesna.busko@ffzg.hr

Buško Psihološka stanja, stres i suočavanje

63 64

UVOD

Empirijski je dobro dokumentirano stajalište da su značajne promjene u životu pojedinca povezane s doživljajem stresa i ulaganjem napora s ciljem prila-godbe na nove okolnosti. Zbog uočenih povezanosti s načinima funkcioniranja i prilagodbe ljudi, istraživanje stresnih životnih iskustava jedna je od najčešćih tema u domeni proučavanja osnovnih odrednica psihološkog i tjelesnog zdravlja (1,2,3). Suvremeni teorijski pris-tupi izučavanju stresa i njegovih posljedica središnji značaj pridaju pojmu suočavanja. U posljednjih tride-setak godina proveden je ogroman broj istraživanja unutar različitih područja psihologije i srodnih disci-plina nastojeći utvrditi temeljne dimenzije suočavanja, odrednice izbora ili djelotvornost različitih strategija ili suočavanja općenito u konkretnim stresnim situacijama (1,3,4,5,6,7). Suočavanje je shvaćeno kao stabilizirajući činitelj koji doprinosi održavanju psihosocijalne prila-godbe tijekom stresnih razdoblja (2,3,8).

U ovom području nesumnjivo najutjecajniji, transakci-jski model Lazarusa i suradnika, suočavanje opisuje kao dinamički proces koji varira u funkciji promjena u za-htjevima i osobnim procjenama situacije (2,8,9). Prema definiciji autora, pojam suočavanja uključuje kognitivne i ponašajne napore usmjerene na svladavanje specifičnih vanjskih - okolinskih i/ili unutrašnjih zahtjeva, kao i su-koba među njima, koje osoba procjenjuje prevelikim za svoje sposobnosti ili resurse kojima raspolaže. Ta se ponašanja i misli ili kognicije neprestano mijen-jaju, ovisno o tome kako pojedinac procjenjuje prirodu svog odnosa s okolinom u kojoj se nalazi. Ovi procesi procjene čine drugi središnji element Lazarusove teorije (8,9). Prema autorima, moguće je predvidjeti kako će netko izaći nakraj s konkretnim stresnim okolnostima jedino uz poznavanje specifičnih adaptivnih zahtjeva sit-uacije i upravo spomenutih procesa kognitivnih procje-na putem kojih pojedinac interpretira ili vrednuje značaj tih zahtjeva za njegovu osobnu dobrobit. Tri su široke kategorije činitelja uz pomoć kojih Lazarus i suradnici tumače prirodu psihološkog stresa i procesa prilagodbe. Uz koginitivne procjene i načine suočavanja kao glavne posredujuće konstrukte, teorija uključuje još dvije važne komponente. Prvu čine obilježja pojedinca i okolinski uvjeti svrstani u kategoriju tzv. antecedentnih činitelja, dok se druga odnosi na neposredne i dugoročne ishode ili posljedice stresnih događaja.

Većina istraživača prihvaća kontekstualno i procesno određenje konstrukata kognitivnih procjena i suočavanja,

kao i pretpostavke o posredujućoj ulozi ovih mehani-zama u odnosu između stresnih događaja i njihovih posljedica (3,7,8,9). Međutim, korišteni istraživački nacrti u velikom dijelu provedenih istraživanja nisu omogućavali izravnu provjeru ovih hipoteza (4,6,7). Još uvijek je nedovoljno jasna priroda odnosa između suočavanja i pojedinih antecedentnih činitelja ili utjeca-ja situacijskih faktora na ulogu suočavanja u procesu stresa. Osobito su sporna, čini se, pitanja odnosa stabil-nih individualnih dispozicija i suočavanja u konkretnim stresnim situacijama (7,10,11,12,13).

Valjano zaključivanje o odnosu suočavanja i pojedinih obilježja obuhvaćenih ostalim elementima modela, kao što su stabilna svojstva ličnosti ili mjere adaptacijskih ishoda, nužno podrazumijeva odgovarajuću kontrolu situacijskih činitelja, to jest, izvora stresa. Polazeći od glavnih pretpostavki transakcijskog modela stresa i suočavanja, u ovom radu analizira se relativna važnost nekih razmjerno stabilnih individualnih svojstava te procesa kognitivnih procjena i suočavanja sa stresom u predviđanju rezultata na mjerama specifičnih kompo-nenata stanja anksioznosti.

Kao situacijski okvir istraživanja odabrane su kate-gorije stresora vezanih uz boravak na odsluženju re-dovitog vojnog roka. Ova vrsta stresora čini se prik-ladnom u kontekstu empirijskih provjera teorije stresa i suočavanja zbog nekoliko značajki: (a) kao što ilus-triraju mnogi podaci iz literature, adaptivni zahtjevi situacija s kojima su ročnici suočeni, naročito tijekom temeljne vojne obuke, mogu biti izrazito visoki (14,15, 16); (b) mogući izvori stresa u visokostrukturiranom i stabilnom okruženju vojne institucije objektivno su vrlo slični ili identični za sve ročnike; (c) stresnim sit-uacijama u vojnom okružju svojstvena je tipično slaba mogućnost utjecaja kako na događaje tako i na njihove ishode, što omogućuje usporedbu dobivenih rezultata s drugim, ne osobito brojnim empirijskim nalazima o procesima suočavanja i prilagodbe u uvjetima niske kontrolabilnosti stresnih događaja (5,17,18,19).

ISPITANICI I METODE

Istraživanje je provedeno na uzorku od 449 klinički zdravih muškaraca u dobi od 18 do 27 godina, koji su se u vrijeme ispitivanja nalazili na redovitom služenju vojnog roka u jednoj od vojarni za temeljnu vojnu obuku u Republici Hrvatskoj. Dominantna razina nao-brazbe u uzorku je završena srednja škola (78%). Sud-

Medicinski glasnik, Volume 4, Number 2, August 2007

65 66

jelovanje u istraživanju bilo je dobrovoljno, a priku-pljanje podataka obavljeno je neposredno po dolasku sudionika na odsluženje vojnog roka (unutar 7-12 dana boravka u vojarni). Ispitivanje je provedeno metodom grupno vođenog rada s većim skupinama ročnika (60-80 ispitanika po grupi), u terminima i prostorijama predviđenim za redovitu nastavu.

Odabrane varijable individualnih obilježja, kognitivnih procjena, suočavanja i psiholoških stanja, odmjerene su instrumentarijem koji je sadržavao ljestvice za samo-procjenu odgovarajućih psiholoških konstrukata. Ispi-tane su dvije osobine iz šireg područja ličnosti: Skalom percipirane (ne)kompetentnosti odmjerena je subjek-tivna percepcija pojedinca o vlastitoj kompetentnosti koja se smatra temeljnom dimenzijom samopoimanja (20). Primijenjen je instrument sastavljen od 12 čestica procjenjivanih na skali od 1 (potpuno netočno) do 4 (potpuno točno), a ukupni rezultat određen je jednos-tavnom sumacijom odgovora na svim tvrdnjama; Ska-lom eksternalnosti, namijenjenoj procjeni fatalističke orijentacije, ispitana je tendencija u percepciji pojed-inca po kojoj sudbina, sreća i slučajnosti određuju što će se pojedincu dogoditi, odnosno, kakvi će biti ishodi njegovog ponašanja (20). Skala obuhvaća 10 tvrdnji procjenjivanih na skali od 1 (potpuno netočno) do 4 (potpuno točno), uz ukupni rezultat također formiran kao linearna kombinacija procjena na svim česticama. Pouzdanosti ovih skala, određene Cronbachovim alfa (21) koeficijentom unutrašnje konzistencije, dobivene na ispitanom uzorku iznose 0,80 za Skalu percipirane nekompetentnosti i 0,85 za Skalu eksternalnosti.

Kognitivna procjena važnosti situacije ili primarna procjena (8, 9) određena je kao procijenjeni intenzitet doživljenog stresa u vezi s deklariranim izvorima prob-lema (na skali od 0 - uopće me nije uznemirilo, do 3 - veoma me je uznemirilo), te na temelju procjene tra-janja istih stresnih događaja (0 – uglavnom su prošli, 1 – još uvijek traju).

U svrhu procjene načina suočavanja sa stresnim situac-ijama konstruiran je instrument namijenjen mjerenju sljedećih 11 situacijski specifičnih strategija suočavanja opisanih sa po 4 čestice (Cronbachovi alfa koeficijenti pouzdanosti navedeni su u zagradama) (5, 6): Pregov-aranje (0,42) - uključuje aktivne strategije usmjerene na druge osobe vezane uz situaciju ili problem, traženje savjeta, ali i suprotstavljanje; Planiranje (0,60) - opisu-je većinom kognitivne napore usmjerene na iznalaženje rješenja problema; Aktivno prilagođavanje (0,60) -

uključuje poduzimanje konkretnih, praktičnih akcija usmjerenih na bolje snalaženje u situaciji; Izbjegavanje (0,44) - odnosi se na kognitivne i bihevioralne pokušaje izbjegavanja ili bijega iz situacije; Pasivizacija (0,41) - opisuje odustajanje od pokušaja direktnog rješavanja problema, mirenje sa sudbinom i prihvaćanje situacije; Fatalizam i religija (0,57) - okretanje religiji, pouzda-vanje u Božju pomoć, višu silu ili sreću; Reinterpretac-ija (0,62) - opisuje pokušaje drugačijeg sagledavanja situacije, pridavanje pozitivnog značenja stresnom događaju; Izražavanje emocija (0,57) - odnosi se na ot-voreno iskazivanje osjećaja; Maštanje (0,65) - opisuje želje, maštanja i priželjkivanja promjene ili nestanka stresne situacije ili izvora stresa; Korištenje humora (0,78) - unošenje humora i sagledavanje smiješnih stra-na situacije; Socijalna podrška (0,48) - okretanje dru-gim ljudima i bliskim osobama, traženje emocionalne podrške.

Sadržaj i formulacije tvrdnji prilagođene su populac-iji kojoj je skala namijenjena, kontekstu ispitivanja, odnosno situacijski specifičnom načinu odgovaranja. Tvrdnje su procjenjivane na skali od četiri stupnja, s obzirom na čestinu korištenja predložene strategije (1 - uopće ne, 4 - često) u razdoblju od početka služenja vojnog roka. Ukupni rezultati na svakoj od 11 subska-la suočavanja određeni su jednostavnom sumacijom procjena na česticama koje ih definiraju i variraju u te-oretskom rasponu od 4-16.

Konačno, primijenjena je Endlerova skala za procjenu stanja anksioznosti (EMAS-S) razvijena u sklopu interakcionističkog modela anksioznosti Endlera i suradnika (22). EMAS-S sadrži dvije subskale od po 10 čestica namijenjenih procjeni komponente kognitivne zabrinutosti te komponente autonomno-emocionalnih reakcija u pojedinim vrstama prijetećih situacija. Po-jedini simptomi ili doživljaji opisani česticama EMAS-S, procjenjivani su na skali frekvencije od četiri stupnja (1-uopće ne, do 4-često). Ukupni rezultati izraženi su kao jednostavan zbroj odgovora po subskalama. Do-biveni Cronbachov-alfa koeficijenti pouzdanosti skala iznose 0,89 za kognitivnu komponentu i 0,85 za au-tonomno-emocionalnu komponentu.

REZULTATI

Tablica 1 sadrži osnovne deskriptivno-statističke poka-zatelje distribucija rezultata za varijable analizirane u ovom istraživanju. Sve analize podataka opisane

65 66

u ovom radu provedene su uz programsku podršku statističkog paketa SPSS PC+, V.14 (23).

Relacije opisanih mjera samopoimanja, kognitivnih procjena i suočavanja s dvjema komponentama stanja anksioznosti, upotrijebljenima kao kriterij prilagodbe ročnika, analizirane su višestrukim regresijskim pos-tupcima (24). Analize su provedene pod hijerarhi-jskim modelom koji omogućuje izravnu usporedbu prediktivne «snage» pojedinih skupova varijabli. Skupovi prediktorskih varijabli uvođeni su u regresi-jsku jednadžbu u sukcesivnim koracima prema unapri-jed određenom redoslijedu na temelju pretpostavljenog statusa tih varijabli unutar modela stresa i suočavanja.

Unutar svakog koraka, varijable prediktori uvode se u analizu simultano, što omogućuje kontrolu njihovih in-terkorelacija.

Analize su provedene u tri koraka, pri čemu su u svakom izračunati standardizirani parcijalni regresijski koefici-jenti (β) za svaku od varijabli uvedenih u analizu, koe-ficijenti multiple korelacije (R) i promjene u količini objašnjene kriterijske varijance zbog uvođenja novih prediktorskih varijabli u regresijsku jednadžbu (∆R2), te provedeni testovi značajnosti za doprinose pojedinih varijabli i regresijsku jednadžbu u cjelini. U prvom ko-raku analize procijenjena je multipla povezanost dvaju mjera samopoimanja s odgovarajućom komponentom

Buško Psihološka stanja, stres i suočavanje

Tablica 1. Osnovni deskriptivno-statistički pokazatelji distribucija primijenjenih varijabli (N=449)

M, aritmetička sredina; SD, standardna devijacija; Min, opaženi rezultat; Max, maksimalni opaženi rezultat; z, Kolmogorov-Smirnovljeva z-vrijednost testa normaliteta distribucija; p, vjerojatnost slučajnog pojavljivanja ≥ z;

VARIJABLA M SD Min Max z P

Varijable ličnostiPercipirana nekompetentnostEksternalnost

20,7821,78

5,0535,539

12,0010,00

42,0038,00

1,4311,221

0,0330,101

Kognitivne procjeneIntenzitet doživljenog stresaTrajanje događaja

1,890,58

0,730,49

00

31

Načini suočavanjaPregovaranjePlaniranjeAktivno prilagođavanjeIzbjegavanjePasivizacijaFatalizam i religijaReinterpretacijaIzražavanje emocijaMaštanjeKorištenje humoraSocijalna podrška

7,208,9512,258,0411,907,5610,955,969,0810,7710,61

2,0952,6552,5022,4612,5852,8762,7762,0372,9183,2112,262

4,004,004,004,004,004,004,004,004,004,004,00

14,0016,0016,0015,0016,0016,0016,0014,0016,0016,0016,00

2,7891,8702,9532,3742,7602,5512,3074,3671,6371,9142,080

Medicinski glasnik, Volume 4, Number 2, August 2007

67 68

stanja anksioznosti, u drugom je ispitan samostalni do-prinos kognitivnih procjena povećanju objašnjene vari-jance kriterija, a u trećem samostalni aditivni doprinos varijabli načina suočavanja. Glavni rezultati provedenih regresijskih analiza prikazani su u tablicama 2a i 2b.

Kao što se može vidjeti iz tablica 2a i 2b, odabrani skup prediktora uspijeva objasniti statistički, ali i teorijski i praktički značajan dio varijabiliteta rezultata na objema komponentama stanja anksioznosti. Pritom je ukupna proporcija objašnjene kriterijske varijance zamjetno veća kada se radi o predviđanju rezultata dobivenih na komponenti kognitivne zabrinutosti (cR

2=0,455, p

67 68

komponente stanja anksioznosti, u statistički značajnim pojedinačnim korelacijama s većinom upotrijebljenih načina suočavanja (v. stupac r), značajan parcijalni do-prinos multiploj predikciji, u obje je analize utvrđen samo za skale pasivizacije, reinterpretacije, maštanja i traženja socijalne podrške. Slab, ali statistički značajan doprinos predikciji komponente kognitivne zabrinuto-sti imaju još skale aktivno prilagođavanje i planiranje, te skala fatalizam i religija u predviđanju rezultata na komponenti autonomno-emocionalnih reakcija.

Iz podataka o regresijskim koeficijentima izačunatim u trećem, posljednjem koraku analize (stupac ß1), vidljivo je da sve tri opisane grupe predikora zadržavaju značajan samostalan i izravan doprinos objašnjenju re-zultata na komponenti kognitivne zabrinutosti. Analize provedene za kriterij autonomno-emocionalnih reak-cija proizvele su u tom smislu ponešto drugačije rezul-tate. Značajan regresijski koeficijent, iako očekivano niži u odnosu na vrijednost u prvoj jednadžbi, zadržava percepcija vlastite nekompetentnosti iz bloka varijabli ličnosti, dok se uloga upotrijebljenih mjera kognitivnih procjena u predikciji stanja anksioznosti potpuno gubi nakon uvođenja bloka varijabli suočavanja. Ovakav sklop rezultata regresijske analize daje djelomičnu pot-poru temeljnim pretpostavkama o posredujućoj ulozi načina suočavanja u odnosima između pojedinih kom-ponenata modela stresa i suočavanja.

DISKUSIJA

Osnovna je svrha ovog istraživanja bila provjeriti kak-va je uloga nekih relativno stabilnih svojstava ličnosti i načina suočavanja s konkretnim stresnim okolnostima u objašnjenju individualnih razlika u pokazateljima stanja anksioznosti. U radu se pokušao demonstri-rati mogući doprinos suvremenih konceptualizacija o stresu i načinima suočavanja sa stresom u tumačenju i predviđanju psihološkog i/ili tjelesnog funkcioniranja, odnosno pokazatelja prilagodbe ljudi na stresne životne okolnosti.

Istraživanje je provedeno u homogenim situacijskim uvjetima tipično niske razine mogućnosti kontrole događaja. Dobiveni rezultati potvrđuju značaj obje skupine teorijski predviđenih varijabli - antecedentnih činitelja operacionaliziranih mjerama ličnosti, s jedne strane, te posredujućih procesa kognitivnih procjena i načina suočavanja, s druge, u objašnjenju varijabiliteta u odabranim mjerama psiholoških stanja. Korisno je pod-

sjetiti da se tipično interakcionistički i kognitivistički karakter Lazarusove teorije stresa očituje upravo u isticanju važnosti konstrukta kognitivnih procjena (2,8,9). Prema tumačenju autora, niti objektivne ka-rakteristike događaja niti specifična obilježja ličnosti pojedinca nemaju izravnog utjecaja na prilagodbu na stresne okolnosti. Naprotiv, načini na koje izlazimo nakraj sa stresnim životnim uvjetima primarno ovise o našoj interpretaciji i značaju koji pridajemo konkretnim događajima, dakle procesima teorijski obuhvaćenim pojmom kognitivnih procjena. Ovim je konstruktom, uz procese suočavanja, na taj način ponuđeno teorijsko objašnjenje za postojanje znatnih individualnih razlika u prilagodbi na objektivo slične ili iste stresne životne situacije (1,3,8).

Rezultati opisani u ovom radu samo djelomično potvrđuju spomenute pretpostavke. Naime, premda je provedenim analizama potvrđen u statističkom smislu prediktivni značaj varijabli i kognitivnih procjena i suočavanja kao središnjih elemenata teorije, dobiveni rezultati govore o izravnom doprinosu i varijabli ličnosti u objašnjenju stanja anksioznosti. Ovaj zaključak proi-zlazi iz rezultata dobivenih za mjeru percipirane ne-kompetentnosti vidljivih na temelju regresijskih koe-ficijenata u posljednjem koraku analize (ß1). Nadalje, iz dobivenih rezultata je vidljivo da je upotrebljeni skup varijabli općenito efikasniji u predviđanju rezultata na komponenti kognitivne zabrinutosti (oko 45% vari-jabiliteta u kriteriju) nego u predviđanju autonomno-emocionalne komponente anksioznih reakcija (oko 32% kriterijskog varijabiliteta). Pritom je za dobivene razlike najvećim dijelom odgovoran upravo doprinos bloka varijabli ličnosti u svakoj od analiza.

Također, kao što se moglo vidjeti iz prikazanih rezultata, o pretpostavljenim posredujućim efektima mehanizama suočavanja moguće je zaključivati jedino na temelju analiza provedenih za kriterij autonomno-emocional-nih reakcija. O tome govore, u poglavlju o rezultati-ma, spomenuti podaci o promjenama u vrijednostima i značajnosti regresijskih koeficijenata za varijable kog-nitivnih procjena nakon uvođenja načina suočavanja u trećem koraku analize (tablica 2b, stupac ß1). Iz ovih re-zultata čini se, stoga, opravdanim zaključiti da intenzitet stresa ne doprinosi izravno izraženosti anksioznih reak-cija već samo posredno, i to tako što dovodi do češćeg ili rjeđeg korištenja određenih strategija suočavanja u konkretnim stresnim uvjetima.

Buško Psihološka stanja, stres i suočavanje

Medicinski glasnik, Volume 4, Number 2, August 2007

69 70

Na temelju izloženih rezultata, općenito se može reći da intenzitetu anksioznih simptoma i reakcija, procijenjenih na temelju obje korištene skale, u prvom redu doprinosi izraženiji opći doživljaj vlastite nekompetentnosti, kao relativno trajne dimenzije opće slike koju pojedinac ima o sebi. Od ispitanih načina suočavanja, jedino pokušaji reinterpretacije ili drugačijeg sagledavanja stresnog događaja doprinose nižoj, a strategije pasivizacije, maštanja i traženja socijalne podrške nešto višoj razini anksioznosti odmjerenoj na temelju obje subskale.

Valja na kraju naglasiti da se rezultati opisani u ovom radu temelje na jednokratno prikupljenim podacima, što znači da je o smjeru empirijski dobivenih pov-ezanosti zapravo nemoguće suditi osim na razini te-orijskih očekivanja. Tako je, primjerice, podjednako prihvatljivo tvrditi kako maštanje i pasivizacija, kao načini suočavanja, povećavaju razinu anksioznosti, kao i da izraženija anksioznost dovodi do češćeg korištenja ovih oblika suočavanja. Konačno, treba reći da se ovdje prikazani nalazi u prvom redu odnose na stresne situac-ije vezane uz vojni kontekst, odnosno služenje vojnog roka, te na populaciju muškaraca mlađe odrasle dobi. Ipak, sličnosti nalaza ovog i drugih istraživanja čini se da opravdavaju generalizacije dobivenih rezultata na drugačije definirane populacije kao i na druge vrste izvo-ra stresa, osobito one koji su u niskom stupnju podložni vlastitoj kontroli ili promjeni. Među tipične primjere takvih stresora spadaju i različite vrste bolesti, na čiji je nastanak, tijek ili ishod vlastitom aktivnošću teško ili nemoguće utjecati (10,17,25,26,27). Istraživanja tako potkrepljuju pretpostavke o značajnoj adaptivnoj ulozi većeg broja strategija suočavanja, korištenih u situacijama dugotrajnog ili kroničnog stresa izazva-nog specifičnim zdravstvenim teškoćama ili njihovim posljedicama. Slično rezultatima ovog istraživanja, strategije reinterpretacije događaja, sagledavanja njegovih pozitivnih strana, kao i suočavanja usmjere-

nog na prihvaćanje situacije, prije nego pokušaji aktiv-nog rješavanja problema, prilično se konzistentno po-javljuju kao prediktori pozitivnih adaptacijskih ishoda. Primjerice, pozitivnijeg raspoloženja i manje inten-zivnog doživljaja stresa kod žena s dijagnosticiranim karcinomom dojke (17), većeg zadovoljstva životom i vlastitim odlukama kao pokazatelja prilagodbe na pobačaj (19), pojedinih mjera prilagodbe na neupješni pokušaj in vitro oplodnje (18), itd. Također, prema nalazima istraživanja, adaptivna vrijednost pojedinih strategija suočavanja čini se da varira, ovisno o stadiju u razvoju stresnog događaja, kao i o ispitivanim kri-terijima prilagodbe ljudi, što govori u prilog temeljnim pretpostavkama transakcijske teorije stresa Lazarusa i suradnika (4,6,8,9). Tako se, primjerice, pokazuje da strategije izbjegavanja, poricanja problema ili bijega iz situacije mogu biti korisne i doprinositi uspješnijoj pri-lagodbi na samom početku ili u ranim fazama u razvoju događaja, a sasvim nedjelotvorne i štetne u kasnijim razdobljima, odnosno, ukoliko njihovo korištenje per-zistira kao dominantnan oblik suočavanja (17).

ZAHVALE

Članak je izrađen u sklopu znanstvenoistraživačkog projekta “Mjerenje latentnih psiholoških svojstava: Dispozicije i procesi ličnosti”, koji se pod brojem 130-1301683-1402, od 2007. godine realizira uz financijsku potporu Ministarstva znanosti, obrazovanja i športa Re-publike Hrvatske.

Sve istraživačke aktivnosti planirane i/ili realizirane u sklopu ovog projekta, uključujući ovdje prikazane re-zultate, odobrila su Etička povjerenstva Odsjeka za psi-hologiju i Filozofskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu.

LITERATURA:1. Thoits PA. Stress, coping, and social support processes:

Where we are? What next? J Health Soc Behav 1995; (Extra Issue): 53-79.

2. Lazarus RS. Toward better research on stress and cop-ing. Am Psychol 2000; 55: 665-673.

3. Moos RH, Holahan CJ. Dispositional and contextual per-spectives on coping: Toward an integrative framework. J Clin Psychol 2003; 59: 1387-1403.

4. Somerfield MR, McCrae RR. Stress and coping research: Methodological challenges, theoretical advances, and clinical applications. Am Psychol 2000; 55: 620-625.

5. Buško V, Kulenović A. The structure and stability of coping with low control stressors. Rev Psychol 2003; 10: 75-83.

6. Buško V. Procesi suočavanja i kontinuirana izloženost stresorima. Filozofski fakultet, Zagreb 2000; Disertaci-ja.

69 70

Buško Psihološka stanja, stres i suočavanje

7. DeLongis A, Holtzman S. Coping in context: The role of stress, social support, and personality in coping. J Pers 2005; 73: 1-24.

8. Lazarus RS, Folkman S. Stress, appraisal, and coping. New York: Springer, 1984.

9. Lazarus RS, Folkman S. Transactional theory and re-search on emotions and coping. Eur J Personal 1987; 1: 141-169.

10. Takaki J, Tadahiro N, Shimoyama H, Inada T, Matsuyama N, Kumano H, et al. Interactions between stressor, self-efficacy, coping with stress, depression, and anxiety in maintenance hemodialysis patients. Behav Med 2003; 29: 107-112.

11. Vickers RR Jr, Kolar DW, Hervig LK. Personality cor-relates of coping with military basic training (Report No. 89-3). San Diego, CA: Naval Health Research Center, 1989.

12. Kulenović A, Buško V. Structural equation analyses of personality, appraisals, and coping relationships. Rev Psychol 2006; 13: 103-112.

13. Chang EC. Dispositional optimism and primary and sec-ondary appraisal of a stressor: Controlling for confound-ing influences and relations to coping and psychological and physical adjustment. J Pers Soc Psychol 1998; 74: 1109-1120.

14. Mikulincer M, Florian V. Appraisal of and coping with a real-life stressful situation: The contribution of attach-ment styles. Pers Soc Psychol Bull 1995; 21: 406-414.

15. Buško V, Kulenović A. Coping with stress during mili-tary basic training. U: Changing Mission for the 21st Century: Proceedings of the 36th IAMPS. MORH, Za-greb, 2001: 63-68.

16. Mehlum L. Suicidal ideation and sense of coherence in male conscripts. Acta Psychiatr Scand 1998; 98: 487-492.

17. Stanton AL, Danoff-Burg S, Huggins ME. The first year after breast cancer diagnosis: Hope and coping strategies as predictors of adjustment. Psycho-Oncol 2002; 11: 93-102.

18. Terry DJ, Hynes GJ. Adjustment to a low-control situa-tion: Reexamining the role of coping responses. J Pers Soc Psychol 1998; 74: 1078-1092.

19. Major B, Richards C, Cooper ML, Cozarelly C, Zubek J. Personal resilience, cognitive appraisals, and coping: An integrative model of adjustment to abortion. J Pers Soc Psychol 1998; 74: 735-752.

20. Bezinović P. Percepcija vlastite kompetentnosti: moguća hijerarhijska organizacija. U: Praktikum iz kognitivne i biheviralne terapije III. Zagreb: DPH, 1990: 35-49, 147-157.

21. Nunnally JC, Bernstein IH. Psychometric theory. New York: McGraw-Hill, 1994.

22. Endler NS, Parker JDA, Bagby RM, Cox BJ. Multidimen-sionality of state and trait anxiety: Factor structure of the Endler Multidimensional Anxiety Scales. J Pers Soc Psy-chol 1991; 60: 919-926.

23. Brace N, Kemp R, Smelgar R. SPSS for psychologists: A guide to data analysis using SPSS for Windows. Mahwah: LEA, 2006.

24. Jaccard J, Turrisi R. Interaction effects in multiple re-gression. Thousand Oaks: Sage Publications, 2003.

25. Marlowe N. Stressful Events, Appraisal, Coping and Re-current Headache. J Clin Psychol 2003; 59: 1107-1116.

26. Losiak W. Can patterns of coping explain more? A study of coping and emotions in surgical stress. Anxiety, Stress, and Coping 2001; 14: 213-235.

27. Beutler LE, Moos RH. Coping and coping styles in per-sonality and treatment planning. J Clin Psychol 2003; 59: 1045-1047.

71 72

ORIGINAL ARTICLE

Body weight changes in female patients with prolactinoma treated with bromocriptin Z. Velija-Ašimi

Clinic of Endocrinology, Diabetes and Metabolic Diseases, University Clinical Centre of Sarajevo

ABSTRACT

The aim of this study was to determine the body weight changes in female patients with bromocriptin treated prolactinoma. Seventeen hyperprolactinemic pre-menopausal female with prolactinoma, aged 18-45 years, with body mass index (BMI) 30+/-2,1kg/m2 were included. Basal insulin level was measured in all patients as well as concentrations of luteinizing hormone (LH), follicle-stimulating hormone (FSH), estrogens, testosterone, thyroid-stimulating hormone (TSH) and prolactin (PRL). All patients were treated with bromocriptine. PRL levels sig-nificantly decreased after six months of the treatment (3543+/-1211 vs.1130+/-588 μIU/ml, p

Velija-Ašimi Body weight in bromocriptin treated prolactinoma

71 72

anterior pituitary hormone deficiency, diabetes mellitus or hypothyroidism were also excluded. The presence of pituitary adenoma is confirmed with magnetic reso-nance imaging. One of the 17 women with prolactino-ma had macroadenoma and 16 had microadenoma.

Laboratory evaluation included basal and postprandial concentration as well as serum concentrations of lutei-nizing hormone (LH), follicle-stimulating hormone (FSH), oestrogen, testosterone, thyroid-stimulating hormone (TSH), prolacin (PRL), glucose, C-reactive protein, fibrinogen, and uric acid. PRL was measured three times a day at 15 min interval (IRMA – immu-noradiometric assay). BMI and waist/hip ratio were measured as well. PRL, LH, FSH, estradiol 17β, tes-tosterone were measured by ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay) methods. TSH was measured by IRMA.

Patients were given bromocriptine in doses of 2.5-20 mg/day until normal levels of PRL were reached. All measurements were repeated after patients’ PRL levels were kept in the normal range for at least a month.

Student’s T-test, mean ± standard deviation (SD), per-centile and correlation analyses were reformed in sta-tistical analysis. Statistical significance was considered at p

Medicinski glasnik, Volume 4, Number 2, August 2007

The results of the study suggest that hyperprolactine-mia may be considered as a reversible cause of obesity in female patients with prolactinoma, and bromocriptin has an important role in both the weight loss and insulin decreasing, as well as in normalization of gonadotropin secretion. Normalization of serum prolactin with bro-mocriptin is the way to reduce body weight in obese hyperprolactinaemic women.

73 74

body weight or body composition occurred during the study in either placebo- or bromocriptine-treated sub-jects (6). Bromocriptine significantly reduced HbA1c (from 8.7 to 8.1%, P = 0.009) and fasting plasma glu-cose (from 190 to 172 mg/dl, P = 0.02) levels (6). Pijl H et al concluded that bromocriptine improves blood-glu-cose control and glucose tolerance in obese type 2 dia-betic patients (6). Reductions in both fasting and post-prandial plasma glucose levels appear to contribute to the improvement in glucose tolerance (6). The bromoc-riptine induced improvement in blood-glucose control is associated with maximum enhancement of insulin-mediated glucose disposal (6). Our study has shown no significant changes in body weight after six months of treatment, but after a year of treatment significant decrease in body weight of hyperprolactinaemic wom-en was noticed. Greenman et al reported a significant weight loss with normalization of prolactin levels in patients with prolactinoma (7). Our results showed that the normalization of PRL levels brought about decrease in TSH, FSH and LH levels, but on the other hand it led to an increase of estrogen concentration. The correla-tion between high level of PRL and amenorrhea in our study, was positive and significant (r =0.40).

Figure 1 Normalization of menstrual cycle and libido in women with prolactinoma after bromocriptine therapy

REFERENCES1. Greenspan FS, Gardner DG. Prolactinomas. In: Basic

& Clinical Endocrinology, Seventh Edition. New York, USA: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Publishing Division, 2004: 147-152.

2. Bronstein M. Hiperprolactinemia. In: Antunes-Rodrigues J, Moreira AC, Elias LLK, Castro M (eds). Neuroendo-crinologia básica e aplicada. Rio de Janeiro: Guanabara-Koogan 2005: 444- 455.

3. Molitch ME. Medical treatment of prolactinomas. Endo-crinol Metab Clin North Am 1999; 28:143.

4. Turner HE, Wass JAH. Hyperprolactinaemia. In: Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes. Oxford: Ox-ford University press, 2002: 140-141.

5. Yavuz D, Deyneli O, Akpinar I, Yildiz E, Gozu H, Sezgin O, et al. Endothelial function, insulin sensitivity and in-flammatory markers in hyperprolactinemic pre-meno-pausal women. Eur J Endocrinol 2003; 149:187-93.

6. Pijl H, Ohashi S, Matsuda M, Miyazaki Y, Mahankali A, Kumar V, et al. Bromocriptine: a novel approach to the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23:1154-1161.

7. Greenman Y, Tordjman K, Stern N. Increased body weight associated with prolactin secreting pituitary ad-enomas: weight loss with normalization of prolactin lev-els. Clin Endocrinol 1988; 48: 547-553.

73 74

ORIGINAL ARTICLE

Rana detekcija raka jajnika u Federaciji Bosne i Hercegovine i uloga porodične medicineEarly detection of ovarian cancer in Federation of Bosnia and Herzegovina - role of family medicine team

F. Omeragić1, Dž. Ljuca 2

1Ordinacija za ginekologiju i perinatologiju „Omeragić“, 2Ginekološko akušerska klinika, UKC Tuzla

SAŽETAK

Sagledavanje problema raka jajnika u Federaciji BiH podrazumijeva sveobuhvatnu i preciznu analizu karakte-ristika populacije sa posebnim osvrtom na poznate i dokazane faktore rizika kao što su: dob, paritet, genetska predispozicija, karakteristike menstrualnog ciklusa (kratak ciklus, rana menarha, kasna menopauza). Sa područja Federacije BiH u periodu 1996-2000 retrospektivnom studijom analizirali smo medicinsku dokumentaciju 272 pacijentice oboljele od malignog tumora jajnika. U statističkoj obradi podataka korištene su uobičajene statističke metode (T- test, χ2 -Test, Fisher exact test). Istraživanjem smo ustanovili da je bolest najčešće dijagnostikovana sa zakašnjenjem, u stadijumu III i IV (60%), da je histološki tip u 88,6% pacijentica bio epitelni karcinom, najčešće u dobi 55-70 godina. Nulipara je bilo 16,9% , a 19,8% ispitanica imalo je jednu trudnoću. Menstrualni ciklus kraći od 21 dan navelo je 26,5% ispitanica. Bliske srodnike oboljele od raka jajnika, dojke ili debelog crijeva imalo je 1,8% ispitanica. Identifikovanjem rizičnih grupa, u koje ulaze žene sa jednim ili više faktora rizika, stvorili bi se preduslovi za primjenu i algoritma dijagnostičkih procedura. Nosilac ovog važnog zadatka mogao bi biti ljekar obiteljske/ porodične medicine s obzirom na njegovu ulogu u budućoj reformi zdravstvenog sistema.

Ključne riječi: jajnik, karcinom jajnika, faktori rizika, porodična medicina, obiteljska medicina

ABSTRACT

Assessment of problems with ovarian malignancy in the Federation B&H requires a comprehensive and precise analysis of the population characteristics with particular focus on risk factors such as age, parity, hereditary factors, menstrual cycle characteristics (short cycle, early menarche, late menopause). A retrospective study of medical documentation involving 272 patients with ovarian cancer within the Federation of BiH in the period from 1996 to 2000 was conducted. Usual statistical methods were used (T- test, χ2 -Test, Fisher exact test). The research showed that the disease was in most cases diagnosed too late, in the stages III and IV (60%) whereas histology of the tissue showed epithelial cancer in 88,6% cases, most frequently between the age of 55 to 70. Out of 272 patients null-parity was recorded in 16,9 %, whereas 19,8 % of patients had just one pregnancy. Menstrual cycle duration shorter than 21 days was recorded in 26,5% cases. Approximately 1,8% patients had close rela-tives that suffered of cancer of breast, ovary or colon. Prerequisites for application of algorhithms in diagnostic procedures would be met by identification of risk groups consisting of those with one or more risk factors in their history. Bearing in mind the role of the family doctors in the future health system reform, it can be concluded that they could have an important role in the process.

Key words: ovaries, ovarian cancer, risk factors, family medicine, early detection

Corresponding author: F. OmeragićOrdinacija za ginekologiju i perinatologiju „Omeragić“ Saedbega Kulovića 2, 75000 Tuzla, Tel.: 035 262 622; fax: 035 319 290, fedja_o@hotmail.com

Medicinski glasnik, Volume 4, Number 2, August 2007

75 76

UVOD

Maligni tumori jajnika su jedan od vodećih uzroka smrti u ženskoj populaciji. Incidenca ovarijalnog kar-cinoma znatno varira i kreće se od 2,7- 5/100.000 (In-dija, Kina, Japan) do 20/100.000 žena (SAD, Švedska, Njemačka), sa stopom smrtnosti i do 11,9/100.000 (1,2,3). U zemljama našeg okruženja (Srbija, Hrvatska, Slovenija) incidenca je 9,1-18/100.000, a stopa smrt-nosti je 5-11,7/ 100.000 (3- 6). Poznati faktori rizika u vezi sa nastankom raka jajnika su: životna dob, paritet i primjena hormonske kontracepcije, povećan broj ovu-lacija (kratak menstrualni ciklus, rana menarha i kasna menopauza), genetska predispozicija, izloženost hemi-jskim i biološkim agensima iz okoline i drugi (7-12). U Federaciji BiH samo dva kantona imaju registar za rak, te zbog toga ne postoje precizni podaci o morbiditetu i mortalitetu.

Cilj istraživanja bio je istražiti mogućnost izdvajan-ja rizičnih grupa za nastanak raka jajnika i identifici-rati nosioce tog posla, te istražiti mogućnost primjene poznatih efikasnih dijagnostičkih metoda.

METODE I ISPITANICI

Analizirane su historije bolesti i/ili druga medicinska dokumentacija 472 pacijentice većih kliničko - uni-verzitetskih i kantonalnih, odnosno većih regionalnih medicinskih ustanova u FBiH (Sarajevo, Tuzla, Zeni-ca, Mostar, Bihać, Travnik) u periodu 1996.-2000., sa posebnim osvrtom na najvažnije faktore rizika zabilježene u postojećoj medicinskoj dokumentaciji: dob, paritet, genetska predispozicija, karakterisitike menstrualnog ciklusa. Sve pacijentice uključene u stud-iju bile su podijeljene u dvije grupe: grupa ispitanica i kontrolna grupa. Grupa ispitanica je obuhvatala ukupno 272 pacijentice, kod kojih je histološkim pregledom tkiva potvrđena dijagnoza malignog tumora jajnika. Kontrolnu grupu je sačinjavalo ukupno 200 pacijen-tica:100 nulipara i 100 multipara koje su odabrane me-todom slučajnog odabira iz populacije žena koje su se javile na ginekološki pregled u analiziranom periodu, a kod kojih je urađen potpun ginekološki i ultrazvučni pregled spolnih organa.

U dijagnostici ovarijalnog malignog tumora, osim iscrpne anamneze, ginekološkog bimanuelnog pre-gleda i histološke potvrde tumora, primjenjivani su i ultrazvučni pregled (crno bijeli, 2D i kolor Doppler),

radiloške pretrage, laboratorijske analize, serumski nivo tumorskih markera, citološke analize punktata i aspirata, intraoperativni nalaz, laparoskopija i eksplor-ativna laparotomija. Nuklearna magnetna rezonanca i limfografija nisu radjene ni u jednom slučaju.

Prikupljeni su i analizirani sljedeći podaci: dob i histološki tip tumora, te njihova međusobna povezanost, ginekološka i reproduktivna anamneza, onkološka an-amneza i dijagnostičke procedure.

U statističkoj obradi podataka korištene su standardne statističke metode. Statističke hipoteze su testirane χ2 – testom, Fisherovim egzaktnim testom i T testom. Statistički značajnom razlikom smatrane su vrijednosti P 40 godina 213 13 7 233

Ukupno 241 22 9 272

75 76

jentica kontrolne grupe ciklus trajanja je iznosio 21-45 dana, kod 26 (13%) ciklus je bio kraći od 21 dan, a kod 18 (9%) duži od 45 dana. χ2 testom utvrđeno je da je razlika u trajanja menstruacijskog ciklusa u ispitivanoj i u kontrolnoj grupi bila slučajna (P= 0.99).

Prosječna dob nastupanja menarhe je 13,7+/-1,4god. Studentovim T-testom nije nađena statistički značajna razlika u srednjoj dobi nastupanja menarhe ispitanica u odnosu na kontrolnu grupu (P =0,86). Menopauza je nastupala u dobi 50–55g kod (53, 7%). Kod 6,6% ispi-tanica menopauza je nastupila nakon 55g, dok je kod 39, 7% nastupila prije 50g. Prosječna dob nastupanja menopauze kod ispitanica je iznosila 48 godina, bez izražene statistički značajne razlike u odnosu na kon-trolnu grupu.

Evidentirano je 46 (16, 9%) pacijentica koje nisu imale trudnoću (nulipare). Jedan porođaj je imalo 43 ili 15, 8% ispitanica, a 11 (4, 04%) je imalo jednu trudnoću završenu pobačajem u prvom trimestru. Sve ispitani-ce su bile u „niskoparitetnoj’’ grupi (Slika 1). Učešće ispitanica niskog pariteta, sa jednom ili bez trudnoće iznosilo je 36,75%.

Onkološka anamneza

Od 272 ispitanice, pet (1,83%) je navelo postojanje ma-lignih bolesti unutar užeg kruga porodice (prvo koljeno), i to: u jednom slučaju (0,36%) malignu bolest dojke, u dva slučaja (0,72%) debelog crijeva i prostate (0,72%). U kontrolnoj grupi, kod članova uže porodice notirano je postojanje 2 (1%) maligna tumora (jetra i pluća). Relativni rizik pojave raka jajnika, dojke i kolona kod ispitivane grupe je bio 1,86 puta veći nego u kontrolnoj grupi. Ipak, kako 95% interval povjerenja uključuje jedinicu (95% CI: 0.42 - 8.24), ne možemo tvrditi da je

relativni rizik pojave raka u ispitivanoj grupi veći nego u kontrolnoj grupi.

Postavljanje dijagnoze bolesti

Na Tabeli 2 prikazane su u primarnoj praksi primjen-jive dijagnostičke metode i učestalost njihove upotrebe kao i njihova efikasnost u ranim stadijumima u odnosu na učestalost primjene. Najčešće korištene metode bile su ginekološki i ultrazvučni pregled. Najefikasnije me-tode u stadijumu I i II bile su ultrazvučni i kolor Do-pler pregled. χ2 testom (2x7 tabela) utvrđeno je da su se proporcije otkrivenih tumora pojedinim metodama statistički značajno razlikovale (P

Medicinski glasnik, Volume 4, Number 2, August 2007

77 78

DISKUSIJA

Prema podacima iz literature, pojavljivanje ovarijskih malignih tumora u kasnom senijumu nije rijetkost, što je potvrđeno i u našem istraživanju (1,13,14). Prema podacima Američke asocijacije za kliničku onkologiju (ASCO), najveći broj malignih tumora jajnika su epi-telni karcinomi i oni se najčešće dijagnostikuju u 6. i 7. deceniji života (1,14), te ova životna dob nesumnjivo zahtijeva poseban nadzor. Kratak menstruacijski ciklus, kraći od 21 dan, podrazumijeva češće ovulacije, a evi-dentiran je kod 26, 5% ispitanica. Osim dužine ciklusa, značajan riziko faktor jeste i dužina perioda menstru-iranja, odnosno rana menarha i/ili kasna menopauza. U literaturi nalazimo podatke o povezanosti ovarijskog karcinoma s većim brojem ovulacija (1,2,4,15,16). Pa-ritet je značajan faktor koji ima uticaj na rizik za na-stanka raka jajnika. Nuliparitet povećava rizik pojave raka jajnika, dok multiparitet smanjuje rizik nastanka raka za 30 - 70% u odnosu na nuliparitet (1). Iako se radi o veoma malom broju ispitanica, dobijeni rezulati koreliraju sa podacima iz literature (1,2,4,15). Podaci kao što su povećan broj ovulacija, bez obzira da li je u pitanju kratak ciklus, rana menarha i/ili kasna meno-pauza, broj trudnoća, životna dob jesu podaci do kojih se lako dolazi i koji pomažu kod svrstavanja pacijena-ta u rizične grupe. O češćem pojavljivanju ovarijalnog malignog tumora kod žena u jednoj porodici postoji znatan broj izvještaja (1, 7, 8, 13). Postojanje malignih bolesti dojke, debelog crijeva, i prostate unutar užeg kruga porodice (prvo koljeno) navelo je 1,83% naših ispitanica. Prema Lynch-u, 5 - 10% bolesnica sa ovarij-skim karcinomom imaju u historiji bolesti krvne srod-

nike sa rakom jajnika, debelog crijeva ili dojke (8). Di Saia (1) navodi da se zbog autosomnog dominantnog nasljeđivanja može predvidjeti 50% veći rizik od obo-lijevanja kod svih potomaka ili braće i sestara oboljelih pojedinaca. Ginekološki pregled, transvaginalna C/B i kolor Doppler sonografija, te određivanje tumorskih markera bile su najefikasnije korištene metode u pri-marnoj zdravstvenoj zaštiti u ovom istraživanju i nisu se razlikovale od preporuka koje nalazimo u literaturi (1, 3, 4, 6,18,19). Kod naših pacijentica bolest je bila najčešće otkrivena u kasnom stadijumu, kada simpto-mi uznapredovale bolesti dovode pacijenta ginekologu. Do opravdane sumnje na maligni tumor jajnika dovela je korektna anamneza uz ginekološki pregled kod čak 12% ispitanica prvog stadijuma .

Da bi se postiglo bolje preživljavanje i poboljšao kvalitet života oboljelih, neophodno je otkrivanje ranih stadi-juma bolesti. Porodična/ obiteljska medicina je projekat reforme zdravstva identičan u oba entiteta BIH i na svim nivoima sistema zdravstvene zaštite koji pokriva-ju cjelokupno stanovništvo BiH, te bi se uključivanjem ljekara porodične/ obiteljske medicine mogao postići značajan napredak, kako u ranoj dijagnostici tako i u boljem terapijskom uspjehu, a i u praćenju parametara kretanja specifičnih stopa morbiditeta i mortaliteta.U tom cilju važno je identifikovanje centara porodične medicine kao ključnih nosilaca rada u procesu izdva-janja rizičnih grupa, kao i centara za ranu dijagnostiku raka jajnika na cijeloj teritotiji FBiH, postavljanje al-goritma dijagnostičkih procedura (vrste i dinamike), osnivanje fedaralnog, ali i jedinstvenog državnog reg-istra za rak.

LITERATURA 1. Di Saia PJ, Dinh TV, Hannigan EV. Clinical ginecologic

oncology. 5. izd. St.Louis: Mosby-Year Book, 1997. 2. FIGO Annual Report on the results of treatment in gy-

naecological cancer. J Epidemiol Biostat 1998; 3:1-168.

3. Chylac V, Krušić J. Tumori ženskog spolnog sustava.U: Turić M, Kolarić K, Eljuga D. Klinička onkologija. Za-greb: Nakladni zavod Globus, 1996; 535-575.

4. Stanković D, Runić S. Karcinom jajnika. G. Milanovac: Grafoprint, 1999.

5. Register raka za Slovenijo. Cancer incidence in Slovenia 1999-2003. Ljubljana: Onkološki institut, 2003.

6. Kurjak A. i sur. Ginekologija i perinatologija.Varaždinske Toplice: Golden Time, 1995.

7. Omeragić F. Adnexalni tumori. U: Fatušić Z i sar. Gine-kologija. Tuzla: PrintCom d.o.o., 2005; 331-359.

8. Lynch HT, Watson P, Lynch JF Hereditary ovarian can-cer: heterogeneity in age at onset. Cancer 1993; 71: 573-581.

9. Greenlee RT, Murray T, Bolden S. Cancer statistics, 2000 CA Cancer J Clin 2000; 50: 7-33.

10. Jordan SJ, Webb PM, Green AC. Height. Age at me-narche and risk of epithelial ovarian cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 2045-2048.

11. Parazzini F, Chiaffarino F, Negri E. Risk factors for dif-ferent histological types of ovarian cancer. Int J Gyne-col Cancer 2004; 14: 431-6.

12. International Agency for Reserch on Cancer (IARC). Evaluating carcinogenic risks in humans. Some chemi-cals that cause tumours of the kidney or urinary blad-der in rodents and some other substances. Lyon: World Health Organization, 1999.

77 78

Omeragić et al. Rana detekcija raka jajnika

13. Benedet JL, Bender H, Jones H III, Ngan HYS, Pecoreli S. Staging classifications and clinical practice guidelines of a gynaecological cancers. Int J Gynecol and Obstet 2000; 70: 207-312.

14. American Society of Clinical Oncology. Statement of the American Society of Clinical Oncology: genetic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol 1996; 14: 1730-1736.

15 Fathalla MF. Incessant ovulation-a factor in ovarian neo-plasia? Lancet 1971; 2: 163.

16. Bonna G,Castelino N, Petri A. Secular trend of puberty. Minerva Pediatr 2002; 54: 533-7.

17. Deljević K. Učestalost malignih tumora ženskih geni-talnih organa na ginekološkom odjeljenju Kantonalne bolnice Zenica 1991-2000. Sarajevo. Magistarski rad, 2003.

18. Omeragić F. Epidemiološke i kliničke karakteristike malignih tumora jajnika. Tuzla, Doktorska disertacija, 2006.

79 80

Razlika kliničkog i ultrazvučnog skrininga razvojnog poremećaja kuka u neonatal-nom perioduDifference between clinical and ultrasound screening of developmental hip abnormaliti-es in neonatal period

A. Brčić

Privatna specijalistička ordinacija “DR AIDA” Zavidovići

SAŽETAK

Razvojni poremećaj kuka (RPK) najčešća je anomalija lokomotornog sistema i sa svojim mnogobrojnim poslje-dicama stalno je prisutan problem u pedijatrijskoj i ortopedskoj praksi. Uz sva istraživačka nastojanja, nije nam poznata etiopatogeneza bolesti i zato su današnja nastojanja u prevenciji usmjerena na tzv. sekundarnu preven-ciju. Kako je incidencija RPK u Bosni i Hercegovini među najvećim u Evropi, ovo istraživanje imalo je za cilj analizirati validnost skrining metoda koje se koriste za rano otkrivanje RPK u neonatalnom periodu. Istraživanje je provedeno u savjetovalištu Dječijeg dispanzera Doma zdravlja i Privatnoj specijalističkoj ordinaciji ‘’Dr Aida’’ u Zavidovićima. U dvogodišnjem periodu, klinički i ultrazvučno pregledano je 449 novorođenčadi, odnosno 898 kukova. Analizom medicinske dokumentacije ustanovljeno je da je incidenca RPK, u posmatranom periodu na području općine Zavidovići iznosila 6.01 %. Kod 16 ispitanika sa pozitivnim ultrazvučnim nalazom klinički nalaz je bio negativan. Pozitivan nalaz oba pregleda zabilježen je kod 11 ispitanika. Pozitivan klinički nalaz, a negativan ultrazvučni, imala su 32 ispitanika. Dijagnostička specifičnost kliničkog pregleda bila je relativno niska (25.58 %), tj. ljekar se može sa svega 25.58 % vjerovatnoće pouzdati u pozitivan nalaz. Ako bi se na osnovu pozitiv-nog kliničkog nalaza donosila odluka o liječenju, veći broj pacijenata bio bi neopravdano liječen. Dijagnostička senzitivnost, premda visoka (96.06 %), ipak je dala 3.94 % lažnonegativnih nalaza, što znači da bi određeni broj novorođenčadi sa RPK, a bez urađenog ultrazvučnog pregleda, ostao neprepoznat. Klinički pregled i dalje sma-tramo obaveznim pregledom u savjetovalištu, ali ističemo potrebu i ultrazvučnog pregleda već u neonatalnom periodu, kako bi se na vrijeme otkrili i pratili svi sumnjivi slučajevi.

Ključne riječi: skrining, kuk, displazija, ultrazvuk

ABSTRACT

The development disorder of the hip (DDH) is the most common anomaly of the locomotors