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Mecanismos de herencia clasicos y no clasicos
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MECANISMOS DE HERENCIA
MECANISMO DE MECANISMO DE HERENCIAHERENCIA
Patrón por el cual una característica fenotípica (anormal o normal) se transmite en una familia
Herramienta indispensable: árbol genealógico
CLÁSICOSMecanismos de herencia
DefinicionesDefiniciones: Autosómico vs Ligado al
sexoRASGO AUTOSÓMICO
PAR DE CROMOSOMAS 2
Gen: Cristalina alfaLocus: 2q33-q35
RASGO LIGADO AL SEXO
Definiciones: Definiciones: Autosómico vs Ligado al
sexo
PAR DE CROMOSOMAS X
Gen:MGC1
Locus: Xq21.3 q22
Estados: heterocigoto y homocigoto
Homocigoto (AA;aa) Las dos copias del
gen son idénticas (alelos iguales)
Heterocigoto (Aa) Las dos copias del
gen son diferentes (alelos diferentes)
...ATCGTTAAAAA… TAGCAATTTTT…
...ATCGTTAAAAA… TAGCAATTTTT…
...ATCGTTAAAAA… TAGCAATTTTT…
...AAATTTACAAA… TTTAAATGTTT…
A A
A a
Dominancia vs Recesividad Rasgo dominante:
Para que se exprese sólo se requiere estado de heterocigoto (Aa)
Se representa en letras mayúsculas (A) Rasgo recesivo
Para que se exprese se requiere el estado de homocigocidad (aa)
Se representa con letras minúsculas (a)
Herencia grupos sanguíneos
1 gen 3 alelos (A,B,i)
Genotipos posibles:
AA
Ai
BB
Bi
AB
ii
A
B
AB
O
fenotipo
HERENCIA AUTOSÓMICA HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTEDOMINANTE
Se manifiesta en estado de heterocigoto
• Afecta tanto a hombres como a mujeres en igual proporción
• Se transmite de una generación a la siguiente
Riesgos genéticos: 1 en 2 (50%) de ser afectado
A a
a
a
Aa aa
Aa aa
Aa= 50% aa=50%
HERENCIA AUTOSÓMICA HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTEDOMINANTE
A a
A
a
AA Aa
Aa aa
AA= 25% Aa= 50% aa=25%
HERENCIA AUTOSÓMICA HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTEDOMINANTE
Letales, en la mayoría de los casos.
HERENCIA AUTOSÓMICA HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTEDOMINANTE
Tejido conectivo CV Ocular ME
AD – FBN1 (15q21)- Susceptibilidad proteólisis- Alteración de la señalización celular (TGFβ)
Más de 500 mutacionesFenotipo ≠ Genotipo
Heredado:75% - De novo:25%
Sistema Cardiovascular Dilatación aorta
descendente Disfunción válvula
mitral (prolapso, insuficiencia, calcificación) ²/³
Marfan Syndrome—Diagnosis and Management. Naser M. Ammash. Curr Probl Cardiol, January 2008
Signo de Gowers. Protrusión del pulgar en oposición forzada sobrepasando el borde cubital.
Signo de Walker-Murdoch.
En la prehensión de la muñeca, sobreposición del dedo pulgar en 2 cm.
Síndrome de Marfan. A Propósito de un Caso. DAVID LOJA. Anales de la Facultad de Medicina-Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Vol. 62, Nº1 - 2001
Spinal Deformities in Marfan Syndrome. Constantine A. Demetracopoulos. Orthop Clin N Am 38 (2007) 563–572
Sistema Ocular Dislocación cristalino (½- ²/³)
-Miopia-Desprendimiento de retina-Cataratas-Glaucoma
Current Concepts of Ocular Manifestations in Marfan Syndrome. Arie Y. Nemet. SURVEY OF OPHTHALMOLOGY
Sistema Pulmonar/Piel
Poca especificidad Estrías: ²/³ Defectos septación alveolar
Restricción capacidad pulmonar
Correlación clínica Hipercolesterolemia familiar Neurofibromatosis tipo I Riñón poliquístico del adulto
Herencia Autosómica Herencia Autosómica RecesivaRecesiva
Se manifiesta en estado de homocigocidad (aa)• Afecta tanto a hombres como a mujeres en
igual proporción Consanguinidad Riesgos genéticos:
• 25% homocigoto afectado• 50% heterocigoto no afectado• 25% homocigoto no afectado
A a
A
a
AA Aa
Aa aa
AA= 25% Aa=50% aa=25%
Herencia Autosómica Herencia Autosómica RecesivaRecesiva
A A
a
a
Aa Aa
Aa Aa
Aa=100%
Herencia Autosómica Herencia Autosómica RecesivaRecesiva
A a
a
a
Aa aa
Aa aa
Aa=50% aa=50%
Herencia Autosómica Herencia Autosómica RecesivaRecesiva
Estado portador: presentan un alelo (a) y por lo tanto no manifiestan la enfermedad. Ej: II3; II4 (en el árbol de la izquierda)
Herencia Autosómica Herencia Autosómica RecesivaRecesiva
Correlación clínica: Fibrosis quística
Correlación Clínica DEFECTOS ENZIMÁTICOS: errores
innatos del metabolismo Fenilcetonuria Homocistinuria Acidemias organicas Enfermedad jarabe de arce Hiperplasia suprarrenal congénita
Inmunodeficiencias primarias
Hiperplasia suprarrenal congénita
Ley de Lyon Día 21 (embriogénesis femenina)
XIST Azar Una vez establecido: irreversible
Consecuencias: Compensación de dosis génica
XX vs XY Mosaico celular
XIC XIST
Ley de Lyon
Ley de Lyon – Factor Bloqueante
Xi inactivo Xa activo 47,XXX
Xa 1 Xi 2 FACTOR
BLOQUEANTE
Ley de Lyon - XIC
XIC: Necesario y suficiente Translocación autosoma inactivo Genes ARN no codificante: XIST, TSIX, JPX, FTX
Cuerpo de Barr
Multiple spatially distinct types of facultative heterochromatin on the human inactive X chromosome. Brian P. Chadwick and Huntington F. Willard*. 17450–17455 PNAS December 14, 2004 vol. 101 no. 50. Gratis: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC534659/pdf/pnas-0408021101.pdf
Figura: YY1 (yin yang 1) facilita la unión del ARN XIST con el And del cromosoma X, actuando como un puente entre los dos, y permitiendo que XIST reclute factores de silenciamiento como PRC2
Joanne.L. Thorvaldsen , Jamie.R. Weaver , Marisa.S. Bartolomei. A YY1 Bridge for X Inactivation. Cell Volume 146, Issue 1 2011 11 – 13. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.06.029
Escape a la inactivación: 15% de los genes
Herencia Recesiva Ligada a Herencia Recesiva Ligada a XX
• La enfermedad afecta a los hombres casi exclusivamente
• Los trastornos se transmiten de una portadora no afectada a sus hijos
• Los hombres afectados no pueden transmitir la enfermedad a sus hijos
Riesgos genéticos:• Hijo:50% de ser afectado• Hija:50% de ser portadora
X X´
X
Y
XX XX’
XY X’Y
50% XX y XY= sanos50% XX’= portadoras
50% X’Y= afectados
Herencia recesiva ligada Herencia recesiva ligada a Xa X
Herencia recesiva ligada a Herencia recesiva ligada a XX
Correlación clínica: DISTROFIA MUSCULAR DE DISTROFIA MUSCULAR DE
DUCHENNEDUCHENNE Distrofina
Proteína asociada a membrana celular Células musculares
y algunas neuronas
Complejo proteínas unen Citoesqueleto con
membrana Membrana con
matriz extracelular
DISTROFIA MUSCULAR DE DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNEDUCHENNE
Figura: apariencia del niño con MPS II a los 6 años (izq) y 12 años (der) ilustrando el fenotipo severo. Sin embrago las manifestaciones y progresión variaran entre pacientes.
Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): a clinical review and recommendations for treatment in the era of enzyme replacement therapy. Eur J Pediatr (2008) 167:267–277.
Síndrome de Hunter Mucopolisacaridosis (II): reporte de un caso. Rev Cient Cienc Méd v.14 n.1 Cochabamba 2011
Mucopolisacaridosis. Precop. Año 4, Módulo 3. 30-37
Correlación clínica
Hemofilia Inmunodeficiencia severa combinada
“niño burbuja” Metabólicas: Lesh Nyhan,
Hiperamonemia ligada a X, adrenoleucodistrofia
Herencia dominante Herencia dominante ligada a Xligada a X Afecta tanto a hombres como a mujeres
(mayor frecuencia en mujeres) Las mujeres se encuentran habitualmente
menos afectadas que los hombres Las mujeres afectadas transmiten el
trastorno a hombres y mujeres, los hombres solo lo transmiten a mujeres
Riesgos genéticos: Similar al de trastornos autosómicos
dominantes
X XX
X
Y
XX XXX
XY XXY
50% XX y XY= sanos50% XX= ENFERMAS
50% XY= ENFERMOS
Herencia dominante Herencia dominante ligada a Xligada a X
Dominante ligada a X
Correlación Clínica: SX. GOLTZ
Correlación Clínica: SX. GOLTZ
Trastorno neurodegenerativo
Niñas/Mujeres Endémico 2da causa RM en
mujeres
SINDROME DE RETT: CRITERIOS DIAGNOSTICOS. Revista de Posgrado de a Via Cátedra de Medicina - N° 153 – Enero 2006http://med.unne.edu.ar/revista/revista153/6_153.pdf
80% MECP2 (Xq28)
MeCP2 (Methyl-CpG-binding protein 2) Silencia otros genes en desarrollo cerebral
Inactivación X Heterogeneidad fenotípica
SINDROME DE RETT: CRITERIOS DIAGNOSTICOS. Revista de Posgrado de a Via Cátedra de Medicina - N° 153 – Enero 2006http://med.unne.edu.ar/revista/revista153/6_153.pdf
Bienvenu et al. Nature Reviews Genetics 7, 415–426 (June 2006) | doi:10.1038/nrg1878
Gen BNDF
SINDROME DE RETT: CRITERIOS DIAGNOSTICOS. Revista de Posgrado de a Via Cátedra de Medicina - N° 153 – Enero 2006http://med.unne.edu.ar/revista/revista153/6_153.pdf
http://www.rettsyndrome.org.es/informacion/adolescencia/adolescencia.jpghttp://www.ecured.cu/images/f/f8/Sindrome-de-Rett.jpg
Predominio femenino: Letalidad
embriológica/perinatal masculina : sobrevida 1 año
Mutaciones en esperma Madres portadoras
sanas????
CRITERIOS DX SÍNDROME DE RETT NECESARIOS
*Periodo prenatal y perinatal aparentemente normal.
*Desarrollo psicomotor aparentemente normal durante los 6 primeros meses de vida.
*Perímetro craneal normal al nacer*Desaceleración del perímetro
craneal entre los 5 meses y los 4 años de vida.
http://www.rett.es/queesrett.asp?cod=62
CRITERIOS DX Sx RETT
* Disminución de la actividad voluntaria de las manos entre los 6 meses y 5 años de edad, asociado temporalmente a una disfunción de comunicación y rechazo social.* Lenguaje expresivo y receptivo muy deteriorado con afectación del desarrollo psicomotor.* Estereotipias de manos, retorciéndolas/ estrujándolas, haciendo palmas/golpeando, ensalivando, lavado de manos y automatismos de fricción.* Anomalías en la deambulación o no adquisición de la marcha.* Posibilidad de un diagnostico clínico entre los 2 y 5 años de edad. http://www.rett.es/queesrett.asp?cod=62
Herencia ligada al Herencia ligada al cromosoma Ycromosoma Y Un varón afectado trasmite el trastorno
a todos sus hijos pero a ninguna de sus hijas.
Enfermedades: Infertilidad asociada al cromosoma Y
Azospermia/oligoespermia Ausencia o desarrollo anormal testicular Retinitis pigmentosa
NO CLÁSICOSMecanismos de Herencia
Herencia no MendelianaHerencia no Mendeliana Mutaciones inestables - Anticipación Mosaicismo Disomía uniparental Impronta genómica Herencia mitocondrial
Mutaciones inestables con expansión de tripletas Repeticiones de tripletas.
Tripletas: tres nucleótidos (CAG-CAG-CAG) repetidos. Están en diferentes partes del genoma. Rango normal y número de copias Inestabilidad de las repeticiones y de su expansión.
Enfermedad de Huntington
Enfermedad de Huntington
Enf, neurodegenerativa, AD.
Destrucción de los ganglios basales Cognitiva Psiquiátrica Motora
30-50 años de edad
http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/neurobioquimica/hdgross.jpg
http://odlarmed.com/wp-content/uploads/2009/01/5martin506.jpg
http://www.expresspharmaonline.com/20060831/2006083115.jpg
Agregados de poliglutaminas
Acumulo
Muerte neuronal
Enfermedad de Huntington
Cromosoma 4:34 repeticiones de CAG (NORMAL)
CAG = glutamina
40 repeticiones CAG acumulo glutamina, unión y precipitación.
http://revistaplaneta.iespana.es/images2/3062003.jpg
Enfermedad de Huntington
Mutaciones inestables con expansión de tripletas Aumento patológico de repeticiones
de un trinucleótido enfermedades genéticas.
Ello está en relación con la anticipación genética.
http://html.rincondelvago.com/000654638.png
Anticipación Inicio de la enfermedad a una edad
mas precoz en los hijos que en los padres
Gravedad creciente en las generaciones sucesivas
Resultado de la expansión de tripletas Enfermedad de Huntigton
Anticipación
El tamaño se relaciona con severidad y edad de presentación.
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON JUVENIL>60 tripletas CAG(Normal <34)
Inicio antes de los 20 añoshttp://www.hdsasandiego.org/aev-57.aspx
MOSAICO
"Un individuo que procede de un único óvulo fecundado, pero en el que la aparición de una mutación DESPUÉS de la fecundación da lugar a células con dos o más genotipos."
Fenómeno de Lyon
DISPLASIA TANATOFORICA TIPO I: AD¿Volverá a repetirse en mi siguiente
embarazo?
Mosaicismo
Mosaicismo Un año después….
Varios hijos con la misma enfermedadSin antecedentes previos familiares
Padres sanosSOSPECHAR MOSAICISMO GONADAL
Herencia MitocondrialHerencia Mitocondrial
Doble cadena circular 13 subunidades cadena
respiratoria. Otras proteínas
mitocondriales. Para su replicación
requiere factores codificados por el núcleo.
ADNm es mas vulnerable de mutaciones.
Molecular genetic and clinical aspects of mitochondrial disorders in childhood. Ali-Reza Moslemi a,Niklas Darin. Mitochondrion 7 (2007)
Herencia MitocondrialHerencia Mitocondrial Fecundación y mitocondrias paternas
Degradación
FECUNDACION CIGOTO
Herencia MitocondrialHerencia Mitocondrial ADN mitocondrial: se
hereda casi exclusivamente de la madre.
Enfermedades neuro-musculares.
Nunca se trasmite por varones así se encuentren afectados
Herencia mitocondrial: efecto de umbral
Grupo común de desordenes neuro-metabólicos.
Falla en fosforilación oxidativa por disfunción en la cadena respiratoria.
Síntesis de ATP Órganos mas afectados: alta demanda de
energía Músculo y SNC: encefalomiopatía mitocondrial Sistema ocular
Molecular genetic and clinical aspects of mitochondrial disorders in childhood. Ali-Reza Moslemi, Niklas Darin. Mitochondrion 7 (2007)
Desordenes mitocondriales
Afectan cualquier tejido Inespecíficos en niños: difícil definir
45% signos neurológicos 20% disfunción intelectual Disturbios psiquiátricos 7-26% sordera neurosensorial 10% disfunción hepática
Desordenes mitocondriales
Molecular genetic and clinical aspects of mitochondrial disorders in childhood. Ali-Reza Moslemi, Niklas Darin. Mitochondrion 7 (2007)
Desordenes Mitocondriales
Molecular genetic and clinical aspects of mitochondrial disorders in childhood. Ali-Reza Moslemi, Niklas Darin. Mitochondrion 7 (2007)
Síndromes mitocondriales
Neuropatía Optica de Leber Pérdida visión Bilateral
Inicia uno – 8 semanas después el otro
25% al tiempo No dolorosa Crónica Adultos jóvenes
Leber Hereditary Optic Neuropathy. Gene reviews. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1174/
Diagrama mostrando la ubicación de las mitocondrias en el ojo humano.http://www.meajo.org/viewimage.asp?img=MiddleEastAfrJOphthalmol_2011_18_1_17_75880_f1.jpg
Atrofia del disco óptico Visión ≤20/200 (legamente ciegos)
http://www.lhon.org/lhon/LHON.htmlLeber Hereditary Optic Neuropathy. Gene reviews.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1174/
Dx: Hallazgos oftalmológico Campo visual Molecular:
m.3460G>A m.11778G>A m.14484T>C
Leber Hereditary Optic Neuropathy. Gene reviews. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1174/
http://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S0002939403000990-gr2.jpg
Fondo de ojo del ojo der e izq de paciente de 14 años. Perdió la visión en los dos ojos hace 2-3 semanas. Noten el edema del nervio óptico y el inicio de la atrofia.
Campo visual de Goldman mostrando el escotoma central progresivo del ojo derecho. Pte de 21 años.
The Neuro-ophthalmology of Mitochondrial Disease. Survey of Ophthalmology
Volume 55, Issue 4, July–August 2010, Pages 299–334
Impronta GenómicaImpronta Genómica Definición: Expresión diferencial del
fenotipo dependiendo del origen parental (Ingles: imprinting) Es un fenómeno epigenético
Epigenética: todo aquello que modifica la secuencia del Adn, pero que no se encuentra en ella.
Secuencia: mutaciones. Fuera de la secuencia: metilación, acetilación.
Solo en las células somáticas
Prader-Willi vs Angelman Deleción 15q13
¿ Por qué tienen fenotipos diferentes?
1:12000-15000 NV
Obesidad, hipogonadismo hipogonadotropico, OTP, manos y pies pequeños.
http://library.thinkquest.org/06aug/00440/images/mpraderwillisymptomweb.jpg
RM leve-moderado, hipotonía, convulsiones, RDPM, pobre coordinación, problemas del comportamiento, polifagia, hiperinsulinemia, def.GH
SINDROME DE PRADER-WILLI
Síndrome del bebe feliz 1/25,000 NV Dificultades severas del
aprendizaje, retardo del lenguaje, trastornos alimenticios, epilepsia (80%), moviminetos espasmodicos, risa frecuente
• Ojos hundidos, prognatismo, labio superior fino, boca sonriente.
http://anjanar5.blogspot.com/2008/11/sndrome-de-angelman.htmlhttp://medicina.ufm.edu/cms/es/sindrome-de-Angelman
http://www.guiadelceliaco.com.ar/contenido/testimonios001.htm
SINDROME DE ANGELMAN
http://8e.devbio.com/article.php?ch=5&id=44
PRADER WILLI – VS - ANGELMAN
PRADER-WILLI Y ANGELMAN Causas:
Delección – 70% Disomía uniparental – 25% Fallo del imprinting – 2-5%
Revisión integral del síndrome de Prader-Willi: etiología, diagnóstico, características, evolución y tratamiento. Revista Española de Obesidad • Vol. 6 • Núm. 5 • Septiembre-octubre 2008 (237-255)
Facie: Frente alta, mentón
pequeño, puente nasal prominente, comisuras hacia abajo
Clinodactilia quinto dedo
RCIU Talla baja PC conservadoFacies típicas de un niño con SRS
The spectrum of Silver-Russell syndrome: a clinical and molecular genetic study and new diagnostic criteria. J Med Genet 1999;36:837-842
The spectrum of Silver-Russell syndrome: a clinical and molecular genetic study and new diagnostic criteria. J Med Genet 1999;36:837-842
Campodactilia y contracturas interfalangicas terminales.
The spectrum of Silver-Russell syndrome: a clinical and molecular genetic study and new diagnostic criteria. J Med Genet 1999;36:837-842
Disomía UniparentalDisomía Uniparental Recibe las 2 copias de un cromosoma de un mismo padre,
no hereda información del otro progenitor.
Frecuencia desconocida. Si no hay genes anormales involucrados no es detectable.
http://www.institutoroche.es/images/glosario/gl93.gif
Disomía UniparentalDisomía Uniparental
Isodisomía: ambas copias del mismo cromosoma con idénticas
Heterodisomía: ambas copias son diferentes
3 mecanismos: Pérdida de cromosoma en cigoto trisómico
(corrección de una trisomia) Corrección de una monosomia Complementación gamética
DU: Corrección de trisomíaNO DISYUNCIÓN EN LA NO DISYUNCIÓN EN LA
OVOGÉNESISOVOGÉNESISNO DISYUNCIÓN EN LA NO DISYUNCIÓN EN LA ESPERMATOGÉNESISESPERMATOGÉNESIS
n+1(15) n
47,XX,+15
- (15) 46,XXDos 15
mat
Disomía UniparentalNO DISYUNCIÓN EN LA NO DISYUNCIÓN EN LA
OVOGÉNESISOVOGÉNESISNO DISYUNCIÓN EN LA NO DISYUNCIÓN EN LA ESPERMATOGÉNESISESPERMATOGÉNESIS
n n-1(15)
45,XX,-15+ (15) 46,XX
Dos 15 mat
Disomía UniparentalNO DISYUNCIÓN EN LA NO DISYUNCIÓN EN LA
OVOGÉNESISOVOGÉNESISNO DISYUNCIÓN EN LA NO DISYUNCIÓN EN LA ESPERMATOGÉNESISESPERMATOGÉNESIS
N+1
(15)N-1(15)
Cromosomas 15 MATERN
OS
FIN