TIPURI DE STUDII

Dr Adina Ghemigian2013

STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICEA Descriptive descrierea unui fenomen de sănătateboală icircn interiorul unei populaţii analizează frecvenţa şi evoluţia unei boli elaboreaza modele de distribuţie a bolii respectiverarr o ipoteza pe care icircnsă NU o verifică si NU icircncearcă să analizeze legăturile

dintre expunere şi efect

B Analitice incearca sa determine rolul posibil al unuia sau mai multor factori in

etiologia si tratamentul unei boli compara icircntre ele grupuri de persoane pentru a determina dacă riscul de

boală este diferit la persoanele expuse faţă de cele neexpuse factorului de interes

pornesc de la o ipoteza pe care icircncearcă să o verifice stabilind relaţia de cauzalitate icircntre factorul de interes şi efect

Studii descriptive

Individuale1 raportul de caz2 seria de cazuri

Colective1 studii corelaţionale (ecologice)2 studii transversale (icircn secţiuni de prevalenţă)

Prezentarea de caz cazuri particulare de boală cazuri neobişnuite fara caz-control fara comparatie cu alt grup de cazuri constituie punctul de plecare pentru studierea (descrierea)

unei boli noi

Se referă labull raportarea unui caz unic sigur nou (noutatea absolută)bull orice problemă clinică inclusiv rezultatele unui screening

tratament istoria naturală a bolii sau evenimente neobişnuite cum ar fi reacţii adverse la medicamente

Seria de cazuriDescrie un grup de cazuri similare cazuri particulare de boală

fără a motiva ipoteza cauzală şi fără a compara rezultatele cu cele obţinute la alte grupuri similare

Se refera la aceleaşi probleme ca şi raportul de caz dar sunt folosite mai ales pentru descrierea caracteristicilor clinice (semne şi simptome clinice)

Dezavantajebull nu permit emiterea unor concluzii care să se poată generalizabull nu permit aprecierea frecvenţei boliibull nu permit analiza statistică a datelor

Exemple

Exemplu 1 investigatorii dintr-o institutie au remarcat ca un mic numar de pacienti tratati printr-o metoda alternativa (complementara) manifesta o evolutie mai buna decat cea asteptata

Exemplu 2 investigatorii observa o incidenta a cancerului intr-o comunitate mai mare decat cea asteptata

Exemplu 3 investigatorii remarca o expunere profesionala frecventa la o serie de pacienti cu o forma rara de cancer

Serii de cazuri cu controale din literatura

bull Compara rezultatele dintr-o serie de cazuri cu rezultatele ldquoasteptaterdquo potrivit datelor din literatura (rezultate publicate incidenta nationalarata mortalitatii etc)

bull Probleme o Dificil de comparato Confuziio Greseli de natura subiectiva

Studii corelationale (ecologice)(1)Compară frecvenţa unui factor de risc din interiorul unei

populaţii cu prevalenţa sau incidenţa unei boli secundare acţiunii factorului de risc plecacircnd de la date deja cunoscute

Unităţile de analiză sunt populaţii sau grupuri de persoane

Compararea se facebull icircntre populaţii din diverse ţări la acelaşi interval de timp

chiar dacă populaţiile au caracteristici diferitebull la populaţia aceleaşi ţări la intervale de timp diferite

această modalitate deabordare permite să se evite unii factori de confuzie socio-

economici

Studii corelationale (ecologice) (2)Avantajebull ieftinebull uşor de realizat pe un timp limitatbull se bazează pe date statistice descriptive deja existenteDezavantajebull validitate modestăbull nu se poate controla factorul ldquoconfuzierdquobull pot conduce la erori si interpretări hazardatebull nu pot realiza legătura individuală icircntre expunere şi efect

asocierile care se observă icircntre variabile la nivel de grup nu reflectă icircn mod necesar asocierea care există la nivel individual

Studii transversale (1)Măsoara icircn acelaşi timp- expunerea la factori de risc- efectul

Realizează o secţiune icircn morbiditatea sau mortalitatea unei populaţii la un moment dat

Stabilesc pentru o anumita boala- prevalenţa- distribuţia geografică a bolii- repercusiunile sociale etc

Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal

1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z

2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ

3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi

4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie

Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc

presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc

bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă

bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi

sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei

Studii transversale (4)Dezavantaje

bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus

bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului

relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi

nevoie de un eşantion foarte mare

Studii analitice

bull Caz-control

bull De cohorta

bull Clinice randomizate controlate

bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic

bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica

Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o

secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv

- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală

mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la

factorii cancerigeni)

Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea

studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate

Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru

bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori

- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2

Studiul caz-control (3)Avantaje

- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe

expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu

perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie

pentru o singură boală

Studiul caz-control (4)Dezavantaje

bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie

bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele

despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)

bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)

Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei

icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice

Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine

definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc

Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)

Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii

studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor

existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)

ambidirecţional

Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc

identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)

Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate

intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul

la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare

riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICEA Descriptive descrierea unui fenomen de sănătateboală icircn interiorul unei populaţii analizează frecvenţa şi evoluţia unei boli elaboreaza modele de distribuţie a bolii respectiverarr o ipoteza pe care icircnsă NU o verifică si NU icircncearcă să analizeze legăturile

dintre expunere şi efect

B Analitice incearca sa determine rolul posibil al unuia sau mai multor factori in

etiologia si tratamentul unei boli compara icircntre ele grupuri de persoane pentru a determina dacă riscul de

boală este diferit la persoanele expuse faţă de cele neexpuse factorului de interes

pornesc de la o ipoteza pe care icircncearcă să o verifice stabilind relaţia de cauzalitate icircntre factorul de interes şi efect

Studii descriptive

Individuale1 raportul de caz2 seria de cazuri

Colective1 studii corelaţionale (ecologice)2 studii transversale (icircn secţiuni de prevalenţă)

Prezentarea de caz cazuri particulare de boală cazuri neobişnuite fara caz-control fara comparatie cu alt grup de cazuri constituie punctul de plecare pentru studierea (descrierea)

unei boli noi

Se referă labull raportarea unui caz unic sigur nou (noutatea absolută)bull orice problemă clinică inclusiv rezultatele unui screening

tratament istoria naturală a bolii sau evenimente neobişnuite cum ar fi reacţii adverse la medicamente

Seria de cazuriDescrie un grup de cazuri similare cazuri particulare de boală

fără a motiva ipoteza cauzală şi fără a compara rezultatele cu cele obţinute la alte grupuri similare

Se refera la aceleaşi probleme ca şi raportul de caz dar sunt folosite mai ales pentru descrierea caracteristicilor clinice (semne şi simptome clinice)

Dezavantajebull nu permit emiterea unor concluzii care să se poată generalizabull nu permit aprecierea frecvenţei boliibull nu permit analiza statistică a datelor

Exemple

Exemplu 1 investigatorii dintr-o institutie au remarcat ca un mic numar de pacienti tratati printr-o metoda alternativa (complementara) manifesta o evolutie mai buna decat cea asteptata

Exemplu 2 investigatorii observa o incidenta a cancerului intr-o comunitate mai mare decat cea asteptata

Exemplu 3 investigatorii remarca o expunere profesionala frecventa la o serie de pacienti cu o forma rara de cancer

Serii de cazuri cu controale din literatura

bull Compara rezultatele dintr-o serie de cazuri cu rezultatele ldquoasteptaterdquo potrivit datelor din literatura (rezultate publicate incidenta nationalarata mortalitatii etc)

bull Probleme o Dificil de comparato Confuziio Greseli de natura subiectiva

Studii corelationale (ecologice)(1)Compară frecvenţa unui factor de risc din interiorul unei

populaţii cu prevalenţa sau incidenţa unei boli secundare acţiunii factorului de risc plecacircnd de la date deja cunoscute

Unităţile de analiză sunt populaţii sau grupuri de persoane

Compararea se facebull icircntre populaţii din diverse ţări la acelaşi interval de timp

chiar dacă populaţiile au caracteristici diferitebull la populaţia aceleaşi ţări la intervale de timp diferite

această modalitate deabordare permite să se evite unii factori de confuzie socio-

economici

Studii corelationale (ecologice) (2)Avantajebull ieftinebull uşor de realizat pe un timp limitatbull se bazează pe date statistice descriptive deja existenteDezavantajebull validitate modestăbull nu se poate controla factorul ldquoconfuzierdquobull pot conduce la erori si interpretări hazardatebull nu pot realiza legătura individuală icircntre expunere şi efect

asocierile care se observă icircntre variabile la nivel de grup nu reflectă icircn mod necesar asocierea care există la nivel individual

Studii transversale (1)Măsoara icircn acelaşi timp- expunerea la factori de risc- efectul

Realizează o secţiune icircn morbiditatea sau mortalitatea unei populaţii la un moment dat

Stabilesc pentru o anumita boala- prevalenţa- distribuţia geografică a bolii- repercusiunile sociale etc

Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal

1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z

2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ

3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi

4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie

Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc

presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc

bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă

bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi

sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei

Studii transversale (4)Dezavantaje

bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus

bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului

relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi

nevoie de un eşantion foarte mare

Studii analitice

bull Caz-control

bull De cohorta

bull Clinice randomizate controlate

bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic

bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica

Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o

secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv

- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală

mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la

factorii cancerigeni)

Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea

studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate

Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru

bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori

- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2

Studiul caz-control (3)Avantaje

- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe

expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu

perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie

pentru o singură boală

Studiul caz-control (4)Dezavantaje

bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie

bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele

despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)

bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)

Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei

icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice

Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine

definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc

Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)

Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii

studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor

existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)

ambidirecţional

Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc

identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)

Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate

intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul

la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare

riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studii descriptive

Individuale1 raportul de caz2 seria de cazuri

Colective1 studii corelaţionale (ecologice)2 studii transversale (icircn secţiuni de prevalenţă)

Prezentarea de caz cazuri particulare de boală cazuri neobişnuite fara caz-control fara comparatie cu alt grup de cazuri constituie punctul de plecare pentru studierea (descrierea)

unei boli noi

Se referă labull raportarea unui caz unic sigur nou (noutatea absolută)bull orice problemă clinică inclusiv rezultatele unui screening

tratament istoria naturală a bolii sau evenimente neobişnuite cum ar fi reacţii adverse la medicamente

Seria de cazuriDescrie un grup de cazuri similare cazuri particulare de boală

fără a motiva ipoteza cauzală şi fără a compara rezultatele cu cele obţinute la alte grupuri similare

Se refera la aceleaşi probleme ca şi raportul de caz dar sunt folosite mai ales pentru descrierea caracteristicilor clinice (semne şi simptome clinice)

Dezavantajebull nu permit emiterea unor concluzii care să se poată generalizabull nu permit aprecierea frecvenţei boliibull nu permit analiza statistică a datelor

Exemple

Exemplu 1 investigatorii dintr-o institutie au remarcat ca un mic numar de pacienti tratati printr-o metoda alternativa (complementara) manifesta o evolutie mai buna decat cea asteptata

Exemplu 2 investigatorii observa o incidenta a cancerului intr-o comunitate mai mare decat cea asteptata

Exemplu 3 investigatorii remarca o expunere profesionala frecventa la o serie de pacienti cu o forma rara de cancer

Serii de cazuri cu controale din literatura

bull Compara rezultatele dintr-o serie de cazuri cu rezultatele ldquoasteptaterdquo potrivit datelor din literatura (rezultate publicate incidenta nationalarata mortalitatii etc)

bull Probleme o Dificil de comparato Confuziio Greseli de natura subiectiva

Studii corelationale (ecologice)(1)Compară frecvenţa unui factor de risc din interiorul unei

populaţii cu prevalenţa sau incidenţa unei boli secundare acţiunii factorului de risc plecacircnd de la date deja cunoscute

Unităţile de analiză sunt populaţii sau grupuri de persoane

Compararea se facebull icircntre populaţii din diverse ţări la acelaşi interval de timp

chiar dacă populaţiile au caracteristici diferitebull la populaţia aceleaşi ţări la intervale de timp diferite

această modalitate deabordare permite să se evite unii factori de confuzie socio-

economici

Studii corelationale (ecologice) (2)Avantajebull ieftinebull uşor de realizat pe un timp limitatbull se bazează pe date statistice descriptive deja existenteDezavantajebull validitate modestăbull nu se poate controla factorul ldquoconfuzierdquobull pot conduce la erori si interpretări hazardatebull nu pot realiza legătura individuală icircntre expunere şi efect

asocierile care se observă icircntre variabile la nivel de grup nu reflectă icircn mod necesar asocierea care există la nivel individual

Studii transversale (1)Măsoara icircn acelaşi timp- expunerea la factori de risc- efectul

Realizează o secţiune icircn morbiditatea sau mortalitatea unei populaţii la un moment dat

Stabilesc pentru o anumita boala- prevalenţa- distribuţia geografică a bolii- repercusiunile sociale etc

Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal

1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z

2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ

3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi

4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie

Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc

presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc

bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă

bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi

sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei

Studii transversale (4)Dezavantaje

bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus

bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului

relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi

nevoie de un eşantion foarte mare

Studii analitice

bull Caz-control

bull De cohorta

bull Clinice randomizate controlate

bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic

bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica

Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o

secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv

- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală

mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la

factorii cancerigeni)

Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea

studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate

Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru

bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori

- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2

Studiul caz-control (3)Avantaje

- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe

expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu

perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie

pentru o singură boală

Studiul caz-control (4)Dezavantaje

bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie

bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele

despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)

bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)

Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei

icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice

Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine

definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc

Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)

Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii

studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor

existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)

ambidirecţional

Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc

identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)

Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate

intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul

la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare

riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Prezentarea de caz cazuri particulare de boală cazuri neobişnuite fara caz-control fara comparatie cu alt grup de cazuri constituie punctul de plecare pentru studierea (descrierea)

unei boli noi

Se referă labull raportarea unui caz unic sigur nou (noutatea absolută)bull orice problemă clinică inclusiv rezultatele unui screening

tratament istoria naturală a bolii sau evenimente neobişnuite cum ar fi reacţii adverse la medicamente

Seria de cazuriDescrie un grup de cazuri similare cazuri particulare de boală

fără a motiva ipoteza cauzală şi fără a compara rezultatele cu cele obţinute la alte grupuri similare

Se refera la aceleaşi probleme ca şi raportul de caz dar sunt folosite mai ales pentru descrierea caracteristicilor clinice (semne şi simptome clinice)

Dezavantajebull nu permit emiterea unor concluzii care să se poată generalizabull nu permit aprecierea frecvenţei boliibull nu permit analiza statistică a datelor

Exemple

Exemplu 1 investigatorii dintr-o institutie au remarcat ca un mic numar de pacienti tratati printr-o metoda alternativa (complementara) manifesta o evolutie mai buna decat cea asteptata

Exemplu 2 investigatorii observa o incidenta a cancerului intr-o comunitate mai mare decat cea asteptata

Exemplu 3 investigatorii remarca o expunere profesionala frecventa la o serie de pacienti cu o forma rara de cancer

Serii de cazuri cu controale din literatura

bull Compara rezultatele dintr-o serie de cazuri cu rezultatele ldquoasteptaterdquo potrivit datelor din literatura (rezultate publicate incidenta nationalarata mortalitatii etc)

bull Probleme o Dificil de comparato Confuziio Greseli de natura subiectiva

Studii corelationale (ecologice)(1)Compară frecvenţa unui factor de risc din interiorul unei

populaţii cu prevalenţa sau incidenţa unei boli secundare acţiunii factorului de risc plecacircnd de la date deja cunoscute

Unităţile de analiză sunt populaţii sau grupuri de persoane

Compararea se facebull icircntre populaţii din diverse ţări la acelaşi interval de timp

chiar dacă populaţiile au caracteristici diferitebull la populaţia aceleaşi ţări la intervale de timp diferite

această modalitate deabordare permite să se evite unii factori de confuzie socio-

economici

Studii corelationale (ecologice) (2)Avantajebull ieftinebull uşor de realizat pe un timp limitatbull se bazează pe date statistice descriptive deja existenteDezavantajebull validitate modestăbull nu se poate controla factorul ldquoconfuzierdquobull pot conduce la erori si interpretări hazardatebull nu pot realiza legătura individuală icircntre expunere şi efect

asocierile care se observă icircntre variabile la nivel de grup nu reflectă icircn mod necesar asocierea care există la nivel individual

Studii transversale (1)Măsoara icircn acelaşi timp- expunerea la factori de risc- efectul

Realizează o secţiune icircn morbiditatea sau mortalitatea unei populaţii la un moment dat

Stabilesc pentru o anumita boala- prevalenţa- distribuţia geografică a bolii- repercusiunile sociale etc

Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal

1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z

2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ

3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi

4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie

Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc

presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc

bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă

bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi

sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei

Studii transversale (4)Dezavantaje

bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus

bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului

relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi

nevoie de un eşantion foarte mare

Studii analitice

bull Caz-control

bull De cohorta

bull Clinice randomizate controlate

bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic

bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica

Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o

secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv

- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală

mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la

factorii cancerigeni)

Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea

studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate

Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru

bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori

- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2

Studiul caz-control (3)Avantaje

- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe

expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu

perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie

pentru o singură boală

Studiul caz-control (4)Dezavantaje

bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie

bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele

despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)

bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)

Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei

icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice

Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine

definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc

Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)

Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii

studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor

existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)

ambidirecţional

Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc

identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)

Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate

intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul

la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare

riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Seria de cazuriDescrie un grup de cazuri similare cazuri particulare de boală

fără a motiva ipoteza cauzală şi fără a compara rezultatele cu cele obţinute la alte grupuri similare

Se refera la aceleaşi probleme ca şi raportul de caz dar sunt folosite mai ales pentru descrierea caracteristicilor clinice (semne şi simptome clinice)

Dezavantajebull nu permit emiterea unor concluzii care să se poată generalizabull nu permit aprecierea frecvenţei boliibull nu permit analiza statistică a datelor

Exemple

Exemplu 1 investigatorii dintr-o institutie au remarcat ca un mic numar de pacienti tratati printr-o metoda alternativa (complementara) manifesta o evolutie mai buna decat cea asteptata

Exemplu 2 investigatorii observa o incidenta a cancerului intr-o comunitate mai mare decat cea asteptata

Exemplu 3 investigatorii remarca o expunere profesionala frecventa la o serie de pacienti cu o forma rara de cancer

Serii de cazuri cu controale din literatura

bull Compara rezultatele dintr-o serie de cazuri cu rezultatele ldquoasteptaterdquo potrivit datelor din literatura (rezultate publicate incidenta nationalarata mortalitatii etc)

bull Probleme o Dificil de comparato Confuziio Greseli de natura subiectiva

Studii corelationale (ecologice)(1)Compară frecvenţa unui factor de risc din interiorul unei

populaţii cu prevalenţa sau incidenţa unei boli secundare acţiunii factorului de risc plecacircnd de la date deja cunoscute

Unităţile de analiză sunt populaţii sau grupuri de persoane

Compararea se facebull icircntre populaţii din diverse ţări la acelaşi interval de timp

chiar dacă populaţiile au caracteristici diferitebull la populaţia aceleaşi ţări la intervale de timp diferite

această modalitate deabordare permite să se evite unii factori de confuzie socio-

economici

Studii corelationale (ecologice) (2)Avantajebull ieftinebull uşor de realizat pe un timp limitatbull se bazează pe date statistice descriptive deja existenteDezavantajebull validitate modestăbull nu se poate controla factorul ldquoconfuzierdquobull pot conduce la erori si interpretări hazardatebull nu pot realiza legătura individuală icircntre expunere şi efect

asocierile care se observă icircntre variabile la nivel de grup nu reflectă icircn mod necesar asocierea care există la nivel individual

Studii transversale (1)Măsoara icircn acelaşi timp- expunerea la factori de risc- efectul

Realizează o secţiune icircn morbiditatea sau mortalitatea unei populaţii la un moment dat

Stabilesc pentru o anumita boala- prevalenţa- distribuţia geografică a bolii- repercusiunile sociale etc

Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal

1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z

2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ

3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi

4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie

Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc

presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc

bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă

bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi

sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei

Studii transversale (4)Dezavantaje

bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus

bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului

relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi

nevoie de un eşantion foarte mare

Studii analitice

bull Caz-control

bull De cohorta

bull Clinice randomizate controlate

bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic

bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica

Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o

secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv

- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală

mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la

factorii cancerigeni)

Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea

studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate

Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru

bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori

- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2

Studiul caz-control (3)Avantaje

- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe

expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu

perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie

pentru o singură boală

Studiul caz-control (4)Dezavantaje

bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie

bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele

despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)

bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)

Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei

icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice

Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine

definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc

Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)

Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii

studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor

existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)

ambidirecţional

Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc

identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)

Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate

intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul

la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare

riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Exemple

Exemplu 1 investigatorii dintr-o institutie au remarcat ca un mic numar de pacienti tratati printr-o metoda alternativa (complementara) manifesta o evolutie mai buna decat cea asteptata

Exemplu 2 investigatorii observa o incidenta a cancerului intr-o comunitate mai mare decat cea asteptata

Exemplu 3 investigatorii remarca o expunere profesionala frecventa la o serie de pacienti cu o forma rara de cancer

Serii de cazuri cu controale din literatura

bull Compara rezultatele dintr-o serie de cazuri cu rezultatele ldquoasteptaterdquo potrivit datelor din literatura (rezultate publicate incidenta nationalarata mortalitatii etc)

bull Probleme o Dificil de comparato Confuziio Greseli de natura subiectiva

Studii corelationale (ecologice)(1)Compară frecvenţa unui factor de risc din interiorul unei

populaţii cu prevalenţa sau incidenţa unei boli secundare acţiunii factorului de risc plecacircnd de la date deja cunoscute

Unităţile de analiză sunt populaţii sau grupuri de persoane

Compararea se facebull icircntre populaţii din diverse ţări la acelaşi interval de timp

chiar dacă populaţiile au caracteristici diferitebull la populaţia aceleaşi ţări la intervale de timp diferite

această modalitate deabordare permite să se evite unii factori de confuzie socio-

economici

Studii corelationale (ecologice) (2)Avantajebull ieftinebull uşor de realizat pe un timp limitatbull se bazează pe date statistice descriptive deja existenteDezavantajebull validitate modestăbull nu se poate controla factorul ldquoconfuzierdquobull pot conduce la erori si interpretări hazardatebull nu pot realiza legătura individuală icircntre expunere şi efect

asocierile care se observă icircntre variabile la nivel de grup nu reflectă icircn mod necesar asocierea care există la nivel individual

Studii transversale (1)Măsoara icircn acelaşi timp- expunerea la factori de risc- efectul

Realizează o secţiune icircn morbiditatea sau mortalitatea unei populaţii la un moment dat

Stabilesc pentru o anumita boala- prevalenţa- distribuţia geografică a bolii- repercusiunile sociale etc

Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal

1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z

2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ

3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi

4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie

Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc

presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc

bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă

bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi

sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei

Studii transversale (4)Dezavantaje

bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus

bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului

relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi

nevoie de un eşantion foarte mare

Studii analitice

bull Caz-control

bull De cohorta

bull Clinice randomizate controlate

bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic

bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica

Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o

secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv

- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală

mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la

factorii cancerigeni)

Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea

studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate

Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru

bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori

- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2

Studiul caz-control (3)Avantaje

- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe

expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu

perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie

pentru o singură boală

Studiul caz-control (4)Dezavantaje

bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie

bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele

despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)

bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)

Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei

icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice

Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine

definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc

Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)

Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii

studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor

existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)

ambidirecţional

Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc

identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)

Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate

intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul

la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare

riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Serii de cazuri cu controale din literatura

bull Compara rezultatele dintr-o serie de cazuri cu rezultatele ldquoasteptaterdquo potrivit datelor din literatura (rezultate publicate incidenta nationalarata mortalitatii etc)

bull Probleme o Dificil de comparato Confuziio Greseli de natura subiectiva

Studii corelationale (ecologice)(1)Compară frecvenţa unui factor de risc din interiorul unei

populaţii cu prevalenţa sau incidenţa unei boli secundare acţiunii factorului de risc plecacircnd de la date deja cunoscute

Unităţile de analiză sunt populaţii sau grupuri de persoane

Compararea se facebull icircntre populaţii din diverse ţări la acelaşi interval de timp

chiar dacă populaţiile au caracteristici diferitebull la populaţia aceleaşi ţări la intervale de timp diferite

această modalitate deabordare permite să se evite unii factori de confuzie socio-

economici

Studii corelationale (ecologice) (2)Avantajebull ieftinebull uşor de realizat pe un timp limitatbull se bazează pe date statistice descriptive deja existenteDezavantajebull validitate modestăbull nu se poate controla factorul ldquoconfuzierdquobull pot conduce la erori si interpretări hazardatebull nu pot realiza legătura individuală icircntre expunere şi efect

asocierile care se observă icircntre variabile la nivel de grup nu reflectă icircn mod necesar asocierea care există la nivel individual

Studii transversale (1)Măsoara icircn acelaşi timp- expunerea la factori de risc- efectul

Realizează o secţiune icircn morbiditatea sau mortalitatea unei populaţii la un moment dat

Stabilesc pentru o anumita boala- prevalenţa- distribuţia geografică a bolii- repercusiunile sociale etc

Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal

1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z

2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ

3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi

4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie

Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc

presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc

bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă

bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi

sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei

Studii transversale (4)Dezavantaje

bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus

bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului

relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi

nevoie de un eşantion foarte mare

Studii analitice

bull Caz-control

bull De cohorta

bull Clinice randomizate controlate

bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic

bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica

Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o

secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv

- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală

mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la

factorii cancerigeni)

Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea

studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate

Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru

bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori

- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2

Studiul caz-control (3)Avantaje

- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe

expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu

perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie

pentru o singură boală

Studiul caz-control (4)Dezavantaje

bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie

bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele

despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)

bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)

Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei

icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice

Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine

definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc

Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)

Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii

studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor

existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)

ambidirecţional

Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc

identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)

Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate

intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul

la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare

riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studii corelationale (ecologice)(1)Compară frecvenţa unui factor de risc din interiorul unei

populaţii cu prevalenţa sau incidenţa unei boli secundare acţiunii factorului de risc plecacircnd de la date deja cunoscute

Unităţile de analiză sunt populaţii sau grupuri de persoane

Compararea se facebull icircntre populaţii din diverse ţări la acelaşi interval de timp

chiar dacă populaţiile au caracteristici diferitebull la populaţia aceleaşi ţări la intervale de timp diferite

această modalitate deabordare permite să se evite unii factori de confuzie socio-

economici

Studii corelationale (ecologice) (2)Avantajebull ieftinebull uşor de realizat pe un timp limitatbull se bazează pe date statistice descriptive deja existenteDezavantajebull validitate modestăbull nu se poate controla factorul ldquoconfuzierdquobull pot conduce la erori si interpretări hazardatebull nu pot realiza legătura individuală icircntre expunere şi efect

asocierile care se observă icircntre variabile la nivel de grup nu reflectă icircn mod necesar asocierea care există la nivel individual

Studii transversale (1)Măsoara icircn acelaşi timp- expunerea la factori de risc- efectul

Realizează o secţiune icircn morbiditatea sau mortalitatea unei populaţii la un moment dat

Stabilesc pentru o anumita boala- prevalenţa- distribuţia geografică a bolii- repercusiunile sociale etc

Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal

1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z

2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ

3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi

4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie

Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc

presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc

bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă

bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi

sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei

Studii transversale (4)Dezavantaje

bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus

bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului

relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi

nevoie de un eşantion foarte mare

Studii analitice

bull Caz-control

bull De cohorta

bull Clinice randomizate controlate

bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic

bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica

Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o

secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv

- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală

mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la

factorii cancerigeni)

Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea

studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate

Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru

bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori

- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2

Studiul caz-control (3)Avantaje

- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe

expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu

perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie

pentru o singură boală

Studiul caz-control (4)Dezavantaje

bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie

bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele

despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)

bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)

Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei

icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice

Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine

definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc

Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)

Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii

studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor

existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)

ambidirecţional

Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc

identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)

Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate

intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul

la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare

riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studii corelationale (ecologice) (2)Avantajebull ieftinebull uşor de realizat pe un timp limitatbull se bazează pe date statistice descriptive deja existenteDezavantajebull validitate modestăbull nu se poate controla factorul ldquoconfuzierdquobull pot conduce la erori si interpretări hazardatebull nu pot realiza legătura individuală icircntre expunere şi efect

asocierile care se observă icircntre variabile la nivel de grup nu reflectă icircn mod necesar asocierea care există la nivel individual

Studii transversale (1)Măsoara icircn acelaşi timp- expunerea la factori de risc- efectul

Realizează o secţiune icircn morbiditatea sau mortalitatea unei populaţii la un moment dat

Stabilesc pentru o anumita boala- prevalenţa- distribuţia geografică a bolii- repercusiunile sociale etc

Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal

1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z

2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ

3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi

4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie

Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc

presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc

bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă

bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi

sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei

Studii transversale (4)Dezavantaje

bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus

bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului

relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi

nevoie de un eşantion foarte mare

Studii analitice

bull Caz-control

bull De cohorta

bull Clinice randomizate controlate

bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic

bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica

Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o

secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv

- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală

mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la

factorii cancerigeni)

Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea

studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate

Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru

bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori

- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2

Studiul caz-control (3)Avantaje

- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe

expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu

perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie

pentru o singură boală

Studiul caz-control (4)Dezavantaje

bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie

bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele

despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)

bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)

Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei

icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice

Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine

definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc

Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)

Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii

studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor

existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)

ambidirecţional

Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc

identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)

Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate

intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul

la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare

riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studii transversale (1)Măsoara icircn acelaşi timp- expunerea la factori de risc- efectul

Realizează o secţiune icircn morbiditatea sau mortalitatea unei populaţii la un moment dat

Stabilesc pentru o anumita boala- prevalenţa- distribuţia geografică a bolii- repercusiunile sociale etc

Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal

1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z

2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ

3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi

4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie

Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc

presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc

bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă

bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi

sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei

Studii transversale (4)Dezavantaje

bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus

bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului

relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi

nevoie de un eşantion foarte mare

Studii analitice

bull Caz-control

bull De cohorta

bull Clinice randomizate controlate

bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic

bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica

Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o

secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv

- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală

mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la

factorii cancerigeni)

Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea

studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate

Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru

bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori

- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2

Studiul caz-control (3)Avantaje

- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe

expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu

perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie

pentru o singură boală

Studiul caz-control (4)Dezavantaje

bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie

bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele

despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)

bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)

Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei

icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice

Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine

definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc

Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)

Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii

studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor

existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)

ambidirecţional

Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc

identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)

Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate

intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul

la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare

riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studii transversale (2)Etapele unui studiu transversal

1 Definirea problemei luată icircn studiu ex prevalenţa bolii X icircn populaţia Y plusmn asocierea cu un factor Z

2 Stabilirea populaţiei căreia i se adresează = lot reprezentativ

3 Prelucrarea şi analiza datelor permite aprecierea prevalenţei bolii (număr de cazuri cu boală la 100000 loc) şi a raportului prevalenţelor (Rp) la expuşi şi neexpuşi

4 Interpretarea datelor se face ţinacircnd cont de posibile bias-uri de selecţie memorie factori de confuzie

Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc

presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc

bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă

bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi

sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei

Studii transversale (4)Dezavantaje

bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus

bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului

relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi

nevoie de un eşantion foarte mare

Studii analitice

bull Caz-control

bull De cohorta

bull Clinice randomizate controlate

bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic

bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica

Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o

secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv

- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală

mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la

factorii cancerigeni)

Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea

studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate

Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru

bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori

- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2

Studiul caz-control (3)Avantaje

- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe

expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu

perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie

pentru o singură boală

Studiul caz-control (4)Dezavantaje

bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie

bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele

despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)

bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)

Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei

icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice

Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine

definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc

Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)

Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii

studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor

existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)

ambidirecţional

Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc

identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)

Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate

intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul

la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare

riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studii transversale (3)Avantajebull permit aprecierea asocierii icircntre o stare patologică şi un factor de risc

presupus deoarece există un grup de comparaţie dar si asocierea simultana icircntre mai multe stări patologice şi mai mulţi factori de risc

bull genereaza ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice caz-martor sau de cohortă fiind considerate chiar prima etapă a unui studiu de cohortă

bull necesită un timp scurt de efectuarebull nu implică cheltuieli importantebull factorii de confuzie pot fi controlaţi prin stratificarea subiecţilor bolnavi şi

sănătoşi icircn funcţie de elementul de confuziebull icircn caz de izbucniri epidemice de cauză necunoscută un studiu transversalcare măsoară diferiţi factori de risc potenţiali este primul pas icircn cercetareacauzelor epidemiei

Studii transversale (4)Dezavantaje

bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus

bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului

relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi

nevoie de un eşantion foarte mare

Studii analitice

bull Caz-control

bull De cohorta

bull Clinice randomizate controlate

bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic

bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica

Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o

secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv

- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală

mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la

factorii cancerigeni)

Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea

studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate

Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru

bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori

- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2

Studiul caz-control (3)Avantaje

- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe

expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu

perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie

pentru o singură boală

Studiul caz-control (4)Dezavantaje

bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie

bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele

despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)

bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)

Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei

icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice

Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine

definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc

Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)

Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii

studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor

existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)

ambidirecţional

Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc

identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)

Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate

intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul

la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare

riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studii transversale (4)Dezavantaje

bull nu permit stabilirea secvenţei temporale (deducerea relaţiei cauză-efect) cu toate că pot stabili o asociere icircntre starea patologică şi un factor de risc presupus

bull pot induce eroribull prevalenţa nu permite stabilirea incidenţeibull raportul prevalenţelor (expuşi-neexpuşi) nu permite calcularea riscului

relativbull pot conduce la interpretări abuzivebull nu pot estima asocierea boalăfactor de risc icircn boli rare deoarece ar fi

nevoie de un eşantion foarte mare

Studii analitice

bull Caz-control

bull De cohorta

bull Clinice randomizate controlate

bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic

bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica

Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o

secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv

- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală

mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la

factorii cancerigeni)

Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea

studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate

Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru

bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori

- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2

Studiul caz-control (3)Avantaje

- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe

expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu

perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie

pentru o singură boală

Studiul caz-control (4)Dezavantaje

bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie

bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele

despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)

bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)

Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei

icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice

Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine

definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc

Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)

Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii

studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor

existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)

ambidirecţional

Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc

identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)

Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate

intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul

la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare

riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studii analitice

bull Caz-control

bull De cohorta

bull Clinice randomizate controlate

bull Epidemiologice privind strategia de diagnostic

bull De echivalenta terapeutica si farmaceutica

Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o

secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv

- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală

mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la

factorii cancerigeni)

Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea

studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate

Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru

bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori

- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2

Studiul caz-control (3)Avantaje

- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe

expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu

perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie

pentru o singură boală

Studiul caz-control (4)Dezavantaje

bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie

bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele

despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)

bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)

Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei

icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice

Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine

definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc

Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)

Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii

studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor

existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)

ambidirecţional

Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc

identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)

Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate

intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul

la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare

riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studiul caz-control (1)2 loturi- lot de persoane care prezintă boala ce interesează studiul- lot de control (persoane fără boală)Se cunoaşte efectul (boala)Se cauta factorii de risc posibili cauzatori comparativ la cele 2 loturiSunt studii- longitudinale pentru că se referă la un timp mai icircndelungat nu doar la o

secvenţă icircn timp cum este cazul studiilor transversale- analitice pentru că se bazează pe ipoteze care se verificăDatele se colecteaza - retrospectiv

- prospectiv (odată cu trecerea timpului)Se studiaza o singură boală

mai mulţi factori de risc posibili (ex cancerul pulmonar cu fumatul poluarea aerului expunerile ocupaţionale la

factorii cancerigeni)

Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea

studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate

Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru

bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori

- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2

Studiul caz-control (3)Avantaje

- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe

expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu

perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie

pentru o singură boală

Studiul caz-control (4)Dezavantaje

bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie

bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele

despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)

bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)

Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei

icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice

Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine

definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc

Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)

Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii

studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor

existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)

ambidirecţional

Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc

identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)

Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate

intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul

la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare

riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studiul caz-control (2)Tipuri de studii caz-controlbull Prospective ndash cazuri noi care apar icircn perioada după iniţierea

studiuluibull Retrospective ndash toate cazurile deja diagnosticate

Analiza datelor- se calculează şansa (odds sau cotă) la expunere icircn trecut pentru

bolnavi şi pentru martori apoi se calculează raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR) care indică de cacircte ori şansa de expunere este mai mare la bolnavi decacirct la martori

- dacă cotă sau şansa de expunere la bolnavi se notează cu C1 şi cota de expunere la martori cu C2 atunci OR = C1C2

Studiul caz-control (3)Avantaje

- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe

expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu

perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie

pentru o singură boală

Studiul caz-control (4)Dezavantaje

bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie

bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele

despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)

bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)

Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei

icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice

Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine

definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc

Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)

Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii

studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor

existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)

ambidirecţional

Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc

identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)

Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate

intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul

la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare

riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studiul caz-control (3)Avantaje

- rapide- ieftine- uşor de efectuat- necesită un număr relativ mic de persoane- investighează mai mulţi factori de risc (mai multe

expuneri)- se pot folosi icircn boli rare (cu incidenţă sub 5) cu

perioada de latenţă lungă şi icircn programele screening- pot determina cauzalitatea sunt utile prin definiţie

pentru o singură boală

Studiul caz-control (4)Dezavantaje

bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie

bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele

despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)

bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)

Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei

icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice

Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine

definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc

Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)

Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii

studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor

existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)

ambidirecţional

Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc

identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)

Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate

intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul

la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare

riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studiul caz-control (4)Dezavantaje

bull erori de informaţie despre expunere (erori de memorie) erori de selecţie

bull nu pot permite calculul direct al incidenţeibull este dificil de analizat secvenţa temporală deoarece datele

despre expunere şi boală sunt colectate icircn acelaşi timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios)

bull este dificil de apreciat validarea datelorbull nu se pot folosi pentru expuneri rarebull studiază un singur efect

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)

Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei

icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice

Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine

definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc

Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)

Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii

studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor

existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)

ambidirecţional

Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc

identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)

Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate

intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul

la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare

riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (1)

Reprezintă forma cea mai riguroasă de studiu epidemiologicObiectiv demonstrarea importanţei unui factor icircn etiologia unei

icircmbolnăviri prin stabilirea unor legături semnificative bazate pe teste statistice

Design-ul studiului de cohortăStudiul icircncepe de la o cohortă de persoane fără boală populaţie bine

definită care se va stratifica ulterior icircn două subgrupe similare- cu expunere la factorul de risc- fără expunere la factorul de risc

Studiu longitudinal ambele subgrupuri vor fi urmărite icircn timp ceea ce permite identificarea cazurilor noi de boală ulterior făcacircndu-se comparaţia icircntre cele două loturi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)

Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii

studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor

existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)

ambidirecţional

Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc

identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)

Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate

intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul

la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare

riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (2)

Clasificare prospectiv (cohorta este constituită la momentul prezent -data icircnceperii

studiului - iar supravegherea se face icircn viitor) retrospectiv (cohorta se constituie icircn trecut pe baza icircnregistrărilor

existente iar supravegherea se face la timpul prezent -data la care se face studiul)

ambidirecţional

Etapele studiuluiSelectarea celor două loturi ldquoExpusirdquo si ldquoNeexpusirdquo la factorul de riscTrebuie asigurată potrivirea (matching) de selecţie Loturile se urmăresc

identic au criterii de admitere identice posibilităţi de diagnostic identice pentru rezultat

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)

Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate

intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul

la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare

riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (3)

Analiza datelorSe calculează incidenţa la expuşi şi la neexpuşi (nr de cazuri nou diagnosticate

intr-o perioada de timpnr total populatie)Compararea incidenţelor se poate face- sub formă de raport (riscul relativ) ndash indica de cate ori este mai mare riscul

la expusi fata de cei neexpusi- sub formă de diferenţă (riscul atribuibil) ndash indica cu cat este mai mare

riscul la expusi fata de neexpusi

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (4)

Avantajebull au validitate bunăbull oferă cele mai bune informaţii despre cauzalitate bull constituie cea mai directă măsurătoare a riscului (RR)bull permit obţinerea ratelor de incidenţăbull sunt eficiente icircn boli cu incidenţă mare (peste 20)bull sunt bune icircn studii cu expuneri rarebull pot urmării direct modul de acţiune al factorului de riscbull sunt şanse mai reduse de apariţie a erorilor de selecţie şi verificarebull pot urmări şi efecte tardive ale bolii

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studiu de cohorta(de urmarirede incidenta) (5)

Dezavantajebull sunt costisitoarebull nu se pot repetabull deşi simple din punct de vedere conceptual SC sunt complexe şi

necesitătimp icircndelungat de asemenea un număr mare de subiecţi motiv pentrucare nu se aplică icircn boli rare (poate apărea imposibilitatea de a forma ungrup de studiu suficient de mare)bull urmărirea pe termen lung este dificilă icircn boli cu perioadă de latenţă

lungăbull urmărirea defectuoasă poate genera pierderi de cazuribull statusul de expus se poate modifica icircn timpul studiuluibull produc erori mai ales de selecţie şi de confuzie

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studii clinice randomizatecontrolate (1)

Obiectivebull evaluarea eficacităţii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin)bull evaluarea unor proceduri terapeuticebull compararea unui medicament nou cu unul deja icircn uz sau cu un tratamentplacebobull semnalarea şi măsurarea unor reacţii adverse la produsele administrateprecum şi semnalarea variaţiilor acestora icircn racircndul pacienţilor

Se studiaza 2 variabilevariabila A - independentă (tratamentul administrat de cercetător)variabila B - dependentă (răspunsul) cea care se măsoară si se analizează

pentru a determina eficacitatea eficienţa tratamentului

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studii clinice randomizatecontrolate (2)

Subiectii - pacienţii care prezintă boala icircn cauză - selectaţi prin randomizare icircn două grupuri ldquotratatrdquo

ldquocontrolrdquo = fără tratamentcu tratament placebocu tratament de referinţă cu eficacitate demonstrată

Randomizarea = repartiţia aleatorie este modalitatea prin care se asigură posibilitatea de comparare a grupurilor şi pentru că se efectuează la icircnceputul studiului orice diferenţe apar la analiza finală sunt rezultatul icircntacircmplării diferenţele nefiind determinate de o eroare conştientă sau neconştientă a cercetătorului

Criteriile de excludere= situaţii impuse de etica medicală sau icircn care riscul interferează calitatea datelor

Participanţii la studiu vor fi informaţi despre scopurile studiului procedurile care se vor folosi posibilele riscuri beneficiile

Participarea este voluntară necesitacircnd icircnsă acceptul scris al fiecărei persoane

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studii clinice randomizatecontrolate (3)

Modalităţi de compararemetoda ldquomascatrdquo sau ldquoorbrdquo adică necunoaşterea modului de alocare a

factorului de intervenţie (expunerea)- simplu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii nu cunosc modul de alocare- dublu ldquoorbrdquo cacircnd subiecţii şi cercetătorul nu cunosc modul de alocare- triplu ldquoorbrdquo cacircnd inclusiv evaluatorul se găseşte icircn această situaţieDacă efectul poate fi icircnregistrat icircn mod obiectiv (modificarea traseului ECG

valorile glicemiei etc) nu este nevoie de procedura ldquomascatrdquoAnaliza rezultatelorbull Intervenţie eficientă = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquocontrolrdquo gt decacirct la

grupul ldquotratatrdquo Pentru analiza semnificatiei statistice se apelează la calculul lui chi2 şi la regresie

bull Cacirct de puternic este efectul indus de intervenţia respectivă Calcularea riscului relativ (RR) = rata de incidenţă a bolii la grupul ldquotratatrdquorata de incidenţă la grupul ldquocontrolrdquo

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studii clinice randomizatecontrolate (4)

Avantajebull se consideră un ldquostandard de aurrdquo datorită capacităţii de a reduce la

minimum factorul de confuzie şi erorile de selecţiebull permit utilizarea mai multor metode statisticebull fiind prospective nu produc erori de revenirebull procedura dublu ldquomascatrdquo reduce erorile produse de investigatorLimitebull necesită perioade lungi de observaţiebull au costuri ridicatebull au uneori complianţă mai redusăbull necesită participarea voluntară a subiecţilor icircn consecinţă nu icircntotdeauna

aceştia sunt reprezentativi pentru populaţia de interes pentru studiubull dacă puterea statistică este mică rezultatele ar putea fi icircnşelătoare

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (1)

I Garantarea reproductibilităţii testului utilizatII Evaluarea performanţelor testului determinarea sensibilităţii şi

specificităţii (Se Sp)III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui test aprecierea valorii predictivpozitive (VPP) şi a valorii predictiv negative (VPN)

I Garantarea reproductibilităţii testuluiReproductibilitateinter-observaţională = similitudinea interpretării testului de către doi

observatori diferiţiintra-observaţională = similitudinea interpretării testului de către acelaşi

cercetător la intervale diferite de timp

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (2)

II Performanţele unui test diagnosticSensibilitatea- capacitatea testului de a identifica persoanele cu boală- indică proporţia de subiecţi cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor- probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv- raportul dintre bolnavi cu teste pozitive şi total bolnavi

Sc = bolnavi cu teste +total bolnaviSpecificitatea- precizia cu care un test identifică corect persoanele care nu au boală- indica proporţia de subiecţi cu test negativ din totalul celor indemni de

boală- raportul dintre persoanele sănătoase cu teste negative şi totalul

persoanelor sănătoaseSp = persoane sănătoase cu teste -total persoane sănătoase

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (3)

Rata fals pozitivăprobabilitatea ca un sănătos să aibă test pozitivraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste pozitive şi totalul persoanelor

fără boalăRFP = nr persoane fără boală cu teste +total persoane fără boală sau (1-Sp)Rata fals negativăprobabilitatea ca bolnavul să aibă test negativraportul dintre numărul de bolnavi cu teste negative şi numărul total de bolnaviRFN = nr bolnavi cu teste -nr bolnavi sau (1-Sc)Icircn cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativă (glicemie colesterol etc) trebuie

ales un cut-off = punct de demarcaţie icircntre normal şi anormal pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sănătos

bull cu cacirct limita mai jos cu atacirct mai mare va fi numărul bolnavilor identificaţi dar cu atacirct mai mare va fi şi numărul numărul fals pozitivilor

bull cu cacirct pragul este mai mare cu atacirct mai mare va fi numărul sănătoşilor identificaţi dar şi a numărului de falşi negativi

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (4)

III Evaluarea icircn teren a performanţelor unui testValoarea predictiva pozitivăprobabilitatea de a fi bolnav un subiect al cărui test este pozitivindică proporţia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitiveexprimă prin raportul dintre numărul de bolnavi cu teste pozitive şi totalul

persoanelor cu teste pozitiveVPP = nr bolnavi cu teste +total persoane cu teste +Valoarea predictiva negativăproporţia persoanelor adevărat indemne de boală din totalul celor cu teste

negativeprobabilitatea ca o persoană cu test negativ să fie indemnă de boalăraportul dintre numărul persoanelor fără boală cu teste negative şi totalul

persoanelor cu teste negativeVPN = nr persoane fără boală cu teste -total persoane cu teste -

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studii epidemiologice privindstrategia de diagnostic (5)

Un test ideal este cel cu Sc şi Sp de 100 fiecare ndash practic imposibilCu cacirct se tinde la creşterea sensibilităţii cu atacirct scade specificitatea şi

invers

Relaţia icircntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigură o bună validitate a testului este

Sensibilitatea ridicată asociată cu VPP mare şi RFN mică

Specificitatea ridicată asociată cu VPN mare şi RFP mică

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)

Două produse medicamentoase echivalente farmaceutic = conţin aceeaşi cantitate din aceeaşi substanţă activă icircn aceeaşi formă farmaceutică şi cu aceleaşi modalităţi de administrare

Două produse echivalente terapeutic = după administrarea icircn aceeaşi doză molară efectele lor sunt esenţial aceleaşi

Pentru aprecierea echivalenţei terapeutice se folosesc următoarele studiiepidemiologicebull De bioechivalenţă produsul medicamentos produce concentraţii măsurabile ale

principiului activ dintr-un lichid biologic accesibilbull Studii farmacodinamiceclinice comparative medicamentul nu produce concentraţii

măsurabile ale principiului activ icircntr-un lichid biologic accesibilScopul studiului de bioechivalenţă este de a compara performanţele produsului

multisursă (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referinţă (inovator - cu brevet) icircn vederea dovedirii că produsele multisursă prezintă interschimbabilitate clinică cu produse echivalente existente pe piaţă

Tipul de studiu este SRC ldquocrossoverrdquo (subiectul este propriul martor)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)

Modelul de studiuo tip icircncrucişat cu repartiţie aleatorie a voluntariloro fiecare va primi ambele produse medicamentul multisursă deci

medicamentul de studiat şi produsul de referinţă (inovator) cacircte unul icircn fiecare perioadă ordinea de administrare supunacircndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip bdquoorbrdquo

o icircntre cele două administrări se menţine un timp liber (wash-out) timp cel puţin egal cu de 5 ori timpul de icircnjumătăţire a principiului activ

o se păstrează aceiaşi posologie a medicamentelor pentru toţi subiecţiio evaluarea bioechivalenţei se bazează pe măsurarea concentraţiei

principiului activ şi a metabolitului său activ dacă există (determinanţi farmacocinetici) prin procedee analitice Se va utiliza o metodă analitică reproductibilă specifică suficient de sensibilă precisă şi adecvată pentru dozarea substanţei active şi sau a metabolitului din plasmă ser sacircnge sau urină

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)

Creşterea sau scăderea concentraţiei substanţei active icircn funcţie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaţii despre modul icircn care substanţa activă este eliberată din produsul test şi de referinţă precum şi despre modul icircn care sunt absorbite icircn organism

Curbele concentraţie ndash timp a celor două medicamente sunt comparate şi folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici

Analiza statistică1048707 parametrii primaribull aria de sub curba timpbull concentraţia plasmatică maximă observată după administrarea produsului1048707 parametrii secundaribull tmax = timpul observat corespunzător concentraţiei plasmatice maximeEvaluarea siguranţei clinice a studiului se face prin monitorizarea şiraportarea reacţiilor adverse precum şi prin analize de laborator (urinarehematologice biochimice)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)

Avantajele studiului crossover - permitebull Să se reducă variaţia erorilorbull Să fie nevoie de un lot de talie micăbull Să se aplice calcul statisticbull Să se menţină starea de mascat

Limitebull Nu se cunoaşte icircntotdeauna perioada bdquowash ndashoutrdquobull Nu se pot aplica pentru medicamente cu acţiune permanentă

• TIPURI DE STUDII
• STUDII CLINICO-EPIDEMIOLOGICE
• Studii descriptive
• Prezentarea de caz
• Seria de cazuri
• Exemple
• Serii de cazuri cu controale din literatura
• Studii corelationale (ecologice)(1)
• Studii corelationale (ecologice) (2)
• Studii transversale (1)
• Studii transversale (2)
• Studii transversale (3)
• Studii transversale (4)
• Studii analitice
• Studiul caz-control (1)
• Studiul caz-control (2)
• Studiul caz-control (3)
• Studiul caz-control (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (1)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (2)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (3)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (4)
• Studiu de cohorta (de urmarirede incidenta) (5)
• Studii clinice randomizate controlate (1)
• Studii clinice randomizate controlate (2)
• Studii clinice randomizate controlate (3)
• Studii clinice randomizate controlate (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (1)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (2)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (3)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (4)
• Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic (5)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (1)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (2)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (3)
• Studii de echivalenta terapeutica si farmaceutica (4)