BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang Demam merupakan keadaan dimana terjadi peningkatan suhu normal tubuh (36,5-37,5oC). Pada penyakit infeksi demam terjadi berhubungan dengan resetting dari termostat yang terletak di hipotalamus. Faktor yang umum ditemukan adalah, sebagai reaksi terhadap berbagai rangsang infeksi, imunologik dan inflamatorik, sel-sel seperti makrofag dan monosit mengeluarkan beberapa jenis polipeptid yang disebut monokines. Monokines ini mempengaruhi metabolisme, dan dua di antaranya interleukin 1 (IL-1) dan tumor necrosis factor (TNF) diketahui berperan sebagai pirogen endogen. Selain itu, alpha-interferon (IFN-a) yang diproduksi sel sebagai respons terhadap infeksi virus, juga bersifat pirogenik. IL1 bereaksi sebagai pirogen dengan merangsang sintesis PG E2 di hipptalamus, yang kemudian bekerja pada pusat vasomotor sehingga

meningkatkan produksi panas sekaligus menahan pelepasan panas, yang berakibat terjadinya demam. Demam yang tinggi perlu untuk segera ditanggulangi karena akan berakibat kejang dan kerusakan organ. Obat pilihan yang sering digunakan untuk mengatasi demam adalah parasetamol.1

1.2 Tujuan Penyusunan makalah ini bertujuan untuk mengetahui tinjauan kimia, farmakologi, farmakodinamik, farmakokinetik, indikasi, kontraindikasi, efek

1

samping, bentuk sediaan, dosis, cara pemberian, serta interaksi parasetamol dengan obat lain bila diberikan bersamaan.

2

BAB II PEMBAHASAN

2.1 Sejarah Sebelum penemuan asetaminofen berawal dari kulit sinkona yang digunakan sebagai agen antipiretik, selain digunakan untuk menghasilkan obat antimalaria. Karena pohon sinkona semakin berkurang pada 1880-an, sumber alternatif mulai dicari. Terdapat dua agen antipiretik yang dibuat pada 1880-an; asetanilida pada 1886 dan fenasetin pada 1887. Pada masa ini, parasetamol telah disintesis oleh Harmon Northrop Morse melalui pengurangan p-nitrofenol bersama timah dalam asam asetat gletser. Biarpun proses ini telah dijumpai pada tahun 1873, paraetamol tidak digunakan dalam bidang pengobatan hingga dua dekade setelahnya. Pada 1893, parasetamol telah ditemui di dalam air kencing seseorang yang mengambil fenasetin, yang memekat kepada hablur campuran berwarna putih dan berasa pahit. Pada tahun 1899, parasetamol dijumpai sebagai metabolit asetanilida. Namun penemuan ini tidak dipedulikan pada saat itu. Pada 1946, Lembaga Studi Analgesik dan Obat-obatan Sedatif telah memberi bantuan kepada Departemen Kesehatan New York untuk mengkaji masalah yang berkaitan dengan agen analgesik. Bernard Brodie dan Julius Axelrod telah ditugaskan untuk mengkaji mengapa agen bukan aspirin dikaitkan dengan adanya methemoglobinemia, sejenis keadaan darah tidak berbahaya. Di dalam tulisan mereka pada 1948, Brodie dan Axelrod mengaitkan penggunaan asetanilida dengan methemoglobinemia dan mendapati pengaruh analgesik

3

asetanilida adalah disebabkan metabolit parasetamol aktif. Mereka membela penggunaan parasetamol karena memandang bahan kimia ini tidak menghasilkan racun asetanilida. 2

2.2 Tinjauan Kimia 2 Nama Kimia : N-asetil-p-aminofenol 4hidroksiasetanilid Rumus Molekul : C8H9NO2 Berat Molekul : 151.17 pH : lebih kurang 3,7 atau p-asetamidofenol atau

Sifat fisikokimia : warna putih, serbuk kristal, agak pahit.

Struktur

:

2.3 Nama Generik dan Nama Dagang 3 Nama Generik : Parasetamol Nama Dagang : Sanmol, Procet, Panadol, Progesic, Tempra. Nalgesik, Paracetol, Xepamol, dll.

2.4 Penyimpanan Simpan obat dalam wadah itu datang, tertutup rapat, dan keluar dari jangkauan anak-anak. Menyimpannya pada suhu kamar (15-30oC) dan jauh dari kelebihan panas dan kelembaban (bukan di kamar mandi). Melindungi obat dari 4

cahaya dan sediaan suspensi atau larutan tidak boleh dibekukan. Membuang obat yang sudah usang atau tidak lagi diperlukan. Berbicara dengan apoteker anda tentang pembuangan obat Anda.3

2.5 Farmakologi Paracetamol adalah suatu analgesik antipiretik terpilih yang cepat diabsorbsi tanpa menimbulkan iritasi pada lambungdan bebas dari sifat-sifat toksis seperti methemoglobinemia dan anemia,sehingga Paracetamol relatif lebih aman dibanding dengan obat-obat analgesik-antipiretik yang lain. 3

2.6 Farmakodinamik Hingga saat ini mekanisme kerja dari parasetaml belum sepenuhnya diketahui. Mekanisme utama yang diusulkan adalah penghambatan

siklooksigenase (COX). Meskipun memiliki sifat analgesik dan antipiretik sebanding dengan aspirin atau NSAID lainnya, perangkat anti-inflamasi aktivitas biasanya dibatasi oleh beberapa faktor, salah satunya adalah tingginya tingkat kadar peroksida dalam lesi inflamasi. Namun, dalam beberapa keadaan, aktivitas anti-inflamasi sebanding dengan NSAID lainnya. Sebuah artikel dalam komunikasi alam dari sebuah kelompok riset di Lund, Swedia pada bulan November 2011 telah ditemukan petunjuk untuk mekanisme analgesik acetaminophen (parasetamol), yaitu bahwa metabolit dari asetaminofen misalnya NAPQI, bekerja pada TRPA1-reseptor di sumsum tulang belakang untuk menekan transduksi sinyal dari lapisan luar dari cornu dorsalis, untuk mengurangi

5

rasa sakit. Parasetamol diperkirakan selektif untuk COX-2 sehingga tidak signifikan menghambat produksi pro-pembekuan thromboxanes. 2 Parasetamol mengurangi bentuk teroksidasi enzim COX, mencegah dari pembentukan senyawa kimia pro-inflamasi. Hal ini menyebabkan berkurangnya jumlah prostaglandin E2 di SSP, sehingga menurunkan set point hipotalamus di pusat termoregulasi. Mekanisme penghambatan enzim COX dalam berbagai keadaan masih menjadi bahan diskusi. Karena perbedaan dalam aktivitas parasetamol, aspirin, dan NSAID lainnya, sehingga memunculkan asumsi bahwa varian COX lebih lanjut mungkin ada. Kemudian sebuah varian splice COX-1 baru ditemukan dan disebut COX-3 yang dianggap menjelaskan beberapa kesenjangan pengetahuan tapi temuan baru tidak mendukung hipotesis bahwa ia memainkan peran apapun yang signifikan dalam fungsi parasetamol. 2 Satu teori menyatakan bahwa parasetamol bekerja dengan menghambat isoform COX-3 dari keluarga enzim COX. Ketika diekspresikan pada anjing, enzim ini memiliki kemiripan yang kuat dengan enzim COX lainnya, menghasilkan bahan kimia pro-inflamasi, dan secara selektif dihambat oleh parasetamol. Namun, beberapa penelitian telah menyarankan bahwa, pada manusia dan tikus, enzim COX-3 adalah tanpa inflamasi. Kemungkinan lain adalah bahwa parasetamol blok siklooksigenase (seperti dalam aspirin), tapi pada daerah inflamasi di mana konsentrasi peroksida tinggi, dan keadaan oksidasi yang tinggi parasetamol mencegah kerjanya. Ini berarti bahwa parasetamol tidak memiliki efek langsung pada tempat peradangan, tetapi bertindak dalam SSP di

6

mana lingkungan tidak oksidatif, untuk mengurangi suhu, dll. Mekanisme yang tepat dimana parasetamol diyakini mempengaruhi COX-3 adalah sengketa. 2

2.7 Farmakokinetik Parasetamol diabsorbsi cepat dan semprna melalui saluran cerna. Konsentras tertunggi dalam plasma dicapai dalm waktu jam dan masa paruh plasma antara 1-3 jam. Obat ini tersebar ke seluruh cairan tubuh. Dalam plasma 25% parasetamol terikat protein plasma. 4 Parsetamol dimetabolisme utamanya di hati, 3 jalur yang diketahui yaitu, glucoronidation (40)%), sulfonition (20-40%), N-hidroxylation dan GSH conjugation (15%). Semua tiga jalur menghasilkan produk akhir yang sudah tidak aktif, tidak beracun, dan akhirnya diekskresikan oleh ginjal. Pada jalur ketiga, terdapat produk NAPQI yang bisa beracun. NAPQI terutama bertanggung jawab untuk efek racun parasetamol yang dapat menyebabkan toxic. 2 Produksi NAPQI terutama disebabkan dua isoenzim sitokrom P450: CYP2E1 dan CYP1A2. Meskipun CYP2D6 metabolisme parasetamol ke NAPQI pada tingkat lebih rendah daripada enzim P450 lainnya, kerjanya dapat menyebabkan toksisitas parasetamol dalam metabolisme yang besar dan cepat, dan ketika parasetamol diambil pada dosis sangat besar. Pada dosis biasa, NAPQI cepat didetoksifikasi oleh konjugasi.2

7

2.8 Indikasi 2 Parasetamol disetujui untuk mengurangi demam pada orang-orang dari segala usia, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) merekomendasikan bahwa parasetamol hanya dapat digunakan untuk mengobati demam pada anak-anak mereka jika suhu lebih besar dari 38,5. C (101,3 F). Pemberian tunggal parasetamol pada anak dengan demam telah dipertanyakan dan sebuah meta-analisis menunjukkan bahwa kurang efektif daripada ibuprofen. Parasetamol memiliki peran yang mapan dalam pengobatan pediatrik sebagai analgesik dan antipiretik yang efektif.2 Parasetamol digunakan untuk menghilangkan nyeri yang terkait dengan banyak bagian tubuh. Ia memiliki sifat analgesik sebanding dengan aspirin, sedangkan anti-inflamasi efek lebih lemah. Hal ini lebih baik pada aspirin pada pasien yang berlebihan sekresi asam lambung atau perpanjangan waktu perdarahan dapat menjadi perhatian. 2 Parasetamol dapat meredakan nyeri pada arthritis ringan tetapi tidak berpengaruh pada peradangan yang mendasarinya, kemerahan, dan

pembengkakan sendi. Hal ini sama efektifnya dengan ibuprofen non-steroid antiinflamasi dalam mengurangi rasa sakit osteoarthritis lutut. Parasetamol memiliki relatif sedikit aktivitas anti-inflamasi, dibandingkan analgesik umum lainnya seperti aspirin dan ibuprofen NSAID. 2 Mengenai keberhasilan komparatif, studi menunjukkan hasil yang

bertentangan bila dibandingkan dengan NSAID. Sebuah uji coba terkontrol secara acak dari nyeri kronis dari osteoarthritis pada orang dewasa menemukan manfaat serupa dari parasetamol dan ibuprofen. 2

8

Efektivitas parasetamol bila digunakan dalam bentuk kombinasi dengan opioid lemah (seperti kodein) telah dipertanyakan oleh studi data terakhir; jumlah kecil data yang tersedia telah membuat mencapai kesimpulan yang sulit. Kombinasi obat parasetamol dan morfin opioid kuat seperti telah ditunjukkan untuk mengurangi jumlah opioid yang digunakan dan meningkatkan efek analgesik. 2

2.9 Kontraindikasi 3

penderita dengan hipersensitif/alergi terhadap parasetamol penderita dengan gangguan fungsi hati dan ginjal penderita dengan defisiensi enzin Glukosa 6 fosfat dehidroginase

2.10 Efek Samping 4 Reaksi alergi terhadap derivate para-aminofenol jarnag terjadi. Manifestasinya berupa eritema atau urtkaria dan gejala yang lebh berat berupa demam dan lesi pada mukosa. Anemia hiporomik dapat terjadi terutama pada pemakaian kronik. Anemia hemolitik dapat terjadi berdasarkan mekanisme autoimun, defisiensi enzim G6PD dan adanya metabolit yang abnormal. Methemoglobinemua dan sulfohemoglobinemia jarnag menimbulkan masalah pada dosis terapi, karena hanya kira-kira 1-3% Hb diubah menjadi met-Hb Methemoglobinemia baru merupakan masalah pada takar lajak.

9

Efek samping lain dari parasetamol antar lain mual, berkurang nafsu makan, dan pemberian dosis tinggi pada anak usia dibawah 1 tahun diteliti mampu meningkatkan resiko anak terkena asma dan eksem pada usia 6 atau 7 tahun. 5

2.11 Bentuk Sediaan Obat 6 Dalam hal bentuk sediaan, parasetamol terdapat dalam bentuk tablet, kapsul, sirup, suppositoria, dan larutan.. Rute pemberian parasetamol dapat melalui oral, intravena, dan rectal. Yang paling sering digunakan adalah tablet dan cairan suspensi. Sediaan untuk tablet dan kapsul 325 mg, 500mg, 650mg. Untuk sediaan elixir (sirup) 120, 160, 325mg/5 ml. Sedangkan untuk sediaan larutan 100mg/ml; 120 mg/2,5ml. Untuk anak-anak dapat diberikan supositoria yang sediaannya 120 mg, 125 mg, 325mg, 600mg, 650mg.

2.12 Cara Pemberian Parasetamol dalam bentuk tablet melalui mulut.digunakan 4-6 kali sehari. Untuk membantu mengingat konsumsi parasetamol, digunakan sekitar waktu yang sama setiap hari. Ambil parasetamol persis seperti yang diarahkan. Penting memberikan penjelasan kepada pasien bahwa parasetamol merupakan obat simptomatis yang penggunaannya hanya bila ada gejala nyeri atau demam saja. karena merupakan obat simptomatis maka lama pemberian yang dianjurkan adalah 3-5 hari. Penggunaan dalam jangka waktu yang lama perlu diperhatikan untuk memeriksakan fungsi hati karena efek samping hepatotoksisitasnya.4

10

2.13 Dosis 6 1. Dewasa: Oral 2-3 x 0,5-1 g/kali (maximal 4gr) 2. Anak : Oral 4-6 x 10-15 mg/KgBB

rectal : 20mg/KgBB/kali tidak dianjurkan untuk anak dibawah 3 bulan anak usia 3-12 bulan : 2-3 x 120 mg anak usia 1-4 tahun : 2-3 x 240 mg anak usia 4-6 tahun : 4 x 240 mg anak usia 7-12 tahun : 2-3 x 0,5 mg

2.14 Interaksi Obat 3,4 1 Pemberian pada pasien dnegan alkoholik kronik dapat meningkatkan resiko hepatotoksisitas. 2 Pemberian bersama dengan obat antikejang dan isoniazid akan meningkatkan resiko hepatotoksisitas 3 4 pemberian terhadap antikoaguan oral dapat meningkatkan efek dari warfarin. Pemberian bersama dengan fenotiazin dapat menyebabkan hipotermia yang parah.

2.15

Over dosis / Keracunan 4 Akibat dosis toksis yang paling serius adalah nekrosis hati. Nekrosis tubulus

renalis serta koma hipoglikemik dapat juga terjadi. Hepatotoksisistas dapat terajdi pada pemberian dosis tunggal 10-15 gram (200-250 mg/KgBB) parasetamol.

11

gejala pada hari pertama keracunan akut parasetamol belim mencerminkan bahaya yang mengancam. Anoreksia,mual, dan muntah serta sakit perut terjadi dalam 24 jam pertama dan dapat berlangsung selama seminggu atau lebih. Gangguan hepar dpaat terjadi pada hari kedua, dengan gejala peningkatna aktivitas serum transaminase, laktat dehidroginase, kadar bilirubin serum serta pemanjangan masa protrombin. Aktivitas alkali fosfatase dan kadar albumin serum tetap normal. Kerusakan hati dapat mengakibatkan ensefalopati, koma dan kematian. Kerusakan hati yang tidak berat pulih dalam beberapa minggu sampai beberapa bulan. Masa paruh parasetamol pada har pertama keracunan merupakan petunjuk beratnya keracunan. Masa paruh lebih dari 4 jam merupakan pertunjuk akan terjadinya nekrosis hatu dan masa paruh lebih dari 12 jam meramalkan akan terjadinya koma hepatik. Penentuan kadar parasetamol sesaat kurang peka untuk meramalkan terjadinya kerusakan hati. kerusakan hati ini tidak hanya disebabkan poleh parasetamol, teteapi juga oleh radikal bebas, metabolit yang sangat reaktif yang berikatan secara kovalen dengan makromolekul vital sel hati. karena itu hepatotoksisitas parasetamol meningkat pada pasien yang juga mendapat barbiturate, antikonvulsi lain ataau pada lakoholik kronik. Kerusakan yang timbul berupa sentrilobilaris. keracunan akut ini biasanyadiobati secara simtomatik dan suportif, tetapi pemberian senyawa sulfhidril tampaknya dapat bermanfaat, yaitu dengan memperbaiki cadangan gluttation hati. N-asetilsistein cukup efektif bila deberikan per oral24 jam setelah minum dosis toksik parasetamol.

12

BAB III PENUTUP

3.1 Simpulan Adapun simpulan yang diperoleh dari makalah ini adalah sebagai berikut : 1. Parasetamol merupakan obat analgetik antipiretik namun efek

antiinflamasinya rendah. 2. Parasetamol efektif untuk menurunkan suhu tubuh karena efek penurun set point termoregulator sentralnya. 3. Dosis dewasa untuk parasetamoladalah 500mg/KgBB dengan pemberian 3-4 kali sehari. 4. Pada dosis terapi parasetamol relative aman dibandingkan AINS yang lain. 5. Penggunaan parasetamol dosis besar dapat menimbulkan keracunan yang mampu berakibat kematian.

13

DAFTAR PUSTAKA 1 2 Tjay dan Kirana. Obat-Obat Penting. Elex Media Komputindo. Jakarta, 1991. Anonymous. Paracetamol. avalaible at www.wikipedia.com diakses 7 Desember 2011 3 Anonymous. Parasetamol. Available at www.dinkestasikmalaya.go.id

diakses 7 desember 2011 4 Ganiswarna SG, Setiabudy R, Suyatna FD, Purwantyastuti, Nafrialdi (editor). Farmakologi dan Terapi edisi 4. Jakarta: Bagian Farmakologi FKUI, 1995 5 Anonymous. Efek Samping Parasetamol pada Anak. Available at www.ayahbunda.com diakses 7 Desember 2011 6 Tjay TH dan Rahardja K.Obat-obat Penting Edisi 6.Jakarta: PT ElexMedia Komputindo, 2007

14