Lipide, structură și proprietăți

7/27/2019 Lipide, structur i proprieti

1/95


2/95


3/95

2. acid linoleic C18 9,12 CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOHAcizi grai nesaturai cu trei legturi duble1. acid linolenic C18 9,12,15 CH3CH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)7COOH

2. acid eleostearic C18 9,11,13 CH3(CH2)3CH =CHCH=CHCH=CH(CH2)7COOHAcizi grai nesaturai cu patru legturi duble1. acid arachidonic C20 5,8,11,13 CH3(CH2)3(CH=CHCH2)4CH2 CH2COOH

Acizii grai saturai pot exista ntr-un numr infinit de conformaiidatorit faptului c legtura simpl permite rotaia liber a atomilor decarbon.

Termenii inferiori din seria acizilor grai saturai (propinic i butiric)se formeaz n procese de fermentaie i nu sunt prezeni n compoziiagrsimilor naturale. Acidul butiric este prezent, dar n stare liber, n untul devac.

Dintre acizii saturai cei mai rspndii sunt acizii palmitic i steariccare nu lipsesc din nici o grsime animal sau vegetal. Acidul palmiticformeaz aproximativ 15 - 50% din totalul acizilor grai din uleiurile animale,10% din uleiurule vegetale i 25% din grsimile din lapte. Acidul stearic esteprezent ntr-o proporie mai mare, n special, n grsimile rumegtoarelor.

XVII.1.1.1. ACIZI GRAI. STRUCTUR I PROPRIETI

Izomeria acizilor grai poate fi de caten, de poziie i stereoizomerie.Izomeria de caten se refer la structura lanului de atomi de carbon:

CH3-CH2-CH2-COOH CH3-CH-COOH

CH3acid butiric

acid izobutiric

Izomeria de poziie a legturii duble din molecul:

CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH

acid oleic

CH3-(CH2)10-CH=CH-(CH2)4-COOH acid petroselic

CH3-(CH2)5-CH=CH-(CH2)9-COOH acid vaccenic

910

67

1112

87


4/95

Aceti trei izomeri de poziie ai acidului oleic se gsesc n grsimilenaturale, pe cale sintetic se mai pot obine nc 14 izomeri de poziie.

Stereoizomeria se poate manifesta la acizii grai sub form de

diastereoizomerie (geometric) i optic. Acidul oleic, de exemplu, prezintdoi izomeri geometrici cis (oleic) i trans (elaidic).

H-C-(CH2)7-COOH-C-(CH2)7-COOH

CH3-(CH2)7-C-HH-C-(CH2)7-CH3acid oleic acid elaidic

Acidul linoleic se prezint sub form de patru stereoizomeri i anume

9-cis, 12-cis; 9-cis, 12-trans; 9-trans, 12-cis; 9-trans, 12-trans.Izomeria optic este mai puin rspndit la acizii grai i numai laacizii grai hidroxilai.

Ca i lipidele acizii grai sunt insolubili n ap, solubili n solveninepolari i n soluii de hidroxizi alcalini cu care formeaz spunuri. Aciziigrai nesaturai dau reacii de adiie la legtura dubl, adiie de iod (indicelede iod) este utilizat pentru determinarea gradului de nesaturare, respectiv alnumrului de legturi duble din molecul.

Acizii grai cu un numr impar de atomi de carbon n molecul se afldoar n urme n animalele terestre, dar i gsim n cantiti apreciabile n multeorganisme marine.

Dac obolanii imaturi sau sugari sunt supui unei diete lipsite degrsimi, cresc slab, au pielea care se descoameaz, au pr care cade i, n celedin urm, manifestnd multe simptome patologice, mor. Aceste simptome numai apar dac n diet se adaug acid linoleic. Acidul linolenic i arachidonicau, de asemenea, proprietatea de preveni acest simptom. Acizii graimononesaturai nu au aceast proprietate. De aici concluzia c organismulmamiferelor poate sintetiza acizii grai saturai i mononesaturai, dar suntincapabile s sintetizeze acizii grai polinesaturai. Acizii grai necesari n

alimentaia mamiferelor se numesc acizi grai eseniali.XVII.1.2. Lipide simple

XVII.1.2.1. ESTERI AI ACIZILOR GRAI CU GLICERINA(ACILGLICERINELOR SAU GRSIMILE NEUTRE)

Acilglicerinele, grsimile neutre sau gliceridele sunt rspndite nuleiuri vegetale, n esuturi adipoase animale precum i n alte organe de

88


5/95

depozitare. Gliceridele sunt esteri ai glicerinei cu unul, dou sau trei resturide acizi grai saturai sau nesaturai, rezultnd monoacilglicerine,diacilglicerine sau triacilglicerine respectiv gliceride.

Grsimile neutre naturale reprezint un amestec de trigliceride,digliceride i monogliceride. Prin hidroliz gliceridele trec n glicerin i acizigrai:

CH2-O-OC-R1

CH-O-OC-R2 + 3H2O

CH2-O-OC-R3

CH2OH

CHOH +

CH2OH

R1-COOH

R2-COOH

R3-COOH

XVII.1.2.2. PROSTAGLANDINE

Prostaglandinele alctuiesc o grup de substane rspndite nnumeroase esuturi i lichide biologice: ficat, timus, pancreas, uter, creier,rinichi, plasm seminal animal i uman, n sngele din cordonul ombilical,n sngele de menstr, n organele tractului gastro-intestinal, iris, lichidamniotic etc. Principala lor aciune fiziologic const n contractarea saurelaxarea musculaturii netede a intestinului i a uterului. Prostaglandinelesunt sintetizate n veziculele seminale din acizi grai eseniali.

Prostaglandinele sunt acizi grai superior nesaturai cu 20 de atomi decarbon i un ciclu pentagonal. Din punct de vedere al structurii chimiceprostaglandinele sunt derivai ai acidului prostanoic.

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

XVII.1.2.3. ESTERI AI ACIZILOR GRAI CU ALCOOLI SUPERIORIMONOHIDROXILICI (CERIDE, CERURI)

Cerurile naturale sunt de fapt amestecuri de mai muli esteri, n care,de obicei, unul predomin, cu cantiti variabile de acizi liberi i alcani, fiindfoarte rspndite n lumea vegetal. Ceridele animale sunt secretate deglandele sebacee. La caalot n cutia cranian se gsesc cantiti importantede spermantet, o cear lichid, i walrat, o cear solid.

89


6/95


7/95

R-CO-O-CH2

R-CO-O-CH

CH2 - O - P - O -

CH2 - O - P - O - CH2

CHOH CH-O-OC-R

CH2 CH2-O-OC-

O

O

OH

OH

cardioli ina

Colinfosfolipidele (colinfosfatidele) sunt reprezentanii tipici cei mai

rspndii a fosfogliceridelor. Colinfosfatidele de ntlnesc n toate esuturileanimale i vegetale. Componentele lor sunt glicerina, dou molecule de acizigrai superiori, colina i acidul fosforic. Acizii grai superiori esterific dougrupe hidroxil ai glicerinei, a treia fiind esterificat de acidul fosforic, careesterific i hidroxilul colinei.

n funcie de poziia gruprii hidroxil care este esterificat cu acidfosforic vom avea sau - colinfosfolipide.

lecitin

R-CO-O-CH2

R-CO-O-CH

CH2-O-P-O-CH2-CH2-N+-CH

CH3

CH3O

OH

Colinfosfolipidele pot pierde sub aciunea unor enzime specifice unuldin cei doi acizi grai nesaturai dnd natere lizocolinfosfolipidelor cu oaciune hemolitic puternic.

Etanolaminofosfolipide sunt asemntoare structural lecitinelor cudeosebire c n loc de colin conin o molecul de etanolamin. Ele se mainumesc i cefaline.

91


8/95


9/95

fosfolipide nu intr glicerina. Sfingozina este un aminoalcool nesaturat.Reprezentantul principal al clasei este sfingomielina, care se gsete ncantiti mari n sistemul nervos.

sfin omielina

H3C-(CH2)12-CH=CH-CH-CH-CH2-O-P-O-CH2-CH2-N+-CH3

OH

NH

CO

R

OH

O CH3

CH3

XVII.1.3.2. GLICOLIPIDE

Cerebrizidele conin n molecula lor aminoalcoolul, sfingozin,galactoz i un acid gras. Se cunosc mai multe tipuri de cerebrozide:cerebrona (conine ca i acid gras acid cerebronic), cerazina (acid lignoceric),nervona (acid nervonic) i oxinervona (acid oxinervonic).

Structura acizilor grai este:

1. acid lignoceric (C24) CH3(CH2)22COOH2. acid cerebronic (C24) CH3(CH2)21CHOHCOO3. acid oxinervonic (C24) CH3(CH2)7CH=CH(CH2)12CHOHCOO4. acid nervonic (C24) CH3(CH2)7CH=CH(CH2)13COOH

Sulfatidele sunt derivai sulfatai (cerebrozide sulfatate). Restul desulfat se gsete n poziia 3 a galactozei. Cerebrozid-sulfatul are structura:

sulfat-3-galactoza-O-(CH2)12-CH=CH-CH-CH-R

OH

NH-CO-R2

Gangliozidele se gsesc n esutul nervos i au n structura lorsfingozina, acid gras (n general cu C18) o oligozaharid ce conine hexoze

93


10/95

(glucoz, galactoz), hexozamine i NANA (N-acetilneuraminic acid).Structura este:

Sfingozin-glucoz-galactoz-N-acetilgalactozamin-galactoz

acid ras NANA

XVII.1.4. Steroide. Steroizi.

Steroizii alctuiesc o clas de compui naturali larg rspndii nregnul animal i vegetal care cuprinde hormonii secretai de glandele sexuale,de partea cortical a glandei suprarenale, de placent, precum i de substane

ce nu au activitate hormonal, de exemplu, colesterolul i aicizii biliari. Dupnumrul atomilor de carbon din molecul steroizii pot fi clasificai astfel:.-steroizii C17, care deriv de la gonan i nu au substituieni pe C10,C13,i C17;- steroizi C18, au ca nucleu de baz oestranulcu o grupare metil peC13;- steroizi C19, au ca nucleu de baz androstanulcu grupri metil C10 iC13;- steroizi C21, derivai de la pregnan, cu grupri metil la C10 i C13 icu un etil la C17;

1

45

67

8910

11

1213

14 15

16

1718

A BC D

onan oestran

18

19

21

18

androstan re nan

20

94


11/95


12/95

stereoizomerii naturali ciclurile B/C i C/D prezint jonciune trans, iarciclurile A/B fuziunea este fie n cis fie n trans. Cnd ciclurile A/Bfuzioneaz n trans, metilul din 10 i hidrogenul din 5 sunt n configuraie ,de o parte i alta a planului general a nucleului. Aceast configuraie segsete la sterolii naturali i la toi hormonii steroizi.

A BCH3

H

CH3

H

A B

fuziune "trans"

fuziune "cis"

A BCH3

H

CH3H

A B

XVII.1.4.1. STEROLI

Sterolii sunt alcooli secundari superiori care deriv de la hidrocarburacolestan i prezint urmtoarele caracteristici: n poziia 17 conin o catenlateral format din 8 atomi de carbon, OH n poziia 3 i legturi duble.

XVII.1.4.1.1. Colesterolul

Colesterolul este principalul sterol din esuturile animale. Se gseterspndit n toate celulele att liber ct i esterificat. Esterificarea se face, deobicei, cu acizi grai care conin 16 - 18 atomi de carbon, mono sau polienici.

96


13/95

n organismul uman colesterolul intr n alctuirea membraneicelulare alturi de fosfolipide i proteine. El este inserat n dublul strat lipidici are rol n reglarea fluiditii i permeabilitii membranelor, mrind

fluiditatea n zona n care predomin acizii grai saturai i micorndfluiditatea n zonele ce conin cantiti mari de acizi grai nesaturai nstructura fosfolipidelor din membran.

colesterol ester al colesterolului

R-CO-OHO

Cantitatea de colesterol coninut n diferite membrane celularevariaz considerabil, de exemplu, colesterolul reprezint 25% din lipidelemembranei plasmatice i nu este prezent n membrana intern mitocondrial.De asemenea, colesterolul din membrana plasmatic se gsete liber,

neesterificat, iar n reticulul endoplasmatic se gsete sub ambele forme.Colesterolul intr n structura lipoproteinelor plasmatice alturi de

fosfolipide i proteine i n acelai timp este transportat de ctre acetia nsnge mai ales sub form esterificat. Esterii colesterolului se mai gsesc nficat i n corticosupraremale. Colesterolul este precursorul acizilor biliari, aihormonilor steroizi i ai vitaminei D3. Colesterolul este prezent i n bil ieste, de obicei, constituientul major din calculii biliari, din care a fost izolatpentru prima dat.

7-dehidrocolesterolul, este un alt sterol care se gsete alturi decolesterol i n alte esuturi. Prezint o importan special deoarece priniradiere cu lumin ultraviolet trece n vitamina D3. Ca structur difer decolesterol avnd n plus o legtur dubl ntre C7 i C8.

Coprostanolul i colestanolul sunt compui de catabolizare acolesterolului care se elimin prin fecale.

XVII.1.4.1.2. Fitosteroli i micosteroli

97


14/95

Dintre sterolii vegetali (fitosteroli) cel mai important estesitosterolul,care se deosebete de colesterol prin catena lateral. Sterolii vegetali seabsorb foarte puin n organismul uman i sunt utilizai ca ageni

hipocolesterolemiani fiind inhibitori ai absorbiei colesterolului.

sitosterol er osterolHO HO

Ergosterolul este un micosterol care s-a izolat prima dat dintr-ociuperc a bobului de secar. Se gsete n ciuperci, drojdie, uleiuri vegetale,alge, glbenu de ou. Prin iradiere cu lumin ultraviolet primete proprietiantirahitice, se transform n vitamina D2 sau ergocalciferol.

XVII.1.4.2. ACIZI BILIARI

Bila hepatic este un lichid de culoare galben-oranj, iar bila veziculareste brun nchis sau brun verzui; greutatea specific a milei este de 0,990 -1,008 g/ml i tensiunea specific de 39,6 - 44,0 dyn/cm. Pe lng substaneleorganice i anorganice bila hepatic i bila vezicular mai conin cantitinsemnate de acizi biliari i sruri ale acestora. Toi acizii biliari prezintconfiguraia cis ale inelelor A/B i gruprile hidroxil din 3 n . Catena estealctuit din 5 atomi de carbon i se termin cu o grupare carboxil. Aciziibiliari cei mai importani pentru vertebratele superioare i pentru om sunt

acizii colic, chenodezoxicolic, dezoxicolic i litocolic, care se deosebesc ntreei prin numrul i poziiile gruprilor hidroxilice. Acidul colic i acidulchenodezoxicolic sunt acizi biliari primari, fiind sintetizai n ficat direct dincolesterol, n timp ce acizii dezoxicolic i litocolic sunt acizi biliari secundarisintetizai n lumenul intestinal din acizii biliari primari sub influenabacteriilor intestinale.

Srurile acizilor biliari sunt substane tensioactive cu un puternic efectemulsionant asupra grsimilor, ele activeaz, de asemenea, lipazele,exercitnd pe ambele ci o influen considerabil asupra digestiei i

98


15/95

absorbiei lipidelor. Peste 90% din cantitatea de acizi biliari, excretat zilnic nintestin i care constituie 20 - 30 g, este, n cazul organismului omenesc,resorbit i recirculat n ciclul enterohepatic.

HO

OH

OH

COOHCOOH

3 7

12

acid colanic acid colic

HO

OH

OH

COOHCOOH

37

12

acid chenodezoxicolic acid dezoxicolicHO

3

HO

OH

COOHCOOH

3 6

acid litocolic

acid hiodezoxicolicHO

3

XVII.1.4.3. HORMONI STEROIZI

99


16/95

Hormonii steroizi sunt produi de transformare a colesterolului la nivelulglandelor de secreie intern. Hormonii steroizi se clasific dup locul desintez n hormoni corticosuprarenali i hormoni sexuali.

Hormonii corticosuprarenali sunt la rndul lor:1) hormoni glucocorticoizi;2) hormoni mineralocorticoizi;3) hormoni sexuali din csr sau sexocorticoizi.Hormonii sexuali secretai de gonade se mpart n:1) hormoni sexuali masculini;2) hormoni sexuali femenini.

XVII.1.4.3.1. Hormoni corticosuprarenali

Cortexul glandei suprarenale formeaz aproximativ 2/3 din greutateatotal a glandei i este foarte bogat n lipide, n deoseb, n colesterol liber iesterificat (5% din greutatea glandei), precum i ali steroizi. Din extractulglandelor suprarenale au fost cristalizai peste 28 de compui, ns numaicinci din acetea au putut fi identificai i posed o aciune fiziologic.

O

HO OH

O

OOH

CH2OH

CO

CH2OH

CO

cortizol cortizona

100


17/95

O

HO

O

O

CH2OH

CO

CH2OH

CO

corticosterona 11-dehidrocorticosterona

Hormonii glucocorticoizi formeaz aa numita grup a

corticosteronei i se caracterizeaz prin prezena unei grupri alcoolice saucetonice n poziia 11 a nucleului de baz (pregnan). Cei patru reprezentaniai acestei grupe sunt: cortizolul (17--hidroxicorticosterona,hidrocortizona), cortizona, corticosterona i 11-dehidrocorticosterona.

Hormonii glucocorticoizi acioneaz asupra metabolismului lipidelorinfluennd oxidarea, mobilizarea i depunerea lipidelor i procesul delipoliz.

Hormonii mineralosuprarenali (mineralocorticoizi) particip lareglarea metabolismului hidromineral i din punct de vedere chimic se

deosebesc de hormonii glucocorticoizi prin absena gruprii funcionale(hidroxil sau ceton) din poziia 11. Din aceast clas fac parte aldosterona,11-dezoxicortizolul i 11 dezoxicorticosterona:.

Insuficiena corticosuprarenalei n sinteza hormonilor mineralo-corticoizi se manifest printr-un dezechilibru mineral, datorit dereglriimetabolismului apei, potasiului, sodiului i a clorului.

Rolul fiziologic al hormonilor mineralocorticoizi const n meninereaconstant a echilibrului de electrolii, ei influennd retenia de sodiu i clor iregleaz eliminarea potasiului.

101


18/95

O

HO

O

CH2OH

CO

CH2OH

CO

aldosterona 11-dezoxicorticosterona

HCO

OH

Hormoni corticoizi de tip sexual. Zona reticulat a glandelorsuprarenale produce i hormoni steroizi care nu posed activitate specificcorticoid-suprarenal dar au aciune androgen, luteal sau extrogen.Efectul global al acestor hormoni este identic cu cel al hormonilor androgeni,din care cauz hipersecreia lor accentueaz caracterele secundare specificesexului brbtesc. Din aceast grup fac parte androstendiona i 11hidroxiandrosteron:

androstendiona 11-hidroxiandrosterona

HOO

HO

O O

XVII.1.4.3.2. Hormoni sexuali

Toi hormonii sexuali sunt de natur steroidic. Ei sunt sintetizai deorganismul animal la nivelul glandelor cu secreie intern - testicul, ovar,placent - i excretai n limf sau uneori n snge, care-i transport laorganele efectoare. T. Berzin definete hormonii sexuali drept substane decretere care posed aciuni specifice care le exercit asupra unor organespecifice i care influeneaz comportarea sexual i caracterele sexualesecundare i primare.

102


19/95

Dup aciunea lor asupra caracterelor secundare i asuprametabolismului animal, hormonii sexuali sunt clasificai n trei mari grupe:

- homoni androgeni sau hormoni sexuali masculini ce se

caracterizeaz prin aciunea lor virilizant, anabolic iantigonadotrop;- hormoni esterogeni sau hormoni sexuali feminini care au o aciunede feminizare i particip la reglarea procesului ciclului menstrual;-hormoni gestogeni care se caracterizeaz prin aciunea lor asuprauterului i prin capacitatea de a facilita meninerea sarcinii.

testosterona adrosterona

HOO

OH O

Hormonii sexuali masculini (androgenii) sunt secretai de organulmascul matur la nivelul testiculului n celulele interstiiale. Testiculul producen special testosteron dar i cantiti de androstendion idehidroepiandrosteron. Testosterona stimuleaz creterea normal aorganelor sexuale masculine, influeneaz spermatogeneza i dezvoltareacaracterelor sexuale secundare la brbai (voce, piloziti, virilizare).

oestrona oestradiol

HO HO

OHO

103


20/95

oestriol

HO

OH

OH

Hormoni sexuali feminini sunt universal rspndii att nregnul animal ct i n cel vegetal, fapt ce dovedete rolul important alacestora n organism. n prezent se cunoate c funcia de inmulire la

mamiferele femele, care au ajuns n faza de maturare sexual, este strnslegat de metabolismul a dou clase de hormoni: estrogeni, produi de ctrefoliculii DeGraaf, i hormoni gestogeni, care provin din corpul galben.

Aceti hormoni sexuali feminini au o mare influen asupra psihiculuii morfologiei unei femei. Se cunosc trei hormoni estrogeni: estrona,estradiolul i estriolul. Estrogenii sunt secretai n cea mai mare cantitate defoliculii ovarieni, din care cauz se numesc hormoni foliculari. n afar defolicul, sinteza hormonilor ovarieni se realizeaz i n celule interstiiale aleovarului, de testicule, de zona reticular a corticosuprarenalei, iar la gravidei de vilozitile coriale ale placentei. Apariia i meninerea caracterelor

secundare se gsesc sub influena hormonilor estrogeni.Hormonii gestogeni (progesterona) a fost izolat n 1934 din corpul

galben -corpus luteus- din placent i extractele prii corticale a glandelorsuprarenale. Progesterona apare dup ovulaie i ea favorizeaz dezvoltareaendometrului, pregtind uterul pentru nidarea i nutrirea ovulului.Progesterona determin creterea n greutate a uterului, n care concentraian colagen, lipide, acizi nucleici, glicogen sunt sub aciunea ei. Micorndcontractibilitatea musculaturii uterului i a musculaturii trompelor,progesterona are o aciune antiocitocic asigurnd meninerea sarcinii i

ovulaia normal a acesteia. Progesterona mai poart denumirea de hormonulmaternitii

104


21/95

CH3

CO

O

XVII.2. METABOLISMUL LIPIDELOR

XVII.2.1. Metabolismul acizilor grai saturai

XVII.2.1.1. CATABOLISMUL ACIZILOR GRAI SATURAI: -OXIDAREA (CICLUL LUI LYNEN)

Sursa endogen major de acizi grai este grsimea de depozit,format n special din triacilgliceride. Acetia sub aciunea lipazelor sunthidrolizai la acizi grai i la glicerin. Degradarea acizilor grai n celul prinprocesul de -oxidare, parcurge etapele de 1) activare a acidului gras, 2)transportul acidului gras activat n mitocondrie i 3) -oxidarea propriu zis.

Activarea acizilor grai se realizeaz pentru a putea fi metabolizain prezen de ATP, conform reaciei:

S-CoA + AMP + PPaCH3-(CH2)12-CH2-CH2-CO

tiokinaz

(Mg+2)CH3-(CH2)12-CH2-CH2-COOH + ATP + CoA-SH

Pirofosfatul rezultat este scindat mai departe la acid fosforic de ctrepirofosfataz:

105


22/95

PPa + H2O 2 H3POpirofosfataz

Pentru activarea fiecrei molecule de acid gras se consum dou legturimacroergice. Tiokinazele sunt localizate intra i extramitocondrial i prezintspecificitate n funcie de lungimea catenei de acid gras. n mitocondrii segsete i o tiokinaz GTP-specific, care (spre deosebire de cele ATPspecifice) produce GDP i fosfat anorganic n urma reaciei de activare i areca substrat acizii grai liberi intramitocondriali. Reacia de activare a acizilorgrai cu lan lung are loc extramitocondrial i cei cu lan scurtintramitocondrial.

Transportul acizilor grai n mitocondrie. -Oxidarea este un

proces mitocondrial, acizii grai cu lan scurt (C4 - C10) pot ptrunde nmitocondrie prin traversarea membranei interne. Pentru acizii grai cu lanlung (mai mare de C12) membrana mitocondrial intern este impermeabil.Acetia sunt transportai n mitocondrie sub form de acil-carnitin, care seformeaz n prezena carnitinei i a enzimei carnitin-acil transferaz. Seobserv c intrarea acil-carnitinei se cupleaz cu ieirea carnitinei. Enzimacare catalizeaz acest schimb este o translocaz, localizat n membranaintern a mitocondriei. Acizii grai ptruni n mitocondrie ca derivai decarnitin sunt transformai n derivai ai CoA i constituie substrate deoxidare.

-Oxidarea acizilor grai. Enzimele care catalizeaz procesul de -oxidare cunoscute sub denumirea de acidgrasoxidaz se gsesc n matriceamitocondrial, adiacente din lanul respirator. Prima enzim care acioneazasupra acil-CoA este acil-CoA-dehidogenaza ce are ca i grupare prosteticFAD. Aceasta produce dehidrogenarea - , cu formare de acil-CoA-,-

106


23/95

nesaturat. Legtura dubl este saturat prin adiie de ap n prezen deenoil-CoA-hidrataz. -Hidroxi-acil-CoA rezultat, este substratul unei

dehidrogenaze NAD dependente, care transform gruparea alcoolic din nceton cu formare de -cetoacil-CoA. n prezena tiolazei i a unei moleculede CoA-SH, -cetoacil-CoA este scindat tiolitic la acetil-CoA i un acil-CoA ce conine ce conine cu doi atomi de carbon mai puini fa de celiniial. Acil-CoA-format reintr n procesul de oxidare. Astfel un lan lungpoate fi oxidat la resturi de acid acetic i n final de dioxid de carbon i ap.

R-CH2-CH2-CH2-CO-S-CoA

acil-CoAdeiidrogenaza

FAD FADH2 lant respirator

2ATP

R-CH2-CH=CH-CO-S-CoA

R-CH2-CH=CH-CO-S-CoA

Enoil-CoA(trans)hidrataza

R-CH2-CH-CH2-CO-S-Co

H2O OH

L(+)hidroxiacil CoA

OH

R-CH2-CH-CH2-CO-S-CoA

hidroxiacil-CoAdehidrogenaza

R-CH2-CO-CH2-CO-S-CoA

NAD+ NADH+H+

3ATP

lant respirator

R-CH2-CO-CH2-CO-S-CoAceto-tiolaz

R-CH2-CO-S-CoA

CH3-CO-S-CoACoA-SH

ciclul citric12 ATP

TOTAL 17 ATPBilanul energetic al oxidrii acidului palmitic. Parcurgerea unei

secvene de reacii de -oxidare duce la o cantitate echivalent de 17 legturi

107


24/95

macroergice. Prin degradarea complet a acidului palmitic se parcurge de 7ori etapele -oxidrii ceea ce corespunde la 17x7 + 12 = 119 + 12 = 131legturi macroergice. Dac scdem cele dou legturi macroergiceconsumate pentru activarea acidului palmitic rezult formarea unei cantitide energie echivalent cu 129 de legturi macroergice sau convertite ncalorii 129x7,6 = 980 kcal/mol. Acidul palmitic are o valoare caloric de2340 kcal/mol, n consecin randamentul reaciei de oxidare este de 41%.Rezult c 415 kcal/mol din energia total de combustie a acidului palmiticse transform n legturi macroergice.-Oxidarea acizilor grai reprezint o cale special de degradare aacizilor grai fr semnificaie cantitativ i const n eliminarea grupriicarboxil ca i oxid de carbon, urmat de oxidarea carbonului la aldehid.

Procesul are loc n prezen de acid gras peroxidaz i necesit peroxid dehidrogen.

R-CH2-CH2-COOHacid gras

acid grasperoxidaz

CO2

2H2O2

3H2O

R-CH2-CHOaldehid gras

NADH+H+

NAD+NADH+H+NAD+

R-CH2-CH2OHalcool gras

H2O

R-CH2-COOHacid gras

108


25/95

H2O

biotinbiotin-CO2

ADP+PaATP

CoA

CH2-COOH

CH2-COSCoA

CH2-COOH

CH2-COOH

Izomeraza (B12)CH3-CH2-CO-S-CoA

COOH

H3C-CH

CO-SCoA

Dup cum se observ reaciile nu au loc prin intermediul coenzimei Ai nu duc la formare de adenozintrifosfat. Peroxidul de hidrogen necesar

reaciei este furnizat de oxidarea flavoproteinelor. Aldehida gras format sepoate oxida mai departe cu formarea unui acid gras. -Oxidarea a fostdetectat n creier. Unele persoane datorit unui defect ereditar nu pot realiza-oxidarea (boala lui Refsum).

-Oxidarea. n ficat acizii grai pot fi oxidai n poziia , cuformare de acizi ,-dicarboxilic i este realizat de hidroxilaze microzomalecu participarea citocromului P450. Acizii dicarboxilici rezultai sunt degradaiprin -oxidare, de obicei, la acid adipic sau suberic, care apar n urina

persoanelor cu acidurie cetonic dicarboxilic.Oxidarea acizilor grai cu numr impar de atomi de carbon serealizeaz prin procesul de -oxidare pn ce rezult acidul propionic subform de propionil-CoA (vezi mai sus). Pentru a putea fi integrat n reaciilemetabolice propionil-CoA este carboxilat n prezena propionil-CoAcarboxilazei, proces ATP dependent, cu formare de metil-malonil-CoA.Acest compus este apoi izomerizat la succinil-CoA, care prin deacilare trecen acid succinic liber, intermediar al ciclului citric. Procesul necesit vitaminaB12.

XVII.2.1.2. BIOSINTEZA ACIZILOR GRAI SATURAI

Calea citoplasmatic (calea de novo, calea malonic). Sintezacomplet este realizat de un sistem enzimatic localizat n fraciunea solubil acitoplasmei. La mamifere sistemul formeaz un complex multienzimatic carenu poate fi divizat n enzimele componente fr pierderea activitii.

Complexul acid gras sintetaz este un dimer, fiecare monomer avndM = 267000. La animale monomerii sunt identici, fiind format dintr-un lanpolipeptidic ce conine cele apte enzime ale complexului (cetoacil sintetaza -

109


26/95

acil transacilaza - malonil transacilaza - - - enoil reductaza - hidrataza -cetoacil reductaza - ACP - tioesteraza). Fiecare monomer conine dougrupri -SH, una aparine 4-fosfopantoteinei din ACP (Acyl-Carrier-Protein), a doua unei cisteine din -cetoacil sintetaz. Cei doi monomerisunt astfel aranjai nct n vecintatea ACP-SH-ului dintr-un monomer segsete o grupare Cis-SH din cetoacil sintetaz (aranjarea cap-coad).

Deoarece ambele grupri SH sunt implicate n activitatea enzimaticnumai dimerul este activat. Complexul necesit urmtorii cofactori NADPH,ATP, Mn+2, HCO3- i acil-CoA ca substrat, conform reaciei:

CH3-CO-S-CoA HOOC-CH2-CO-SCo

acil-CoA-carboxilaza

biotin

ATP ADP+PHCO3

-

Biosinteza acidului gras ncepe prin legarea unei molecule de acetil-CoA de gruparea Cys-SH, catalizat de aciltransacilaz. Malonil-CoA secombin cu gruparea -SH a 4-fosfopantoteinei legat de ACP din cellaltmonomer n prezena maloniltransacilazei. Prin legarea acestor grupri deenzim rezult acetil (acil) - malonil - enzima.

(1)-Cys-SH + CH3-CO-CoA

(2)-Pan-SH + HOOC-CH2-CO-CoA

acetiltransacilaza

maloniltransacilaza

(1)-Cys-S-COCH3

(2)-Pan-S-CO-CH2-COOH

+ 2 CoASH

n continuare acetilul atac gruparea metilen din malonil, reaciecatalizat de -cetoacilsintetaz cu eliberare de dioxid de carbon i formarea-cetoacilenzimei. Prin reacie de condensare devine liber gruparea Cys-SH,care era ocupat de acetil. Decarboxilarea furnizeaz energia necesarcondensrii i desfurrii ntregii secvene de reacii.

(1)-Cys-S-CO-CH3

(2)-Pan-S-CO-CH2-COOH

cetoacilsintetaza

CO2

(1)-Cys-S-CO-CH3

(2)-Pan-S-CO-CH2-CO-CH3

Gruparea cetoacil legat de enzim este redus, deshidratat, redusdin nou pentru a forma acil enzima saturat. Reaciile sunt analoage cu cele

110


27/95


28/95

Citratul format este translocat extramitocondrial unde n prezen de CoA iATP sufer scindarea la acetil-CoA i oxalilacetat, reacie catalizat de citratliaz. Acetil-CoA este apoi convertit n malonil-CoA i servete ca donor de

fragment C2 n sinteza acizilor grai.

Acid palmitictiokinaz

ATP AMP+PPCoA

palmitil-CoA

acilglicerine

esteri ai colesterolului

acil-CoA

Sistemul microzomial de elongare. Mitocondriile pot produce

alungirea lanului acizilor grai, proces n care particip probabil enzimeleimplicate n -oxidare cu excepia etapei de conversie a enoil-CoA laderivatul saturat corespunztor. Aceast reacie este catalizat de enoil-CoA-reductaza i necesit NADPH ca donor de hidrogen. Enzima de condensarea acetil-CoA cu acil-CoA, necesit PALPO, astfel tiolaza nu este implicat naceast cale.

XVII.2.2. Metabolismul acizilor grai nesaturai

Acizii grai nesaturai cu lan lung cu semnificaie metabolic lamamifere sunt acizii palmitoleic (16:1:9), oleic (18:1:9), linoleic (18:2:9:12),linolenic (18:3:9:12:15) i arahidonic (20:4:5:8:11:14).

XVII.2.2.1. CATABOLISMUL ACIZILOR GRAI NESATURAI

Pentru a putea fi oxidai acizii grai nesaturai necesit pe lngenzimele implicate n -oxidare dou enzime suplimentare: a) 3 cis 2 transenoil-CoA-izomeraza i b) D(-)-3-hidroxiacil-CoA epimeraza. Primacatalizeaz deplasarea legturii duble din configuraia 3 cis n 2 trans, adoua catalizeaz transformarea izomerului D(-)-3-hidroxiacil-CoA n L(+)-3-hidroxiacil-CoA. De exemplu vom discuta oxidarea acidului linoleic.

SCoA beta-oxidareCH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7-CO

linoleil-CoA

112


29/95


30/95

aciltransferazaCH3-(CH2)16-COCoACH3-(CH2)16-CO

E CoA

E

E ECH3-(CH2)7-CH2-CH-(CH2)7-COCH3-(CH2)16-COhidroxilaza

OHO2+NADPH+H

+NADP++H2O

ECH3-(CH2)7-CH2-CH-(CH2)7-CO

OHH2O

CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CO E

hidroxisterilenzima

oleilenzima

CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CO E

oleil-CoA

ECoA

CoCH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CO

Biosinteza acizilor grai polinesaturai. Pentru sinteza acizilorpolienoici, poziia legturii duble introduse n molecula unui acid grasdepinde de organismul care-l realizeaz. La animale, introducere de legturdubl se face ntre cea existent i gruparea carboxil. n consecin animalelenu pot biosintetiza acizi grai polinesaturai.

Acizi grai eseniali (AGE). Importana acizilor grai eseniali nalimentaie a fost subliniat de la nceputul secolului prin experiene peanimale. Carena se manifest prin tulburri de cretere, reproducere,dermatite, rezisten sczut la stres i unele deficiene n transportul

lipidelor. Acizii grai eseniali ndeplinesc roluri multiple, nc incompletprecizate. Din ceea ce se cunoate, pe lng faptul c sunt surse deeicosanoide, ei se gsesc n lipidele celulare, sunt implicai n meninereaintegritii membranei mitocondriale. De asemenea, se gsesc n cantitatemare n organele de reproducere i intr n structura fosfolipidelor.

XVII.2.2.3. EICOSANOIDE

114


31/95

Eicosanoidele reprezint un grup de compui ce deriv din acizi graieicosapolienoici (C20) i cuprind prostanoidele i leucotrienele. Prostanoidele,la rndul, lor includ prostaglandinele (PG), tromboxanii (TX) i

prostaciclinele (PCI). Se cunosc trei serii de eicosanoide ce se sintetizeazdin acizi grai eseniali linoleic, -linolenic i arahidonic.

Sinteza prostanoidelor i leucotrienelor, avnd ca substrat acidularahidonic (seria a II-a), este prezentat mai jos. Acidul arahidonic rezult dinfosfolipidele membranare ca urmarea a aciunii fosfolipazei A2. Sinteza deprostanoide necesit oxigen molecular i este catalizat de prostaglandin-endoperoxid sintetaz, format din dou activiti catalitice i anumeactivitate cicloxigenazic i activitateperoxidazic. n procesul de biosinteza prostanoidelor se observ c are loc ciclizarea lanului C20 cu formare de

intermediar comun prostaglandinendoperoxid (PGH). n continuare aceastaeste convertit n prostaglandine (D2, E2 i F2), tromboxanii (TxA2) iprostaciclinele (PGI2).

Prostaglandinele au fost descoperite prima dat n plasma seminal deunde i numele, ulterior a fost gsit n toate esuturile. Prostaglandinele suntprodui foarte activi biologic, concentraii de numai 1 g/l produc contraciamusculaturii netede. De asemenea, cresc AMPc n plachete, tiroid, corpulgalben, adenohipofiz i plmn i scad AMPc n esutul adipos.

COOH

acid eicosatrienoic

Seria I-aprostanoidePGE1PGF1TxA1

leucotrieneLTA3

LTC3LTD3

Prostaglandinele se utilizeaz ca ageni terapeutici ntr-o gam largde afeciuni (ulcer gastric, astm, controlul inflamaiei i a presiunii sangvine,inducerea travaliului la termen etc.).

115


32/95

Seria a II-aprostanoidePGD2

PGE2PGF2PGI2TxA2

leucotrieneLTA4LTB4LTC

4LTD4LTE4

COOH

acid eicosatrienoic

Seria a III-aprostanoidePGD3PGE3PGF3PGI3

TxA3

leucotrieneLTA5LTB5LTC5

COOH

acid eicosatrienoic

Tromboxanii cu structur puin diferit (conin ciclu cu oxigen) suntsintetizai de plachetele sangvine i au rol vasoconstrictor i de agregareplachetar. Prostaciclinele produse de pereii vaselor au aciune antagonisttromboxanilor, fiind ihibitori ai agregrii plachetelor.

Uleiul de pete bogat n acid eicosapentenoic este substrat pentrusinteza prostanoide3lor din seria a III-a. Sinteza acestora inhib eliberareaacidului arahidonic din fosfolipide i implicit prostanoidelor din seria a II.

116


33/95

Fosfolipide

fosfolipaza A2(-) corticoizi cuefect antiinflamator

COOH

acid arahidonic

COOH

5-lipoxigenaza

OH

5-HPET

aspirinaindometacin

ciclo-oxigenaza

O

COOH

leucotriena A4

(2)

H2O

COOH

OH

OHleucotriena B4

OH

COOH

Gly-Cys-S

Cys-S

COOH

OH

leucotriena D4

leucotriena E4

O

O

COOH

OOHPGG2

OH

COOHO

O

peroxidazaprostaciclin-sintetaza

PGH2

Gly-Cys-S

COOH

OH

Glu

(1)

(3)

Glu

O

COOH

OH OH

PGI2

PGE2

COOH

OH

O

OH

OH

OH

OH

COOH

PGF2OH

O OH

COOH

PGD2

O

OCOOH

OH TxA2

117


34/95

Prostanoidele necesit oxigen molecular i reacia este catalizat deprostaglandin-endoperoxid-sintetaz, format din dou activiti enzimatice,i anume, activitatea ciclooxigenazic i activitateaperoxidazic. n procesul

de biosintez a prostanoidelor se observ ciclizarea lanului C20 cu formareaunui intermediar comun prostaglandinendoperoxid (PGH). n continuareacesta este convertit n prostaglandinele (D2, E2 i F2), tromboxanii (TxA2) iprostaciclinele (PGI2). Acest fapt are urmtoarea semnificaie: PGI3 are rolde antiagregat mai puternic dect PGI2 n timp ce TxA3 este un agregant maislab dect TxA2, ca urmare agregarea plachetar va scdea i timpul decoagulare se va prelungi. Aa se explic incidena mai redus a afeciunilorcardiace i a arterosclerozei la exchimoi, care consum ulei de pete bogatn acizi eicosanoici.

Leucotrienele reprezint un grup de triene conjugate, formate dinacizi eicosapentaenoici. Ele se sintetizeaz n leucocite, mastocite imacrofage pe o cale catalizat de lipoxigenaz.

Primul produs al aciunii lipoxigenazei este 5-HPETE (hidroperoxi-eicosatetraenat) din care se formeaz leucotriena A4. Acesta este precursorulleucotrienei B4 sau C4. Leucotriena C4 se formeaz din A4 prin degradareaglutationului. Eliminarea secvenial a acidului glutamic i a glicinei duce laformarea leucotrienelor D4 respectiv E4.

Leucotrienele produc peremeabilitatea vascular i sunt implicatentr-o serie de boli cu reacii inflamatorii sau de hipersensibilitate imediat.

Acidul arahidonic fiind substrat att pentru prostanoide ct i pentruleucotriene, prin aciunea unor sisteme enzimatice diferite, poate apare ocompetiie a acestora pentru o cale sau alta. Aspirina sau indometacinulinhib cicloxigenaza, n timp ce corticosteroizii cu rol antinflamator inhibeliberarea acidului arahidonic din fosfolipide prin aciune asupra fosfolipazeiA2.

XVII.2.3. Metabolismul corpilor cetonici

n anumite condiii metabolice asociate cu o vitez de degradare aacizilor grai, ficatul produce cantiti mari de acid acetilacetic i acid D(-)-hidroxibutiric, care prin difuziune trec n snge. Acidul acetilacetic suferdecarboxilare spontan i trece n aceton. Aceste trei substane suntcunoscute sub denumirea de corpi cetonici.

118


35/95

NADH+H+ NAD+

CH3

C=O

CH3

CO2

CH3

C=O

CH2

COOH

CH3

CHOH

CH2

COOH

Acizii acetilacetic i hidroxibutiric sunt n echilibru, acesta fiindcontrolat de raportul NAD+/NADH din mitocondrie. n snge raportul dintreD(-)--hidroxibutiric i acetilacetic este cuprins ntre 1:1 i 1:10.

Concentraia normal de corpi cetonici din snge este de sub 1 mg%,iar eliminarea prin urin este de sub 1 mg/24 ore. Cantiti peste valoareanormal n snge i eliminarea prin urin (cetonemia respectiv cetonunria)reprezint o stare cunoscut sub denumirea de cetoz. Condiia de cetozeste asociat cu deplasarea hidrailor de carbon utilizabili, cuplat cumobilizarea acizilor grai liberi. Deoarece acidul acetilacetic are caracter acidpronunat excreia prin urin poate duce la cetoacidoz, care poate fi fatalntr-un diabet netratat.

XVII.2.3.1. BIOSINTEZA CORPILOR CETONICI (CETOGENEZA)

n vivo, ficatul pare s fie singurul organ care produce cantitisemnificative de corpi cetonici, iar esuturile extrahepatice le utilizeaz casubstrate respiratorii. Fluxul de corpi cetonici de la ficat spre esuturileextrahepatice se datoreaz unui mecanism enzimatic activ de producere nficat, cuplat cu o activitate sczut a enzimelor responsabile n utilizarea lor,n schimb n esuturile extrahepatice situaia se inverseaz. Enzimeleresponsabile cu formarea corpilor cetonici sunt localizate n mitocondrie.

Substratul cetogenezei este acidul acetilacetic care rezult fie dinfragmentul C4 terminal rezultat prin oxidarea acizilor grai n ficat, fie prinreversarea reaciei catalizate de ctre tiolaz. Dezactivarea acetoacetil-CoAla acetoacetat se poate face pe dou ci. Prima este deacilarea pe seamaacetoacetil-CoA deacilazei, a doua considerat calea major impliccondensarea acetoacetil-CoA cu o molecul de acetil-CoA cu formare de -hidroxi, -metilglutaril-CoA catalizat de HMG-CoA sintetaz. Acesta estescindat n prezen de -hidroxi -metilglutaril-CoA liazei mitocondriale cuformare de acetoacetat. Ambele enzime sunt prezente n mitocondriilehepatice, locul cetogenezei. Acetoacetatul astfel format poate fi transformat

119


36/95

n D(-) -hidroxibutirat n prezen de D(-).hidroxibutirat dehidrogenaz,constituind corpul cetonic predominant cantitativ n snge i urin, n cetoz.

acetoacetil CoAdeacilaza

CH3-CO-CH2-COOCH3-CO-CH2-CO-CoA

alfa-hidroxi-beta-metil-glutaril-

CoA liaza

HMG-CoA sintetaza

HOOC-CH2-CO-CH3 + CH3-CO-Co

CH3

OH

HOOC - CH2 - C - CH2 - CO - CoA

CoACH3-CO-CH2-CO-CoA + CH3-CO-CoA

XVII.2.3.2. DEGRADAREA CORPILOR CETONICI

Ficatul dispune de echipamentul enzimatic necesar sintezei corpilorcetonici dar nu dispune de cel necesar n reactivarea lor pentru a putea fimetabolizai. Acest proces are loc n esuturile extrahepatice i se poate face

pe dou ci. Una din ci presupune reacia acetoacetatului cu succinil-CoA nprezen de succinil-CoA-acetoacetat-CoA-transferazei. Cealalt activeazacetoacetatul n prezen de ATP, CoA i acetoacetat kinaz.

CoA-transferaz

CH3

C=O

CH2

COOH

+

COOH

CH2

CH2

COSCoA

COOH

CH2

CH2

COOH

+

CH3

C=O

CH2

COSCoA

CH3-CO-CH2-COOH + ATP + CoA-SHtiokinaz

CH3-CO-CH2-CO-SCoA + AMP + P

120


37/95

n mod normal corpii cetonici sintetizai n ficat reprezint substrateuor metabolizabile pentru esuturile extrahepatice unde sunt scindai nacetil-CoA, n prezena tiolazei i oxidai prin ciclul acidului citric. Oxidarea

corpilor cetonici n esuturile extrahepatice se face proporional cuconcentraia lor din snge. Pn la o concentraie de 70 mg% ei sunt oxidai,peste aceast valoare capacitatea de oxidare a sistenmului este depit,concentraia va crete i se vor elimina prin urin.

XVII.2.4. Metabolismul lipidelor simple

XVII.2.4.1. BIOSINTEZA ACILGLICERINELOR

Acilglicerinele se sintetizeaz de ctre organismul animal i vegetalsuperior. Sinteza are loc n majoritatea esuturilor, importan practicprezint doar ficatul i esutul adipos. Precursorii pentru sintez sunt glicerin-3-fosfatul i acizii grai activai sub form de acil-CoA.

Glicerina este activat prin fosforilare la glicerin-3-fosfat n prezenaglicerinkinazei i ATP. Enzima este prezent n ficat, rinichi, mucoasaintestinal, glanda mamar n lactaie i este absent n muchi i esut adipos.n esuturile n care enzima este absent sursa de glicerin o formeazdihidroxiaceton fosfatul, intermediar din glicoliz. Transformareadihidroxiglicerin fosfatului n glicerin-3-fosfat, se face n ptrezen de NADH

iglicerin-3-fosfat dehidrogenaz.

ATP ADP

glicolizglicerokinazglicerin-3-fosfatdehidrogenaz

CH2OH

CHOH

CH2OH

CH2OH

CHOH

CH2-O-P

CH2OH

C=O

CH2-O-P

Acizii grai sunt activai prin transformarea lor n derivai de CoA nprezen de ATP i CoA-SH, reacie catalizat de tiokinaz. n prezen de

acil-CoA, glicerin-3-fosfat i transferaze specifice se formeaz ca intermediar1,2-diacilglicerinfosfatul (acid fosfatidic).

121


38/95

glicerin-3-fosfatdehidrogenaz

NADH+H+NAD+

glicerin-3-fosfataciltransferaz

dihidroxiacetonfosfat aciltransferaz

Acil-CoA

CoA

Acil-CoA

CoA

acildihidroxiacetonfosfat reductaza

CH2OH

CH-OH

CH2-O-P

CH2OH

C=O

CH2-O-P

CH2-O-OC-R1

CH-OHCH2-O-P

CH2-O-OC-R1

C=OCH2-O-P

NAD+ NADH+H+

1-acil-glicerin-3-fosfat

1-acilglicerin-3-fosfat2-acil transferaz

1,2-diacilglicerin3-fosfat

(acid lizofosfatidic) (acid fosfatidic)

CH2-O-OC-R1

CH-OH

CH2-O-P

CH2-O-OC-R1

CH-O-OC-R2

CH2-O-P

CoA acil-CoA

2-monoacil glicerina

monoacil glicerinacil transferaz

diacilglicerina

fosfatH2O

fosfohidrolaz

1,2-diacilglicerin3-fosfat

(acid fosfatidic)diacilglicerin

aciltransferaz

acil-CoA

CoA

triacilglicerina

CH2-O-OC-R1

CH-O-OC-R2

CH2-O-P

CH2-O-OC-R1

CH-O-OC-R2

CH2-OH

CH2-OH

CH-O-OC-R2

CH2-OH

CH2-O-OC-R1

CH-O-OC-R2

CH2-O-OC-R3

122


39/95

Reacia are loc n dou etape. Se obsev c acidul fosfatidic esteintermediar att n sinteza acilglicerinelor ct i a fosfolipidelor. Pentru a ficonvertit n triacilglicerin se face hidroliza fosfatului de ctre o fosfataz. n

mucoasa intestinal exist o cale alternativ care pleac de la 2-monoacilglicerin. Aceasta n prezena unui acil-CoA i a monoacil-glicerintransferazei este convertit la 1,2-diacilglicerin. Triacilglicerina se formeazcu participarea diacilglicerin transferazei i a unei molecule de acil-CoA.

XVII.2.4.2. CATABOLISMUL TRIACILGLICERINELOR

Primul pas n degradarea triacilglicerinelor o constituie hidrolizalegturii ester (lipoliza) n prezena unor enzime lipaze. Se cunosc

triacilglicerin lipaze care se deosebesc prin localizare i funcie.n esutul adipos hidroliza triacilglicerinelor are semnificaiecantitativ i reprezint procesul de mobilizare a lipidelor cu eliberareaacizilor grai liberi n plasm. Acetia sunt captai de ctre esuturi i utilizain scop energetic sau pentru sinteza lipidelor proprii.

esutul adipos conine mai multe lipaze, triacilglicerin lipaza estehormon sensibil. Hormonii cu rol lipolitic (catecolaminele) acioneaz prinintermediul AMPc printr-un mecanism analog cu cel responsabil destimularea glicogenolizei.

Denumire localizare funcie alte caracteristicilipaza

pancreaticSucul

pancreaticdigestiatriacilglicerinelordin alimentaie

hidrolizeaz triacil glicerinele nmicelii

lipazahormonsensibil

adipocite mobilizarealipidelor

activat prin fosforilare prinintermediulprotein kinazei AMPc dependente

lipaza acid lizozomi catabolismulintracelular

pH optim 5

lipoprotein

lipaza

capilare utilizarea

triacilglicerinelorn lipoproteine

eliberat n plasm de ctre

insulinlipazahepatic

ficat catabolismullipoproteinelor

eliberat n plasm de ctreheparin.

XVII.2.5. Lipoproteine plasmatice

123


40/95

Lipidele reprezint un material hidrofob al crui transport prin plasm(mediu apos) necesit asocierea cu proteine sub form de complexe

lipoproteice hidrofile. Pe baza unor proprieti ca diferene de densitate(ultracentrifugare), migrare ntr-un cmp electric (electroforez), au fostidentificate cinci grupe majore de lipoproteine plasmatice, importante ntransportul i metabolismul lipidelor precum i n diagnosticul clinic.

Chilomicronii se sintetizeaz n mucoasa intestinal din lipideleaduse exogen prin alimentaie. De aici se secret n limf i intr n plasmprin ductul toracic. Conine peste 98% triacilglicerine, au densitate mic igreutate molecular mare (109). Cnd se gsesc n plasm n concentraiemare, dau acestuia un aspect lptos. Funcia lor major este de a transporta

lipidele alimentare sub form de triacilglicerine. Colesterolul exogenesterificat, n prelabil, este de asemenea incorporat de aceste proteine.VLDL (very low density lipoproteins), conine aproximativ 90%

lipide din care 50-60% sunt triacilglicerine. Se sintetizeaz n ficat i intestini au rol n transportul triacilglicerinelor de la ficat la esutul extrahepatice.Apoproteina B este esenial pentru formarea chilomicronilor i a VLDL. n-lipoproteinemie, boal ereditar, nu se sintetizeaz apoproteina B, prinurmare lipoproteinele ce conin aceast apoprotein nu se sintetizeaz.

LDL (low density proteins sau -lipoproteine), se sintetizeaz dinVLDL i posibil chilomicroni. LDL are coninutul cel mai bogat n colesterol,din care cca 75% este esterificat. n celulele normale legarea LDLfavorizeaz hidroliza colesterolului esterificat i translocarea lui n celul curepresia activitii HMG-CoA reductazei. Consecina este inhibarea sintezeide colesterol. n procesul de conversie a VLDL la LDL se formeaz nplasm o lipoprotein numit IDL (intermediate density lipoproteins).Acesta are un coninut de triacilglicerine i colesterol intermediar ntre VLDLi LDL.

HDL (high density lipoproteins sau -lipoproteine) este sintetizatn ficat. HDL-eliberat n plasm este format iniial din fosfolipide, colesterol

liber i apoproteine, avnd o structur plat, discoidal (HDL-nascent). nprezen de lecitin-colesterol-acil transferaz (LCAT), colesterolul esteesterificat, devine astfel mai hidrofob i migreaz spre interiorul particulei.Acest fapt face ca particula discoidal s devin sferic. Colesterolulesterificat poate fi transferat din HDL la chilomicroni, VLDL i IDL prinintermediul unei proteine de transfer. Reacia catalizat de LCAT pare s fieimplicat n ndeprtarea excesului de colesterol neesterificat din lipoproteinei esuturi. La persoanele cu nivel mai mare de HDL scade incidenaarterosclerozei.

124


41/95

AGL (acizii grai liberi), rezult n plasm prin lipolizatriacilglicerinelor n esutul adipos sau ca urmare a aciunii lipoprotein lipazei.Forma circulant n plasm este aceea de complex cu albuminele.

Rolul lor este acela de a servi drept surs de energie n diferiteesuturi sau de a fi incorporai n lipidele proprii ale acestora. Dei se gsescn cantitate mic n plasm au un turnover rapid i reprezint surseimportante de lipide circulante. n citosolul celulelor din esuturile majore s-agsit o protein ce leag acizii grai, numit proteina Z i are, probabil, un rolintracelular similar cu albumina n transportul acizilor grai cu lan lung.

XVII.2.6. Metabolismul lipidelor complexe

XVII.2.6.1. BIOSINTEZA GLICEROFOSFOLIPIDELORAcidul fosfatidic este precursor comun pentru dou ci separate n

biosinteza glicerofosfolipidelor:1. o cale n care acidul fosfatidic se activeaz cu CTP i formeaz

CDP-diacilglicerina, care apoi reacionaz cu componenta polar(mioinozit, serin, fosfatidil glicerin) formnd glicerofosfatidele respective;

2. a doua cale n care acidul fosfatidic sub aciunea uneifosfohidrolaze pierde fosfatul i trece n 1,2-diacilglicerin care reacioneazapoi cu formele activate ale bazelor (CDP-etanol amin, CDP-colin) cu

formare de cefaline i lecitine.n ambele ci citidindifosfatul are rol de activator.Biosinteza glicerofosfolipidelor plecnd de la acid fosfatidic.

Aceast cale este specific bacteriilor dar este utilizat i de esuturileanimale, n special pentru biosinteza cardiolipinei i a fosfatidil inozitolului.Activarea acidului fosfatidic cu citidin-trifosfat (CTP) are loc sub aciuneafosfatidil-citidil-transferazei:

acid fosfatidic OH OH

OO

CH2-O-CO-R1

R2-CO-O-CH

PPCTPCH2-O-PO3H2

R2-CO-O-CH

CH2-O-CO-R1

CH2-O-P-O-P-O-citidina

CDP-diacil licerina

Biosinteza fosfatidilinozitolului. CDP-diacilglicerina reacioneazcu inozita (ciclohexanhexol) n prezena CDP-diacilglicerin-inozitol-transferazei formnd fosfatidilinozitolul.

125


42/95

OH OH

OO

CH2-O-CO-R1

R2-CO-O-CH


CDP-diacilglicerina

+

CH2-O-P-O-

R2-CO-O-CH

CH2-O-CO-R1

O

OHfosfatidilinozita

Prin fosforilarea gruprii OH din inozitol n prezena ATP i a unei kinazerezult formele fosforilate: fosfatidilinozitol-4-fosfat i fosfatidilinozitol 4,5bifosfat. Ultimul este considerat mesager de ordinul II care sub aciunea unorefectori (hormoni sau neurotransmitori) determin rspunsurile specifice lanivel celular.

CH2-O-CO-R1

R2-CO-O-CH


O O

OH OH

+ HO-CH2-CH-COOH

NH2

CDP-diacilglicerina

serina

OH

O

CH2-O-P-O-CH2-CH-COOH

R2-CO-O-CH

CH2-O-CO-R1

NH2

fosfatidilserina

126


43/95


44/95

unei kinaze specifice, apoi reacioneaz cu CTP formnd CDP-colinarespectiv CDP-etanolamina. n ultima etap, baza este transferat pediacilglicerin cu formarea fosfolipidei i eliberarea CMP.

HO-CH2-CH2-N(CH3)3+

ATP ADP

colinkinaz +HO-P-O-CH2-CH2-N(CH3)3

O

OHcolinfosfocolina

fosfocoli-citidil-transferaz

CTP PP

fosfocolindiaciltransferaz

1,2-diacilglicerina CMP

N

NO

HO OH

CH2-O-P-O-P-O-CH2-CH2-N(CH3)3+

OO

OHOH

NH2

O

CH2-O-P-O-CH2-CH2-N(CH3)3+

O

OH

CH2-O-CO-R1

R2-CO-O-CH

fosfatidilcolina (lecitina)

Aceast cale de sintez a lecitinei se mai numete i cale derecuperare deoarece lecitina provenit din alimente, n urma catabolismului,elibereaz colina care poate fi reciclat n acest sens.

n esuturile animale lecitina se poate forma i prin metilareasuccesiv a fosfatidiletanolaminei sub aciunea unui donor de metil S-adenozil metionin (SAM), care trece n S-adenozilhomocisteina (SAH).

128


45/95

Metilarea are loc n ficat avnd ca substrat unic fosfatidiletanolamina(cefalina) i depinde de disponibilitatea de S-adenozilmetionin.

NH2

(CH2)2

COOHOH OH

3

+

CH2-O-CO-R1

CH-O-CO-R2

CH2-O-P-O-CH2-CH2-NH2

N

N

N

NO CH2-S

+-CH3

CH-NH2

NH2

(CH2)2

COOHOH OH

3

+

CH2-O-CO-R1

CH-O-CO-R2

CH2-O-P-O-CH2-CH2-N+(CH3)3

N

N

N

NO CH2-S

CH-NH2

Biosinteza fosfatidilserinei. n esuturile animale sintezafosfatidilserinei const n nlocuirea enzimatic a etanolaminei din cefalin cuserin. Reacia este reversibil ntruct fosfatidilserina se poate decarboxilai reface fosfatidiletanolamina.

Fosfatidiletanolamina se metileaz n continuare i formeaz lecitina.Toate aceste transformri au drept scop formarea de lecitin pentru sistemulnervos i creier, care necesit cantiti sporite de lecitin.

Biosinteza plasmogenilor. Plasmogenii sunt o clas deglicerofosfolipide care conin n poziia 1 sau 2 a glicerinei n loc de grupareacil, gruparea alchenil (-O-CH=CH-R). La om plasmogenii reprezint 10%din lipidele sistemului nervos central.

Biosinteza pornete de la derivatul acilat al dihidroxiaceton-fosfatului. Gruparea acil este nlocuit cu un rest de alcool cu caten lungrezultnd 1-alchil-dihidroxiacetonfosfat coninnd legturi de tip eter. ncontinuare are loc reducerea gruprii cetonice din poziia 2 i acilarea n

129


46/95

aceeai poziie cu un acid gras activat. Compusul rezultat este analog unuiacid fosfatidic, avnd, ns, n poziia 1 un eter (1-alchil-2-acil-glicerin-3-fosfat). Urmeaz transformarea n fosfolipid iar n final se formeaz

plasmogen prin desaturare oxidativ.

R1-CO-SCoA

aciltransferaz

CoAdihidroxi-aceton fosfat 1-acildihidroxi

aceton fosafat

R2-(CH2)2-OH R1-COOH

CH2-OH

C=O

CH2-O-P

CH2-O-OC-R1

C=O

CH2-O-P

1-alchildihidroxiaceton fosafat

reductaz

NADPH+H+ NADP+

1-alchil-glicerin--3-fosfat

R3-CO-SCoA

aciltransferaz

CH2-O-(CH2)2-R2

C=O

CH2-O-P

CH2-O-(CH2)2-R2

HO-C-H

CH2-O-P

CH2-O-(CH2)2-R2

R3-CO-O-C-H

CH2-O-P

fosfohidrolaza

H2O P

CH2-O-(CH2)2-R2

R3-CO-O-C-H

CH2-O-H CDP-colina CMP

CH2-O-(CH2)2-R2

R3-CO-O-C-H


1-alchil-2-acil-

3-fosfocolina

NADPH,O2

desulfurare

CH2-O-CH=CH-R2

R3-CO-O-C-H


plasmogen

XVII.2.6.2. CATABOLISMUL GLICEROFOSFOLIPIDELOR

Degradarea glicerofosfolipidelor este un proces complex catalizat deenzime numite fosfolipaze. Locul de aciune a fosfolipazelor asupradiferitelor legturi din molecula substratului este:

130


47/95

A1

A2C

DCH2-O - OC-R1

R2-CO - O-CH

CH2-O - P - O-colina

Fosfolipaza A1 scindeaz legtura ntre poziia 1 a fosfolipideielibernd acidul gras saturat. Fosfolipaza A2 acioneaz asupra legturii ester

din poziia 2 elibernd acidul gras nesaturat. Prin ndeprtarea unui acid grasdin glicerofosfolipid rezult lizoglicerofosfolipide, care sunt intermediari nmetabolismul glicrofosfolipidelor. n general se gsesc n cantiti mici ncelule i esuturi, n concentraii mari sunt toxice i au aciune distructivasupra membranelor datorit proprietilor lor tensioactive.

Asupra lizofosfolipidelor acioneaz fosfolipaza B sau lizofosfo-lipazacare ndeprteaz acidul gras rmas i formeaz glicerin-fosforil-baza.

Fosfolipaza C atac legtura ester din poziia 3 i eliberaz 1,2-diacilglicerina i baza fosforilat.

Fosfolipaza D hidrolizeaz baza i elibereaz acidul fosfatidic. n

urma acestei reacii este posibil schimbul de baze prin transfer ntrefosfolipide.

Scindarea diferitelor pri componente ale fosfolipidelor se face cuviteze diferite, astfel, c degradarea parial poate fi urmat de resintez. Deexemplu, catabolismul lecitinei poate avea loc pe mai multe ci, o caleimportant const n hidroliza de ctre fosfolipaza A2 a acidului grasnesaturat din poziia 2 cu formare de lizolecitin, care fie c este reciclat fiec sufer catabolism n continuare pn la glicerinfosfat i colin.

131


48/95


49/95

Lizofosfatidilcolina + R-CO-SCoA

fosfatidilcolina + CoASH

Toxinele bacteriene conin fosfalipaze C care degradeaz lecitinele ladiacilgliceride i fosfocolin.

XVII.2.6.3. METABOLISMUL SFINGOLIPIDELOR

Sfingolipidele sunt lipide complexe care se gsesc n cantiti mari ncreier i esut nervos. Toate au ca unitate structural ceramida (formatdintr-un aminoalcool, sfingozin i un acid gras) i o component polar. nfuncie de componenta polar se clasific n sfingomieline care conin ca i

grupare polar fosforiletanolamin i glicosfingolipide care au ca gruparepolar una sau mai multe oze.

Sinteza sfingozinei se realizeaz prin condensarea palmitil-CoA cuserin urmat de decarboxilarea acesteia. Reacia este activat depiridoxalfosfat (PALPO) i se formeaz 3-cetodihidrosfingozin. Urmeazdou etape de reducere n care particip NADPH ca donor de hidrogen i oenzim flavinic. Reaciile au loc n microzomi.

CH3-(CH2)12-CH2-CH2-CO-SCoA + HOOC-CH-CH2OH

NH2

PALPO

CoASH

CO2

CH3-(CH2)12-CH2-CH2-CO-CH-CH2OH

NH2

3-cetosfingozin-reductaza

NADPH+H+ NADP+

3-cetodihidrosfingozin

FpH2Fp

dihidrosfingozinreductaza

NH2OH

CH3-(CH2)12-CH2-CH2-CH - CH-CH2OH

dihidrosfin ozina

133


50/95

CH3-(CH2)12-CH=CH-CH - CH -CH2O

OH NH2

sfin ozina

Prin acilarea gruprii amino din sfingozin cu un acid gras cu catenlung rezult N.acilsfingozina sau ceramida.

N-acilsfin ozina (ceramida)

CH3-(CH2)12-C-H

H-C-CH-CH-CH2OH + R-CO-SCoA

OH NH2

NH-OC-ROH

H-C-CH-CH-CH2OHCH3-(CH2)12-C-H

Sfingomielina, n vivo, se sintetizeaz pe dou ci:1. Sfingozina reacioneaz cu CDP-colina i formeaz sfingozinfosforil

colina care se acileaz cu un acid gras cu caten lung.

sfingozina

CDP-colina CMP

sfingozinfosforilcolina

acil-CoA CoA

sfingomielina

2. Sfingozina cu acil-CoA formeaz ceramida, care reacioneaz cuCDP-colina:

CH3-(CH2)12-C-H

H-C-CH - CH-CH2-O-P-O-CH2-CH2-N+(CH3)3

OH NH-OC-R

sfin omielina

134


51/95

Sfingozin

acil-CoA CoA

ceramid

CDP-colin CMP

sfingomielin

Cercebrozidele sunt sfingolipide ce conin glucoz sau galactoz. Ocaracteristic a cerebrozidelor o constituie acizii grai C24 care intr ncompoziia lor (acid lignoceric, cerebronic i nervonic). Cerebrozidele sesintetizeaz din ceramid i oze activate (UDP-glucoz sau UDP-galactoz).

Sfingozin

glucocerebrozid

galactocerebrozid

acil-CoA CoA

UDP-glc

UDP

UDP-gal

UDP

ceramid

OH NH

CO

R

CH2OH

OH

OH

HO

alactocerebrozid

CH3-(CH2)12-C-H

H-C-CH-CH-CH2-OO

Sulfatidele se sintetizeaz din cerebrozide prin reacia de sulfatare agruprii OH din poziia 3 a hexozei cu 3-fosfoadenozin-5-fosfosulfat(PAPS).

Gangliozidele sunt glicofosfolipide ce conin un numr variabil de

monozaharide i una sau mai multe molecule de acid sialic (acid N-acetil-neuraminic). Gangliozidele se gsesc n cantitate mare n materia cenuie dincreier i intr n structura membranei neutronului. Se cunosc peste 20 detipuri de gangliozide care difer ntre ele prin numrul i poziia relativ aozelor i a restului de aicd sialic. Dup numrul de molecule de acid sialic dinmolecula unei gangliozide, acestea se prescurteaz astfel, GM1(monosialgangliozida), GM2 (disialgangliozida) etc. Prezena acidului sialic nstructura gangliozidelor imprim gruprii polare n molecula lor un caracteracid.

135


52/95

Gangliozidele se sintetizeaz plecnd de la ceramid prin adugareatreptat de resturi de hexoze din formele active ale acestora: UDP-glucoza,UDP-galactoza, CMP-sialic, UDP-N-acetilglucozamina etc. Biosinteza unei

galactozide se desfoar dup schema

Ceramid glucozilceramid Cer-Glc-Gal

UDP-GlcUDP-gal

UDP UDP

Cer-Glc-Gal-Sial Cer-Glc-Gal-Sial

Gal-NAcCMP-sial

CMP UDP-GalNAc UDP

Cer-Glc-Gal-Sial

Gal-NAc-Gal

(monosial licozid)

UDP-Gal UDP

O*

O

O*

O*

O* O

O

Gal

Gal-NAc

Sial

NHAc

AcHN

CH2OH

CHOH

CHOH

COO-

Gal Glc

ceramida

O O-CH2-CH-CH-C-H

H-C-(CH2)12-CH3

OH

NH

CO

R

Degradarea sfingolipidelor. Sfingolipidele sunt degradate se ctresfingomienilaz, o enzim care ndeprteaz restul de fosforilcolin.Cerebrozidele i gangliozidele sunt hidrolizate de ctre hidroxidaze, carendeprteaz cte un rest de oz de la capetele nereductoare ale lanuluiglucidic. Arilsulfatazele ndeprteaz resturile sulfat din molecule. Toate

136


53/95

acestea sunt enzime lizozomale al cror deficit determin bolile lizozomale.Aceste boli se caracterizeaz prin acumulare n esuturi adipoase.

XVII.3.METABOLISMUL STEROLILOR

Colesterolul este sterolul major din organism i se gsete n cantitatemare n ficat, piele, creier, sistem nervos, corticosuprarenal, aort etc.Colesterolul intr n structura membranelor celulare i a lipoproteinelorplasmatice i este punct de plecare pentru biosinteza acizilor biliari,hormonilor steroizi i a vitaminei D3.

Colesterolul din organism este de origine exogen i endogen.Colesterolul exogen provine din alimentaie (0,3 g/zi) (glbenu de ou, carne,

ficat, creier, unt), iar colesterolul endogen provine prin biosintez.Turnoverul colesterolului este ilustrat n schema:

Esteri ai colesteroluluiLipiproteine plasmatice

Colesterolsintetizat

Acizi biliari

Vitamina D3

Colesterol dinalimente

Steroidogeneza(hormoni steroizi)

Formareamembranelor

COLESTEROL

Din colesterolul sintetizat 50% se transform n acizi biliari care seexcret prin bil. O parte se transform la nivelul pielii n vitamina D 3, lanivelul corticosuprarenalei n hormoni steroizi i intr n structuramembranelor celulare. Excesul se excret ca atare, mai nti n bil apoi nintestin unde sub aciunea florei bacteriene se transform n coprostanol icolestanol, care se elimin prin fecale.

XVII.3.1.Biosinteza colesterolului

137


54/95

Toate esuturile care conin celule nucleate au capacitatea de asintetiza colesterol, dar cele mai active sunt ficatul, pielea i aorta.Biosinteza colesterolului este un proces complex care const ntr-un numr

mare de reacii ce se desfoar n faza solubil a citoplasmei i n microzomi.Cercetrile fcute n acest sens au stabilit trei etape n biosintezacolesterolului:1. transformarea acidului acetic activat (Ac-CoA) n acid mevalonic;2. transformarea acidului mevalonic n scualen;3. transformarea scualenului n colesterol.

n biosinteza colesterolului singura surs de atomi de carbon este Ac-CoA, toate reaciile se desfoar n faza solubil a citoplasmei i reaciilesunt catalizate de enzime care n marea lor majoritate sunt ataate de reticulul

endoplasmatic i necesit prezena unor cofactori i coenzime: NADH, ATP,CoA etc.

XVII.3.1.1.ETAPELE BIOSINTEZEI COLESTEROLULUI

Formarea acidului mevalonic din Ac-CoA. Acidul mevalonic serealizeaz prin condensarea a trei molecule de Ac-CoA. n prima etap secondenseaz doar dou molecule de Ac-CoA n prezena -cetolazei, cuformare de acotoacetil-CoA.

tiolaz2CH3-CO CoA CH3-CO-CH2-CO CoA + CoASH

n continuare are loc condensarea acetoacetil-CoA cu o a treiamolecul de Ac-CoA n prezena -hidroxi--metil-glutaril sintetazei(HMG-CoA-sintetaz) i rezult -hidroxi--metil-glutaril-CoA (intermediarntlnit i la sinteza corpilor cetonici n mitocondrii).

CoASH

HMGCoA sintetaz

CH3-CO-CH2-CO CoA + CH3CO CoA

138


55/95

HOOC-CH2-C-CH2-CO Co

OH

CH3

n continuare gruparea carboxilic legat de CoA este redus lagrupare hidroxilic, cu eliminare de CoASH. Reacia are loc n dou etapesuccesive n prezena unui sistem multienzimatic catalizat de -hidroxi--metil-glutaril-CoA-reductaz care necesit NADPH+H+ ca donor dehidrogen i rezult acid mevalonic.

CH3

OH

CoAHOOC-CH2-C-CH2-CO HOOC-CH2-C-CH2-CH2OH

OH

CH3

HMGCoA-reductaza

2NADPH+H+NADP+

CoASH

Reacia catalizat de HMCCoA-reductaz este etap limitant devitez sau etap reglatoare a biosintezei colesterolului. Cnd colesterolul seacumuleaz n cantitate prea mare, n celul, inhib sinteza de HMGCoA-reductaz.

Transformarea acidului mevalonic n squalen. Acidul mevalonicse fosforileaz n trei etape. n prima etap n prezen de ATP imevalonatkinaz se formeaz 5-fosfomevalonat:

HOOC-CH2-C-CH2-CH2OH

OH

CH3

mevalonatkinaza

ATPADP

Mg+2

CH3

OH

HOOC-CH2-C-CH2-CH2OPO3H2

n etapa a doua, sub aciunea fosfomevalonatkinazei, acidul 5-fosfomevalonic trece n acid 5-pirofosfomevalonic:

139


56/95

fosfomevalonatkinaza

ATPADP

Mg+2

CH3

OH

HOOC-CH2-C-CH2-CH2OPO3H2

HOOC-CH2-C-CH2-CH2-P-O-P-OH

OH

CH3

OO

OH OH

A treia fosforilare are loc la hidroxilul din poziia 3 i rezult acidul 3-fosfo-5-pirofosfomevalonic. Acesta este un compus instabil care se

decarboxileaz i pierde o grupare fosfat i rezult izopentenilpirofosfat.

CH3

OH

O O

OH OHpirofosfatmevalonatkinz

ATPADP

HOOC-CH2-C-CH2-CH2-O-P-O-P-OH

CH3

OPO3H2

O O

OH OHpirofosfomevalonatdecarboxilaza

HOOC-CH2-C-CH2-CH2-O-P-O-P-OH

O O

OH OH

CH2=C-CH2-CH2-O-P-O-P-OH + CO2 + P

CH3

3-Izopentenilpirofosfatul se izomerizeaz la 3,3-dimetilalilpirofosfat

sub aciunea izopentenilpirofosfat izomerazei.

O O

OH OH

CH2=C-CH2-CH2-O-P-O-P-OH

CH3 CH3

CH3-C=CH-CH2-O-P-O-P-OH

OHOH

OO

140


57/95

Dimetilalil-pirofosfatul se condenseaz cu izopentenilpirofosfatul subaciuneageranil pirofosfat sintetazei i formeaz geranil pirofosfatul (C10). ncontinuare geranil pirofosfatul se condenseaz cu o nou molecul de

izopentenil pirofosfat i rezult farnesilpirofosfat (C15).

geranilpirofosfatsintetaz

PP

CH2-O-P-O-P + CH2-O-P-O-P

farnesil-pirofosfat-sintetaz

CH2-O-P-O-P + CH2-O-P-O-P

farnesil irofosfat

CH2-O-P-O-P

Prin condensarea reductiv a dou molecule de farnesilpirofosfat, lacapetele pirofosfatice rezult squalenul, hidrocarbura C30.

squalensintetaz

CH2-O-P-O-P2

Transformarea squalenului n colesterol. Squalenul n urmaciclizrii formeaz primul sterol, lanosterolul. nainte de nchiderea cicluluiscualenul se hidroxileaz n poziia 3 sub aciunea unei monoxigenazeformnd 2,3-epoxisqualenul. nchiderea ciclului se realizeaz dup schema:

141


58/95

O

HO 4

14

lanosterol

Lanosterolul conine trei grupe metil n plus fa de colesterol.Grupele metil sunt oxidate de ctre sistemul hidroxilazic microzomal care

necesit oxigen molecular i NADPH i sunt ndeprtate sub form de dioxidde carbon. Compusul rezultat este zimosterolul (C27), care difer decolesterol prin poziia legturii duble din nucleul B.

Prin dehidrogenare i deplasarea legturii duble zimosterolul trece n7-dehidrodesmosterol care este precursorul desmosterolului i a 7-dehidrocolesterolului. Aceti doi steroli sunt precursorii colesterolului

HOHO

Reaciile de transformare ale scualenului n colesterol sunt catalizatede enzimele microzomale i necesit n plus prezena a dou proteine din fazasolubil a citoplasmei, numite proteine transportoare de scualen respectiv de

142


59/95

steroli. Rolul lor este de a forma compleci solubili cu sterolii, facilitndastfel reaciile din mediu apos din celul.

Fcnd bilanul biosintezei colesterolului constatm c este un proces

consumator de energie i echivaleni reductori. Pentru sinteza unui mol decolesterol se consum 18 moli de acetil-CoA, 16 moli de NADPH i 36 delegturi macroergice ATP.

HO

HO HO

7-dehidrodesmosterol

7-dehidrocolesterol desmosterol

XVII.3.1.2.REGLAREA BIOSINTEZEI COLESTEROLULUI.

Reglarea biosintezei colesterolului se exercit la nivelul reaciilorcatalizate de -hidroxi--metil-glutaril-CoA reductaz, ctre colesterolulliber din celul.

Potrivit concepiei lui J. Goldstein i M. Brown, reglarea biosintezei

colesterolului la nivel celulare este mediat de ctre -lipoproteineleplasmatice (LDL), care transport colesterolul la esuturi. Celulele caresintetizeaz colesterol conin la suprafaa membranei plasmatice receptorispecifici de care se fixeaz -lipoproteinele (LDL) i formeaz complexulLDL-receptor. Complexul LDL-receptor este incorporat n celul prinendocitoz. n celul LDL-ul se separ de receptor, care este reciclat lasuprafaa celulei i fuzioneaz cu lizozomii. Enzimele lizozomale degradeazpartea proteic a LDL la aminoacizi care pot intra n rezerva celulei, iar

143


60/95


61/95

intestinale sub aciunea ACAT (acil-colesterol-aciltransferaz), enzim cetransfer un acid gras activat pe colesterol.

Colesterolul liber i esterificat este integrat n chilomicroni,

lipoproteine mari, ncrcate cu triacilglicerine. Chilomicromii ajung n sngei la nivelul extrahepatic (adipos i muscular) descarc trigliceridele cuajutorul lipoproteinlipazei din endoteliul capilar. Cholomicromii reziduali ceconin esteri ai colesterolului i colesterol sunt captai de ctre ficat undeesterii sunt hidrolizai.

Ficatul sintetizeaz pro--lipoproteinele sau VLDL care coninetrigliceride i colesterol esterificat. Cnd VLDL traverseaz vasele capilareale esutului adipos i muscular cedeaz trigliceride, iar particulele rmase, detalie mic, ce conin esteri ai colesterolului sunt aa numitele lipoproteine cu

densitate intermediar (IDL).IDL dispare repede din circulaie, n aproximativ 2 - 6 ore de laformarea VLDL, n urma interaciunii cu ficatul. Acesta extrage colesteroldin IDL i-l utilizeaz pentru sinteza VLDL i acizi biliari. La nivelul HDLare loc esterificarea colesterolului din plasm printr-o reacie detransesterificare ntre acidul gras din poziia 2 a lecitinei i colesterol. Reaciaeste catalizat de lecitin-colesterol-aciltransferaz (LCAT). Esteriicolesterolului de pe HDL sunt transferai pe LDL i apoi pe IDL pentru a fireciclai. HDL este apoi catabolizat de ctre ficat i intestin. HDL i LCATau rol de a purifica esuturile extrahepatice de colesterol.

n final tot colesterolul destinat excreiei intr n ficat, apoi esteexcretat n bil fie ca atare, fie ca acizi biliari.

XVII.3.1.4. CONCENTRAIA COLESTEROLULUI PLASMATIC ITULBURRI ALE METABOLISMULUI COLESTEROLULUI

Concentraia normal de colesterol plasmatic la adult este de 200 mg%. Exist variaii n funcie de vrst, n funcie de sex (mai crescut labrbai dect la femei pn la menopauz), n funcie de alimentaie i variaz

de la un individ la altul.Aproximativ 65% din totalul colesterolului se gsete sub form

esterificat. Determinrile de colesterol se face jeun, adic la 12 - 14 ore dela ultima mas, cnd n plasm nu exist chilomicromi i exist puine pro--lipoproteine (VLDL). n aceste condiii colesterolul este coninut n cea maimare parte n fraciunile de LDL i HDL.

Creterea colesterolului plasmatic sau hipercolesterolemia apare ndiferite boli cun sunt hipercolesterolemia familial i ateroscleroza.

145


62/95

Hipercolesterolemia familial sau hiperlipemia de tip II este oboal genetic ce se caracterizeaz prin creterea -lipoproteinelor i acolesterolului din plasm.

Ateroscleroza este o boal care se caracterizeaz prin depunerea decolesterol esterificat n intima arterelor sub form de plci numite ateroame.Acest fapt duce la ngustarea lumenului capilarelor i n cele din urm laapariia infarctului.

XVII.3.2.Catabolismul colesterolului

Degradarea nucleului steranic n compui simpli nu are loc norganism, el se elimin sub form de derivai ai steranului, inactivi biologic.

n funcie de esut colesterolul sufer transformrile:

COLESTEROLINTESTIN

FICAT

PIELE

CORTICOSUPREARENALE

steroli neutri

acizi biliari

provitamina D3

hormoni steroizi

coprosterol

colesterol

XVII.3.2.1. STEROLI NEUTRI

HHO HO

Hcoprostanol

(A/B cis, seria beta)colestanol

(A/B trans, seria alfa)

146


63/95

O parte din colesterolul exogen se excret ca atare prin intestin fr s fieabsorbit. O alt parte se transform n intestinul gros sub aciunea floreibacteriene n steroli neutri, coprostanol i colestanol, care se elimin prin

fecale.

XVII.3.2.2. ACIZI BILIARI

Toi acizii biliari se conjug n ficat cu glicocol sau cu taurinformnd acizi biliari glico- sau tauroconjugai.

acid glico-conjugat acid taro-con u at

CO-NH-CH2-COO- CO-NH-CH2-CH2-SO3-

Biosinteza acizilor biliari. Formarea acizilor biliari primari are loc nficat prin introducerea gruprilor hidroxil n molecula colesterolului iscindarea catenei laterale. Prima reacie const n hidroxilarea poziie 7, dectre 7--hidroxilaza microzomal. Aceast etap este limitant de vitez inecesit oxigen molecular, NADPH, citocrom P450. n continuare are loc

hidroxilarea n poziia 12, izomerizarea hidroxilului din poziia 3 (din n ),reducerea dublei legturi i scindarea catenei laterale prin ndeprtarea a treiatomi de carbon sub form de propionil-CoA.

n urma acestor transformri rezult acizii biliari sub form activatcu CoA, colil-CoA i chenodezoxicolil-CoA. Urmeaz conjugarea cuglicocolul i cu taurina cu formarea acizilor biliari primari glicocolic,glicochenodezoxicolic, taurocolic i taurochenodezoxicolic. Acizii biliariconjugai sunt excretai n bil, unde datorit mediului alcalin formeaz sruribiliare cu ionii de sodiu sau potasiu.

Din bil acizii biliari sunt deversai n intestin. La nivelul intestinului oparte din acizii biliari primari sunt transformai sub aciunea florei bacterienen acizi biliari secundari. Aceste transformri au loc prin deconjugarea deglicocol i taurin i ndeprtarea hidroxilului din poziia 7. Astfel, acidulcolic trece n acid dezoxicolic, iar acidul cheno dezoxicolic trece n acidlitocolic.

147


64/95

HOcolesterol

HO OH

7-alfa-hidroxicolesterol

HO OH

7-alfa-hidroxicolesterol 3-alfa-7-alfa-dihidroco rostanol

HO OH

n condiii normale un om sintetizeaz 200-500 mg acizi biliari/zi.Rata sintezei este reglat de cantitatea de acizi biliari care se rentorc dinintestin n ficat, pentru a nlocui pierderile de acizi biliari eliminai prin

intestin. n acest fel rezerva de acizi biliari rmne constant.Circulaia enterohepatic i funciile acizilor biliari. Acizii biliari

primari i secundari din intestin sunt reabsorbii n proporie de 99% i serentorc prin circulaia portal n ficat; de la ficat sunt reexcretai n bil, apoin intestin, efectund aa numitul ciclu enterohepatic. n condiii normalezilnic se parcurge ciclul de 3 - 4 ori din care numai 1% este excretat prinfecale.

Funciile acizilor biliari sunt.

a. datorit proprietilor tensioactive, acizii biliari au rol nemulsionarea grsimilor la nivelul intestinului, favoriznd digestia i absorbialor, precum i a vitaminelor liposolubile A, D, E i K;

b. acizii biliari activeaz lipaza pancreatic i colesterolesterazapancreatic;

c. contribuie mpreun cu lecitinele la solubilizarea colesterolului subform de micele n bil;

d. acizii biliari au o aciune coleretic, de stimulare a secreiei biliarei aciune colegog, de contracie a vezicii biliare.

148


65/95

HO OH OHHO

OH

OHHO OHHO

OH

COSCoA COSCo

acid chenodezoxicolic acid colic

XVII.3.2.3. BIOTRANSFORMAREA COLESTEROLULUINVITAMINA D3

Colesterolul la nivelul pielii se transform n 7-dehidrocolesterol sauprovitamina D3 care sub aciunea razelor ultraviolete trece n vitamina D3.

Vitamina D3 sau colecalciferolul face parte din grupul vitaminelor D,substane liposolubile care au aciune antirahitic la copil i previnosteomaladia la adult.

Vitamina D se formeaz prin iradierea cu lumin ultraviolet asterolilor nesaturai din plante i animale. Astfel din ergosterol rezultergocalciferolul, vitamina D2, iar din 7-dehidrocolesterol rezultcolecalciferolul sau vitamina D3.

149


66/95

HO HO

ergosterol ergocalciferol (vitamina D2)

HO HO

7-dehidrocolesterol colecalciferol (vitamina D3)

Omul poate avea dou surse de vitamine, una exogen din alimente iuna endogen prin fotoliza 7-dehidrocolesterolului din piele.

Vitamina D3 sau D2 din alimente se absorb la nivelul intestinului subform de micele, apoi este transportat n snge de o globulin specific iajunge la ficat. n ficat vitamina D3 este hidroxilat n poziia 25 de ctre o

hidroxilaz specific, 25-hidroxilaza, enzim microzomal i rezult 25-hidroxi- D3 (sau calcifediolul). Acesta este metabolitul principal dincirculaie.

La nivelul rinichiului 25-hidroxi- D3 este hidroxilat la poziia 1, dectre 1--hidroxilaza mitocondrial. Produsul rezultat 1--25-hidroxi- D3(sau calcitriolul), este metabolitul cu aciune major din organism consideratdrept hormon.

1--25-dihidroxi D3 are rol n meninerea calcemiei la valori normalede 9 -11 mg%, favoriznd absorbia calciului la nivel intestinal i reabsorbia

la nivel renal i osos.25-Hidroxi- D3 se poate hidroxila i la poziia 24 sub aciunea uneienzime mitocondriale prezent n tubii renali, cartilagii, intestin i placent irezult 24,25-dihidroxi- D3. Cnd valoarea calcemiei este normal, acestmetabolit este n echilibru cu 1,25-dihidroxi- D3. n hipocalcemie,parathormonul stimuleaz 1--hidroxilaza i inhib 24 hidroxilaza. Acest faptdetermin creterea concentraiei de 1,25-dihidroxi- D3 care restabiletecalcemia i scade concentraia parathormonului.

150


67/95

HOcolecalciferol (vitamina D3)

ficat

hidroxilaza

HO

OH

HO

25-hidroxicolecalciferol

OH

OH

HO

OH

OH

24,25-dihidroxicolecalciferol 1,25-hihidroxicolecalciferol

Hipofosfatemia stimuleaz direct 1,25-hidroxi- D3, care la rndul luiva stimula absorbia fosfatului la nivelul intestinului. S-a constatat cacumularea 1,25-hidroxi- D3 inhib 1-hidroxilaza i activeaz 24-hidroxilazarenal care va forma 24,25-hidroxi- D3 a crui rol este de a iniia sinteza dedihidroxiapatit sau sare de os.

Catabolismul 1,25-hidroxi- D3 se face prin hidroxilarea poziiei 26, iara 25-hidroxi- D3 prin degradarea sub aciunea enzimelor din ficat.

Mecanismul de aciune la nivel celular al 1,25-hidroxi- D3 esteasemntor cu cel al hormonilor steroizi. n celulele int din intestin 1,25-hidroxi- D3 se leag de un receptor citoplasmatic i formeaz un complexcare este translocat n nucleu unde determin sinteza unui ARNm specific.Acesta servete ca matri pentru pentru sinteza unei proteine specifice

transportoare de calciu care faciliteaz absorbia calciului la nivelulintestinului.

XVII.4.METABOLISMUL HORMONILOR STEROIZI

Hormonii steroizi sunt produi de transformare a colesterolului lanivel de glande de secreie intern. Hormonii steroizi se clasific dup loculde sintez n hormoni corticosuprarenali i hormoni sexuali.

A. Hormonii corticosuprarenali, la rndul lor sunt de trei feluri:

151


68/95

1. hormoni glucocorticoizi care se sintetizeaz n zona fasciculat a csri acioneaz asupra metabolismului glucidic, proteic i lipidic (cortizol,cortizon i corticosteron);

2. hormoni mineralocorticoizi acioneaz asupra transportului deelectrolii i asupra distribuiei apei n esuturi i se sintetizeaz n zonaglomerular din csr (aldosterona i dezoxicorticosterona);

3. hormonii sexuali din csr sau sexocorticoizii se sintetizeaz n zonafasciculat sau reticulat a csr i au o aciune asupra caracterelor sexualesecundare n celula int (dehidroepiandrosterona, androstendiona)B. Hormoni sexuali secretai de gonade se mpart n hormoni sexuali

masculini i feminini:1. hormonii sexuali masculini, secretai de testicul, controleaz

caracterele sexuale la brbat i au rol anabolizant (testosterona);2. hormonii sexuali feminini sunt estrogenii secretai de foliculii De

Graaf (estrona, estradiolul) i hormonii luteali reprezentai prinprogesteron.

Toi hormonii steroizi se formeaz din colesterol pe caleapregnandiolonei, printr-o serie de reacii care se desfoar n mitocondriesau n reticului endoplasmatic al celulelor din corticosuprarenale sau gonade.La aceste reacii particip enzime de deramificare, hidrataze, monoxigenazei izomeraze.

Corticosuprarenala conine cantiti mari de colesterol mai ales subform esterificat. Transformarea colesterolului esterificat n colesterol libersub aciunea unei esteraze este o etap neceasar pentru biosinteza unorhormoni steroizi i este reglat de ACTH. Colesterolul liber este apoi scindatla catena lateral i formeaz pregnanolon. Reacia este catalizat de unsistem enzimatic numit colesterol desmolaz, localizat n mitocondrii carenecesit citocrom P450, NADPH, O2 i este activat de ctre ACTH. n primaetap are loc hidroxilarea colesterolului n poziia C20 i C20 cu formare de20,22-dihidroxicolesterol, urmat de scindarea catenei cu eliminarea unui restde ase atomi de carbon sub form de aldehid izovalerianic.

152


69/95

estrogeni (C18)

androgeni (C19)glucocorticoizi (C21)mineralocorticoizi (C21)

progesteron (C21)

androgeni (C19)pregnanolon (C21)

Colesterol (C27)

Pregnenolona steroidul pivot de la care se sintetizeaz toi

hormonii prsete mitocondria i intr n citoplasm unde se transform pedou ci:ao sub aciunea unei 17--hidroxilaze formeaz 17--hidroxi-pregnenolonon, care merge spre sintez de androgeni ibo sub aciunea a dou enzime din reticulul endoplasmatic 3--hidroxi-steroid-dehidrogenaz i 4,5 izomeraz trece n progesteron.

n funcie de esut 17--hidroxi-pregnenolona i 17--hidroxi-progesterona se transform n glucocorticoizi, mineralocorticoizi iandrogeni. Astfel, n zona fasciculat a csr din progesteron sub aiunea 17--hidroxilazei i apoi a 21-hidroxilazei se deschide calea spre sintezaglucocorticoizilor avnd ca produs final cortizolul, cel mai importantglucocorticoid.

colesterolHO

OH

OH

citocrom P450

O2;NADPH

20,22-dihidroxicolesterolHO

O2;NADPHcitocrom P450

153


70/95

HO

CO

CH3

+ H3C-CH-CH2-CH2-CH

CH3

pregnenolona

aldehida izocaproica

HO

CO

CH3

pregnenolona 17-alfa-hidroxipregnenolona

CH3

CO

HO

OH

OH

CO

CH3CH3

CO

OOprogesterona

17-alfa-hidroxi ro esterona

n zona glomerular acioneaz, mai nti, 21-hidroxilaza i iniiazcalea spre sinteza aldosteronei, mineralocorticoidul major. n generalhidroxilrile la poziia C21 sunt necesare pentru ambele clase, gluco imineralocorticoizi, iar hidroxilarea C17 confer o activitate glucocorticoid

154


71/95

mai mare. n zona glomerular nu exist C17--hidroxilaz care acioneazasupra corticosteronei i conduce spre formarea de aldosteron.

COLESTEROLpregnenolon

17-hidroxilazro esteron

17-hidroxipregnenolon

17-hidroxiprogesteron

17-hidroxilaz

21-hidroxilaz21-hidroxilaz

ao

O

CH3

CO

ro esterona

21-hidroxilaza

11-dezoxicorticosterona

CO

CH2OH

O

11-hidroxilaza

corticosterona

CO

CH2OH

O

18-hidroxilaza

HO HO

O

CH2OH

COHOH2C

18-hidroxixorticosterona

155


72/95

18-hidroxi-dehidrogenaza

HO

O

CH2OH

COCHO

aldosterona

bo

11-dezoxicortizol

21-hidroxilaz

17-alfa-hidroxiprogesteron

OH

CH3

CO

O

11-hidroxilaz

O

COCH2OH

OH

O

CO

CH2OH

OH OH

CH2O

CO

O

HO O

cortizol (hidrocortizona) cortizona

n zona fasciculat i reticulat a csr se sintetizeaz hormoniandrogeni. De la 17--hidroxipregnanolon prin scindarea catenei lateralerezult dehidroepiandrosteron, iar de la 17--hidroxiprogesteron seformeaz androstendion. De la ambii hormoni androgeni, n testicule,rezult testosteron, iar n ovar, prin intermediul testosteronei, rezulthormonii estrogeni.

156


73/95

HO

CH3

CO

OH OH

CO

CH3

HO

C17-C21-liaza

17-hidroxi re nelonona dehidroe iandrosterona

dehidroepiandrosterona

O

HO O

OHCO

CH3

17-hidroxiprogesterona

O

O

androstendiona

HO

O

HO

OHO

O

oestrona testosterona oestradiol

157


74/95

Mecan

Documents

Lipide, structură și proprietăți