Upload
praditya-briyandi
View
279
Download
4
Embed Size (px)
Citation preview
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
1/57
BAB I
PENDAHULUAN
Neuropati diabetik merupakan komplikasi diabetes melitus jangka panjang
yang paling sering ditemukan serta menimbulkan morbiditas dan mortalitas tinggi
pada penderita diabetes. Bahkan saat ini telah diketahui juga bahwa neuropati
diabetik dapat terjadi pada kondisi gangguan toleransi glukosa dan sindrom metabolik
tanpa adanya hiperglikemia. 1,2
Neuropati diabetik merupakan sekumpulan gejala klinis yang mempengaruhi
berbagai sistem saraf baik secara tunggal maupun bersama-sama. Gejala dan tanda
klinis dapat bersifat non-spesifik, tersembunyi dan berkembang secara lambat serta
tidak terdeteksi atau dapat bermanifestasi dengan gejala dan tanda klinis yang
menyerupai penyakit lain. arena itu diagnosis neuropati diabetik didapat dengan
menyingkirkan penyebab neuropati lainnya.
!asih minimnya pengetahuan mengenai neuropati diabetik mengakibatkan
para klinisi tidak segera mendiagnosisnya. "kibatnya penderita neuropati diabetik
datang dalam keadaan ulserasi kaki, gangren dan kelemahan anggota gerak. Neuropati diabetik meningkatkan resiko amputasi sebesar 1.# kali, 12 kali lipat bila
ada deformitas dan $% kali lipat jika ada riwayat ulserasi sebelumnya. Neuropati
diabetik juga menganggu kualitas hidup penderita diabetes. &aat neuropati diabetik
otonom ditegakkan maka kehidupan akan berlangsung suram dan angka mortalitas
akan mencapai 2'( hingga ')( dalam waktu ' hingga 1) tahun. *enatalaksanaan
terpadu dalam mencegah kejadian neuropati diabetik sangat diperlukan. 1,2
+injauan pustaka ini diharapkan dapat memperluas wawasan pengetahuan
mengenai neuropati diabetik sehingga dapat menegakkan diagnosis dini dan
melakukan penatalaksanaan neuropati diabetik dengan tepat.
1
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
2/57
BAB II
DEFINISI DAN EPIDEMIOLOGI
2.1 Sistem Saraf
&istem saraf terdiri dari sel-sel saraf neuron dan sel-sel penyokong neuroglia
dan sel &chwann . edua jenis sel tersebut demikian erat berkaitan dan terintegrasi
satu sama lain sehingga bersama-sama berfungsi sebagai satu unit. Neuron adalah sel-
sel sistem saraf khusus peka rangsang yang menerima masukan sensorik atau aferen
dari ujung-ujung saraf perifer khusus atau dari organ reseptor sensorik, dan
menyalurkan masukan motorik atau masukan eferen ke otot dan kelenjar, yaitu organefektor. Neuroglia merupakan penyokong, pelindung dan sumber nutrisi bagai neuron
otak dan medula spinalis. &el &chwann merupakan pelindung dan penyokong neuron-
neuron dan tonjolan neuronal di luar sistem saraf pusat.
&istem saraf dibagi menjadi sistem saraf pusat dan sistem saraf tepi. &istem
saraf pusat terdiri otak dan medula spinalis. &istem saraf tepi terdiri dari neuron
aferen dan eferen sistem saraf somatis dan neuron sistem saraf autonom /iseral .
&ecara anatomis, sistem saraf perifer dibagi menjadi $1 pasang saraf spinal dan 12
pasang saraf kranial. &araf perifer terdiri dari neuron-neuron yang menerima pesan-
pesan neural sensorik aferen yang menuju ke sistem saraf pusat atau menerima
pesan-pesan neural motorik eferen dari sistem saraf pusat atau keduanya. &araf
spinal menghantarkan pesan aferen maupun pesan eferen dan dengan demikian saraf
spinal dinamakan saraf campuran. &ecara fungsional sistem saraf perifer dibagi
menjadi sistem saraf somatis dan sistem saraf otonom.
2.2 Definisi
International Consensus Meeting for the Outpatient Management of Neuropathy
menyetujui definisi sederhana dari neuropati diabetik dalam praktek klinis sebagai
adanya gejala dan0atau tanda disfungsi saraf perifer pada pasien diabetes setelah
eksklusi penyebab lainnya. iagnosis tidak dapat dibuat tanpa pemeriksaan klinis
2
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
3/57
yang seksama pada anggota gerak, hilangnya gejala bukan berarti mengindikasikan
hilangnya tanda. 2,$
2.3 Epidemi ! "i
pidemiologi dan perjalanan alamiah neuropati diabetik masih belum banyak
diketahui. *re/alensi neuropati diabetik meningkat sesuai usia dan lebih sering
dijumpai pada pasien diabetes melitus tipe 2 dibandingkan diabetes melitus tipe 1.
*re/alensi tertinggi neuropati diabetik terjadi pada penderita diabetes lebih dari 2'
tahun. 3,',%,#
&ejumlah penelitian menunjukkan bahwa pre/alensi neuropati diperkirakan yaitusebesar $)( dari semua pasien rawat inap. &ementara pada sampel populasi hampir
mendekati 2)(. *re/alensi neuropati diabetik pada usia lanjut sekitar ')(, ber/ariasi
dari 13( hingga %$( tergantung pada tipe populasi yang dipelajari dan kriteria yang
digunakan untuk definisi neuropati diabetik. 3,',
*ada 456 7"B 7 ! Complication Study dengan $2') pasien, pre/alensi
keseluruhan neuropati di 1% negara ropa sebesar 28(. Neuropati diabetik
mempengaruhi hampir %)( penderita ! pada Rochester Diabetic Neuropathy
Study walaupun yang bersifat simptomatik hanya sekitar 1'(. *ada penelitian
Canadian First Nation didapatkan neuropati penderita diabetes sebesar 1'(
sedangkan pada penelitian di pro/insi 9a:d 7ran diketahui kejadian diabetes mellitus
sebesar 13.'( dengan komplikasi neuropati sensoris sebesar '1.#(. 3,',8,;
*re/alensi keseluruhan neuropati diabetik perifer pada National Health and
Nutrition E amination Sur!ey N
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
4/57
#LASIFI#ASI DAN MANIFES$ASI #LINIS
3.1 Ne%r pati simetris
a. Ne%r pati dia&eti' perifer
Neuropati diabetik perifer merupakan sindrom neuropati yang paling umum
ditemukan. &ecara klinis didapatkan kehilangan sensoris pola length"related dengan
bermula dari jari kaki dan meluas ke telapak kaki dan tungkai dalam distribusi kaus
kaki. 1,2,$
Gambar 1. istribusi >sarung tangandan kaus kaki? pada neuropati diabetik
perifer. 2
alam kasus yang berat sering juga didapatkan keterlibatan pada anggota gerak
atas. Neuropati otonom subklinis biasanya didapatkan timbul bersamaan. +etapi jarang ditemukan neuropati otonom klinis yang jelas. !anifestasi motorik secara
klinis tidak tampak jelas pada tahap awal penyakit. +etapi, seiring perkembangan
penyakit, manifestasi motorik akan semakin tampak seperti berkurangnya otot kecil
tangan dan kelemahan anggota gerak. #,8,;
3
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
5/57
Gambaran klinis utama dari neuropati diabetik perifer adalah kehilangan rasa
sensorik yang tidak disadari oleh pasien, atau digambarkan sebagai mati rasa.
Beberapa pasien mengalami gejala sensoris progresif seperti
!engelitik parestesia Nyeri yang membakar Nyeri tungkai bawah paroksismal Nyeri seperti ditusuk atau diiris pisau Nyeri kontak, sering diasosiasikan dengan #earing day"time clothes and
bedclothes stimulus tidak menyakitkan tetapi sering diasosiasikan sebagai
menyakitkan, dikenal sebagai alodinia
&timulus nyeri ringan dipersepsikan sebagai nyeri yang sangat menyakitkanhiperalgesia
Nyeri waktu jalan, sering digambarkan sebagai @berjalan tanpa alas kaki di
atas kelerengA, atau @berjalan tanpa alas kaki pada pasir panasA &ensasi panas atau dingin pada telapak kaki 5asa gatal yang persisten pada telapak kaki dan sensasi cramp"li$e pada
betis. 1)
Nyeri dapat meluas ke dorsum pedis dan menyebar ke seluruh tungkai. Beberapa
pasien mungkin hanya mengeluhkan kesemutan pada satu atau dua jari kaki, yanglain mungkin mengalami komplikasi lebih seperti kaki mati rasa atau nyeri neuropati
berat dan tidak dapat respon dengan terapi obat. 1)
Neuropati diabetik perifer yang menyakitkan sering ditemukan, mempengaruhi
sekitar 1%-2%( dari pasien diabetes, semakin terasa pada malam hari dan
menyebabkan gangguan tidur. Nyeri neuropati yang berat dan menyakitkan biasanya
ditandai dengan pembatasan kegiatan fisik sehari-hari sehingga tidak mengejutkan
jika gejala depresif merupakan hal yang umum terjadi. *ada neuropati lanjut terjadi
ata ia sensoris, yang menimbulkan gangguan kemampuan berjalan dan sering
terjatuh terutama jika ada gangguan penglihatan karena retinopati. 1)
*enderita neuropati diabetik perifer bisa saja tidak memiliki berbagai gejala
diatas, tetapi datang dengan ulkus kaki. eadaan ini memaksa perlunya pemeriksaan
'
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
6/57
kaki semua penderita diabetes secara seksama untuk mengidentifikasi
berkembangnya ulserasi kaki. aki yang mati rasa merupakan risiko terjadinya luka
karena suhu atau mekanik, karena itu pasien harus diingatkan akan hal ini dan
diberikan nasehat untuk perawatan kaki. 11
Neuropati diabetik perifer mudah dideteksi dengan pemeriksaan klinis biasa.
elainan yang paling sering adalah berkurang atau hilangnya sensasi /ibrasi pada jari
kaki dengan menggunakan garputala 128
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
7/57
&. N(eri ne%r pati a'%t
Nyeri neuropati akut merupakan suatu sindrom neuropati sementara yang ditandai
dengan nyeri akut pada tungkai bawah. Neuropati akut tampak dalam bentuk simetris
dan relatif jarang terjadi. Nyeri selalu membuat stres penderita dan kadang membuat
tidak mampu bekerja. +erdapat dua sindrom yang berbeda, pertama yang terjadi
dalam kontrol glikemik yang buruk dan kedua akibat perbaikan cepat kontrol
metabolik setelah memulai insulin neuritis insulin . Biasanya gejala sembuh dalam
waktu 12 bulan. 2,12,1$,13
). Ne%r pati t n m
Denis neuropati ini mengenai saraf yang mengontrol jantung, tekanan darah dan
kadar gula darah. &elain itu mengenai organ dalam yang menyebabkan gangguan
pada pencernaan, miksi, respon seksual dan penglihatan. Duga mempengaruhi sistem
yang memperbaiki kadar gula darah ke normal, sehingga tanda-tanda hipoglikemia
seperti keringat dingin, gemetar dan palpitasi menghilang. &ecara keseluruhan
kerusakan terjadi difus pada saraf parasimpatik dan simpatik terutama pada penderita
diabetes dengan neuropati perifer difus. 1'
Sistem pen)ernaan
erusakan saraf pada saluran pencernaan biasanya menyebabkan konstipasi. &elain
itu dapat juga menyebabkan hilangnya motilitas dan pengosongan lambung yang
terlalu lambat sehingga menimbulkan gastroparesis. Gastroparesis berat
menyebabkan nausea dan muntah persisten, sendawa dan tidak nafsu makan. 1%-18
#
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
8/57
Gambar $. 5adiografi menunjukkan retensi makanan disebabkan oleh gastroparesis. 1'
Gastroparesis juga menyebabkan fluktuasi gula darah akibat pencernaan makanan
abnormal. erusakan esofagus dapat juga menimbulkan kesukaran menelan,sedangkan akibat gangguan pada usus dapat timbul konstipasi bergantian dengan
diare yang sering tidak terkonrol terutama pada malam hari dan keseluruhan
menimbulkan penurunan berat badan.
Sistem 'ardi *as'%!er
Dantung dan sistem sirkulasi merupakan bagian dari sistem kardio/askuler untuk
mengontrol sirkulasi darah. erusakan saraf otonom pada sistem kardio/askuler
menganggu kemampuan tubuh untuk mengatur tekanan darah dan denyut jantungsehingga timbul hipotensi postural setelah duduk atau berdiri dan pasien akan
merasakan kepala yang ringan, melayang atau bahkan terjadi sinkop. erusakan saraf
otonom yang mengatur denyut jantung dapat menyebabkan denyut jantung takikardi
sebagai respon terhadap fungsi tubuh saat normal dan latihan. 1;-22
#e!en+ar 'erin"at
Neuropati otonom dapat mengenai saraf yang mengatur kelenjar keringat sehingga
tubuh tidak dapat mengatur suhu dengan baik dan biasanya timbul keringat
berlebihan saat makan dan malam hari. Dika hal ini didapatkan maka gejala biasanya
8
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
9/57
akan menetap. "nhidrosis kaki akibat dener/asi simpatis merupakan faktor kontribusi
terjadinya kaki diabetik karena kulit kering dan mudah tergores. 1,1',22
Mata
Neuropati otonom juga bisa menyebabkan gangguan pada pupil sehingga menjadi
kurang responsif terhadap cahaya dan mengalami penglihatan yang kurang jelas bila
cahaya dinyalakan mendadak pada kamar yang gelap atau mengalami kesukaran
mengemudikan kendaraan pada malam hari. 1,1'
$ra't%s %rinari%s dan r"an se's
Neuropati otonom seringkali mempengaruhi organ yang mengontrol miksi dan
fungsi seksual. erusakan saraf menghalangi pengosongan sempurna kandung kemih
dan menimbulkan retensio urin sehingga bakteri dapat tumbuh dalam kandung kemih
dan ginjal akibatnya sering terjadi infeksi pada traktus urinarius. &elain itu dapat juga
terjadi inkontinensia urin karena pasien tidak dapat merasakan kapan kandung kemih
penuh dan tidak dapat mengontrol otot-otot untuk miksi. Neuropati otonom dapat
mengurangi respon seksual pada pria dan wanita. *ria akan mengalami gangguan
ereksi atau bisa mencapai klimaks seksual tanpa ejakulasi sedangkan pada wanita
akan mengalami kesukaran lubrikasi dan orgasme.1,1',2$-2'
#%ran" resp n ter,adap ,ip "!i'emia
4mumnya bila kadar gula darah menurun di bawah #)( akan timbul gejala seperti
gemetar, palpitasi, keringat dingin namun pada penderita diabetes dengan gangguan
neuropati otonom ini tidak akan merasakan gejala hipoglikemia sehingga
hipoglikemia akan sulit dideteksi. 1,1'
3.2 Ne%r pati asimetris
Neuropati asimetris atau neuropati fokal adalah komplikasi yang sudah dikenal
pada komplikasi diabetes. Biasanya onsetnya cepat dan cepat pula sembuh.
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
10/57
berbeda dengan neuropati diabetik perifer kronis, dimana tidak ada perbaikan atas
gejala pada beberapa tahun setelah onset.
a. Ami tr fi dia&eti' -ne%r pati m t ri' pr 'sima!
&indrom dari kelemahan dan atropi tungkai asimetris proksimal progresif pertama
kali digambarkan oleh Garland sebagai amiotrofi diabetik. 7stilah ini juga dikenal
sebagai >neuropati motorik proksimal, neuropati diabetik lumbosakral
radikulopleksus atau neuropati femoral?. *enderita merasakan nyeri yang berat pada
paha bagian dalam, kadang dirasakan seperti terbakar dan meluas sampai ke lutut.
*enderita diabetes melitus tipe 2 diatas usia ') tahun sering terkena.
*ada pemeriksaan ditemukan kerusakan otot Euadriceps ditandai kelemahan fungsikelompok otot ini meskipun otot fleksor dan abduktor panggul dapat juga
terpengaruh. "dductor paha, gluteus, dan otot hamstring juga terkait. Gerakan lutut
biasanya berkurang atau tidak ada. elemahan dapat berakibat pada kesulitan untuk
bangkit dari kursi yang randah atau menaiki tangga. Gangguan sensorik jarang terjadi
dan jika ada biasanya bersamaan dengan neuropati diabetik perifer. ;-11,1$
*enyebab dari amiotrofi diabetik tidak diketahui. Biasanya cenderung terjadi
bersamaan neuropati diabetik perifer. Beberapa orang menyatakan bahwa kombinasi
gambaran fokal tumpang tindih dengan neuropati perifer difus menunjukkan
kerusakan /askular pada akar saraf femoral sebagai penyebab kondisi ini.
1)
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
11/57
Gambar 3. "miotrofi diabetik proksimal neuropati 2
*engelolaan nyeri amiotrofi diabetik tidak berbeda untuk neuropati diabetik perifer.
*asien seharusnya diedukasi dan diyakinkan bahwa kondisi ini dapat disembuhkan.
Beberapa pasien mengalami perbaikan dengan fisioterapi untuk memperkuat otot
Euadriceps. ;-11,1$
&. M n ne%r pati 'rania!
!ononeuropati kranial yang paling sering ditemukan adalah kelumpuhan saraf
ketiga kranial. *asien datang dengan nyeri tiba-tiba di belakang dan atas mata
mendahului ptosis dan diplopia. *roses penyembuhan memerlukan waktu lebih dari
tiga bulan. 2,1)
). /adi'%! pati tr%n'a!
5adikulopati trunkal atau neuropati torakoabdominal pada penderita diabetes
ditandai dengan onset nyeri akut pada distribusi dermatomal di atas toraks atau
abdomen diikuti gangguan sensoris kutaneus atau hiperestesi. Nyeri biasanya
unilateral dan herniasi otot abdomen dapat terjadi walaupun jarang. 2,1),12,1$
11
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
12/57
Gambar '. Neuropati diabetik trunkal neuropati atau radikulopati0torakoabdominal 2
Beberapa pasien datang dengan keluhan nyeri abdomen dan menjalani berbagai
pemeriksaan yang tidak perlu seperti barium enema, kolonoskopi dan bahkan
laparotomi. *enyembuhan biasanya dalam beberapa bulan meskipun gejala dapat
menetap dalam beberapa tahun. 1,2,1),1$
d. Pressure palsies
Sindr m 0arpa! $%nne!
Beberapa saraf penderita diabetes rentan terhadap tekanan pada diabetes.
*asien biasanya mengeluh nyeri dan parestesi pada tangan yang kadang
menyebar ke seluruh lengan khususnya pada malam hari. *ada kasus yang
berat pemeriksaan klinis dapat menunjukkan berkurangnya sensasi daerah
tengah tangan dan kerusakan pada otot thenar.
iagnosis klinis dikonfirmasi dengan mudah menggunakan pemeriksaan
konduksi saraf medianus dan penatalaksanaan melibatkan pembedahan
dekompresi pada carpel tunnel di bagian pergelangan tangan. 5espons atas
12
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
13/57
pembedahan biasanya bagus, meskipun gejala nyeri sering berulang
dibandingkan pasien yang tidak diabetes.
Entrapment saraf %!naris dan saraf teris !ir !ainn(a
&araf ulnaris juga rentan terhadap tekanan pada siku, berakibat pada
kerusakan dorsal interossei khususnya pada dorsal interosseous yang pertama.
*ada anggota tubuh bagian bawah, peroneal lateral popliteal adalah saraf
yang paling sering terkena. ompresi pada kepala fibula yang menyebabkan
foot drop . &ayangnya penyembuhan secara menyeluruh jarang terjadi. &araf
lateral kutaneus pada paha biasanya juga terkena akibat entrapment neuropati
diabetik..
3.3 Disf%n"si S%s%nan Saraf P%sat
*erhatian terhadap kelainan susunan saraf pusat sangat relatif sedikit pada pasien
neuropati diabetik. *enelitian autopsi sebelumnya pada pasien diabetes mendapatkan
lesi degeneratif difus di sistem saraf pusat termasuk demielinisasi dan hilangnya
silinder akson pada kolum posterior, degenerasi neuron kortikal dan abnormalitas
otak tengah dan serebelum yang dideskripsikan sebagai mielopati diabetik danensefalopati diabetik.
*enelitian yang menge/aluasi fungsi sistem saraf pusat pasien diabetes
menggunakan e!o$ed"potential sebagai respon terhadap stimulasi saraf tepi dan tes
neurofisiologis menggambarkan hasil adanya defisit konduksi spinal atau supraspinal
sentral atau disfungsi kognitif, tetapi derajat disfungsi sepanjang jalur aferen
somatosensorik pada pasien diabetes tipe 1 tergantung pada derajat neuropati perifer
dan tidak berhubungan dengan diabetes atau kontrol glikemik dan dapat dicirikan
dengan gangguan kompleks sensori kortikal dan perifer. Magnetic resonance imaging
!57 menunjukkan peningkatan frekuensi lesi subkorteks dan batang otak pasien
diabetes tipe 1 dengan neuropati diabetik. *asien neuropati diabetik menunjukkan
area chord yang lebih kecil pada C30' dan +$03. !enggunakan positron emission
1$
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
14/57
tomography * + dan F 18 H-2-deo y2-fluoro- -glucose didapatkan penurunan
metabolisme glukosa otak pada pasien diabetes tipe 1 dengan neuropati diabetik jika
dibandingkan dengan pasien diabetes baru dan subyek sehat. *engukuran
spektroskopik metabolit otak seperti N-acetyl aspartate N"" dalam thalamus
mendapatkan rasio kreatinin N"" lebih rendah, menyatakan disfungsi neuronal
thalamus pada neuropati diabetik. engan demikian terdapat sekumpulan bukti yang
menyatakan keterlibatan neuropati pada tingkat spinal dan sentral merupakan
gambaran diabetik neuropati tetapi tidak jelas apakah kejadian tersebut primer atau
sekunder. 2
13
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
15/57
BAB I
PA$OGENESIS
Banyak etiologi berperan serta dalam berbagai sindrom neuropati pada penderita
diabetes.
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
16/57
Gambar %. &kema efek hiperglikemia terhadap jalur biokimia pada neuropatidiabetes. #
Jangkah kedua dalam jalur poliol yaitu oksidasi sorbitol menjadi fruktosa melaluisorbitol dehidrogenase. *embentukan fruktosa meningkatkan glikasi disertai
penurunan N" *< memperbanyak terjadinya ketidakseimbangan redoks. "kti/asi
aldose reduktase juga meningkatkan pembentukan diasilgliserol yang akan
menganggu jalur * C. 2#-$1
.2 a!%r He4 samine
Dalur he osamine diimplikasikan sebagai faktor tambahan dalam patologi diabetes
yang diinduksi stress oksidatif dan komplikasinya. ruktose-% fosfat merupakan
metabolik intermediat glikolisis. &elama metabolisme glukosa, beberapa fruktosa %-
fosfat mengalami shunt dari jalur glikolitik menjadi jalur he osamine. isini fruktosa
%-fosfat dikon/ersi menjadi glukosamin-% fosfat oleh glutamine fruktosa-% fosfat
1%
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
17/57
aminotransferase. Glukosamin-% fosfat kemudian dikon/ersi menjadi uridine
diphospate"N"acetyl glucosamine 4 *GlcN"c , molekul yang terikat pada serin dan
treonin residu faktor transkripsi. ondisi hiperglikemia membentuk fluks tambahan
melalui jalur he osamine dan menyebabkan kelebihan GlcN"c serta modifikasi
ekspresi gen abnormal. 7,2#-$1
&ecara spesifik, kondisi hiperglikemia dan kelebihan GlcN"c menyebabkan
peningkatan &p1, suatu faktor transkripsi terlibat dalam komplikasi diabetik. &p1
bertanggungjawab dalam ekspresi banyak gen glu$osa"induced house$eeping
termasuk transforming gro#th factor"%& +G - K1 dan plasminogen acti!ator
inhibitor"& *"7-1 . kspresi berlebihan +G -K1 menyebabkan peningkatan produksimatriks kolagen sehingga meningkatkan fibrosis endotel dan penurunan proliferasi sel
mesangial. kspresi berlebihan *"7-1 meningkatkan mitosis sel otot polos /askuler
yang memegang peranan dalam arterosklerosis. *"7-1 tidak hanya diupregulasi
melalui jalur he osamine tetapi juga jalur * C. Dadi dua jalur berbeda menyebabkan
komplikasi diabetik melalui mekanisme yang sama. #
&elain itu diketahui bahwa GlcN"c menganggu fungsi sel beta dengan
menginduksi stres oksidatifI peningkatan glutamine fructose"' phosphate
aminotransferase atau glukosamin menyebabkan peningkatan kadar hidrogen
peroksida dan penurunan ekspresi gen insulin, glucose transporter ( dan glucokinase.
.3 a!%r Pr tein #inase 0
Dalur protein kinase C * C merupakan mekanisme tambahan dimana
hiperglikemia menyebabkan kerusakan pada jaringan yang rentan komplikasi.
*eningkatan kadar glukosa menstimulasi diacyglycerol "G yang selanjutnya
meningkatkan * C. *eningkatan produksi isoform * C terlibat dalam ekspresi
berlebihan protein angiogenik !ascular endothelial gro#th factor L G , *"7-1,
N -MB, +G -K dan perkembangan komplikasi diabetik seperti retinopati, nefropati
serta penyakit kardio/askuler. 7,2#-$1
1#
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
18/57
"kti/asi jalur * C menyebabkan /asokontriksi dan permeabilitas kapiler
sehingga menyebabkan hipoksia, angiogenesis, penebalan membran basalis dan
proliferasi endotel. *erubahan dalam aliran darah neuro/askuler ini merupakan
sumber peranan * C pada neuropati, walaupun penelitian lebih jauh diperlukan
untuk mengetahui hubungannya. "kti/asi * C juga menganggu fungsi pompa Na-
"+*ase dan en:im lain yang penting untuk konduksi saraf. "kti/asi isoform * C
lainnya menunjukkan penurunan akti/itas Na- "+*ase pada sel otot polos dan
menormalkan akti/itas saraf perifer.
. a!%r Advanced Glycation Endproducts
5eaksi non-en:imatik antara reduksi gula atau o aldehide dan protein0lemak
menghasilkan ad!anced glycation endproducts "G s . +iga jalur utama bertanggung
jawab dalam pembentukan dikarbonil reaktif prekursor "G 1 oksidasi glukosa
membentuk glio alI 2 degradasi produk "madori dan $ penyimpangan
metabolisme intermediate glikolitik menjadi metilglio al. #
"G s merupakan modifikasi heterogen biomolekul intraseluler dan ekstraseluler.
!etilglio al merupakan dikarbonil sangat reaktif yang menginduksi sensiti/itas
kerusakan /askuler sel endotel. *rotein "G s ekstraseluler termasuk protein plasma
dan matriks merusak adhesi seluler dan mengakti/asi reseptor "G s 5"G .
7nteraksi "G -5"G mengakti/asi transcription factor nuclear factor $appa ) N -
MB . N -MB meregulasi sejumlah akti/itas termasuk inflamasi dan apoptosis. "kti/asi
5"G neuronal menginduksi stres oksidatif melalui akti/itas N" *< oksidase.
*eningkatan kadar "G dan 5"G ditemukan dalam jaringan diabetik manusia.
&ecara kolektif, kerusakan biokimia yang diinduksi "G s menyebabkan kerusakan
aliran darah saraf dan hilangnya dukungan neurotrofik. 2#-$1
.5 a!%r P !i -ADP6ri& sa p !imerase
*oli " *-ribosa polimerase *"5* ditemukan dalam sel &chwann, sel endotel
dan neuron sensoris juga terlibat dalam glukotoksisitas. *"5* merupakan en:im inti
18
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
19/57
yang berhubungan erat dengan stres oksidatif-nitrosatif, radikal bebas dan oksidan.
Bukti terakhir juga menyatakan bahwa *"5* menyebabkan dan diakti/asi oleh stres
oksidatif. *"5* bekerja melalui pembelahan nicotinamide adenine dinucleotide
N" menjadi nicotinamide dan residu " *ribose yang terikat dalam protein inti.
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
20/57
katalase dan glutation.
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
21/57
fostat akan membentuk "G s. "G ekstraseluler lainnya mengakti/asi 5"G yang
juga menimbulkan signaling inflamasi intraseluler untuk upregulasi N -MB.
&emua mekanisme inflamasi pada neuropati diabetik merupakan akibat dari
akti/asi N -MB. "kti/asi kronis N -MB menyebabkan pembuluh darah dan sel saraf
lebih rentan terhadap kerusakan akibat reperfusi iskemia. 5eperfusi-iskemia
mengakibatkan terjadinya infiltrasi luas monosit makrofag dan inflitrasi sedang
granulosit pada saraf tepi diabetik. &itokin yang diinduksi oleh N -MB dalam sel
endotel, sel &chwann dan neuron juga menyebabkan rekruitmen makrofag pada saraf
diabetik. !akrofag menyebabkan neuropati diabetik melalui sejumlah mekanisme,
termasuk produksi 56&, sitokin dan protease, yang menimbulkan kerusakan mielindan kerusakan oksidatif seluler. 5ekruitment berlebihan makrofag menganggu
regenerasi neuropati diabetik. 8 ,2#-$1
.9 Growth factor 8:2#-$1
*ro#th factor membantu pertumbuhan dan kelangsungan hidup neuron.
Neuropati diabetik diketahui mengalami degenerasi neuronal dan kerusakan sel
&chwann, gangguan gro#th factor seperti ner!e gro#th factor NG , insulin"li$e
gro#th factor 7G dan neurotrophin $ N+-$ yang terlibat dalam patogenesis
neuropati diabetik. aktor-faktor ini terikat pada reseptor heterodimeric tyrosine
$inase
adar ekspresi berbagai gro#th factor terganggu pada model neuropati diabetik.
NG merupakan gro#th factor yang paling banyak dipelajari pada neuropati diabetik.
NG diproduksi oleh otot dan keratinosit dan reseptor trk"-nya diekspresikan pada
neuron simpatis dan sensoris. adar NG berkurang pada berbagai model diabetik.
+etapi ketika kadar glukosa kembali normal maka kadar NG juga kembali normal.
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
22/57
ini. &ama seperti pada NG , 7G 7 dan 77 diregulasi juga dibawah kondisi diabetik
melalui pemberian insulin.
N+-$ diekspresikan pada otot dan kulit. N+-1 dapat bersinyal melalui trk" dan B
dan umumnya melalui trkC. &eperti trkB, trkC ditemukan pada motor neuron dan
populasi neuron sensoris diameter besar yang bertanggungjawab terhadap
proprioseptif dan sensasi taktil. &ama seperti penelitian dengan gro#th factor lainnya,
perubahan pada ekspresi N+-$ di diabetes belum secara konsisten tercatat. adar
protein N+-$ diupregulasi pada saraf suralis dengan kadar m5N" yang dilaporkan
dapat meningkat dan menurun. #
"kibat proses-proses di atas terjadi perubahan morfologi saraf yaitu hilangnya
serabut saraf, atrofi akson, edema nodus 5an/ier, disfungsi aksoglia dan edema
endoneurial, keadaan ini menyebabkan terjadinya perubahan struktural saraf perifer,
yaitu
- egenerasi Oallerian
!engenai akson dan selubung myelin, akson yang terputus dari pusat akan
menyusut, akson dan myelin terpecah, destruksi oleh makrofag, degenerasi
terjadi pada bagian proksimal sepanjang 1-2 segmen, perubahan perikarion,
badan Nissl terpecah dan menghilang, nukleus pindah ke pinggir sel, sel
&chwann berproliferasi terjadi lesi trans/ersa pada berkas saraf.
- egenerasi aksonal
egenerasi akson pertama kali terjadi terutama pada bagian distal selanjutnya
berkembang ke proksimal, proses selanjutnya seperti degenerasi Oallerian
- emielinisasi dan remielinisasi sel &chwann
Jesi terjadi pada sel &chwann, demielinisasi dimulai di daerah nodus 5an/ier,
meluas ke segmen internodus, destruksi oleh sel makrofag, terjadi
remielinisasi pada sel &chwann, keadaan ini dapat terjadi berulang-ulang
sehingga terjadi proliferasi sel &chwann yang tersusun konsentris, berlapis-
lapis sehingga terjadi benjolan pada saraf. 2#,$)
22
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
23/57
!anifestasi neuropati diabetik yang paling sering dikeluhkan oleh penderita
adalah rasa nyeri. Nyeri neuropati diabetik merupakan salah satu gejala positif dari
neuropati diabetik perifer. *atofisiologi timbulnya gejala nyeri masih banyak yang
belum dimengerti dan alur neurologik terjadinya nyeri juga masih membingungkan.
*ada model hewan menunjukkan adanya kepekaan dari akson perifer yang cedera dan
sistem saraf pusat. epekaan saraf perifer ditunjukkan dengan tanggapan yang
berlebihan dari saluran natrium dan khususnya reseptor adrenergik, pada aferen
perifer yang tidak bermielin juga dikeluarkan sejumlah peptida, terutama &&"
aminoacid peptide substance + yang merupakan /asodilator kuat dan penarik kimiauntuk sel darah putih serta menyebabkan lepasnya histamine dan serotonin dari
platelet. &edangkan perubahan saraf pusat ditunjukkan dengan peningkatan
sensiti/itas dari reseptor N"methyl"D"aspartate N !" juga reseptor glutamine"
acti!ated yang mengubah reseptor opiate dan neuropeptida lainnya. $2-$$
*ada beberapa peneliti menduga bahwa nyeri ini berkaitan dengan terjadinya
degenerasi serabut kecil tidak bermielin tipe C nosiseptif dan sedikit serabut
bermielin " delta namun berkaitan dengan serabut bermielin besar. &etelah terjadi
cedera pada saraf perifer karena kadar gula darah tinggi yang berlangsung lama,
beberapa serabut C akan mengalami kehilangan kontak sinaptik dengan medula
spinalis dan terjadi degenerasi aksonal. &ebagai mekanisme kompensasi, pada serabut
besar bermielin akan timbul tunas di daerah yang mengalami kehilangan sinap, yaitu
di daerah superfisial dari kornu dorsalis medula spinalis. *ada keadaan yang sama
pembentukan tunas kolateral, serabut besar juga timbul cetusan ektopik abnormal, hal
ini merupakan penggerak utama terjadinya nyeri neuropati. +eori ini didukung
dengan percobaan bahwa anestesi lokal dosis rendah dapat menahan cetusan ektopik
dengan menghasilkan efek analgesik bermakna pada hewan percobaan dan percobaan
klinik dengan nyeri neuropati. omponen nyeri neuropati lain adalah hilangnya
inhibisi pada medula spinalis terjadinya degenerasi dari P- aminobutyric acid ,
2$
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
24/57
G"B"-ergik pada kornu dorsalis memperlihatkan adanya eksitotoksisitas dengan
pengeluaran glutamate dan aspartat yang berlebihan 1,$$-$3
23
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
25/57
BAB
DIAGNOSIS
5.1. Anamnesis
!elalui anamnesis dapat dicari keluhan atau gejala yang berhubungan dengan
neuropati diabetik seperti
Gangguan sensorik, gejala negatif muncul berupa rasa baal, rasa geli, seperti
memakai sarung tangan, sering menyerang distal anggota gerak, terutama
anggota gerak bawah. 5asa nyeri dapat timbul bersama-sama atau tanpa gejala
di atas. *enilaian nyeri merupakan aspek penting dalam menentukan diagnosis nyeri
neuropati diabetik. *ada tahap awal diperlukan riwayat nyeri, lokasi nyeri,
kualitas nyeri, distribusi nyeri, bagaimana pengaruh terhadap rabaan atau
sentuhan, faktor yang meringankan atau memperberat. *asien dapat memberi
keluhan lebih dari satu tipe nyeri, riwayat nyeri dapat membantu penderita
untuk mengumpulkan keterangan mengenai nyeri apakah tipe neuropati atau
nosiseptif yaitu terjadinya nyeri yang merupakan respon dari akti/itas reseptor nyeri terhadap stimulus noksisous.4ntuk menentukan tingkat beratnya nyeri
atau yang berhubungan dengan karakteristik, pola nyeri dapat menggunakan
kuesioner nyeri !cGill !*Q . &ementara untuk menentukan ada atau
tidaknya nyeri dapat menggunakan -isual .nalog Scale/
Gangguan motorik dapat berupa gangguan koordinasi, parese proksimal dan
atau distal, manifestasinya berupa sulit naik tangga, sulit bangkit dari kursi
atau lantai, sering terjatuh, sulit bekerja atau mengangkat lengan ke atas bahu,
gerakan halus tangan terganggu, mudah tersandung, kedua kaki mudah
bertabrakan.
Gejala otonom berupa gangguan berkeringat, perasaan melayang pada posisi
berdiri, sinkop saat buang air besar, batuk atau bersin, impotensi, sulit
2'
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
26/57
ejakulasi, ejakulasi retrograde, sulit menahan buang air besar atau kecil, diare
saat malam hari, konstipasi, gangguan adaptasi dalam gelap dan terang. 1,#,;,1),$'
5.2 Pemeri'saan fisi' 1,#,;,1),$'
*emeriksaan fisik pada pasien neuropati diabetik dilakukan pada semua sistem
tubuh, berkaitan dengan komplikasi yang mungkin terjadi pada !. termasuk
pemeriksaan tekanan darah dan denyut jantung. *asien dengan gejala atau tanda
gangguan pada ekstremitas perlu dilakukan pemeriksaan bising dan denyut nadi
perifer karena ada kemungkinan terjadi gangguan /askuler oklusif. Bila ada keluhan
lapang pandang dilakukan pemeriksaan oftalmologi. *emeriksaan kulit dilakukanterutama pada daerah kaki, apakah ada luka yang sembuhnya lambat atau ulkus.
*emeriksaan neurologi mencakup pemeriksaan saraf kranial, tonus otot, kekuatan,
adanya fasikulasi, atrofi, pemeriksaan refleks tendon dalam patella dan "chilles.
6bser/asi mengenai cara berjalan, berjalan di tempat, berjalan dengan jari kaki dan
tumit. *emeriksaan sensorik dilakukan dengan pemeriksaan /ibrasi, temperatur, raba
dan pemeriksaan propioseptif.
5.3 Pemeri'saan pen%n+an"
La& rat ri%m
&emua pasien dengan neuropati diabetik harus dilakukan pemeriksaan gula
darah, urinalisis, kadar
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
27/57
*emeriksaan radiologis dapat berupa pemeriksaan !57 ser/ikal, torakal dan
atau lumbal untuk menyingkirkan kausa sekunder dari neuropati, C+ mielogram
merupakan suatu pemeriksaan alternatif untuk menyingkirkan lesi kompresi dan
keadaan patologis lain di kanalis spinal pada radikulopleksopati lumbosakral
dan neuropati torakoabdominal, !57 otak digunakan untuk menyingkirkan
aneurisma intrakranial lesi kompresi dan infark pada kelumpuhan ner/us
okulomotorius. 1,2,1),$3,$'
Consensus De!elopment Conference pada Standari0ed Measure in Diabetic
Neuropathy merekomendasikan lima pengukuran yang dilakukan dalam diagnosis
neuropati diabetik sebagai berikut 1. *engukuran klinis
2. "nalisis morfologi
$. *engukuran elektrodiagnostik
3. +es kuantitatif sensoris dan
'. +es sistem saraf otonom
1. A!at s'rinin" '!inis
ebanyakan instrumen skrining untuk neuropati diabetik bersifat non-in/asif,
murah, sensitif dan endpoint prediktif klinis tinggi. &ejumlah sistem skoring diajukan
untuk menilai secara klinis defisit neurologis sehingga dapat diketahui adanya dan
beratnya neuropati. *endekatan ini dimulai oleh yck dkk pada !ayo Clinic yang
membuat Neuropathy Disability Score !ayo N & . +etapi sistem skoring tersebut
memerlukan keahlian seorang neurolog. !odifikasi N & pertama dibuat oleh 9oung
dkk dapat dilakukan oleh non-spesialis dan mempunyai jumlah total 28 terhadap
defisit sensoris dan refleks. &kor sensoris merupakan e/aluasi nyeri pin pric$ ,
sentuh wol katun , dingin garpu tala yang dimasukkan ke dalam air es , /ibrasi
garpu tala 128
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
28/57
keempat defisit menggambarkan skor sensoris. &kor refleks berasal dari refleks lutut
dan ankle normalR), adaR1 dan tidak adaR2 . &kor 1-'Rneuropati ringan, %-1%R
neuropati sedang dan 1#-28Rneuropati berat. 1,2,$'
+abel 1. Modified Neuropathy Disability Score $'
Neuropathy disability score anan #iri Ambang batas persepsi getaranGarp% ta!a 1296H;< ape's i&% +ari=N rma! > dapat mem&eda'an"etaran?tida'
Persepsi suhu dorsum kaki Men""%na'an "arp% ta!a den"an pe)a,anes ata% air ,an"at
Pin-prick Me!a'%'an t%s%' +ar%m pr 'sima! i&%
+ariN rma! > dapat mem&eda'anta+am?t%mp%!
Refleks Achilles
Normal R )"bnormal R 1
"da R )"da dengan bantuan R 1+idak ada R 2
!etode alternatif untuk mendiagnosis dan menentukan derajat neuropati diabetik
pada pasien rawat jalan termasuk Michigan Neuropathy Sreening Instrument , yangterdiri atas 1' pertanyaan >ya atau tidak? untuk gejala yang berhubungan dengan
sensasi, kelelahan umum dan penyakit /askuler perifer selain inspeksi kaki, penilaian
sensasi /ibrasi dan refleks ankle. Beberapa metode lainnya seperti Neuropathy
Symptom +rofile1 Neuropathy Symptom Score Diabetic Neuropathy Symptom Score
dan 23 .bbre!iated Neuropathy 4uestionnaire .
!onofilament &emmes-Oeinstein, garpu tala 5ydel-&eiffer, diskriminator
sirkumferensial taktil dan Neuropen dapat mendeteksi resiko ulserasi. +etapi
kemampuannya untuk mendeteksi neuropati ringan dan perubahan minimal terbatas,
karenanya alat ini tidak dapat digunakan dalam uji klinis untuk menentukan efikasi
pengobatan. 2,$'
28
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
29/57
Gambar # . !onofilamen &emmes-Oeinstein 8
2. Peni!aian m rf ! "i
Bi psi ner*%s s%ra!is
Biopsi ner/us suralis bukan metode rutin dalam diagnosis neuropati diabetik.
Biasanya digunakan untuk menegakkan diagnosis ketika etiologi neuropati
diragukan. eterbatasan teknik ini adalah informasi dari biopsi tidak langsung
menguntungkan pasien dan prosedurnya berhubungan dengan morbiditas dan
menyebabkan banyak komplikasi. 1,2,$%-$#
Bi psi t%s%' '%!it
Biopsi kulit secara luas digunakan untuk meneliti saraf sensoris kecil termasuk
intra"epidermal ner!e fibers 7 N tak bermielin, serabut saraf dermal
bermielin dan serabut saraf otonom pada neuropati perifer serta kondisi lainnya.
European Federation of Neurological Societies merekomendasikan guideline
untuk penggunaan biopsi kulit dalam diagnosis neuropati perifer yaitu
menggunakan $ mm biopsi tusuk kulit tungkai bawah dan mengukur densitas
linier 7 N pada sedikitnya tiga potongan setebal ') mSm per biopsi. fisiensi
diagnosis dan nilai prediktif teknik ini sangat tinggi. *enelitian longitudinal
densitas 7 N dan laju regenerasi dipastikan berhubungan dengan perubahan
2;
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
30/57
neuropatologis dan progresi neuropati serta untuk menilai kegunaan potensial
biopsi kulit sebagai pengukuran outcome pada penelitian neuropati perifer. 2,$%-$#
Gambar 8. Biopsi ner/us suralis normal dibandingkan neuropati diabetik sedang dan berat. 2
3. $es '%antitatif sens ris !uantitative "ensory #esting$
+es kuantitatif sensoris Q&+ memiliki intensitas dan karakteristik stimulus yang
terkontrol baik dan ambang deteksi ditentukan dalam unit parameter yang dapatdibandingkan dengan nilai normal sehingga penting untuk pengukuran akurat
neuropati.
"lat ini mengukur
1. /aluasi serial terstandarisasi pada lokasi tubuh multipel.
2. ontrol akurat karakteristik dalam range dinamik luas
$. *enilaian sensoris multipel
3. *erbandingan hasil uji indi/idual dengan database normatif dan bersifat non-
in/asif.
erugian utama yaitu kurangnya objekti/itas dan respon yang diperiksa tergantung
pada kerjasama dan konsentrasi mereka seperti yang diharapkan. Q&+ mengukur
/ibrasi menggunakan )iothesiometer atau Neurothesiometer . 1,2
$)
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
31/57
Gambar ;. Neurothesiometer 2
. E!e'tr dia"n sti'
lektromiografi digunakan untuk membedakan penyakit otot dari gangguan
neurologis. *ada tes ini, beberapa jarum diletakkan pada otot kemudian dilakukan
pencatatan sewaktu istirahat dan kontraksi. *rosedur ini terasa sangat nyeri untuk beberapa pasien dan mungkin memerlukan analgesik pasca-prosedur. *emeriksaan
kecepatan hantar saraf menyempurnakan pemeriksaan elektromiografi !G ,
membantu pemeriksa untuk menge/aluasi keberadaan dan luasnya patofisiologi
saraf perifer. 1
*emeriksaan hantaran mencatat respon listrik otot terhadap rangsangan ke
saraf motoriknya pada dua titik atau lebih di sepanjang jalurnya menuju otot.
*emeriksaan hantaran saraf sensorik menentukan kecepatan hantaran dan amplitudo
potensial aksi dalam serabut sensorik dengan merangsang serabut pada satu titik
dan merekam responnya pada titik lain di sepanjang akson saraf. *emeriksaan
hantaran saraf sangat berguna dalam membedakan antara gangguan demielinisasi
dari dener/asi dengan hilangnya akson dan dalam mendiagnosis gangguan hantaran
$1
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
32/57
neuromuskular. *emeriksaan ini juga dapat membantu membedakan antara
mononeuropati dan polineuropati.
.
Gambar 1). lektrodiagnostik 2
5. $es saraf t n ma. ardio/askuler #,1',1;-21,$8
- /aluasi hipotensi ortostatik dengan postural blood pressure
- enyut jantung istirahat
- !anu/er Lalsa/a
- Lariabilitas denyut jantung
b. !ata 1'
- 4kuran pupil adaptasi gelap setelah uji parasimpatis total
c. &udomotor kelenjar keringat 22
- 3hermoregulatory s#eat test semikuantitatif
*enderita diberi bedak indikator yang menjadi ungu bila basah
$2
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
33/57
- *otensial kulit
*otensial kulit dapat direkam dengan alat !G terutama dari telapak tangan
dan telapak kaki.
- 5angsangan kulit dengan pilocarpin, diperhatikan tetesan keringat baik
diameter maupun distribusinya
- 4uantitati!e Sudomotor . on Refle 3est Q&"5+
!engukur respon keringat setelah dirangsang dengan transcutaneus
iontoforesis asetilkolin.
d. Gastrointestinal 1#,18
- &cintigrafi!erupakan baku emas pengukuran gastrointestinal. !enggunakan putih
telur rendah lemak yang dilabel dengan technetium-;;.
- 4ji nafas menggunakan 1$-C-acetat atau asam octanoit nonradioaktif.
- 4ltrasonografi
- lektrogastrografi permukaan digunakan untuk mendeteksi abdominal
akti/itas slo#"#a!e lambung.
alam mendiagnosis neuropati diabetik, guideline membutuhkan gejala dan
tanda klinis yang didapatkan dari anamnesis dan pemeriksaan fisik atau satu dari
pemeriksaan penunjang abnormal konduksi saraf, tes kuantitatif sensoris atau tes
otonom . Neuropati subklinis diidentifikasi melalui pemeriksaan penunjang yang
abnormal.
$$
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
34/57
BAB I
PENA$ALA#SANAAN
7.1 # ntr ! "!i'emi'
Jangkah pertama dalam pengobatan neuropati diabetik adalah menurunkan gula
darah ke kadar normal untuk mencegah terjadinya kerusakan saraf lebih lanjutI
karena itu diperlukan monitoring gula darah, pengaturan diet, latihan atau olahraga
dan anti diabetika oral atau insulin untuk mengontrol gula darah. *erubahan gula
darah yang fluktuatif dianggap dapat memperburuk dan menyebabkan nyeri neuropati
sehingga stabilitas nilai kontrol glikemik lebih penting untuk menghilangkan nyerineuropati diabetik. ontrol glikemik yang ketat dapat menurunkan resiko neuropati
sebesar %)( dalam waktu ' tahun pada penelitian Diabetes Control and
Complication 3rial/ 1,2,#,3)
7.2 $erapi simpt mati'
a. P !ine%r pati dia&eti'
Nyeri merupakan manifestasi dini neuropati diabetik dan sering mendahului
diagnosis diabetes. Beberapa penelitian terbaru menyatakan bahwa hampir
sepertiga pasien dengan gangguan toleransi glukosa pre-diabetes mencari
pertolongan medis karena sindrom nyeri yang identik dengan polineuropati
diabetik. *olineuropati diabetik merupakan gejala persisten pada penelitian
epidemiologi pasien dengan ! tipe 2 tetapi jarang pada diabetes tipe 1.
urangnya pengertian patogenesis kelainan ini menyebabkan terbatasnya
perkembangan terapi mekanisme spesifik. +ermasuk didalamnya penggunaan
antikon/ulsan, antidepresan, agen topikal dan opioid. 1,#,$;-32
$3
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
35/57
Gambar 11. !ekanisme kerja anti nyeri neuropati 1
Antidepresan
6 Antidepresan trisi'!i' dan tetrasi'!i'
"ntidepresan trisiklik dan tetrasiklik dianggap sebagai pengobatan first
line nyeri neuropati. "ntidepresan mengontrol nyeri dan gejala akibat nyeri
seperti insomnia dan depresi. erja terapeutik agen ini adalah melalui inhibisi
reuptake norepinefrin dan serotonin. *ada penelitian yang dilaporkan oleh
!a dan kawan-kawan, amitriptilin 1') mg0hari lebih superior
dibandingkan plasebo dalam mengurangi polineuropati diabetik setelah
pengobatan selama % minggu. +etapi amitriptilin berhubungan dengan efek
samping signifikan termasuk mulut kering, sedasi dan penglihatan kabur.
esipramine lebih baik ditoleransi dan sama efektifnya dalam mengobati polineuropati diabetik. 4ji klinis acak untuk imipramin menyatakan bahwa
dosis ') mg dan #' mg per hari secara signifikan memperbaiki polineuropati
diabetik Clomipramide juga menghilangkan gejala polineuropati diabetik.
*enggunaan antidepresan terbatas karena efek sampingnya. 1,#,$;-32
$'
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
36/57
&ecara keseluruhan amino sekunder nortriptilin, desipramin lebih baik
ditoleransi dibandingkan amino tersier amitriptilin, imipramin . "ntidepresan
trisiklik tidak ditoleransi dengan baik pada pasien tua. osis antidepresan
trisiklik awalnya 1) hingga 2' mg, dititrasi hingga 1)) atau 1') mg dosis
tunggal. fek analgesiknya memerlukan beberapa minggu untuk
menimbulkan dampak sehingga membatasi penggunaannya untuk nyeri akut.
- In,i&it r reuptake ser t nin se!e'tif dan in,i&it r reuptake ser t nin6
n repinefrin
7nhibitor reuptake serotonin selektif &&57 merupakan antidepresan
paling baru dalam menggantikan antidepresan trisiklik untuk pengobatandepresi karena ditoleransi lebih baik. ebalikan dengan antidepresan trisiklik,
efek &&57 sangat terbatas dalam pengobatan polineuropati diabetik. osis
fluoe etine 3) mg0hari dan citalopram 3) mg0hari.
+ramadol merupakan agonis lemah S-reseptor yang menghambat reuptake
serotonin. *ada penelitian didapatkan bahwa tramadol 2))-3)) mg0hari secara
signifikan mengurangi polineuropati diabetik dibandingkan plasebo. !ual,
konstipasi, sakit kepala dan dispepsia merupakan efek samping yang paling
sering. &elain itu, kombinasi tramadol0asetaminofen $#.'0$2' mg 1-2 tablet
empat kali sehari efektif dalam memperbaiki polineuropati diabetik.
7nhibitor reuptake serotonin norepinephrine &N57 mempunyai
efikasi lebih besar dalam pengobatan polineuropati diabetik dibandingkan
&&57. ulo etine telah disetujui " dalam mengobati polineuropati diabetik
berdasarkan tiga uji klinis plasebo-kontrol acak yang besar. ari penelitian
tersebut dulo etine %) mg dan 12) mg perhari memberikan hasil signifikan
dalam pengobatan polineuropati diabetik. osis lebih tinggi memberikan hasil
lebih baik tetapi dengan efek samping yang lebih besar. &ecara umum,
dulo etine lebih baik ditoleransi dalam hal efek samping jantung dan
gastrointestinal dibandingkan &N57 lainnya. Lenlafa ine 1')-22' mg0hari
$%
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
37/57
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
38/57
%alcium channel &'-( ligan
Gabapentin digunakan secara luas untuk nyeri neuropati karena efekti/itasnya dan
efek samping yang lebih sedikit dibandingkan antidepresan trisiklik dan
antikon/ulsan lainnya. Gabapentin menghasilkan efek analgesia dengan terikat pada
:(";
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
39/57
+pioid
6 ycodon lepas lambat 2)mg0hari mengurangi polineuropati diabetik pada
periode % minggu. Oalaupun opioid efektif terhadap polineuropati diabetik,
penggunaan jangka panjang akan mempunyai efek samping termasuk konstipasi,
retensio urin, gangguan fungsi kognitif, gangguan fungsi imun dan masalah yang
berhubungan dengan toleransi dan adiksi. Baru-baru ini penelitian menggunakan
kombinasi terapi opioid dan gabapentin membuktikan bahwa ada efek pengurangan
nyeri. ombinasi obat lebih efektif dalam mengurangi nyeri dibandingkan obat
tunggal. #
on-steroidal anti inflamatory drug "A .$
N&"7 merupakan kelompok pengobatan yang menghambat siklooksigenase dan
mencegah pembentukan prostaglandin. Biasanya N&"7 tidak direkomendasikan
untuk pengobatan polineuropati diabetik akibat efeknya terhadap fungsi
gastrointestinal, ginjal dan jantung. 5esiko o/erdosis juga tinggi pada pasien nyeri
kronik. *ada penelitian kecil didapatkan ibuprofen 23)) mg0hari dan sulindac 3))
mg0hari secara signifikan mengurangi skor parestesia polineuropati diabetik pada 23minggu. #
-methyl .-aspartate receptor antagonist/
ua antagonis reseptor N !", dekstrometrofan dan mematine telah diuji pada
polineuropati diabetik. ekstrometrofan mempunyai efek penurunan polineuropati
diabetik signifikan yang tergantung pada dosis. Oalaupun begitu inhibitor N! "
mempunyai efek samping termasuk sedasi, mulut kering dan distresgastrointestinal. 1,#
$;
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
40/57
Agen topikal
Capsaicin merupakan ekstrak dari capsicum. Capsaicin terikat pada reseptor
+5*L1 dan memakai substansi * pada saraf perifer untuk mendapatkan efek
analgesiknya. *ada penelitian oleh Capsaicin Study *roup , ).)#' krim capsaicin
dioleskan tiga kali sehari selama % minggu lebih efektif dalam mengurangi
polineuropati diabetik dibandingkan plasebo. 5asa terbakar merupakan efek samping
paling sering yang cenderung menurun jika terapi diteruskan. fek terapeutik
capsaicin dimulai mingguan setelah pemakaian krim. Baru-baru ini patch yang
mengandung capsaicin dosis tinggi menunjukkan efek menjanjikan dalam pengobatan
nyeri diabetik.
arena gangguan pembentukan N6 menyebabkan penurunan aliran darah terlibat
dalam polineuropati diabetik, penelitian kecil menggunakan isosorbid dinitrat
dilakukan. *ada 12 minggu penelitian crosso!er1 double"blind1 placebo controlled
dengan 22 pasien didapatkan semprotan isosorbid dinitrat secara signifikan
mengurangi polineuropati diabetik. *asien dalam percobaan ini melaporkan nyeri
kepala ringan dan dibutuhkan penelitian lebih besar untuk menge/aluasi efek
potensial pengobatan ini dalam polineuropati diabetik. +atch lidokain topikal '( dilaporkan pada beberapa penelitian mengurangi nyeri
polineuropati diabetik. *ada penelitian open label hingga empat patch lidokain '(
diberikan hingga 18 jam0hari dapat ditoleransi dengan baik pada pasien dengan nyeri
diabetik polineuropati. +atch lidokain secara signifikan memperbaiki nyeri dan angka
kualitas hidup.
&. Ne%r pati dia&eti' t n m
&eperti didiskusikan sebelumnya, langkah pertama dalam pengobatan semua bentuk
neuropati diabetik adalah kontrol glikemik. Gejala neuropati diabetik otonom
mungkin bermanifestasi pada berbagai organ sehingga pengobatan simptomatik
ditujukan untuk organ dan sistem tubuh yang terkena.
3)
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
41/57
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
42/57
$erapi Farma' ! "is Ne%r pati Ot n m Dia&eti'
O&at G ! n"an D sis Efe' Sampin"
HIPO$ENSI O/$OS$A$I#
;luorohydrocortisone
!ineralocorticoid ).'-2 mg0hari Gagal jantungkongestif,hipertensi
Clonidine 2-"drenergic agonist ).1-).' mg malam
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
43/57
*engobatan harus dimulai dengan kontrol glikemik yang baik. "ntibiotika
spektrum luas seperti metronida:ol dapat digunakan untuk mengobati diare yang
disebabkan oleh pertumbuhan bakteri yang berlebihan. lonidine memperbaiki diare
dengan menekan akti/itas berlebihan adrenergik. olestiramin digunakan untuk
mengikat garam empedu jika uji nafas hidrogen normal dan pasien gagal diobati
dengan antiobiotika. Joperamide dapat digunakan untuk mengurangi jumlah feses
tetapi harus digunakan dengan hati-hati karena resiko megakolon toksik. iare yang
resisten terhadap pendekatan di atas mungkin respon terhadap octreotide. 1,#
*engobatan kandung kemih neurogenik harus dimulai dengan berkemih terjadwal,kadang bersamaan dengan tekanan manual pada kandung kemih untuk memulai
urinasi Crede= manu!er . "gen parasimpatomimetik, bethanecol 1) mg,Q7 dapat
membantu dan relaksasi sfingter didapatkan juga dengan antagonis adrenergik -1,
do a:osin 1-2 mg, B7 atau +7 . ateterisasi sangat berguna dan dapat
mengurangi resiko infeksi saluran kemih. Biasanya kateterisasi kronis atau
pembedahan transuretral leher kandung kemih mungkin diperlukan. 1,#,2$,23
isfungsi ereksi merupakan gejala awal diabetes dan petanda berkembangnya
penyakit /askuler generalisata. *engobatan disfungsi ereksi harus dimulai dengan
optimalisasi kontrol glukosa dan mengurangi alkohol serta tembakau. osfodiesterase
inhibitor saat ini sudah tersedia dengan farmakokinetik dan profil efek samping aman
dalam mengobati disfungsi ereksi. &ildenafil ') mg, %) menit sebelum akti/itas
seksual atau tadalafil ' hingga 2) mg, %) menit sebelum akti/itas seksual efektif
dalam mengobati disfungsi ereksi. *engobatan dikontraindikasikan pada pasien yang
mendapat nitrogliserin atau obat yang mengandung nitrat. 7njeksi prostasiklin ke
dalam corpus ka/ernosum dan prostesa implan penis juga sudah tersedia. 1,2',2%
7.3 $erapi 'a%sa!
+erapi yang dibahas sebelumnya terbukti dapat mencegah atau memperlambat
neuropati diabetik kontrol glikemia atau menghilangkan efeknya terapi
3$
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
44/57
simptomatik . &eperti telah diketahui pendekatan yang terbukti dalam mengobati
penyebab neuropati diabetik adalah kontrol glikemik, farmakologis dan neutraceutical
yang bertujuan menekan patogenesis neuropati diabetik seperti dibahas berikut ini.
+erapi potensial ini berusaha untuk mengurangi penyimpangan biokimia yang
menginduksi kerusakan saraf.
In,i&it r a!d se red%'tase #,3$
7nhibitor aldose reduktase telah lama menjadi target utama dalam pengobatan
neuropati diabetik akibat keberhasilannya dalam mengurangi pembentukan katarak
dikarenakan stres osmotik akibat akumulasi poliol pada lensa diabetik. Jebih jauh
inhibitor aldose reduktase berhasil dalam pencegahan dan menekan kerusakan saraf
pada model hewan pengerat. &ejumlah inhibitor aldose reduktase telah memasuki
pasaran, kebanyakan terapi ini secara efektif menurunkan kadar poliol saraf, tetapi
hasilnya tidak selalu diterjemahkan sebagai perbaikan gejala neuropati diabetik.
- "orbinil
&orbinil merupakan prototip inhibitor aldose reduktase dikembangkan pada tahun
1;81 dalam pengobatan neuropati diabetik. Oalaupun berhasil menurunkan danmencegah defisit NCL pada model hewan pengerat, sorbinil gagal menunjukkan
keberhasilan pada manusia. Bagaimanapun sorbinil berhasil membuka jalan untuk
terapi inhibitor aldose reduktase di masa depan. #
- P na!restat
*onalrestat merupakan asam karbosilat yang secara efektif menurunkan kadar
sorbitol saraf in /itro dan pada tikus, tetapi gagal terbukti pada saraf diabetik
manusia. *onalrestat terikat pada ;;( plasma protein peningkatan 1) kali lipat
pada tikus dan kebanyakan asam yang tidak terikat diionisasi pada p< seluler. 7on
ini lambat menyeberangi membran plasma sehingga menghilangkan efekti/itas
ponalrestat.
33
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
45/57
- p !restat
=opolrestat merupakan analog asam karbosilat ponalrestat yang tergantung pada
dosis dalam menurunkan sorbitol saraf tikus diabetik dan kadar fruktosa. *ada
penelitian manusia, :opolrestat kadar rendah 2')-')) mg menurunkan kadar saraf
sorbitol, tetapi tidak mempunyai efek terhadap kadar fruktosa atau pengurangan
gejala dan menunjukkan sedikit perbaikan NCL. =opolrestat kadar tinggi 1))) mg
secara signifikan lebih efektif meningkatkan NCL tetapi berhubungan dengan
insiden kenaikan en:im li/er lebih tinggi.
- enarestat =enarestat merupakan inhibitor aldose reduktase yang bersifat asam karbosilat juga
menunjukkan ketergantungan dosis untuk perbaikan kecepatan hantar saraf.
*erkembangannya dihentikan akibat insiden tinggi peningkatan kadar kreatinin
serum.
6 As632 1
"&-$2)1 atau ranirestat merupakan spirosuccinimide yang ditemukan pada tahun
1;;8. *ercobaan fase 2 menjanjikan dan menunjukkan sedikit efek samping serta
perbaikan defisit kecepatan hantar saraf dan gejala neuropati diabetik.+etapi
kesimpulan fase $ belum didapatkan karena penelitian masih berlangsung.
*engembangan "& $2)1 masih berlanjut, peneliti berharap bahwa penelitian
lanjutan dan peningkatan dosis ranirestat akan terbukti efek untuk pengobatan
neuropati diabetik di masa depan
- Epa!restat
*ada tahun 1;;2 epalrestat memasuki pasaran Depang sebagai asam karbosilat
inhibitor aldose reduktase dengan efek samping minimum tetapi tanpa bukti nyata
efikasi yang dilatarbelakangi penelitian randomi0ed1 double blind placebo"
controlled . ari tahun 1;;#-2))$ penelitian di atas akhirnya dilakukan dan pada
peningkatan dosis 1') mg , epalrestat menghambat kerusakan saraf dan
mengurangi banyak gejala neuropati diabetik seperti kesemutan dan kram anggota
3'
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
46/57
tubuh. palrestat sekarang merupakan terapi standar untuk neuropati diabetik di
Depang.
M( 6in sit !
!yo-inositol secara alamiah merupakan messenger sekunder yang terlibat dalam
fungsi saraf. eplesi myo-inositol berhubungan dengan penurunan fungsi Na- -
"+*ase dan penurunan kecepatan hantar saraf dan terlibat dalam tahap awal patologi
neuropati diabetik. Bukti menunjukkan bahwa suplemen myo-inositol mungkin
memperlambat progresi neuropati walaupun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
menilai efikasinya. #
&. a!%r ,e4 samine
&eperti disebutkan di atas, akti/asi jalur he osamine menghasilkan 4 *GlcN"c
yang memodulasi transcription factor dan menginduksi kerusakan neuro/askuler.
!odulasi jalur he osamine dapat mengalihkan metabolisme glikolisis jauh dari jalur
yang merusak berikutnya. "ksi kerja terapi ini menawarkan kemungkinan untuk
menganggu jalur kelainan metabolik.#
Benf tiamine
Benfotiamine merupakan analog larut lemak tiamin atau /itamin B1 yang
mengakti/asi transketolase, yaitu en:im yang mengubah fruktosa-% fosfat menjadi
pentosa-' fosfat. *enurunan input fruktosa %-fosfat menurunkan fluks melalui jalur
he osamine sama seperti fluks melalui jalur ad!anced glycation end product "G
dan diasilgliserol "G -protein kinase C * C . *eningkatan fluks jauh dari jalur
he osamine dan masuk ke dalam jalur pentosa '-fosfat memberikan suatu
keuntungan tambahan yaitu peningkatan kapasitas redoks. &alah satu produk jalur
pentosa fosfat adalah N" *
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
47/57
kemungkinan spekulatif hilangnya efek jalur ini. Benfotiamine berhasil menghambat
jalur-jalur ini dan mencegah retinopati diabetik pada model hewan. *ada manusia,
benfotiamine menunjukkan perbaikan nyeri akibat neuropati diabetik dan perbaikan
kecepatan hantar. Benfotiamin saat ini tersedia sebagai suplemen makanan di
"merika &erikat. #
). a!%r pr tein 'inase 0
Rubo*istaurin
5ubo istaurin merupakan inhibitor kompetitif * C-K yang secara efektif
menangani banyak komplikasi diabetes dalam uji klinis. +erapi ini umumnya berhasil
dalam mengurangi progresi retinopati diabetik, /asodilatasi endotel pada nefropati.
+etapi efek percobaan rubo istaurin terhadap neuropati diabetik tidak menunjukkan
perbaikan pada neuropati diabetik. 5ubo istaurin saat ini belum disetujui oleh "
untuk digunakan. #
d. Advanced glycation endproducts Cresept r advanced glycation endproducts C +a!%r /AGE
Delas sekali bahwa kontrol glikemik merupakan terapi utama dalam menurunkan
pembentukan "G . *encegahan akti/asi 5"G merupakan alternatif terapeutik
paling penting dalam neuropati diabetik. ua pendekatan paling mudah adalah
mencegah pembentukan "G atau memblok 5"G . i bawah ini akan dijelaskan
beberapa terapi yang telah dinilai untuk kemampuan menurunkan akti/itas aksis
5"G pada neuropati diabetik. #,2;,$1
Aspirin&eperti dijelaskan sebelumnya, aspirin asam asetilsalisilat-N&"7 banyak
digunakan walaupun penggunaan jangka panjang pada pasien diabetik harus
dipertimbangkan karena kemungkinan efek samping gastrointestinal. *ada pasien
diabetik dengan dosis tinggi aspirin, insiden retinopati menurun dibandingkan
3#
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
48/57
dengan yang tidak mendapatkan aspirin, hal ini menunjukkan bahwa aspirin
mempunyai efek perlindungan terhadap glikasi. "spirin mengurangi glikasi secara
potensial melalui asetilasi grup amino pada in /itro dan hewan percobaan.
emungkinan lain aspirin tidak secara langsung menganggu glikasi tetapi
menghambat glikosidasi dan pembentukan cross"lin$ "G . &elain efek analgesik
aspirin, penelitian-penelitian mengindikasikan penurunan resiko kejadian
kardio/askuler pada pasien diabetik dengan dosis rendah aspirin. #
Amin "%anidine
"minoguanidine juga disebut pimagedine merupakan senyawa nukleofilik
hidra:ine dan obat potensial anti-glikasi. "walnya dipikirkan bahwa aminoguanidine
mencegah pembentukan "G melalui blok kelompok karbonil pada produk "madori
walaupun saat ini dikenal bereaksi dengan kelompok karbonil dari reduksi gula atau
$- G. "minoguanidine mengurangi nefropati, retinopati dan neuropati pada beberapa
penelitian hewan diabetik. *enelitian pendahuluan pada pasien diabetik menunjukkan
bahwa terapi aminoguanidine selama 28 hari mengurangi hemoglobin-berasal dari
"G s
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
49/57
pembuluh darah. +etapi penelitian lain menemukan bahwa *+B dapat mengurangi
model cross"lin$ "G in /itro walaupun tidak mengurangi pembentukan cross"lin$
"G in /i/o. "pakah pemecahan cross"lin$ "G berguna in /i/o akan juga
tergantung pada toksisitas jangka panjangnya. "kibat alamiah *+B yang tidak stabil,
analog seperti alagebrium klorida, juga dikenal sebagai "J+-#11 telah dikembangkan.
&enyawa ini mempunyai efek renoproteksi pada tikus diabetik. *enelitian pasien saat
ini menemukan bahwa "J+-1# ditoleransi baik dan didapatkan perbaikan signifikan
/askuler pada manula melalui penurunan tekanan darah dan peningkatan elastisitas
/askuler. fek terhadap komplikasi diabetes lainnya termasuk neuropati belum
diketahui #,2;,$1
B! ' ter,adap Advanced Glycation Endproducts Receptor RAGE$ .
iketahui ada senyawa yang mampu memblok interaksi antara "G dan 5"G .
5"G dapat diblok dengan penggunaan soluble R.*E s5"G yang merupakan
ekstraseluler ligan"binding domain 5"G atau oleh penggunaan antibodi yang
mampu bereaksi dengan 5"G . *enelitian oleh &chmidt dan kawan-kawan telah
melakukan berbagai penelitian pada model tikus diabetik menggunakan tikus$noc$out 5"G dan tikus yang diobati dengan s5"G atau anti-5"G . !ereka
mendapatkan s5"G topikal memperbaiki penyembuhan luka, s5"G menurunkan
aterosklerosis pada tikus "po $noc$out/ Blokade 5"G mencegah tahap akhir
diabetogenesis pada tikus diabetik non-obese dan mencegah defisit sensoris.
e. In,i&it r p !(-ADP6ri& se p !imerase
*"5* memperantarai disfungsi neuronal dan inflamasi sehingga inhibisi *"5*
memberikan efek potensial dalam perbaikan dua jalur yang menyimpang pada
neuropati diabetik. 7nhibitor *"5* seperti 1,' isoEuinolinediol dan $-
aminoben:amide berhasil memperbaiki disfungsi neuronal akibat *"5* pada tikus
diabetik. &elain itu, nikotinamide /itamin B$ menunjukkan bekerja sebagai
3;
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
50/57
inhibitor *"5* dan antioksidan pada hewan pengerat dalam memperbaiki neuropati
perifer diabetik dini. Nikotinamide merupakan terapeutik potensial karena efek
samping dan toksisitasnya yang terbatas. #
f. Anti 'sidan
*endekatan terapeutik paling logis adalah mencegah stres oksidatif melalui
pemberian antioksidan. *erlawanan antioksidan berasal dari en:im antioksidan yang
mengkatalisasi pelepasan molekul antioksidan 56& dengan mencegah oksidasi
molekul lainnya, biasanya karena antioksidan ini telah mengoksidasi molekul yang
mengikat transisi ion metal sehingga tidak mampu mengkatalisasi pembentukan 56& pada sel.
itamin E
Litamin merupakan senyawa larut lemak yang ada dalam 8 isoform dengan
berbagai akti/itas biologis. adar /itamin darah dapat menurun pada stres oksidatif
yang memanjang dan indi/idu yang tidak dapat mengabsorbsi lemak makanan, diet
rendah lemak atau defisiensi :inc. -tocopherol merupakan isoform paling aktif danmerupakan suplemen makanan yang paling banyak didapatkan. &enyawa ini banyak
diuji karena kemampuannya pada penyakit kronis yang melibatkan stres oksidatif
termasuk kanker dan komplikasi diabetes. Beberapa penelitian kecil mengindikasikan
bahwa intake tinggi /itamin menurunkan insiden kanker tertentu tetapi penelitian
yang besar tidak mendukung penemuan ini. &elain aksi antioksidan poten, /itamin
dapat meningkatkan sistem imun, perbaikan N" dan metabolisme.
&-lipoic acid
.lpha lipoic acid disebut juga thioctic acid merupakan antioksidan yang tersedia
dalam pengobatan neuropati diabetik. 6bat ini merupakan sca/anger 56&,
meregenerasi antioksidan lainnya dan mengikat ion metal. Beberapa penelitian uji
')
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
51/57
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
52/57
diabetes. ksplorasi terhadap penggunaan ner!e gro#th factors , insulin, insulin li$e"
gro#th factors dan faktor neurotrofik lainnya dilakukan dalam pengobatan neuropati
diabetik.
5eseptor insulin ditemukan dalam sel &chwann, perisit, sel endotel dan neuron
khususnya neuron sensoris. *emberian insulin pada spinal cord tikus strepto:ocin
memperbaiki kondisi pengukuran kecepatan hantar saraf dan pemberian dosis rendah
sistemik mampu menurunkan tanda distres mitokondria dalam neuron sensoris.
Insulin"li$e gro#th factors 7G s 7 dan 77 memiliki efek yang besar terhadap
perkembangan sistem saraf dan kelangsungan hidupnya, diperantarai melalui akti/asi
reseptor 7G -7 7G -75 . 7G dan 7G -75 diekspresikan selama perkembangan dansistem saraf dewasa. 7G dilaporkan menurun pada beberapa model hewan diabetes
walaupun mungkin ber/ariasi dan tergantung pada model, tipe diabetes dan jaringan
yang diamati. &ejumlah penelitian preklinis pada tikus diabetik menyatakan terapi
7G sistemik atau intratekal dapat memperbaiki neuropati.
&istem neurotrofin penting dalam perkembangan dan pemeliharaan sistem saraf
tepi dan saraf pusat termasuk ner!e gro#th factor NG , brain deri!ed neurotrophic
factor B N dan neurotrophins N+ $-%. NG tidak diperlukan untuk
kelangsungan hidup neuron sensoris pada saraf tepi dewasa tetapi NG mengatur
pertumbuhan akson dan fenotip saraf sensoris. *enelitian preklinis NG pada tikus
diabetik menunjukksn perbaikan dalam outcome sinyal sistem NG . *enelitian klinis
belum mencapai fase $ tetapi didapatkan bahwa molekul akti/ator kecil trk"
berpotensi dalam pendekatan alternatif.
B N diekspresikan pada neuron perifer dan otot, reseptornya trkB, ditemukan
pada neuron motorik dan beberapa saraf sensoris. +ranspor retrograde endogen
BN pada sel tubuh neuron terganggu pada tikus diabetik, hal ini menyatakan ada
masalah dengan suplai lokal B N pada terminal saraf perifer. B N eksogen
bersifat protektif terhadap serabut besar sensoris bermielin pada tikus &+= tetapi
tidak pada serabut kecil yang konsisten dengan distribusi ekspresi trkB.
'2
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
53/57
*enelitian klinis terapi eksogen N+-$ pada tikus diabetik memiliki hasil
ber/ariasi. &atu penelitian menemukan perbaikan dalam serabut besar sensoris tetapi
tidak pada serabut motorik. *enelitian lain menemukan efek terhadap serabut besar
sensoris dan motorik. N+-$ intratekal meningkatkan serabut bermielin pada kulit
tikus diabetik tetapi tanpa perbaikan fungsi.
Ciliary deri!ed neurotrophic factor CN+ merupakan sitokin dengan sejumlah
kegunaan neurotrofik. CN+ hanya diekspresikan dalam sel &chwann sistem saraf
perifer dan kadar CN+ berkurang pada tikus diabetik. efisiensi ini dapat diperbaiki
oleh terapi inhibitor aldose reduktase. CN+ eksogen sendiri mempunyai keuntungan
terapeutik dalam tikus diabetik seiring dengan peningkatan kemampuan regeneratif.*enggunaan CN+ mempunyai efek sistemik terutama pada otot. #,-3'-3#
7. $erapi N n6Farma' ! "is pada N(eri Ne%r pati Dia&eti'
arena tidak ada farmakoterapi yang memuaskan dalam terapi nyeri diabetik,
plihan pengobatan non-farmakologis harus dipertimbangkan. *embahasan sistematik
terbaru menilai bukti uji klinis yang nyata dan meta-analisis terapi komplementer dan
alternatif dalam pengobatan nyeri neuropati dan neuralgia. *engobatan komplementer dan alternatif diidentifikasi sebagai akupuntur, elektrostimulasi, obat herbal, magnet,
suplemen makanan dan penyembuhan spritual.
a. D%'%n"an psi' ! "i'
omponen psikologik terhadap nyeri tidak boleh diremehkan. 6leh sebab itu
penjelasan bahwa nyeri yang berat juga dapat berkurang harus diberikan terutama
pada pasien dengan nyeri neuropati akut yang tidak terkontrol. Dadi pendekatan
empati terhadap kecemasan penderita dengan nyeri neuropati penting untuk
keberhasilan terapinya. 2
'$
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
54/57
&. A'%p%nt%r
*ada penelitian 1) minggu tidak terkontrol pada pasien diabetes dengan terapi
strandar, ##( menunjukkan kurangnya nyeri secara signifikan setelah akupuntur
tradisional Cina selama % sesi tanpa adanya efek samping. *ada periode follo#"up 18-
'2 minggu, %#( berhasil mengurangi atau menghentikan pengobatan medisnya dan
hanya 23( yang memerlukan pengobatan lanjutan. 2
). Stim%!asi e!e'tri'
#ranscutaneus electrical nerve stimulation -$ENS
3ranscutaneus Electrical Ner!e Stimulation mempengaruhi transmisi neuronal
aferen dan kecepatan konduksi, peningkatan ambang refleks fleksi nosiseptif dan
pengubahan potensial awal somatosensoris. *ada penelitian 3 minggu + N& terhadap
tungkai bawah, selama $) menit sehari, hilangnya rasa nyeri tercatat pada 8$( pasien
dibandingkan dengan $8( yang diobati secara pura-pura. *ada pasien yang awalnya
respon terhadap amitriptilin, berkurangnya rasa nyeri secara signifikan lebih besar
bila diikuti dengan + N& selama 12 minggu. Dadi + N& dapat digunakan sebagai
modalitas tambahan yang dikombinasikan dengan farmakoterapi untuk memperkuathilangnya rasa nyeri. 2,38
)id-fre1uency e*ternal muscle stimulation
&atu penelitian randomi0ed controlled menunjukkan dampak lebih baik mid"
fre>uency e ternal muscle stimulation dibandingkan + N& terhadap gejala neuropati
setelah 1 minggu tetapi penelitian yang lebih panjang belum ada. 2
2re1uency-modulated electromagnetic nerve stimulation
Fre>uency"modulated electromagnetic ner!e stimulation yang dilakukansebanyak 1) sesi lebih dari $ minggu menyebabkan berkurangnya nyeri secara
signifikan dibandingkan stimulasi plasebo. *enelitian multisenter skala besar saat ini
sedang berlangsung. 2
'3
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
55/57
Electrical spinal cord stimulation
&ecara umum disetujui bahwa electrical spinal cord stimulation &C& efektif
dalam pembentukan nyeri neurogenik. *ercobaan mengindikasikan bahwa stimulasi
elektrik diikuti oleh penurunan asam amino glutamat dan aspartat pada tanduk dorsal.
fek ini diperantarai oleh mekanisme G"B"ergik. *ada nyeri neuropati diabetik
yang tidak respon terhadap obat, &C& dengan elektrode yang diimplan antara +;
dan +11 menyebabkan pengurangan rasa nyeri sebesar U ')( 8 dari 1) pasien. &elain
itu toleransi latihan akan mengalami perbaikan secara signifikan juga. omplikasi
&C& termasuk infeksi kuman superfisial pada dua pasien, migrasi lead memerlukan
reinsersi pada dua pasien dan late failure setelah 3 bulan pada pasien yang
sebelumnya pernah mendapat terapi penghilang rasa nyeri. *ilihan terapi in/asif ini
dilakukan jika pasien tidak respon terhadap obat yang diberikan. 2,38
Ener"i infrared m n 'r mati'
nergi infrared monokromatik menunjukkan berkurangnya gejala dan tanda
neuropati pada penelitian tidak terkontrol pasien diabetes. ebalikannya dua
penelitian terkontrol menunjukkan bahwa energi infrared monokromatik tidak lebihefektif dibandingkan plasebo pada pasien polineuropati diabetik, hal tersebut
menekankan perlunya penelitian terkontrol untuk mendapatkan keputusan pengobatan
e!idence"based/ 2
d. De' mpresi &eda,
ekompresi bedah pada lokasi anatomis yang mengalami penyempitan
merupakan pengobatan altenatif untuk pasien dengan polineuropati diabetik
simptomatis. Jiteratur mengatakan bahwa hanya penelitian elas 7L yang
menekankan kegunaan pendekatan terapeutik ini. Berdasarkan bukti yang ada,
pengobatan alternatif ini dianggap belum terbukti. +rospecti!e randomi0ed controlled
''
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
56/57
trial dengan definisi standar dan pengukuran outcome perlu untuk menentukan nilai
dari inter/ensi terapeutik ini. 2
BAB II
/ING#ASAN
Neuropati diabetik merupakan masalah kesehatan yang mempunyai tingkat
morbiditas dan mortalitas tinggi. Gejala dan tanda klinis dapat bersifat non spesifik,
tersembunyi dan berkembang secara lambat serta tidak terdeteksi atau dapat
bermanifestasi dengan gejala dan tanda klinis yang menyerupai penyakit lain
lasifikasi neuropati diabetik dapat dibagi menjadi neuropati simetris dan
asimetris. !anifestasi klinis neuropati simetris berupa neuropati diabetik perifer,
nyeri akut neuropati dan neuropati otonom diabetik sedangkan neuropati asimetris
dapat berupa amiotrofi diabetik, mononeuropati kranial, radikulopati trunkal,
pressure palsies/ !anifestasi klinis neuropati diabetik pada sistem saraf pusat berupa
mielopati diabetik dan ensefalopati diabetik.
8/11/2019 LI Neuropati Diabetik FULL
57/57
alam mendiagnosis neuropati diabetik, dibutuhkan gejala dan tanda klinis
yang didapatkan dari anamnesis dan pemeriksaan fisik atau satu dari pemeriksaan
penunjang konduksi saraf, tes kuantitatif sensoris atau tes otonom yang abnormal.
Neuropati subklinis diidentifikasi melalui pemeriksaan penunjang yang abnormal.
.*enatalaksanaan neuropati diabetik yang paling penting adalah kontrol
glikemik disertai stabilitas gula darah untuk mencegah progresi neuropati diabetik.
*enatalaksanaan lain berupa terapi simptomatik, terapi kausal terhadap jalur
gangguan metabolisme glukosa dan non farmakologis.