• Neuropati Diabetika (ND) : segala bentuk kelainan susunan saraf yang disebabkan penyakit DM.

• ND komplikasi kronis DM yang paling banyak dijumpai, menyebabkan morbiditas terbesar.

• Prevalensi neuropati simptomatik rata-rata 30% dari semua pasien DM.

• Mekanisme patofisiologi yang mendasari penurunan fungsi saraf dan kerusakan saraf pada penderita DM belum diketahui sepenuhnya.

ANATOMI DAN FISIOLOGI SARAF PERIFER

• Diameter akson : < 1 mikron sampai 30 mikron.• Semua akson dibungkus selubung mielin,

kecuali akson dengan diameter < 1 mikron.Selubung mielin dibentuk sel Schwann lapisan-lapisan konsentrik, diselingi konstriksi cincin (nodus Ranvier).

• Nodus Ranvier berperan penting dalam konduksi impuls (saltatory conduction), makin tebal selubung mielin semakin cepat konduksinya.

PATOLOGI DAN PATOFISIOLOGI NEUROPATI DIABETIKA

• Perubahan patologis dasar pada ND:1. Demielinisasi segmental- Segmen internodal saraf tepi mengalami demielinisasi, akson masih utuh.2. Degenerasi aksonal- Degenerasi aksonal gangguan

metabolisme badan sel, transport aksonal.- Bagian ujung distal akson yang pertama kali mengalami degenerasi berlanjut ke arah proksimal (dying back neuropathy).

Patologi…(lanjutan)

3. Degenerasi wallerian- Trauma terputusnya satu serabut saraf mendadak diikuti proses degenerasi aksonal disebelah distal tempat perlukaan terputusnya mielin secara sekunder.- Kelainan timbul 12-36 jam pasca perlukaan saraf diawali akson disekitar nodus Ranvier sebelah distal, baru diikuti tepat disebelah proksimal tempat perlukaan.

PATOFISIOLOGI NEUROPATI DIABETIKA1. Teori vaskuler - Mikroangiopati merubah fungsi dan struktur

kapiler endoneural yang berakibat:a. menurunkan penyediaan darah

(iskemik).b. penebalan membrana basalis

kerusakan “blood nerve barrier”.c. pe permeabilitas sel saraf metabolit toksik masuk ke dalam saraf. - Proses iskemik gangguan transport aksonal, aktivitas Na+ /K+ - ATP ase degenerasi aksonal.

2. Teori metabolika. Penumpukan sorbitol (polyol pathway) - Sorbitol dan fruktosa bersifat osmotik edema sel Schwann, akson rusak gangguan konduksi saraf.b. Penurunan kadar mioinositol. - Hiperglikemia me konsentrasi

mioinositol: 1) Glukosa menghambat transport aktif mioinositol oleh saraf. 2) Pe jalur poliol me mioinositol

saraf.

Aldose reduktaseSorbitol

dehidrogenasesorbitol

NAD+ NADHNADPNADPH

Mioinositol Na-K ATP ase

Disfungsi vaskuler

Jalur Sorbitol

c. Glikosilasi non enzimatik- Hiperglikemia lama glikosilasi protein

advanced glycosilated end products (AGE) yang ireversibel dan toksik.

- Akumulasi AGE pada hewan dibuat DM defek pada respon vasodilator nitric oxyde (NO).

- Glikosilasi protein saraf terbentuk

“glycosilated myelin” difagositosis makrofag hilangnya mielin gangguan fungsi saraf.

3. Teori hipoksia- Penurunan oksigen endoneural me kecepatan hantar saraf, kandungan mioinositol, transport aksoplasmik, aktivitas Na+ /K+ -ATP ase dan konsumsi oksigen.

4. Teori hormonal- Williamson; pemberian tiroksin pada tikus jantan DM memperbaiki hantaran saraf motorik dan peningkatan aktivitas Na+ /K+ -ATP ase.- Pemberian insulin untuk mencapai euglikemia mencegah neuropati diabetika.

5. Teori osmotik- Akibat hiperglikemia penimbunan sorbitol dan fruktosa dalam sel Schwann akumulasi air didalamnya tekanan osmotik meningkat kerusakan sel saraf demielinisasi.

6. Teori Nerve Growth Factor (NGF)- Pasien DM terjadi penurunan NGF transport aksonal retrograde terganggu.- Penurunan kadar NGF pada kulit pasien DM berkorelasi positif dengan gejala awal “small fibers sensory neuropathy”.

Faktor-faktor lain yang diduga mempermudah Neuropati Diabetika:1) Faktor mekanik2) Faktor stres3) Faktor autoimun4) Faktor nutrisi5) Faktor hipoglikemia

Komplikasi DM termasuk neuropati terjadi melalui:1. Toksisitas glukosa

- Hiperglikemia mengganggu fungsi dan replikasi sel termasuk sel beta pankreas.- Efek toksik langsung glukosa pada endotel mengganggu fungsi replikasi sel endotel endotel berkurang me permeabelitas bahan-bahan dari sirkulasi darah masuk ke dalam lapisan intima dan media.

2. Disfungsi endotel- Hiperglikemia disfungsi endotel melalui: a. Sintesis diasil gliserol (DAG) yang mengaktifkan protein kinase C (PKC). b. Peningkatan metabolisme aldose reduktase. c. Pembentukan advanced glycosilated end products (AGE).- Pe aktivitas PKC oleh DAG merangsang sintesis dan daya kerja prostanoid menurunkan produksi NO.

- Akumulasi protein plasma yang berasal dari AGE pada dinding pembuluh darah berperan pada proses penyempitan lumen pembuluh darah.- AGE juga berperan pada: 1) Peningkatan aktivitas prokoagulan. 2) Pembentukan adhesion molecules (ICAM, VCAM, ELAM). 3) Peningkatan stress oksidatif 4) Stimulasi produksi faktor proinflamator 5) Penurunan aktivitas NO.

3. Perubahan Biokimiawi a. Perubahan cepat metabolisme intraseluler sebagai respon hiperglikemia; pe metab. poliol; pe sintesis DAG, perubahan status redoks intraseluler,pembentukan AGEb. Perubahan secara lambat molekul ekstraseluler terbentuk peroksidase lipid oleh AGE. Kerusakan tidak langsung melalui penebalan struktur dan fungsi elemen mesenkimal penunjang atau mikrovaskuler.

DIABETESDIABETES

Nerve GlucoseNerve Glucose

Polyol Pathway Polyol Pathway ActivityActivity

Free Radical Free Radical FormationFormation

AGE FormtionAGE Formtion

NONO

VasoconstrictionVasoconstriction GLAGLA DiabetesDiabetes EndothelinEndothelinDiabetesDiabetes

Occlusion of Occlusion of Endoneural Endoneural CappilariesCappilaries

Blood CoagulabilityBlood Coagulability Platelet ReactivityPlatelet ReactivityRigid Red Blood CellRigid Red Blood Cell

BM ThickeningBM ThickeningEndothelial Endothelial

SwellingSwelling

DiabetesDiabetesDiabetesDiabetes

Nerve HypoxiaNerve Hypoxia

Nerve Conduction VelocityNerve Conduction VelocityStructural Damage, Irreversible NeuropathyStructural Damage, Irreversible Neuropathy

Diffuse Diabetic PolyneuropathyDiffuse Diabetic PolyneuropathyPatogenesis polineuropati diabetika ( Ward JD, 1997)

MANIFESTASI KLINIS DAN ELEKTRODIAGNOSTIK N D

Beberapa Manifestasi Klinis N D antara lain:A. Mononeuropati

1. Mononeuropati somatik - Umumnya orang tua dengan DM tipe 2 - Keluhan: nyeri akut, parestesia, kelemahan motorik sepanjang distribusi saraf yg terlibat. - Lokasi: bagian tubuh yang mendapat penekanan dari luar/terjepit (entrapment) - 40% kerusakan saraf karena entrapment.

2. Mononeuropati kranialis - Sering mengenai N III, N IV, N VI dan N VII. - Paling sering oftalmoplegi diabetika karena lesi N III (nyeri dahi unilateral, periorbital dan diplopia). - Keterlibatan N IV, N VI atau N VII jarang

tunggal, lebih banyak kombinasi. - Perbaikan terjadi setelah 6-12 minggu.

3. Mononeuropati multiplek - Diagnosis didasarkan keterlibatan 2 saraf atau lebih pada waktu dan lokasi berbeda. - Lesi pada n. femoralis, n. ischiadikus, dan

nervus anggota gerak atas, dengan kelemahan asimetri, gangguan sensorik progresif. - Pemulihan tidak selalu komplit, sering dengan gejala sisa.

B. Polineuropati1. Polineuropati simetris distal - Gejala dari jari kaki ke arah proksimal

tungkai diikuti jari tangan dan lengan gambaran “sarung tangan dan

kaos kaki”. - Awitan lambat, berupa gejala negatif (baal, mati rasa, borok dll) atau gejala positif (seperti ditusuk, diikat, rasa terbakar dll). - Gangguan motorik pada stadium lanjut.

2. Nyeri neuropatik perifer akut - Gejala: nyeri hebat dan akut seperti terbakar, pedih, kesetrum dan alodinia pada tungkai. - Nyeri lebih terasa malam hari, penderita bisa depresi dan anoreksia BB drastis (neuropati diabetika cachexia). - Pemeriksaan: gangguan minimal rasa suhu, tidak ada paresis, reflek tendon tetap baik. - Prognosis baik dengan pengendalian glukosa (normoglikemia).

Polineuropati…(lanjutan)

3. Neuropati otonom - 30% pada pasien DM tipe 1 atau 2. - Sering tidak terdiagnosis (subklinik) - Melibatkan organ atau sistem yang diinervasi saraf otonom; diare intemiten, gastroparesis, hipotensi ortostatik, aritmia jantung, impotensi, gangguan berkeringat dll. - Kondisi kegawatan yang tidak disadari pasien: a. Hipoglikemi yang tidak disadari.b. “Silence” miokard infark.c. Kegagalan sistem kardiopulmoner.

  Clinical syndromes Other abnormalities

Cardiovascular Sweating  Genito-urinary Gastro-intestinal Respiratory BoneEye 

Postural hypotensionNeuropathic oedemaNocturnal sweatingGustatory sweatingDry feetImpotenceNeurogenic bladderDiarrhoeaGastroparesisArrests? Sudden deathsCharcot joints(Iritis)

High peripheral blood flow Tachycardia     Oesophageal motilityGall bladder emptying? Sleep apnoeaCough reflexFoot bone density reducedPupillary responsesPupilary size reduced

Gambaran klinik neuropati otonom (Watkins PJ et al, 1997)

PEMERIKSAAN ELEKTRODIAGNOTIK N D- Pemeriksaan KHS sensorik dan motorik:

a. Penurunan kecepatan hantar saraf.b. Penurunan amplitudo.c. Pemanjangan durasi potensial aksi.

- Pemeriksaan respon lambat F wave dan H reflek memanjang atau tidak ada.

- Pemeriksaan EMG pada N D:a. denervasi: muncul potensial fibrilasi dan “positive sharp wave” (degenerasi aksonal).b. reinervasi: amplitudo tinggi, durasi memanjang.c. polifasik pada MUP proses kronik.

BAB V KESIMPULAN• Neuropati diabetika merupakan komplikasi kronis

DM yang paling banyak dijumpai.• Meskipun banyak teori patofisiologi N D, namun

mekanisme yang mendasari penurunan fungsi saraf dan kerusakan serat saraf belum diketahui sepenuhnya.

• Manifestasi klinis neuropati diabetika sangat luas.• Alat elektrodiagnosis yang berguna menegakkan

diagnosis N D adalah elektroneurografi (ENG) dan Elektromiografi (EMG)