Le système endocrine : définitions-généralités .=> déficit/excès de production primaire/secondaire

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  • Endocrinologie: Science de la rgulation distance des fonctions cellulaires par voie

    humorale.

    Glande endocrine: Organe ayant pour fonction dlaborer certaines substances et de les

    dverser lintrieur de lorganisme dans le sang ou la lymphe.

    Hormone (du grec hormao, stimuler) : Substance chimiquement dfinie scrte dans le

    sang par une glande endocrine et agissant de faon spcifique (liaison hormone-

    rcepteur) sur des cellules cibles situes distance de cette glande (tissus cibles).

    Glande endocrineStimulation

    Cellules cibles

    Rponse physiologique

    Augmentation de la concentration plasmatique dhormone (10-12-10-9 moles/l)

    Liaison au(x) rcepteur(s) spcifique(s) de lhormone

    Scrtion de lhormone

    Diffusion, transport sanguin

    Le systme endocrine : dfinitions-gnralits

    Mtabolisme

    Elimination (T1/2)

    1. Scrtion neuro-endocrine 2. Scrtion paracrine - autocrine(neuro-hormone)

    InternalisationDgradation

    Arrt du signal

    Variantes

    Chapitre 01 : Introduction aux mdicaments du systme endocrine Page 1 sur 12

  • Systme endocrine : organisation gnrale

    Chapitre 01 : Introduction aux mdicaments du systme endocrine Page 2 sur 12

  • A. Contrle par le systme nerveux

    1. SN priphrique autonome

    a. rle prpondrant : scrtion des catcholamines par les glandes mdullosurrnales

    b. rle modulateur : insuline, glucagon, ACTH...

    scrtion des neurohormones hypothalamiques hypophysiotropes

    2. SN central

    a. scrtion des neurohormones hypothalamiques hypophysiotropes

    rythme endogne (horloge interne)

    stress (anxit, froid)

    b. scrtion des neurohormones de lhypophyse postrieure : hormone antidiurtique

    ocytocine

    B. Contrle hormonal : rtrocontrle ngatif simple ou multiple

    => Stabilisation de la scrtion hormonale

    C. Contrle humoral : boucles homostatiques

    => Stabilisation de la variable humorale contrle

    Rgulation de la scrtion hormonale (1)

    Chapitre 01 : Introduction aux mdicaments du systme endocrine Page 3 sur 12

  • A. Contrle par le systme nerveux

    B. Contrle hormonal : rtrocontrle ngatif simple ou multiple

    => Stabilisation de la scrtion hormonale

    Rares cas de rtrocontrle positif : ocytocine, ovulation

    Neurohormone hypothalamique hypophysiotrope(activatrices ou inhibitrices)

    Hormone hypophysaire glandulotrop(h)e

    Hypothalamus(Comparateur-intgrateur)

    Hypophyse antrieure

    Glande endocrine

    Cellules cibles

    Hormone glandulaire

    = effecteur final

    SN autonomeSN central comportement

    Rtrocontrlengatif

    Rgulation de la scrtion hormonale (2)

    Boucleslongues

    Bouclescourtes

    Chapitre 01 : Introduction aux mdicaments du systme endocrine Page 4 sur 12

  • A. Contrle par le systme nerveux (page prcdente)

    B. Contrle hormonal : rtrocontrle ngatif simple ou multiple (page prcdente)

    C. Contrle humoral : boucles homostatiques

    => Stabilisation de la variable humorale contrle

    osmolalit plasmatique : hormone antidiurtique = vasopressine

    pression artrielle-volume de liquide extracellulaire : aldostrone, (vasopressine),

    peptide natriurtique auriculaire

    concentration plasmatique de glucose (glycmie) : insuline, glucagon, catcholamines,

    cortisol, hormone de croissance...

    concentration plasmatique de K+ (kalimie): aldostrone

    concentration plasmatique de Ca2+ ionis (calcmie) : parathormone, calcitonine

    Vitamine D

    Signal derreur

    Variable contrle

    Comparateur

    Effecteur(s)

    Capteur

    Perturbations

    Valeur fixe(consigne)

    Rgulation de la scrtion hormonale (3)Chapitre 01 : Introduction aux mdicaments du systme endocrine Page 5 sur 12

  • D. rythmes biologiques

    1. circadiens (priodicit ~ 24h)

    influence du cycle lumire-obscurit (horloge interne, mlatonine, )

    influence du rythme social (veil-sommeil)

    CRH-ACTH-cortisol, hormone de croissance

    2. ultradiens (priodicit < 24h)

    CRH-ACTH-cortisol, hormone de croissance, gonadolibrines, insuline

    Exemples : ACTH et cortisol hormone de croissance (GH)

    Rgulation de la scrtion hormonale (4)

    Chapitre 01 : Introduction aux mdicaments du systme endocrine Page 6 sur 12

  • Classification chimique des hormones

    Hormones peptidiques

    oligopeptides (TRH = 3 AA)

    polypeptides (insuline 51 AA (21 + 30), glucagon, prolactine)

    glycoprotines (TSH, FSH, LH, HCG)

    Hormones drives des acides amins

    catcholamines ((nor)-adrnaline)

    hydroxyindoles (mlatonine)

    hormones thyrodiennes (tri-iodothyronine)

    Hormones lipidiques

    strodes (gluco- et minralo-cortocodes, andrognes, oestrognes, progestagnes, Vit D3)

    rtinodes (acide rtinoque, acide 9-cis rtinoque)

    icosanodes (prostaglandines, prostacyclines, thromboxane, leucotrines, hydroxyacides)

    Ces diffrences ont des implications importantes du point de vue pharmacologique.

    Chapitre 01 : Introduction aux mdicaments du systme endocrine Page 7 sur 12

  • Classification chimique des hormones

    => Influences sur la pharmacocintique => Influences sur la pharmacodynamie

    (absorption, fraction libre, limination) + rapidit et dure des effets

    Chapitre 01 : Introduction aux mdicaments du systme endocrine Page 8 sur 12

  • Administration : parentrale, nasale pour hormones peptidiques

    orale (mtabolisme 1er passage hpatique) pour hormones lipophiles

    transcutane, parentrale

    problmes lis la scrtion endogne pulsatile de GnRH :

    effet physiologique si et seulement si administration pulsatile

    activation continue des rcepteurs GnRH => dsensibilisation (superagoniste de la GnRH => effet antagoniste)

    Transport sanguin et fraction libre

    albumine : haute capacit, faible affinit

    transporteur spcifique (CBG, TBG, TeBG): haute affinit, faible capacit

    influence sur la demi-vie

    Mtabolisme : activation cortisone => cortisol

    testostrone => oestradiol

    testostrone => DHT

    dgradation (peptidases plasmatiques ou tissulaires)

    inactivation (hydroxylation)

    solubilisation (sulfo/glucurono-conjugaison hpatique)

    excrtion biliaire, rnale

    Demi-vie : minutes (peptides)

    heures (strodes)

    jours (T3/T4)

    Effets trophiques : importants dans lutilisation thrapeutique des glucocorticodes

    Rtrocontrles : mis profit dans la contraception orale

    Pharmacocintique des hormonesChapitre 01 : Introduction aux mdicaments du systme endocrine Page 9 sur 12

  • 1. Rcepteurs coupls un effecteur par lintermdiaire de protines G

    Glucagon ()ACTH-TSH-FSH-LH ()

    Vasopressin V2 ()Calcitonine-PTH ()adrnergique ()2-adrnergique ()Somatostatine ()

    1-adrnergiqueOcytocine

    Vasopressin V1Angiotensine 2

    TRH-GnRH

    Tyrosine kinase intrinsqueInsuline

    Insulin-like Growth Factor 1

    Tyrosine kinase cytosoliqueCytokines

    Hormone de croissanceProlactine

    Leptine

    Guanylate cyclase ( GMP cycl.)Peptide natriurtique auriculaire

    2. Rcepteurs activitenzymatique rgule par le ligand

    Rcepteurs membranaires aux hormones hydrophileset seconds messagers intracellulaires (rappel)

    Chapitre 01 : Introduction aux mdicaments du systme endocrine Page 10 sur 12

  • La liaison de dimres de complexes hormone-rcepteur sur la squence spcifique hormone response element (HRE) de lADN du promoteur (Pro/Enh) dun gne cible induit une modification de sa transcription par la RNA polymerase II (Pol II).

    Rcepteurs intracellulaires aux hormones lipophiles= facteurs de transcription (rappel)

    Effets lents et persistantsHomodimresHtrodimres (RAR/RXR)Agonistes/antagonistes

    Certains mdicaments agissent en se liant des rcepteurs intracellulaires (dont le ligand

    naturel est mal connu) qui modifient lexpression de gnes par un mcanisme semblable :

    fibrates => rcepteurs PPAR (hypolipmiants, voir cours Prof. O. Feron)

    thiazolidinediones (= glitazones) => rcepteurs PPAR (antidiabtiques oraux)

    R

    Chapitre 01 : Introduction aux mdicaments du systme endocrine Page 11 sur 12

  • 1. Thrapie hormonale substitutive (hormones naturelles ou analogues)

    pour dfaut de production / scrtion

    congnital (GH dans nanisme)

    mdical (insulinothrapie dans diabte, ADH dans diabte insipide)

    chirurgical (T4 aprs thyrodectomie pour cancer)

    physiologique (traitement hormonal substitutif de la mnopause)

    2. Stimulation de la libration ou de laction dune hormone endogne

    pour dfaut partiel de production / scrtion ou defficacit

    insulino-scrtagogues et insulino-sensibilisateurs dans diabte de type 2

    3. Suppression hormonale pour excs de production

    inhibition de la synthse : antithyrodiens pour hyperthyrodie

    la scrtion : de GH, de PRL dans les tumeurs ant-hypophysaires

    laction : antagonistes, superagonistes

    4. Tests diagnostiques des troubles des axes hypothalamo-hypophyso-glandulaires

    => dficit/excs de production primaire/secondaire

    Test de stimulation

    ex: ttracosactide (analogue ACTH) doit stimuler la production de cortisol

    Test dinhibition

    ex: Dexamthasone (corticode synthtique puissant) doit inhiber la production endogne de cortisol

    5. Modulation de phnomnes physiologiques vise thrapeutique

    activation du rtrocontrle ngatif pour inhiber lovulation (contraception)

    inhibition du rtrocontrle ngatif pour activer lovulation

    6. Mise profit des effets de certaines hormones/drivs dose physiologique ou pharmacologique

    Effet anti-inflammatoire des glucocorticodes