Läkemedelsbehandling av narkolepsi - bakgrundsdokumentation

InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 4 : 2013 • 19

bakgrundsdokumentation

artiklar publicerade under rubriken bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Läkemedelsbehandling vid narkolepsi

– bakgrundsdokumentation

Patogenes, genetik och immunologi Tomas Olsson

Förekomst och diagnostiska kriterierIngemar Persson, Nils Feltelius

Diagnostik av narkolepsi Eva Svanborg

Narkolepsi – klinisk bild, samsjuklighet och sociala aspekterTove Hallböök, Kristina Malmgren

Behandling av narkolepsi hos barn och ungdomarLars Palm

Behandling av vuxna med narkolepsiKristina Malmgren, Markku Partinen

Selektiv neuronförlust och hypokretin/ orexin i cerebrospinalvätskaHypokretin/orexin är en neuropeptid som produceras i en liten nervcellskärna lokaliserad till laterala hypotalamus. Antalet neuron uppskattas till cirka 70 000 och nervcellsut-skott från dem projicerar mycket brett i centrala nervsyste-met, bland annat till hjärnans cortex, men också till hjärn-stam och centra som reglerar sömn och vakenhet. Projektion till områden som reglerar aptit och psykiska funktioner har också föreslagits. Ett genombrott i förståelsen av denna sjukdom kom först 1999, då det visade sig att mutationer i receptorn 2 för hypokretin i experimentdjur reproducerade sjukdomen (1,2). Kort därefter kunde man post mortem i humana fall påvisa förlust av hypokretininnehållande neu-ron i denna nervcellskärna många år efter insjuknande. Nervellsförlusten sågs i ett fall, med en mycket sällsynt gene-tisk defekt (3), men hypokretinförlusten noterades också i det stora flertalet fall av ”spontan” idopatisk narkolepsi med kataplexi, medan en mer begränsad förlust av hypokretinn-

euron har setts i fall av narkolepsi utan kataplexi (4,5). Av stor vikt är också att förlusten/skadan är mycket selektiv för hypo-kretinneuron. Neuron alldeles intill är helt intakta. Det är uppenbart att förlusten av dessa nervceller och frisättningen av neuropeptiden som en neurotransmittor är grunden för den symtombild personerna med narkolepsi med kataplexi uppvisar. Det ligger utanför detta kapitel att diskutera detal-jerna i den neurofysiologiska delen av problematiken.

Redan denna mycket selektiva skada på en specifik nerv-cellsgrupp är ett argument för en hypotes där autoimmuna mekanismer kan vara verksamma, eftersom immunsystemet via sin adaptiva immunitet (T-cellsreceptorer och antikrop-par) förmår att skilja mycket specifikt mellan målantigen. Sjukdomen liknar härvidlag en lång rad andra organ-, väv-nads- eller cellspecifika inflammatoriska sjukdomar där au-toimmunitet är den starkaste hypotesen, som typ I-diabetes och multipel skleros. Ett problem vid narkolepsi är dock att det inte finns vävnadsstudier i anknytning till det akuta/subakuta insjuknandet då området inte är tillgängligt för biopsier. Post mortem-studierna begränsas till mycket lång tid efter insjuknande och visar inga tecken på inflammation, vilket dock inte utesluter att det kan ha förekommit vid in-sjuknandet. Några tecken till en allmän, systemisk inflam-matorisk aktivering, med förändringar påvisbara i blodprov, har inte upptäckts vid narkolepsi. Detta till skillnad mot en del misstänkt autoimmuna sjukdomar som ledgångsreuma-tism, men som även saknas vid andra, till exempel multipel skleros.

Den selektiva förlusten av hypokretinproduktion reflek-teras också i avsaknad av, eller gravt sänkta nivåer av, hypo-kretin i cerebrospinalvätska (6,7). Detta fenomen börjar nu kunna utnyttjas även som stöd i diagnostiken av sjukdomen. I de fall man lyckats få tillgång till cerebrospinalvätska även mycket tidigt efter symtomdebut är nivåerna mycket låga eller saknas. Detta talar för att neurondestruktionen/-skadan är akut till subakut, något som i sin tur talar för en inflam-matorisk orsak snarare än en primärt neurodegenerativ. Vid mer kroniska inflammatoriska sjukdomar kan olika former av antiinflammatorisk terapi ge drastiska resultat som vid ledgångsreumatism eller multipel skleros. Det snabba för-loppet, med troligen definitiv neurondestruktion, och den vanligen sena diagnosen, gör dock att det kan bli svårt att lyckas med sådan terapi. Försök med intravenöst immunglo-bulin har generellt sett hittills inte gett några positiva resultat (Figur 1).

Ärftlig predisposition/genetikDen familjära riskökningen vid narkolepsi liknar i hög grad den man ser vid en rad andra organspecifika inflammatoriska sjukdomar; förstagradssläktingar har en 10–40 gångers risk ökning och konkordansen för enäggstvillingar är cirka 25 % (8). I första hand är detta förenligt med en ärftlig komponent, men utesluter inte familjärt delade riskfaktorer.

20 • InformatIon fr ån L äkemedeLsverket 4 : 2013


Patogenes, genetik och immunologi Tomas Olsson

SammanfattningDen senaste tioårsperioden har gett en starkt ökad för-ståelse för hur narkolepsi med kataplexi uppkommer. Sjukdomen beror på en selektiv skada/nervcellsförlust av hypokretin-producerande nervceller i hypotalamus, med följd av icke mätbara eller mycket låga nivåer av denna neuropeptid i cerebrospinalvätska. Normalt fungerar neuropeptiden som en transmittor i bland annat hjärnbark och sömn- och vakenhetsreglerande centra och bortfallet av peptiden är härmed orsaken till det symtomspektrum man ser vid narkolepsi. Sjukdo-men är extremt starkt associerad till en enskild HLA-klass II-genvariant, HLA-DQ 06:02, samt i lägre grad till andra immunreglerande genvarianter som är vanliga i vår befolkning, bland annat T-cellsreceptor alfa. Klass II-proteiner presenterar peptider för T-celler, och kopplingen till just DQ 06:02 talar för att en mycket specifik aminosyrasekvens/autoantigen som kanske är unik för hypokretinneuron, är central i patogenesen. Detta förmodade antigen är dock ännu inte identifierat. Sammantagna data talar alltså starkt för en immunspe-cifik destruktion av hypokretinneuron, troligen på grund av autoimmunitet. Liksom vid andra organspe-cifika inflammatoriska sjukdomar medverkar livsstils- och omgivningsfaktorer samt infektioner till att utlösa sjukdom. Det hela har starkt aktualiserats av den nyligen beskrivna starka ökningen av antalet fall i anknytning till H1N1-virusinfektion/-vaccination, och en hypotes för sambandet är så kallad molecular mimicry, där något i vaccinet utlöst en narkolepsirelaterad autoimmunitet hos en andel känsliga individer.

Framför allt är diskordansen om 75 % mellan enäggstvil-lingar ett starkt argument för att livsstils-/omgivningsfakto-rer också medverkar i etiologin. Ärftligheten och den starka misstanken om en autoimmun patogenes har dock varit vägledande för en intensiv genetisk forskning kring narko-lepsi under den senaste tioårsperioden, först inriktad mot HLA-gener (Human Leucocyte Antigen) och senare möjliga riskgener utanför HLA-komplexet.

HLA-generHLA-komplexet på människans kromosom 6 innehåller cirka 200 gener, varav en mycket stor andel är immunregle-rande gener. I detta sammanhang är HLA klass II-gener viktiga. De kodar för proteiner som uttrycks på antigenpre-senterande cellers yta, och där binder korta peptider av anti-gen från till exempel infektiösa agens. CD4+ T-celler binder till och känner via sin T-cellsreceptor igen klass II-peptid-komplexet och aktiveras härefter, bland annat till prolifera-tion, effektorcellsfunktioner och T-cellshjälp för antikropps-produktion. Detta är nödvändigt i vårt försvar mot infektioner, och systemet aktiveras givetvis efter vaccinatio-ner. I det humana genomet är de antigenpresenterande HLA-generna de mest polymorfa, således med högst varia-tion mellan individer. Man har spekulerat i orsaken till detta,

men en plausibel förklaring skulle kunna vara att det har funnits ett evolutionärt tryck för variation mellan individer, så att ingen patogen mikroorganism ska kunna undgå infek-tionsförsvar på artnivå.

Det finns flera HLA klass II-molekyler med en komplice-rad terminologi: HLA DR, HLA DQ och HLA DP. Var och en har en alfa- och en betakedja som dimeriserar efter bind-ning av peptid som uttrycks på cellytan. Små variationer i gensekvens ger skillnad i proteinstruktur och skillnader i vilka antigena peptider (cirka 12–20 aminosyror långa) som kan bindas och frambringa ett immunsvar. Nomenklaturen för HLA klass II-molekylerna bygger på dessa gensekvenser.

Nästan samtliga organspecifika misstänkt autoimmuna sjukdomar uppvisar i olika grad en association till vissa spe-cifika HLA klass II-molekylvarianter, oftast med riskök-ningar i storleksordningen 2–4 gånger. Till exempel medför bärarskap av den så kallade DRB1*15:01-haplotypen ett odds ratio (OR) om ~ 3 för att utveckla multipel skleros. En svå-righet vid studier av klass II-geners influens på sjukdom har varit att specifika DR- och DQ-molekyler ligger mycket nära varandra och samärvs, varför man ofta inte kunnat avgöra vilken av dem som är viktig för etiologin/patogenesen. Del-vis har detta kunnat lösas genom att studera populationer med rekombinationer mellan DQ- och DR-molekylerna. Mekanismerna för hur klass II-gener påverkar risk för sjuk-



Figur 1. Hypotetiskt scenario hur narkolepsi med kataplexi uppkommer. omgivningsfaktorer, till exempel influensa och streptokockinfektioner, men även H1n1-vaccination samt, troligen andra ännu ej definierade faktorer, aktiverar ett autoimmunt systemiskt immun-svar specifikt för hypokretinneuron i hypotalamus. nästan enbart individer med HLa klass ii-varianten dQb1*06:02 förmår binda och presentera peptider som antas ha struktur liknande ett autoantigen unikt för hypokretinneuron. Via t-cellsreceptor (tCr) aktiveras autoimmuna t-celler som når området med hypokretinneuron med skada på dessa som följd av frisättning av inflammatoriska media-torer (cytokiner). Vidare kan b-celler få hjälp till autoantikroppsbildning som kan delta i skadeprocessen. bortfall eller skada av hypokretinneuronen leder sedan till minskad neuropeptidfrisättning i många områden i hjärnan, med den karakteristiska symtom-bilden som följd.

Periferi Hypotalamus

Omgivningsfaktorer

TCRT-cell

B-cell

APC

HLA-DQ0602

Okänd Peptid

Hypokretinfrisättning

Cytokiner

Immun attack

Antikroppar

Hypokretin Neuron

Blo

d-h

järn-b

arriärB

lod

-hjärn-barriär

Illustration: Mohsen Khademi

dom hos människa är under ständig diskussion. Experimen-tellt är det helt fastlagt att preferenser i bindning av kropps-egna (autoantigena) peptider av specifika klass II-varianter är avgörande. Hos människa är detta svårt att bevisa. Effekten kan finnas på två nivåer:1) Mer eller mindre effektiv eliminering av autoreaktiva T-

celler i thymus.2) Preferentiell igenkänning av nativa eller post-translatio-

nellt modifierade peptider systemiskt. Möjligen inklude-rar detta peptider från mikroorganismer som strukturellt liknar kroppsegna peptider, utan att för den skull upp-visa någon betydande likhet i aminosyra-sekvens, så kallad molecular mimicry (9).

Generellt utgör studier av mekanismerna för HLA-asso-ciationen vid autoimmuna sjukdomar en viktig ingång till att förstå vilka precisa delar av den adaptiva immuniteten som driver sjukdom. I så fall vore så kallad antigenspecifik terapi möjlig.

Vid narkolepsi med kataplexi är HLA-associationen till sjukdom extrem. Hos väldefinierade fall bär mer än 95 % (i en del studier 98–100 %) HLA–DRB1*15:01-DQB1*06:02. Denna association ses hos alla etniciteter världen över. Hap-lotypen är mycket vanlig i Skandinavien med en prevalens på 25–30 %. I andra befolkningar ses lägre andelar som till exempel 10–15 % i Medelhavsområdet. Detta kan utgöra en delförklaring till skillnader i narkolepsiförekomst mellan länder. Ytterligare stöd för betydelsen av dessa klass II-gener är att narkolepsirisken är ungefär fördubblad hos homozy-goter för haplotypen. Studier av andra etniciteter har gett mycket starka belägg för att det är DQ-molekylen som är instrumentell vid narkolepsi (10). Vidare har så kallade ge-nome wide association studies (GWAS) påvisat starkt skyd-dande haplotyper, DRB1*13:01-DQB1*0603, även i när-varo av DQB1*06:02 (11). I senare studier har det föreslagits att skyddet kan bero på dimerisering mellan DQ-alfakedjor tillhörande denna haplotyp till DQ-betakedjor från DQB1*06:02, vilket ger en annan peptidbindande struktur (10). Sammantaget talar alla dessa HLA-data för en extrem specificitet i bindningen av förmodade peptid(er), som skulle kunna driva ett specifikt immunsvar via CD4+ T-celler med slutliga konsekvenser i form av destruktion av just hy-pokretinneuron. Frekvensen av den skyddande haplotypen i Skandinavien är cirka 10 %, vilket i sin tur gör att omkring 20 % av vår befolkning ur HLA-synpunkt har förutsätt-ningar för att få sjukdomen.

Icke HLA-generI GWAS har under senare år påvisats ytterligare single nu-cleotide polymorphisms (SNPs) med relation till fyra ytterli-gare riskökande gener:

T-cellsreceptor – TCR alfa lokuset (OR ~ 2) (12)1. P2RY112. (OR ~ 1,3) (13)Katepsin H (OR ~ 1,34)3. TNSF4/OX40L/CD252 (OR ~ 1,33) (14)4.

Fynden ger ytterligare stöd för en immunologisk patoge-nes vid narkolepsi. Eftersom det trimolekylära komplexet mellan HLA-molekyl, peptid och TCR är centralt i den adaptiva immuniteten är TCR undersökt vid många misstänkt autoimmuna sjukdomar. Men hittills har ingen association

säkert bekräftats vid alla dessa sjukdomar, vilket gör narko-lepsi unikt. TCR-association gör det än mer sannolikt att en mycket specifik peptidstruktur känns igen i patogenesen.

P2RY11 är involverad i immuncellsöverlevnad, medan katepsin och TNSF4 är involverade i antigenpresentation, allt förenligt med en immunologisk patogenes.

Stora material har analyserats i dessa GWAS med god täckning över genomet, vilket gör det mycket osannolikt att man kommer att finna riskökande genvarianter med större effekter än med OR i storleksordningen 1,3. Det hindrar inte att framtida analyser av ännu större material kommer att säkert kunna påvisa väldigt många riskgener med lågt eller modest inflytande. Så har fallet varit vid multipel skleros där den senaste GWAS påvisade ett femtiotal riskgener, nästan alla med immunologisk funktion (15). Fortsatt internatio-nellt samarbete för att samla stora material kommer därför att bli viktigt och det är sannolikt att många fler riskgener kommer att uppdagas. Även om riskökningen för varje gen är liten, påvisas patogenesvägar som kan ge öppningar för prevention och/eller terapi.

Ett populärt tema på senare år har varit upptäckten av gemensamma gener mellan olika inflammatoriska sjukdo-mar. Upp emot en tredjedel av MS-riskgener är sådana, men påfallande många verkar vara ”organspecifika”. Det interna-tionella narkolepsikonsortiet har deltagit i det så kallade immunochip-experimentet där nio olika inflammatoriska sjukdomar nominerat sina SNP. Vid narkolepsi har ytterli-gare två riskgener påvisats, samt två misstänkta, men påfal-lande många har inte kunnat reproduceras (14). Vid dessa sjukdomar finns alltså två kategorier riskgener – ”organspe-cifika” samt ”icke organspecifika” – det stora flertalet dock med immunologisk funktion.

Livsstils och omgivningsfaktorer samt infektionsrelaterade faktorerDet är helt klart att inte enbart ärftlig disposition förklarar narkolepsi. Det är sannolikt att det finns många icke-gene-tiska faktorer som kan utlösa sjukdom hos genetiskt känsliga individer. Epidemiologiska studier för att fastställa detta är svåra att utföra rent generellt, och kanske särskilt på en rela-tivt ovanlig sjukdom som narkolepsi. Vid andra inflammato-riska sjukdomar har man på senare år kunnat se en rad fak-torer med måttlig påverkan, till exempel aktiv och passiv rökning, brist på solljusexponering, låga vitamin D-halter, högt body mass index (BMI), vissa virusinfektioner med mera. Vid narkolepsi har särskilt streptokockinfektioner (16) och influensa, speciellt H1N1-stammen (17) varit i fokus, men även passiv rökning under barndomen (18). En riskfak-tor är uppenbarligen också ålder, då sjukdomen oftast debu-terar just före eller i anknytning till puberteten. Sist men inte minst bör den tidsrelaterade ökningen av narkolepsi efter vaccinationskampanjen med Pandemrix mot svininflu-ensa (H1N1-stammen) i Sverige och Finland nämnas (19–21). De hittills testade Pandemrixassocierade fallen har i nästan alla fall haft varit bärare av DQ06:02. Trots den distinkt fastställda riskökningen med Pandemrixvaccination har ändå en mycket liten andel av förmodat genetiskt käns-liga individer drabbats, vilket talar för att andra faktorer också medverkat. Associationen till infektioner/vaccination





kan hypotetiskt diskuteras på flera sätt. En attraktiv möj-lighet är molecular mimicry, där delar av ett infektiöst agens med struktur som efterliknar någon hittills okänd komponent specifik för hypokretinneuron, presenteras av DQ06:02-molekyler med autoimmunt angrepp som följd. Tanken stöds av att aktiv infektion inte förefaller behövas, utan att det räcker med avdödat virus. Det är också möjligt med en mer ospecifik aktivering av immunsystemet, innehål-lande preexisterande autoimmuna celler. Ytterligare en möj-lighet är att adjuvans i vaccinet påverkat CD4+ T-cellssvaret i en mer proinflammatorisk riktning. Dock är inte narkolepsi känt som en följd av andra vaccinationer.

ImmunsvarTrots den extrema HLA-associationen, samt den unika as-sociationen till TCR-alfalokus, som starkt talar för en mycket immunspecifik reaktion, sannolikt autoimmun mot något antigen unikt för hypokretinneuron, så har man inte säkert identifierat något specifikt autoantigen eller peptid därav. Det finns beskrivet antikroppar mot Tribbles 2 homo-log (Trib 2) hos en mindre fraktion personer med narkolepsi, tidigt efter diagnos (22). Fyndet är dock inte specifikt för narkolepsi och antikropparna saknas i de Pandemrixassocie-rade fallen (Partinen M, peronligt meddelande). Antikrop-parna kan vara sekundära till vävnadsskadan i hypotalamus. Man har också påvisat antikroppar mot hypokretin-1 i im-munkomplex vid narkolepsi, vilket dock ännu ej reproduce-rats och är av oklar valör (23). Vidare, som beskrivits ovan, kan man sällan studera sjukdomen tidigt efter insjuknande och det angripna området i centrala nervsystemet är inte åt-komligt för analys. Det återstår alltså att förstå de exakta immunologiska mekanismerna bakom sjukdom och kanske framför allt det förmodade autoantigen som är centralt. Detta är dock inte unikt för narkolepsi, utan gäller de flesta organspecifika inflammatoriska sjukdomar. Studier av den extrema HLA-associationen vid narkolepsi relaterad till im-munsvar kan dock bli högintressanta för förståelsen av HLA-association till inflammatorisk sjukdom generellt sett.

ReferenserLin L, Faraco J, Li R, et al. The sleep disorder canine narcolepsy is 1. caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene. Cell 1999;98:365–76.Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, et al. Narcolepsy in orexin 2. knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell 1999;98:437–51.Peyron C, Faraco J, Rogers W, et al. A mutation in a case of early onset 3. narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic brains. Nat Med 2000;6:991–7.Thannickal TC, Nienhuis R, Siegel JM. Localized loss of hypocretin 4. (orexin) cells in narcolepsy without cataplexy. Sleep 2009;32:993–8.Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, et al. Reduced number of 5. hypocretin neurons in human narcolepsy. Neuron 2000;27:469–74.Nishino S, Ripley B, Overeem S, et al. Hypocretin (orexin) deficiency 6. in human narcolepsy. Lancet 2000;355:39–40.Mignot E, Lammers GJ, Ripley B, et al. The role of cerebrospinal fluid 7. hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hy-persomnias. Arch Neurol 2002;59:1553–62.Mignot E. Genetic and familial aspects of narcolepsy. Neurology 8. 1998;50(2 Suppl 1):S16–22. Review.Harkiolaki M, Holmes SL, Svendsen P, et al. T cell-mediated autoim-9. mune disease due to low-affinity crossreactivity to common microbial peptides. Immunity 2009;30:348–57.Han F, Lin L, Li J, et al. HLA-DQ association and allele competition 10. in Chinese narcolepsy. Tissue Antigens 2012;80:328–35.Hor H, Kutalik Z, Dauvilliers Y, et al. Genome-wide association study 11. identifies new HLA class II haplotypes strongly protective against narcolepsy. Nat Genet 2010;42:786–9.Hallmayer J, Faraco J, Lin L, et al. Narcolepsy is strongly associated 12. with the T-cell receptor alpha locus. Nat Genet 2009;41:708–11.Kornum BR, Kawashima M, Faraco J, et al. Common variants in 13. P2RY11 are associated with narcolepsy. Nat Genet 2011;43:66–71. doi: 10.1038/ng.734. Epub 2010 Dec 19. Erratum in: Nat Genet. 2011;43:1040.Faraco J, Lin L, Kornum BR, et al. ImmunoChip study implicates an-14. tigen presentation to T cells in narcolepsy. Plos Genet 2013;9(2):e1003270.International Multiple Sclerosis Genetics Consortium Genetic risk and 15. a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple scle-rosis. Nature 2011;476:214–9.Longstreth WT Jr, Ton TG, Koepsell TD. Narcolepsy and streptococ-16. cal infections. Sleep 2009;32:1548.Han F, Lin L, Warby SC, et al. Narcolepsy onset is seasonal and in-17. creased following the 2009 H1N1 pandemic in China. Ann Neurol. 2011;70:410–7.Ton TG, Longstreth WT Jr, Koepsell T. Active and passive smoking 18. and risk of narcolepsy in people with HLA DQB1*0602: a population-based case-control study. Neuroepidemiology 2009;32:114–21.Partinen M, Saarenpää-Heikkilä O, Ilveskoski I, et al. Increased inci-19. dence and clinical picture of childhood narcolepsy following the 2009 H1N1 pandemic vaccination campaign in Finland. PLoS One 2012;7(3):e33723.Nohynek H, Jokinen J, Partinen M, et al. AS03 adjuvanted AH1N1 20. vaccine associated with an abrupt increase in the incidence of childhood narcolepsy in Finland. PLoS One 2012;7(3):e33536.Medical Products Agency. Occurrence of narcolepsy with cataplexy 21. among children and adolescents in relation to the H1N1 pandemic and Pandemrix vaccinations. Results of a case inventory study by the MPA in Sweden during 2009–2010. 2011. www.mpa.se.Cvetkovic-Lopes V, Bayer L, Dorsaz S, et al. Elevated Tribbles homo-22. log 2-specific antibody levels in narcolepsy patients. J Clin Invest 2010;120:713–9.Deloumeau A, Bayard S, Coquerel Q, et al. Increased immune com-23. plexes of hypocretin autoantibodies in narcolepsy. PLoS One. 2010;5(10):e13320. doi: 10.1371/journal.pone.0013320.

IntroduktionNarkolepsi är en sjukdom vars förekomst är svår att studera eftersom den är mycket sällsynt, den kan yttra sig genom svårtolkade symtom och det kan ta lång tid från första sym-tom till diagnos. Narkolepsi, särskilt hos barn och ungdomar, har fått förnyad aktualitet efter den ökade förekomsten som rapporterats i samband med H1N1-pandemin 2009–2010 och associationen med vaccination med Pandemrix.

Syftet är här att beskriva sjukdomens förekomst i Sverige och andra länder, epidemiologiska observationer relaterade till kön, ålder, kalendertid och geografi och till samband med omgivningsfaktorer.

BakgrundDefinition av sjukdomenVid beräkning av sjukdomsförekomst och för att kunna jämföra resultaten i olika studier är det av avgörande bety-delse att kriterierna för diagnos (”case definition”) är tydligt definierade. Exempel på kriterier som används är American Sleep Academy criteria (Faktaruta 1) och Brighton Collabo-ration Case Definition (Faktaruta 2). Beroende på vilka kri-terier som används och precisionen i diagnostiken kan siffror om förekomst variera.



Förekomst och diagnostiska kriterier Ingemar Persson, Nils Feltelius

SammanfattningFörekomsten av narkolepsi, i termer av incidens (antalet nyinsjuknade diagnostiserade fall per antal personer och tid), är •svårstuderad då sjukdomen är mycket sällsynt, debuterar med svårtydbara symtom och kan ta lång tid att upptäcka och diagnostisera.Den allmänna förekomsten har i ett fåtal tidigare publikationer kvantifierats med en övergripande incidens om cirka ett •fall per 100 000 personer och år, något lägre hos personer under 20 år än från 20 års ålder och uppåt och med en topp i incidenskurvan vid 15–30 års ålder (särskilt för flickor/kvinnor). Nya detaljerade incidensdata från Patientregistret i Sverige och från databaser i sju europeiska länder visar stabila och •likartade incidenstal för diagnostiserad narkolepsi över den senaste 10-årsperioden, allmänt med nivåer för incidenstalen fram till och med 2009 som är i paritet med tidigare publikationer.I samband med start av H1N1-pandemin och av vaccinationsaktiviteter i september 2009 påvisas, i Sverige och Finland, •en stark och abrupt incidensökning för narkolepsi, särskilt bland vaccinerade barn/ungdomar 19 år och yngre. Epi- demiologiska studier har senare påvisat incidensökningar av liknande storleksordning relaterat till vaccination med Pandemrix i Frankrike, England och Irland.Belägg finns för en viss säsongsvariation med högst incidens under våren, enligt fynd i en ekologisk studie från Kina. En •särskilt hög incidenstopp noterades sex månader efter H1N1-epidemi i frånvaro av vaccinationer, fynd som kan ge stöd för en etiologisk roll av H1N1-infektionen.

Faktaruta 1. American Sleep Academy criteria (1).

a. excessive sleepiness or sudden muscle weakness

b. recurrent daytime naps or lapses into sleep, daily for at least three months

C. sudden bilateral loss of postural muscle tone in associ-ation with intense emotion (cataplexy)

d. associated features:- sleep paralysis- Hypnagogic hallucinations- automatic behaviours- disrupted major sleep episodes

e. Polysomnography demonstrating one or more of the following

- sleep latency less than 10 minutes- rem sleep latency less than 20 minutes- a mean sleep latency of less than 5 minutes- two or more sleep-onset rem periods

F. HLa typing demonstrating dQb1*0602 or dr2 positivity

g. no medical or mental disorder accounting for the symptoms

H. other sleep disorders present without being the primary cause of the symptoms

minimal criteria: b plus C, or a plus e plus g



För detaljer i den kliniska bilden, se manus ”Narkolepsi – klinisk bild, samsjuklighet och sociala aspekter (Hallböök/Malmgren).

EpidemiologiFörutom att beskriva förekomst av sjukdom kan epidemio-

logiska data bidra till förståelsen för omgivningsfaktorers betydelse för insjuknande och förlopp i narkolepsi. Nedan presenteras såväl deskriptiva data över förekomsten – incidens (antalet nya fall per antal personer och tid, uttryckt som antal fall per 100 000 personår) och prevalens (antalet befintliga fall i en population vid en viss tidpunkt eller period) – och dess variationer i samband med introduktionen av möjliga etiologiska faktorer som H1N1-influensan och H1N1-vac-cinationer.

Den vanligen tillgängliga källan för kartläggning av före-komsten är register över diagnostiserade fall av narkolepsi. Då det kan ta lång tid från sjukdomsdebut till färdigställd utredning och diagnos kan måtten på förekomsten över tid påverkas av händelser som stimulerar eller förkortar tiden till utredningar.

Incidens, prevalens och tidsmönster Data från Patientregistret i SverigeI Patientregistret vid Socialstyrelsen (3) registreras vårdtill-fällen i sluten vård liksom genom specialistbesök vid sjukhus. Sökning har gjorts i registret för att ta ut nya fall av narko-lepsi sedan 2007, det vill säga som förstagångs-vårdtillfälle med ICD-10 diagnos G47.4 som huvuddiagnos eller bidiag-nos, kontrollerat bakåt i tiden till och med 1998. Här visas data för åren 2007–2010: Tabell I ger antalet nya fall per ål-dersgrupp och år (kvartal för 2010) och Tabell II motsva-rande beräknade incidenstal. Data för 2011 skall tillföras så snart som möjligt.

Faktaruta 2. Brighton Collaboration Case Definition (2)

Level 1- excessive daytime sleepiness and/or suspected cataplexy and- CsF hypocretin-1 deficiency

Level 2- excessive daytime sleepiness and- definite cataplexy and- Level 1 or 2 msLt abnormalities

Level 3- excessive daytime sleepiness and- Level 1 msLt abnormalities- absence of other mimicking disorders

Tabell I. Antal registrerade diagnostiserade fall: förstagångsvårdtillfällen med G47.4 som huvud- eller bidiagnos, kontrollerat bakåt till och med 1998.

2007 totalt 2008 totalt 2009 totalt 2010 per kvartal 2010 totalt

Ålder 1 2 3 4

0–4 1 4 6 2 2 1 5

5–9 3 1 1 4 9 7 21

10–14 2 5 6 7 8 11 32

15–19 2 7 5 3 6 10 5 24

20–24 8 4 4 5 1 4 1 11

25–29 9 7 9 3 2 1 4 10

30–34 9 7 9 2 3 3 6 14

35–39 4 6 15 2 2 2 6 12

40–44 7 5 7 5 1 5 4 15

45–49 3 1 5 1 1 3 5

50–54 4 6 7 2 3 5

55–59 5 11 3 1 2 2 3 8

60–64 5 12 7 1 1 2 4 8

65–69 8 4 5 2 3 5

70–74 4 9 6 2 2 1 2 7

75–79 4 1 2 2 1 1 1 5

80–84 1 2 1 1 1

85+ 2 4 4 2 1 3

Totalt 81 95 96 40 33 53 65 191



Antal nya fall i Sverige Antalet nya fall förefaller vara stabilt under åren 2007–2009. Under 2010 ses en kraftig ökning, med nära en dubblering av det totala antalet diagnostiserade fall; ökningen är särskilt stor i åldersgruppen 5–19 (20–24) år, möjligen med största tillskottet under tredje och fjärde kvartalen.

Tabell II. Ålderspecifika incidenstal: definierade utifrån förstagångsvårdtillfällen med G47.4 som huvud- eller bidiagnos, kontrollerat bakåt till och med 1998. Antal nya fall per 100 000 personer och år.

Ålder 2007 2008 2009 2010

0–4 0,19 0,75 1,06 0,90

5–9 0,64 0,00 0,20 4,12

10–14 0,36 0,95 0,00 6,50

15–19 0,32 1,10 0,78 3,82

20–24 1,46 0,70 0,68 1,78

25–29 1,63 1,53 1,59 1,73

30–34 1,51 1,19 1,55 2,41

35–39 0,64 0,96 2,38 1,89

40–44 1,05 0,74 1,05 2,28

45–49 0,51 0,17 0,82 0,79

50–54 0,69 1,03 1,20 0,86

55–59 0,83 1,86 0,52 1,40

60–64 0,82 1,92 1,12 1,29

65–69 1,18 0,85 1,00 0,94

70–74 1,14 2,50 1,61 1,82

75–79 1,29 0,33 0,66 1,65

80–84 0,40 0,80 0,40 0,41

85+ 0,84 1,65 1,62 1,20

Totalt 0,86 1,03 1,03 2,04

IncidensDe beräknade incidenstalen är varierande (instabila) på grund av få fall, särskilt i de yngsta åldersgrupperna. Som förväntat från Tabell I ökar de beräknade incidenstalen i ål-dersgrupperna 5–19 år, men också i gruppen 20–24 år. Den största ökningen synes ha skett i åldersgruppen 10–14 år, med en incidensrat 2010 på 6,5 per 100 000 personår.

Mot bakgrund av sjukdomens karaktäristika är uppskat-tade incidenstal dock osäkra. En viktig faktor är när sjukdo-men debuterar, det vill säga presenterar de första symtomen. Oftast är sådan information inte tillgänglig, särskilt inte i register över diagnostiserad narkolepsi. Beräkning av inci-dens bygger oftast just på tidpunkten för diagnos som fast-

ställs efter varierande, ofta lång, tid i förhållande till första symtom. Denna fördröjning mellan första symtom och di-agnos kan påverkas (förkortas) av den ökade uppmärksamhet som inträffat efter rapporter om narkolepsifall efter vaccina-tion med Pandemrix under sommaren 2010.

Inväntade data för år 2011 kommer att få betydelse för att ytterligare förstå och tolka trender i incidensen.

PrevalensPrevalensen av narkolepsi i Sverige har på basis av tidigare framtagna incidenstal och det livsvariga förloppet uppskat-tats till högst 4 500 fall (4). Den uppskattade prevalensen av narkolepsi uppges i västvärlden vara 20–50 fall per 100 000 (5).

Data från internationella undersökningarLitteraturenI litteraturen har tidigare (före H1N1-pandemin 2009–2010) endast ett fåtal publikationer rapporterat incidens-uppskattningar. En USA-baserad studie uppgav incidensen för narkolepsi med kataplexi till 0,74 per 100 000 personår, respektive 1,37 per 100 000 personår utan kataplexi, upp-mätt under en 30-årsperiod (5).

Europeisk studieResultat från en studie genomförd i det europeiska forsk-ningskonsortiet VAESCO (Vaccine Event Surveillance and Communication) har kartlagt incidensen av narkolepsi i Sverige, Finland, Danmark, Norge, Italien, Holland och Storbritannien (6). Syftet med VAESCO-studien var att kvantifiera incidensen för diagnostiserad narkolepsi före, under och efter H1N1-pandemiperioden 2009–2010, det vill säga eventuell förändring av incidenstal enligt ålder, kön och tidsperiod. Data från olika tillgängliga källor samlades in från de sju länderna och analyserades gemensamt för åren 2000–2010. Rapporten publicerades i december 2012 av ECDC (6). Nedan anges incidensdata för diagnostiserad narkolepsi, poolade för de sju länderna respektive specifikt för Sverige (Tabell III).

Poolad incidens för sju länder, 2000–2010Incidensraterna var under perioden 2000–2010 relativt likartade i de undersökta länderna. Den poolade övergri-pande incidensen var 0,93 per 100 000 personår (95 % CI 0,90–0,97); raterna per åldersgrupp: 0–5 år = 0,13 (0,07–0,20), 5–19 år = 0,83 (0,75–0,91), 20–59 år = 1,06 (1,01–1,11), 60+ år = 0,88 (0,81–0,95). Incidensraterna för Sverige avvek inte nämnvärt från de gemensamma, poolade raterna.

Incidensen beskrev en topp i åldern 15–30 år som var högre för flickor än pojkar (Figur 1).

Tabell III. Från VAESCO-rapporten (6), Tabell 5.1.2: Incidence rate of narcolepsy by country (2000–2010, excluding Norway).

< 5 years 5–19 years 20–59 years 60+ years Group Total

ir 95 % CI ir 95 % CI ir 95 % CI ir 95 % CI ir 95 % CI

Pooled* 0.13 (0.07–0.20) 0.83 (0.75–0.91) 1.06 (1.01–1.11) 0.88 (0.81–0.95) 0.93 (0.90–0.97)

Denmark 0.17 (0.07–0.35) 0.90 (0.74–1.09) 1.91 (1.76–2.07) 1.36 (1.16–1.58) 1.42 (1.33–1.52)

Finland 0.00 - 2.12 (1.73–2.56) 1.30 (1.12–1.49) 0.81 (0.61–1.06) 1.25 (1.12–1.39)

Italy (tuscany

& emilia romagna)

0.10 (0.03–0.28) 0.18 (0.10–0.29) 0.29 (0.23–0.35) 0.30 (0.23–

0.28)

0.27 (0.23–0.31)

Sweden 0.22 (0.07–0.52) 0.85 (0.71–1.01) 1.07 (0.98–1.18) 1.15 (1.00–1.31) 1.03 (0.96–1.10)

United Kingdom

(gPrd)

0.12 (0.03–0.31) 1.22 (1.09–1.37) 1.02 (0.93–1.11) 1.05 (0.86–1.27) 1.02 (0.93–1.11)

Netherlands (iPCi)

(non-validated)

0.00 - 0.93 (0.51–1.57) 1.65 (1.28–2.09) 0.86 (0.46–1.49) 1.26 (1.02–1.55)

Netherlands (iPCi)

(validated)

0.00 - 0.31 (0.10–0.74) 0.24 (0.12–0.43) 0.00 - 0.19 (0.11–0.32)

*Excluding Norway, including Finland 2010 and validated NL-IPCI rates. IR = Incidence rate (number of cases per 100 000 person-years).



F (dk, it-er, it-tu, nL, uk) m (dk, it-er, it-tu, nL, uk)

F (dk, Fi, it-er, it-tu, nL, uk, se) m (dk, Fi, it-er, it-tu, nL, uk, se)

0–4 5–9 10–14 15–19 20–24 25–29 30–34 35–39 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64 65–69 70–74 75–79 80–84 85+

age category

2,0

1,8

1,6

1,4

1,2

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

inci

den

ce r

ate

per

10

0 0

00

PY

Figur 1. Från VAESCO-rapporten (6), Figur 5.1.1: Pooled incidence of narcolepsy diagnosis by age and sex for all participating countries (2000–2010).

Incidens av diagnostiserad narkolepsi i Sverige 2000–2010Den övergripande incidensraten för Sverige var 1,0 fall per 100 000 personår under perioden 2000–2010. Raterna visar ingen systematisk trend under denna period. Raterna var något högre för flickor/kvinnor än för pojkar/män, 1,18 respektive 0,88 per 100 000 personår (Tabell IV).

Figur 2 visar utvecklingen under perioden i de fyra ålders-grupperna. För åldersgruppen 5–19 år ses en kraftig ökning till en nivå på 4,5 fall per 100 000 personår.

Incidensen i de övriga ländernaI Finland var incidensmönstret likartat det som visats för Sverige. I åldersgruppen 5–19 år steg incidensen till 7,2 per 100 000 personår under 2010.

I de övriga fem länderna återfanns ingen ökning i inciden-ser under perioden 2009–2010.

Konklusion i VAESCO-rapportenI VAESCO-rapporten konkluderas att analysen av incidens för diagnostiserad narkolepsi bekräftar fynden från epide-miologiska studier i Sverige och Finland som visat en 7–12-faldigt ökad incidens av narkolepsi i åldersgruppen yngre än 20 år (se nedan) (7).

Det kan noteras att en ökad risk för narkolepsi hos barn och ungdomar sedermera har rapporterats i en studie från Storbritannien; någon ökad incidens har dock inte påvisats i rapporten (vilket skulle kunna förklaras till exempel av lägre andel vaccinerade barn/ungdomar, längre tid mellan sym-tomdebut och registrerad diagnos).

Kinesisk ekologisk studieAv intresse är en ekologisk, epidemiologisk studie från Kina (8). Den beskriver säsongsvariation i narkolepsiincidens i centrala delar av Kina. Som ett genomgående mönster be-skrevs att incidensen var som högst under våren, i april månad. Studiens huvudresultat var emellertid en ovanligt

hög incidenstopp för narkolepsi som inträffade cirka sex månader efter det att en H1N1-epidemi hade drabbat popu-lationen i det studerade området. Då andelen vaccinerade individer var mycket låg antogs incidensökningen tala för att H1N1-influensan per se orsakat ett ökat antal nya fall av narkolepsi. Fyndet har väckt uppmärksamhet och blivit un-derlag för hypotesen att H1N1-viruset självt är involverat i genesen av narkolepsi (via immunologisk mekanism).

Sammanfattningsvis tyder tillgängliga data på att inci-densen för diagnostiserad narkolepsi har varit tämligen lik-artad och stabil i Europa under perioden fram till H1N1-pandemin 2009 och i paritet med incidensen som beskrivs i publikationer från ett fåtal andra utomeuropeiska länder. Incidensen är i dessa data cirka 1 per 100 000 personår, något lägre bland barn och ungdomar; 0,8 per 100 000 personår. Den åldersspecifika incidensen har en topp vid 15–30 års ålder, särskilt för flickor.

I Sverige (och Finland) ökade incidensen dramatiskt mel-lan 2009 och 2010 i åldersgruppen 10–19 år, som en åter-

spegling av en ökad incidens hos (den höga andelen) vacci-nerade (Pandemrix) jämfört med ovaccinerade barn/ungdomar.

Vaccination mot H1N1-influensa (Pandemrix) och risk för narkolepsiLäkemedelsverket har genomfört två studier, en registerba-serad kohortstudie och en fallinventeringsstudie, som båda visar en cirka fyra till sju gånger ökad risk för narkolepsi hos barn och ungdomar som vaccinerats med Pandemrix (9,10).

Studier från andra europeiska länder visar också på risk-ökningar i epidemiologiska studier. I Finland redovisas en cirka tolv gånger ökad risk hos barn/ungdomar efter vacci-nation med Pandemrix (11), från Frankrike rapporteras en femfaldigt ökad risk efter H1N1-vaccination (12), från England en cirka 14 gånger ökad risk (13) och från Irland en 13-faldig riskökning hos barn/ungdomar (14) efter vaccina-tion med Pandemrix.



Tabell IV. Från VAESCO-rapporten (6), Tabell 5.1.15: Incidence rate of narcolepsy diagnosis by year and sex per 100,000 PY, for Sweden.

Year Women 95 % CI Men 95 % CI Total 95 % CI

2000 0.00 - 0.00 - 0.00 -

2001 0.00 - 0.00 - 0.00 -

2002 1.78 (1.42–2.20) 1.65 (1.31–2.07) 1.72 (1.46–2.00)

2003 1.31 (1.01–1.68) 0.91 (0.66–1.22) 1.11 (0.91–1.35)

2004 1.38 (1.07–1.76) 0.86 (0.62–1.17) 1.13 (0.92–1.36)

2005 0.75 (0.52–1.04) 0.85 (0.61–1.16) 0.80 (0.63–1.00)

2006 0.80 (0.57–1.10) 0.40 (0.24–0.62) 0.60 (0.45–0.78)

2007 0.88 (0.63–1.19) 0.56 (0.37–0.83) 0.72 (0.56–0.92)

2008 0.91 (0.66–1.23) 0.69 (0.47–0.97) 0.80 (0.63–1.01)

2009 1.06 (0.79–1.41) 0.53 (0.34–0.78) 0.80 (0.62–1.01)

2010 1.75 (1.38–2.19) 1.51 (1.17–1.92) 1.63 (1.37–1.92)

Total 1.18 (1.07–1.29) 0.88 (0.79–0.98) 1.0 (0.96–1.10)

< 5 5–19 20–59 60+

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Year

8,000

7,000

6,000

5,000

4,000

3,000

2,000

1,000

0,000

inci

den

ce r

ate

per

10

0 0

00

PY

4,5

Figur 2. Från VAESCO-rapporten (6), Figur 5.1.12: Incidence of narcolepsy diagnosis by age and year per 100,000 PY, for Sweden.

Referenser 1. American Academy of Sleep Medicine. International Classification of

Sleep Disorder (ICSD) – second edition. Westchester, IL: 2005.2. Brighton Collaboration: https://brightoncollaboration.org. Narcolep-

sy, case definitions.3. Patientregistret: http://www.socialstyrelsen.se/register/halsodatare-

gister/patientregistret.4. Informationscentrum för ovanliga diagnoser, Socialstyrelsen: http://

www.socialstyrelsen.se/ovanligadiagnoser.5. Silber M, Krahn L, Olson E, et al. The epidemiology of narcolepsy

in Olmsted County, Minnesota: a population-based study. Sleep 2002;25:197–202.

6. Narcolepsy in association with pandemic influenza vaccination. A multi-country European epidemiological investigation.Technical Report. Eu-ropean Centre for Disease Prevention and Control, Stockholm, Septem-ber 2012. Available at: http://ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/Forms/ECDC_DispForm.aspx?ID=9597.

7. Han F, Lin L, Warby S, et al. Narcolepsy onset is seasonal and increased following the 2009 H1N1 pandemic in China. Ann Neurol 2011;70:

410–7.8. Black S, Eskola J, Siegrist CA, et al. Importance of background rates of

disease in assessment of vaccine safety during mass immunisation with pandemic H1N1 influenza vaccines. Lancet 2009;374:2115–22.

9. Medical Products Agency Sweden. A registry based comparative cohort study in four Swedish counties of the risk for narcolepsy after vaccination with Pandemrix - A first and preliminary report, by the Medical Pro-ducts Agency. http://www.lakemedelsverket.se/english/All-news/NYHETER-2011/A-Swedish-registry-based-cohort-study-provides-strengthened-evidence-of-an-association-between-vaccination-with-Pandemrix-and-narcolepsy-in-children-and-adolescents-/

10. Medical Products Agency Sweden. Occurrence of narcolepsy with cata-plexy among children and adolescents in relation to the H1N1 pandemic and Pandemrix vaccinations – Results of a case inventory study by the MPA in Sweden during 2009–2010. June 30, 2011. http://www.lake-medelsverket.se/Alla-nyheter/NYHETER-2011/Rapport-fran-fallin-venteringsstudie-om-Pandemrix-och-narkolepsi/

11. Nohynek H, Jokinen J, Partinen M, et al. AS03 Adjuvanted AH1N1 Vaccine associated with an abrupt increase in the incidence of childhood narcolepsy in Finland. PLoS One. 2012;7(e33536–723).

12. Influenza, Influenza and Narcolepsy Vaccination: French Contribution to the European Control Case Study. NarcoFlu-FV Study. Final Report. EMA, July 25, 2012.

13. E Miller, et al. Risk of narcolepsy in children receiving an ASO3 adjuvan-ted AH1N1 (2009) influenza vaccine in England. Regulatory Report, EMA, 2012.

14. Investigation of an increase in the incidence of narcolepsy in children and adolescents in 2009 and 2010. Final Report of National Narcolepsy Study Steering Committee. Regulatory Report, EMA, April, 2012.



Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2013 finns på

www.lakemedelsverket.se

InledningDen kanske viktigaste manifestationen av sjukdomen narkolepsi är ökad dagtrötthet. Det andra kardinalsymto-met, kataplexi, kan manifestera sig senare, och också ha olika kliniska uttryck som inte alltid är så lätta att identi-fiera. I flertalet fall är dock symtombilden tydlig och kli-nisk hypersomni måste också föreligga för att diagnosen ska kunna ställas. För att bekräfta diagnosen brukar man dock göra något eller några objektiva tester, som nedan beskrivs närmare.

MSLTEtt sätt att objektivt mäta översömnighet (hypersomni) dagtid är det så kallade Multipla SömnLatens Testet (MSLT) (1). MSLT mäter den fysiologiska tendensen att somna i en ostimulerande miljö. Detta test, utfört enligt det protokoll vi nu använder, utvecklades ursprungligen på 1970-talet av Mary Carskadon för att objektivisera dagsömnighet efter sömndeprivering (2). Hon kunde då visa att sömnlatensen, det vill säga tiden mellan försöksstart och insomnande, är direkt korrelerad till föregående natts sömntid hos normal-personer.

En metaanalys av tillgänglig litteratur har visat att ge-nomsnittlig sömnlatens för narkolepsipatienter är 3,1 minu-ter (SD 2,9 min) och för personer med idiopatisk hyper-somni 6,2 minuter (SD 3,0 min) (3). Man brukar anse att genomsnittlig sömnlatens kortare än 5 minuter under MSLT-testet är klart patologiskt, det vill säga säkert visar en översömnighet, medan värden över 10 minuter anses nor-mala. Vad gäller narkolepsi anses en genomsnittlig sömnla-tens kortare än 8 minuter vara diagnostisk, då 90 % av dessa patienter har kortare latenser än detta värde (4). Dock måste man minnas att även individer i normalpopulationen kan ha korta medelsömnlatenser; i en studie fann man en medel-sömnlatens på 10,5 ± 4,6 minuter hos personer utan känd sjukdom (5).

Fyndet av så kallad sleep-onset REM (SOREM)-episoder är mycket mer specifikt för narkolepsi. Om REM-sömn in-träffar inom 10 minuter efter sömnstart (sleep-onset REM) under två eller fler av fem undersökningssessioner stöder detta diagnosen narkolepsi (4). Under normal nattsömn brukar en första REM-period inte inträffa förrän efter 60–90 minuter, men efter sömndeprivering kan den inträffa betydligt tidigare. Detta gäller även för personer med nar-kolepsisjukdom. SOREM i MSLT kan dock förekomma även hos normalpersoner och vid andra sömnrelaterade sjukdomar, särskilt sömnapnésyndrom (5). I en stor studie av 2 083 patienter fann man att det positiva prediktiva värdet av två eller fler SOREM-perioder i MSLT var 57 % och det negativa prediktiva värdet var 98 % (6).

Det finns också en betydande variabilitet i MSLT-result-aten mellan olika testtillfällen hos narkolepsipatienter. Sömnlatensen kan variera med flera minuter, och vid ett tillfälle kanske man inte finner några SOREM alls. Detta innebär vid negativt resultat att undersökningen behöver upprepas om den kliniska misstanken är stark. Särskilt gäller detta äldre personer (> 35 år) och även barn (7), där sömn-latensen inte behöver vara särskilt kort. Vad gäller misstänkt narkolepsi utan kataplexi är det viktigt att diagnosen kan verifieras med MSLT. När det gäller narkolepsi med kata-plexi kan man numera även använda orexin i liquor som di-agnostiskt test (se nedan), och behöver då inte upprepa MSLT.



Diagnostik av narkolepsiEva Svanborg

SammanfattningAnamnesen är den viktigaste delen av diagnostiken av sjukdomen narkolepsi, det vill säga för att visa typ av symtom och hur frekventa dessa är. För att bekräfta klinisk misstanke krävs viss laboratoriediagnostik. För objektiv mätning av översömnighet (hypersomni) är det Multipla SömnLatens Testet (MSLT) guldstandard. Detta visar den genomsnittliga tiden för insomnande vid 4–5 tillfällen dagtid under standardiserade beting-elser. Vid narkolepsi anses en genomsnittlig sömnlatens kortare än 8 minuter vara diagnostisk. Normalt inträf-far REM-sömn inom 60–90 minuter efter insomnande, men vid narkolepsi kan flera så kallade sleep-onset REM-episoder (SOREM) registreras. Fyndet av SOREM stöder starkt diagnosen. En felkälla är dock kort sömntid natten före undersökningen; detta kan ge både kort medelsömnlatens och SOREM. Sömntiden natten före undersökningen bör därför objektivt mätas, vilket kan ske med så kallad polysomnografi eller acti-grafi. Andra sjukdomar som stör sömnen, till exempel sömnapnésyndrom, kan också ge falskt positivt utfall av MSLT-testet, varför dessa bör uteslutas före undersök-ningen. För att utvärdera effekten av behandling kan Multiple Wake Test (MWT) användas. Detta utförs i princip på samma sätt som MSLT, men instruktionen till patienten är att försöka hålla sig vaken under testet. Genetiska prover kan också användas. I princip alla personer med narkolepsi och kataplexi är bärare av HLA-DRB1*1501-DQB1*0602-haplotypen, men den finns också bland 15–25 % i normalpopulationen. HLA-typning är alltså inte diagnostisk, men kan an-vändas för att göra diagnosen mindre sannolik. Slutligen kan halten av den hypotalamiska neuropeptiden hypokre-tin (orexin) i liquor undersökas. Nivåer av hypokretin 1 under 110 pg/mL i liquor ses hos mer än 90 % av alla personer med narkolepsi och kataplexi. Detta anses idag vara det säkraste diagnostiska testet, men det är ännu inte allmänt tillgängligt i Sverige.

Barn och MSLTMSLT har i flera studier utvärderats som diagnostiskt test för narkolepsi med kataplexi hos barn äldre än 5 år och tonår-ingar (7–9). Sensitiviteten har varit mycket god, varierande mellan 79 och 100 %. Flertalet undersökta barn med narko-lepsi hade medelsömnlatens < 8 minuter, och många också kortare än 5 minuter samt mer än två SOREM-episoder. Data från normala individer visade att prepubertala barn eller ungdomar i tidig pubertet var mindre benägna att somna under MSLT än äldre individer. Vidare måste före-komst av SOREM bedömas med försiktighet; en studie av normala individer visade att 48 % av barnen i adolescens hade minst en SOREM. MSLT är inte ett användbart test för små barn som regelmässigt sover på dagen; inga normaldata finns. I de publicerade små studier som finns beträffande utfall av nattlig polysomnografi hos barn med narkolepsi anges ofta kraftigt störd nattsömn samt SOREM.

Utförande av MSLT-undersökningenMSLT är ett helt standardiserat test. Nedanstående riktlinjer måste följas för att internationella normalvärden ska vara giltiga (10).

Registrering, minimikrav för montageMinst fyra EEG-avledningar, två EOG-avledningar (ögon-rörelser), en EKG-avledning och en EMG-avledning. Detta är nödvändigt för att kunna åtskilja vakenhet, icke-REM-sömn och REM-sömn. Testet utförs vid fem tillfällen med två timmars mellanrum, med första registrering tidigast 1,5 timme efter uppvaknandet på morgonen. Alternativt kan totalt fyra tillfällen användas om frågeställningen är hyper-somni och inte narkolepsi, eller om REM-sömn har uppträtt under minst två av de fyra första undersökningssessionerna.

Förberedelser Patienten bör inte ha intagit sömnmedel, lugnande medel eller centralstimulerande medel under en vecka före registre-ringen. Antidepressiva läkemedel bör om möjligt sättas ut två veckor före undersökningen, då de kan ge SOREM. Pati-enten ska inte ha intagit alkohol under det senaste dygnet före registreringen, och får inte ha intagit kaffe, te, coca-cola eller andra koffeinhaltiga drycker morgonen före.

Det är viktigt att patienten har sovit normalt tiden före undersökningen. Särskilt gäller detta den sista natten, då patienten enligt Mary Carskadons ursprungliga protokoll ska ha sovit minst sex timmar för att resultatet av MSLT-undersökningen ska vara giltigt. För att säkerställa detta, rekommenderas i amerikansk litteratur (9) att patienten ska genomgå polysomnografi (registrering av minst två EEG-avledningar, ögonrörelser och munbotten-EMG) natten före MSLT. Andra sömnrelaterade sjukdomar eller sömnstö-rande tillstånd, särskilt sömnapnésyndrom och periodiska benrörelser, kan också störa sömnen och ge upphov till en ökad dagsömnighet. Därför rekommenderas tillägg till den polysomnografiska registreringen av luftflödesmät-ning, andningsrörelseregistrering och EMG från benen.

Något specifikt krav beträffande antal timmars sömn nat-

ten före MSLT finns inte vad gäller barn, eftersom barn oftast normalt har en längre sömntid än vuxna och som dessutom varierar ganska kraftigt beroende på ålder.

Ett ytterligare skäl till att man krävde minst sex timmars ”bevisad” sömn inför MSLT var att man bedömde att det fanns en risk att missbrukare skulle hålla sig vakna hela nat-ten före undersökningen för att åstadkomma en narkolepsi-liknande bild med kort sömnlatens och åtminstone en SOREM-episod. Narkolepsi var ju en av de få anledningarna att få amfetamin förskrivet legalt. Denna risk bedöms i Sve-rige idag som liten, men kan inte helt negligeras.

Före undersökningen bör patienten dessutom ha fört sömndagbok i 1–2 veckor för att man ska kunna bedöma hans/hennes allmänna sömnstatus. Har patienten genom-gående sovit kort nätterna före undersökningen påverkar detta givetvis undersökningsresultatet.

En svårighet med förberedelsen för MSLT är att många patienter med narkolepsi har mycket dålig nattsömn; sjukdom en beskrivs oftast som en hypersomni, men kan också sägas bestå av en oförmåga att bibehålla såväl vakenhet som sömn under längre perioder. Detta medför det para-doxala att många narkoleptiker också använder hypnotika till natten. Följden av detta är att det inte är säkert att man någonsin kan registrera sex timmars sömn hos en narkolep-tiker natten före MSLT-undersökningen. Min egen erfaren-het är att detta särskilt gäller barn med sjukdomen. Flertalet av dessa har kraftigt fragmenterad nattsömn med kort total sömntid.

Vidare kan polysomnografi komplicera MSLT på så vis att nattsömnen störs av själva undersökningen. Fullständig poly-somnografi med tillägg av andningsparametrar och ben-elektroder kan förvisso ge en sömnstörning, i synnerhet om den utförs i en för patienten ovan miljö som sömnlaborato-rium eller patienthotell. En ytterligare komplikation är att tillgången till polysomnografi i Sverige är lägre än tillgången till MSLT. Samtliga neurofysiologiska kliniker i landet utför MSLT-undersökningar. Personal med förmåga till EEG-tolkning under sömn och tillgång till EEG-registreringsap-paratur är nödvändig för att testet ska kunna utföras. Alla neurofysiologiska kliniker utför emellertid inte polysomno-grafi. Detta har inneburit en begränsning i utbudet av dia-gnostiska registreringar med långa väntetider som följd.

Ett sätt att komma runt dessa problem är att ersätta poly-somnografin med så kallad actigrafi. Detta innebär kontinu-erlig registrering av armrörelser, vilket visar perioder av vila och aktivitet och medger en uppskattning av tider för vaken-het och sömn, även om det inte rör sig om någon exakt mätning. Fördelen är att mätning kan ske under längre peri-oder, vanligen 1–2 veckor, och apparaturen stör inte patien-ten då den ryms i en armbandsklocka eller ett band buret på överarmen. Den apparatur vi använder i Linköping visar också kroppsposition, det vill säga tid i liggande vila. En person som hållit sig uppe hela natten för att inte somna upptäcks alltså. Man får också en betydligt säkrare bild av patientens sömnsituation under veckan före undersökningen med hjälp av actigrafi än om man enbart litar till en sömn-dagbok. Actigrafi som förberedelse till MSLT rekommend-eras också i International Classification of Sleep Disorders (ICSD-2) (4), och av American Academy of Sleep Medicine 2007 (Practice parameters for the use of actigraphy) (11).



Differentialdiagnoser till narkolepsi Det är förvisso viktigt att utesluta andra sömnrelaterade sjukdomar som kan ge hypersomni med förkortad sömnla-tenstid i MSLT. Särskilt bör man beakta det obstruktiva sömnapnésyndromet (OSAS), som ju är mycket vanligare än narkolepsi (2–4 % av befolkningen). Man måste dock min-nas att nästan hälften av patienterna med narkolepsi också har andra sömnrelaterade sjukdomar; OSAS, men även peri-odiska benrörelser och REM-sömnsjukdom (bibehållen förmåga till rörelser under REM-sömn, som kan ge upphov till ett slags avancerad sömngång). Det är önskvärt att sådan diagnostik föregår remiss till MSLT-undersökning. Ur sjukvårdsekonomisk synpunkt är det givetvis bättre att sömnapnéregistrering (gärna med ett tillägg av benrörelse-registrering) sker först, då kostnaden för en sådan undersök-ning är betydligt mindre. Om behandlande läkare har en patient med översömnighet som dominerande symtom, men inte kataplexi, bör andra sjukdomar uteslutas innan man överväger narkolepsi. Min egen erfarenhet är att flertal-et vuxna som remitteras för misstänkt narkolepsi med över-sömnighet i själva verket har dygnsrytmrubbningar, bris-tande sömnhygien eller nattliga sömnsvårigheter, så att actigrafi-undersökningen ger diagnos, inte MSLT-under-sökningen.

Multiple Wake Test (MWT)För att utvärdera effekten av behandling kan MSLT använ-das, men sensitiviteten är relativt låg. Ett annat test som kan användas för att utvärdera effekten av behandling är Multi-ple Wake Test (MWT), som i princip utförs på samma sätt som MSLT, men där instruktionen till patienten är att för-söka hålla sig vaken under testet; patienten får alltså inte blunda. För individer yngre än 18 år är MWT inte använd-bart, då det inte finns några publicerade normalvärden.

HLA-testningGenetiska prover kan och bör också användas. I princip alla personer med narkolepsi och kataplexi är bärare av HLA-DRB1*1501-DQB1*0602-haplotypen, men den är också vanligt förekommande i kaukasisk normalpopulation (15–25 %) (12). Enbart HLA-typning räcker alltså inte för diagnos, men däremot för att göra diagnosen mindre san-nolik. Det kan också vara bra att känna till att bärare av HLA-DRB1*1501-DQB1*0602 som också har DRB1*1301-DQB1*0603 (heterozygoter) tycks vara skyddade mot sjuk-domen (13).

Hypokretin i liquorSedan det har visats att sjukdomen orsakas av brist på den hypotalamiska neuropeptiden hypokretin (orexin) har detta också börjat användas diagnostiskt. Nivåer av hypokretin 1 < 110 pg/mL i liquor ses hos mer än 90 % av alla narkolepti-ker med kataplexi och även hos vissa fall utan kataplexi (14). Detta test anses idag vara det säkraste för diagnostik av narkolepsisjukdomen. Nivåer under 110 pg/mL förekom-mer i princip aldrig hos normalpersoner, men låga hypokre-tinnivåer kan föreligga vid andra sjukdomar såsom Guillain-Barrés syndrom, hjärntumörer, skalltrauma och encefalit. I många fall med svår narkolepsi är hypokretinnivåerna i li-quor inte mätbara. Detta test utförs dock inte rutinmässigt i Sverige, men är att rekommendera i tveksamma fall, till ex-empel då MSLT inte ger konklusiva resultat.

ReferenserCarskadon MA, Dement WC, Mitler MM, et al. Guidelines for the 1. multiple sleep latency test (MSLT): a standard measure of sleepiness. Sleep 1986;9:519–24.Carskadon M, Dement W. Effects of total sleep loss on sleep tendency. 2. Percept Mot Skills 1979;48:495–506.Arand D, Bonnet M, Hurwitz T, et al. The clinical use of the multiple 3. sleep latency test and the maintenance of wakefulness test. Sleep 2005;28:123–44.American Academy of Sleep Medicine: International Classification of 4. Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, 2nd edition. West-chester, Ill., 2005.Mignot E, Lin L, Finn L, et al. Correlates of sleep-onset REM periods 5. during the Multiple Sleep Latency Test in community adults. Brain 2006;129:1609–23.Aldrich MS, Chervin RD, Malow BA. Value of the multiple sleep la-6. tency test (MSLT) for the diagnosis of narcolepsy. Sleep 1997;20:620–9.Dauvilliers Y, Gosselin A, Paquet J. Effect of age on MSLT results in 7. patients with narcolepsy-cataplexy. Neurology 2004;62:46–50.Guilleminault C, Pelayo R. Narcolepsy in prepubertal children. Ann 8. Neurol 1998;43:135–42.Aurora RN, Lamm CI, Zak RS, et al. Practice parameters for the non-9. respiratory indications for polysomnography and multiple sleep latency testing for children. Sleep 2012;35:1467–73.Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep 10. Medicine (Littner M, Kushida C, Wise M, et al): Practice parameters for clinical use of the multiple sleep latency test and the maintenance of wakefulness test. Sleep 2005;28:113–21.Standards of Practice Committee, American Academy of Sleep Medi-11. cine 2007: Practice parameters for the use of actigraphy in the assess-ment of sleep and sleep disorders: an update for 2007. Sleep 2007;30:519–29.Mignot E, Lin L, Rogers W, et al. Complex HLA-DR and -DQ inte-12. ractions confer risk of narcolepsy-cataplexy in three ethnic groups. Am J Hum Genet 2001;68:686–99.Hor H, Kutalik Z, Dauvilliers Y, et al. Genome-wide association study 13. identifies new HLA class II haplotypes strongly protective against narcolepsy. Nat Genet 2010;42:786–9.Mignot E, Lammers GJ, Ripley B. The role of cerebrospinal fluid hy-14. pocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hyper-somnias. Arch Neurol 2002;59:1553–62.



BakgrundBeskrivningen av symtombilden som kom att ges namnet narkolepsi gjordes redan i slutet av 1800-talet av Westphal och Gélineau oberoende av varandra (för referenser se [1]). Den narkoleptiska symtomtetraden, som innefattar kataplexi, daghypersomni (EDS: Excessive Daytime Sleepiness) samt hallucinos och paralys relaterat till insomnande (hypnagogt) eller uppvaknande (hypnopompt), beskrevs av Yoss och Daly 1957 (för referenser se [1]). Såväl kataplexi som paralys och

hallucinos anses vara REM-sömnsdissocierade symtom. Också andra associerade symtom har beskrivits, såsom mar-drömmar och amnesi med automatismer. Senare har nattlig dyssomni med fragmenterad sömn ofta kommit att inklude-ras bland kardinalsymtomen och det står alltmer klart att narkolepsi inte primärt är en hypersomni, utan en störning av regleringen av sömn och vakenhet. Individer med narko-lepsi sover inte mer än andra men de kan varken hålla sig tillräckligt vakna dagtid eller tillräckligt sovande nattetid.

Narkolepsi förekommer också utan kataplexi och ter sig då beträffande övriga symtom som narkolepsi med kataplexi. Svårighetsgraden av symtomen vid narkolepsi varierar, allti-från så lindrig att individen inte sökt för det till svårt funk-tionshindrande (2–4). Vid tidig symtomdebut (framför allt före puberteten) ses en svårare sjukdomsbild, såväl vad gäller EDS som kataplexi (1,5). Ofta tar det lång tid innan det uppmärksammas att symtomen betingas av narkolepsi – den genomsnittliga fördröjningen mellan symtomdebut och dia-gnos är tio år (6). Diagnosen är klinisk med stöd framför allt av sömnundersökningar.

Huvudsymtomen vid narkolepsiHypersomni och sömnattackerHypersomnin är ofta det första symtomet och kan föregå kataplexi och andra symtom med flera år (3). Ofta beskrivs imperativa sömnattacker som det mest typiska för EDS vid narkolepsi men det är endast ”toppen av isberget”. Personer med narkolepsi kan inte hålla sig tillräckligt vakna dagtid, de har ofta en ständig sömnighet som tilltar i passiva och mono-tona situationer (i väntrum, på bussen, som bilpassagerare, under en tråkig föreläsning/lektion) och efter måltider, och insomningsbenägenheten ökar då (2,3). Ibland kan sömnat-tackerna vara mer dramatiska och individen kan somna stå-ende, vid matbordet med gäster, under spel och lek eller under ett telefonsamtal med en nära vän.

Vid narkolepsi kan korta tupplurar dagtid vara till stor nytta, personen känner sig piggare och vaknare under några timmar (7). Sömnhygien i form av regelbundna sömnvanor och undvikande av sömndeprivation är andra viktiga livs-stilsaspekter som patienterna oftast uppmärksammar själva, men där råd från behandlande läkare också är av stort värde (8). Den återhämtande komponenten efter en sömnattack eller en tupplur är inte typisk för barn som oftast är trötta vid uppvaknandet.

KataplexiKataplexi innebär attackvis förlust av muskeltonus som oftast utlöses (”triggas”) av starka känslor. Kataplexi kan variera mycket i utbredning, intensitet duration och är oftast bilate-ral men kan vara asymmetrisk. Total kataplexi kan innebära att individen handlöst faller omkull, medan partiell kataplexi



Narkolepsi – klinisk bild, samsjuklighet och sociala aspekterTove Hallböök, Kristina Malmgren

SammanfattningNarkolepsi är en kronisk neurologisk sjukdom med symtom betingade av en störning av regleringen av sömn och vakenhet. Sjukdomen påverkar alla aspekter av det dagliga livet och är funktionshindrande. Den narkoleptiska symtomtetraden innefattar kataplexi, daghypersomni samt hallucinos och paralys relaterade till insomnande/uppvaknande. Hos barn ses vid in-sjuknandet ett mer fulminant förlopp än hos vuxna. Diagnosen är klinisk med stöd framför allt av sömnun-dersökningar.

Hypersomnin är ofta det första symtomet och kan föregå kataplexi med ibland flera år. Kataplexi innebär attackvis förlust av tonus i tvärstrimmig muskulatur, oftast utlöst av starka känslor. Paralys och hallucinos i gränslandet mellan sömn och vakenhet kan uppträda i normalbefolkningen och är inte i sig själva diagnostiska för narkolepsi. Många personer med narkolepsi har fraktionerad nattsömn och den nattliga dyssomnin blir ofta värre med åren.

Vuxna med narkolepsi har problem på arbetsmarkna-den, de kan ha svårigheter att klara heltidsarbete, att komma i tid, och kan somna på arbetsplatsen. Hög ar-betslöshet och förtidspension har beskrivits. Imperativa sömnattacker kan leda till bilolyckor. Barn och ungdom-ar har svårigheter att hänga med och klara skolan. Frustrationen över att avvika från kamraterna och ständigt försöka dölja symtomen kan leda till nedstämd-het, aggressivitet och utåtagerande beteende, eller hy-peraktivitet och uppmärksamhetsproblematik.

Det finns en betydande samsjuklighet vid narkolepsi: dels andra sömnrelaterade störningar som sömnapné-syndrom, Periodic Limb Movement Syndrome och Rest-less Legs Syndrome; dels övervikt och hypotalamiska störningar med bland annat för tidig pubertet. Depres-sion är vanligt.

Det finns en bristande förståelse i samhället för de problem personer med narkolepsi har. Det psykosociala stödet från behandlande läkare/team tillsammans med livsstilsråd utgör en väsentlig del av omhändertagandet.

varierar alltifrån upplevelse av små ryckningar (”twitchings”) till att hakan eller huvudet faller ner, sluddrigt tal, hängande ögonlock eller att knäna viker sig (det senare förekommer dock även i normalbefolkningen, att några enstaka gånger ha känt sig knäsvag i samband med starka känslor är inget anmärkningsvärt). De flesta kataplexiattacker är korta, ma-joriteten av de partiella attackerna varar under tio sekunder, och de totala oftast mindre än två minuter. Typiskt är att muskelkraften återkommer momentant så snart kataplexiat-tacken är över. Attackerna kan vara hopade och ett tillstånd av ”status cataplecticus” kan ibland förekomma, dels i sam-band med fortsatt emotionell aktivering (som till exempel intensivt skratt), dels som ett reboundfenomen vid utsätt-ning av mediciner mot kataplexi (9). Vid uttalad EDS ökar risken för kataplexi (4).

De känslor som oftast triggar kataplexi är intensivt skratt, att själv berätta ett skämt (ofta innan man nått till poängen…) eller att själv fälla en vitsig kommentar. Av känslor som inte är relaterade till skämt och skratt är ilska, att oväntat möta en välbekant person och överraskningar vanligast. För samt-liga känslor gäller att intensiteten är av betydelse för kata-plexirisken. Kataplexiattacker utan emotionell trigger före-kommer också men är mindre frekvent och kataplexi anses sällan utlösas av stress, fysisk aktivitet eller rädsla (3,4).

Hos barn beskrivs i samband med insjuknandet ett mer fulminant förlopp och tillstånd med generell hypotoni, framför allt involverande ansiktet i form av kontinuerlig muskelhypotoni med öppen mun, framskjuten tunga och ptos (facies cataplecticus). Symtomen förvärras, liksom övrig kataplexi, av emotioner enligt ovan och kan leda till försäm-rat tandstatus och felställning av bett och tänder. Dessutom beskrivs ofrivilliga dyskinetiska och dystoniska rörelser i ögonbryn, tunga, ansikte och armar med stereotypa mus-kelrörelser (10–13).

Kataplexiattacker innebär kontrollförlust och upplevs som pinsamt, varför personer med narkolepsi ofta aktivt försöker undvika kända triggers. Detta innebär en social begränsning och de berättar ofta att de efter sjukdomsdebu-ten upplevs som tråkiga av vänkretsen. Kataplexin blir ofta lindrigare med åren men det är oklart om detta är en reell förändring eller orsakas av en anpassning till sjukdomen.

Skadetillfällen i anslutning till kataplexiattacker är vanli-gare än vad som tidigare uppmärksammats. I en enkätun-dersökning rapporterade över 40 % av patienterna att de någon gång skadade sig, varav 14 % ibland eller ofta (4).

Hypnagog/hypnopomp paralys och hallucinosParalys och hallucinos förekommer i gränslandet mellan sömn och vakenhet. Hallucinos är vanligare vid insomnande (hypnagogt) än vid uppvaknande (hypnopompt). Symtomen kan uppträda kombinerat eller isolerat. Paralysen varar oftast bara några sekunder men vid enstaka tillfällen flera minuter. Tvärstrimmig muskulatur drabbas, andningen är inte påver-kad och personen kan blinka. Om närstående uppmärksam-mar attacken kan sensorisk stimulering (som beröring) abrupt bryta paralysen.

Hallucinosen kan vara auditiv, visuell eller somestetisk. En av de vanligaste upplevelserna som många beskriver är en intensiv känsla av att det finns någon i rummet, man kanske

hör dörren öppnas, steg i rummet eller andetag från någon som närmar sig. Hallucinationerna såväl som paralysen upplevs ofta vara skrämmande. Hos barn (och ibland hos vuxna) kan detta leda till rädsla för att somna och att sova själv. Hos barn kan detta leda till självtillfredställande bete-ende med olika ritualer eller behov av att ha en förälder sov ande hos sig.

Både paralys och hallucinos kan uppträda isolerat i nor-malbefolkningen (paralys hos cirka 6 % och hallucinos hos upp till 24 %) och är inte i sig diagnostiska för narkolepsi.(1–3)

Nattlig dyssomni och mardrömmarPersoner med narkolepsi somnar oftast snabbt, men många har en fraktionerad nattsömn med många uppvaknanden. Den nattliga dyssomnin blir ofta värre med åren. Cirka hälften känner sig inte utsövda då de vaknar. Många har mardrömmar som ofta är färgstarka med obehagliga och intensiva känslor. Samma mardröm om att man blir jagad eller dödad kan återkomma och kan dessutom fortsätta vid uppvaknandet som en hallucination (3).

Amnesi med automatismerDagtid kan personer med narkolepsi göra saker de sedan inte minns. De kanske fortsätter med en aktivitet eller pratar på ett inadekvat sätt och har efteråt amnesi för det inträffade. Man diskuterar om detta rör sig om mikrosömnepisoder eller om det är en mer allmän kognitiv påverkan med kon-centrationssvårigheter betingade av EDS (1).

I en studie på 51 prepubertala barn med narkolepsi hade 38 sömnparalys, 30 hypnagoga hallucinationer, tolv natt-skräck och 22 mardrömmar dagligen eller flera gånger varje vecka. Dessa symtom tillsammans med kataplexi och auto-matismer döljs ofta mer eller mindre medvetet av patienten och förekomst och frekvens är därför svårvärderade (14,15).

Klinisk bild vid narkolepsi triggad av H1N1-vaccinationenDen kliniska bilden vid narkolepsi triggad av H1N1-vaccin-ationen domineras framför allt av insjuknandet i en barn-population, vilket även före vaccinationen ofta präglades av ett mer fulminant förlopp, men som på grund av den låga incidensen inte var tillräckligt uppmärksammat.

SamsjuklighetMan har i flera studier visat en ökad förekomst av obstruktivt sömnapnésyndrom (OSA) vid narkolepsi (9,8–24,8 %), framför allt vid övervikt, ökad ålder och hos män. Daghy-persomni (EDS) är huvudsymtom vid både OSA och narko-lepsi. Även de neurofysiologiska fynden vid OSA liknar dem vid narkolepsi, varför det finns en ökad risk för att man mis-sar narkolepsidiagnosen vid utredning av OSA (16).

PLMS (Periodic Limb Movement Syndrome) är betydligt vanligare hos vuxna och barn med narkolepsi än hos ålders-matchade kontroller. När PLMS förekommer vid narkolepsi ses en ökad förekomst av uppsplittrad sömn och uppvaknan-



den, kortare sömnlatens och en ökad dagsömnighet tydande på en större svårighetsgrad av sjukdomen. Vid PLMS, liksom vid RLS (Restless Legs Syndrome) som också är vanligare vid narkolepsi, är den patofysiologiska mekanismen densamma som vid narkolepsi, med dysfunktion i dopaminerga system på grund av hypokretinbrist (17–19).

REM-sömn utan atoni associerat med livlig motorik och ”tendens till att leva ut sina drömmar” är symtom på REM-sömnsjukdom (RBD: REM Sleep Behavior Disorder). Detta tillstånd kan förekomma isolerat men är oftare associerat med narkolepsi eller neurodegenerativ sjukdom. Orsaken till de olika tillstånden är densamma och anses bero på en dys-reglering av muskeltonus under REM-sömn på grund av hypokretinbrist (20,21).

Hypokretinsystemet spelar en viktig roll i regleringen av inte bara sömn, utan även av autonom och metabol funk-tion inklusive hormonell reglering från hypotalamus, vilket är av betydelse för en del samsjuklighet. Övervikt är vanligt vid narkolepsi med kataplexi och viktökningen sker ofta snabbt och plötsligt i samband med insjuknandet. Påverkat ätbeteende i form av hetsätning nattetid är beskrivet och kan förstärkas när den aptitsänkande effekten av centralsti-mulantia släpper på kvällen. Trots ett ofta minskat födoin-tag ses ökad BMI, ökad bukfetma samt metabola föränd-ringar som talar för ökad insulinresistens och ökad frekvens av metabolt syndrom hos både barn och vuxna med narko-lepsi med kataplexi.

För tidig pubertet anses också vanligare vid narkolepsi och förefaller bero på hypotalamisk störning orsakat av hy-pokretinbrist. Dessutom ses en störning i sekretionsmönstret av tillväxthormon som troligen orsakas av den uppsplittrade nattsömnen (22–25).

Eventuell påverkan på minne, inlärning och exekutiva funktioner är ännu okänd. Den försämrade nattsömnen, med minskad djupsömn och många uppvaknanden, leder till koncentrationssvårigheter och uppmärksamhetsproblem. I de enstaka studier som finns inom detta område idag har man inte påvisat försämrad kognitiv förmåga men försämrad uppmärksamhet och arbetsminne (26,27).

Psykosociala aspekter av narkolepsiNarkolepsi är en kronisk neurologisk sjukdom som för de flesta med påtagliga symtom påverkar alla aspekter av det dagliga livet och är funktionshindrande (28). Att inte vara tillräckligt vaken dagtid och lida av en fraktionerad nattsömn innebär att ha en lägre energigrad som individen ständigt måste anpassa sig till. Man orkar inte lika mycket i skolan eller på arbetet och ofta har man ingen ork över till fritidsakt-iviteter. Man undviker en del aspekter av social samvaro, som sena kvällar och spontana infall, och på grund av risken för kataplexi även skämt och glada lekar. För barn kan detta, tillsammans med frustrationen över att avvika från kamrat-erna och att ständigt försöka dölja symtomen, ofta leda till nedstämdhet, aggressivitet och utåtagerande beteende eller hyperaktivitet och uppmärksamhetsproblematik. Detta är symtom som kan uppträda vid all typ av hypersomni hos barn. Vuxna och äldre tonåringar drar sig mer undan, anpas-sar sig efter sjukdomen och avstår från social samvaro. Många beskriver att all kraft går åt till att klara av arbetet och ned-

stämdhet är vanligt. Många studier har visat att depression är vanligt förekommande (hos upp till 30 % av patienterna i olika studier) och liksom hos andra patientgrupper utgör depression den starkaste prediktorn för den nedsatta hälsore-laterade livskvalitet som ses vid narkolepsi (29,30).

Personer med narkolepsi har problem på arbetsmarknad-en, de kan ha svårigheter att klara av heltidsarbete, att komma i tid, och kan somna på arbetsplatsen. Hög arbetslöshet och förtidspension har beskrivits (31). Det har påpekats att det inte finns någon validerad skala av svårighetsgraden vid nar-kolepsi, vilket bland annat skulle underlätta bedömning av graden av funktionsnedsättning (32). Imperativa sömnat-tacker kan leda till bilolyckor (31) och personer med narko-lepsi måste vara välbehandlade för att ha möjlighet att köra bil. Rådgivning är viktig, till exempel att undvika bilkörning ”dåliga dagar”, undvika långkörningar och att köra ensam, samt att vara uppmärksam på tilltagande sömnighet och vid behov köra in på en parkering och ta en tupplur.

Det finns en bristande förståelse för de problem personer med narkolepsi har på grund av störningen av regleringen av sömn och vakenhet. Eftersom de flesta kan förhålla sig till att vara sömnig och till och med till att somna ofrivilligt i mo-notona situationer, utsätts personer med narkolepsi ofta för moraliserande synpunkter och förment goda råd, vilket kan upplevas plågsamt då de faktiskt inte kan ”ta sig i kragen”. Symtomen är också snarlika annan tonårsproblematik och misstolkas ofta som detta. Hos det mindre barnet kan det kompenserande beteendet i form av utåtagerande eller hy-peraktivitet förväxlas med annan beteendeproblematik eller social problematik. Här kan behandlande läkare bistå med förklarande intyg till skola och arbetsplats om sjukdomen, och också med tydliga råd om vad man där kan göra för att stötta individen. Såväl skolbarn som vuxna behöver förståelse för att de kan behöva röra på sig och gå ut ur klassrum/ar-betsrum när sömnigheten kommer över dem. Mer stöd i skolan, extratid i provsituationer, kanske hemskrivningar och ibland anpassad studiegång kan vara värdefullt. Möjlig-heten att ta en tupplur på förmiddagen eller på lunchrasten är mycket värdefull men tyvärr ofta svår att åstadkomma. Barn och ungdomar måste få hjälp med att arrangera detta och bli väckta då de annars känner sig utsatta och utpekade och avstår från en viktig del i behandlingen. Ungdomar be-höver rådgivning om studier och arbete och för personer med svår sjukdom kan deltidssjukskrivning behövas. Upp-märksamhet på risk för depression är viktig. Det psykosoci-ala stödet från behandlande läkare/team tillsammans med livsstilsråd (7) utgör en väsentlig del av omhändertagandet av patienter med narkolepsi vid sidan av läkemedelsbehand-lingen, som ju endast är en symtomlindrande behandling. Förutom kontakt med dietist, kurator, sjukgymnast och ar-betsterapeut är samtalskontakt med initierad psykolog ofta av stort värde.

Referenser1. Dauvilliers Y, Arnulf I, Mignot E. Narcolepsy with cataplexy. Lancet

2007;369:499–511.2. Ohayon MM, Carskadon MA, Guilleminault C, et al. Meta-analysis

of quantitative sleep parameters from childhood to old age in healthy individuals: developing normative sleep values across the human lifes-pan. Sleep 2004;27:1255–73.





3. Sturzenegger C, Bassetti CL. The clinical spectrum of narcolepsy with cataplexy: a reappraisal. J Sleep Res 2004;13:395–406.

4. Overeem S, van Nues SJ, van der Zande WL, et al. The clinical featu-res of cataplexy: a questionnaire study in narcolepsy patients with and without hypocretin-1 deficiency. Sleep Med 2011;12:12–8.

5. Dauvilliers Y, Montplaisir J, Molinari N, et al. Age at onset of narco-lepsy in two large populations of patients in France and Quebec. Neurology 2001;57:2029–33.

6. Morrish E, King MA, Smith IE, et al. Factors associated with a delay in the diagnosis of narcolepsy. Sleep Med 2004;5:37–41.

7. Garma L, Marchand F. Non-pharmacological approaches to the tre-atment of narcolepsy. Sleep 1994;17(8 Suppl):S97–102.

8. Hirai N, Nishino S. Recent advances in the treatment of narcolepsy. Curr Treat Options Neurol 2011;13:437–57.

9. Ristanovic RK, Liang H, Hornfeldt CS, et al. Exacerbation of catap-lexy following gradual withdrawal of antidepressants: manifestation of probable protracted rebound cataplexy. Sleep Med 2009;10:416–21.

10. Serra L, Montagna P, Mignot E, et al. Cataplexy features in child-hood narcolepsy. Mov Disord 2008;23:858–65.

11. Peraita-Adrados R, Garcia-Penas JJ, Ruiz-Falco L, et al. Clinical, polysomnographic and laboratory characteristics of narcolepsy-cata-plexy in a sample of children and adolescents. Sleep Med 2011;12:24–7.

12. Schreyer S, Buttner-Ennever JA, Tang X, et al. Orexin-A inputs onto visuomotor cell groups in the monkey brainstem. Neuroscience 2009;164:629–40.

13. Plazzi G, Pizza F, Palaia V, et al. Complex movement disorders at disease onset in childhood narcolepsy with cataplexy. Brain 2011;134(Pt 12):3480–92.

14. Guilleminault C, Pelayo R. Narcolepsy in prepubertal children. Ann Neurol 1998;43:135–42.

15. Aran A, Einen M, Lin L, et al. Clinical and therapeutic aspects of childhood narcolepsy-cataplexy: a retrospective study of 51 children. Sleep 2010;33:1457–64.

16. Sansa G, Iranzo A, Santamaria J. Obstructive sleep apnea in narco-lepsy. Sleep medicine 2010;11:93–5.

17. Dauvilliers Y, Pennestri MH, Petit D, et al. Periodic leg movements during sleep and wakefulness in narcolepsy. J Sleep Res 2007;16:333–9.

18. Jambhekar SK, Com G, Jones E, et al. Periodic limb movements during sleep in children with narcolepsy. J Clin Sleep Med 2011;7:597–601.

19. Plazzi G, Ferri R, Franceschini C, et al. Periodic leg movements during sleep in narcoleptic patients with or without restless legs syn-drome. J Sleep Res 2012;21:155–62.

20. Dauvilliers Y, Rompre S, Gagnon JF, et al. REM sleep characteristics in narcolepsy and REM sleep behavior disorder. Sleep 2007;30:844–9.

21. Lloyd R, Tippmann-Peikert M, Slocumb N, et al. Characteristics of REM sleep behavior disorder in childhood. J Clin Sleep Med 2012;8:127–31.

22. Schuld A, Hebebrand J, Geller F, et al. Increased body-mass index in patients with narcolepsy. Lancet 2000;355:1274–5.

23. Peterson PC, Husain AM. Pediatric narcolepsy. Brain Dev 2008;30:609–23.

24. Poli F, Plazzi G, Di Dalmazi G, et al. Body mass index-independent metabolic alterations in narcolepsy with cataplexy. Sleep 2009;32:1491–7.

25. Nevsimalova S. Narcolepsy in childhood. Sleep Med Rev 2009;13:169–80.

26. Moraes M, Rossini S, Reimao R. Executive attention and working memory in narcoleptic outpatients. Arq Neuropsiquiatr 2012;70:335–40.

27. Delazer M, Hogl B, Zamarian L, et al. Executive functions, informa-tion sampling, and decision making in narcolepsy with cataplexy. Neuropsychology 2011;25:477–87.

28. Nishino S. Clinical and neurobiological aspects of narcolepsy. Sleep Med 2007;8:373–99.

29. Vignatelli L, Plazzi G, Peschechera F,et al. A 5-year prospective co-hort study on health-related quality of life in patients with narcolepsy. Sleep Med 2011;12:19–23.

30. Stores G, Montgomery P, Wiggs L. The psychosocial problems of children with narcolepsy and those with excessive daytime sleepiness of uncertain origin. Pediatrics 2006;118(4):e1116–23.

31. Broughton R, Ghanem Q, Hishikawa Y, et al. Life effects of narco-lepsy in 180 patients from North America, Asia and Europe compared to matched controls. Can J Neurol Sci 1981;8:299–304.

32. Ingravallo F, Vignatelli L, Brini M, et al. Medico-legal assessment of disability in narcolepsy: an interobserver reliability study. J Sleep Res 2008;17:111–9.

Behandling av narkolepsi hos barn och ungdomarLars Palm

InledningDet finns sparsamt med vetenskapliga studier av narkolepsi hos barn och ungdomar, beroende på att sjukdomen uppfat-tats som sällsynt i barndomen och att de som insjuknat under barn- och ungdomsår ofta gått odiagnostiserade till vuxen ålder. Den aktuella epidemin av narkolepsi relaterad till H1N1-immunisering har gjort sjukdomen mer känd och kanske lättare igenkänd.

Redovisningen nedan bygger till stor del på personlig er-farenhet i förening med några publicerade översikter (1–5).

DiagnosBarn och ungdomar med narkolepsi kan komma till sjuk-vården med många olika frågeställningar. Anfallen av to-nuslöshet och bristande kontaktförmåga för tanken till epilepsi, samma sak gör hallucinationer vid insomnande eller uppvaknanden. Dagtrötthet och insomnande i udda situationer ger misstanke om depression eller missbruk av framför allt cannabis. Många ungdomar som somnat på tåg eller buss har uppfattats som berusade eller drogpåverkade. Många går igenom utredningar på misstanke om hjärntu-mör eller progressiva degenerativa tillstånd, och framför allt tar det för många barn lång tid att komma till diagnos och behandling.

Sjukhistorien leder långt och en klassisk bakgrundshisto-ria med insomningsbenägenhet, kataplexiattacker, hypna-goga hallucinationer och sömnparalys tillsammans med sömnstörning nattetid ställer egentligen diagnosen. I själva verket är föreningen av hypersomni och kataplexi mycket karaktäristisk, närmast patognomon för narkolepsi. En viktig fråga till patienten är ”Kan du stå upp och skratta?”. Vid in-sjuknande i narkolepsi är det vanligt att ungdomar går upp markant i vikt.

Utöver somatisk och neurologisk undersökning är natt-lig sömnregistrering följt av multipelt sömnlatenstest (MSLT) med korta sömnlatenser och REM-insomnande tillräckliga i typiska fall. Lägg märke till att referensvärden för MSLT före puberteten skiljer sig från vuxnas (6). Vid oklar anamnes, tveksam MSLT och vid misstänkt narko-lepsi utan kataplexi är det motiverat att komplettera med HLA-typning och spinal-orexin.

BehandlingNarkolepsi är en sjukdom med många dimensioner. För en fullgod behandling och uppföljning behövs ett teamarbete: Läkare med specialkunnande om narkolepsi, sjuksköterska, dietist och kurator, men även endokrinolog och barnpsykia-ter. För narkolepsi hos barn- och ungdomar är det klokt att ha en regional kunskapssamling hos en central grupp.

Notera att inget läkemedel är registrerat för behandling av narkolepsi hos barn eller ungdomar.

Dagtrötthet och insomnande på dagenVid klassisk narkolepsi med kataplexiattacker hos barn och ungdomar är det första behandlingssteget vanligen att på-verka dagtrötthet och insomnande i skola och andra situatio-ner. För de yngre finns mest erfarenhet med metylfenidat eftersom detta används vid ADHD och besläktade tillstånd. För tonåringar i de övre årgångarna kan modafinil vara ett alternativ att starta med. Det är vanligt att kataplexiattack-erna blir glesare och mindre intensiva om vakenheten stabili-seras. Behandling riktad specifikt mot dessa blir därför aktu-ell när doseringen av centralstimulantia är etablerad.

Metylfenidat finns tillgängligt dels som tabletter med omedelbart upptag, dels som kapslar eller depottabletter med fördröjt upptag med en viss del omedelbar och viss del fördröjt upptag. Depottabletterna skiljer sig åt i fördelningen mellan omedelbart upptagen och fördröjt upptagen dos. Enligt tillverkarnas uppgifter är den omedelbart upptagna dosen 20 % för Concerta, 30 % för Equasym Depot och 50 % för Medikinet och Ritalin kapslar med modifierad frisätt-ning. Rent metylfenidat har en halveringstid på omkring 3,5 timmar.

Ofta prövas initialt en morgondos med fördröjt upptag och med tät (telefon-)kontakt med behandlaren. Efter några dagar kan familjen ofta redovisa dels effekten under förmid-dagstimmarna, dels ange när effekten börjar klinga av. För låg dos visar sig med utebliven eller svag, kortvarig effekt och vid för hög dos brukar barnen uppleva sig vara ”speedade”, bli forcerade och överaktiva och få hjärtklappning. Det är vanligast att ytterligare en dos av långverkande metylfenidat behöver ges omkring lunchtid för att klara skoldagen. För barn med stora svårigheter att komma igång på morgonen kan långverkande metylfenidat kombineras med en låg dos kortverkande givet direkt vid väckningen, alternativt en långverkande beredning med hög andel direktupptaget metylfenidat.

Under eftermiddagen klingar effekten av lunchdosen ofta av omkring klockan 15–17. Många barn sover en stund efter hemkomsten och klarar på så sätt av att vara aktiva under kvällen, men för många är det motiverat med en extra tilläggsdos av metylfenidat på sen eftermiddag. Det kan fung-era med ett långverkande preparat, men för att inte störa in-somnandet och nattsömnen är det enklare att hantera kort-verkande tabletter i en eller två doser. Här behöver familjen ha rörelsefrihet beträffande tidpunkt och antal extradoser bero-ende på kvällsaktiviteter.

Biverkningar: Metylfenidat kan ge en höjning av det peri-fera blodtrycket och hjärtfrekvensen. Det är alltså motiverat att liksom vid ADHD arrangera regelbunden kontroll av puls och blodtryck (7). Översikter av långtidsbehandling med metylfenidat motsäger att risken för ökning av kardiovas-kulära biverkningar skulle vara signifikant ökad (8–10). Met-ylfenidat ger en nedsättning av aptiten som kan leda till att patienten vill äta sen kväll eller natt. Bland andra mindre van-liga biverkningar finns håravfall, som är svårt i ungdomen.



Modafinil tillgängligt i Sverige är en racemisk kombination av d- och l-modafinil. Modafinil binds till dopamin-transportörer och inhiberar återupptag av dopamin. Strate-gin vid behandling med modafinil följer den vid metylfeni-dat. Medlet är inte godkänt för barn men det finns klinisk erfarenhet av användning i barn- och ungdomsåldern (11). I de sena tonåren ges ofta 50–100 mg på morgonen följt successivt av en lunchdos av samma styrka. En vanlig fortsatt dosering är 100–200 mg + 100–200 mg, eventuellt med ett tillägg av 50–100 mg sen eftermiddag, alternativt ett tillägg av kortverkande metylfenidat. Effekten av modafinil sätter in mindre märkbart än vid metylfenidat och det kan därför vara svårt att gå från metylfenidat till modafinil.

Biverkningar: Modafinil inducerar cytokrom CYP3A4/5, vilket kan minska skyddseffekten för hormonella antikon-ceptionsmedel. Ett tecken kan vara att mellanblödningar börjar uppträda. Alternativ eller kompletterande preventiv-metod rekommenderas för patienter som behandlas med modafinil, även under två månader efter det att behand-lingen avslutats.

Alternativet amfetamin eller dextroamfetamin innebär knappast några fördelar i behandlingen och ett mindre urval av beredningar finns att tillgå. Natriumoxybat diskuteras nedan under sömnstörningar.

Mazindol är ett tricykliskt, icke-amfetamin centralsti-mulerande medel med anorektiska egenskaper som har en dopaminerg effekt. Medlet är inte registrerat i Sverige. I en retrospektiv journalgenomgång hos vuxna patienter med narkolepsi (12) sågs effekt på dagtröttheten och även på ka-taplexier. Medlet kan möjligen vara ett alternativ när andra preparat sviktar, men har en besvärlig biverkningsprofil (4).

Selegilin är en selektiv MAO-B-hämmare som har effekt vid narkolepsi (13), sannolikt primärt eftersom det är en prekursor till amfetamin (4).

KataplexiattackerDe plötsliga attackerna av svaghet i muskulaturen, från be-gränsad stelhetskänsla i ansiktet till total slapp förlamning, beskrivs av de flesta patienter som de mest besvärliga symtom-en vid narkolepsi. De är också de mest svårtillgängliga för behandling.

Om kataplexiattackerna kvarstår när vakenhetsbehand-lingen börjar bli stabil är det indicerat med läkemedel riktade specifikt mot dessa. Det enda läkemedel som i Sverige har indikationen kataplexi vid narkolepsi är klomipramin, som dock inte är rekommenderat för barn och ungdomar.

SSRI-preparat används men är inte godkända för be-handling av narkolepsi hos varken barn eller vuxna.

Behandlingssvaret och toleransen för de olika SSRI-pre-paraten är individuell och det finns inte underlag för att re-kommendera något enskilt medel. Vid val av preparat bör faktorer såsom interaktioner och biverkningsprofil beaktas och hänsyn tas till läkemedlens farmakokinetik. Fluoxetin metaboliseras till exempel långsammare än sertralin.

Behandlingen startas med låga doser, gärna lägre än motsvarande depressionsdoser, och ökas sakta med hänsyn till behandlingssvar och biverkningar. Erfarenhetsmässigt ligger dosen ofta under dosen för behandling av depression med samma läkemedel.

Hos vissa patienter har kombinerade återupptagshämmare av serotonin och noradrenalin eller rena hämmare av norad-renalinåterupptag bättre effekt än rena serotoninåterupp-tagshämmare. Aktuella medel kan vara venlafaxin eller re-boxetin. Erfarenheten är begränsad. Även atomoxetin är en återupptagshämmare av noradrenalin för vilken det finns begränsad erfarenhet (14), fler referenser i (1). Enstaka ungdomar har svarat utmärkt på atomoxetin både avseende vakenhet och kataplexi, medan andra inte svarat alls (per-sonlig erfarenhet).

SömnstörningarNattsömnen är ofta splittrad med flera uppvaknanden och längre vakna perioder, hallucinationer vid insomnande och uppvaknande, mardrömmar och vid viktökning också till-komst av sömnapnéer. Under medicinering med centralsti-mulantia upplever många ungdomar att aptiten, som varit borta under dagen, återkommer som en nattlig hunger och gör det svårt att sova.

Sömnmedel av antihistamintyp är ofta för långverkande och ger en ökad dåsighet dagtid. Kortverkande insomnings-medel har otillräcklig effekt på efternattens sömn.

Erfarenhetsmässigt har natriumoxybat (Xyrem), som är natriumsaltet av gammahydroxysmörsyra, effekt på svåra sömnstörningar hos barn med narkolepsi. Det tillhandahålls i en flytande beredning med en utpräglat salt smak. Natri-umoxybat används även för behandling av kataplexier och dagtrötthet. Ett flertal kontrollerade studier visar dess effekt vid narkolepsi hos vuxna (15), fler referenser i (4). Ett par retrospektiva studier angående behandling av barn 3–17 år visar god effekt och tolerans av natriumoxybat (16,17). Det är oklart hur mycket av effekten på dagtrötthet och katap-lexiattacker som beror på den förbättrade nattsömnen eller är en egen farmakologisk mekanism.

Medlet är kortverkande med halveringstid omkring ½ timme. Det ges därför som en dos vid insomnandet och en 2½–4 timmar senare. Tidpunkten och fördelningen av dosen kan justeras efter patientens sömnlängd och sömnkva-litet. Praktiskt förefaller inte behovet av en andra nattdos vara något stort problem. Patienterna vaknar ofta spontant eller när effekten av den första dosen klingar av. I vissa fall får patienterna väckas (personlig erfarenhet).

Biverkningar är dels ospecifika med huvudvärk och illa-mående, hos några patienter viktnedgång, dels sömnrelate-rade med parasomnier som somnambulism och nattskräck, enures eller sömndruckenhet, sannolikt beroende på det ökade djupet av non-REM-sömn. Sömnapné kan tillkomma eller förvärras, speciellt vid övervikt eller annan riskfaktor. Störningar av sömnen och tidiga morgonuppvaknanden fö-rekommer (16). Psykiska biverkningar med inslag av ångest eller depression kan uppträda, särskilt om patienten redan före behandlingen har en benägenhet för detta (4).

Vid höga doser av natriumoxybat, särskilt i missbruks-sammanhang, har man sett reaktioner vid snabbt avbrytande av medicineringen (4) men sådana reaktioner har inte setts vid behandling med rekommenderade doser (18). Vid miss-bruk ses också dödsfall vid överdosering, särskilt i samband med alkoholförtäring. Det är viktigt att framhålla skillnad-en mellan illegalt tillverkat och tillhandahållet GHB där kvalitet, styrka och renhet är osäkra och natriumoxybat som är det medicinskt använda preparatet (19).



Immunmodulerande behandlingIntravenöst gammaglobulin har prövats i syfte att bryta den autoimmuna processen. Tidiga serier gav hopp om framgång (20,21) men senare resultat pekar inte på någon effekt. Hos sex egna fall behandlade inom 3–6 månader efter H1N1-vaccination och narkolepsidebut sågs ingen förbättring kli-niskt eller i MSLT (Palm, opublicerade data) och samma brist på effekt redovisas bland annat i (22).

Alemtuzumab som är en monoklonal antikropp har i ett fall visat sig ha god effekt vid behandling av narkolepsi (23).

Alternativ strategiSom alternativ till den nu etablerade vägen att inleda be-handling med vakenhetshöjande medel och därefter vid behov komplettera med medel mot kataplexi och sömnstör-ning, har möjligheten att inleda behandlingen med natrium-oxybat och sedan komplettera med andra alternativ diskute-rats. Möjligen blir behovet av centralstimulantia och/eller SSRI mindre med denna strategi och polyfarmaci med inter-aktionsproblem också mindre (4).

ReferenserBillard M. Narcolepsy: Current treatment options and future ap-1. proaches. Neuropsychiatr Dis Treat 2008;4:557–66.Nevsimalova S. Narcolepsy in childhood. Sleep Med Rev 2009;13:169–2. 82.Aran A, Einen M, Plazzi G, et al. Clinical and therapeutic aspects of 3. childhood narcolepsy-cataplexy: a retrospective study of 51 children. Sleep 2010;33:1457–64.Mignot EJ. A practical guide to the therapy of narcolepsy and hyper-4. somnia syndromes. Neurotherapeutics 2012;9:739–52.Nevsimalova S, Pisko J, BuskovaJ, et al. Narcolepsy: Clinical differen-5. ces and association with other sleep disorders in different age groups. J Neurol 2012; e-pub ahead of print.Palm L, Persson E, Elmqvist D, et al. Sleep and wakefulness in normal 6. preadolescent children. Sleep 1989;12:299–308.Hallberg P. Biverkningsprofil av centralstimulerande läkemedel – med 7. fokus på metylfenidat. Information från Läkemedelsverket 2009;1:18–20.Olfson M, Huang C, Gerhard T, et al. Stimulants and cardiovascular 8. events in youth with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2012;51:147–56.

Martinez-Raga J, Knecht C, Szerman N, et al. Risk of serious cardio-9. vascular problems with medications for attention-deficit hyperactivity disorder. CNS Drugs 2012; e-pub ahead of print.Westover AN, Halm EA. Do prescription stimulants increase the risk 10. of adverse cardiovascular events?: A Systematic review. BMC Cardio-vasc Disord 2012;12:41.Lecendreux M, Bruno O, Franco P, et al. Clinical experience shows 11. that modafinil is an effective and safe treatment for paediatric narco-lepsy. J Sleep Res 2012;21:481–3.Nittur N, Konofal E, Dauvilliers Y, et al. Mazindol in narcolepsy and 12. idiopathic and symptomatic hypersomnia refractory to stimulants: a long-term chart review. Sleep Med 2013;14:30–6.Mayer G, Ewert Meier K, Hephata K. Selegiline hydrochloride treat-13. ment in narcolepsy. A double-blind, placebo-controlled study. Clin Neuropharmacol 1995;18: 306–19.Niederhofen H. Atomoxetine also effective in patients suffering from 14. narcolepsy? Sleep 2005;28:1189.Black J, Pardi D, Hornfeldt CS, et al. The nightly use of sodium oxy-15. bate is associated with a reduction in nocturnal sleep disruption: A double-blind, placebo-controlled study in patients with narcolepsy. J Clin Sleep Med 2010;6:596–602.Lecendreux M, Poli F, Oudiette D, et al. Tolerance and efficacy of so-16. dium oxybate in childhood narcolepsy with cataplexy: A retrospective study. Sleep 2012;35:709–11.Mansukhani M, Kotagal S. Sodium oxybate in the treatment of child-17. hood narcolepsy-cataplexy: a retreospective study. Sleep Med 2012;13:606–10.Owen RT. Sodium oxybate: efficacy, safety and tolerability in the tre-18. atment of narcolepsy with or without cataplexy. Drugs Today (Barc) 2008;44:197–204.Carter LP, Pardi D, Gorsline J, et al. Illicit gamma-hydroxybutyrate 19. (GHB) and pharmaceutical sodium oxybate (Xyrem R): differences in characteristics and misuse. Drug Alcohol Depend 2009;104:1–10.Dauvilliers Y, Carlander B, Rivier F. Successful management of catap-20. lexy with intravenous immunoglobulin at narcolepsy onset. Ann Neurol 2004;56:905–8.Plazzi G, Poli F, Franseschini C. Intravenous high-dose immunoglo-21. bulin treatment in recent onset childhood narcolepsy with cataplexy. J Neurol 2008;255:1549–54.Knudsen S, Biering-Sorensen B, Kornum B, et al. Early IVIg treatment 22. has no effect on post-H1N1 narcolepsy phenotype or hypocretine de-ficiency. Neurology 2012;79:102–3.Donjacour CE, Lammers GJ. A remarkable effect of alemtuzumab in a 23. patient suffering from narcolepsy with cataplexy. J Sleep Res 2012;21:479–80.



BakgrundBehandling vid narkolepsi fokuserar framför allt på de tre huvudsymtomen: daghypersomni, kataplexi och nattlig dyssomni med fragmenterad sömn. Behandlingen kan inte åstadkomma symtomfrihet men betydande symtomlindring. Doserna av de använda läkemedlen anpassas efter svårig-hetsgraden av symtom respektive patienternas individuella känslighet för biverkningar.

Centralstimulerande läkemedel (amfetaminpreparat och metylfenidat) har använts sedan 1930-talet för att öka dag-vakenheten (1,2). Inget av dessa preparat har genomgått någon randomiserad kontrollerad studie (RCT) för behand-ling av narkolepsi, men den samlade erfarenheten såväl av effekt som biverkningar är stor (se nedan). Den missbruks-potential som finns med dessa läkemedel har genererat oro kring användandet av dem, såväl hos behandlande läkare som hos patienter. Beroende och missbruk är dock ovanligt hos patienter med narkolepsi (3,4) och många patienter

minskar dos eller slutar själva med medicineringen om ef-fekten inte är tillfredsställande (5).

Antidepressiva började användas mot kataplexi och de REM-sömnsdissocierade symtomen paralys och hallucinos i gränslandet mellan sömn och vakenhet på 1960-talet, även här utan några RCT.

Det första läkemedel mot daghypersomni vid narkolepsi som genomgick placebokontrollerade randomiserade studier var modafinil, vars effekt dock inte har jämförts ”head to head” med amfetamin eller metylfenidat. Det läkemedel som kliniskt visats ha bredast effekt mot de flesta narkolepsisym-tom har visats vara natriumsaltet av GHB (natriumoxybat), som då det testades på narkolepsipatienter för att förbättra nattsömnen också visade sig ha en antikataplektisk effekt vil-ket sedermera bekräftats i studier med evidensgrad A.

Behandling av hypersomniModafinilModafinil är ett vakenhetshöjande preparat vars effekt jäm-fört med placebo verifierats i flera RCT (evidensgrad A) på vuxna (6–8). Läkemedlet har visats förbättra dagvakenhe-ten såväl i subjektiva skattningsskalor som i objektiva mått (maintenance of wakefulness test – MWT). Det finns inga studier som jämför effekten av modafinil med de under lång tid använda amfetaminpreparaten och det finns heller inga studier av långtidseffekter. Modafinil är registrerat för be-handling av narkolepsi hos vuxna. Modafinil har genomgått prövningar hos barn och unga med ADHD (9). De kliniska erfarenheterna av modafinilbehandling av barn med narko-lepsi är goda (10,11) men eftersom säkerhet och effekt inte fastställts i kontrollerade studier på barn är läkemedlet ännu inte registrerat för behandling av barn. Verkningsmekanism-en är inte helt klarlagd men den är kvalitativt skild från am-fetamins effekt. D1- och D2-receptorantagonister kan blockera modafinilinducerad vakenhet (12). Läkemedlet har förhållandevis milda biverkningar och anses ha mindre effekt på blodtrycket än centralstimulantia.

Den vanligaste biverkningen är huvudvärk som uppträder hos cirka 20 % av patienterna. Andra vanliga biverkningar är minskad aptit, illamående, nervositet, ångest, depression, irritabilitet och rinit, särskilt de första behandlingsveckorna (13–15). Modafinil tolereras vanligen väl av patienter med depression eller annan psykisk sjukdom (16). Försiktighet bör ändå iakttas vid förskrivning av modafinil till patienter med psykiatrisk problematik (17). Hos vuxna rapporterades inga allvarliga fall av överkänslighet med hudutslag i kliniska studier. Sällsynta fall av allvarliga hudbiverkningar inklusive Stevens-Johnsons syndrom har efter marknadsföring av preparatet rapporterats både hos vuxna och barn. Dock finns inga rapporter om Stevens-Johnsons syndrom hos barn i Europa (11).

Ett observandum är att modafinil är mycket interaktivt och inducerar cytokrom P450-enzymer. Så till exempel kan skyddseffekten av hormonella antikonceptionsmedel minska



Behandling av vuxna med narkolepsi Kristina Malmgren, Markku Partinen

SammanfattningBehandling vid narkolepsi fokuserar på de tre huvudsym-tomen: daghypersomni, kataplexi och nattlig dyssomni med fragmenterad sömn. Doserna av läkemedlen anpas-sas efter svårighetsgraden av symtom respektive patien-ternas individuella känslighet för biverkningar.

Modafinil är ett vakenhetshöjande preparat vars ef-fekt jämfört med placebo verifierats i flera randomise-rade kontrollerade studier (RCT) på vuxna. Modafinils vakenhetshöjande effekt anses inte vara lika uttalad som effekten av amfetamin och metylfenidat. Centralstimu-lantia har använts under lång tid för behandling av dagsömnigheten vid narkolepsi. Den kliniska erfaren-heten såväl av effekt som av biverkningar är stor även om inget av preparaten har genomgått någon RCT för be-handling av narkolepsi. Biverkningarna domineras av de sympatikomimetiska effekterna.

Tricyklika (särskilt klomipramin) har använts längst i behandlingen av kataplexi men har på grund av biverk-ningar i allt större utsträckning ersatts av nyare antide-pressiva. De kliniska erfarenheterna av SSRI- och SNRI-preparat är dock att de inte har en lika kraftfull antikataplektisk effekt som tricyklika. Vid snabbt ut-sättande av antidepressiva kan kataplexin försämras, så kallad rebound.

Natriumoxybat har visats vara en effektiv och säker behandling vid narkolepsi som verkar mot alla huvud-symtomen. Ett stort antal RCT har visat att natrium-oxybat reducerar antalet kataplexiattacker, subjektiva nattliga uppvaknanden, imperativa dagsömnsattacker, subjektiv dagsömnighet och sömnstadieshift. natrium-oxybat ökar vidare andelen djupsömn. De vanligaste biverkningarna är illamående, aptitminskning, huvud-värk, yrsel, muntorrhet och morgontrötthet.

på grund av att modafinil inducerar CYP3A4/5. Modafinil kan också hämma CYP2C19 vilket kan påverka clearance av en rad andra läkemedel. Det är särskilt viktigt att ge preven-tivmedelsrådgivning (remiss till gynekolog) då djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter av modafinil, och behandling under graviditet avrådes.

Den kliniska erfarenheten är att den vakenhetshöjande effekten inte är lika uttalad som hos amfetamin och metylfen-idat (15). Modafinil rekommenderas som förstahandsbe-handling av dagsömnigheten och kan användas i en- eller tvådos. Flera RCT har visat att tvådos (morgon och lunch) har bättre effekt än endos (15,18). Dosspannet är förhållan-devis litet. I praktiken varieras dagsdosen från 100 mg till 400 mg dagligen (till exempel 100–300 mg på morgonen följt av 100 mg på dagen vid behov). Enstaka patienter tar upp till 500 mg. Modafinil bör inte tas efter klockan 14 för att inte störa nattsömnen. Risken för utveckling av tolerans och beroende anses begränsad hos patienter med narkolepsi (19).

CentralstimulantiaAmfetaminer och metylfenidat har använts under lång tid för behandling av dagsömnigheten vid narkolepsi men det finns inga studier med evidensgrad A för den kliniskt sedan lång tid väldokumenterade effekten. Av de olika preparaten anses dextroamfetamin och metamfetamin vara de mest potenta (15,20). Amfetaminpreparaten kan förskrivas på licens. Metylfenidat har genomgått kontrollerade studier avseende ADHD (20) och är registrerat för barn och ungdomar på denna indikation; långtidsbehandling har inte utvärderats. Metylfenidat förskrivs som andrahands- behandling av narkolepsi.

Verkningsmekanismen tros relatera till att metylfenidat blockerar återupptaget av noradrenalin och dopamin. Met-ylfenidat metaboliseras inte av cytokrom P450 i någon kli-niskt relevant grad, men det finns rapporter som indikerar att metylfenidat kan hämma metabolismen av en del läkemedel, till exempel SSRI-preparat. Metylfenidat finns både som kort-och långverkande beredningar vilket är en fördel och dessa kan vid behov kombineras, ofta så att patienten som morgondos använder långverkande och vid behov under dagen tar kompletterande kortverkande doser. Metylfenidat kan också kombineras med modafinil (21). Det finns be-gränsade data från behandling av gravida kvinnor med met-ylfenidat, men i djurstudier är metylfenidat inte teratogent hos råtta och kanin. Rekommendationen är att inte använda metylfenidat under graviditet.

Biverkningarna hos centralstimulantia domineras av de sympatikomimetiska effekterna med irritabilitet, huvudvärk, nervositet, palpitationer, tremor och insomni vilka kan vara dosbegränsande. Mindre frekvent ses matleda och viktned-gång, orofaciala dyskinesier, illamående, svettning och säll-synt psykotiska symtom (17,22,23). Metylfenidat anses ha något mindre biverkningar än amfetamin (15). Blodtrycks-ökning korrelererar med blodhalten läkemedel men har inte på något tydligt sätt visats leda till hypertoni (24). I en syst-ematisk översikt av kardiovaskulära insjuknanden relaterade till behandling med centralstimulantia identifierades tre populationsbaserade observationella studier av vuxna och i

två av dem sågs en association mellan behandlingen och ökad kardiovaskulär sjuklighet (25). I studier av behandling med metylfenidat vid ADHD har ökat diastoliskt blodtryck på 2–4 mm Hg och en pulsökning på omkring 5–6 slag/minut observerats hos vuxna (26). Metylfenidat är kontraindicerat hos patienter med okontrollerad hjärtsjukdom och kraftigt förhöjt blodtryck, och försiktighet rekommenderas för pa-tienter med högt blodtryck.

Doseringen av centralstimulantia och antal dostillfällen varierar mycket mellan individer och är avhängigt flera fakt-orer som sjukdomens svårighetsgrad, läkemedlets effekt och biverkningar, individuella ”sömnsvackor” under dagen, personliga preferenser, livsstil och så vidare. En del patienter med lindrig narkolepsi medicinerar bara vid behov medan andra kan behöva upp till fyra doser per dag. Vanligen an-givna dosintervall för metylfenidat och amfetamin är 5–60 mg, med maxdoser runt 100 mg. Vid högre doser är den kliniska erfarenheten att biverkningarna ökar men inte effekten. Risken för insomni vid sena doser av centralstimul-antia varierar också. Det är viktigt att på individnivå pröva ut medicineringen i successivt ökande dos där patienten aktivt behöver ta ställning till behovet av symtomlindring och under en sådan titrering och utvärdering behövs tät läkar-kontakt. Dosbehovet kan hos samma individ variera mycket beroende på aktivitetsgrad, så till exempel kan högre doser behövas då personen sitter i möte eller går på kurs jämfört med dagar med omväxlande arbetsuppgifter. Toleransut-veckling förekommer hos en del patienter medan utveckling av beroende är mycket ovanligt hos patienter med narkolepsi (27,28).

Behandling av kataplexiAntidepressiva har sedan 70-talet använts i behandlingen av kataplexi. Av de tricyklika som då användes kom klomipramin att bli det mest använda i kataplexibehandling och är fortfa-rande det enda antidepressivum i Sverige som har narkolepsi-associerade symtom (särskilt kataplexi) som indikation.

En systematisk studie av randomiserade eller kvasirandom-iserade studier av behandling av narkolepsi med antidepres-siva gjordes 2008 och uppdaterades 2010. En litteratursök-ning identifierade ett stort antal artiklar men de flesta uppfyllde inte inklusionskriterierna för den systematiska översikten. Tre cross-over- och två parallellgruppsstudier inkluderades med sammanlagt 246 deltagare. Den metodo-logiska kvaliteten på studierna var svårbedömd. Vidare gick det inte att genomföra någon metaanalys då studierna hade olika design eller olika utfallsmått (29). Författarnas konklu-sion är att trots att klinisk konsensus kring effekten föreligger finns det inte någon god evidens för att antidepressiva har effekt mot kataplexi och att det behövs RCT för att klargöra detta. Den kliniska erfarenheten bygger i huvudsak på fallse-rier (29). Vid användandet av antidepressiva är det viktigt att väga in att det inte är känt vilket/vilka preparat som har bäst effekt, inte heller durationen av effekten.

Även om antidepressiva har olika verkningsmekanismer är rationalen för deras effekt vid de REM-sömnsdissocierade narkolepsisymtomen att de alla påverkar monoaminerga neurotransmittorer som är involverade i regleringen av sömn och vakenhet.



Tricyklika (särskilt klomipramin) (30,31) har använts längst men har på grund av biverkningar i allt större utsträckning ersatts av senare generationers antidepressiva i behandlingen av kataplexi. Den uttalade antikolinerga effekten leder till muntorrhet och takykardi samt urinretention, förstoppning och suddig syn. Andra problem är viktuppgång och seda-tion. När de nya generationerna antidepressiva kom började de därför användas, dock utan genomförande av adekvata RCT. De kliniska erfarenheterna av SSRI-preparat är dock att de inte har en lika kraftfull antikataplektisk effekt som tricyklika (31). Ett ofta använt SSRI-preparat med måttliga biverkningar är venlafaxin (1,31). Då djurexperimentella studier talar för att det noradrenerga systemet är av större betydelse för kontroll av kataplexi kan SNRI-preparat som venlafaxin och NRI-preparat som atomoxetin teoretiskt förväntas ha en kraftfullare effekt, vilket det dock inte finns någon dokumentation för. Liksom med övrig behandling vid narkolepsi ökas dosen långsamt för att kunna bedöma den kliniska effekten och biverkningarna. Vid snabbt utsät-tande av antidepressiva (särskilt klomipramin men även SSRI och SNRI) kan kataplexin försämras (rebound) (32) och även tillstånd av status kataplecticus har beskrivits. Det är därför mycket viktigt att trappa ut antidepressiva successivt.

Hos patienter där behandling med centralstimulantia inleds och där kataplexi inte är ett stort problem, kan den ökade vakenheten i sig leda till minskning av kataplexibenä-genheten och det kan därför vara lämpligt att först titrera ut den centralstimulantiados som ger optimal vakenhetshö-jande effekt och därefter ta ställning till behovet av antika-taplektisk medicinering.

Behandling av hypnagog/hypnopomp paralys och hallucinosDokumentationen av behandling vid dessa REM-sömnsdis-socierade symtom är ännu mer sparsam än för kataplexi, men antidepressiva används med kliniskt god effekt (18,33,34).

Behandling av nattlig dyssomniFragmenterad och otillräcklig nattsömn är ett stort problem som dessutom ofta tilltar med åren för många individer med narkolepsi. Bensodiazepiner kan vara effektiva (35) men bör användas med försiktighet. Det finns inga RCT där effekten av bensodiazepiner vid narkolepsi har undersökts. Alla bensodiazepiner minskar andelen djupsömn (sömnstadium 3 och 4) som anses vara av betydelse för återhämtning. Dels bör doserna vara små så att det inte medför någon kvardröj-ande effekt nästföljande dag, dels medför regelbundet bruk toleransutveckling. Detta bör diskuteras med patienterna och ofta är användning av låga doser 2–3 gånger i veckan till tillräcklig nytta. Det finns också en viss positiv klinisk erfar-enhet av melatonin, men inga RCT där effekten på nattsöm-nen vid narkolepsi undersökts.

Behandling av flera symtom (EDS, kataplexi, dyssomni) med natriumoxybatNatriumoxybat introducerades först inom anestesiologin (36). Låga doser är anxiolytiska, ger muskelrelaxation och amnesi. Något högre doser ger ökad djupsömn och REM-sömn. Doser högre än 60 mg/kg kan leda till anestesi, andningsdepression och koma.

De första behandlingsförsöken vid narkolepsi gjordes med syfte att förbättra nattsömnskvaliteten (37). Patienterna rapporterade då också mindre kataplexibesvär dagtid och denna upptäckt ledde till fortsatta studier. I den första mul-ticenter-RCT som genomfördes deltog 136 narkolepsipati-enter (38). Vid en dagsdos natriumoxybat om 9 mg var såväl minskningen i antal kataplexiattacker per vecka som förbätt-ringen på sömnighetsskalan Epworth Sleepiness Scale (ESS) högst signifikant. Natriumoxybat tolererades i allmänhet väl och det rapporterades inga allvarliga biverkningar. De vanli-gaste rapporterade biverkningarna var illamående, huvud-värk, yrsel och enures.

I en långtids-RCT (7–44 månader) visades att långtidsef-fekten var god och man såg inte någon ”rebound”-kataplexi vid plötsligt utsättande, vilket är känt från behandling med antidepressiva (39).

Till och med 2011 har nio RCT genomförts där effekten av natriumoxybat vid narkolepsi studerats, inkluderande 1 154 patienter (771 har behandlats med natriumoxybat och 383 har fått placebo). I en välgjord metaanalys visades natrium-oxybat reducera antalet kataplexiattacker, subjektiva nattliga uppvaknanden, imperativa dagsömnsattacker, subjektiv dags-ömnighet och sömnstadieshift. Natriumoxybat ökade vidare andelen djupsömn. Inga påtagliga effekter sågs på nattsömns-latens, total sömntid, REM-sömn och sömnstadier (40).

De vanligaste biverkningarna är illamående, aptitminsk-ning, huvudvärk, yrsel, muntorrhet och morgontrötthet. Nykturi och somnambulism kan förekomma. Na-oxybat kan också förvärra symtomen vid restless legs-syndrom. Andra ovanligare biverkningar inkluderar depression, psy-kotiska föreställningar och andra psykiatriska symtom (41,42). Patienter med narkolepsi kan också ha obstruktivt sömnapnésyndrom eller annan sömnstörning. Risken för andningsdepression vid behandling med natriumoxybat bör beaktas och vid sömnapnésyndrom bör behandlingen inle-das på sjukhus under kontrollerade former. Vidare bör eventuellt CPAP-behandling påbörjas innan behandlingen med natriumoxybat inleds. Många patienter går ned i vikt under behandling med natriumoxybat, vilket de flesta nar-kolepsipatienter upplever som en fördel eftersom sjukdomen ofta åtföljs av viktuppgång.

Hos vuxna inleds behandling vanligen med 4,5 g fördelat på två doser – den första (2,25 g) vid sänggåendet och den andra (2,25 g) 2,5–4 timmar senare. Om den andra dosen tas runt midnatt har effekten oftast klingat av vid 4–5-tiden och patienten kan ha svårt att sova längre än så. Det rekom-menderas inte att lägga till någon bensodiazepin eller annat gabaergt hypnotikum då risken för andningsdepression därmed ökar. Det är viktigt att patienten har tät kontakt med behandlande läkare så att doseringen kan titreras indi-viduellt. Dosökning sker långsamt och beror av effekt och tolerans. Den maximala dosen är 9 g, fördelat på två doser. Dosökningar företas ofta i doser om 0,75 g per dostillfälle





och varje dos bör utprövas i minst två veckor, ibland längre. Ibland räcker den initiala dygnsdosen om 4,5 g. Hos vuxna är den genomsnittliga dosen 6 g ± 1,5 g.

Natriumoxybat har visats vara en effektiv och säker be-handling vid narkolepsi, och har använts under lång tid i flera länder. Dödsfall finns rapporterade hos patienter som miss-brukat natriumoxybat och andra andningsdeprimerande lä-kemedel samtidigt (43,44), och aktivt missbruk av läkemedel eller alkohol är en kontraindikation för behandling med natriumoxybat. Andra kontraindikationer är porfyri, nedsatt leverfunktion och suicidrisk.

Icke-farmakologisk behandlingPersoner med narkolepsi har ofta stor nytta av att planera in korta ”tupplurar” dagtid och det är viktigt att även omgiv-ningen förstår vikten av detta (45). Sömnhygien i form av regelbundna sömnvanor och undvikande av sömndepriva-tion är också angeläget. Vidare bör patienterna tillrådas att undvika måltider med mycket snabba kolhydrater (15,46). Andra allmänna livsstilsråd innefattar motion.

Framtida behandlingsmöjligheterForskning pågår med sikte på möjligheten av hypokretin-substitution intranasalt (47) och agonister som terapeut-iska möjligheter. Immunterapi har prövats i enstaka fall i form av kortikosteroider, plasmaferes och IVIG, hittills utan övertygande resultat. Det är möjligt att tidig immun-ologisk behandling i framtiden kan vara en framkomlig väg när vi bättre förstår de patofysiologiska mekanismerna vid narkolepsi.

ReferenserBilliard M. Narcolepsy: current treatment options and future ap-1. proaches. Neuropsychiatr Dis Treat 2008;4:557–66.Mignot EJ. A practical guide to the therapy of narcolepsy and hyper-2. somnia syndromes. Neurotherapeutics: the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics 2012;9:739–52. Guilleminault C, Carskadon M, Dement WC. On the treatment of 3. rapid eye movement narcolepsy. Arch Neurol 1974;30:90–3. Passouant P, Billiard M. The evolution of narcolepsy with age. In: 4. Guilleminault C DW, Passouant P (eds). Narcolepsy. New York: Spec-trum Publications, 1976:179–97.Rogers AE, Aldrich MS, Berrios AM, et al. Compliance with stimulant 5. medications in patients with narcolepsy. Sleep 1997;20:28–33.Broughton RJ, Fleming JA, George CF, et al. Randomized, double-6. blind, placebo-controlled crossover trial of modafinil in the treatment of excessive daytime sleepiness in narcolepsy. Neurology 1997;49:444–5. Randomized trial of modafinil as a treatment for the excessive daytime 7. somnolence of narcolepsy: US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group. Neurology 2000;54:1166–75. Moldofsky H, Broughton RJ, Hill JD. A randomized trial of the long-8. term, continued efficacy and safety of modafinil in narcolepsy. Sleep Med 2000;1:109–16.Biederman J, Pliszka SR. Modafinil improves symptoms of attention-9. deficit/hyperactivity disorder across subtypes in children and adoles-cents. J Pediatr 2008;152:394–9.Ivanenko A, Tauman R, Gozal D. Modafinil in the treatment of exces-10. sive daytime sleepiness in children. Sleep Med 2003;4:579–82.

Lecendreux M, Bruni O, Franco P, et al. Clinical experience suggests 11. that modafinil is an effective and safe treatment for paediatric narco-lepsy. J Sleep Res 2012;21:481–3.Qu WM, Huang ZL, Xu XH, et al. Dopaminergic D1 and D2 receptors 12. are essential for the arousal effect of modafinil. J Neurosci 2008;28:8462–9.Schwartz JR, Feldman NT, Fry JM, et al. Efficacy and safety of moda-13. finil for improving daytime wakefulness in patients treated previously with psychostimulants. Sleep Med 2003;4:43–9.Lavault S, Dauvilliers Y, Drouot X, et al. Benefit and risk of modafinil 14. in idiopathic hypersomnia vs. narcolepsy with cataplexy. Sleep Med 2011;12:550–6.Hirai N, Nishino S. Recent advances in the treatment of narcolepsy. 15. Curr Treat Options Neurol 2011;13:437–57.Killgore WD, Rupp TL, Grugle NL, et al. Effects of dextroampheta-16. mine, caffeine and modafinil on psychomotor vigilance test perfor-mance after 44 h of continuous wakefulness. J Sleep Res 2008;17:309–21.Crosby MI, Bradshaw DA, McLay RN. Severe mania complicating 17. treatment of narcolepsy with cataplexy. J Clin Sleep Med 2011;7:214–6.Morgenthaler TI, Kapur VK, Brown T, et al. Practice parameters for 18. the treatment of narcolepsy and other hypersomnias of central origin. Sleep 2007;30:1705–11.Bastuji H, Jouvet M. Successful treatment of idiopathic hypersomnia 19. and narcolepsy with modafinil. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1988;12:695–700.Gillberg C, Melander H, von Knorring AL, et al. Long-term stimulant 20. treatment of children with attention-deficit hyperactivity disorder symptoms. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1997;54:857–64.Littner M, Johnson SF, McCall WV, et al. Practice parameters for the 21. treatment of narcolepsy: an update for 2000. Sleep 2001;24:451–66.Ullman KC. Narcolepsy and schizophrenia. Am J Psychiatry 22. 1977;134:822.Moturi S, Ivanenko A. Complex diagnostic and treatment issues in 23. psychotic symptoms associated with narcolepsy. Psychiatry (Edgmont) 2009;6:38–44.Simpson LL. Blood pressure and heart rate responses produced by d-24. amphetamine: correlation with blood levels of drug. J Pharmacol Exp Ther 1978;205:366–73. Westover AN, Halm EA. Do prescription stimulants increase the risk 25. of adverse cardiovascular events?: A systematic review. BMC Cardio-vasc Disord 2012;12:41.Kooij JJ, Burger H, Boonstra AM, et al. Efficacy and safety of methylp-26. henidate in 45 adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. A randomized placebo-controlled double-blind cross-over trial. Psychol Med 2004;34:973–82.Mitler MM. Daytime sleepiness and cognitive functioning in sleep 27. apnea. Sleep 1993;16(8 Suppl):S68–70.Berman SM, Kuczenski R, McCracken JT, et al. Potential adverse ef-28. fects of amphetamine treatment on brain and behavior: a review. Mol Psychiatry 2009;14:123–42.Vignatelli L, D’Alessandro R, Candelise L. Antidepressant drugs for 29. narcolepsy. Cochrane Database Syst Rev 2008(1):CD003724. Passouant P, Baldy-Moulinier M, Aussilloux C. [Cataplexy associated 30. with Gelineau’s disease; effect of clomipramine]. Rev Neurol (Paris)1970;123:56–60. Epub 1970/07/01. Etat de mal cataplectique au cours d’une maladie de Gelineau; influence de la clomipramine.Houghton WC, Scammell TE, Thorpy M. Pharmacotherapy for catap-31. lexy. Sleep Med Rev 2004;8:355–66.Ristanovic RK, Liang H, Hornfeldt CS, et al. Exacerbation of cataplexy 32. following gradual withdrawal of antidepressants: manifestation of probable protracted rebound cataplexy. Sleep Med 2009;10:416–21.Montplaisir J, Gagnon JF, Postuma RB, et al. REM sleep parasomnias. 33. Handb Clin Neurol 2011;99:869–82.Leu-Semenescu S, De Cock VC, Le Masson VD, et al. Hallucinations 34. in narcolepsy with and without cataplexy: Contrasts with Parkinson’s disease. Sleep Med 2011;12:497–504.Thorpy M. Therapeutic advances in narcolepsy. Sleep Med 35. 2007;8:427–40.Vickers MD. Gamma hydroxybutyric acid. Clinical pharmacology and 36. current status. Proc R Soc Med 1968;61:821–4.Broughton R, Mamelak M. The treatment of narcolepsy-cataplexy 37. with nocturnal gamma-hydroxybutyrate. Can J Neurol Sci 1979;6:1–6.A randomized, double blind, placebo-controlled multicenter trial 38. comparing the effects of three doses of orally administered sodium oxybate with placebo for the treatment of narcolepsy. Sleep 2002;25:42–9.

Group USXMS. Sodium oxybate demonstrates long-term efficacy for 39. the treatment of cataplexy in patients with narcolepsy. Sleep Med 2004;5:119–23.Boscolo-Berto R, Viel G, Montagnese S, et al. Narcolepsy and effecti-40. veness of gamma-hydroxybutyrate (GHB): A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Sleep Med Rev 2012;16:431–43.Alshaikh MK, Gacuan D, George S, et al. Long-term follow-up of 41. patients with narcolepsy-cataplexy treated with sodium oxybate (xyrem). Clin Neuropharmacol 2011;34:1–4.Langford J, Gross WL. Psychosis in the context of sodium oxybate 42. therapy. J Clin Sleep Med 2011;7:665–6.Carter LP, Pardi D, Gorsline J, et al. Illicit gamma-hydroxybutyrate 43. (GHB) and pharmaceutical sodium oxybate (Xyrem): differences in characteristics and misuse. Drug Alcohol Depend 2009;104:1–10.

Zvosec DL, Smith SW, Hall BJ. Three deaths associated with use of 44. Xyrem. Sleep Med 2009;10:490–3.Garma L, Marchand F. Non-pharmacological approaches to the treat-45. ment of narcolepsy. Sleep 1994;17:S97–102.Bruck D, Armstrong S, Coleman G. Sleepiness after glucose in narco-46. lepsy. J Sleep Res 1994;3:171–9.Baier PC, Hallschmid M, Seeck-Hirschner M, et al. Effects of intrana-47. sal hypocretin-1 (orexin A) on sleep in narcolepsy with cataplexy. Sleep medicine 2011;12:941–6.



Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2013 finns på

www.lakemedelsverket.se

Documents

Läkemedelsbehandling av narkolepsi - bakgrundsdokumentation