Läkemedelsbehandling vid astma

Nationella riktlinjer för

vård vid astma och

KOL Fullständigt kunskapsunderlag – Läkemedelsbehandling vid astma Bilaga

Denna publikation skyddas av upphovsrättslagen. Vid citat ska källan uppges. För att återge bilder, fotografier och illustrationer krävs upphovsmannens tillstånd.

Fullständigt kunskapsunderlag

– Läkemedelsbehandling vid

astma

Det fullständiga kunskapsunderlaget innehåller dokumentation av sökstrate-

gier, resultat av litteratursökningar och referenslistor för samtliga tillstånds-

och åtgärdspar. Resultaten av sökningarna redovisas i tabeller med inklude-

rade studier, effektsummering och evidensstyrka samt i löpande text med for-

mulerade slutsatser. Detta material har använts som underlag vid priorite-

ringen av tillstånds- och åtgärdspar. (Läs mer om nationella riktlinjer och

prioriteringar på www.socialstyrelsen.se).

Litteraturen till det vetenskapliga underlaget identifierades via systematisk

informationssökning i minst två vetenskapliga databaser, manuell genom-

gång av referenslistor till relevanta studier och översikter, och genom kontakt

med experter inom området.

Tabellerna i kunskapsunderlaget har inte blivit korrekturlästa varför det

kan finnas vissa språkliga och andra formmässiga fel.

http://www.socialstyrelsen.se/

Innehåll

Läkemedelsbehandling vid astma ...................................................................... 7

Därför belyser vi området .................................................................................. 7

Detta ingår i området ........................................................................................ 7

Rad: A01.01 ...................................................................................................... 9

Tillstånd: Astma, behov av kortverkande beta-2-stimulerare mer än

två gånger per vecka, vuxna och barn ≥ 6 år ........................................ 9

Åtgärd: Tillägg av periodisk behandling med inhalationssteroid ......... 9

Rad: A01.02 .................................................................................................... 21


två gånger per vecka, vuxna och barn ≥ 6 år ....................................... 21

Åtgärd: Tillägg av regelbunden behandling med inhalationssteroid

.......................................................................................................................... 21

Rad: A01.03 .................................................................................................... 33


två gånger per vecka, vuxna och barn ≥ 6 år ...................................... 33

Åtgärd: Tillägg av kombinationsbehandling med inhalationssteroid

och långverkande beta-2-stimulerare ..................................................... 33

Rad: A01.04 .................................................................................................... 45

Tillstånd: Astma, inhalationssteroid, otillräcklig effekt, vuxna ............... 45

Åtgärd: Tillägg av långverkande beta-2-stimulerare ............................ 45

Rad: A01.05 .................................................................................................... 62

Tillstånd: Astma, inhalationssteroid, otillräcklig effekt, barn ≥ 4 år ....... 62

Åtgärd: Tillägg av långverkande beta-2-stimulerare ............................ 62

Rad: A01.06 .................................................................................................... 87

Tillstånd: Astma, inhalationssteroid, otillräcklig effekt, vuxna ............... 87

Åtgärd: Tillägg av leukotrienhämmare..................................................... 87

Rad: A01.07 .................................................................................................. 102

Tillstånd: Astma, inhalationssteroid, otillräcklig effekt, barn ≥ 6 år ..... 102

Åtgärd: Tillägg av leukotrienhämmare................................................... 102

Rad: A01.08 .................................................................................................. 117

Tillstånd: Astma, inhalationssteroid, långverkande beta-2-stimulerare,

otillräcklig effekt, vuxna ............................................................................. 117


Rad: A01.09 .................................................................................................. 130

Tillstånd: Astma, inhalationssteroid, långverkande beta-2-stimulerare,

otillräcklig effekt, vuxna ............................................................................. 130

Åtgärd: Tillägg av långverkande antikolinergika ................................. 130

Rad: A01.10 .................................................................................................. 142

Tillstånd: Astma, icke-eosinofil, standardbehandling, otillräcklig effekt,

vuxna ............................................................................................................ 142

Åtgärd: Långtidsbehandling med makrolidantibiotika ...................... 142

Rad: A01.11 ................................................................................................. 158

Tillstånd: Astma, allergisk, vuxna och barn ≥ 6 år ................................. 158

Åtgärd: Allergenspecifik immunterapi (hyposensibilisering) ............. 158

Rad: A01.12 ................................................................................................. 187

Tillstånd: Astma, allergisk, svår, okontrollerad trots behandling steg 4,

vuxna och barn ≥ 6 år ............................................................................... 187

Åtgärd: Tillägg av Omalizumab .............................................................. 187

Rad: A01.13 ................................................................................................. 200

Tillstånd: Astma, svår, vuxna ..................................................................... 200

Åtgärd: Bronkiell termoplastik .................................................................. 200

Rad: A01.14 ................................................................................................. 225

Tillstånd: Astma, rinitsymtom, vuxna och barn ≥ 6 år .......................... 225

Åtgärd: Nasala steroider för astmakontroll ........................................... 225

Rad: A01.15 ................................................................................................. 237

Tillstånd: Astma, rinitsymtom, vuxna och barn ≥ 6 år .......................... 237

Åtgärd: Leukotrienhämmare för astmakontroll .................................... 237

Rad: A01.16 ................................................................................................. 252

Tillstånd: Astma, reflux ................................................................................ 252

Åtgärd: Refluxbehandling för astmakontroll ......................................... 252

Rad: A01.17 ................................................................................................. 265

Tillstånd: Astma, läkemedelsbehandling, graviditet ........................... 265

Åtgärd: Fortsatt läkemedelsbehandling under graviditet ................ 265

Rad: A01.18 ................................................................................................. 275

Tillstånd: Astma, exacerbation utan misstänkt bakteriell infektion .. 275

Åtgärd: Antibiotika ..................................................................................... 275

Rad: A01.19 ................................................................................................. 291

Tillstånd: Astma, akut exacerbation, vuxna .......................................... 291

Åtgärd: Teofyllin .......................................................................................... 291

Rad: A01.20 ................................................................................................. 305

Tillstånd: Astma, akut exacerbation ....................................................... 305

Åtgärd: Bronkdilaterare med nebulisator .............................................. 305

Rad: A01.21 ................................................................................................. 314

Tillstånd: Astma, akut exacerbation ....................................................... 314

Åtgärd: Bronkdilaterare med spray och spacer .................................. 314

Rad: A01.22 ................................................................................................. 323

Tillstånd: Astma, akut exacerbation, vuxna .......................................... 323

Åtgärd: Systemisk steroidbehandling ..................................................... 323

Rad: A01.23 .................................................................................................. 337

Tillstånd: Astma, akut exacerbation ........................................................ 337

Åtgärd: Dosökning av inhalationssteroid, två gånger dosen ........... 337

Rad: A01.24 .................................................................................................. 343

Tillstånd: Astma, akut exacerbation, vuxna ........................................... 343

Åtgärd: Dosökning av inhalationssteroid, fyra gånger dosen .......... 343

Rad: A02.01 .................................................................................................. 349

Tillstånd: Astma, episodisk, barn 2–5 år ................................................... 349

Åtgärd: Inhalationssteroid i samband med astmaepisoden ............ 349

Rad: A02.02 .................................................................................................. 360

Tillstånd: Astma, episodisk, barn 6 månader–5 år ................................. 360

Åtgärd: Behandling med leukotrienhämmare ..................................... 360

Rad: A02.04 .................................................................................................. 381

Tillstånd: Astma, okontrollerad, barn 6 månader–5 år ......................... 381

Åtgärd: Inhalationssteroid ......................................................................... 381

Rad: A02.05 .................................................................................................. 392

Tillstånd: Astma, inhalationssteroid, otillräcklig effekt, barn 6

månader–5 år .............................................................................................. 392


Rad: A02.07 .................................................................................................. 411

Tillstånd: Astma, akut exacerbation, barn ≥ 2 år .................................. 411

Åtgärd: Teofyllin ........................................................................................... 411

Rad: A02.08 .................................................................................................. 423

Tillstånd: Kronisk astma, akut exacerbation, barn ≥ 2 år .................... 423

Åtgärd: Inhalationssteroid, hög dos (> 1 000 µg budesonid eller

motsvarande) .............................................................................................. 423

Rad: A02.09 .................................................................................................. 435

Tillstånd: Kronisk astma, akut exacerbation, barn ≥ 2 år .................... 435

Åtgärd: Systemisk steroidbehandling ...................................................... 435

Rad: A02.10 .................................................................................................. 446

Tillstånd: Astma, underhållsbehandling med inhalationssteroid, barn

> 6 månader ................................................................................................ 446

Åtgärd: Monitorering av längdtillväxt ..................................................... 446

Läkemedelsbehandling vid astma

Därför belyser vi området Socialstyrelsen har valt att belysa läkemedelsbehandling vid astma. Denna

läkemedelsbehandling har förändrats avsevärt under de senaste årtiondena,

vilket har lett till en bättre prognos med färre akutbesök och dödsfall. Trots

dessa framsteg visar undersökningar att majoriteten av svenska patienter med

astma inte har en välkontrollerad sjukdom. Befolkningsundersökningar visar

också att astma fortfarande har ett stort negativt inflytande på livskvaliteten

och att sömnstörningar är mycket vanligare hos personer med astma än hos

andra. Dessutom är samhällskostnaderna avsevärda för användningen av ast-

maläkemedel.

Socialstyrelsen vill även specifikt belysa astma hos förskolebarn eftersom

det finns risk för under- och överbehandling av denna patientgrupp. Dessu-

tom är astma den vanligaste kroniska sjukdomen i åldersgruppen. Astma fö-

rekommer hos 6–10 procent av alla barn i Sverige, och patienterna finns både

i primärvården och i den sjukhusbundna vården. Det finns ett stort behov av

mer kunskap om barns astma eftersom det är många verksamheter inom sjuk-

vården som kommer i kontakt med den berörda gruppen.

Luftvägsinfektioner och allergi mot exempelvis pälsdjur och pollen är de

vanligaste utlösande orsakerna hos barn. Förskolebarnen är särskilt drabbade

av förkylningsutlösta astmaliknande andningsbesvär, vilket är en vanlig an-

ledning till akutbesök och sjukhusvård. Utan läkemedelsbehandling har de

flesta barn med astma även besvär vid fysisk ansträngning såsom lek och

sport. Astma kännetecknas av stor variabilitet: alltifrån en lindrig episodisk

andningspåverkan till en svår kronisk sjukdom med dagliga och återkom-

mande besvär. I dag finns dock effektiv förebyggande och symtomlindrande

läkemedelsbehandling samt god kunskap om försämringsfaktorer, så målet

med behandlingen är att uppnå god astmakontroll.

Detta ingår i området Principerna för läkemedelsbehandling vid astma är väletablerade och Social-

styrelsen har därför valt att koncentrera riktlinjerna på situationer där patien-

ten fortfarande inte har en välkontrollerad astma trots standardbehandling. Vi

har även valt att behandla aspekter där kunskapsläget är mer oklart. Det gäl-

ler bland annat dosökning av inhalationssteroid vid akut exacerbation (för-

sämringsperiod), läkemedelsadministration av bronkdilaterare vid akut astma

och läkemedelsbehandling av gravida. I detta område har även bronkiell

termoplastik som åtgärd vid svår astma belysts.

Socialstyrelsen har valt att ta upp de mest effektiva och angelägna behand-

lingsmöjligheterna vid astma hos förskolebarn. Kunskapen är viktig för

många som arbetar inom sjukvården och för alla som möter barn med akuta

andningsbesvär.

Socialstyrelsen har studerat det vetenskapliga underlaget för effekten av

läkemedelsbehandling i olika åldersgrupper. Hos förskolebarn är en del

läke¬medel endast prövade i mycket begränsad omfattning, och i åldersgrup-

pen 1–6 år har underlaget för behandlingseffekt bedömts inom mer begrän-

sade åldersintervall. Socialstyrelsen har undvikit att överföra effekter från

studier på skolbarn och vuxna när det helt saknas underlag för att bedöma ef-

fekten bland förskolebarn.

För skolbarn redovisas de flesta läkemedelsåtgärder tillsammans med

vuxna, så som till exempel immunmodulerande behandling, inhalationsstero-

ider inklusive kombinationspreparat, nasala steroider och leukotrienhäm-

mare.

NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID ASTMA OCH KOL, FULLSTÄNDIGT KUNSKAPSUNDERLAG, BILAGA

SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.01

Tillstånd: Astma, behov av kortverkande beta-2-stimu-

lerare mer än två gånger per vecka,

vuxna och barn ≥ 6 år

Åtgärd: Tillägg av periodisk behandling med

inhalationssteroid

Rekommendation

Motivering till rekommendation

Periodisk behandling med inhalationssteroid har en sämre effekt på astmakon-

troll än regelbunden behandling.


SOCIALSTYRELSEN

Tabellering av inkluderade studier

# Förfat-tare, år

Studie-design

Patientpo-pulation

Behandling i kontroll- och inter-ventions-grupp

Effektmått

1 eller fler exacer-bationer som kräver orala steroider

Effektmått

Serious ad-verse health

events

Effektmått

Minst 1 ex-acerbation som kräver besök på akutmottag-ning

Effektmått

Livskvalitet

Effektmått

Andel da-gar med välkontrol-lerad astma

Effektmått

Förändring i daglig an-vändning av β2-agonist

Effektmått

Längdtillväxt

Kommentar

1 Chauhan BF, Char-trand C, Du-charme FM, 2013

(Cochrane)

SÖ inkl. 6 RCT

Studie-längd: 12-52 veckor

Sista sökning okt 2012

1211 patien-ter med lä-kardia-gnosticerad astma

Ålder: 1-65 år

Majoritet: ej redovisat

Akut be-handling med bronk dilaterare tillåten

K: regelbun-

den inhalat-

ionssteroid

I: intermit-

tent inhalat-

ionssteroid

vid exacer-

bation

Budesonid

eller

beklometa-

son

6 RCT

n: 1204

K: 19 %

I: 20 (17-25) %

RR 1,07

(95 % KI: 0,87 till 1,32)

6 RCT n: 1055

K: 2 %

I: 2 (1-4) %

RR 0,82

(95 % KI: 0,33 till 2,03)

6 RCT

n: 1055

K: 15 %

I: 18 (14-20) %

RR 1,08

(95 % KI: 0,9-1,3)

2 RCT

n:389

K: -1,71

I: -1,86

SMD = -0,16

(95% KI: -0,36-0,04)

3 RCT

n: 350

I: 9 % lägre andel än i K

medeldiffe-rens = -

0,09

(-0,14 till -0,04)

3 RCT

n: 442

0,12 fler in-halationer per dag i I än i K

medeldiffe-rens=0,12 (0,00 till 0,23)

4 RCT

n: 532

Förändring i längdtillväxt var 0,41 cm längre i I än i

K

(0,13-0,69)


SOCIALSTYRELSEN

Summering av effekt och evidensstyrka

Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt referens # enligt tabell 1

Effekt/risk i kon-trollgruppen

Absolut effekt/

risk (K–I)

Relativ effekt/-risk-reduktion ((K–I)/K)

Evidensstyrka (sammanställ-ning av evidensstyrka hämtas från tabell 3)

Kommentar

1 eller fler exacer-bationer som krä-ver orala steroider

1204 (7 studier) 19 % risk för ex-acerbation

-1 procentenhet

20 % (17-25) risk för exacer-bation vid inter-mittent behand-ling

RR 1,07

95% KI, (0,87-1,32)

++ Begränsad Stor spridning i interventions-gruppen

Allvarlig händelse (SAE)

1055 (6 studier) 2 % 0% RR 0,82

95% KI (0,33-2,03)

++ Begränsad Stor spridning i interventions-gruppen

Minst 1 exacer-bation som kräver besök på akutmot-

tagning

1055 (6 studier) 15 % – 3 procenten-heter

-0,09

MD 0,12 (0,00-0,23)

++ Begränsad.

Livskvalitet 389 (6 studier) -1,86 0,15 skalsteg SMD -0,16

95% KI, (-0,36-0,04)

+++ Måttligt stark

Andel dagar med välkontrollerad astma

350 (3 studier) – 9 procenten-heter

MD -0,09

Spännvidd -0,14 till

-0,04

+++ Måttligt stark

Förändring i daglig β2-agonistbehand-ling (antal inhalat-ioner)

442 (4 studier) 0,12 inhalat-ioner

MD 0,12 Spännvidd 0,00 till 0,23

+++ Måttligt stark

Förändring i längtill-växt

532 (3 studier) MD 0,41 Spännvidd 0,13-0,69.

+++ Måttligt stark


SOCIALSTYRELSEN

Evidensgradering enligt GRADE

Effektmåttet: En eller flera exacerbationer som kräver orala steroider

Design Alternativ Utgångsvärde Kommentar

Studiedesign RCT (++++) ++++ SÖ = Cochrane

Observationsstudie (++)

Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag Kommentar

Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) X Endast RCT, parallell-gruppsstudier, dubbelblin-dade.

Vissa begränsningar (ev. avdrag)

Allvarliga begränsningar (-1)

Mycket allvarliga begränsningar (-2)

Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Stor spridning i intervent-ionsgruppen Viss osäkerhet (ev. avdrag)

Osäkerhet (-1) -1

Påtaglig osäkerhet (-2)

Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag)

Viss heterogenitet (ev. avdrag)

Bekymmersam heterogenitet (-1)

Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Vida konfidensintervall

Vissa problem (ev. avdrag) X

Oprecisa data (-1)

Publikations- och/eller rapporteringsbias

Inga problem (inget avdrag) X

Vissa problem (ev. avdrag)

Klar risk för publikationsbias (-1)

Räcker summan av smärre brister till ned-gradering?

Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer

Kriterier Alternativ Ange ev. uppgradering

Kommentar

Medför studiens ef-fektstorlek till uppgra-dering (stor–mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)?

Inte relevant

Ja (+1)

Summering av veten-skapligt underlag

Starkt (++++)

Måttligt starkt (+++)

Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Allvarlig händelse










Osäkerhet (-1) -1





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag)


Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Minst en exacerbation som kräver besök på akutmottagning









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag)

Viss osäkerhet (ev. avdrag)

Osäkerhet (-1) -1


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) X





Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Livskvalitet










Viss osäkerhet (ev. avdrag) X

Osäkerhet (-1)





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Vida konfidensintervall.


Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Andel dagar med välkontrollerad astma











Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Förändring i behov av daglig β2-agonist (antal inhalationer)











Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN

Beskrivning av tillstånd och åtgärd

Astma är en sjukdom där luftrören är inflammerade och lättirriterade. När

luftrören irriteras drar den glatta muskulaturen runt luftrören ihop sig vil-

ket leder till trånga luftrör och andnöd. Andnöden kommer ofta attackvis

och däremellan är lungfunktionen helt normal. Astma kan delas in i icke-

allergisk och allergisk men blandformer är vanliga.

Ibland räcker det med inhalation av luftrörsvidgande medicin vid be-

hov, men oftast behövs även kortisoninhalationer (inhalationssteroidbe-

handling) för att minska inflammationen och därmed luftrörssamman-

dragningen. Inhalationssteroid ges vanligen regelbundet varje dag, men

kan ibland ges periodiskt, det vill säga återkommande, under perioder

med astmaförsämring.

Hur allvarligt är tillståndet?

Tillståndet har en måttlig svårighetsgrad.

Vilken effekt har åtgärden?

Vid astma hos barn och vuxna som har behov av kortverkande beta-2-stimu-

lerare mer än två gånger per vecka har periodisk behandling med inhalations-

steroid jämfört med regelbunden behandling

mindre antal symtomfria dagar med i genomsnitt 9 procent mindre andel

symtomfria dagar (konfidensintervall 0,14–0,04) (måttligt starkt veten-

skapligt underlag)

större behov av daglig behandling med beta-2-stimulerare med i genom-

snitt 0,12 fler inhalationer per dag (konfidensintervall 0,00–0,23) (måttligt

starkt vetenskapligt underlag)

ingen skillnad på livskvalitet (måttligt starkt vetenskapligt underlag)

ingen skillnad i risk för en eller flera exacerbationer eller behov av akut-

mottagningsbesök (begränsat vetenskapligt underlag)

mindre påverkan på längdtillväxten hos barn som i genomsnitt var

0,41 cm längre (konfidensintervall 0,13–0,69) (måttligt starkt vetenskap-

ligt underlag)

ingen skillnad i risk för allvarlig händelse (begränsat vetenskapligt un-

derlag).

Resultaten är svårtolkade ur en klinisk synpunkt. Det är något mer fördelaktigt

med regelbunden än med periodisk behandling med inhalationssteroider ef-

tersom regelbunden behandling leder till fler symtomfria dagar, men skillna-

den är liten. Tillväxten var något lägre hos barn med regelbunden jämfört

med periodisk behandling, men skillnaden var bara 4 mm och därför knapp-

ast kliniskt betydelsefull.

Vilka studier ingår i granskningen?

Effekten av regelbunden jämfört med periodisk behandling med inhalations-

steroid hos barn och vuxna med astma har utvärderats i 1 systematisk över-

sikt [1]. Översikten omfattande 6 randomiserade kontrollerade studier varav

4 var barnstudier. Slutsatserna baseras på 1 204 personer för exacerbationer


SOCIALSTYRELSEN

som kräver orala steroider, 1 055 personer för allvarliga händelser, 1 055 per-

soner för exacerbationer som kräver besök på akutmottagning, 389 personer

för effekt på livskvalitet, 350 personer för andel dagar med välkontrollerad

astma, 442 personer för vid-behovsmedicinering och 532 för förändring på

längdtillväxt. Patienterna i interventionsgruppen fick periodisk inhalations-

steroid medan patienterna i kontrollgruppen fick regelbunden (daglig) be-

handling med inhalationssteroid.

Saknas någon information i studierna?

Ingen relevant information saknas i studierna.

Hälsoekonomisk bedömning

Socialstyrelsen har inte gjort någon hälsoekonomisk bedömning för detta till-

stånds- och åtgärdspar, eftersom vi har sökt efter hälsoekonomiskt underlag

men inte funnit något relevant material.

Referenser

1. Chauhan, BF, Chartrand, C, Ducharme, FM. Intermittent versus

daily inhaled corticosteroids for persistent asthma in children and

adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 2:CD009611.

Litteratursökning



gång av referenslistor till relevanta studier och översikter, och genom kon-

takt med experter inom området.

Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2013-04-08 (slutsökning 150217)

Söknr Termtyp *) Söktermer Antal ref. **)

1. "Asthma"[Mesh] OR asthma[ti]

2. Intermittent therapy[tiab] OR intermittent treat-ment[tiab] OR intermittent regimen[tiab] OR inter-mittent administration[tiab] OR intermittent high-dose regimen[tiab] OR intermittent ICS[tiab] OR in-termittent inhaled[tiab] OR intermittent[ti]

18451

3. Budesonide[MeSH] OR Glucocorticoids/therapeu-tic use[Mesh] OR ("fluticasone furoate" [Supple-mentary Concept]) OR ( "fluticasone" [Supplemen-tary Concept] OR "fluticasone propionate-17-carboxylic acid" [Supplementary Concept] OR "fluticasone, salmeterol drug combination" [Supple-mentary Concept] ) OR budesonide OR cortico-steroid* OR glucocorticosteroid* OR inhaled ster-oid[ti] OR inhaled steroids[ti] OR fluticasone

98545

4. 1 AND 2 AND 3 54

5. 4

Filters: Systematic reviews

6 (4)

6. 4

Filters: Randomized controlled trial

15 (0)

*)

MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed)


SOCIALSTYRELSEN

NoExp = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna utesluts

MAJR = MeSH Major Topic (termen beskriver det huvudsakliga innehållet i artikeln)

FT = Fritextterm/er

tiab= sökning i title- och abstractfälten

Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2013-05-28 (slutsökning 150218)


1. MeSH descriptor: [Asthma] explode all trees

OR

asthma:ti

CDSR:180

DARE:244

Central: 14799

HTA: 90

2. MeSH descriptor: [Budesonide] explode all trees

OR

MeSH descriptor: [Glucocorticoids] explode all trees and with qualifiers: [Therapeutic use - TU]

OR

fluticasone or budesonide or corticosteroid* or glu-cocorticosteroid* or "inhaled steroid" or "inhaled steroids":ti or fluticasone and salmeterol and com-bination:ti or fluticasone and salmeterol and combi-

nation:ab

CDSR:204

DARE:266

Central:8237

HTA:29

3. "Intermittent therapy" or "intermittent treatment" or "intermittent regimen" or "intermittent administra-tion" or "intermittent high-dose regimen" or "inter-mittent ICS" or "intermittent inhaled":ti,ab,kw or in-termittent:ti

CDSR:55

DARE:69

Central:2944

HTA:13

4. 1 AND 2 AND 3 CDSR:2 (2)

DARE:1(1)

Central:27

HTA:0

*)

MeSH = Medical subject headings (fastställda ämnesord i Medline/PubMed, som även an-vänds i Cochrane library)

Explode = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade

Qualifier = aspekt av ämnet

FT/TI, AB, KW = Fritextterm/er – sökning i fälten för titel, abstract, keywords

**)

CDSR = The Cochrane Database of Systematic Reviews

DARE = Database of Abstracts of Reviews of Effects

HTA = Health Technology Assessment Database

Central = Cochrane Central Register of Controlled Trials


SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.02


lerare mer än två gånger per vecka, vuxna och barn

≥ 6 år

Åtgärd: Tillägg av regelbunden behandling med

inhalationssteroid

Rekommendation


Regelbunden behandling med inhalationssteroid har en bättre effekt på astma-

kontroll och vid-behovsmedicinering än periodisk behandling. Kostnaden per

effekt är låg till måttlig.


SOCIALSTYRELSEN


# Förfat-tare, år

Studie-design

Patientpo-pulation

Behandling i kontroll- och inter-ventions-grupp

Effektmått

1 eller fler exacer-bationer som kräver orala steroider

Effektmått

Serious ad-verse health

events

Effektmått

Minst 1 ex-acerbation som kräver besök på akutmottag-ning

Effektmått

Livskvalitet

Effektmått

Andel da-gar med välkontrol-lerad astma

Effektmått

Förändring i daglig an-vändning av β2-agonist

Effektmått

Längdtillväxt

Kommentar

1 Chauhan BF, Char-trand C, Du-charme FM, 2013

(Cochrane)

SÖ inkl. 6 RCT

Studie-längd: 12-52 veckor

Sista sökning okt 2012

1211 patien-ter med lä-kardia-gnosticerad astma

Ålder: 1-65 år

Majoritet: ej redovisat

Akut be-handling med bronk dilaterare tillåten

K: regelbun-

den inhalat-

ionssteroid

I: intermit-

tent inhalat-

ionssteroid

vid exacer-

bation

Budesonid

eller

beklometa-

son

6 RCT

n: 1204

K: 19 %

I: 20 (17-25) %

RR 1,07

(95 % KI: 0,87 till 1,32)

6 RCT n: 1055

K: 2 %

I: 2 (1-4) %

RR 0,82

(95 % KI: 0,33 till 2,03)

6 RCT

n: 1055

K: 15 %

I: 18 (14-20) %

RR 1,08

(95 % KI: 0,9-1,3)

2 RCT

n:389

K: -1,71

I: -1,86

SMD = -0,16

(95% KI: -0,36-0,04)

3 RCT

n: 350

I: 9 % lägre andel än i K

medeldiffe-rens = -0,09 (-0,14 till -0,04)

3 RCT

n: 442

0,12 fler in-halationer per dag i I än i K

medeldiffe-rens=0,12 (0,00 till 0,23)

4 RCT

n: 532

Förändring i längdtillväxt var 0,41 cm längre i I än i

K

(0,13-0,69)


SOCIALSTYRELSEN




Absolut effekt/

risk (K–I)

Relativ effekt/-riskreduktion ((K–I)/K)

Evidensstyrka (sammanställ-ning av evidensstyrka häm-tas från tabell 3)

Kommentar

1 eller fler exacer-bationer som krä-ver orala steroider

1204 (7 studier) 19 % risk för ex-acerbation

-1 procentenhet

20 % (17-25) risk för exacer-bation vid inter-mittent behand-ling

RR 1,07

95% KI, (0,87-1,32)

++ Begränsad Stor spridning i in-terventionsgruppen

Allvarlig händelse (SAE)

1055 (6 studier) 2 % 0% RR 0,82

95% KI (0,33-2,03)

++ Begränsad Stor spridning i in-terventionsgruppen

Minst 1 exacer-bation som kräver besök på akutmot-tagning

1055 (6 studier) 15 % – 3 procenten-heter

-0,09

MD 0,12 (0,00-0,23)

++ Begränsad.

Livskvalitet 389 (6 studier) -1,86 0,15 skalsteg SMD -0,16

95% KI, (-0,36-0,04)

+++ Måttligt stark

Andel dagar med välkontrollerad

astma

350 (3 studier) – 9 procenten-heter

MD -0,09

Spännvidd -0,14 till

-0,04

+++ Måttligt stark

Förändring i daglig β2-agonistbehand-ling (antal inhalat-ioner)

442 (4 studier) 0,12 inhalat-ioner

MD 0,12 Spännvidd 0,00 till 0,23

+++ Måttligt stark

Förändring i läng-tillväxt

532 (3 studier) MD 0,41 Spännvidd 0,13-0,69.

+++ Måttligt stark


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: En eller flera exacerbationer som kräver orala steroider










Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -2

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Allvarlig händelse










Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -2

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Minst en exacerbation som kräver besök på akutmottagning











Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -2

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN













Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Andel dagar med välkontrollerad astma











Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Förändring i behov av daglig β2-agonist (antal inhalationer)











Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN






allergisk och allergisk men blandformer är vanliga.

Ibland räcker det med inhalation av luftrörsvidgande medicin vid

behov, men oftast behövs även kortisoninhalationer (inhalationssteroidbe-

handling) för att minska inflammationen och därmed luftrörssamman-

dragningen. Kortison ges vanligen regelbundet varje dag, men kan ibland

ges periodiskt, det vill säga återkommande, under perioder med astmaför-

sämring.




Vid astma hos barn och vuxna som har behov av kortverkande beta-2-stimu-

lerare mer än två gånger per vecka har regelbunden behandling med inhalat-

ionssteroid jämfört med periodisk behandling

större antal symtomfria dagar med i genomsnitt 9 procent större andel

symtomfria dagar (konfidensintervall 0,14–0,04) (måttligt starkt veten-

skapligt underlag)

mindre behov av daglig behandling med beta-2-stimulerare med i genom-

snitt 0,12 färre inhalationer per dag (konfidensintervall 0,00–0,23) (mått-

ligt starkt vetenskapligt underlag)

ingen skillnad på livskvalitet (måttligt starkt vetenskapligt underlag)

ingen skillnad i risk för en eller flera exacerbationer eller behov av akut-

mottagningsbesök (begränsat vetenskapligt underlag)

större påverkan på längdtillväxten hos barn som i genomsnitt var 0,41 cm

kortare (konfidensintervall 0,13–0,69) (måttligt starkt vetenskapligt un-

derlag)

ingen skillnad i risk för allvarlig händelse (begränsat vetenskapligt un-

derlag).

Resultaten är svårtolkade ur en klinisk synpunkt. Det är något mer fördelaktigt

med regelbunden än med periodisk behandling med inhalationssteroider ef-

tersom regelbunden behandling leder till fler symtomfria dagar, men skillna-

den är liten. Tillväxten var något lägre hos barn med regelbunden jämfört

med periodisk behandling, men skillnaden var bara 4 mm och därför knapp-

ast kliniskt betydelsefull.


Effekten av regelbunden jämfört med periodisk behandling med inhalations-

steroid hos barn och vuxna med astma har utvärderats i 1 systematisk över-

sikt [1]. Översikten omfattande 6 randomiserade kontrollerade studier varav

4 var barnstudier. Slutsatserna baseras på 1 204 personer för exacerbationer


SOCIALSTYRELSEN

som kräver orala steroider, 1 055 personer för allvarliga händelser, 1 055 per-

soner för exacerbationer som kräver besök på akutmottagning, 389 personer

för effekt på livskvalitet, 350 personer för andel dagar med välkontrollerad

astma, 442 personer för vid-behovsmedicinering och 532 för förändring på

längdtillväxt. Patienterna i interventionsgruppen fick periodisk inhalations-

steroid medan patienterna i kontrollgruppen fick regelbunden (daglig) be-

handling med inhalationssteroid.




Den låga kostnaden av regelbunden inhalationssteroidbehandling tillsam-

mans med vissa kliniska fördelar innebär att behandlingsformen, utifrån litte-

raturen, sannolikt har en låg till måttlig kostnad per vunnet kvalitetsjusterat

levnadsår jämfört med periodisk inhalationssteroidbehandling (skattning).

Referenser

1. Chauhan, BF, Chartrand, C, Ducharme, FM. Intermittent versus

daily inhaled corticosteroids for persistent asthma in children and

adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 2:CD009611.

Litteratursökning









18451

3. Budesonide[MeSH] OR Glucocorticoids/therapeu-tic use[Mesh] OR ("fluticasone furoate" [Supple-mentary Concept]) OR ( "fluticasone" [Supplemen-tary Concept] OR "fluticasone propionate-17-carboxylic acid" [Supplementary Concept] OR "fluticasone, salmeterol drug combination" [Supple-mentary Concept] ) OR budesonide OR cortico-steroid* OR glucocorticosteroid* OR inhaled ster-

oid[ti] OR inhaled steroids[ti] OR fluticasone

98545

4. 1 AND 2 AND 3 54

5. 4


6 (4)

6. 4


15 (0)


SOCIALSTYRELSEN

*)




FT = Fritextterm/er





OR

asthma:ti

CDSR:180

DARE:244

Central: 14799

HTA: 90


OR


OR

fluticasone or budesonide or corticosteroid* or glu-cocorticosteroid* or "inhaled steroid" or "inhaled steroids":ti or fluticasone and salmeterol and com-bination:ti or fluticasone and salmeterol and combi-nation:ab

CDSR:204

DARE:266

Central:8237

HTA:29

3. "Intermittent therapy" or "intermittent treatment" or "intermittent regimen" or "intermittent administra-tion" or "intermittent high-dose regimen" or "inter-mittent ICS" or "intermittent inhaled":ti,ab,kw or in-termittent:ti

CDSR:55

DARE:69

Central:2944

HTA:13

4. 1 AND 2 AND 3 CDSR:2 (2)

DARE:1(1)

Central:27

HTA:0

*)





**)






SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.03


lerare mer än två gånger per vecka,

vuxna och barn ≥ 6 år

Åtgärd: Tillägg av kombinationsbehandling med

inhalationssteroid och långverkande beta-2-stimule-

rare

Rekommendation


Vid tillståndet har åtgärden inte bättre effekt på astmakontroll och exacer-

bationer än regelbunden behandling med enbart inhalationssteroid. Kostnaden

per effekt är hög.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studie-design

Patientpopu-lation

Behandling i kon-troll- och inter-ventionsgrupp

Effektmått

Livskvalitet

Effektmått

Exacer-bationer som kräver sjuk-husvård, stero-ider per os el-ler ger >30% minskning av

morgon-PEF

Effektmått

Dagar med dålig astma-kontroll

Effektmått

Lungfunkt-ion, FEV1 (% av för-

väntat)

Kommentar

1 Hoshino M and Ochtawa J

2012

RCT

Dubbel-blind ran-domise-rad parallell-grupps-studie

Studie-längd: 24

veckor

50 patienter med lindrig – måttlig astma

Diagnos: 12 % reversibilitet och/eller meta-kolin PC20 < 8 mg/mL

Majoritet kvin-nor

Akut behand-ling med kort-verkande β2-stimulerare

K: inhalationssteroid

monoterapi (23 pati-

enter)

I: inhalationssteroid

+ långverkande β2-

agonist (27 patien-

ter)

AQLQ: total score:

Budesonid: symtom 1,17, aktiviteter 0,54, känslor 1,0, miljö 0,5, total 0,65.

Budesonid/ formoterol: sym-tom 2,08, aktivi-teter 1,09, käns-lor 1,20, miljö 1,37, total 1,13.

Signifikant skill-nad mellan grupperna P<0,05.

I: RR minskade med 23 %

Förändring i FEV1

K: 9,2 pro-centenhet-

ers ökning

I: 18,6 pro-centenhet-ers ökning

2 O’Byrne P M et al 2001

RCT Dubbel-blind,

698 patienter med lindrig astma, 12 år och uppåt

K: placebo

Ia: budesonide 100 µg x 2

Ia: 60% mindre risk att få sin första exacerbation

Ia: 48% minskning jmf med K (RR =

Förändring i FEV1

K: 1.79 pro-centenheter

Kombinat-ionen bud/form signifikant


SOCIALSTYRELSEN

(OPTIMA-studien)

randomi-serad pa-rallell-gruppsstudie. Multicen-

terstudie

Studie-längd: 12 mån

(medelålder 31)

Steroidfria se-dan 3 mån med postbron-kodilator FEV1 ≥ 80% av ref.

Majoritet kvin-nor

Ib: budesonide 100 µg + formoterol 4,5 µg x 2

jmf med K (RR =0,40, 95% CI

=0,27-0,59)

Ib: 56% riskre-duktion jmf med K

0,52, 95% CI = 0,40-0,67)

Ib: Ingen sig-nifikant skill-nad mot Ia

Ia: 4,04

Ib: 5,87

Ib signifikant bättre än Ia (P=0,023)

bättre än bud endast vad gäller FEV1 och morgon- PEF.

3 Nathan R A et al, 2012

Rando-miserad, dubbel-blind, placebo

kontrolle

rad paral-lellgrupp-studie

Stuidelängd: 12 veckor

459 patienter varav 232 var steroidnaiva.

Ålder: 12-

FEV1 60-85% av referens-värde

FEV1 reversi-bilitet doku-menterad inom senaste 12 mån eller ≥ 14,5%

4 behandlingsgrup-per. (Antal angivna patienter här = pati-enter som varit ste-roidfria i minst 12 veckor innan stu-dien startade):

• flutikason 100 µg/formoterol 10 µg 1 x 2 (n=59)

• flutikason 100 µg 1 x 2 (n=60)

• formoterol 10 µg 1 x 2 (n=58)

• placebo (n=55)

Skillnad i FEV1-ökning mel-lan flutika-songruppen och flutika-son/formote-rol-gruppen (steroidna-iva patien-ter) var sig-nifikant: 0,212 L, 95% CI: 0,070, 0,354; P=0,004

(dvs FEV1-ökningen var 0,212 L större i flut/form-gruppen)


SOCIALSTYRELSEN




Absolut effekt/

risk (K–I)


Evidensstyrka (samman-ställning av evidensstyrka hämtas från tabell 3)

Kommentar

Livskvalitet n=50

1 studie

#1

0,65 skalsteg 0,48 skalsteg 26% Begränsad ++

Exacerbationer, riskreduktion jämfört med pla-cebo (%)

n=698

1 studie

#2

#2 60 %

#2 4 procenten-heter

#2: 0,07 Måttligt stark +++ Dvs. lägre riskredukt-ion med tillägg av formoterol till bu-desonid (studie #2). Endast i studie #2 jämförs bud resp. bud/form mot pla-cebo

Lungfunktion (procentenheter av förväntat FEV1)

n=1207

3 studier

#1, #2, #3

#1 9,2 procenten-heter

#2 4,04 procen-tenheter

#1 9,4 procenten-heter

#2 1,83 procen-tenheter

#1 1,02 till fördel för tillägg av formoterol

#2 0,45 till fördel för tillägg av formoterol

Stark ++++ #2 K= budesonid (jmf med tabellen med studier där K är samma som K i stu-dien, dvs placebo!)

Dagar med dålig astmakontroll

n=698

1 studie

#2

48 % minskning -6 procentenheter 0,12 till fördel för behandling med enbart budesonid

Måttligt stark +++ Kontrollen i studie #2 = placebo men här anges budesonid som kontroll mot vil-ken bu-desonid+formoterol jämförs


SOCIALSTYRELSEN




Studiedesign RCT (++++) ++++ 1 RCT



Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag)




Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Endast en liten studie


Osäkerhet (-1)

Påtaglig osäkerhet (-2) -2






Oprecisa data (-1)


Inga problem (inget avdrag)




Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Exacerbationer





Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) X




Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) En studie


Osäkerhet (-1) -1





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) X


Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag) X

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Lungfunktion









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) X


Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)







Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant X

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++++


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Dagar med dålig astmakontroll









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) En studie


Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)







Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant X

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN


Astma är en sjukdom där irriterade luftrör drar ihop sig och leder till andnöd.

Andnöden kommer ofta attackvis och däremellan är lungfunktionen helt nor-

mal. Ibland räcker det med inhalation av luftrörsvidgande medicin (kortver-

kande beta-2-stimulerare) vid behov, men ofta behövs även inhalationsstero-

idbehandling för att minska inflammationen och luftrörssammandragningen.

I detta underlag jämförs byte till kombinationsbehandling med inhalations-

steroid och långverkande beta-2-stimulerare med enbart inhalationssteroidbe-

handling.




Vid astma hos barn och vuxna med behov av kortverkande beta-2-stimule-

rare mer än två gånger per vecka har kombinationsbehandling med inhalat-

ionssteroid och långverkande beta-2-stimulerare jämfört med enbart inhalat-

ionssteroidbehandling

ingen skillnad i risk för exacerbationer (måttligt starkt vetenskapligt un-

derlag)

ingen skillnad i andel dagar med dålig astmakontroll (måttligt starkt ve-

tenskapligt underlag)

större effekt på livskvalitet med i genomsnitt 0,48 skalsteg högre poäng på

AQLQ-skalan (begränsat vetenskapligt underlag)

större påverkan på lungfunktion där FEV1-värden (i procent av förväntat

värde) låg 2–9 procentenheter högre (starkt vetenskapligt underlag).

Hos patienter som inte tidigare har regelbunden astmabehandling uppvisar

kombinationsbehandling med inhalationssteroid och långverkande beta-2-sti-

mulerare ingen fördel när det gäller att förebygga exacerbationer eller uppnå

symtomkontroll jämfört med enbart inhalationssteroidbehandling. Däremot

ses en viss förbättring på lungfunktion och i en av studierna en mer gynnsam

effekt på hälsorelaterad livskvalitet för kombinationsbehandling jämfört med

inhalationssteroidbehandling.

Har åtgärden några biverkningar eller oönskade effekter?

Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter.


Hos barn och vuxna med astma har effekten av inhalationssteroid i kombinat-

ion med långverkande beta-2-stimulerare utvärderats och jämförts med en-

bart inhalationssteroid i 3 randomiserade kontrollerade studier [1-3]. 2 av stu-

dierna inkluderar både barn och vuxna (1 153 patienter) medan en studie

utgörs av enbart vuxna (50 patienter). Slutsatserna baseras på 698 personer

för exacerbationer, 50 personer för effekt på livskvalitet, 1 207 personer för

effekt på lungfunktion och 698 personer för effekt på astmakontroll. Patien-

terna i interventionsgrupperna fick behandling med både inhalationssteroid


SOCIALSTYRELSEN

och långverkande luftrörsvidgande medicin medan patienterna i kontroll-

gruppen fick behandling med enbart inhalationssteroid.




Hos tidigare steroidnaiva patienter är kombinationsbehandling med inhalat-

ionssteroid och långverkande beta-2-stimulerare förknippad med hög kostnad

per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår jämfört med enbart inhalationssteroid-

behandling (skattning).

Referenser

1. Hoshino, M, Ohtawa, J. Effects of budesonide/formoterol

combination therapy versus budesonide alone on airway

dimensions in asthma. Respirology. 2012; 17(4):639-46.

2. O'Byrne, PM, Barnes, PJ, Rodriguez-Roisin, R, Runnerstrom, E,

Sandstrom, T, Svensson, K, et al. Low dose inhaled budesonide and

formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA randomized

trial. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164(8 Pt 1):1392-7.

3. Nathan, RA, D'Urzo, A, Blazhko, V, Kaiser, K. Safety and efficacy

of fluticasone/formoterol combination therapy in adolescent and

adult patients with mild-to-moderate asthma: a randomised

controlled trial. BMC pulmonary medicine; 2012. p. 67.


SOCIALSTYRELSEN

Litteratursökning









18451


98545

4. 1 AND 2 AND 3 54

5. 4


6

6. 4


15

7. "salmeterol" [Supplementary Concept]) OR "Albut-erol/analogs and derivatives"[Mesh])) OR "in-dacaterol" [Supplementary Concept] OR long-act-ing β-2 agonists[ti] OR laba[ti] OR long acting beta 2[ti] OR long acting beta II[ti] OR salmeterol OR formoterol OR indacaterol

3575

8. "Drug Therapy, Combination"[Mesh] OR combined therapy[ti] OR combination therapy[ti]

244215

9. 1 AND 3 AND 7 AND 8 428

10. 9

Filters: Meta-analysis

26 (0)

11. 9

Filters: Randomized controlled trial, English

170 (13)

*)




FT = Fritextterm/er





OR

CDSR:180

DARE:244


SOCIALSTYRELSEN

asthma:ti Central: 14799

HTA: 90

2. MeSH descriptor: [Albuterol] explode all trees and with qualifiers: [Analogs & derivatives - AA]

OR

"long-acting β-2 agonists" or laba or "long acting beta 2" or "long acting beta II" or salmeterol or for-moterol or indacaterol:ti

CDSR:28

DARE:19

Central:3031

HTA:6

3. MeSH descriptor: [Drug Therapy, Combination] ex-plode all trees

OR

"combined therapy" or "combination therapy":ti

CDSR: 219

DARE:1077

Central: 33139

HTA:163

4. 1 AND 2 AND 3 CDSR:4 (2)

DARE:5 (0)

Central:164 (12)

HTA:1 (0)

*)





**)






SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.04

Tillstånd: Astma, inhalationssteroid, otillräcklig effekt,

vuxna

Åtgärd: Tillägg av långverkande beta-2-stimulerare

Rekommendation


Åtgärden leder till ökad astmakontroll och kostnaden per effekt är låg till mått-

lig vid ett tillstånd med stor svårighetsgrad.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studie-design

Patientpopu-lation


Effektmått

Livskvalitet

Effektmått

Exacer-bationer

Effektmått

Symtom

Effektmått

Mortalitet

Effektmått

Övrigt

Effektmått

Biverk-ningar

Kom-men-tar

1 Cates 2013 [1]

SÖ inkl 40 RCT

13447 patienter

Sista sökning augusti

2011

Vuxna (18-85 år) och ungdo-mar (12-17 år) med astma som står på regelbunden behandling med inhalat-

ionssteroider

K: Inhalationsste-roid

I Inhalationssteroid + salmeterol

35 RCT

n:13447

K 0,11%

I 0,10%

OR 0,90 (KI: 0,31-2,60)

35 RCT

n:13447

Allvarliga biverk-ningar

K 2,1%

I 2,4%

OR 1,15

(KI 0,91- 1,44)

2 Ducharme 2010 [2]

SÖ inkl 77RCT

21248 patienter

Sista sökning maj 2008

Barn (2-17 år) (n:4625) och vuxna (18-80 år) (16623) med astma som står på regelbunden behandling med inhalat-ionssteroider


I: Inhalationsteroid + långverkande

beta2-agonist

3 RCT

n:1354

Skillnad i ge-

nomsnittlig

förändring

AQLQ poäng

mellan I och K

0,26 [KI: 0,04-0,47]

30 RCT

n: 6808

Exacer-bationer som kräver pe-rorala stero-ider

K 14,8%

I 10,8%

RR 0,77 (0,68-0,87)

24 RCT

n:7297

16 RCT

n:4186

Skillnad i för-ändring av % symtom fria dagar mellan I och K

11,88 [KI 8,25- 15,50]

13 RCT

n:3344

Skillnad I för-ändring av

32 RCT

n:9784

Genomsnitt-lig skillnad i förändring i FEV1 mellan I och K

111 mL (KI 90-130)

53 RCT

n:16213


K 2,3%

I 2,4%

RR 1,06 (KI 0,87-1,3)


SOCIALSTYRELSEN

Exacer-bationer som kräver inlägg-ning

K 0,77%

I 0,85%

RR 1,13 (KI 0,70- 1,82)

användning av vidbehovs medicinering mellan I och K

-0,68 [KI

-0,94-

-0,42] puffar per dag

3 Ducharme 2011 [3]

SÖ inkl 6 RCT

5571 vuxna patienter (8-80 år)

Sista

sökning mars

2010

Vuxna med astma som står på regel-bunden be-handling med inhalationsste-roider

K: Inhalationsste-roid+antileukotrien

I: Inhalationsteroid + långverkande beta2-agonist

3 RCT

n:2893

Skillnad I för-

ändring

AQLQ poäng

mellan I och K

0,11 [ KI 0,05- 0,17]

6 RCT

n:5571

Exacer-bationer som kräver peroroala ste-roider

K 10,9%

I 9,0%

RR 0,83 (0,71-0,97)

5 RCT

n:2612

Skillnad i för-ändring % symtom fria dagar mellan I och K

9,18 [KI 5,39, 12,98]

7 RCT

n:4055

Skillnad I för-ändring av användning av vidbehovs medicinering mellan I och K

-0,68 [KI-0,94, -0,42]

puffar/dag

10 RCT

n:4538

Skillnad i för-ändring av

FEV1 mellan I och K

80 mL (KI 60- 100)


SOCIALSTYRELSEN



Effekt/risk i kontroll-gruppen

Absolut effekt/

risk (K–I)


Evidensstyrka (sam-manställning av evi-densstyrka hämtas från tabell 3)

Kommentar

Livskvalitet 1354 (3) #2

Genomsnittlig förändring

0,26 poäng för behandling jmf med kontroll

(KI 0,04 till 0,47)

_ +++ Måttligt starkt Ligger under gränsen för klinisk signifi-kant skillnad (0,5) Barn in-kluderade i översikterna men huvudde-len vuxna

Exacerbation 6808 (30) #2

I 10,4%

K 14,8%

4.8%- enheter

32%

RR 0,77

(KI 0,68 till 0,87)

++++ Starkt

Sjukhusinlägg-ningar

7297 (24) #2

K 0,77%

I 0,85%

- 0.08% enheter

- 10%

RR 1,13

(KI 0,70 till 1,82)

+++ Måttligt starkt

Symtom

4186 (16) #2

Genomsnittlig förändring 12 % enheter för behandling jmf med kontroll

(KI 8 till 16)

_ ++++ Starkt

Lungfunktion

9784 (32) #2

Genomsnittlig förändring i FEV1 111 mL för behandling

jmf med kontroll

(KI 90 till 130)

++++ Starkt

Alvarliga biverk-ningar

barn och vuxna

13447 (35) #1

K 2,1%

I 2,4%

-0.3%- enheter? 6%

RR 1,06

(KI 0,87 till 1,3)



SOCIALSTYRELSEN

Skillnaden är ej statistiskt signifi-

kant

Exacerbation vuxna jmf med tillägg av antileukotrien

5571 (6) #3

K 10,9%

I 9,0%

1,9% enheter? 17%

RR 0,83

(KI 0,71 till 0,97)

+++ Måttligt Starkt Relativ liten effekt

Symtom vuxna jmf med tillägg av an-tileukotrien

2612 (5) #3 Förändring % symtomfria dagar

9 % enheter

(KI 5 till 13)

+++ Måttligt Starkt


SOCIALSTYRELSEN




Studiedesign RCT (++++) ++++







Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Något begränsat antal pa-tienter


Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Livskvalitet data ej detalj-redovisat varför det ej går att bedöma heterogenitet

Viss heterogenitet (ev. avdrag) X




Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN












Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Sjukhusinläggningar











Osäkerhet (-1)





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Litet antal hospitali-seringar vilket gör bedöm-ningen osäker


Oprecisa data (-1) -1






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Symtomlindring





Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) x




Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) x


Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) x



Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) x


Oprecisa data (-1)


Inga problem (inget avdrag) x




Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Förbättring av lungfunktion











Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Risk för alvarliga biverkningar hos barn och vuxna






Vissa begränsningar (ev. avdrag) x



Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Relativt få alvarliga bi-verkningar Viss osäkerhet (ev. avdrag)

Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag) x

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Skydd mot exacerbationer jmf med behandling med inhalationssteroid och leukotrien antago-nist









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Observationsstudie #5 vi-sar ingen skillnad Viss osäkerhet (ev. avdrag) x

Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Förbättring av symtom jmf med behandling med inhalationssteroid och leukotrienantagonist










Viss osäkerhet (ev. avdrag

Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Viss heterogenitet. Alla studier visar inte sämre effekt av LTRA





Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN


Tillägg av långverkande beta-2-stimulerande hos barn och vuxna med astma

som behandlas med inhalationssteroid med otillräcklig effekt.


Tillståndet har en stor svårighetsgrad.


Vid astma hos vuxna som behandlas med inhalationssteroid med otillräcklig

effekt ger tilläggsbehandling med långverkande beta-2-stimulerare jämfört

med behandling med enbart inhalationssteroid

en viss ökning av astmaspecifik livskvalitet med en genomsnittlig föränd-

ring i AQLQ med 0,26 poäng (konfidensintervall 0,04–0,47), ej kliniskt

relevant skillnad (måttlig starkt vetenskapligt underlag)

en minskad risk för exacerbationer som kräver systemisk steroidbehand-

ling, risk ratio 0,77 (konfidensintervall 0,68–0,87) (starkt vetenskapligt

underlag)

ingen minskad risk för sjukhusinläggningar på grund av astma (måttligt

vetenskapligt underlag)

en symtomförbättring, en genomsnittlig förändring i andelen symtomfria

dagar med 12 procentenheter (konfidensintervall 8–16) (starkt vetenskap-

ligt underlag)

en förbättrad lungfunktion, genomsnittlig förändring i FEV1 111 ml (kon-

fidensintervall 90–130) (starkt vetenskapligt underlag)

ingen ökad risk för allvarliga biverkningar (måttligt starkt vetenskapligt

underlag).

Vid otillräcklig effekt av inhalationssteroid ger tilläggsbehandling med lång-

verkande beta-2-stimulerare jämfört med inhalationsstereoid i kombination

med leukotrienhämmare

en minskad risk för exacerbationer, risk ratio 0,83 (konfidensintervall

0,71–0,97) (måttligt starkt vetenskapligt underlag)

en symtomförbättring, en genomsnittlig förändring i andelen symtomfria

dagar med 9 procentenheter (konfidensintervall 5–13) (måttligt starkt ve-

tenskapligt underlag).




Effekten av tilläggsbehandling med långverkande beta-2-stimulerare hos per-

soner med astma som redan står på regelbunden behandling med enbart inha-

lationssteroid har utvärderats i 2 systematiska översikter [1, 2].

Slutsatserna baseras på 1 354 personer för livskvalitet hos vuxna och barn,

6 808 personer för exacerbationer, 7 297 personer för sjuhusinläggningar,

4 186 personer för effekt på symtom, 9 784 personer för effekt på lungfunkt-

ion, 13 447 personer för allvarliga biverkningar hos både barn och vuxna.


SOCIALSTYRELSEN

I en systematisk översikt studeras effekten av tilläggsbehandling med lång-

verkande beta-2-stimulerare till inhalationssteroid hos vuxna med astma som

inte svarat på regelbunden behandling med inhalationssteroid i kombination

med leukotrienhämmare [3]. Slutsatserna baseras på 5 571 personer för ef-

fekt på exacerbationer och 2 612 personer för effekt på symtom.

Interventionsgrupperna har fått tillägg av långverkande beta-2-stimulerare

till inhalationssteroid och jämförts med enbart inhalationssteroid alterna-

tivt inhalationssteroid i kombination med leukotrienhämmare.




Tillägg av långverkande beta-2-stimulerare medför en låg till måttlig kostnad

per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår jämfört med enbart inhalationssteroid

(god evidens).

Referenser

1. Cates Christopher, J, Jaeschke, R, Schmidt, S, Ferrer, M. Regular

treatment with salmeterol and inhaled steroids for chronic asthma:

serious adverse events. Cochrane Database of Systematic Reviews:

John Wiley & Sons, Ltd; 2013.

2. Ducharme, FM, Ni Chroinin, M, Greenstone, I, Lasserson, TJ. Addition

of long-acting beta2-agonists to inhaled corticosteroids versus same dose

inhaled corticosteroids for chronic asthma in adults and children.

Cochrane Database Syst Rev. 2010; (5):CD005535.

3. Ducharme, FM, Lasserson, TJ, Cates, CJ. Addition to inhaled

corticosteroids of long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes for

chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (5):CD003137.

Litteratursökning





Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2013-03-15 (slutsökning 2015-02-11)

Ämne: Astma, inhalationssteroid, otillräcklig effekt - Tillägg av långverkande beta2-stimule-

rande


1. MeSH, FT ("Asthma/drug therapy"[Majr] OR asthma[ti]) 67149

2. MeSH, FT Glucocorticoids[Mesh] OR "fluticasone" [Supple-mentary Concept] OR "Budesonide/therapeutic use"[Mesh] OR "ciclesonide" [Supplementary Con-cept] OR "mometasone furoate" [Supplementary Concept] OR "Beclomethasone/therapeutic use"[Mesh] OR "Triamcinolone/therapeutic use"[Mesh] OR inhaled corticosteroids[ti] OR in-haled steroids[ti] OR fluticasone OR budesonide OR ciclesonide OR mometasone OR beclome-thasone OR flunisolide OR triamcinolone

60395


SOCIALSTYRELSEN

3. MeSH, FT "salmeterol" [Supplementary Concept]) OR "Albut-erol/analogs and derivatives"[Mesh])) OR "in-dacaterol" [Supplementary Concept] OR long-act-ing β-2 agonists[ti] OR long acting β2[ti] OR laba[ti] OR long acting beta 2[ti] OR salmeterol OR for-

moterol OR indacaterol

3622

4. 1 AND 2 AND 3 985

5. 4


47 (7)

6. 4

Filters: Publication date from 2010/01/01, Random-ized controlled trial

86 (44)

*)


Exp = Termen söks inklusive de mer specifika termerna som finns underordnade



FT = Fritextterm/er


Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2013-04-29 (slutsökning 2015-02-11 )


rande


1. MeSH descriptor: [Asthma] explode all trees CDSR: 145

DARE: 220

Central:8229

HTA: 85

2. asthma:ti CDSR:165

DARE:170

Central: 11486

HTA: 79

3. 1 OR 2 CDSR: 178

DARE: 220

Central: 14780

HTA: 86

4. MeSH descriptor: [Glucocorticoids] explode all trees

OR

MeSH descriptor: [Budesonide] explode all trees

OR

MeSH descriptor: [Beclomethasone] explode all trees

OR

MeSH descriptor: [Triamcinolone] explode all trees

CDSR: 123

DARE: 174

Central:4716

HTA:8

5. mometasone furoate" or "inhaled corticosteroids" or "inhaled steroids" or fluticasone or budesonide or ciclesonide or mometasone or beclomethasone or flunisolide or triamcinolone:ti

CDSR: 57

DARE:75

Central: 6851

HTA:8

6. 4 OR 5 CDSR:153

DARE:210


SOCIALSTYRELSEN

Central:9593

HTA:15


CDSR: 18

DARE:13

Central:607

HTA: 0

8. long-acting β-2 agonists[ti] OR long acting β2[ti] OR laba[ti] OR long acting beta 2[ti] OR salmeterol OR formoterol OR indacaterol

CDSR: 20

DARE:11

Central:2916

HTA:6

9. 7 OR 8 CDSR: 28

DARE:17

Central:3026

HTA:6

10. 3 AND 6 AND 9 CDSR: 10 (8)

DARE: 10 (0)

Central: 871 (73)

HTA:0 (0)

11. 10

from 2010 to 2013

Central:163

*)



This term only = Endast den termen söks, de mer specifika, underordnade termerna ute-sluts



**)






SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.05


barn ≥ 4 år

Åtgärd: Tillägg av långverkande beta-2-stimulerare

Rekommendation


Tillståndet har en stor svårighetsgrad och åtgärden har positiv effekt på ett

kombinationsmått bestående av exacerbationer, astmakontrolldagar och lung-

funktion.

Kommentar: Kommentar: Brist på behandlingsalternativ hos barn på grund av

restriktivitet avseende ökade kortisoninhalationer. Åtgärden kan ges till barn

från och med 4 års ålder.


SOCIALSTYRELSEN


Tillägg långverkande beta-2-stimulerare jämfört med samma dos inhalationssteroid:

# Författare, år

Studie-design

Patientpopu-lation


Effektmått

Livskvalitet

Effektmått

Exacer-bationer

Effektmått

Symtom

Effektmått

Övrigt

Effektmått

Biverk-ningar

Kom-mentar

1. Ni Chroinin

2009 [1]

SÖ inkl 25 RCT

5572 pa-tienter

Sista sökning decem-

ber 2008

Barn

(ålder 4–18 år)

med astma som står på regelbunden behandling med inhalat-ionssteroider


I: Inhalationssteroid + långverkande beta2-agonist

10 RCT

n: 2333

Skillnad i ge-nomsnittlig förändring i p-AQLQ mellan I och K

0,03 (KI

-0,04–0,11)

8 RCT

n:1084

Exacer-bationer som kräver syste-misk steroid-behandling

K 6,8 %

I 6,3 %

RR 0,92 (KI 0,60–1,40)

6 RCT

n:1266

Exacer-bationer som kräver sjuk-husinläggning

K 1,9 %

I 3,1 %

RR 1,65 (KI 0,83–3,25)

3 RCT

n:833

Genom-snittlig skillnad i förändring av % sym-tom fria da-gar mellan I och K

1,30 (KI

-3,12–5,71) % enheter

4 RCT

n:1119

Skillnad i förändring i astmasym-tom poäng mellan I och K

-0,4 (-0,16–0,08)

9 RCT

n:1235

Genomsnitt-lig skillnad i förändring i FEV1 mellan

I och K

80 mL (KI 50–111)


SOCIALSTYRELSEN

2. Cates 2013 [2]

SÖ inkl 40 RCT

13447 patienter

Sista sökning augusti 2011

Vuxna (18-85 år) och ungdo-mar (12-17 år) med astma som står på regelbunden behandling med inhalat-ionssteroider


I Inhalationssteroid + salmeterol

35 RCT

n:13447


K 2,1 %

I 2,4 %

OR 1,15

(KI 0,91–1,44)

3. Lemanske

2010 [3]

RCT inkl

182 pati-enter

barn

(6-17 år)

Barn

(6-17 år) med regelbunden inhaltionteroid behandling och okontrolle-rad astma

I1: dos ökning inha-lationssteroid

I2 tillägg leukotrienantagonist (montelukst)

I3: tillägg långver-kande beta2-ago-nist

Komposit mått bestå-ende av en kombination av behov av steroider pga av exacer-bationer, an-tal dagar med astma-kontroll och FEV1 för-ändring

OR för bättre effekt I3 jmf med I2

1,6 (1,1–2,3)

OR för bättre effekt I3 jmf

med I1

1,7 (1,2–2,4)


SOCIALSTYRELSEN

Tillägg långverkande beta-2-stimulerare jämfört med ökad dos inhalationssteroid:

# Författare, år

Studiede-sign

Pati-entpo-pulat-ion

Behandling i kontroll- och interventionsgrupp

Effektmått

Exacer-bationer

Effektmått

Vid behovs-medicinring

Effektmått

Antal dagar utan astma-

symtom (%)

Effektmått

Biverkningar

Kom-men-tar

4. Ducharme 2010 [4]

SÖ

48 RCT

Både barn och vuxna.

I underla-get redovi-sas endast barnana-lyser

Sista sök-ning juni

2008

1155 barn (4-

17 år)

K: Ökad dos av inhalat-ionssteroid till symtoma-tiska patienter trots be-handling med inhalationssteroid

(budesonide, beclomet-hasone, fluticasone, I ge-nomsnitt 400 mcg/dag)

I: Tillägg av LABA till sym-tomatiska patienter trots behandling med inhalat-

ionssteroid

(salmeterol, formoterol)

Sjukhusinlägg-ningar:

4 RCT n:1026

RR 2,21 (KI 95 %: 0,74–6,64)

Behov av orala steroider

3 RCT

n: 480

RR 1,24 (KI 95 %: 0,58–2,66)

5. Castro-Ro-dirguez

2012 [5]

SÖ

6 RCT

1297 barn (4-18 år)

K: Ökad eller dubblerad dos inhalationssteroid till symtomatiska patienter trots behandling med inha-lationssteroid

I: Tillägg av LABA till sym-tomatiska patienter trots behandling med inhalat-ionssteroid

8 RCT

n: 1616

OR: 0,76 (0,48–1,22)

I en subgrupp-sanalys (2 stu-dier, n=344) jämfördes till-lägg av LABA mot att öka ICS till mer än

dubbla dosen: OR: 0,48, KI 0.28–0.82) p=0,007 till för-

del LABA

5 RCT

n: 1697

-0,11 inh/dag (-0,2–(-

0,01)) till för-del I-grup-pen

7 RCT, n=1222

WMD: -5,03 % (-10,99–0,93 %)

p=0.10

Längdtillväxt

(cm/år)

3 RCT

n: 430

WMD: 0,66 cm/år (0,08–1,25) fördel LABA-gruppen

Biverkningar:

54,6 % vs. 55,6 %

OR:0,95(0,73–1,25)

Allvarliga biverkningar

5 RCT

n: 1593

2 % vs.2,6 %

OR: 0.76 (0.39–1.49)

Ej analy-serat barn 4–11

år för sig.


SOCIALSTYRELSEN





Absolut effekt/

risk (K–I)



Kommentar

Livskvalitet

2333 (10) #1 Genomsnittlig förändring

0,03 poäng för behandling jmf med kontroll

(KI -0,04 till 0,11)

Skillnaden är ej statistiskt signifikant

_ +++ Måttligt starkt

Exacerbationer 1084 (8) #1

K 6.8%

I 6.3%

0,5 %-enheter 7 %

RR 0.92

(KI 0,60 till 1,40)

Skillnaden är ej stat-istiskt signifikant



1266 (6) #1

K 1.9%

I 3.1%

1,2 % enheter -63 %

RR 1,65

(KI 0,83 till 3,25)



Symtom

833 (3) #1

Genomsnittlig förändring i % symtomfria dagar 1,3 % en-heter för behandling jmf med kontroll

(KI -3,1 till 5,1)

Skillnaden är ej statistiskt signifikant


Lungfunktion

1235 (9) #1

Genomsnittlig förändring i FEV1 80 mL för behandling jmf med kontroll

(KI 50 till 111)

++++ Starkt

Alvarliga biverk-ningar

13447 (35) #2

K 2,1%

I 2,4%

-0.3%-enheter? 6 %

RR 1,06



SOCIALSTYRELSEN

barn och vuxna (KI 0,87 till 1,3)


Bättre effekt än an-nan tilläggsbehand-ling

182 #3 OR 1,6 jmf med till-lägg av leukotrienantoginist

OR 1,7 jmf med till-lägg av inhalations-steroid

++ Begränsat

Tillägg långverkande beta-2-stimulerare jämfört med ökad dos inhalationssteroid:



Absolut effekt/

risk (K–I)

Relativ effekt/-riskre-duktion ((K–I)/K)


Kommentar

Exacerbationer 1026 (4) #4

1616 (8) #5

Ej redovisat

67/809= 8,2 %

(67/809)-(53/807)

RR 2.21 (0,74–6,64)

20 % RR: 076 (0,48–1,22)

Måttligt starkt (+++) I en subgruppsana-lys från #5 jämför-des tillägg av LABA mot att öka ICS till mer än dubbla do-sen: OR: 0,48, KI 0.28-0.82) p=0,007 till fördel LABA

Antal inhalationer med vidbehovs-medicin

1697 (5) #5 -0,11 puff per dag till fördel LABA gruppen

KI (-0,2– (-0,01)) p=0,02

Begränsat (++)

Antal dagar utan astmasymtom (%)

1222 (7) #5

WMD: -5,03 % (-10,99 %–0,93 %), p=0,10

Begränsat (++)

Biverkningar Årlig Längdtillväxt: 430 (3) #5

Biverkningar: 1495 (6) #5

Allvarliga biverkningar: 1593 (7) #5

55,6 %

2,6 %

1 %

0,6 %

0.66 cm/år (KI: 0.08–1.25)

1/55,6=1,79 %

OR:0,95 (0,73–1,25)

0,6/2,6=23 %

OR: 0,76 (0,39–1,49)



SOCIALSTYRELSEN












Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Något begränsat antal pa-tienter för att visa avsak-nad av effekt


Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Livskvalitetdata ej detalj-redovisat varför det ej går att bedöma heterogenitet



Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Något begränsat antal pa-tienter för att visa avsak-nad av effekt


Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN












Osäkerhet (-1) -1





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) x Något begränsat antal pa-tienter och exacerbationer ger en viss osäkerhet


Oprecisa data (-1)







Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN












Osäkerhet (-1)





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Litet antal hospitali-seringar vilket gör bedöm-ningen osäker








Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Symtomlindring









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Begränsat antal patienter för att visa avsaknad av effekt


Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)







Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Förbättring av lungfunktion











Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Risk för alvarliga biverkningar









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Relativt få alvarliga bi-verkningar Viss osäkerhet (ev. avdrag)

Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) x

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Bättre effekt än annan tilläggsbehandling (kompositmått bestående av exacerbationer, astmakontrolldagar och FEV1)





Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Ingen placebogrupp


Allvarliga begränsningar (-1) -1


Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Svårtolkad ut-fallsvariabel Viss osäkerhet (ev. avdrag)

Osäkerhet (-1) -1





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Litet antal patienter, dålig power Vissa problem (ev. avdrag) x

Oprecisa data (-1)

Publikations- och/eller rapporte-

ringsbias




Räcker summan av smärre brister till nedgradering?


Ja (-1)

Övriga kommenta-rer


Kommentar

Medför studiens ef-fektstorlek till upp-gradering (stor–mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)?

Inte relevant

Ja (+1)

Summering av ve-tenskapligt un-derlag

Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

Tillägg långverkande beta-2-stimulerare jämfört med ökad dos inhalations-

steroid:



Studiedesign RCT (++++)

SÖ ++++



x



Mycket allvarliga begräns-ningar (-2)

Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget av-drag)

Redovisat barn 4-18 år. Ej förskolebarn för sig.


Osäkerhet (-1) -1


Överensstäm-melse

Inga problem (inget avdrag) Olika behandlingar i kon-trollgrupper Viss heterogenitet (ev. av-

drag) x

Bekymmersam heterogeni-tet (-1)



Oprecisa data (-1)

Publikations- och/eller rapporte-ringsbias





Nej (inget avdrag)

Ja (-1)


Kriterier Alternativ

Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor–mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)?

Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Vid-behovsmedicinering



SÖ ++++



x





Förskolebarn ej re-dovisat för sig.

Viss osäkerhet (ev. av-drag)

Osäkerhet (-1) -1


Överensstäm-melse

Inga problem (inget av-drag)

x

Viss heterogenitet (ev. av-drag)


Oprecisa data Inga problem (inget av-drag)

Vissa problem (ev. avdrag) x

Oprecisa data (-1)

Publikations- och/eller rappor-teringsbias


x


Klar risk för publikations-bias (-1)


Nej (inget avdrag) Små/Otydliga effek-ter.

Ja (-1) -1

Övriga kommen-tarer


Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor–mycket stor effekt (RR< 0,5 >

2)?

Inte relevant

Ja (+1)

Summering av vetenskapligt un-derlag

Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Antal dagar utan astmasymtom



SÖ ++++

Kriterier Alternativ Ange ev. av-drag

Kommentar

Studiekvalitet Inga begränsningar (inget av-drag)

x

Vissa begränsningar (ev. av-drag)




Ej förskolebarn för sig.


Osäkerhet (-1) -1





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Trend mot effekt, ej signifikant, för liten po-pulation/observations-tid?



Publikations- och/el-ler rapporteringsbias






Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)

Summering av ve-tenskapligt underlag

Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Biverkningar

Design Alternativ Utgångs-värde

Kommentar


SÖ ++++


Kommentar


x





Ej förskolebarn för sig.


Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer Trend mot effekt, ej signifi-kant, for liten population/ob-servationstid?

Kriterier Alternativ Ange ev. uppgrade-ring

Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN


Astma ar en av de vanligaste kroniska sjukdomarna hos barn och ungdomar.

Sjukdomen kan debutera när som helst under livet, men den högsta inciden-

sen ses under de första åren. Barn med kroniska, eller återkommande besvär

brukar behandlas med inhalationssteroider. Om barnet trots denna behandling

har besvär kan läkaren överväga att lägga till långverkande beta-2-stimule-

rare. Dessa läkemedel verkar främst genom att utvidga bronkerna och därige-

nom förbättra luftflöde och lindra symtom. Patienter med astma behandlas

enligt ett behandlingsschema.


Tillståndet har stor svårighetsgrad.


Vid astma hos barn över 4 år med otillräcklig effekt av inhalationssteroid ger

tilläggsbehandling med långverkande beta-2-stimulerare jämfört med enbart

samma dos inhalationssteroid

ingen ökning av astmaspecifik livskvalitet (måttlig starkt vetenskapligt

underlag)

ingen minskad risk för exacerbationer som kräver systemisk steroidbe-

handling (måttlig starkt vetenskapligt underlag)

ingen minskad risk för sjukhusinläggningar på grund av astma (måttligt


ingen symtomlindring (måttligt vetenskapligt underlag)

en förbättrad lungfunktion, genomsnittlig förändring i FEV1 80 ml (konfi-

densintervall 50–111) (starkt vetenskapligt underlag)

ingen ökad risk för allvarliga biverkningar (måttligt starkt vetenskapligt

underlag).

Vid astma hos barn över 4 år med otillräcklig effekt av inhalationssteroid ger

tilläggsbehandling med långverkande beta-2-stimulerare jämfört med ökad

dos inhalationssteroid

ingen effekt på exacerbationer (måttligt starkt vetenskapligt underlag)

minskad användning av vid-behovsinhalationer med 0,11 färre puffar per

dag (konfidensintervall -0,2–(-0,01)) (begränsat vetenskapligt underlag)

ingen effekt på dagliga symtom (begränsat vetenskapligt underlag)

ingen ökad risk för biverkningar men mindre längdtillväxtpåverkan (mått-

ligt starkt vetenskapligt underlag).

I en subgruppsanalys (2 studier, n = 344) där tillägg av långverkande beta-2-

stimulerare jämfördes med att öka inhalationssteroiddosen till mer än det

dubbla sågs en minskad risk för exacerbationer (odds ratio 0,48, konfidensin-

tervall 0,28–0,82, p = 0,007) (begränsat vetenskapligt underlag).


SOCIALSTYRELSEN

Vid astma hos barn (≥ 6 år) med otillräcklig effekt av inhalationssteroid ger

tilläggsbehandling med långverkande beta-2-stimulerare jämfört med tilläggs-

behandling med leukotrienhämmare eller dosökning av inhalationssteroid

en bättre effekt på ett kombinationsmått bestående av exacerbationer, ast-

makontrolldagar och FEV1 (begränsat vetenskapligt underlag).


Åtgärden innebär inga kända biverkningar eller oönskade effekter. Den kort-

siktiga längdtillväxten är bättre hos barn som får beta-2-stimulerare jämfört

med barn som får ökad dos inhalationssteroid.


Effekten av tilläggsbehandling med långverkande beta-2-stimulerare hos

barn med astma som redan står på regelbunden behandling med enbart inha-

lationssteroid har utvärderats i 3 systematiska översikter [1-3].

Slutsatserna baseras på 2 333 barn för livskvalitet, 1 084 barn för exacer-

bationer, 1 266 barn för sjuhusinläggningar, 833 barn för effekt på sym-

tom, 1 235 barn för effekt på lungfunktion samt 13 447 barn och vuxna

för allvarliga biverkningar.

Interventionsgrupperna har fått tillägg av långverkande beta-2-stimule-

rare till inhalationssteroid och jämförts med enbart inhalationssteroid.

Dessutom inkluderades 1 RCT med 182 barn som fått tillägg av långver-

kande beta-2-stimulerare, tillägg av leukotrienhämmare eller dosökning

av inhalationssteroid i en trippel-cross-over studie.

Tilläggseffekten av beta-2-stimulerare hos barn med otillräcklig effekt av

inhalationssteroid har jämförts mot tilläggseffekten av en ökad dos inhalat-

ionssteroid i 2 systematiska översikter [4, 5]. Slutsatserna baseras på 2 642

barn för exacerbationer, 1 222 barn för symtom och 1 697 barn för vid-be-

hovsmedicinering och 1 495 barn för biverkningar, 1 593 barn för allvar-

liga biverkningar och 430 barn för längdtillväxt.

Brist på studier och resultat på de yngre barnen specifikt medförde att

en uppdelning mellan förskolebarn och skolbarn inte var möjlig. Underla-

get gäller alla barn från och med 4 års ålder.


Analyserna inkluderar barn 4–18 år gamla, och resultat från studier på för-

skolebarn (barn 4–5 år) redovisas inte för sig. Subgruppsanalyser på barn

med uttalad påverkan på lungfunktion skulle kunna påvisa bättre effekter av

behandling med LABA, eftersom signifikanta effekter på PEF har påvisats.


Tillägg av långverkande beta-2-stimulerare till inhalationssteroider uppskatt-

tas ge en hög kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår jämfört med en-

bart inhalationssteroid (skattning). Tillägg av långverkande beta-2-stimule-

rare till inhalationssteroider innebär en måttlig kostnad per vunnet kvalitets-

justerat levnadsår jämfört med ökad dos inhalationssteroid (viss evidens).

Referenser


SOCIALSTYRELSEN

1. Ni Chroinin, M, Lasserson, TJ, Greenstone, I, Ducharme, FM. Addition

of long-acting beta-agonists to inhaled corticosteroids for chronic

asthma in children. Cochrane Database Syst Rev. 2009; (3):CD007949.

2. Cates Christopher, J, Jaeschke, R, Schmidt, S, Ferrer, M. Regular

treatment with salmeterol and inhaled steroids for chronic asthma:

serious adverse events. Cochrane Database of Systematic Reviews:

John Wiley & Sons, Ltd; 2013.

3. Lemanske, RF, Jr., Mauger, DT, Sorkness, CA, Jackson, DJ, Boehmer,

SJ, Martinez, FD, et al. Step-up therapy for children with uncontrolled

asthma receiving inhaled corticosteroids. N Engl J Med. 2010;

362(11):975-85.

4. Ducharme, FM, Ni Chroinin, M, Greenstone, I, Lasserson, TJ. Addition

of long-acting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose

inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane

Database Syst Rev. 2010; (4):CD005533.

5. Castro-Rodriguez, JA, Rodrigo, GJ. A systematic review of long-acting

beta2-agonists versus higher doses of inhaled corticosteroids in asthma.

Pediatrics. 2012; 130(3):e650-7.

Litteratursökning







rande




60395

3. MeSH, FT "salmeterol" [Supplementary Concept]) OR "Albut-erol/analogs and derivatives"[Mesh])) OR "in-dacaterol" [Supplementary Concept] OR long-act-ing β-2 agonists[ti] OR long acting β2[ti] OR laba[ti] OR long acting beta 2[ti] OR salmeterol OR for-

moterol OR indacaterol

3622

4. 1 AND 2 AND 3 985

5. 4


47 (7)

6. 4


86 (44)


SOCIALSTYRELSEN

*)





FT = Fritextterm/er


Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2013-04-29 (slutsökning 2015-02-11 )


rande



DARE: 220

Central:8229

HTA: 85


DARE:170

Central: 11486

HTA: 79

14. 1 OR 2 CDSR: 178

DARE: 220

Central: 14780

HTA: 86


OR


OR


OR


CDSR: 123

DARE: 174

Central:4716

HTA:8

16. mometasone furoate" or "inhaled corticosteroids" or "inhaled steroids" or fluticasone or budesonide or ciclesonide or mometasone or beclomethasone or flunisolide or triamcinolone:ti

CDSR: 57

DARE:75

Central: 6851

HTA:8

17. 4 OR 5 CDSR:153

DARE:210

Central:9593

HTA:15


CDSR: 18

DARE:13

Central:607

HTA: 0

19. long-acting β-2 agonists[ti] OR long acting β2[ti] OR laba[ti] OR long acting beta 2[ti] OR salmeterol

OR formoterol OR indacaterol

CDSR: 20

DARE:11

Central:2916

HTA:6

20. 7 OR 8 CDSR: 28

DARE:17


SOCIALSTYRELSEN

Central:3026

HTA:6

21. 3 AND 6 AND 9 CDSR: 10 (8)

DARE: 10 (0)

Central: 871 (73)

HTA:0 (0)

22. 10

from 2010 to 2013

Central:163

*)






**)





Databas: PubMed Databasleverantör: NLM Datum: 2013-03-14

Ämne: Astma hos förskolebarn, dagliga symtom, behandling med inhalationssteroider, otill-

räcklig effekt – tillägg av långtidsverkande beta-2 agonister


Astma

1. "Asthma"[Mesh] OR asthma[ti] 104240

2. "Asthma"[Mesh] OR asthma[ti] OR wheeze[ti] OR wheezing[ti]

105060

3. Child[MeSH] OR pediatric[ti] OR paediatric[ti] OR child*[ti] OR preschool[ti] OR pre school[ti]

1588848

4. "salmeterol" [Supplementary Concept]) OR "Albut-erol/analogs and derivatives"[Mesh])) OR "in-dacaterol" [Supplementary Concept] OR long-act-ing β-2 agonists[ti] OR laba[ti] OR long acting beta 2[ti] OR long acting beta II[ti] OR salmeterol OR formoterol OR indacaterol

3552

5. "Delayed-Action Preparations"[Mesh:NoExp] AND "Adrenergic beta-Agonists"[Mesh]

234

6. (2 AND 3 AND 4) OR (2 AND 3 AND 5) 497

7. Filters: Systematic reviews 61

8. Filters: Randomized controlled trial 195

*)





FT = Fritextterm/er



SOCIALSTYRELSEN

Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2013-05-20

Ämne: Astma hos förskolebarn, dagliga symtom, behandling med inhalationssteroider, otill-

räcklig effekt – tillägg av långtidsverkande beta-2 agonister



OR

asthma:ti

CDSR:180

DARE:244

Central: 14799

HTA:90


OR

asthma:ti OR wheeze or wheezing:ti

CDSR:185

DARE:244

Central: 14928

HTA:90

3. MeSH descriptor: [Child] explode all trees

OR

pediatric OR paediatric OR child* OR preschool OR “pre school:ti

CDSR:614

DARE:1142

Central: 31236

HTA: 425


OR

indacaterol or "long-acting β-2 agonists" or laba or "long acting beta 2" or "long acting beta II" or sal-meterol or formoterol:ti

CDSR: 28

DARE: 19

Central:3031

HTA:6

5. "Delayed-Action Preparations"[Mesh:NoExp] AND "Adrenergic beta-Agonists"[Mesh]

CDSR: 2

DARE:6

Central:39

HTA:0

6. 2 AND 3 AND (4 OR 5) CDSR:10

DARE:1

Central:237

HTA:0

*)






**)






SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.06


vuxna

Åtgärd: Tillägg av leukotrienhämmare

Rekommendation


Tillståndet har en stor svårighetsgrad och åtgärden saknar positiv effekt på

andra effektmått än vid-behovsmedicinering.

Kommentar: Långverkande beta-2-stimulerare har en bättre effekt vid samma

tillstånd.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studie-design

Patientpopu-lation


Effektmått

Livskvalitet

Effektmått

Exacer-bationer

Effektmått

Symtom

Effektmått

Mortalitet

Effektmått

Övrigt

Effektmått

Biverkningar

Kom-mentar

1 Ducharme

2004

SÖ inkl 9 RCT

Sista sökning oktober

2003

vuxna (18-70 år) och barn (5-17 år) med astma som står på regel-bunden be-handling med inhalationsste-

roider


I: Inhalationssteroid + leukotrienantago-nist

2 RCT

n:921

Skillnad i för-ändring i AQLQ mellan I och K

0,08 (KI -003- 0,20) AQLQ

poäng

4 RCT

n:988


K 7,0 %

I 4,5%

RR 0,64 (KI 0,38-1,07)

2 RCT

n:1018

Skillnad i förändring i astma symtom poäng mel-

lan I och K

-0,10

(KI -0,24- 0,03)

4 RCT

N 1699

Skillnad i förändring i använd-ning av snabbver-kande beta2-ago-nister vid behov mel-lan I och K

-0,15

(KI -0,24-

-0,05) puf-far/dag

Inga döds-fall

4 RCT

n:1681

Skillnad i förändring av morgon PEF mel-lan I och K

7,7 (KI: 3,6-11,8) L/min


SOCIALSTYRELSEN

2 Chauhan

2013

SÖ inkl 4 RCT

559 barn

Sista sökning januari 2013

Barn

(ålder 6-18 år)



I: Inhalationssteroid + leukotrienantago-

nist

1 RCT

N 541

Exacer-bationer som kräver syste-misk steroid-

behandling

K 4,1%

I 3,3%

RR 0,80 (KI 0,34-1,91)

1 RCT

N 251

Skillnad i förändring av FEV1 mellan I

och K

1,3 (KI -0,09, 2,69)%

1 RCT

N:218

Skillnad i förändring i morgon PEF mel-

lan I och K

9,7 (KI 1,3- 18,1) L/min

Inga grupp-skillnader vad gällde

biverkningar


SOCIALSTYRELSEN




Absolut effekt/

risk (K–I)



Kommentar

A – Livskvalitet vuxna och barn

921 (2) #1 Genomsnittlig för-ändring i AQLQ 0,08 poäng för behandling jmf

med kontroll

(KI -0.03 till 0,20)

Skillnaden är ej statistiskt signifi-kant


B – Exacerbation vuxna/vuxna?

988 (4) # 1

K 7,0 %

I 4,5 % i

3,5 %-enheter 36 %

RR 0,64

(KI 0,38 till 1,07)


++ Begränsat

C – Exacerbationer barn

541 (1) #2

K 4,1 %

I 3,3 %

0,8 %-enheter 20 %

RR 0,80

(KI 0,34 till 1,91)


++ Begränsat

D – Symtom

vuxna och barn

1018 (2) #1 Förändring astma symtom

Genomsnittlig för-ändring i astma-symtom poäng -0,10 i behandling jmf med kontroll

(KI -0,24 till 0,03)


kant

++ Begränsat


SOCIALSTYRELSEN

E – Användning av vid-behovsmedici-nering vuxna och barn

1699 (4) #1

Förändring använd-ning av kortverkande beta2-agonsiter vid behov

Genomsnittlig för-ändring av an-vändning av kort-verkande beta2-agonsiter vid be-hov -0,15 puf-far/dag i behand-ling jmf med kontroll

(KI -0,24 till -0,05)

++++ Starkt

F – Lungfunktion vuxna och barn

1681 (4) #1

218 (1) #2

Förändring i morgon PEF

Genomsnittlig för-ändring i morgon PEF

7,7 L/min i be-handling jmf med kontroll

(KI 3,6 till 11,8)



(KI 1,3 till 18,1)

+++ Måttligt starkt Tveksamt om skillnaden är av klinisk betydelse


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Livskvalitet hos barn och vuxna











Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Livskvalité data ej detalj redovisat varför det ej går att bedöma heterogenitet

Viss heterogenitet (ev. avdrag) x


Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Något begränsat antal pa-tienter för att visa icke skillnad


Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Exacerbationer hos vuxna









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Skillnaden är inte statist-isk signifikant Viss osäkerhet (ev. avdrag)

Osäkerhet (-1) -1





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Antalet exacerbationer re-lativt lågt i bägge grupper Vissa problem (ev. avdrag)







Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Exacerbationer hos barn









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Bara en studie


Osäkerhet (-1) -1





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Ingen signifikant skillnad men numerärt en fördel för behandlingen








Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Symtom hos barn och vuxna




Kriterier Alternativ Ange ev. avdrag





Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Ingen signifikant skillnad men numerär fördel för behandling


Osäkerhet (-1) -1


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Ingen signifikant skillnad men numerär fördel för behandling


Bekymmersam heterogenitet (-1) -1

Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Långt antal patienter om man vill visa avsaknad av effekt


Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Användning av vid-behovsmedicinering vuxna och barn











Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)







Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Lungfunktion hos barn och vuxna









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Effekten ganska liten och av tveksam klinisk signifi-kans


Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) x

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN


Patienter med astma behandlas enligt ett behandlingsschema. Vid regel-

bundna besvär så är förstahandsbehandlingen regelbunden behandling med

inhalationssteroider. När det inte räcker så är tillägg av behandling med pe-

roral leukotrienhämmare ett alternativ.





effekt ger tilläggsbehandling med leukotrienhämmare jämfört med enbart in-

halationssteroidbehandling

ingen ökning av livskvalitet (måttlig starkt vetenskapligt underlag)


handling (begränsat vetenskapligt underlag)

ingen symtomlindring (begränsat vetenskapligt underlag)

en minskad användning av vid-behovsbehandling med beta-2-stimulerare

med 0,15 färre puffar per dag (konfidensintervall -0,24–(-0,05)) (starkt


en förbättrad lungfunktion med en genomsnittlig förändring på 7,7 L/min

vid morgon-PEF-mätning (konfidensintervall 3,6–11,8), skillnaden är inte

av klinisk betydelse (måttligt starkt vetenskapligt underlag).




Effekten av tilläggsbehandling med leukotrienhämmare hos personer med

astma som redan står på regelbunden behandling med enbart inhalationsste-

roid har utvärderats i 13 randomiserade kontrollerade studier (RCT). Studi-

erna är sammanställda i 2 systematiska översikter [1, 2]. Av 13 RCT är 4 ut-

förda i en pediatrisk population (6–18 år) medan övriga RCT består av en

blandpopulation av barn och vuxna.

Slutsatserna baseras på 921 personer för effekt på livskvalitet hos vuxna

och barn, 988 personer för effekt på exacerbationer hos vuxna och barn, 541

personer för effekt på exacerbationer hos enbart barn, 1 018 personer för ef-

fekt på symtom hos vuxna och barn, 1 699 personer för användning av be-

hovsmedicinering hos vuxna och barn, 1 681 personer för effekt på lung-

funktion hos vuxna och barn och 218 personer för effekt på lungfunktion hos

barn. Interventionsgrupperna har fått tillägg av peroral leukotrienhämmare

medan kontrollgrupperna har fortsatt med enbart inhalationssteroider.





SOCIALSTYRELSEN

Samstämmig evidens saknas. Merparten av publicerade studier visar att lång-

verkande beta-2-stimulerare dominerar leukotrienhämmare alternativt inne-

bär en låg kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår (viss evidens).

Referenser

1. Ducharme, F, Schwartz, Z, Hicks, G, Kakuma, R. Addition of anti-

leukotriene agents to inhaled corticosteroids for chronic asthma.


2. Chauhan, BF, Ducharme, FM. Addition of anti-leukotriene agents

to inhaled corticosteroids for adults and adolescents with persistent

asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews: John Wiley &

Sons, Ltd; 2013.

Litteratursökning






Ämne: Astma, inhalationssteroid, otillräcklig effekt - Tillägg av leukotrienantagonist




60395

3. MeSH, FT "salmeterol" [Supplementary Concept]) OR "Albut-erol/analogs and derivatives"[Mesh])) OR "in-dacaterol" [Supplementary Concept] OR long-act-ing β-2 agonists[ti] OR long acting β2[ti] OR laba[ti] OR long acting beta 2[ti] OR salmeterol OR for-moterol OR indacaterol

3622

4. 1 AND 2 AND 3 985

5. 4


47

6. 4


86

7. MeSH, FT ("Leukotriene Antagonists/therapeutic use"[Mesh]) OR "Leukotriene Antagonists" [Pharmacological Action] OR Anti-leukotriene[ti]

4188

8. 1 AND 2 AND 7 446

9. 8


18 (3)

10. 8


25 (26)


SOCIALSTYRELSEN

Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2013-04-29 (slutsökning 2015-02-18)




DARE: 220

Central:8229

HTA: 85


DARE:170

Central: 11486

HTA: 79

3. 1 OR 2 CDSR: 178

DARE: 220

Central: 14780

HTA: 86


OR


OR


OR


CDSR: 123

DARE: 174

Central:4716

HTA:8

5. mometasone furoate" or "inhaled corticosteroids" or "inhaled steroids" or fluticasone or budesonide or ciclesonide or mometasone or beclomethasone or

flunisolide or triamcinolone:ti

CDSR: 57

DARE:75

Central: 6851

HTA:8

6. 4 OR 5 CDSR:153

DARE:210

Central:9593

HTA:15

7. MeSH descriptor: [Leukotriene Antagonists] ex-plode all trees

CDSR: 6

DARE:14

Central:348

HTA: 2

8. "leukotriene antagonists" or "Anti-leukotriene":ti CDSR: 2

DARE:4

Central:50

HTA:1

9. 7 OR 8 CDSR: 8

DARE:14

Central:384

HTA:2

10. 3 AND 6 AND 9 CDSR: 5 (3)

DARE:4 (1)

Central:74 (0)

HTA:0 (0)

11. 10

from 2010 to 2013

Central:8

*)


SOCIALSTYRELSEN






**)






SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.07


barn ≥ 6 år


Rekommendation


Tillståndet har en stor svårighetsgrad och åtgärden leder till minskad vid-be-

hovsmedicinering.

Kommentar: Brist på behandlingsalternativ hos barn på grund av restriktivitet

avseende ökade kortisoninhalationer.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studie-design

Patientpopu-lation


Effektmått

Livskvalitet

Effektmått

Exacer-bationer

Effektmått

Symtom

Effektmått

Mortalitet

Effektmått

Övrigt

Effektmått

Biverkningar

Kom-mentar

1 Ducharme

2004

SÖ inkl 9 RCT

Sista sökning oktober

2003

vuxna (18-70 år) och barn (5-17 år) med astma som står på regel-bunden be-handling med inhalationsste-

roider


I: Inhalationssteroid + leukotrienantago-nist

2 RCT

n:921

Skillnad i för-ändring i AQLQ mellan I och K

0,08 (KI -003- 0,20) AQLQ

poäng

4 RCT

n:988


K 7,0 %

I 4,5%

RR 0,64 (KI 0,38-1,07)

2 RCT

n:1018

Skillnad i förändring i astma symtom poäng mel-

lan I och K

-0,10

(KI -0,24- 0,03)

4 RCT

N 1699

Skillnad i förändring i använd-ning av snabbver-kande beta2-ago-nister vid behov mel-lan I och K

-0,15

(KI -0,24-

-0,05) puf-far/dag

Inga döds-fall

4 RCT

n:1681

Skillnad i förändring av morgon PEF mel-lan I och K

7,7 (KI: 3,6-11,8) L/min


SOCIALSTYRELSEN

2 Chauhan

2013

SÖ inkl 4 RCT

559 barn


Barn

(ålder 6-18 år)



I: Inhalationssteroid + leukotrienantago-

nist

1 RCT

N 541

Exacer-bationer som kräver syste-misk steroid-

behandling

K 4,1%

I 3,3%

RR 0,80 (KI 0,34-1,91)

1 RCT

N 251

Skillnad i förändring av FEV1 mellan I

och K

1,3 (KI -0,09, 2,69)%

1 RCT

N:218

Skillnad i förändring i morgon PEF mel-

lan I och K

9,7 (KI 1,3- 18,1) L/min

Inga grupp-skillnader vad gällde

biverkningar


SOCIALSTYRELSEN




Absolut effekt/

risk (K–I)



Kommentar

A – Livskvalitet vuxna och barn

921 (2) #1 Genomsnittlig för-ändring i AQLQ 0,08 poäng för behandling jmf

med kontroll

(KI -0.03 till 0,20)



B – Exacerbation vuxna/vuxna?

988 (4) # 1

K 7,0 %

I 4,5 % i

3,5 %-enheter 36 %

RR 0,64

(KI 0,38 till 1,07)


++ Begränsat

C – Exacerbationer barn

541 (1) #2

K 4,1 %

I 3,3 %

0,8 %-enheter 20 %

RR 0,80

(KI 0,34 till 1,91)


++ Begränsat

D – Symtom

vuxna och barn

1018 (2) #1 Förändring astma symtom

Genomsnittlig för-ändring i astma-symtom poäng -0,10 i behandling jmf med kontroll

(KI -0,24 till 0,03)


kant

++ Begränsat


SOCIALSTYRELSEN

E – Användning av vid-behovsmedici-nering vuxna och barn

1699 (4) #1

Förändring använd-ning av kortverkande beta2-agonsiter vid behov

Genomsnittlig för-ändring av an-vändning av kort-verkande beta2-agonsiter vid be-hov -0,15 puf-far/dag i behand-ling jmf med kontroll

(KI -0,24 till -0,05)

++++ Starkt

F – Lungfunktion vuxna och barn

1681 (4) #1

218 (1) #2

Förändring i morgon PEF



(KI 3,6 till 11,8)



(KI 1,3 till 18,1)

+++ Måttligt starkt Tveksamt om skillnaden är av klinisk betydelse


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Livskvalitet hos barn och vuxna











Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Livskvalité data ej detalj redovisat varför det ej går att bedöma heterogenitet



Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Något begränsat antal pa-tienter för att visa icke skillnad


Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Exacerbationer hos vuxna









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Skillnaden är inte statist-isk signifikant Viss osäkerhet (ev. avdrag)

Osäkerhet (-1) -1





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Antalet exacerbationer re-lativt lågt i bägge grupper Vissa problem (ev. avdrag)







Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Exacerbationer hos barn











Osäkerhet (-1) -1





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Ingen signifikant skillnad men numerärt en fördel för behandlingen








Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Symtom hos barn och vuxna









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Ingen signifikant skillnad men numerär fördel för behandling


Osäkerhet (-1) -1


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Ingen signifikant skillnad men numerär fördel för behandling



Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Långt antal patienter om man vill visa avsaknad av effekt


Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Användning av vid-behovsmedicinering vuxna och barn











Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)







Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Lungfunktion hos barn och vuxna









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Effekten ganska liten och av tveksam klinisk signifi-kans


Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) x

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN


Patienter med astma behandlas enligt ett behandlingsschema. Vid regel-

bundna besvär så är förstahandsbehandlingen regelbunden behandling med

inhalationssteroider. När det inte räcker så är tillägg av behandling med pe-

roral leukotrienhämmare ett alternativ.





effekt ger tilläggsbehandling med leukotrienhämmare jämfört med enbart in-

halationssteroidbehandling

ingen ökning av livskvalitet (måttlig starkt vetenskapligt underlag)


handling (begränsat vetenskapligt underlag)

ingen symtomlindring (begränsat vetenskapligt underlag)

en minskad användning av vid-behovsbehandling med beta-2-stimulerare

med 0,15 färre puffar per dag (konfidensintervall -0,24–(-0,05)) (starkt


en förbättrad lungfunktion med en genomsnittlig förändring på 7,7 L/min

vid morgon-PEF-mätning (konfidensintervall 3,6–11,8), skillnaden är inte

av klinisk betydelse (måttligt starkt vetenskapligt underlag).




Effekten av tilläggsbehandling med leukotrienhämmare hos personer med

astma som redan står på regelbunden behandling med enbart inhalationsste-

roid har utvärderats i 13 randomiserade kontrollerade studier (RCT). Studi-

erna är sammanställda i 2 systematiska översikter [1, 2]. Av 13 RCT är 4 ut-

förda i en pediatrisk population (6–18 år) medan övriga RCT består av en

blandpopulation av barn och vuxna.

Slutsatserna baseras på 921 personer för effekt på livskvalitet hos vuxna

och barn, 988 personer för effekt på exacerbationer hos vuxna och barn, 541

personer för effekt på exacerbationer hos enbart barn, 1 018 personer för ef-

fekt på symtom hos vuxna och barn, 1 699 personer för användning av be-

hovsmedicinering hos vuxna och barn, 1 681 personer för effekt på lung-

funktion hos vuxna och barn och 218 personer för effekt på lungfunktion hos

barn. Interventionsgrupperna har fått tillägg av peroral leukotrienhämmare

medan kontrollgrupperna har fortsatt med enbart inhalationssteroider.





SOCIALSTYRELSEN

Samstämmig evidens saknas. Merparten av publicerade studier visar att lång-

verkande beta-2-stimulerare dominerar leukotrienhämmare alternativt inne-

bär en låg kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår (viss evidens).

Referenser

1. Ducharme, F, Schwartz, Z, Hicks, G, Kakuma, R. Addition of anti-

leukotriene agents to inhaled corticosteroids for chronic asthma.


2. Chauhan, BF, Ducharme, FM. Addition of anti-leukotriene agents

to inhaled corticosteroids for adults and adolescents with persistent

asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews: John Wiley &

Sons, Ltd; 2013.

Litteratursökning










60395

3. MeSH, FT "salmeterol" [Supplementary Concept]) OR "Albut-erol/analogs and derivatives"[Mesh])) OR "in-dacaterol" [Supplementary Concept] OR long-act-ing β-2 agonists[ti] OR long acting β2[ti] OR laba[ti] OR long acting beta 2[ti] OR salmeterol OR for-moterol OR indacaterol

3622

4. 1 AND 2 AND 3 985

5. 4


47

6. 4


86

7. MeSH, FT ("Leukotriene Antagonists/therapeutic use"[Mesh]) OR "Leukotriene Antagonists" [Pharmacological Action] OR Anti-leukotriene[ti]

4188

8. 1 AND 2 AND 7 446

9. 8


18 (3)

10. 8


25 (26)


SOCIALSTYRELSEN





DARE: 220

Central:8229

HTA: 85


DARE:170

Central: 11486

HTA: 79

3. 1 OR 2 CDSR: 178

DARE: 220

Central: 14780

HTA: 86


OR


OR


OR


CDSR: 123

DARE: 174

Central:4716

HTA:8

5. mometasone furoate" or "inhaled corticosteroids" or "inhaled steroids" or fluticasone or budesonide or ciclesonide or mometasone or beclomethasone or

flunisolide or triamcinolone:ti

CDSR: 57

DARE:75

Central: 6851

HTA:8

6. 4 OR 5 CDSR:153

DARE:210

Central:9593

HTA:15


CDSR: 6

DARE:14

Central:348

HTA: 2

8. "leukotriene antagonists" or "Anti-leukotriene":ti CDSR: 2

DARE:4

Central:50

HTA:1

9. 7 OR 8 CDSR: 8

DARE:14

Central:384

HTA:2

10. 3 AND 6 AND 9 CDSR: 5 (3)

DARE:4 (1)

Central:74 (0)

HTA:0 (0)

11. 10

from 2010 to 2013

Central:8

*)


SOCIALSTYRELSEN






**)






SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.08

Tillstånd: Astma, inhalationssteroid, långverkande

beta-2-stimulerare, otillräcklig effekt, vuxna


Rekommendation


Tillståndet har en stor svårighetsgrad och åtgärden leder till mindre astmasym-

tom och ökad livskvalitet. Dessutom är kostnaden per effekt är låg.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studiede-sign

Patientpo-pulation


Effektmått

Livskvalitet

MiniRQLQ

(Mini Rhino-conjunctivitis Quality of Life Questionnaire

Effektmått

Lungfunktion, FEV1

Effektmått

ACQ (Asthma control ques-tionnaire)

Effektmått

Självskattning astman som

helhet

Kommentar

1 Snowise et al. 2013 [1]

RCT

Dubbel-blind, dub-bel-dummy, randomise-rad cross-overstudie

Studie-längd: 6 veckor med re-spektive behandling

120 patienter patienter med FEV1>50 % och ≤ 80 %

av förväntat.

Diagnos: 12 % och ≥ 200 mL reversibi-litet

Ålder 18-74 år

Enbart kvin-nor

Akut be-handling SABA??

K: flutikason/salme-

terol 250/50 µg

I: flutikason/salme-

terol 250/50 µg +

montelukast 10 mg

K: FEV1 ökade med 0,26± 0,394 L jmf med ut-gångs-värdet

I: FEV1 ökade med 0,30± 0,417 L jmf med ut-gångs-värdet

(Medel ±SD)

Ingen signifi-kant skillnad

2 Korn D et al 2009 (MARS studien) [2]

Open-la-bel, multi-center, ”real life” observa-

tionsstudie

Studie-längd: 2 mån

5769 patien-ter med lind-rig-måttlig astma enligt GINA-kriterier. Okontrolle-rad trots kombinat-

K: bu-desonid/formoterol eller flutikason/sal-meterol i olika konc x 2

I: bu-desonid/formoterol

K: 1,97±0,77 skalsteg

I: 1,05± 0,69 skalsteg

P<0,0001

(Medel ±SD)

88,7 % av pat. angav förbätt-ring, 10,6 % ingen skillnad, 0,7 % försäm-ring av astman efter tillägg av montelukast.


SOCIALSTYRELSEN

Patien-terna un-dersöktes före och ef-ter 2 mån tilläggsbe-handling med mon-telukast

ionsbehand-ling med ICS

+ LABA.

Ålder > 4 år, 14,3% var < 15 år. Medel = 41 år.

Majoritet män

42 % av pati-enterna angav ri-nitsymtom

Akut be-handling med SABA tillåten

eller flutikason/sal-meterol i olika konc

x 2

+ montelukast 10 mg x 1

Större effekt hos patienter med aller-gisk rinit (-1,04 skal-steg) än hos patienter utan (-0,61 skalsteg),

p<0,001

3 Keith P K et al 2009 (RADAR-studien) [3]

Multicen-ter, open label, pro-spektiv ob-servations-studie

Patien-terna un-dersöktes före och ef-ter 8 veck-ors till-äggsbehandling med montelu-

kast.

153 patienter

Ålder ≥ 15 år, haft ast-madiagnos minst 1 år + rinit. FEV1 ≥ 80 % av ref.

Okontrolle-rad astma trots behand-ling med ICS+LABA.

Majoritet kvinnor.

K: flutikason eller budesonid eller be-klometason + sal-meterol eller formoterol

I: flutikason eller bu-desonid eller be-klometason + sal-meterol eller formoterol + mon-telukast 10 mg x 1

K: 2,57 ± 1,20 skalsteg

I: 1,12 ± 1,00 skalsteg

= minskning med

-1,45±1,37 skalsteg med fördel för be-handling

(Medel ±SD)

P<0,001

K: 2,03 ± 0,80 skal-

steg

I: 0,92 ± 0,80 skal-steg

= minskning med

-1,11 ± 1,00 skalsteg till fördel för be-

handling

(Medel ±SD)

P<0,001

K: 39,2 % av pat. nöjda med

behandlingen

I: 82,8% av pat. nöjda med be-handlingen

P<0,001

Montelukast som tillägg till ICS + LABA var ef-fektivt för att uppnå ast-makontroll med 8 v be-handling. Förbättring dock inte signifikant för patienter med högsta dosen inha-lationsste-roid.

4 Dupont L et al 2005 (STAR-studien) [4]

Multicen-ter, open-label, ob-

313 patienter Ålder ≥15 år

FEV1≥60 % av ref.

K: salmete-rol/flutikason 50/250 µg) 1 x 2 eller sal-meterol/flutikason

K: FEV1 2,2±1,5

K: 2,0±0,7 skalsteg

78,6 % angav förbättring av astman, 20,7 % ingen skillnad,

Tillägg av montelukast gav förbätt-ring av både


SOCIALSTYRELSEN

serva-tionsstudie (pilot-studie)

Patien-terna un-dersöktes före och ef-ter 2 mån tilläggsbe-handling med mon-telukast.

49 % av pat. hade rinit.

Behandling med ICS+LABA minst 6 v

före start

Behandling med SABA tillåten.

25/125 µg 1 x 2 el-ler formoterol/bu-desonid 160/4,5 µg 1 x 2

I: = ovanstående + montelukast 10 mg x 1

I: FEV1 1,6±1,4

(enligt poäng på ACQ: score på 1=90-95 % av ref, score på 2=80-89 % av ref.)

P<0,001

I: 1,1±0,7 skalsteg

P<0,001

(Medel ±SD)

0,7 % angav försämring

astma och rinit.

Effekt på FEV1 anges i poäng kopplat till ACQ, fördel för behand-ling.

5 Patel et al 2010 [5]

RCT

open-label, (pilot-

studie)

Patien-terna un-dersöktes före och ef-ter 10 veckors till-äggsbe-handling med mon-telukast. Run-in pe-riod 2v med

ICS+LABA

15 patienter med måttlig-allvarlig per-sisterande astma

Ålder 15-65 år

ACQ ≥ 1,5

FEV1≥50% av ref.

Reversibilitet ≥15%

K: budesonid 200 µg x 2 + formoterol

6 µg x 2

I: budesonid 200 µg x 2 + formoterol 6 µg x 2 + montelu-kast 10 mg x 1

K: 66,0 (34,25;

73,50)

I: 86,0 (76,25;91,25)

(Median och interkvar-tilavstånd)

Signifikant ökning P<0,001

K: 2,10 skal-steg

(1,70;2,37)

I: 1,30 skal-steg (1,02;1,47)

(Median och interkvar-tilavstånd)

Signifikant minskning till fördel för be-handling

P<0,001

Montelukast som tillägg till ICS + LABA gav en signifi-kant förbätt-ring av lung-funktionen (FEV1, PEF) och mins-kade astma-symtomen (ACQ)

Förkortningar: ICS = inhalationssteroid, LABA = långverkande beta-2-stimulerare, SABA = kortverkande beta-2-stimulerare, LTRA =

leukotrienhämmare


SOCIALSTYRELSEN



Effekt/risk i inter-ventionsgruppen


Absolut effekt/

risk (K–I)



Kommentar

Asthma con-trol quest-ionnaire (ACQ)

n=6250

4 studier

#2, #3, #4, #5

#2 1,97 skalsteg

#3 2,03 skalsteg

#4 2,0 skalsteg

#5 2,10 skalsteg

#2 0,92 skalsteg

#3 1,11 skalsteg

#4 0,9 skalsteg

#5 0,8 skalsteg

#2 47 %

#3 55 %

#4 47 %

#5 38 %

Begränsat vetenskap-ligt underlag

4 studier som alla visar ungefär samma effekt (till fördel för behand-ling) –

Mini Rhino-conjunctivitis Quality of Life Questionnaire

(MiniRQLQ)

n=153

1 studie

#3

2,57 skalsteg 1,45 skalsteg 56 %

Begränsat vetenskap-ligt underlag

Lungfunktion FEV1

n=448

3 studier

#1, #4, #5

#1 0,26 L ökning

#4 2,2

#5 66 procentenheter

#1 0,04 L

#4 0,6

#5 20 procenten-heter

#1 15 %

#4 27 %

#530 %

Måttligt starkt veten-skapligt underlag

Olika sätt i studierna att ange behandlingseffekt på FEV1, alla dock till fördel för behandling

med montelukast.

Självskattning astman som helhet

n=6235

2 studier

#2, #3, #4

#2 88,7 % angav för-bättring,

10,6 % ingen skillnad, 0,7 % försämring av astman.

#3 82,8 % av pat. nöjda med behand-

lingen

# 4 78,6 % angav för-bättring av astman, 20,7 % ingen skillnad, 0,7 % angav försäm-ring

# 3 39,2 % av pat. nöjda med behand-lingen i kontrollgrup-pen

- - Begränsat vetenskap-ligt underlag

P<0,001 för skillnad mellan grupperna i ref.

3


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Asthma control questionnaire (ACQ)


Studiedesign RCT (++++) 1 RCT, 3 observationsstu-dier

Observationsstudie (++) ++








Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)





Räcker summan av smärre brister till ned-

gradering?


Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar

Medför studiens ef-fektstorlek till uppgra-dering (stor–mycket stor effekt (RR< 0,5 >

2)?

Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Mini Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (MiniRQLQ)


Studiedesign RCT (++++) 1 observationsstudie









Osäkerhet (-1)





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Ganska stor spridning


Oprecisa data (-1)







Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Lungfunktion FEV1


Studiedesign RCT (++++) ++++ 2 RCT, 1 observationsstu-die Observationsstudie (++)


Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Relativt korta observat-ionstider Vissa begränsningar (ev. avdrag) X





Osäkerhet (-1)





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Stor spridning


Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Självskattning astman som helhet


Studiedesign RCT (++++) 3 observationsstudier









Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)







Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN






allergisk och allergisk men blandformer är vanliga. Kombinationsbehand-

ling med inflammationshämmande inhalationssteroid och långverkande

luftrörsvidgande medicin ger oftast god astmakontroll. Ibland är dock ast-

man trots denna behandling inte under kontroll och man kan då prova att

lägga till ytterligare en antiinflammatorisk medicin som hämmar effekten

av leukotriener (leukotrienhämmare).




Vid astma med otillräcklig effekt av kombinationsbehandling (inhalationsste-

roid och långverkande beta-2-stimulerare) ger tilläggsbehandling med

leukotrienhämmare jämfört med enbart kombinationsbehandling

en ökad livskvalitet hos astmapatienter med rinit (begränsat vetenskapligt

underlag)

minskade astmasymtom (begränsat vetenskapligt underlag)

en förbättrad lungfunktion (måttligt starkt vetenskapligt underlag).

Resultatet är kliniskt relevant eftersom det tyder på att tilläggsbehandling

med leukotrienhämmare kan minska astmasymtom hos patienter som redan

står på inhalationssteroid och långverkande luftrörsvidgande medicin (beta-2-

stimulerare). Skillnaden i behandlingseffekt mellan astmapatienter med och

utan samtidig rinit är dock inte helt klar.


Det saknas vetenskapligt underlag om biverkningar eller oönskade effekter.


Effekten av leukotrienhämmare som tillägg till kombinationsbehandling med

inhalationssteroid och långverkande beta-2-stimulerare har utvärderats i 2

randomiserade kontrollerade studier (RCT) och 3 observationsstudier. 4 av

studierna har inkluderat enbart vuxna [1-4] medan 1 studie har inkluderat

både vuxna och barn [5]. Slutsatserna baseras på 153 personer för effekt på

livskvalitet, 6 250 personer för effekt på symtom och 448 personer för effekt

på lungfunktion. Interventionsgrupperna behandlades med inhalationssteroid

i kombination med långverkande beta-2-stimulerare med tillägg av

leukotrienhämmare medan kontrollgrupperna fick kombinationsbehandling

med inhalationssteroid och långverkande beta-2-stimulerare.


Förekomst av samtidig rinit anges inte i alla studier. Subgruppsanalys av pa-

tienter med rinit är bara gjord i en av studierna.


SOCIALSTYRELSEN


Vid otillräcklig effekt av kombinationsbehandling med inhalationssteroid och

långverkande beta-2-stimulerare innebär tillägg av leukotrienhämmare en låg

kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår jämfört med enbart kombinat-

ionsbehandling (skattning).

Referenser

1. Dupont, L, Potvin, E, Korn, D, Lachman, A, Dramaix, M, Gusman, J, et

al. Improving asthma control in patients suboptimally controlled on

inhaled steroids and long-acting beta2-agonists: addition of montelukast

in an open-label pilot study. Curr Med Res Opin. 2005; 21(6):863-9.

2. Keith, PK, Koch, C, Djandji, M, Bouchard, J, Psaradellis, E, Sampalis,

JS, et al. Montelukast as add-on therapy with inhaled corticosteroids

alone or inhaled corticosteroids and long-acting beta-2-agonists in the

management of patients diagnosed with asthma and concurrent allergic

rhinitis (the RADAR trial). Can Respir J. 2009; 16 Suppl A:17A-31A.

3. Patel, YA, Patel, P, Bavadia, H, Dave, J, Tripathi, CB. A randomized,

open labeled, comparative study to assess the efficacy and safety of

controller medications as add on to inhaled corticosteroid and long-

acting beta2 agonist in the treatment of moderate-to-severe persistent

asthma. J Postgrad Med. 2010; 56(4):270-4.

4. Snowise, NG, Clements, D, Ho, SY, Follows, RM. Addition of a 5-

lipoxygenase-activating protein inhibitor to an inhaled corticosteroid

(ICS) or an ICS/long-acting beta-2-agonist combination in subjects with

asthma. Curr Med Res Opin. 2013; 29(12):1663-74.

5. Korn, D, Van den Brande, P, Potvin, E, Dramaix, M, Herbots, E, Peche,

R. Efficacy of add-on montelukast in patients with non-controlled

asthma: a Belgian open-label study. Curr Med Res Opin. 2009;

25(2):489-97.

Litteratursökning






Ämne: Astma, inhalationssteroid, långverkande beta2-stimulerare otillräcklig effekt - Tillägg

av leukotrienantagonist




98545


SOCIALSTYRELSEN

3. "salmeterol" [Supplementary Concept]) OR "Albut-erol/analogs and derivatives"[Mesh])) OR "in-dacaterol" [Supplementary Concept] OR long-act-ing β-2 agonists[ti] OR laba[ti] OR long acting beta 2[ti] OR long acting beta II[ti] OR salmeterol OR

formoterol OR indacaterol

3575

4. "Drug Therapy, Combination"[Mesh] OR combined therapy[ti] OR combination therapy[ti]

244215

5. 1 AND 2 AND 3 AND 4 428

6. "Leukotriene Antagonists/therapeutic use"[Mesh]) OR "Leukotriene Antagonists" [Pharmacological Action] OR "montelukast" [Supplementary Con-

cept] OR Anti-leukotriene[ti] OR montelukast

4500

7. 5 AND 6 69

8. 7


7 (1)

9. 7


32 (3)

*)




FT = Fritextterm/er




av leukotrienantagonist



OR

asthma:ti

CDSR:180

DARE:244

Central: 14799

HTA: 90


OR


OR

fluticasone or budesonide or corticosteroid* or glu-cocorticosteroid* or "inhaled steroid" or "inhaled steroids":ti or fluticasone and salmeterol and com-bination:ti or fluticasone and salmeterol and combi-

nation:ab

CDSR:204

DARE:266

Central:8237

HTA:29


OR

"long-acting β-2 agonists" or laba or "long acting beta 2" or "long acting beta II" or salmeterol or for-moterol or indacaterol:ti

CDSR:28

DARE:19

Central:3031

HTA:6


OR

"Anti-leukotriene" or montelukast or "leukotriene antagonist":ti

CDSR:8

DARE:17

Central:1012

HTA:2


SOCIALSTYRELSEN

5. 1 AND 2 AND 3 AND 4 CDSR:0 (0)

DARE:0 (0)

Central:73 (0)

HTA:0 (0)

*)





**)






SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.09

Tillstånd: Astma, inhalationssteroid, långverkande

beta-2-stimulerare, otillräcklig effekt, vuxna

Åtgärd: Tillägg av långverkande antikolinergika

Rekommendation


Tillståndet har en stor svårighetsgrad och åtgärden minskar risk för exacer-

bationer men har ingen påverkan på astmakontroll. Kostnaden per effekt är låg

till måttlig.

Kommentar: Vid samma tillstånd rekommenderas tilläggsbehandling med

leukotrienhämmare.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studie-design

Patientpopu-lation


Effektmått

Tid till första astmaexacer-bation

Effektmått

Astmaexacer-bation, fre-

kvens

Effektmått

Astmakontrolltest ACQ-7 eller

AQLQ

Effektmått

Lungfunkt-ion, ökning av FEV1-max

Kommentar

1 Kerstjens HA 2012 [1]

RCT

Dubbel-blind, randomi-serad, placebo-kontrolle-rad, pa-rallellgruppsstudie

2 lika-dana stu-dier med med 401 resp. 413 pat.

Studie-längd: 48 veckor

814 patienter med okontrol-lerad astma trots ICS+LABA.

Ålder 18-75 år, medel 53 år.

FEV1≤80% av ref. och FVC≤70% ef-ter bronkdilate-rare.

Aldrig rökare, eller exrökare sedan >1år och med <10 packår. Ingen KOL-diagnos eller allvarlig

co-morbiditet.

Salbutamol 100 µg eller al-buterol 90 µg tillåten som akutbehand-

ling

Patienterna fick stå kvar på

K: budesonide +

LABA + placebo

(405 patienter)

I: ICS + LABA + tio-

tropium 5 µg eller

10 µg (409 patien-

ter)

K: 226 dagar

I: 282 dagar

Vilket motsva-rar

HR 0,79, 0,62-1,00; KI 95%, P=0,03

K: 0,66/pati-entår

I: 0,53/pati-enteår

P=0,046

Vilket mots-varar 21% mindre risk för exacer-bation

Hazard ratio = 0,79; 0,62-1,00, 95% KI

P=0,03

Efter 24 v:

ACQ-7:

Signifikant skill-nad mellan K och I i studiegrupp 2 (-0,2, P=0,003) men inte i studie-grupp 1 (-0,13 skalsteg, P=0,06)

AQLQ:

Signifikant skill-nad mellan K och I endast i delstu-die 2 (0,18 skal-steg, P=0,02) men inte i delstu-die 1 (0,04 skal-steg). (efter 24 v behandling, data saknas för 48 v)

Ingen av skillna-derna mätt med ACQ-7 eller AQLQ uppnådde gränsen för kli-nisk relevans (för AQLQ angiven till

0,5 skalstreck).

Studie 1: skillnad mel-lan K och I =

86±34 ml

P=0,01

Studie 2: skillnad mel-lan K och I = 154±32 P=0,001

till fördel för behandling.


SOCIALSTYRELSEN

befintlig be-handling med teofyllin, anti-IgE-antikrop-par och orala steroider (≤5 µg per dag) under förut-sättning att denna be-handling varit stabil under-minst 4 veckor innan studi-

estart.

2 Kerstjens HA, 2011 [2]

RCT

Rando-miserad, dubbel-blind, placebo-kontrolle-rad, cross-over. Varje pa-tient fick 8 veckors behand-ling med tio-tropium 5 µg, tio-tropium 10 µg el-ler pla-cebo i randomi-serad

ordning.

107 patienter, ålder 18-75 år , medel 55 år, med svår astma men ej KOL. Aldrigrö-kare, eller ex-rökare sedan >1år och med <10 packår.

FEV1≤80% av ref efter re-verstest, Asthma control test ≥1,5.

Behandling med högdos ICS (≥800 µg budesonid el-ler ekvavilent dos) + LABA.

Kvinnor 58%. medelålder 55

år.

K: ICS + LABA +

placebo (103 pati-

enter)

Ia: ICS + LABA + ti-

otropium 5 µg (104

patienter)

Ib: : ICS + LABA + tiotropium 10 µg (103 patienter)

Ingen signifikant skillnad i mini-AQLQ mellan placebo och tio-tropium.

FEV1 signifi-kant högre med 5 µg (skillnad 139 mL; 95% KI, 96-181 mL) och 10 µg (skillnad 170 mL; 95% KI, 128-213 mL) tiotropium jämfört med placebo (båda P<0,0001).

Högre dal-värde av FEV1 i slutet av dose-ringsinter-vallet med ti-otropium än placebo. Ti-otropium 5 µg: 86 mL, (41-132 mL,


SOCIALSTYRELSEN

Patienterna behöll de me-diciner de re-dan stod på in-nan studien (SABA, kort-verkande anti-kolinergika, antihistaminer, teofylliner, an-tileukotriener).

95% KI). Ti-otropium 10 µg; 113 mL (67-159 mL 95% KI. P<0,0004

för båda.

3 Park H.–W., 2009. [3]

Rando-miserad, open la-bel, ej placebo-kontrolle-rad.

Studie-längd: 12 v.

Positivt behand-lingssvar = ökning av FEV1≥15% (eller 200 ml)

138 patienter med svår astma, ålder 62,9±11,3 år.

Rökning <10 packår, FEV1-variabilitet ≤5% senaste 8 v.

Behandling med högdos ICS budesonid >800-100 µg + LABA.

Kontrollgrupp sak-

nas.

I: Tillägg av tio-

tropium 18 µg x 1

Exacer-bationsfre-kvens 1,4/100 pati-entår under studien jmf med 48,2/100 patientår året innan studien startade (ret-rospektiv analys)

46 pat. =33,3 % svarade med FEV1-öking ≥15% (eller 200 ml).

Svar på be-handling var positivt as-socierat med Arg16Gly i ADRB2

(P=0,003, OR (95% KI)

=0,21

Förkortningar: ICS = inhalationssteroid, LABA = långverkande beta-2-stimulerare, SABA = kortverkande beta-2-stimulerare, KI = konfidensinter-

vall


SOCIALSTYRELSEN




Absolut effekt/

risk (K–I)


Evidensstyrka (samman-ställning av evidens-styrka hämtas från tabell 3)

Kommentar

Tid till dess minst 25 % av patienterna fått sin första astma-

exacerbation

n=814

1 studie

#1

226 dagar 56 dagar 25 % längre tid till första exacerbation i behandlingsgruppen

+++ Måttligt starkt veten-skapligt underlag

Astmaexacerbation, antal per patientår

n=952

2 studier

#1, #3

#1 0,66

#3 1,4

#1 0,13

#3 48,2

#1 20 % minskning i I

#3 33 % minskning i I

++ Begränsat vetenskap-ligt underlag

Astmakontrolltest ACQ-7

n=814

1 studie

#1

Delstudie 1: -0,2 skalstreck

Delstudie 2: -0,13 skalstreck

Ingen kliniskt signifi-kant effekt i behand-

lingsgruppen


Astmakontrolltest AQLQ

n=921

2 studier

#1, #2

#1

#2 ingen signifikant skillnad

Ingen kliniskt signifi-kant effekt i behand-lingsgruppen


Lungfunktion, ökning av FEV1-max

n=1059

3 studier

#1, #2, #3

Tiotropium 5 µg: #1: 86±34 ml (delstudie 1) resp. 154±32 ml (delstudie 2) (medel-värde±SD)

#2: 139 ml; 95 % KI, 96-181 ml

#2: Tiotropium 10 µg:

170 ml; 95 % KI, 128-213 ml

#3: 33,3 % av pat. svarade med FEV1-öking ≥15 % (el-ler 200 ml).


Endast skillnad mellan K och I angiven i studie #1 och #2

(om man inte försöker läsa av i figurer i appen-

dix).


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Tid till första astmaexacerbation hos minst 25% av patienterna









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Endast en studie


Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






gradering?


Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Astmaexacerbation, frekvens





Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) 2 studier varav den ena inte håller lika hög kvalitet som den andra.- saknar placebokontroll






Osäkerhet (-1) -1


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Stor spridning





Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Astmakontrolltest ACQ-7 eller AQLQ











Osäkerhet (-1) -1


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Stor spridning, olika resul-tat i de två delstudierna. Viss heterogenitet (ev. avdrag)




Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Lungfunktion, FEV1-max









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Större effekt hos patienter med speciell polymorfism, Arg16Gly i β2-receptorn?


Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN



luftrören irriteras drar den glatta muskulaturen runt luftrören ihop sig vilket

leder till trånga luftrör och andnöd. Andnöden kommer ofta attackvis och

däremellan är lungfunktionen helt normal. Astma kan delas in i icke-allergisk

och allergisk men blandformer är vanliga. Kombinationsbehandling med in-

flammationshämmande inhalationssteroid och långverkande luftrörsvidgande

medicin ger oftast god astmakontroll även hos patienter med svår astma.

Ibland är dock astman trots denna behandling inte under kontroll och man

kan då prova att lägga till en annan typ av långverkande luftrörsvidgande me-

dicin (långverkande antikolinergika).




Vid astma med otillräcklig effekt av kombinationsbehandling (inhalationsste-

roid och långverkande beta-2-stimulerare) ger tilläggsbehandling med lång-

verkande antikolinergika jämfört med enbart kombinationsbehandling

en förlängd tid till första exacerbation, HR 0,79 (konfidensintervall 0,62–

1,00) (måttligt starkt vetenskapligt underlag)

en minskad risk för exacerbationer (begränsat vetenskapligt underlag)

ingen påverkan av patientens upplevelse av astmakontroll (begränsat ve-


en förbättrad lungfunktion (måttligt starkt vetenskapligt underlag).

Resultatet är kliniskt relevant eftersom det tyder på att tilläggsbehandling

med ett långverkande antikolinergikum förbättrar lungfunktionen och mins-

kar risken för astmaexacerbation hos vissa astmapatienter som redan står på

inhalationssteroid och långverkande luftrörsvidgande medicin (beta-2-stimu-

lerare).


Det saknas vetenskapligt underlag om biverkningar eller oönskade effekter.


Effekten av tilläggsbehandling med långverkande antikolinergikum i kombi-

nation med inhalationssteroid och långverkande beta-2-stimulerare har utvär-

derats i 3 randomiserade kontrollerade studier med enbart vuxna patienter [1-

3].

Slutsatserna baseras på 952 personer för effekt på exacerbationer, 1 059

personer för lungfunktion och 921 personer för effekt på astmakontroll. Inter-

ventionsgrupperna behandlades med inhalationssteroid i kombination med

långverkande beta-2-stimulerare med tillägg av långverkande antikolinergika

medan kontrollgrupperna fick kombinationsbehandling med inhalationsste-

roid och långverkande beta-2-stimulerare.



SOCIALSTYRELSEN

I en av studierna saknas information om åldersspannet hos patienterna, end-

ast medelålder och standardavvikelse anges.


Vid otillräcklig effekt av kombinationsbehandling med inhalationssteroid och

långverkande beta-2-stimulerare innebär tillägg av långverkande antikoliner-

gika en låg till måttlig kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår jämfört

med enbart kombinationsbehandling (skattning).

Referenser

1. Kerstjens, HA, Engel, M, Dahl, R, Paggiaro, P, Beck, E, Vandewalker,

M, et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard

combination therapy. N Engl J Med. 2012; 367(13):1198-207.

2. Kerstjens, HA, Disse, B, Schroder-Babo, W, Bantje, TA, Gahlemann,

M, Sigmund, R, et al. Tiotropium improves lung function in patients

with severe uncontrolled asthma: a randomized controlled trial. J

Allergy Clin Immunol. 2011; 128(2):308-14.

3. Park, HW, Yang, MS, Park, CS, Kim, TB, Moon, HB, Min, KU, et al.

Additive role of tiotropium in severe asthmatics and Arg16Gly in

ADRB2 as a potential marker to predict response. Allergy. 2009;

64(5):778-83.

Litteratursökning







av långverkande antikolinergikum



2. ((("Cholinergic Antagonists/therapeutic use"[Mesh] OR "Cholinergic Antagonists" [Pharmacological Action] OR "tiotropium" [Supplementary Concept]) AND (long-acting[tiab])))

506

3. (tiotropium[ti]) OR ((anticholinergic[tiab] OR anti cholinergic[tiab]) AND (long-acting[tiab]))

681

4. 1 AND (2 OR 3) 99

5. 4

Filters: Reviews, English

85 (14)

6. 4


10 (2)

*)




FT = Fritextterm/er



SOCIALSTYRELSEN



av långverkande antikolinergikum



OR

asthma:ti

CDSR:180

DARE:244

Central: 14799

HTA: 90

2. MeSH descriptor: [Cholinergic Antagonists] ex-plode all trees

OR

tiotropium or anticholinergic or "anti choliner-gic":ti,ab,kw

CDSR:62

DARE:45

Central:2634

HTA:8

3. "long acting":ti,ab,kw CDSR:79

DARE:45

Central:3557

HTA:25

4. 1 AND 2 AND 3 CDSR:0 (0)

DARE:0 (0)

Central:9 (9)

HTA:0 (0)

*)





**)






SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.10

Tillstånd: Astma, icke-eosinofil, standardbehandling,

otillräcklig effekt, vuxna

Åtgärd: Långtidsbehandling med makrolidantibiotika

Rekommendation


Tillståndet har en stor svårighetsgrad och åtgärden har effekt på livskvalitet och

exacerbationer till en låg till måttlig kostnad per effekt.

Kommentar: Biverkningarna är begränsade i förhållande till svårighetsgrad.

Viss restriktivitet på grund av resistensutveckling.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studiedesign Patientpo-pulation

Behandling i kontroll- och interventions-grupp

Effektmått A

Exacer-bationer och/eller in-fektion i nedre luftvägarna

Effektmått B

Lungfunktion

Effektmått C

Livskvalitet

Effektmått D

Biverkningar

Effektmått E

Bronkiell hy-perreaktivitet

Kom-mentar

1 Reiter

2013 [1]

Meta-analys

Inkluderade 12 RCTs publice-rade 1993 till och med 2013 där man be-handlat med makrolider i mer än tre veckor.

12 RCTs med vuxna och 2 RCTs

med barn.

I 5 studier stude-rade man cla-rithromycin, i 4 azithromycin, i 2 roxithromycin och i 1 studie troleandomycin.

Behandlingsti-den varierade mellan 3 och 26 veckor (median 8 veckor; SD 5,9 veckor).

De flesta studi-

erna jämförde

makrolid med

placebo.

Otillräckligt med data för att genomföra en meta-ana-lys. Man refe-rerar till Brus-selle et al. 2012 (ref. #2 nedan). I två studier rappor-terade man att det inte förelåg någon skillnad i exacer-bationsfre-kvens mellan makrolid och placebo men resultaten re-dovisades ej (Black et al., 2001; Hahn et al., 2012).

Effekt på FEV1

8 RCTs; 381 individer.

Ingen signifi-kant skillnad.

(Mätt som standardiserad medel-skill-nad)

0,05; 95% CI -0,14-0,25; p=0,60).

Effekt på PEF


Signifikant ök-ning jämfört

med placebo.

(Mätt som vägd medel-skillnad)

6,7; 95% CI 1,35-12,06; p=0,014).

Astma kon-troll och symptom

scores


Makrolid gav signifikant sänkning av symptom-score.


-0,46; 95% CI -0,60 till -0,32;

p<0,001).

Quality-of-Life (QOL) scores

5RCTs: 346 individer.

Makrolider gav en signifikant förbättring av livskavilitet

Illamående, diarré, buksmärta

3 RCTs (inklu-sive ref. #2);

403 individer.

Signifikant mer illamående (p=0,012) men inte diarré eller buksmärta i makrolidgrup-pen jämfört med placebo.

Metakolin-test


Makrolidbe-handling mins-kade den bronkiella hy-perreaktivite-ten signifikant jämfört med

placebo.


1,99; 95% CI 0,46-3,52; p=0,011.

Förbätt-ring av-seende PEF sågs inte i studier som en-bart om-fattade barn.

Studierna som mätte ef-fekt på bronkiell hyperre-aktivitet var hetero-gena.


SOCIALSTYRELSEN

mätt som QOL. (Mätt som standardi-serad medel-skillnad)

0,18; 95% CI0,001-0,37;

p=0,048.

2 Brusselle

2013 [2]

RCT

109 patienter med exacer-bationsbenägen

astma.

Dubbelblind.

Pre-definierad subgrupp med normal kväve-oxid-nivå i ut-andningsluften och ≤200 eo-

sinofila/µl blod

bestående av 56 individer.

Studielängd: 26 veckor

Primary end-points:

antalet svåra astma-exacer-bationer och/el-ler antibiotika-krävande infektioner i nedre luftvä-garna under den

109 patienter med exacer-bationsbenä-gen svår astma

Inkluderade patienter hade en sjukdomshi-storia med persiste-rande astma, förenlig med Global Initia-tive for Asthma steg 4 eller 5 kli-niska karak-teristika, be-handlades med höga doser inha-lationsstero-ider (≥1.000 µg fluticasone eller motsva-rande) i kombination med inhale-rad långtids-

verkande 2-agonist i minst 6 må-nader före

K: Placebo

(n=55)

I: (n=54)

Azithromycin

250 mg 1x1 de

första 5 da-

garna, därefter

250 mg 3

gånger i veckan

i totalt 26

veckor. Därefter

en 4 veckor lång

uppföljning

(”washout”).

---------------------

Predefinierad

subrupp med

icke-eosinofil

astma

K: Placebo

(n=29)

I: (n=27)

Azithromycin 250 mg 1x1 de

Ingen minskad incidens av svåra astma-exacerbationer och/eller nedre luftvägsinfekt-ioner jämfört med placebo (p=0,698).

Vid analys av den predefinie-rad subgrupp med icke-eo-sinofil (≤200 eosinofila/µl blod) fann man en minskad risk för exacer-bationer och/eller in-fektion i nedre luftvägarna (primary end-point ratio för azithromycin jämfört med placebo: 0,43; 95% CI 0,22-0,84;

p=0,013).

Ingen signifi-kant skillnad mellan pla-cebo och azithromycin-behandling vad gäller för-ändring i FEV1, PEF på morgonen, an-vändning av behovsmedici-nering eller FeNO.

Resultaten av Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) visade efter 26 veckor en signifikant förbättring i den azithromy-cin-behand-lade gruppen (0,32; 95% CI 0,08-0,57) men inte i den placebo-be-handlade gruppen (0,20; 95% CI -0,01-0,41;

p=0,057).

Det var ingen signifikant skillnad mellan grupperna vad gäller utfallet i Asthma Con-trol Questonnaire (ACQ).


SOCIALSTYRELSEN

26 veckor långa behandlingen.

Svår astma-ex-acerbation defi-nierades som en av följande: 1. Som krävde sjukhusinlägg-ning; 2. Besök på akutmottag-ning; 3. Behov av systemiska kortikosteroider i minst tre dagar.

Secondary outcomes:

Förändrad FEV1 och peak expira-tory flow (PEF) samt livskvalitet mätt som ACLQ och ACQ sco-res.

studiens start samt hade minst två obero-ende svåra astma-ex-acerbationer vilka krävt systembe-handling med korti-kosteroider och/eller in-fektion i nedre luftvä-garna vilken krävt antibio-tikabehand-ling inom de senaste 12 månaderna.

Ålder: 18-75 år

30% män i placebo-gruppen och 47% i inter-ventions-gruppen.

första 5 da-garna, därefter 250 mg 3 gånger i veckan i totalt 26 veckor. Därefter en 4 veckor lång uppföljning (”washout”).


SOCIALSTYRELSEN




Effekt i behand-lingsgrupp

risk (K–I)

Absolut effekt/-riskreduktion ((K–I)


Kommentar

A – Exacer-bationer

109 deltagare (en studie), referens #2.

En predefinierad subgrupp med icke-eo-sinofil svår astma bestod av 56 deltagare.

Antalet Primary End-Points (PEPs; astma-exacer-bation och eller nedre luftvägsin-fektion)

0,75 PEPs (95% CI 0,55-1,01) i den azithromycin-be-handlade gruppen jämfört med 0,81 PEPs (95% CI 0,61-1,09) i pla-cebo-gruppen

(p=0,682).

0,44 PEPs (95% CI 0,25-0,78) i den azithromycin-be-handlade gruppen jämfört med 1,03 PEPs (95% CI 0,72-1,48) i pla-cebo-gruppen (p=0,013).

++ I undergruppen be-stående av patien-ter med svår, icke-eosinofil astma hade man signifi-kant färre primära endpoints (svåra astma-exacer-bationer och eller antibiotikakrävande nedre luftvägsin-fektioner) (azithromycin-be-handlade gruppen jämfört med pla-cebo)

B – Lungfunkt-ion

Effekt på FEV1

8 RCTs; 381 individer (ref. #1).

Effekt på FEV1

Ingen signifikant skillnad.

(Mätt som standar-diserad medel-skillnad)

++ Förbättring avse-ende PEF sågs inte i studier som en-bart omfattade barn.


SOCIALSTYRELSEN

Effekt på PEF


0,05; 95% CI -0,14-0,25;

p=0,60).

Effekt på PEF

Signifikant ökning jämfört med pla-cebo.

(Mätt som vägd medelskillnad)

6,7; 95% CI 1,35-12,06; p=0,014).

C – Livskvalitet Astma kontroll och symptom scores



5RCTs: 346 individer (ref. #1).

Astma kontroll och symptom

scores

Makrolid gav signi-fikant sänkning av symptom-score.


-0,46; 95% CI -0,60 till -0,32; p<0,001).


Makrolider gav en signifikant förbätt-ring av livskavilitet mätt som QOL. (Mätt som standar-diserad medel-skillnad)

0,18; 95% CI0,001-0,37;

p=0,048.

++ Svag men signifi-kant effekt.

D – Biverk-ningar

3 RCTs; 403 individer (ref. #1)

Signifikant mer il-lamående

++++


SOCIALSTYRELSEN

(p=0,012) men inte diarré eller buksmärta i makrolidgruppen jämfört med pla-cebo.

E – Bronkiell hyperreaktivitet

2 RCTs; 131 individer (ref. #1)

Makrolidbehand-ling minskade den bronkiella hyperre-aktiviteten signifi-kant jämfört med placebo.


1,99; 95% CI 0,46-3,52; p=0,011.

++ Heterogenitet mel-lan studierna.


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: A Exacerbationer. Ref. #2.





Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Det viktigaste effektmåttet ses i en mindre subgrupp, dock fördefinierad (icke-eosinofil svår astma).




Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Endast en studie.


Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: B Lungfunktion. Ref. #1.









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Förbättring avseende PEF sågs inte i studier som enbart omfattade barn (ref. #1).


Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: C

Livskvalitet. Ref. #1.









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Svag effekt av tveksam klinisk relevans. Viss osäkerhet (ev. avdrag)

Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: D Biverkningar. Ref. #1.


Kommentar




Kommentar







Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget av-drag)





Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


++++


SOCIALSTYRELSEN

Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

Effektmåttet: E Bronkiell hyperreaktivitet. Ref. #1.


Kommentar




Kommentar






Få studier


Osäkerhet (-1) -1



Heterogenitet mellan studi-erna.



-1



Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar

Medför studiens ef-fektstorlek till upp-gradering (stor–

Inte relevant

Ja (+1)


SOCIALSTYRELSEN

mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)?


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


Svår astma och försämringsskov (exacerbationer) är förenade med signifi-

kant sjuklighet, handikapp och sjukvårdskostnader. Dessutom ökar svår

astma risken för luftvägsinfektioner och lunginflammation vilka kräver

antibiotikabehandling. Sedan många år har man i laboratorieförsök och

kliniska studier sett gynnsamma effekter av långtidsbehandling med

makrolidantibiotika vad gäller inflammation och exacerbationer, i synner-

het vid bronchiolitis obliterans, cystisk fibros och kronisk obstruktiv lung-

sjukdom. Avsikten här var att undersöka det vetenskapliga underlaget för

långtidsbehandling med makrolider vid astma.




Vid svår astma ger långtidsbehandling med makrolidantibiotika jämfört med

placebo

färre exacerbationer och nedre luftvägsinfektioner hos patienter med svår,

icke-eosinofil astma (begränsat vetenskapligt underlag)

förbättrad livskvalitet och symtomkontroll (begränsat vetenskapligt un-

derlag)

ingen förbättrad lungfunktion mätt som FEV1 före och efter bronkdilatat-

ion, däremot en viss ökning av PEF (begränsat vetenskapligt underlag)

minskad bronkiell hyperreaktivitet (begränsat vetenskapligt underlag)

biverkningar i form av illamående (starkt vetenskapligt underlag).

Effekten vad gäller exacerbationer är kliniskt relevant och ses endast hos en

undergrupp av patienter med svår icke-eosinofil (icke-allergisk) astma. Ef-

fekterna avseende livskvalitet och upplevda symtom är statistiskt signifikant

men med tveksam klinisk relevans.


I studierna refererade ovan var det en signifikant ökad förekomst av illamå-

ende i den makrolidbehandlade gruppen jämfört med placebo [1]. Risk för

hörselskada, kardiovaskulära biverkningar och bakteriell antibiotikaresistens

har tidigare observerats vid behandling med makrolidantibiotika.


I granskningen ingår 1 systematisk översikt och 1 randomiserad kontrollerad

studie [1, 2]. Slutsatserna baseras på 109 personer avseende effekt på inci-

densen av exacerbationer/nedre luftvägsinfektioner (i subgruppsanalysen av


SOCIALSTYRELSEN

individer med icke-eosinofil astma ingick 56 personer), 800 personer för

lungfunktion, 824 personer för livskvalitet, 403 personer för biverkningar

och 131 personer för bronkiell hyperreaktivitet. I studierna fick behandlings-

grupperna makrolidantibiotika (clarithromycin, azithromycin, roxithromycin,

troleandomycin) i 3–26 veckor medan kontrollgrupperna fick placebo. En se-

nare studie antyder att exacerbationsprofylax med makrolider kan ha

sämre effekt hos rökare med icke-eosinofil astma, men fler studier på om-

rådet behövs [3].




Låg kostnad per behandling och evidens för positiv klinisk effekt indike-

rar låg till måttlig kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår jämfört

med placebo (skattning). Långtidsbehandling med makrolidantibiotika är

dominant hos individer med icke-eosinofil astma.

Referenser

1. Reiter, J, Demirel, N, Mendy, A, Gasana, J, Vieira, ER, Colin, AA, et al.

Macrolides for the long-term management of asthma--a meta-analysis of

randomized clinical trials. Allergy. 2013; 68(8):1040-9.

2. Brusselle, GG, Vanderstichele, C, Jordens, P, Deman, R, Slabbynck, H,

Ringoet, V, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in

severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-blind

placebo-controlled trial. Thorax. 2013; 68(4):322-9.

3. Cameron, EJ, Chaudhuri, R, Mair, F, McSharry, C, Greenlaw, N, Weir,

CJ, et al. Randomised controlled trial of azithromycin in smokers with

asthma. Eur Respir J. 2013; 42(5):1412-5.

Litteratursökning





Databas: PubMed Databasleverantör: NLM

Datum: 2013-03-01 (Slutsökning 2015-03-03)

Ämne: Rad A01.10: Astma, ej kontrollerad – Makrolider


1. MeSH, FT "Azithromycin/therapeutic use"[Mesh] OR Bacterial Infections/drug therapy[MeSH] OR Anti-Bacterial Agents/therapeutic use[MeSH] OR "Anti-Bacterial Agents" [Pharmacological Action] OR "Macro-lides"[Mesh] OR antibiotic[ti] OR antimicrobial[ti] OR macrolide*[ti] OR azithromycin[ti] OR long-term antibiotic[tiab] OR long-term antibiotics[tiab] OR

long-term antimicrobial[tiab]

573125

2. MeSH, FT "Asthma"[MeSH] OR asthma[tiab] 127958

3. 1 AND 2 1540


SOCIALSTYRELSEN

4. 3


5 (1)

5. 3


31 (9)

6. 3 Filters: Randomized controlled trial

OR

(3 AND (randomised[ti] OR randomized[ti]))

53 (8)

*)





FT = Fritextterm/er


Databas: Cochrane Library Databasleverantör: Wiley Datum: 2013-04-22 (Slutsökning 2015-03-03)

Ämne: Rad A01.10: Astma, ej kontrollerad – Makrolider


1. MeSH descriptor: [Azithromycin] explode all trees

OR

MeSH descriptor: [Bacterial Infections] explode all trees and with qualifiers: [Drug therapy - DT]

OR

MeSH descriptor: [Anti-Bacterial Agents] explode all trees

OR

MeSH descriptor: [Macrolides] explode all trees

CDSR:246

DARE: 723

Central: 13925

HTA: 124

2. antibiotic or antimicrobial or macrolide* or azithro-mycin:ti or "long-term antibiotic" or "long-term anti-biotics" or "long-term antimicrobial":ti,ab,kw

CDSR: 236

DARE: 290

Central: 5585

HTA: 62

3. MeSH descriptor: [Asthma] explode all trees CDSR:145

DARE:220

Central:8229

HTA:85

4. asthma:ti CDSR: 165

DARE: 170

Central: 11486

HTA: 79

5. (1 OR 2) AND (3 OR 4) CDSR: 3 (0)

DARE: 2 (2)

Central:70 (7)

HTA:1 (0)

*)






SOCIALSTYRELSEN


**)






SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.11

Tillstånd: Astma, allergisk, vuxna och barn ≥ 6 år

Åtgärd: Allergenspecifik immunterapi

(hyposensibilisering)

Rekommendation


Åtgärden leder till minskade astmasymtom och minskad astmamedicinering,

förbättrar livskvaliteten och har en positiv långtidseffekt på astmasymtom till

en låg kostnad per effekt.


SOCIALSTYRELSEN


# För-fat-tare, år

Studie-design

Patient-populat-ion

Behand-ling i kon-troll- och intervent-ionsgrupp

Effektmått

A

Astma-symptom

Effektmått

B

Astmamedici-nering

Effektmått

C

Lungfunkt-ion

PEF

Effektmått

D

Lungfunkt-ion

FEV1

Effektmått

E

Ospecifik bronkiell hyperreak-

tivitet

Effektmått

F

Allergen-specifik bronkiell hyperreak-tivitet

Effekt-mått G

Lokala bi-verk-ningsre-aktioner

Effekt-mått H

Syste-miska bi-verk-ningsreaktioner

Kommen-tar

1 Ab-ram-son 2010 [1]

SÖ inkl. 88 RCT (publice-rade i 98 artiklar)

Sista sökning aug

2005,

För lo-kala samt syste-miska bi-verk-ningar okt 2008

3792 al-lergiska patienter med rinokon-junktivit / astma (3459 pa-tienter hade

astma)

Båda barn och vuxna,

2-72 år.

K: Placebo

eller anti-

geniskt in-

aktiv kon-

troll; i

minoritet

av studier

inhalation-

kortison el-

ler obe-

handlad

kontroll

I: subkutan immunte-rapi; 42 studier im-munterapi med kvals-ter, 27 med pollen, 10 med päls-djur, 2 med mögel, 2 med latex,

34 RCT

n=1284

SMD -0,59 (-0,83 –

-0,35)

Med kvals-ter 12 RCT,

n=408

SMD -0,48 (-0,96 --

-0,00)

Med pollen 18 RCT, n=663

SMD -0,61 (-0,87 --

-0,35)

20 RCT

n=869

SMD -0,53 (-0,80 –

-0,27)

Med kvals-ter 12 RCT,

n=424

SMD -0,61 (-1,04 --

-0,18)

Med pollen 8 RCT, n=324

SMD -0,52 (-0,91 --

-0,13)

11 RCT

n=524

SMD 0,14 (-0,33 –

0,61)

7 RCT

n=199

SMD -0,32 (-0,96 –

0,31)

18 RCT

n=576

SMD -0,35 (-0,59 –

-0,11)

19 RCT

n=564

SMD -0,61 (-0,79 –

-0,43)

16 RCT

n=396

RR 1,4 (0,97 – 2,02)

37 RCT

n=1784

RR 2,45 (1,91 – 3,13)


SOCIALSTYRELSEN

6 med med multipla aeroaller-gen

2 Wang 2006 [2]

Dubbel-blind RCT

132 pat med astma 6-45 år i

Kina,

3 dropouts

K: placebo

I: immunte-

rapi med

kvalster

Signifikant mindre symptom i intervent-ionsgrupp (MD 0,219)

Signifikant minskning av astma-medicine-ring från uppdose-ringsfas till underhålls-fas i inter-ventions-grupp jämfört med pla-cebo (MD -0,122)

Ingen sig-nifikant ändring i PEF i inter-ventions-grupp

Ingen sig-nifikant ef-fekt av in-tervention på ospeci-fik bronkiell hyperreak-tivitet mot histamin jämfört med pla-cebo (båda intervent-ion- samt placebo-grupp vi-sade signi-fikant för-bättring)

85 syste-miska re-aktioner i intervent-ions-grupp, 27 i place-bogrupp

3 Chakraborty 2006 [3]

Dubbel-blind RCT

35 pat 20-59 år med rinit och/eller astma i West Bengal, India

Inga droupouts

K: placebo

I: immunte-

rapi med

Phoenix

sylvestris

57 % minskning av astma-symptom i intervent-

ionsgrupp

Signifikant ökning av FEV1 i in-tervent-ionsgrupp (mean+/-SD ej pre-senterat)

Se kom-mentar

5 lokala reakt-ioner i in-tervent-ionsgrup

p

Stark miss-tanke att rapporte-rade resul-tat är biolo-giskt inte möjliga (förbättring minst 8% i FEV1 hos 100% av pat-r i in-tervent-

ionsgrupp)

4 Prieto 2010 [4]

Dubbel-blind RCT

40 pat 9-60 år med rinit

K: placebo

Ingen sig-nifikant ef-fekt

Ingen sig-nifikant ef-fekt;

17 lokala reakt-

15 syste-miska re-aktioner i

Alternaria som ASIT-allergen


SOCIALSTYRELSEN

och/eller astma

5 dropouts

I: immunte-

rapi med

Alternaria

alternata

MD 0,06 L (-0,09 – 0,21)

MD för MCh

-0,7%/log mg/dL

(-3,2-- 1,9);

MD för AMP

0,7%/log mg/dL

(-1,3 –2,6)

(se kom-mentar)

ioner i in-tervent-ions-grupp, 16 i place-bogrupp

intervent-ions-grupp, 16 i place-bogrupp

generellt dåligt do-kumente-rat, ej rik-tigt relevant i

Sverige

5 Tabar 2011 [5]

RCT,

dubbel-blind första året, där-efter ran-domise-rades pat-r till 3 eller 5 års be-handling

239 kvalster-allergiska pat 5-45 år med ri-nit och/eller astma

24 dropouts

1:a året.

142 pat fullföljde behand-ling på 3 år, 49 av dessa pat-r full-följde be-handling på ytterli-gare 2 år

K: obe-

handlad

kontroll

I: immunte-

rapi med

kvalster 3-

5 år

80,9 % minskning av astma-symptom efter 3 år och 79,9% efter 5 år utan skill-nad mellan behand-lingslängd

Syste-miska re-aktioner hos 5,6%

av pat


SOCIALSTYRELSEN

# Förfat-tare, år

Studiede-sign

Patientpo-pulation


Effektmått

I

Långtidseffekt

Effektmått

J

Livskvalitet

Kommentar

6 Mos-bech 1988 [6]

Follow-up 6 år efter av-slut av IT

38 pat med gräsallergi (15-43 år när dem fick IT)

K:

I: 2,5 år IT

med 2 eller 20-

komponent ti-

motejextrakt

Median symptom-score 6 år efter avslut av IT 33 -38% av pre-IT score

Hudtest med timotej: tendens till ökning ef-ter avslut av IT, men fortfrarande lägre jmfrt innan IT

Ingen kvarstående ef-fekt på timotej-speci-

fik IgE

7 Hedlin 1995 [7]

Follow-up 4-5 år efter av-slut av IT (första året dubbelblind, placebo-kon-trollerad)

30 pat, vuxna och barn med astma, ålder ej rapporte-rad

K: placebo un-

der första IT

året

I: 3 år IT med

katt- eller hun-

dextrakt

Bibehållen eller ökad tolerans mot katt- el-ler hundallergen hos 26 av 30 pat efter av-slutad IT

Allergenreaktivitet ökad hos 17 av 19 pat efter avslutad IT

Kvarstående minsk-ning av ospecifik bronkiell reaktivitet mot histamin jmfrt in-nan IT (MD 0,9 mg/ml)


SOCIALSTYRELSEN

Kvarstående minsk-ning av allergenspeci-fik IgE efter avslutad IT

8 Jacob-sen 1997 [8]

Follow-up 6 år efter av-slut av IT

36 trädpolle-nallergiska vuxna pat med eller utan mild till medelsvår astma

K:

I: 3 år IT med

trädpollen-

extrakt

Rinitsymptom 6 år ef-ter IT avslut: 86%av pat bibehållen effekt, 11 % ökning av

symptom

Astmaymptom 6 år efter IT avslut: 68%av pat bibehållen effekt, 21 % ökning av symptom

Hudreaktivitet mot björk: kvarstående ef-fekt 6 år efter IT av-slut

Ingen effekt av IT på allergenspecifik eller total IgE

9 Dur-ham 1999 [9]

RCT, pla-cebo-kontrol-lerad

Follow-up 3 år efter av-

slutad IT

32 vuxna gräspollenal-lergiska pat (32-50 år) med eller utan mild pollenastma

K: matchade

gräspollenal-

lergiska pat

utan IT (n=15)

I: immunterapi

med gräspol-

len 6 år eller 3

år följd av 3 år

placebo

Follow-up 6 år: Signi-fikant förbättring av symptom med 3 eller 6 års IT (median score 504 resp 921 jmfrt med 2863 i kon-trollgrupp)

Den snabba hudreak-tivitet en mot gräs ökade signifikant 3 år efter IT avslut (p=0,005), men var ändå mindre jmfrt med kontroll utan IT.

Den enda pla-cebo-lontrolle-rade studien om långtidsef-

fekten


SOCIALSTYRELSEN

Effekten på den sena hudreaktiviteten kvasrstannade 3 år efter IT avslut

10 Eng 2006 [10]

Follow-up 12 år efter av-slutad IT

12 gräspolle-nallergiska pat som fått IT mot gräspollen som barn i icke-rando-miserad öp-pet studie

K: matchade

gräspollenal-

lergiska barn

som eller

vems föräldrar

ville inte ha IT

(n=10)

I: IT med

gräspollen de-

pot-allergoid i

3 år

Signifikant mindre to-tal symptom score (median 36,5 jmfrt 73,5), medicinering score (15,0 jmfrt 62,0) samt symptom+medi-cinering score (46,0 jmfrt 167,0) i IT grupp jmfrt kontrollgrupp

Hudreaktivitet mot gräs 12 år efter IT: ingen signifikant skill-nad mellan IT samt

kontroll

Ingen effekt av IT på allergenspecifik IgE

Minskad förekomst av nya sensibiliseringar i IT grupp (p<0,05)

För denna stu-die finns även 6 års follow-up efter IT avslut (Eng et al, Al-lergy 2002; 57:306-12)

11 Jacob-sen 2007 [11]


147 gräs- och/eller björkpollen-allergiska pat (16-25 år) som hade fått IT när dem var 6-14 år

K: öppet kon-

trollgrupp utan

IT

I: IT med gräs-

och/eller björk-

pollen för 3 år

Signifikant mindre astmautveckling i IT grupp (25 jmfrt 45%) (OR för ingen astma-utveckling 4,6 (1,5-

13,7))

Signifikant förbättring av rinitsymptom 7 år

För denna stu-die finns även 2 års follow-up efter IT avslut (Niggermann et al, Allergy 2006; 61:855-9)


SOCIALSTYRELSEN

efter IT avslut i IT grupp (VAS-skala -19,9 jmfrt – 11,5) samt konjunktivit-symptom (-20,9 jmfrt – 12,4)

12 Stel-mach 2012 [12]


90 kvalster-allergiska barn (ålder ej rapporte-rad annat än median per grupp)

6 drop-outs (lost to follow

up)

K: öppet kon-

trollgrupp utan

IT

I: IT med

kvasteraller-

gen 3 eller 5 år

Signifikant förbättring i astma symptom score i båda IT3 samt IT5år grupper (me-dian 0 resp 0 jmfrt 0,5 i kontrollgrupp)

Signifikant mindre ICS-dos för kontroll av astma i båda IT3 samt IT5 grupper (median 50 resp 0

jmfrt 400 g/dos i kontrollgrupp)

Signifikant minskning av

ospecifika bronkiella känsligheten för me-takolin i båda IT3 samt IT5 grupper (median PD20 0,71 resp 0,70 jmfrt 0,26 i kontrollgrupp)

Ingen effekt på PAQLQ (Polish version of QLQ)

13 Walker 2001 [13]

RCT 44 gräspolle-nallergiska pat 22-64 år

K: placebo

I: IT med

gräspollenal-

lergen 2 år

Bättre RQLQ i IT grupp (MD 0,8 (0,2-1,5))

14 Tabar 2008 [14]

RCT 28 mögelal-lergiska barn (medelåldern 12,85 i I och 14,92 i K grupp) med

K: placebo

Signifikant för-bättring i IT grupp jmfrt med placebo för astma QLQ


SOCIALSTYRELSEN

riniit och/el-ler astma

5 dropouts

I: IT med Al-

ternaria alter-

nata allergen 1

år

samt för emot-ionell domän av

rinitQLQ

15 Kuna 2011 [15]

RCT 50 mögelal-lergiska barn (5-18 år) med riniit och/eller astma

5 dropouts

K: placebo

I: IT med Al-

ternaria alter-

nata allergen 3

år

AstmaQoLQ:

signifikant ök-ning av livskvali-tet med aktiv be-handling jmfrt placebo för barn upp till 12 år (p=0,04), 12-18 år (p=0,018) och enligt föräldrar (p=0,04)

RinitQoLQ:

signifikant för-bättring av livs-kvalitet med ak-tiv behandling jmfrt placebo för barn upp till 12 år (p=0,001) och12-18 år (p=0,03)


SOCIALSTYRELSEN


Effektmått Antal deltagare (antal studier), samt refe-rens # enligt tabell 1

Effekt/risk i intervent-ionsgruppen

Absolut effekt/

risk (K–I)



Kommentar

A Astmasymptom 1718 pat, i 38 studier

Ref: 1-3,5

(3) 57procent minsk-ning av symtom (signifi-kant)

(5) 80 procent minsk-ning (signifikant)

(1) SMD -0,48–(-0,61)

(2) MD: -0,219

++++ Stark evidensstyrka Fördel behand-ling samtliga re-sultat

B Astmamedicine-ring

1029 i 22 studier

Ref: 1-2

(1) SMD -0,52–(-0,61)

(2) MD - 0,122 (n.s)

+++ Måttligt stark evidens-styrka

Ref 1, fördel be-handling

Ref: 2: ingen skillnad

C Lungfunktion PEF 684 pat, i 13 studier

Ref: 1-2

(2) Ingen signifikant för-ändring i PEF

(1) SMD 0,14 (n.s.)

++ Begränsat evidensstyrka Ref:1-2 ingen skillnad

D Lungfunktion FEV1

274 pat, i 9 studier

Ref: 1, 3, 4

(3) Signifikant ökning av FEV1 i intervent-ionsgrupp

(1) SMD -0,32 (n.s)

(4) MD 0,06 L (n.s)

++ Begränsat evidensstyrka

E Ospecifik bronkiell hyperreaktivitet


Ref:1-2, 4

(1) SMD -0,35

(2) Ingen signifikant effekt av intervent-

ion

(4) Ingen signifikant effekt

++ Begränsat evidensstyrka Ref 1: Fördel behandling

F Allergenspecifik bronkiell hyperreakti-vitet


Ref: 1

(1) SMD -0,61 +++ Måttligt stark evidens-styrka

Fördel behand-ling


SOCIALSTYRELSEN

G Lokala biverk-ningsreaktiner

499 pat, i 19 studie

Ref: 1, 3, 4

(3) 5 lokala reaktioner

(4) 17 lokala reaktioner, 16 lokala reaktioner i placebo

(1) RR 0.97-2.02 ++++ Stark evidensstyrka

H Systemiska bi-verknngsreaktioner


Ref: 1-2, 4-5

(2) 85 systemiska re-aktioner, 27 i placebogr

(4) 15 systemiska re-aktioner, 16 i placebogr

(5) Systemiska reakt-ioner hos 5,6 %

(1) RR 1.91-3.13 ++++ Stark evidensstyrka

I Långtidseffekt 379 pat i 7 studier

Ref: 6-12

Symptom:

(6) 33-38 % minskning av symtom

(7) 87 % av pat förbätt-rade

(8) 86 % av pat förbätt-rade i rinit, 68 % i astma

Allergenspecifik IgE:

(7) signifikant kvarstå-ende effekt

(6, 8, 10) ingen effekt

Allergenreaktivitet i hud

(8) kvarstående effekt

(6, 9) tendens till avta-gande effekt

(10) ingen effekt

Allergenspecifik bron-kiell reaktivitet:

(6) 0,1 HEP jmfrt 1,6 HEP direkt efter IT

Ospecifik bronkiell re-aktivitet

Symptom

(9) MD 2309

(10) MD: 123

(11) MD: -8,4 (rinit)

-8,5 (konjunktivit)

(12) MD 0,5

Nya sensibilise-ringar

(10) 67 jmfrt 90%

Astmautveckling

(11) OR för ingen astma 4,6 (1,5 – 13,7)

Ospecifik bronkiell reaktivitet

(12) MD PD20 0,44-0,45

För symptom

++ Begränsat evidensstyrka

För allergenspecifik IgE

+ Otillräckligt evidensstyrka

För allergenreaktivitet i hud


Allergenspecifik och ospeci-fik bronkiell reaktivitet:


Långtideffekt symptom: fördel behandling alla studier

Långtideffekt al-lergenspecifik IgE: fördel be-handling (7), ingen signifikant effekt (6, 8, 10)

Långtideffekt all-lergenreaktivitet i hud: fördel be-

handling (8),

Tendens till av-tagande effekt (6, 9),

ingen signifikant effekt (10)


SOCIALSTYRELSEN

(6) 4,8 jmfrt 5,4 mg/ml direkt efter IT

Astmautveckling och nya sensibiliseringar:

(11) signifikant mindre astmautveckling

J Livskvalitet 512 pat i 5 studier

Ref: 12-15

(12) ingen effekt

(13) MD 0,8 (0,2-1,5)

(14)

(15) Astma QoLQ

Barn <12 år MD ändring från base-

line 2,7

12-18 år MD änd-ring från baseline 2,7

Enligt föräldrar MD ändring från base-line 2,8

Rinit QoLQ

Barn <12 år MD ändring från base-

line 1,7

12-18 år MD änd-ring från baseline 2,0

++ Begränsat evidensstyrka Fördel behand-ling 13-15)

Ingen effekt (12)

1 studie (ref 12) gjord med kvals-terallergen, 1 studie (13) med gräsallergen, och 2 studier (14, 15) med Al-ternaria (mindre relevant för Sve-

rige)

Ordlista:

Standardised mean difference (SMD): Tolkning av effektstorlek enl. Cohen, liten effekt SMD= 0,2, måttlig effekt SMD =0,5 och stor effekt

SMD=0,8 Mean difference (MD): medelvärdesskillnaden mellan kontroll och intervention


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: A - Astmasymptom


Studiedesign RCT (++++) RCT (++++)




Vissa begränsningar (ev. avdrag) Vissa begräns-ningar



Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Ingen osäkerhet


Osäkerhet (-1)


Överensstäm-melse

Inga problem (inget avdrag) 6 av 34 RCT visade ingen signifikant ef-fekt på astmasymp-tom

Viss heterogenitet (ev. avdrag) Viss heterogeni-tet




Oprecisa data (-1)

Publikations- och/eller rap-porteringsbias

Inga problem (inget avdrag) Inga problem



Räcker sum-man av smärre brister till nedgrade-ring?

Nej (inget avdrag) Nej

Ja (-1)

Övriga kom-mentarer


Kommentar

Medför studi-ens effektstor-lek till uppgra-dering (stor–mycket stor effekt (RR<

0,5 > 2)?

Inte relevant Inte relevant

Ja (+1)

Summering av vetenskapligt underlag

Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++++ Starkt vetenskapligt underlag


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: B - Astmamedicinering






Vissa begränsningar (ev. avdrag) Vissa begräns-ningar




Viss osäkerhet (ev. avdrag) Viss osäkerhet

Osäkerhet (-1)


Överensstäm-melse





Vissa problem (ev. avdrag) Vissa problem

Oprecisa data (-1)

Publikations- och/eller rap-

porteringsbias




Räcker sum-man av smärre brister till nedgrade-ring?

Nej (inget avdrag)

Ja (-1) Ja (-1)

Övriga kom-mentarer


Kommentar

Medför studi-ens effektstor-lek till uppgra-dering (stor–mycket stor effekt (RR<

0,5 > 2)?


Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)



SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: C - Lungfunktion PEF





Kommentar



Vissa begräns-ningar





Osäkerhet (-1)


Överensstäm-melse







Oprecisa data (-1)





Räcker summan av smärre brister

till nedgradering?

Nej (inget avdrag)

Ja (-1) Ja (-1)



Kommentar



Ja (+1)

Summering av vetenskapligt un-

derlag

Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++ Begränsat vetenskapligt underlag


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: D - Lungfunktion FEV1







Vissa begräns-ningar





Osäkerhet (-1)


Överensstäm-melse







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) Ja (-1)



Kommentar



Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++ Begränsat veten-skapligt underlag


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: E - Ospecifik bronkiell hyperreaktivitet





Kommentar


Inga begräns-ningar






Viss osäkerhet

Osäkerhet (-1)


Överensstäm-melse


Signifikant effekt visat med metakolinprovokat-ion men ej med provo-kation med histamin eller kallt luft






Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) Ja (-1)



Kommentar



Ja (+1)


SOCIALSTYRELSEN


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)


Effektmåttet: F - Allergenspecifik bronkiell hyperreaktivitet


Kommentar




Kommentar


Inga be-gränsningar





Signifikant effekt vid im-munterapi med kvalster, pol-len samt pälsdjur – vilka är också relevanta allergen i svensk sammanhang - men ingen signifikant effekt med

övriga allergen


Viss osäker-het

Osäkerhet (-1)



Inga problem




Vissa problem (ev. avdrag) Vissa pro-blem

Oprecisa data (-1)



Inga problem




Nej (inget avdrag)

Ja (-1) Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


SOCIALSTYRELSEN



Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++ Måttligt starkt vetenskapligt underlag

Effektmåttet: G - Lokala biverkningsreaktioner





Kommentar


Inga begräns-ningar





Ingen osäkerhet


Osäkerhet (-1)


Överensstäm-melse


Inga problem





Oprecisa data (-1)



Inga problem




Nej (inget avdrag) Nej

Ja (-1)



SOCIALSTYRELSEN


Kommentar



Ja (+1)


derlag

Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++++ Starkt vetenskap-ligt underlag


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: H - Systemiska biverkningsreaktioner


Kommentar




Kommentar


Inga be-gränsningar





Ingen osä-kerhet


Osäkerhet (-1)



Inga problem




Vissa problem (ev. avdrag) Vissa pro-blem

Oprecisa data (-1)



Inga problem




Nej (inget avdrag)

Ja (-1) Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar

Medför studiens effekt-storlek till uppgradering (stor–mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)?


Ja (+1)


Starkt (++++)


++++ Starkt vetenskapligt underlag


SOCIALSTYRELSEN

Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

Effektmåttet: I - Långtidseffekt symtom

Design Alternativ Ut-gångs-värde

Kommentar

Studiedesign RCT (++++) 1 RCT, övriga fol-low-up observational studier



Kommentar


x Inget avdrag då detta gjorts i in-gångsvärdet Vissa begränsningar (ev. av-

drag)





Osäkerhet (-1)


Överensstäm-melse

Inga problem (inget avdrag) x Bekymmersam heterogenitet när det gäller övriga lång-tidsmått förutom symptom. För sym-tom pekar alla stu-dier i samma riktning (fördel behandling)





Oprecisa data (-1)







Ja (-1)


Kriterier Alternativ Ange ev. uppgra-dering

Kommentar


Inte relevant Inte rele-vant

Ja (+1)


SOCIALSTYRELSEN


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++

Effekt-måttet:

I - Långtidseffekt, allergenspecifik IgE, allergenreaktivitet i hud och allegen-specifik och ospecifik bronkiell reaktivitet


Kommentar

Studiedesign RCT (++++) 1 RCT, övriga fol-low-up observa-tional studier



Kommentar


x Inget avdrag då detta gjorts i in-gångsvärdet Vissa begränsningar (ev.

avdrag)




Viss osäkerhet (ev. avdrag) x

Osäkerhet (-1)


Överensstäm-melse

Inga problem (inget avdrag) Bekymmersam heterogenitet Viss heterogenitet (ev. av-

drag)


-1



Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1



Kommentar

Inte relevant Inte relevant Otillräckligt


SOCIALSTYRELSEN


2)?


Ja (+1)

Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+

Effektmåttet: J - Livskvalitet


Kommentar




Kommentar



x




Osäkerhet


Osäkerhet (-1) -1


Överensstäm-melse


Olika livskvalitets-formulär


x




Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1



SOCIALSTYRELSEN


Kommentar



Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++ Begränsat veten-skapligt underlag


SOCIALSTYRELSEN


Allergenspecifik immunterapi (ASIT) vid allergisk astma (perenna och

säsongsbundna allergen) hos barn och vuxna.




Vid allergisk astma hos vuxna och barn ≥ 6 år ger allergenspecifik immunte-

rapi jämfört med placebo

förbättring av astmasymtom (starkt vetenskapligt underlag)

minskning av astmamedicinering (måttligt stark vetenskapligt underlag)

minskning av ospecifik bronkiell hyperreaktivitet (begränsat vetenskapligt

underlag)

minskning av allergenspecifik bronkiell hyperreaktivitet, vid framför allt

immunterapi mot kvalster, pollen och pälsdjur (måttligt stark vetenskap-

ligt underlag)

en förbättring av livskvalitet (begränsat vetenskapligt underlag)

positiv långtidseffekt på astmasymtom (begränsat vetenskapligt underlag)

ingen effekt på lungfunktionsparametrarna PEF och FEV1 (begränsat ve-


ökad mängd av båda lokala och systemiska biverkningar (starkt veten-

skapligt underlag).

Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma långtidseffek-

terna på allergenspecifik IgE, allergenreaktivitet i hud och allegenspecifik

och ospecifik bronkiell reaktivitet.


Immunterapi kan orsaka lokala biverkningsreaktioner men också syste-

miska biverkningsreaktioner i form av anafylaxi, astma- och rinitsymtom,

urtikaria eller kombination av dessa.


I granskningen av effekten av allergenspecifik immunterapi vid allergisk

astma (båda perenna samt säsongsbundna allergen) ingår 104 randomiserade

kontrollerade studier. Av dessa är 88 inkluderade i 1 systematisk översikt [1]

medan övriga presenteras separat [2-15]. Interventionsgrupperna har behand-

lats med immunterapi (kvalster, pollen, pälsdjur, mögel, latex och multipla

aeroallergen) medan kontrollgrupperna har fått placebo alternativt antigeniskt

inaktiv kontroll.

En uppdaterad litteratursökning har gjorts 2015-02-11. Socialstyrelsens

bedömning är att slutsatserna beträffande astmasymtom och astmamedicine-

ring har stärkts men att evidensgraderingen är oförändrad. Den nya litteratu-

ren är tillagd i referenslistan [16-18].




SOCIALSTYRELSEN


Allergenspecifik immunterapi är dominant alternativt innebär en låg kostnad

per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår jämfört med placebo (god evidens).

Referenser

1. Abramson, MJ, Puy, RM, Weiner, JM. Injection allergen

immunotherapy for asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2010;

(8):CD001186.

2. Wang, H, Lin, X, Hao, C, Zhang, C, Sun, B, Zheng, J, et al. A double-

blind, placebo-controlled study of house dust mite immunotherapy in

Chinese asthmatic patients. Allergy. 2006; 61(2):191-7.

3. Chakraborty, P, Roy, I, Chatterjee, S, Chanda, S, Gupta-Bharracharya,

S. Phoenix sylvestris Roxb pollen allergy: a 2-year randomized

controlled trial and follow-up study of immunotherapy in patients with

seasonal allergy in an agricultural area of West Bengal, India. J Investig

Allergol Clin Immunol. 2006; 16(6):377-84.

4. Prieto, L, Palacios, R, Aldana, D, Ferrer, A, Perez-Frances, C, Lopez, V,

et al. Effect of allergen-specific immunotherapy with purified Alt a1 on

AMP responsiveness, exhaled nitric oxide and exhaled breath

condensate pH: a randomized double blind study. Allergy, Asthma, and

Clinical Immunology. 2010; 6(1):27.

5. Tabar, AI, Arroabarren, E, Echechipia, S, Garcia, BE, Martin, S,

Alvarez-Puebla, MJ. Three years of specific immunotherapy may be

sufficient in house dust mite respiratory allergy. J Allergy Clin

Immunol. 2011; 127(1):57-63, e1-3.

6. Mosbech, H, Osterballe, O. Does the effect of immunotherapy last after

termination of treatment? Follow-up study in patients with grass pollen

rhinitis. Allergy. 1988; 43(7):523-9.

7. Hedlin, G, Heilborn, H, Lilja, G, Norrlind, K, Pegelow, KO, Schou, C,

et al. Long-term follow-up of patients treated with a three-year course of

cat or dog immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 1995; 96(6 Pt

1):879-85.

8. Jacobsen, L, Nuchel Petersen, B, Wihl, JA, Lowenstein, H, Ipsen, H.

Immunotherapy with partially purified and standardized tree pollen

extracts. IV. Results from long-term (6-year) follow-up. Allergy. 1997;

52(9):914-20.

9. Durham, SR, Walker, SM, Varga, EM, Jacobson, MR, O'Brien, F,

Noble, W, et al. Long-term clinical efficacy of grass-pollen

immunotherapy. N Engl J Med. 1999; 341(7):468-75.

10. Eng, PA, Borer-Reinhold, M, Heijnen, IA, Gnehm, HP. Twelve-year

follow-up after discontinuation of preseasonal grass pollen

immunotherapy in childhood. Allergy. 2006; 61(2):198-201.

11. Jacobsen, L, Niggemann, B, Dreborg, S, Ferdousi, HA, Halken, S, Host,

A, et al. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of

seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study.

Allergy. 2007; 62(8):943-8.

12. Stelmach, I, Sobocinska, A, Majak, P, Smejda, K, Jerzynska, J,

Stelmach, W. Comparison of the long-term efficacy of 3- and 5-year

house dust mite allergen immunotherapy. Ann Allergy Asthma

Immunol. 2012; 109(4):274-8.

13. Walker, SM, Pajno, GB, Lima, MT, Wilson, DR, Durham, SR. Grass

pollen immunotherapy for seasonal rhinitis and asthma: a randomized,


SOCIALSTYRELSEN

controlled trial. The Journal of allergy and clinical immunology; 2001.

s. 87-93.

14. Tabar, AI, Lizaso, MT, Garcia, BE, Gomez, B, Echechipia, S, Aldunate,

MT, et al. Double-blind, placebo-controlled study of Alternaria alternata

immunotherapy: clinical efficacy and safety. Pediatr Allergy Immunol.

2008; 19(1):67-75.

15. Kuna, P, Kaczmarek, J, Kupczyk, M. Efficacy and safety of

immunotherapy for allergies to Alternaria alternata in children. J Allergy

Clin Immunol. 2011; 127(2):502-8 e1-6.

16. Baris, S, Kiykim, A, Ozen, A, Tulunay, A, Karakoc-Aydiner, E, Barlan,

IB. Vitamin D as an adjunct to subcutaneous allergen immunotherapy in

asthmatic children sensitized to house dust mite. Allergy: European

Journal of Allergy and Clinical Immunology; 2014. s. 246-53.

17. Kim, JM, Lin, SY, Suarez-Cuervo, C, Chelladurai, Y, Ramanathan, M,

Segal, JB, et al. Allergen-specific immunotherapy for pediatric asthma

and rhinoconjunctivitis: a systematic review. Pediatrics. 2013;

131(6):1155-67.

18. Lin, SY, Erekosima, N, Kim, JM, Ramanathan, M, Suarez-Cuervo, C,

Chelladurai, Y, et al. Sublingual immunotherapy for the treatment of

allergic rhinoconjunctivitis and asthma: a systematic review (Structured

abstract). Jama; 2013. s. 1278-88.

Litteratursökning






Ämne: Riktlinjer för Astma/KOL - Astma, allergisk, perenna allergen - Allergenspecifik im-

munterapi


1. MH "Desensitization, Immunologic"[Mesh] 7851

2. FT Immunologic Desensitization[tiab] OR Immunologic Desensitizations[tiab] OR Hyposensitization

therap*[tiab] OR Allergen Immunotherap*[tiab]

862

3. FT allergen*[ti] AND immunotherapy*[ti] 941

4. 1-3 (OR) 8414

5. "Asthma"[Mesh:NoExp] 98409

6. asthma*[ti] NOT medline[sb] 3870

7. 5 OR 6 102077

8. 7 AND 4 1960

9. 8 AND Filters activated: Systematic Reviews 46 (8)

10. 8 AND Filters activated: Randomized Controlled Trial, English

148 (14)

*)


FT = Fritextterm/er


SOCIALSTYRELSEN

Tiab= söker i title- och abstractfälten


Ämne: Riktlinjer för Astma/KOL - Astma, allergisk, perenna allergen - Allergenspecifik im-munterapi


1. MeSH descriptor: [Desensitization, Immunologic] explode all trees

644

2. FT "Immunologic Desensitization" or "Immunologic De-sensitizations" or "Hyposensitization therap*" or "Allergen Immunotherap*":ti,ab,kw (Word variations have been searched)

107

3. FT allergen* and immunotherapy*:ti (Word variations have been searched)

212

4. 1-3 (OR) 805

5. MeSH descriptor: [Asthma] this term only 8620

6. asthma*:ti (Word variations have been searched) 15561

7. 5 OR 6 17368

8. 4 and 7 240

9. CDSR 1 (0)

10. DARE 5 (7)

11. HTA 2 (1)

12. CENTRAL 229 (16)

*)






**)






SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.12

Tillstånd: Astma, allergisk, svår, okontrollerad trots

behandling steg 4, vuxna och barn ≥ 6 år

Åtgärd: Tillägg av Omalizumab

Rekommendation


Vid ett tillstånd med mycket stor svårighetsgrad har åtgärden positiv effekt på

exacerbationer och symtom samt innebär en måttlig kostnad per vunnet kvali-

tetsjusterat levnadsår.

Kommentar: Behandling steg 4 innebär hög dos inhalationssteroid samt

tilläggsbehandling.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studiede-sign

Patientpo-pulation


Effektmått

Astma exacerbation

Effektmått

Vid behovsmedici-nering

Effektmått

Steroidredukt-ion

Effektmått E

Astmakontroll

Effektmått

Livskvalité

1 Normansell [1]

SÖ inkl 25 RCT,

N=6382

21 RCT (n=5975) med sub-kutana in-jektioner och resul-tat från dessa 21 studier in-går i denna analysen.

Vuxna och barn med lindrig till all-varlig kronisk allergisk astma , en studie med svår icke al-lergisk astma.

I: Omalizumab sc: 0.016 mg/kg/IUIgE/ml var

2-4 vecka

K. Placebo som till-lägg till ICS/OCS samt Omalizumab och/eller Placebo under nedtrapning

av ICS/OCS

Duration: 8-60 veckor.

Bibehållen steroid-dos Någon exacer-bation:

S.C Omalizumab:

OR 0,55 (95% KI: 0,46-0,65)

10 studier, n=3261

Riskreduktion fra 26% till 16%

Hospitalisering

OR 0,16 (0,06-0,42)

4 studier, n=1824

Under ICS+OCS steroid nedtrap-ning:

Någon ex-acebation OR: 0,46

(0,36-0,59) 4 stud-ier, n=1631.

Hospitalisering:

OR: 0,11 (KI 0,03-0,48) 3 studier, n=1408.

Bibehållen ste-roiddos

Reduktion:

-0,58 inh/dag (95% KI: -0,84 - -0,31 inh/dag)

9 studier N=3521

Under steroid-nedtrapning:

WMD -0,74 puff/dag (-1,05- -0,43) (Baseline 4,5 inh/dag)

n=1373

Avsluta ICS:

OR 2,5 (95% KI 2,00-3,13). 4 studier: n=529

Ökning från 21% i placebo till 40% aktiv

Reducera ICS: WMD -

118 µg BDP eq/dagligen (95%KI: -154 - -84).

3 studier, n=1188

Barnstudien:

Median dosre-dution 100% vs. 67%, (p=0.001)

50% dosre-duktion ICS:

OR: 2,5 (2,02-3.10) 4 studier, n=1098

Avsluta el re-ducera OCS:

ingen effekt

Bibehållen steroiddos

Bättre astma-kontroll i Omali-zumabgruppen jmf med place-bogruppen: OR 2,12 KI

1,67-2,68.

4 studier, n=1136

Stor heteroge-nitet, mindre tydlig i subgruppsana-lys svåra ast-matiker.

Under ICS/OCS ste-roidnedtrap-ning:

OR 2.72, 95%

KI 2.04 - 3.62; 2

studier studies,

n=842 fördels

behandlings-

gruppen.

6 studier, N=2981

Livskvalite för-bättring (AQLQ enl Juniper) 0,31 (95%KI 0,23-0,39)

Klinisk relevant förbättring >0,5)

Steroidredukt-ion:

Opublicerade data: Holgate 2004: 0,68 (SD1,02) vs. 0,26 (SD 0,96), p värde ej rap-

porterat.

Tydligare effek-ter i subgrupp-sanalys på svåra astmati-ker.


SOCIALSTYRELSEN




Absolut effekt/

risk (K–I)



Kommentar

A1 – Någon exacer-bation med oföränd-

rad steroiddos

10 studier i ref 1, n=3261

26% (basrisk ex-acerbation)

10% (Risk för ex-acerbation i Omali-zumabgruppen: 16%)

0,38 (OR 0,55 (0,46–0,65)


Otydliga effekter i subgruppsana-lys på svåra ast-matiker.

A2 – Sjukhusinlägg-ningar

4 studier i ref 1, n=1824 3% 2,5% 0,83

OR 0,16 (0,06–0,42)

Måttligt starkt (+++) Otydlig effekt på svåra astmati-ker.

B – Vid behovs me-dicinering, inh/dag med oförändrad ste-roiddos

9 studier i ref1, n=3524

-0,58 (KI -0,84–(-0,31)) inhalat-

ioner/dag


C – 50 % reduktion i inhalationssteroider

Ref 1: 4 studier, n=1098 OR 2,5 (2,02–3,10) Måttlig starkt (+++) Stor heterogeni-tet

D – astmakontroll

Ref 1: 4 studier, n=1136

OR 2,12 (KI 1,67–2,68)

Begränsat (++)

Bättre astma-kontroll i Omali-zumabgruppen. Stor heterogeni-

tet.

Mindre effekt på svåra astmati-ker.

E – Livskvaliet Ref 1, 6 studier, n=2981 Förbättring 0,31 (0,23–0,39)

Klinisk relevant >0,5

Begränsat (++) Liten effekt, ej klinisk signifi-kant.

AQLQ: Asthma quality of life questionnaire. Skala från 1-7. Skillnad >0,5 anses vara klinisk relevant


SOCIALSTYRELSEN

PAQLQ: Pediatric asthma quality of life questionnaire. Samma som ovan, för barn.

ACT: Asthma kontroll test. Baserat på 5 frågor. Max score 26 poäng. Okontrollerat astma vid ACT<19


SOCIALSTYRELSEN





SÖ






Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Inga svenska studier


Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer Otydlig effekt vid subgruppsanalys på

svåra astmatiker.


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Sjukhusinläggning



SÖ








Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer Otydlig effekt vid subgruppsanalys på svåra astmatiker.


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Vid behovsmedicinering



SÖ

Kriterier Alternativ Ange ev. av-

drag

Kommentar







Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)

Publikations- och/eller

rapporteringsbias




Räcker summan av

smärre brister till ned-

gradering?

Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer Mindre tydliga effekter på

svåra astmatiker som får

orala steroider.

Kriterier Alternativ Ange ev.

uppgradering

Kommentar

Medför studiens effekt-

storlek till uppgradering

(stor–mycket stor effekt

(RR< 0,5 > 2)?

Inte relevant

Ja (+1)

Summering av veten-

skapligt underlag

Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Reducera inhalationssteroider >50%



SÖ








Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: Astmakontroll



SÖ








Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN




SÖ








Osäkerhet (-1)





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Liten effekt, inte klinisk

signifikant Vissa problem (ev. avdrag)







Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer Ej klinisk signifikanta ef-fekter.


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN


Svår allergisk astma innebär att patienterna har kroniska symtom eller

återkommande exacerbationer trots behandling med höga doser inhalat-

ionssteroider i kombination med långverkande beta-2-stimulerare eller

leukotrienhämmare. Till dessa patienter kan behandling med anti-IgE

(Omalizumab) vara motiverat.


Tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad.


Hos barn och vuxna med svår allergisk astma som är okontrollerad trots be-

handling med höga doser inhalationssteroider ger tilläggsbehandling med

Omalizumab (anti-IgE) jämfört med placebo

minskad risk för exacerbationer, odds ratio 0,55 (konfidensintervall 0,46–


minskad risk för sjukhusinläggningar, OR 0,16 (konfidensintervall 0,06-


minskad användning av vid-behovsmedicinering (måttligt starkt veten-

skapligt underlag)

minskat behov av inhalationssteroider (måttligt starkt vetenskapligt un-

derlag)

minskning av astmasymtom (begränsat vetenskapligt underlag)

förbättrad livskvalitet, dock inte kliniskt relevant (begränsat vetenskapligt

underlag).

Effekten på exacerbationer, vid-behovsmedicinering och behov av inhala-

tionssteroider är kliniskt relevant. Förbättring av livskvalitet är inte kli-

niskt relevant.


I en analys av alla biverkningar fanns ingen skillnad mellan Omalizumab

och placebo (OR 0,92, konfidensintervall 0,81–1,06). Färre allvarliga bi-

verkningar har observerats hos patienter som fått Omalizumab jämfört

med patienter som fått placebo (OR 0,72, konfidensintervall 0,5–0,91).

Biverkningar i form a lokalreaktioner på injektionsstället förekommer of-

tare hos patienter som får Omalizumab (OR 1,72, konfidensintervall

1,33–2,24).


Effekten av tilläggsbehandling med subkutana injektioner med Omalizumab

har utvärderats i 21 randomiserade kontrollerade studier som ingår i en syste-

matisk översikt [1].

Slutsatserna baseras på 3 261 personer för exacerbationer, 1 824 personer

för sjukhusinläggningar, 3 524 personer för vid-behovsmedicinering, 1 188

personer för steroidreduktion, 1 136 personer för symtomscore och 2 981

personer för livskvalitet. Interventionsgruppen fick subkutan injektion med

Omalizumab som tillägg till standardbehandling vid måttlig till svår astma.


SOCIALSTYRELSEN

Kontrollgruppen fick placebo. Subgruppsanalyser gjordes på svåra astmati-

ker och barn.

I en systematisk översikt över långtidseffekterna av Omalizumab kunde

man inte påvisa någon effekt på exacerbationer om man bara tittade på stu-

dier längre än 52 veckor [2].




Vid otillräcklig effekt trots behandling steg 4 innebär tilläggsbehandling med

omalizumab en måttlig kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår jämfört

med placebo (god evidens).

Referenser

1. Normansell, R, Walker, S, Milan, SJ, Walters, EH, Nair, P. Omalizumab

for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2014;

1:CD003559.

2. Lai, T, Wang, S, Xu, Z, Zhang, C, Zhao, Y, Hu, Y, et al. Long-term

efficacy and safety of omalizumab in patients with persistent

uncontrolled allergic asthma: a systematic review and meta-analysis.

Scientific reports. 2015; 5:8191.

Litteratursökning






Ämne: Astma, allergisk, svår - Behandling med anti Ig E (omalizumab)


1. "Asthma"[Mesh] OR asthma[ti] 104240


105060


1588848

4. "omalizumab" [Supplementary Concept] OR "Anti-bodies, Monoclonal/therapeutic use"[Mesh] OR Xo-lair OR omalizumab OR anti IgE[ti] OR monoclonal anti*[ti]

85798

5. 1 AND 4

Filters: in process

14

6. 1 AND 4


39 (7)

7. 1 AND 4


84 (26)

*)



SOCIALSTYRELSEN




FT = Fritextterm/er



Ämne: Astma, allergisk, svår - Behandling med anti Ig E (omalizumab)



OR

asthma:ti

CDSR:180

DARE:244

Central: 14799

HTA:90


OR


CDSR:185

DARE:244

Central: 14928

HTA:90


OR


CDSR:614

DARE:1142

Central: 31236

HTA: 425

4. MeSH descriptor: [Antibodies, Monoclonal] explode all trees

OR

Xolair or omalizumab or "anti IgE" or "monoclonal anti*":ti,ab,kw

CDSR:60

DARE:301

Central:4301

HTA:350

5. 1 AND 4

NOT (conference or proceeding or meet-ing:ti,ab,kw)

CDSR: 1(1)

DARE: 4(3)

Cen-tral:236(41)

HTA:8(1)

*)






**)






SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.13

Tillstånd: Astma, svår, vuxna

Åtgärd: Bronkiell termoplastik

Rekommendation


Tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad och åtgärden förbättrar livskvali-

tet men ökar exacerbationer och sjukhusinläggningar under behandlingspe-

rioden. Åtgärden är fortfarande ny.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studie-design

Patientpopu-lation


Effektmått A

Symtomdri-ven Livskva-litet

Effektmått B

Läkemedels-konsumption

Effektmått C

Exacerbationer

Effektmått D

Mortalitet

Effektmått E

Lungfunkt-ions-data

Effektmått F

Serious Ad-verse Events

(SAE)

Kommentar

1 Cox G,

Thomson

NC, Rubin

AS, Niven

RM, Corris

PA.. AIR

Trial Study

Group.

2007 [1]

1:1 RCT

11 cen-tra, 4 län-der

N=116

Medelsvår astma (FEV1 prebronkodila-tation 60-85% av förväntat; Metacholintest med PC20 <8mg/ml.

Grundbehand-ling med LABA+ICS motsvarande >200 μg beclo-methasoneoch LABA motsva-rande >100 μg salmeterol

Stabila 6v inför randomisering.

Alla måste för-sämras vid LABA-utsättning med antingen ökad ACQ-poäng (+ >0.5 poäng jmf veckan innan utsättning) o/e

I= 56 (52 med I

slutanalysen)

I= termoplastik bilateralt i 3 se-anser med 3 veckors mellan-

rum.

K= 56 (49 med

i slutanalysen)

K= LABA + ICS motsvarande >200 μg beclo-methasoneoch LABA motsva-rande >100 μg salmeterol

SYMTOMFRIA DAGAR:

I= +86 da-

gar/pat/år

jmf med K-

gruppen.

AQLQ ök-

ning för I-

gruppen jmf

K-gruppen

på 0.69 po-

äng efter 1

år.

/ (safetystu-die först och främst, ingen power för ef-

fektmått)

Efter 1 år färre

exacerbationer i I-

än i K-gruppen:

I=-0.16± 0.37/pat/

vecka

K=0.04±0.29/Pat/

vecka

P = 0.005 och

P=0.01 med Wil-

coxon rank-sum

method, vilket ex-

trapo-leras till ca

10 milda exacer-

bationer färre

per pat/ år i I-

gruppen.

3 månader och

1år (efter sista

Thermoplastikbe-

hand-lingen) signi-

fikant skillnad mel-

lan I och K-

grupperna

(p=0.003)

0.

Förbättrad morgon-PEF:

I= +39L/min

jmf baseline.

K= +8L/min

jmf baseline.

I=

407 adverse

respiratory

events: 69%

milda, 28%

måttligt

svåra3% och

svåra.

K=

106 adverse

respiratory

Events: 69%

milda, 30%

måttligt

svåra och

3% svåra.

INLÄGGNINGAR under behand-lingspe-rioden:

I: 6 st (4pati-

enter)

4/6 pga Ast-maskov: 1 pat dag 1, 2 patienter dag

AIR-trial=

Safetystudie först och främst, ingen power för ef-fektmått.

Non-blinded

LABA togs bort under 2 veckors tid in-för varje utvär-dering: 3, 6 12 månader.

Obs! AIR-studiens pati-enter har mil-dare astma än RISA-studiens.

5års follow-up.

Alla får ICS+LABA. 2 veckor före thermoplastik seponeras LABA i 2 veckor och


SOCIALSTYRELSEN

PEF-försämring med 5% jmf in-nan LABA-utsättning.

Efter 1 år

(p=0.003)

I:0.18±0.31 per

patient och vecka

jmf med baseline

på

0.35±0.32/pat/vec

ka.

K=

0.31±0.46/pat/vec

ka jmf baseline på

0.28±0.31.

Exacerbation defi-nieras som mins-kad morgon PEF med 20% jmf ba-seline med LABA o/e behov att ta >3 puffar rescue medicine under en tvådagars-period.

30, 1 pat dag 85).

1/6 pga pleu-rit

1/6 pga par-tiell under-lob-sattleketas 2 dagar efter behandling.

K:2 st (2 pa-

tienter)

INLÄGGNINGAR under upp-följ-ningen: I=K

återinsättes därefter tom 3 månader efter. Då får de end-ast ta LABA vid svår ex-

acerbation.

Efter 1 år tas LABA bort på nytt fram tills uppföljningen

år 2.

Endast ex-acerbationer som uppstått under de 2 veckorna utan LABA registre-ras som ex-acerbation.

2 Thomson NC et al (2011) Long-term (5 year) safety of bronchial thermo-plasty: Asthma In-tervention Research (AIR) trial. BMC Pulm Med 11:8 [2]

Open la-bel, follow up

N= 67

Motsvarande ca 50% av del-tagarna i AIR-studien.

I AIR ingick Medelsvår astma (FEV1 prebronkodila-tation 60-85% av förväntat; Metacholintest med PC20 <8mg/ml.

Obs! Ingen in-tervention utan endast uppfölj-ning av båda grupperna

I=45/52 be-handlade thermoplastik pat från AIR-

studien.

K=24/49 från AIR-studiens kontrollgrupp.

Ingen skill-nad mellan grupperna i ICS-doser under 5års uppfölj-ningen.

0. I= stabila FEV1 och FVC över en 5-års period.

METACHOLIN-TEST:

dubblerat

PC20 i i I-gruppen t.o.m. år 3 ef-ter thermoplastik (år 1 ej sta-tiskstikt signi-fikant men år 2 och 3 ja)

Ingen ökad exacer-bations-fre-kvens over

tid (AE/pat låg på re-spektive 1.2, 1.3, 1.2, och 1.1 efter thermoplastik jmf med 1a årest uppfölj-ning.

Ingen ökad inlägg-

AIR-studiens

patienter bjöds in till ytterligare 4 års uppfölj-ning.

Ingen signifi-kant skillnad i ICS_doserna noteras över

tid.


SOCIALSTYRELSEN

Grundbehand-ling med LABA+ICS motsvarande >200 μg beclo-methasoneoch LABA motsva-rande >100 μg

salmeterol

Stabila 6v inför randomisering.

jmf med K-gruppen.

År 1:

I=1.53 ± 2.29 K=1.00 ±

2.46,

p = 0.378

År 2:

I= 1.21±2.99

K=-0.47±2.31,

p = 0.024;

År 3:

I=1.31±2.96

K=-0.44±2.27

p = 0.025

nings-fre-kvens efter

första året i I-gruppen (P=0.16)

Akutbesök

pga and-ningsbesvär skiljer sig ej i I- och K-gruppen år 2 och 3

K= p=0.41

I=p=1.00, (Fisher's Ex-act test).

3 Castro M et al (2010)

Effective-ness and safety of bronchial thermo-plasty in the treat-ment of se-vere asthma: a multicen-ter, ran-domized, double-blind, sham-con-trolled clini-cal trial.

Dubbel-blind, ran-domiserad pro-spective studie.

2:1 ran-domiser-ing.

”AIR2-trial”

30 siter i 6 länder.

N= 228 (inten-tion to treat)

I: 196

K: 101

>18 år.

>80% i varje arm hade ”svår” astma krävandes (>1,000 μg inh beclome-tasone eller equiva-lent/dag+ LABA (>100 μg sal-meterolo/dag

I:

Thermoplastik I sedvanliga 3 seanser med 3 veckors mellan-rum och I nar-kos.

K=”sham bron-

choscopy” med simulerad bron-koskopi i narkos under 60 minu-ters tid, även detta med 3 veckors mellan-rum och totalt 3 ”placebo-be-

handlingar”

Signifikant bättre AQLQ-poäng:

I: 1.35 ± 1.10

K= 1.16 ± 1.23

I=79%

nådde minst 0.5 poängs förbättring på AQLQ-skalan och gick från 4.30 poäng i snitt före in-tervention till 5.71 poäng i

Ingen än-

dring

avseende

Rescue

medicine

UNDER BEHANDLINGSPERIODEN: fler re-

spiratory events I båda grupperna.

I= i 85% av fallen

=1.0 händelser/ bronkoskopi

K=76% av patien-terna

=0.7 händelser/ bronkoskopi. Milda exacer-bationer:

I=43.6%

K=58.7%;

0. I: ingen änd-

ring avse-ende mor-gon PEF,

Ingen änd-ring av Pre- eller post-FEV1 heller!

Färre besök på Akutmot-tagnignar pga astma

I=-84% jmf K-gruppen.

Första dyg-net efter

thermoplastikbehandling:

fler “respi-ratory events”

I: 85%

K: 76%

Studien är dubbel-blindad avseende det utvärderande teamet (ej skopi-teamet) men en hög andel patienter gissade till vil-ken arm de randomiserats till redan efter 1a behand-lingen (p<0.011).

1-års follow-up


SOCIALSTYRELSEN

Am J Respir Crit Care Med 181(2):116–124 [3]

eller equiva-lent). Även pa-tienter med omalizumab-, o/e an-tileukotriene-, o/e peroral prednisone fick ingå I studien.

Alla skulle ha varit stabile 4 veckor innan inclusion och ha ett AQLQ-poäng på ≤6.25 samt prebron-chodiatations FEV1 ≤ 60% av förväntat, ha ett positivt methacholi-netest med PC20

≤8 mg/ml,

≥2 dagar med astmabesvär sista 4 veck-orna innan in-klusion.

Rökfri >1år och ha <10 packår i anamnesen.

I-gruppen ef-ter 6 måna-der.

K= 64%

nådde >0.5 poängs för-bättring på AQLQ-skalan.

Färre mis-sade skol/ar-betsdagar (-66% jmf med K-gruppen).

K:

64% nådde minst 0.5 po-ängs ökning på AQLQ-skalan med en ökning ef-ter 6 måna-der från 4.32 till 5.49 po-äng.

Ingen änd-ring avse-ende

symptom-

fria dagar.

Medelsvåra:

I=53.2%

K= 39.8%

Svåra:

I= 3.1%

K=1.5%

Majoriteten upp-står inom dag 1 ef-ter bronkoskopi och går över inom 1vecka.

EFTER BEHANDLINGS-PERIODEN: färre

exacerbationer i I-gruppen än i K-ar-men.

I= 70%

K= 80%

Relativ Risk Re-

duktion för ex-

acerba-tioner mel-

lan grupperna på

36%.

I= 27.3

K=42.9%

Risk Reduktion för

Akutbesök på

sjukhus på 84%

till fördel för I-

gruppen:

Inläggningar (antal pat):

I=19 (16)

K= 2 (2)

Men om-vända för-hållanden fr.o.m. vecka 6:

I: RR 36%

jmf med K-gruppen mot-svarande -32% av svåra ex-acerbationer (0.48 s 0.70 exxacer-bationer/pati-ent/år), en 84%ig risk reduktion (RR) för akutmottag-ningsbesök pga astma, -73% inlägg-ningar och -66% skol/ar-betsdagar jmf med kon-

trollgruppen.

I=

16 SAE

under studie-tiden inkl 1st svår hemoptys, asthamin-

läggningar.

I-gruppen gis-sar oftare vil-ken studiearm de lottats till: I=

P=0.011;

K= P=0.342.


SOCIALSTYRELSEN

I=0.07

K= 0.43 Akutbe-

sök/patient/år

EVENTS/Bronkoskopi (%):

I=3.4

K= 0.7

4 Castro M. Rubin A. Laviolette M.

AIR2 Trial Study Group. 2011 [4]

Follow up of AIR2-study

Se AIR2 =190

ÅR 1

N=181

ÅR 2

N= 166

Se AIR2, ingen interventions-studie utan endast uppfölj-ning.

Således

I=thermoplastik, bilateralt i 3 se-

anser.

K= usuall care.

/ Efter 2 år:

ICS-doser

I= minskad ICS-dos med >50% hos 15%.

Ökad ICS-dos hos 2.4%.

LABA-doser

I= 9.6% av patienterna hade >50% lägre dos LABA.

I= 1.8% hade >50% ökad LABA-dos.

I: exacerbations-frekvensen efter thermoplastik låg på:

30.9% 1 år efter och på

23% 2 år efter.

ÅR 1:

I=369 respiratory händelser hos 134 patienter (71.7%)

ÅR 2:

I=196 respiratory händelser hos 97 patienter (58.4%).

0 PRE-

BRONKO-DILATATION FEV1 sta-bil mellan år 1&2.

I=76.4±17.8% (n = 179)

K=74.5±19.3% (n = 156)

POST-

BRONKO-DILATATION FEV1 år 1&2:

I=83.4±16.4% (n = 178)

K=80.8±18.5% (n = 155)

I= Totalt 10 inläggningar på 2 år hos 7 patienter.

Endast stan-dard care

Utskrivna ef-ter 2.5 dygn.

Ingen ny stu-die, bara upp-följning av AIR2.

5 Pavord ID et al (2007) Safety and efficacy of bronchial thermo-plasty in sympto-matic, se-vere asthma. Am J Respir Crit Care Med 176(12):11

Open la-bel ran-domized

multicen-ter study

“RISA-study”

N= 32

I=15

K=17

>18 år.

Samtliga med svår okontrol-lerad astma

med pre-FEV1 >50% av för-väntat krävan-des minst

I: Thermoplastik i 3 behandlings-seanser med 3 veckors mellan-rum.

K: usuall care (inkl pos korti-son! Se kom-mentar-spalten)

Signifikant bättre ACQ i

I-gruppen än i K-gruppen:

VECKA 22

I=

21.04±1.03

K= –

0.13±1.00,

P=0.02

Signifikant minskning av rescue me-dicin-an-

vändning i I-gruppen trots redukt-ion av korti-kosteroiddo-serna.

VECKA 22

I=-26.6±

UNDER BEHANDLINGSPERIODEN

Sågs fler exacer-bationer initialt ef-ter 1a behand-lings-omgången jmf med K-grup-pen:

I=136 adverse re-sporatory events: 49% milda, 41% måttligt svåra och 10% svåra

0. Vecka 22:

Signifikant

förbättrad

prebroncho-

dilator

FEV1%

I=14.9± 17.4

K=–0.94±

22.3%,

P=0.04.

UNDER BEHANDLNGS-PERIODEN

I=

7 inlägg-ningar mot-svarande 4 patienter av 15 behand-lade.

5/7 inom 3 dygn.

“RISA-study”

Nedtrappnings-schema för pos kortison i båda grupperna!

Svårare astmafall i RISA jmf AIR-

studien.

FEV1 (postbron-kodilatation), symtomfria dagar, morgon och kvälls


SOCIALSTYRELSEN

85–1191 [5]

>750 μg inha-lerat fluticasone propionate dagligen (eller equivalent) samt LABA med eller utan tillägg av pe-rorala korti-kosteroider (<30mg Pren-disolon/dag), anti-leukotrie-ner, eller theophylline.

Samtliga med bronchiell hy-per-reaktivitet

(positivt meta-choline-test el-ler reversibel bronko-konstriktion det

senaste året).

VECKA 52

I=20.99±0.83

K=20.22±

0.78

P= 0.01

Signifikant

bättre

ACQLQ-

poäng i I-

gruppen jmf

K-gruppen.

VECKA 22

I=1.21±1.05

K=0.15±0.75

P=0.003

VECKA 52

I=1.53±0.79

K=

0.42±0.82

P=0.001

40.1 puffar/7

dygn

K= –

1.5±11.7

puffar/7 dygn

P= 0.05.

VECKA 52:

I=25.6±31.2

puffar/7 dygn

K=

26.1±12.4

puffar/7

dygn,

P=0.05

K=57 respiratory adverse

events: 49% milda, 47% mått-ligt svåra och 4% svåra.

Antalet exacerba-tioner ökade ej ef-ter resterande två thermoplastikbe-handlingar.

Ingen skill-

nad i post-

bronkdilate-

rande

FEV1%

I=5.7±8.6%

K=20.8±16.8

%

P=0.2

2/7 med seg-mentell ate-lektas i den ny behand-lade loben varav 1 fick rensugas bronkosko-

piskt.

K=0/17 (in-

lägg-ningar/kon-trollfall).

EVENTS/Bronkoskopi(

%):

I=15.6

K=0

UNDER UPPFÖLJNINGEN:

I=4 inlägg-ningar

K=1 inlägg-ning

P=0.32

PEF samt meta-cholinetesten blir inte bättre i I-ar-men jmf med K-armen.

1-års follow-up.

6 Cox G, Mil-

ler JD,

McWilliams

A, Fitzger-

ald JM,

Lam S.

2006. [6]

Prospek-tiv case series, icke-ran-domi-serad.

N=16

(2 siter: A=10 patienter

B= 6 patienter)

Vuxna:

Snittålder 39 (range 24-58).

/

(ingen randomi-sering, alla 16 genomgick bila-teral

thermoplastik:

13/16 patienter i 3 thermoplastik-seanser

SYMTOMFRIA DAGAR

(% av pati-enter som upplever ökat antal besvärsfria dagar):

I=baseline

(50%),

Ingen signifi-kant skillnad före och ef-ter behand-lingar (p>0.05).

Snittkon-sumptionen var dock låg med 1dos rescue medi-cine/dag.

0 mortalitet.

3 SAE (1% av de totala 312 stycken) men var icke procedurre-laterade.

SPIROMETRI-RESULTAT:

Ej signifi-

kant förbätt-

ring av FEV1

(% av för-

väntat)

312 AE varav 155 procedurre-laterade. 74% (230) var milda, 25% (79) måttliga och 3(1%) svåra. Inga svåra

Ej randomiserad.

Alla premedi-ci-nerades med p.o. corticosteroider (20-30mg

Prednisolon)


SOCIALSTYRELSEN

Stabil astma >6 veckor pre-inklusion.

Mild to Moder-

ate asthma:

Prebronchodi-

lator FEV, %

predicted

(mean±SD) 82.28 ±13.97

50% av da-garna var be-svärsfria innan intervention.

1/16 endast 2 seanser och fullföljde alltså inte seans nr 3; 2/16: 4st be-handlings-sean-ser.

vecka 12

ökat till

(73%)

(p=0.015).

Prebronk-di-

latation vid

baseline och

efter 2 år:

Baseline

(82.2± 14.0,

n=16).

Efter 2 år:

85.7±13.1,

N= 15).

Signifikant

förbättring

av FEV1 (%

av förväntat):

12 vecka

(88.6±16.1,

n= 15,

p=0.043) och

efter 1 år

(88.3±17.1,

N=16, p=0.030).

METACHOL

INE-

PROVOCAT

ION:

PC20 ökade

hos alla

med:

var proce-durrelate-

rade.

Alla thermoplastik-relaterade AE går över <1 vecka

och 90/155 (58%) gick över spon-tant.

Akut exacer-bation upp-står i snitt dag 1.7 efter skopi och går över dag 4.6 med hjälp av sed-vanlig be-handling.

Slemhinnorna blir ofta vita efter be-handling. Såle-des omöjligt att

blinda operatören

2-års uppföljning.


SOCIALSTYRELSEN

12 veckor:

2.37±1,72 (p

<0.001),

1 år:

2.77±1.53

(p<0.007),

2år:

2.64±1.52

(p< 0.001)

PEF-DAGBOK:

Morgon PEF (L/min) (n): 427.1±108.1 (15) 465.9±111.8 (13) p=0.010

Kvälls-PEF (L/min) (n): 435.3±96.0 (16) 476.4±114.5 (12) p=0.007

7

Doeing DC

et al

“Safety

and Feasi-

bility of

Bronchial

Thermo-

plasty in

Asthma

Patients

Case se-ries

N=8

Alla med svår astma: FEV1 emmaln 51.8 till 8.6% av för-väntat före bronkdilatation och 2.9-1.2 in-

läggningar/år

/ / / 0 mortalitet. I=

Ingen änd-ring I FEV1

postbronkdi-laterande ef-ter 15 vekor.

FEV1 (pre-

BT

FEV1 51.8 ±

8.6% vs.

I=

Ingen ökad

inläggnings-

frekvens

(2.88±1.20

inläggningar

året innan

thermoplasti

k jmf med

0.50 ± 0.33

Severe asthma = alla låg inne en natt efter inter-vention (ingen intuberad eller ventilerad non-invasivt).

31 veckors upp-följning I snit (range 15-72 veckor).


SOCIALSTYRELSEN

with Very

Severe

Fixed Air-

flow Ob-

struction: A

Case Se-

ries

2013 [7]

Grund-medici-

nering bestå-

ende av >1000

mcg/dag av

fluticasone el-

ler equivalent,

och LABA

motsvarande >

100 mcg sal-

meterol eller

equivalent.

post-BT

FEV1 52.1 ±

9.2%, p 0

.4).

under de 31

follow-up

veckorna i

snitt efter in-

tervention).

Ingen FEV1-förbättring!

8 Torrego et

al. Bron-

chial ther-

moplasty

for moder-

ate or se-

vere per-

sistent

asthma in

adults.

2014 [8]

Coch-rane Re-view (in-kluderande studi-erna AIR (N=112), AIR2 (N=288) och RISA

(N=34))

N=429

(3 RCT varav

1 blindad RCT som jmf thermoplastik vs placebo in-tervention samt 2 RCT som jmf thermoplastik och optimalt farmakologiskt ömhänderta-

gande )

I=

I= termoplastik bilateralt i 3 se-anser med 3 veckors mellan-rum i två av tre studier, och sham-bronko-skopi i den tredje.

K=

K= LABA + ICS motsvarande >200 μg beclo-methasoneoch LABA motsva-rande >100 μg

salmeterol

AQLQ efter 12 månader

I= +0.28, (95% CI

0.07-0.50);

K= 5.1-5.7

ACQ efter

12 måna-

der:

I= -0.15,

(95%CI -

0.40- 0.10)

K= -0.55 till -

0.01

Rescue me-dication un-der 12 må-nader (antal

puf-far/vecka).

I= -0.68

(3.63 lägre

till 2.28

högre)

K=

-9.99 till -

0.10

AIR påvisade inga

signifikanta skill-

nader mellan I och

K beträffande

svåra exacer-

bationer.

AIR 2 visar längre

frekvens av svåra

exacerbationer

per patientår i in-

terve-

netionsarmen:

I= 0.48 ± 0.

067

K=0.70 ± 0.122

Inga signifi-

kanta för-

bättringar

(medundan-

tag för ökad

morgon-PEF

in en studie).

Sjukhusin-

läggningar

under be-

handlings-

perioden

(N=429):

I= 8% (3-23)

K= 2%

RR 3.5 (95%

CI 1.26 till

9.68) mot-

svarande 6%

av

thermoplasti

kbehandlade

patienter be-

höver sjuk-

husinlägg-

ningar (95%

CI 1-21) pga

intervent-

ionen.

Livskvalitén är det som löper störst risk för bias i de två RCT som ej hare n sham-arm.


SOCIALSTYRELSEN

Sjukhusin-

läggningar

efter be-

handlings-

perioden.

Uppfölj-

nings-

tid(N=429)

I=4%

K=5%

RR 1.12

(0.44 till

2.85)


SOCIALSTYRELSEN




Absolut effekt/

risk (K–I)



Kommentar

A – Livskvalitet N=116 (#70)

N= 228 (#48)

N=32 (#64)

#70 anger endast slut-skillnaden mellan I och K.

#48:AQLQ:1.16±1.23

#64: ACQ i vecka 22= -0.13±1.00 och i vecka

52 =20.22± 0.78

#70 anger endast slutskillnaden mel-lan I och K.

#48: -0.19

#64: ACQ + 20.9 po-äng i vecka 22 och i

v 52 - 0.77

#70: Ökat antal symtomfria da-gar/pat/år med +86% i I-armen jmf med K-armen efter 52 veckor.

#70: AQLQ ökar med 0.69 i I-armen jmg med K-armen efter 52 veckor.

#48: AQLQ= -0.163

#64: ACQ vecka22=161,8 en vecka 52

ACQ= 1.03

+++ Avdrag pga små stu-diepopulationer och att endast 1 RCT är

dubbelblindad.

B – Läkemedelskon-sumption

N=67 (#29) samma doser ICS efter 5 år.

N=116 (#70) ingen power

N=228 (48) Ingen ändring i rescue medication

N= 190 (#25)

N=32 (#64)

#64 LABA

VECKA 22

K= –1.5±11.7 puffar/7

dygn

#64: LABA

VECKA 22

-28.1

#29 samma doser ICS efter 5 år.

# 48 Ingen ändring i

rescue medication

#25: Efter 2 år:

ICS-doser

I= minskad ICS-dos med >50% hos 15%.

Ökad ICS-dos hos 2.4%.

LABA-doser

I= 9.6% av patien-terna hade >50%

lägre dos LABA.

++ Svårt att jämföra och

veta om data är över-

förbara o/e överens-

stämmande.

I studierna anges inte

alltid exakta skillnader

mellan grupperna

utan endast en slut-

kalkyl eller en bedöm-

ning, typ ”ingen skill-

nad mellan

grupperna” K och I.


SOCIALSTYRELSEN

I= 1.8% hade >50% ökad LABA-dos.

#64 LABA--doser

VECKA 22= 18.73

C – Exacerbationer N=116 (#70)

N=228 (#48)

#70 Efter 52 veckor:

K=0.04±0.29/Pat/vecka

#48 EFTER behand-lingsperioden:

färre exacerbationer i I-gruppen än i K-armen.

K=42.9

#70 Efter 52 veckor: -0.12/pat/ vecka

#48 EFTER behand-lingsperioden =15.6

#70 Efter 52 veckor: -3/pat/ vecka.

#48 EFTER behand-

lingsperioden: 0.36

Rel. Risk reduktion på 36%

++ I alla studier ökar an-talet respiratory events i anslutning till interventionerna. Men efter 1år sedan be-handling 3/3 så minskarbåde antal akutbesök och ex-acerbationer.

Avdrag för möjlig pub-likationsbias/

rapporteringsbias.

D –Mortalitet N=67 (#29).

N=116 (#70)

N=228 (48)

N= 190 (#25)

N=32 (#64)

Ingen mortalitet Ingen mortalitet Ingen mortalitet, så-ledes RR på 0%

++ Ingen mortalitet

E- Lungfunktionsdata N=116 (#70)

N=67 (#29)

N=228 (#48)

#70: Morgon-PEF efter

1 år: K= +8L/min

#29 METACHOLINTEST

År 2: K=-0.47±2.31,

År 3: K=-0.44±2.27

#48: ingen ändring av-

seende morgon PEF,

Ingen ändring av Pre- eller post-FEV1 heller!

#70: Morgon-PEF

efter 1 år: -31L/min

#29 METACHOLINTEST

År 2: -1.68

År 3: -0.87

#48: Kan ej beräk-

nas

#70: Morgon-PEF

efter 1 år: -3.875

#29

METACHOLINTEST

År 2: 3.57

År 3: 1.98

#48: Kan ej beräk-

nas

++ Dessvärre olika funkt-ionsdata i de olika studierna.

#29: METACHOLIN-TEST: dubblerat

PC20 i i I-gruppen t.o.m. år 3 efter thermo-plastik (år 1 ej statiskstikt signifikant men år 2 och 3 ja) jmf med K-gruppen.

#29 FVC och FEV1 beskrivs bara som ”stabila” över 5 år i båda grupperna.


SOCIALSTYRELSEN

N=190 (#25)

N=32 (#64)

#25: PRE-BRONKO-

DILATATION FEV1 stabil mellan år 1&2.

K=74.5±19.3% (n =

156)

POST-BRONKO-

DILATATION FEV1 år 1&2:

K=80.8±18.5% (n =

155)

#64 prebronchodila-

tor FEV1%

K=–0.94± 22.3%,

#25: PRE-

BRONKO-DILATATION FEV1 mellan år 1&2:

-1.9

POST-BRONKO-

DILATATION FEV1 år 1&2: -2.6

#64 prebronchodi-

lator FEV1%: -

15.84

#25: PRE-

BRONKO-DILATATION FEV1 stabil mellan år 1&2:

-0.025

POST-BRONKO-

DILATATION FEV1

år 1&2: -0.032

Signifikant förbättrad

prebronchodilator

FEV1% = 16.85

#48 kvantifierar inte heller och skriver att ”ingen ändring” avse-ende morgon PEF, Pre- eller post-FEV1 föreligger.

#64 Signifikant för-

bättrad pre-bron-

kvidgande FEV1%

men ingen skillnad i

post-värdena.

F – Serious Adverse Events

N=228 (#48) #48 Akutbesök efter 52 veckor: K= 0.43 Akut-besök/patient/år

#48 Akutbesök efter 52 veckor: 0.36 Ak-utbesök/patient/år

#48 Risk Reduktion

för Akutbesök/pati-

ent/år på sjukhus på

84% till fördel för I-

gruppen.

++ Tilläggsinformation från #29 (N=67, follow-up av AIR stu-dien) noterades Ingen ökad exacerbations-frekvens over tid (AE/pat låg på re-spektive 1.2, 1.3, 1.2, och 1.1 efter thermoplastik jmf med 1a årest uppföljning; Ingen ökad inlägg-nings-frekvens efter första året i I-gruppen (P=0.16); Akutbesök pga andningsbesvär skiljer sig ej i I- och K-gruppen år 2 och 3

K= p=0.41

I=p=1.00, (Fisher's Exact test) men


SOCIALSTYRELSEN

ingen RR kan beräk-nas pga bristande uppgifter.


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: A/ Livskvalitet


Studiedesign RCT (++++) 3 stycken: ++++ N=116, RCT, open label

N=228, RCT dubbelblind

N=32, RCT, open label



Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) N=116 Icke-blindad RCT men å andra sidan togs LABA bort 2 veckor inför varje utvärdering och jäm-förelse.

N=228 Dubbel blindad RCT

N=32 open label RCT

Vissa begränsningar (ev. avdrag) X



Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) X I samtliga studier sker en kliniskt och statistiskt sig-nifikant förbättring av ACQ o/e ACQLQ även i den dubbelblindade stu-dien (den största med N=228)


Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Resultat av samma stor-leksordning i samtliga RCT.

Det som varierar mellan studierna är antalet sym-tomfria dagar.





Oprecisa data (-1)






gradering?

Nej (inget avdrag) Fortfarande begränsat pa-tientunderlag: total har 376 patienter ingått i 3 RCT.

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


2)?

Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++ Avdrag pga litet patient-underlag.


SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: B/ Läkemedelskonsumtion


Studiedesign RCT (++++) ++++ N=67, open label (2 års uppföljning); N=64, open label; N=228 Dubbel blind; N=190 (dubbel blind, samma population som i N=228-RCT’n); N=32 open label RCT



Kommentar


I studierna anges inte alltid exakta skillnader mellan grupperna utan endast en slutkalkyl eller en bedömning, typ ”ingen skillnad”…



-1



Se ovan, således svårt att jämföra och veta om data är över-förbara o/e överens-

stämmande.


Osäkerhet (-1) -1



X





Oprecisa data (-1)



X





Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1) Nej


Starkt (++++)


++


SOCIALSTYRELSEN

Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

Effektmåttet: C/ Exacerbationer


Kommentar

Studiedesign RCT (++++) ++++ N=116 (#70)

N=228 (#48) Observationsstudie (++)


Kommentar


Antalet respiratory events ökar i alla RCT och OS i anslutning till interventionerna Men ef-

ter 1år sedan behandling 3/3 så minskar både an-tal akutbesök och ex-acerbationer.

Avdrag då kvantitativa

mått ofta saknas.





Se ovan, endast 2 stu-dier


Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) X Se ovan, endast 2 stu-dier med tydlig redovis-ning men där överens-stämmer data väl.





Oprecisa data (-1)


Inga problem (inget avdrag) Tyvärr rapporteras inte alltid exacerbationer i kvantitativa termer, därav avdraget.




Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer N=228 och dubbelblind RCT är i särklass den största inom området!


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


SOCIALSTYRELSEN


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++

Effektmåttet: D/ Mortalitet


Kommentar

Studiedesign RCT (++++) ++++ N=67 (#29).

N=116 (#70)

N=228 (48)

N= 190 (#25)

N=32 (#64)



Kommentar


Patientmaterialet för litet för att utvär-dera mortalitet Vissa begränsningar (ev.

avdrag) X




X


Osäkerhet (-1)



X




Patientmaterialet för litet för att upp-täcks skillnader i

mortalitet Vissa problem (ev. avdrag)




X




Nej (inget avdrag) Ingen mortalitet ob-serverad i någon

grupp. Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


SOCIALSTYRELSEN


Kommentar


Inte relevant x

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++ Ingen mortalitet ob-serverad i någon grupp.

Effektmåttet: E/ Lungfunktionsdata


Kommentar


N=67 (#29)

N=228 (#48)

N=190 (#25)

N=32 (#64)



Kommentar


Studierna jämför olika lungfunktions-data och redovisa sällan numerära värden utan beskri-ver att ”ingen” för-bättring eller för-sämring skett.



-1



Se ovan


X

Osäkerhet (-1)



X Se ovan men när samma mått stude-ras tycks alla data peka åt samma håll.





Oprecisa data (-1)






SOCIALSTYRELSEN


Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++ Se ovan: studiekva-

litet och överens-

stämmelse.

Effektmåttet: F/ Serious Adverse Events


Kommentar


N=228 (#48) Dub-belblind



Kommentar


X





Litet patientun-derlag, men alla RCT och SÖ pekar åt samma håll.


X

Osäkerhet (-1)



X Se ovan




Relativ Riskredukt-ion inte alltid möjlig att beräkna pga icke-detaljerade data.







SOCIALSTYRELSEN



Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1) Nej


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++ I anslutning till själva termoplastik-behandlingarna ökar alltid respira-tory events, men de kräver sällan in-läggning!


Bronkiell termoplastik hos personer med svår astma.




Vid farmakologiskt svårbehandlad astma ger behandling med bronkiell

termoplastik jämfört med standardbehandling

förbättrad livskvalitet (måttligt starkt vetenskapligt underlag)

oförändrad astmarelaterad läkemedelsförbrukning (begränsat vetenskap-

ligt underlag)

tillfällig ökning av exacerbationer under behandlingsperioden, ej under

uppföljningstiden (begränsat vetenskapligt underlag)

ingen ökad mortalitet (begränsat vetenskapligt underlag)

tillfällig ökning av sjukhusinläggningar under behandlingsperioden, ej un-

der uppföljningstiden (begränsat vetenskapligt underlag).

Bronkiell termoplastik kan erbjuda kliniskt relevant symtomlindring när alla

tre behandlingstillfällen i narkos genomförts, men till priset av tillfälligt

ökade luftvägsrelaterade besvär och sjukvårdstillfällen. Den längsta tillgäng-

liga uppföljningen är 5 år.


Interventionen förknippas med exacerbationer som oftast är spontant

övergående men i undantagsfall intensivvårdskrävande.



SOCIALSTYRELSEN

I granskningen ingår 8 studier varav 5 är randomiserade kontrollerade studier

[1-7] samt en systematisk översikt [8]. Slutsatserna baseras på 376 personer

för effektmåttet livskvalitet, 633 personer för effektmåttet astmarelaterad lä-

kemedelsförbrukning, 344 personer för effektmåttet exacerbationer, 633 per-

soner för effektmåttet mortalitet, 633 personer för effektmåttet lungfunkt-

ionsdata och 344 personer för effektmåttet sjukhusinläggningar (serious

adverse events).

Kontrollgrupperna erhöll standardbehandling med inhalationssteroid och

långverkande betaagonister samt kortverkande luftrörvidgande mediciner vid

behov. Interventionsgruppen behandlades med samma farmakologiska under-

hållsbehandling, inklusive kortverkande vid behov, som kontrollgruppen

samt genomgick behandling med bronkiell termoplastik i narkos vid tre sepa-

rata tillfällen med cirka tre veckors mellanrum. Termoplastikbehandlingen

var dubbelblindad i den största RCT-studien.


Termoplastikens verkningsmekanismer samt effekten på bronkslemhinnan är

inte fullt kartlagda. Långtidsuppföljning är ännu knapphändig och kliniska

data ytterst begränsade. Det kvarstår att klargöra om termoplastik leder till

förbättrade lungfunktionsdata, minskad sjukvård- och läkemedelskonsumt-

ion. En svensk studie för att besvara dessa frågor saknas.





Referenser

1. Cox, G, Thomson, NC, Rubin, AS, Niven, RM, Corris, PA, Siersted,

HC, et al. Asthma control during the year after bronchial thermoplasty.

N Engl J Med. 2007; 356(13):1327-37.

2. Thomson, NC, Rubin, AS, Niven, RM, Corris, PA, Siersted, HC,

Olivenstein, R, et al. Long-term (5 year) safety of bronchial

thermoplasty: Asthma Intervention Research (AIR) trial. BMC

Pulmonary Medicine; 2011. s. 8.

3. Castro, M, Rubin, AS, Laviolette, M, Fiterman, J, De Andrade Lima, M,

Shah, PL, et al. Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the

treatment of severe asthma: a multicenter, randomized, double-blind,

sham-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med. 2010;

181(2):116-24.

4. Castro, M, Rubin, A, Laviolette, M, Hanania, NA, Armstrong, B, Cox,

G. Persistence of effectiveness of bronchial thermoplasty in patients

with severe asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011; 107(1):65-70.

5. Pavord, ID, Cox, G, Thomson, NC, Rubin, AS, Corris, PA, Niven, RM,

et al. Safety and efficacy of bronchial thermoplasty in symptomatic,

severe asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2007; 176(12):1185-91.

6. Cox, G, Miller, JD, McWilliams, A, Fitzgerald, JM, Lam, S. Bronchial

thermoplasty for asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173(9):965-

9.

7. Doeing, DC, Mahajan, AK, White, SR, Naureckas, ET, Krishnan, JA,

Hogarth, DK. Safety and feasibility of bronchial thermoplasty in asthma


SOCIALSTYRELSEN

patients with very severe fixed airflow obstruction: a case series. J

Asthma. 2013; 50(2):215-8.

8. Torrego, A, Sola, I, Munoz, AM, Roque, IFM, Yepes-Nunez, JJ,

Alonso-Coello, P, et al. Bronchial thermoplasty for moderate or severe

persistent asthma in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2014;

3:CD009910.

Litteratursökning


Ämne: Astma, svår – Termoplastik


1. MeSH, FT (Asthma[Majr] OR severe asthma[ti]) AND (Cathe-ter Ablation[MeSH] OR thermoplast* OR alair[tiab] OR ablation[tiab])

82 (32)

*)




FT = Fritextterm/er


**)


Ämne: Astma, svår – Termoplastik (rad 106)


1. MeSH, FT MeSH descriptor: [Asthma] explode all trees

OR

"severe asthma":ti

CDSR:147

DARE:244

Central:8538

HTA:89

2. MeSH, FT MeSH descriptor: [Catheter Ablation] explode all trees

OR

thermoplast* or alair or ablation:ti,ab,kw

CDSR:58

DARE:113

Central:2010

HTA:158

3. 1 AND 2 CDSR:0 (1)

DARE:1 (0)

Central:13 (3)

HTA:5 (2)

*)






**)






SOCIALSTYRELSEN


SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.14

Tillstånd: Astma, rinitsymtom, vuxna och barn ≥ 6 år

Åtgärd: Nasala steroider för astmakontroll

Rekommendation


Åtgärden har ingen effekt på astmasymtom eller lungfunktion.

Kommentar: Rinitbehandling ska alltid övervägas separat.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studie-design

Patientpopu-lation

Behandling i kontroll- och in-terventions-grupp

Effektmått A

FEV1

Effektmått B

PEF

Effektmått C

Astmasymtom

Effektmått D

Bronkiell reakti-vitet

Kommentar

1 Taramarcaz,

Gibson 2003

[1]

SÖ inkl

14 RCT

477 pa-

tienter

sista

sökning

mars

2004

477 barn och

vuxna med sam-

tidig allergisk

rinit och astma

10 studier inklu-

derade vuxna, 3

barn, 1 båda

barn och vuxna

I: INCS (nasala ste-

roider)

K:

-placebo (12 stu-

dier)

-intranasal antihista-

min (1)

-inhalationssteroid

(1)

-SIT (1)

5 RCT

Icke-signifikant

förbättring av

FEV1 (SMD 0,31;

95 % KI

-0,04 ̶ 0,65)

.

3 RCT

Ingen effekt på

PEF

2 RCT

Icke-signifikant

förbättring av ast-

masymptom

(SMD 0,61; 95 %

KI

-0,04 ̶ 1,26)

3 RCT

Ingen effekt på

bronkreaktivitet

(SMD -0,20)

Biverkningar:

INCS var väl

tolererad och

biverkningar

lindriga

2 Lohia et al

2013 [2] SÖ inkl

18 RCT

(2162

patien-

ter)

Barn och vuxna

med astma och

samtidig aller-

gisk rinit

I: INCS (+/- samti-

dig ICS)

K:

-placebo

-ICS

Hela materialet:

SMD = 0,16 (-

0,03–0,36)

Subgruppsanalys:

INCS vs placebo

SMD = 0,31; 95

% KI, 0,04–0,58

INCS+ICS vs ICS: SMD = 0,04

(-0,15–0,22)

Hela materialet:

WMD = 0,69

(0,04–1,35)

Subgruppsana-lys:

3 RCT

INCS+ICS vs ICS:

WMD -0,24 (-1,31–0,82)

Subgruppsanalys:

INCS vs placebo

SMD = 0,46; 95

% KI, 0124–0,79

INCS+ICS vs ICS:

WMD = 0,38 (-0,05–0,81)


SOCIALSTYRELSEN

227




Absolut effekt/

risk (K–I)



Kommentar

A – FEV1 #1: 142 pat (5 studier) Ingen signifikant för-bättring av FEV1

SMD 0,31 (ns)

+++ Måttligt stark evidensstyrka ingen skillnad

B – PEF #1: 77 pat (3 studier) Ingen signifikant för-bättring av PEF

Ingen effekt +++ Måttligt stark evidensstyrka Ingen skillnad

C – Astmasym-tom

#1: 41 pat (2 studier) Ingen signifikant för-bättring av astma-symptom

SMD 0,61 (ns)

++ Begränsad evidensstyrka ingen skillnad

D – Bronkiell reaktivitet

#1: 88 pat (3 studier) Ingen signifikant ef-fekt på bronkiell re-aktivitet

SMD -0,20 (ns)

+ Otillräcklig evidensstyrka ingen skillnad

ns=ej signifikant


SOCIALSTYRELSEN

228


Effektmåttet: FEV1


Kommentar




Kommentar

Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Begränsningar vid con-cealment of randomisat-ion.

Begränsningar vid be-skrivning av blindnings-

metod




Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Svårighetsgrad av astma är dåligt beskriven. Viss osäkerhet (ev. avdrag) X

Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)

Publikations- och/eller rapporte-

ringsbias

Inga problem (inget avdrag) I SÖ 2 (Lohia 2013) är 1 RCT med FEV1 som ef-fektmåttet inte inklude-rade. Det påverkar dock inte slutsatsen.




Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1


#2: signifikant effekt (FEV1) i subgrupp utan inhalationskortison. SMD 0,31 (0,04-0,58).


Kommentar

Medför studiens ef-fektstorlek till upp-gradering (stor–mycket stor ef-

fekt)?


Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)



SOCIALSTYRELSEN

229

Otillräckligt (+)

Effektmåttet: PEF


Kommentar




Kommentar


Begränsningar vid con-cealment of randomisat-

ion.

Begränsningar vid be-skrivning av blindnings-metod


X



Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Olika studier mäter anti-gen morgonPEF, mor-gon- samt kvälls PEF el-ler mean PEF


Osäkerhet (-1)


Överensstäm-melse






Oprecisa data (-1)


Inga problem (inget avdrag) I SÖ 2 (Lohia 2013) är 2 RCT med PEF som ef-fektmåttet inte inklude-rade. Det påverkar dock inte slutsatsen.




Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1



Kommentar


Inte relevant X

Ja (+1)


derlag

Starkt (++++)


Måttligt stark

(+++)


SOCIALSTYRELSEN

230

Begränsat (++)

Otillräckligt (+)


SOCIALSTYRELSEN

231

Effektmåttet: Astmasymtom


Kommentar




Kommentar

Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Begränsningar vid con-cealment of randomisat-ion.

Begränsningar vid be-skrivning av blindnings-

metod






Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Motstridiga slutsatser mellan två meta-ana-

lyser. Viss heterogenitet (ev. avdrag)




Oprecisa data (-1)


Inga problem (inget avdrag) I SÖ 2 (Lohia 2013) är 2 RCT med effektmåttet astmasymptom inte in-kluderade: 1 RCT (Wood 1995) visade positiv ef-fekt av INCS på nedre luftvägssymptom, 1 RCT visade ej effekt på astma-score (Armitage 1992).




gradering?

Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer 3 studier med samtidig INCS- och ICS-behandling (mer kliniskt relevant gr) visade på ingen effekt på astma-symtom med INCS SMD -0,24 (-1,31–0,82)


Kommentar

Medför studiens effekt-storlek till uppgrade-ring (stor–mycket stor effekt?


Ja (+1)


Starkt (++++) Begrän-sat (++)


SOCIALSTYRELSEN

232


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

Effektmåttet: Bronkiell reaktivitet


Kommentar




Kommentar


Begränsningar vid conceal-ment of randomisation.

Begränsningar vid beskrivning av blindningsmetod.


X



Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Astmans svårighetsgrad ej specificerad Viss osäkerhet (ev. avdrag) X

Osäkerhet (-1)


Överensstäm-melse

Inga problem (inget avdrag) Varierande resultat mellan två meta-analyser med olika slut-

satser. Viss heterogenitet (ev. avdrag)


-1



Oprecisa data (-1)


Inga problem (inget avdrag) I SÖ 2 (Lohia 2013) är 5 RCT med bronkiell hyperreaktivitet som effektmått inte inklude-rade. 3 av dessa 5 studier vi-sar på ingen effekt av INCS.



-1


till nedgradering?

Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1


Ref 2: Subgruppanalyser vi-sade effekt hos patienter utan samtidig ICS: WMD 0,46 (0,12–0,79). Utan ICS ingen effekt: WMD 0,38 (-0,05–0,81)


Kommentar

Medför studiens effektstorlek till uppgradering (stor–mycket stor effekt)?


Ja (+1)


SOCIALSTYRELSEN

233


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

Otillräck-ligt (+)


SOCIALSTYRELSEN

234


Astma och allergisk rinit förekommer ofta samtidigt och allergisk rinit är en

känd riskfaktor för astmautveckling. Eftersom patologiska mekanismer

bakom dessa tillstånd i luftvägarna till stor del är överlappande, har man fö-

reslagit att behandling av rinitsymtom med nasala steroider kan förbättra

astma.




Vid astma och samtidiga rinitsymtom ger behandling med nasala steroider

ingen signifikant effekt på astmasymtom (begränsat vetenskapligt un-

derlag)

ingen signifikant effekt på lungfunktionsmåtten FEV1 eller PEF (måttligt

starkt vetenskapligt underlag).

Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av na-

sala steroider på bronkiell hyperreaktivitet.


Nasala steroider kan ge lokala biverkningar såsom näsblödningar.


Effekten av nasala steroider för astmamått har studerats i 14 randomiserade

kontrollerade studier vilka är sammanställda i 1 systematisk översikt. [1].

Översikten, som inkluderade 477 patienter, visade ingen signifikant effekt av

nasala steroider på FEV1 eller PEF och begränsad effekt på astmasymtom

samt bronkiell reaktivitet. Ytterligare 1 systematisk översikt har granskats

och inkluderats i det vetenskapliga underlaget [2].







Referenser

1. Taramarcaz, P, Gibson, PG. Intranasal corticosteroids for asthma control

in people with coexisting asthma and rhinitis. Cochrane Database Syst

Rev. 2003; (4):CD003570.

2. Lohia, S, Schlosser, RJ, Soler, ZM. Impact of intranasal corticosteroids

on asthma outcomes in allergic rhinitis: a meta-analysis. Allergy. 2013;

68(5):569-79.


SOCIALSTYRELSEN

235

Litteratursökning






Ämne: Riktlinjer för Astma/KOL

Astma, rinitsymtom - Nasala steroider




3. 1 OR 2 102077

4. (("Rhinitis"[Mesh:NoExp]) OR "Rhinitis, Allergic, Perennial"[Mesh]) OR "Rhinitis, Allergic, Sea-sonal"[Mesh]

23721

5. pollen Allergy[tiab] OR allergic rhinitis[tiab] OR pol-linosis[ti] OR Rhinitis[ti]

15522

6. 4 OR 5 28396

7. 3 AND 6 7045

8. intranasal steroid*[tiab] OR nasal steroid*[tiab] 506

9. (intranasal[ti] OR nasal[ti]) AND steroid*[ti] 261

10. 8 OR 9 597

11. 7 AND 10 45 (4)

*)


FT = Fritextterm/er



Ämne: Riktlinjer för Astma/KOL, Astma, rinitsymtom - Nasala steroider




3. 1 OR 2 17368

4. MeSH descriptor: [Rhinitis] explode all trees 2852

5. "pollen allergy" or "allergic rhinitis" or pollinosis or Rhinitis:ti (Word variations have been searched)

3147

6. 3 OR 4 4504

7. 3 AND 6 544

8. "intranasal steroid*" or "nasal steroid*":ti.ab.kw (Word variations have been searched)

172

9. (intranasal or nasal) and steroid*:ti (Word variations have been searched)

132


SOCIALSTYRELSEN

236

10. 8 OR 9 212

11. 7 AND 10 19 (0)

12. CDSR 0 (0)

13. DARE 0 (0)

14. HTA 0 (0)

15. CENTRAL 19 (1)

*)






**)






SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.15

Tillstånd: Astma, rinitsymtom, vuxna och barn ≥ 6 år

Åtgärd: Leukotrienhämmare för astmakontroll

Rekommendation


Åtgärden har effekt på lungfunktion men det vetenskapliga underlaget är otill-

räckligt vad gäller effekt på astmakontroll.

Kommentar: Rinitbehandling ska alltid övervägas separat.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studiede-sign

Patientpo-pulation

Behandling i kontroll- och in-terventions-grupp

Effektmått A

Morning PEF

Effektmått B

Astmakontroll

Effektmått C

Vid-behovs-medicinering

Effektmått D

Astmafria da-gar

Effektmått E

Livskvalitet

Kommentar

1 Price et al 2006 [1]

Post hoc

analys av

RCT

410 patienter med astma samt aller-gisk rinit (AR) och 479 patienter med astma utan AR 15-75 år.

I: Montelukast 10

mg+budesonid

800 µg/dag

K: Budesonid

1600 µg/dag

Behandlingstid 12

veckor

Signifikant för-bättring i inter-ventions-grupp hos pat med astma+AR (LS mean diffe-rence 14,2 l/min) men inte hos pat med

astma utan AR

.

Ingen signifi-kant skillnad i andel av pat som nådde astmakontroll mellan astma-pat med eller utan AR

(11,5 jmfrt med 11,9%)

Ingen signifi-kant skillnad i användning av vid behov me-dicinering mel-lan astmapat med eller utan AR

(-27,8 jmfrt med -26,3%)

Ingen signifi-kant skillnad i andel av ast-mafria dagar mellan ast-mapat med eller utan AR

(87,3% jmfrt med 85,2%)

2 Virchow et al 2010 [2]

Post hoc analys av open-label studie

1622 pat med mild till medelsvår astma med eller utan AR, >18år

I: Montelukast

som tillägg till ICS

eller ICS+LABA

Behandlingstid 1

år

MD i ACT i pat med AR 6,3 jmfrt med 4,8 i pat utan AR

(LSMD 6,4 jmfrt med 4,7)

MD i ACT i pat med AR 1,67 jmfrt med 1,33 i pat

utan AR

Enbart nume-riska data utan statistisk ana-lys presente-rade för subgrupp-ana-lys i Ref 2


SOCIALSTYRELSEN

239




Absolut effekt/

risk (K–I)



Kommentar

A – Morgon PEF

889 pat, ref #1 (1)Signifikant för-bättring av morgon PEF hos pat med samtidig astma

samt AR

(1)LSMD 14,2 l/min Begränsat evidensstyrka LSMD: minsta kvadratmetoden

B – Astmakon-troll

2032 pat, ref #1,2 (1)Ingen signifikant effekt på astma-kontroll

(2)Numerisk bättre effekt hos pat med samtidig astma samt AR

(2)LSMD 1,7 Otillräcklig evidensstyrka

C – Vid-behovs-medicinering

889 pat, ref #1 (1)Ingen signifikant effekt på vid behov medicinering

Otillräcklig evidensstyrka

D – Astmafria dagar

889 pat, ref #1 (1)Ingen signifikant effekt på astmafria

dagar

Otillräcklig evidensstyrka

E – Livskvalitet 1622 pat, ref #2 (2)Numerisk bättre effekt hos pat med samtidig astma samt AR

(2)MD 0,34 Otillräcklig evidensstyrka


SOCIALSTYRELSEN

240


Effektmåttet: A - Morgon PEF


Kommentar




Kommentar


Post hoc analys





Kort uppföljningstid, inga pat <15 år


Osäkerhet (-1)





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Vida konfidensinter-vall Vissa problem (ev. avdrag) x

Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja -1

Övriga kommentarer


Kommentar


2)?


Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

Begränsat (++)


SOCIALSTYRELSEN

241


SOCIALSTYRELSEN

242

Effektmåttet: B - Astmakontroll


Kommentar




Kommentar


Post hoc analyser, statistiska jämförelse ej presenterade

en open label observations-studie Vissa begränsningar (ev.

avdrag)



-2


Kort uppföljningstid i Ref#1

Inga pat <15år

Definition av astmakontroll i Ref#1 dåligt validerad


Osäkerhet (-1) -1


Överensstäm-melse


Statistik ej presenterad men effekten är inte i samma riktning mellan studierna



x



Oprecisa data (-1)



x




Nej (inget avdrag)

Ja



Kommentar


2)?

Inte relevant

Ja (+1)


SOCIALSTYRELSEN

243


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

Otillräckligt (+)

Effektmåttet: C - Vid-behovsmedicinering


Kommentar




Kommentar


Post hoc analys av

RCT

Studien ei designad för detta effektmått




-2


Kort uppföljningstid, inga pat <15år


x

Osäkerhet (-1)




x



Få händelser





x



Räcker summan av smärre brister till nedgra-

dering?

Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar

Medför studiens effekt-storlek till uppgradering


Ja (+1)


SOCIALSTYRELSEN

244

(stor–mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)?

Summering av vetenskap-ligt underlag

Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

Otillräckligt (+)


SOCIALSTYRELSEN

245

Effekt-måttet:

D - Astmafria dagar






Studien ei designad för detta effektmått

Post hoc analys av RCT



-1



Kort uppföljningstid, inga pat <15år


x

Osäkerhet (-1)


Överensstäm-melse



x



Få händelser





x




Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1



Kommentar



Ja (+1)


derlag

Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)


SOCIALSTYRELSEN

246

Otillräckligt (+)


SOCIALSTYRELSEN

247

Effektmåttet: E - Livskvalitet


Kommentar

Studiedesign RCT (++++) Post hoc analys av

open label observa-

tionsstudie



Kommentar


x Enbart numerisk analys presenterad





Ingen barnpopulat-ion; enbart patienter från specialistmot-

tagninar Viss osäkerhet (ev. av-drag)

x

Osäkerhet (-1)



x





Oprecisa data (-1)



x




Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar

Medför studiens effektstor-lek till uppgradering (stor–mycket stor effekt (RR< 0,5 > 2)?


Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)


SOCIALSTYRELSEN

248

Otillräckligt (+)


SOCIALSTYRELSEN

249


Patienter med astma har oftast samtidigt rinitbesvär vilket i sin tur kan för-

sämra astma. Leukotrienhämmare har, förutom vid astma, visat sig vara ef-

fektiva även för allergisk rinit även om effekten är mindre uttalad jämfört

med intranasala steroider. Det har varit svårt att förutse vilka patienter som

får bästa effekten av behandlingen med leukotrienhämmare och med hänsyn

till sambandet mellan astma och rinit finns anledning att studera om patienter

med astma som har samtidigt rinit får bättre effekt av behandlingen jämfört

med de utan rinitbesvär.




Vid astma med samtidiga rinitsymtom ger behandling med leukotrienhäm-

mare

en signifikant bättre effekt på lungfunktion (morgon-PEF) jämfört med

astmapatienter utan rinitsymtom (begränsat vetenskapligt underlag).

Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av

leukotrienhämmare på astmakontroll, vid-behovsmedicinering och antal

astmafria dagar vid astma med samtidiga rinitsymtom.


Biverkningsprofilen av leukotrienhämmare är väletablerad. De vanligaste

rapporterade biverkningarna under behandling med leukotrienhämmare är in-

fektion, astma, nasofaryngit, huvudvärk samt illamående.


Effekten av behandling med leukotrienhämmare har utvärderats i 2 subgrup-

panalyser i 2 studier, 1 randomiserad kontrollerad studie och 1 open label-

studie [1, 2].

Slutsatserna baseras på 889 personer för morgon-PEF, 2 032 personer för

astmakontroll, 889 personer för vid-behovsmedicinering, 889 personer för

astmafria dagar, 9 315 personer för lungfunktion och 1 622 personer för livs-

kvalitet. I studie 1 fick interventionsgruppen montelukast (leukotrienhäm-

mare) tillsammans med budesonid (inhalationssteroid) och kontrollgruppen

fick placebo. I studie 2 fick interventionsgruppen montelukast som tillägg till

inhalationssteroid eller kombinationsbehandling med inhalationssteroid och

långverkande beta-2-stimulerare. Utvärdering efter tre, sex, nio och tolv må-

nader.


Det saknas randomiserade studier som i förväg är designade för att svara på

frågan om patienter med samtidig astma och rinit har bättre effekt av

leukotrienhämmare än patienter med astma utan rinit.



SOCIALSTYRELSEN

250




Referenser

1. Price, DB, Swern, A, Tozzi, CA, Philip, G, Polos, P. Effect of

montelukast on lung function in asthma patients with allergic

rhinitis: analysis from the COMPACT trial. Allergy. 2006;

61(6):737-42.

2. Virchow, JC, Mehta, A, Ljungblad, L, Mitfessel, H. A subgroup

analysis of the MONICA study: a 12-month, open-label study of

add-on montelukast treatment in asthma patients. J Asthma. 2010;

47(9):986-93.

Litteratursökning










3. 1 OR 2 102077

4. (("Rhinitis"[Mesh:NoExp]) OR "Rhinitis, Allergic, Perennial"[Mesh]) OR "Rhinitis, Allergic, Sea-

sonal"[Mesh]

23721

5. pollen Allergy[tiab] OR allergic rhinitis[tiab] OR pol-linosis[ti] OR Rhinitis[ti]

15522

6. 4 OR 5 28396

7. 3 AND 6 7045

8. "Leukotriene Antagonists"[Mesh] 2545

9. leukotriene[ti] AND antagonist*[ti] 895

10. Leukotriene Antagonists[tiab] 303

11. 8-10 (OR) 3055

12. 11 AND 7 Filters activated: English 98 (5)


SOCIALSTYRELSEN

251






3. 1 OR 2 17368

4. MeSH descriptor: [Rhinitis] explode all trees 2852

5. "pollen allergy" or "allergic rhinitis" or pollinosis or Rhinitis:ti (Word variations have been searched)

3147

6. 4 OR 5 4504

7. 3 AND 6 544


378

9. leukotriene and antagonist*:ti (Word variations have been searched)

272

10. "Leukotriene Antagonists":ti,ab,kw (Word variations have been searched)

449

11. 8-10 (OR) 566

12. 11 AND 7 14 (0)

13. CDSR 0

14. DARE 0

15. HTA 0

16. CENTRAL 14 (0)


SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.16

Tillstånd: Astma, reflux

Åtgärd: Refluxbehandling för astmakontroll

Rekommendation


Åtgärden har ingen effekt på astmasymtom och livskvalitet.

Kommentar: Refluxbehandling ska alltid övervägas separat.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studie-design

Patientpopu-lation


Effektmått

Livskvalitet

Effektmått

Exacer-bationer

Effektmått

Symtom

Effektmått

Mortalitet

Effektmått

Lungfunkt-ion

Effektmått

Biverk-ningar

Kom-mentar

1 Chan 2011 SÖ inkl 11 RCT

2524 pa-tienter


vuxna (18 år och äldre) med astma i 8 av 11 studier

även reflux

K: Placebo

I: Proton-pumpshäm-mare

4 RCT

n:1828

Skillnad i för-ändring av AQLQ mellan I och K

0,20 (KI

-0,08– 0,47)

3 RCT

n:255

Skillnad i för-ändring astma-symtompoäng mellan I och K

0,11 [KI -0,04–

0,26)

9 RCT

n:2127

Skillnad i förändring i morgon PEF mel-lan I och K

9 L/min;

(KI 2–15)

11 RCT

n:2524

Skillnad vad gäller alvarliga biverk-ningar mel-

lan I och K

0,85 (KI

0,52–1,37)

COMMENT

Tvek-samt om skillna-den i PEF är kliniskt signifi-

kant

2 Holbrook 2012

RCT med 306 pati-enter

Barn (6-17 år) med dåligt kontrollerad astma, Be-handlas med inhalationsste-roider

K: Placebo

(n:157)

I: Lanzoprazol (proton-pumpshäm-mare)

(n=149)

Behandlingstid 24 veckor

Skillnad i för-ändring i Pedi-atric quality of life mellan I

och K

-0,1 (KI -0,3–0,2)

Skillnad i för-ändring

Förändting Asthma Con-trol Quest-ionnaire mel-

lan I och K

-0,2 (KI

-0,0–0,3)

Skillnad i förändring i FEV1 mel-lan I och K

0 L; (KI

-0,1–0,2)

Övre luft-vägsinfekt-ion

I 63%,

K 49%

RR 1,3 (KI 1,1–1,6)


SOCIALSTYRELSEN

254




Absolut effekt/

risk (K–I)



Kommentar

A – Livskvalitet

barn

306 (1) #2 Genomsnittlig för-ändring i pAQLQ var -0,1 poäng i behandling jmf

med kontroll

(KI -0,3 till 0,2)


++ Begränsat

B – Livskvalitet vuxna

1828 (4) #1

Genomsnittlig för-ändring i AQLQ var 0,20 poäng i behandling jmf med kontroll

(KI -0,08 till 0,47)


++ Begränsat

C – Symtom barn 306 (1) #2

Förändring ACQ Genomsnittlig för-ändring i ACQ var -0.2 poäng i be-handling jmf med kontroll

(KI -0,3 till 0,0)


++ Begränsat

D – Symtom vuxna 255 (3) #1

Förändring astma symtom poäng

Genomsnittlig för-ändring i astma-symtom poäng var -0.11 poäng poäng i behand-ling jmf med kon-troll

++ Begränsat


SOCIALSTYRELSEN

255

(KI −0,26 till 0,04)


kant

E – Lungfunktion barn

306 (1) #2

Skillnad förändring i FEV1

Genomsnittlig för-ändring i FEV1 var 0 L i behand-ling jmf med kon-

troll

(KI -0,2, 0,1)

Skillnaden är ej

statistiskt signifi-

kant

++ Begränsat

F – Lungfunktion vuxna

2127 (9) #1 Skillnad förändring i morgon PEF

Genomsnittlig för-ändring i morgon PEF var 9 L/min i behandling jmf med kontroll

(KI 2 till 15.)

+++ Måttligt starkt Tveksamt om skillnaden i PEF är kliniskt signi-fikant


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Livskvalitet hos barn





Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Patienterna hade inte re-flux Vissa begränsningar (ev. avdrag)





Osäkerhet (-1)





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Något begränsat antal pa-tienter för att bedöma av-saknad av effekt.









Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant X

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

257

Effektmåttet: Livskvalitet hos vuxna









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Något begränsat antal pa-tienter för att bedöma av-saknad av effekt


Osäkerhet (-1) -1





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Ingen statistiskt signifikant skillnad men numerärt bättre för behandling









Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

258

Effektmåttet: Symtom hos barn










Osäkerhet (-1)





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Något begränsat antal pa-tienter för att bedöma av-saknad av effekt.









Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant X

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

259

Effektmåttet: Symtom hos vuxna









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Något begränsat antal pa-tienter för att bedöma av-saknad av effekt


Osäkerhet (-1) -1





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Ingen statistiskt signifikant skillnad men numerärt bättre för behandling








Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

260

Effektmåttet: Lungfunktion hos barn








Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Något begränsat antal pa-tienter för att bedöma av-saknad av effekt.


Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

261

Effektmåttet: Lungfunktion hos vuxna









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Osäkert om förändringen är klinisk relevant Viss osäkerhet (ev. avdrag)

Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)







Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN

262


Sjukdomar i luftvägarna, såsom astma, kan öka risken för uppstötningar

från magsäcken till matstrupe och svalg, så kallad reflux. Reflux kan be-

handlas med protonpumpshämmare, en grupp läkemedel som verkar ge-

nom att minska produktionen av magsyra. Här undersöks effekten av re-

fluxbehandling för att uppnå astmakontroll hos personer med astma med

reflux.




Vid astma med reflux ger refluxbehandling med protonpumpshämmare jäm-

fört med placebo

ingen ökning av astmaspecifik livskvalitet hos barn och vuxna (begränsat


ingen förbättring vad gäller astmasymtom hos barn och vuxna (begränsat


ingen förbättring vad gäller lungfunktion hos barn (begränsat vetenskap-

ligt underlag)

en förbättrad lungfunktion med en genomsnittlig ökning på 9 l/min vid

morgon-PEF-mätning hos vuxna (konfidensintervall 2–15), skillnaden är

inte av klinisk betydelse (måttligt vetenskapligt underlag).


Den randomiserade kontrollerade studien på barn visade på ökad förekomst

av övre luftvägsinfektioner vid behandling med protonpumpshämmare. Mot-

svarande sågs inte i den systematiska översikten av vuxenstudier.


Effekten av refluxbehandling med protonpumpshämmare har utvärderats i 12

randomiserade kontrollerade studier. I 11 av studierna ingår enbart vuxna

som är sammanställda i 1 systematisk översikt [1]. Den enskilda studien är

utförd i en pediatrisk population på 6–17 år [2].

Slutsatserna baseras på 306 personer för effekten på livskvalitet hos barn,

1 828 personer för effekten på livskvalitet hos vuxna, 306 personer för effek-

ten på symtom hos barn, 255 personer för effekten på symtom hos vuxna,

306 personer för effekten på lungfunktion hos barn och 2 127 personer för

effekten på lungfunktion hos vuxna.

Interventionsgrupperna har fått behandling med protonpumpshämmare

och jämförts med kontrollgrupper som fått placebo.


Information om effekten av andra refluxbehandlingar än proton-

pumpshämmare saknas över lag. Även data på behandling av barn med

astma och reflux saknas.



SOCIALSTYRELSEN

263




Referenser

1. Chan, WW, Chiou, E, Obstein, KL, Tignor, AS, Whitlock, TL. The

efficacy of proton pump inhibitors for the treatment of asthma in

adults: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2011; 171(7):620-9.

2. Holbrook, JT, Wise, RA, Gold, BD, Blake, K, Brown, ED, Castro,

M, et al. Lansoprazole for children with poorly controlled asthma:

a randomized controlled trial. JAMA. 2012; 307(4):373-81.

Litteratursökning






Ämne: Astma med reflux- Refluxbehandling


1. MeSH, FT ("Asthma"[Majr] OR asthma[ti]) 86507

2. MeSH, FT "Gastroesophageal Reflux/drug therapy"[Mesh] OR "Gastroesophageal Reflux/surgery"[Mesh] OR "Gastroesophageal Reflux/therapy"[Mesh] OR "Fundoplication"[Mesh] OR "Histamine H2 Antago-nists/therapeutic use"[Mesh]) OR "Histamine H2 Antagonists" [Pharmacological Action]) OR "Anti-Ulcer Agents/therapeutic use"[Mesh] OR "Proton Pump Inhibitors/therapeutic use"[Mesh] OR PPI[ti] OR proton pump inhibit*[tiab] OR anti-acid[tiab] OR anti-reflux[tiab] OR reflux therapy[tiab] OR reflux treatment[tiab] OR antireflux surgery[tiab] OR fun-

doplication[tiab]

41411

3. 1 AND 2 328

4. 3


11 (0)

5. 3


32 (2)


SOCIALSTYRELSEN

264


Ämne: Astma med reflux- Refluxbehandling (rad 109)



DARE: 220

Central:8229

HTA: 85


DARE:170

Central: 11486

HTA: 79

3. 1 OR 2 CDSR: 178

DARE: 220

Central: 14780

HTA: 86

4. MeSH descriptor: [Gastroesophageal Reflux] ex-plode all trees and with qualifiers: [Drug therapy -

DT, Surgery - SU, Therapy - TH]

OR

MeSH descriptor: [Fundoplication] explode all trees

OR

MeSH descriptor: [Histamine H2 Antagonists] ex-plode all trees

OR

MeSH descriptor: [Anti-Ulcer Agents] explode all trees and with qualifiers: [Therapeutic use - TU]

OR

MeSH descriptor: [Proton Pump Inhibitors] explode all trees and with qualifiers: [Therapeutic use - TU]

CDSR: 25

DARE: 147

Central: 2390

HTA: 14

5. "Histamine H2 Antagonists" or PPI or "proton pump inhibitor" or "proton pump inhibitors" or "anti-acid" or "anti-reflux" or "reflux therapy" or "reflux treat-ment" or "antireflux surgery" or fundoplica-tion:ti,ab,kw

CDSR: 31

DARE:166

Central: 2495

HTA: 16

6. 4 OR 5 CDSR: 38

DARE:199

Central: 3835

HTA: 25

7. 3 AND 6 CDSR:1

DARE:5

Central:42

HTA:0


SOCIALSTYRELSEN

265

Rad: A01.17

Tillstånd: Astma, läkemedelsbehandling, graviditet

Åtgärd: Fortsatt läkemedelsbehandling under

graviditet

Rekommendation


Åtgärden leder till astmakontroll och medför en oförändrad risk för påverkan på

fostret.

Kommentar: Behandling hos gravida kvinnor ger en ökad syretillförsel till fost-

ret.


SOCIALSTYRELSEN

266


# Förfat-tare, år

Studiede-sign

Patientpo-pulation

Subgrupper av astma:

Effektmått

Låg födelsevikt

Effektmått

Liten för antal veckor (small for gestational age - SGA)

Effektmått

Prematur för-lossning (pre-term delivery) (före v 37)

Effektmått

Preeklampsi

BT >140 syst eller >90 diast.

+ proteinuri

Effektmått Kommentar

1 VE Mur-phy, JA Namazy, H Powell, M Schatz C Cham-bers, J Attia, PG

Gibsonw,

2011

SÖ inkl. 40 artiklar rö-rande kohort-studier om graviditet som inkl. kvinnor med och utan

astma.

Från de 40 artiklarna ur-skildes 11 prospektiva och 15 retro-spektiva ko-hort-studier

(innehöll fö-delsevikt, graviditets-längd och pre-eklampsi).

Studielängd:

Artiklar publi-cerade 1975-2009

1 637 000

gravida kvinnor in-kluderades i de ur-sprungliga 40 artik-larna.

Kvinnor med/utan astma jäm-

fördes.

Astma defi-nition:

1. Läkardia-gnos

2. Dia-gnoskod för astma

3. Uppfyller ATS-

kriterier

Subgrupper av astma: med/utan aktiv behandling

Aktiv behandling

definition:

Pat. i studien

behandlades av

studieansvariga

13 studier

n: 1 109 907

Astma assoc. med ökad risk: RR 1.46 95% CI 1.22 -1.75

Subgruppsana-lys:

Ingen skillnad med/utan aktiv behandling

.

13 studier

n: 1 109 907


Inga uppgifter om subgrupp-sanalys

18 studier

n: 988 252


10 studier utan aktiv astmabe-handling, 5 med aktiv be-handling

Subgruppsana-lys:

1. Icke aktiv astmabehand-ling: RR 1.50 95% CI 1.28 -1.75 (signifi-kant)

2. Aktiv astma-behandling: RR 1.07 95% CI

0.91 - 1.26 (ns)

12 studier

n: ej spec.

Astma assoc. med ökad risk: RR 1.54 95% CI 1.32 - 1.81

Subgruppsana-lys:

Ingen skillnad med/utan aktiv behandling

Astma är en riksfaktor för låg födelse-vikt, prema-tur förloss-ning och låg födelsevikt. Aktiv be-handling eli-minerade risken för prematur förlossning.

# Förfat-tare, år

Studiede-sign

Patientpo-

pulation

Subgrupper av astma:

Effektmått Effektmått

Effektmått

Effektmått

Effektmått

Kommentar


SOCIALSTYRELSEN

267

Medfödd miss-bildning gene-rellt

Harmynthet

Dödfödsel

”stillbirth”

Neonatal död

(upp till 1 mån.)

Neonatal sjukhusvård

2 VE Mur-phy, G Wang, JA Namazy, H Pow-ell,a PG Gibson, C Cham-bers, M

Schatz.

2013

SÖ inkl. 21 kohort-studier rörande gra-viditet som inkl. kvinnor med och utan astma.

Av dessa analyserades 16 studier (7 prospektiva, 8 retrospek-tiva)

Studielängd:

Artiklar publi-cerade 1975-2012

212 301

kvinnor

med astma

som fött

barn inklu-

derades i

de 21 studi-

erna

Astma defi-nition:

1. Läkardia-gnos

2. Dia-gnoskod för astma

3. Uppfyller ATS-kriterier

Jämförelse: 1. Kvinnor med/utan astma

2. Jämfö-relse mel-lan

subgrupper

Kvinnor med astma stratifie-rades till:

1. Exacerbation under grav: nej/ja

2. Inhalations-kortison (ICS)

3. Bronkdilate-rare (BD)

4. Svårighets-grad: mild/mo-derat/

svår

Subgrupper av astma: med/utan aktiv behandling

Aktiv behandling

definition:

Pat. i studien behandlades av studieansvariga

4 prospektiva och 8 retro-spektiva studier


Astma inte as-soc. med ökad risk för större missbildningar

Subgruppsana-lys:

Ingen ökad risk med använd-ning av ICS/BD

Ingen ökad risk med exacer-bationer

2 retrospektiva studier

Astma assoc. med ökad risk: RR 1.12 95% CI 1.03 -1. 22

Ingen subgruppsana-lys

8 studier

Ingen assoc. till astma.

Ingen assoc. till ICS

2 prospektiva och 4 retro-spektiva studier


3 studier med aktiv behand-ling : Ingen ökad risk

Neonatal sjukhusvård


3 studier med aktiv behand-ling, 3 studier utan:

Ingen ökad risk med aktiv behandling men däremot bland dem utan behand-ling

Astma är en riskfaktor för medfödda missbild-ningar (dock ej större så-dana) samt död och sjukhusvård i neonatal-perioden.

Inga belägg för att astma behandling med ICD och BD skulle inne-bära någon ökad risk.


SOCIALSTYRELSEN

268




Absolut effekt/

risk (K–I)



Kommentar

A – Påverkan barnets vikt/stor-lek

n: 1 109 907

(13 studier), #1

Ökad risk vid astma.

Ingen skillnad mel-lan aktiv/icke aktiv astmabehandling.

++

B – Prematur för-lossning

n: 988 252

(18 studier), #1


Ökad risk utan ak-tiv astmabehand-ling.

Ingen riskökning med aktiv astma-behandling.

++

C – Preeklampsi n: ej spec.

(12 studier), #1


Ingen skillnad mel-lan aktiv/icke aktiv astmabehandling.

++

D – Medfödd missbildning

n: ej spec.

(12 studier), #2


Ingen ökad risk vid användande av

ICS, BD

++

E – Dödfödsel n: ej spec.

(8 studier), #2

Ingen assoc. till astma eller ICS

++

F – Neonatal död n: ej spec.

(6 studier), #2


++


SOCIALSTYRELSEN

269

Vid aktiv astmabe-handling (3 stu-dier) ingen ökad risk.

G – Neonatal sjukhusvård

n: ej spec.

(6 studier), #2

Vid aktiv astmabe-handling (3 stu-dier) ingen ökad

risk.

++


SOCIALSTYRELSEN

270


Effektmåttet: Preeklampsi, prematur förlossning, låg födselvikt, liten för antal veckor


Studiedesign RCT (++++) Blandning av olika meto-der. Främst kohort/obser-vationsstudier.



Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) X Övervägande god kvalitet




Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) X Övervägande god kvalitet


Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Ibland något divergenta resultat men i stort god överensstämmelse



Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) X Övervägande god kvalitet


Oprecisa data (-1)


Inga problem (inget avdrag) X Ingen publikationsbias men viss avsaknad av öv-rig bias




Nej (inget avdrag) X Övervägande god kvalitet

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant X Generellt stora material men främst kohort/obser-vationsstudier

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

271

Effektmåttet: Medfödd missbildning, dödfödsel, neonatal död, neonatal sjukhusvård


Studiedesign RCT (++++) Blandning av olika meto-der. Främst kohort/obser-vationsstudier



Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) X Övervägande god kvalitet




Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) X Övervägande god kvalitet


Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Ibland något divergenta resultat men i stort god överensstämmelse



Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) X Övervägande god kvalitet


Oprecisa data (-1)


Inga problem (inget avdrag) X Ingen publikationsbias men viss avsaknad av öv-rig bias




Nej (inget avdrag) X Övervägande god kvalitet men främst kohort/obser-vationsstudier Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant X Generellt stora material

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

272


Läkemedelsbehandling med inhalationssteroid eller bronkdilaterare hos gra-

vida kvinnor med astma.


Tillståndet har en måttlig till stor svårighetsgrad.


Hos gravida kvinnor med astma medför aktiv läkemedelsbehandling

en minskad risk för prematur förlossning jämfört med icke-aktiv behand-

ling (begränsat vetenskapligt underlag)

en oförändrad risk för preeklampsi och låg födelsevikt jämfört med icke-

aktiv behandling (begränsat vetenskapligt underlag)

inte någon riskökning för medfödda missbildningar, dödfödsel eller sjuk-

husvård (begränsat vetenskapligt underlag).

De funna effekterna är kliniskt relevanta eftersom det fortfarande kan finnas

en tveksamhet till att ge gravida kvinnor med astma en aktiv behandling.




I granskningen ingår 2 systematiska översikter, i sin tur baserade på 61 artik-

lar mellan åren 1975 (när inhalationssteroider introducerades) och 2012 [1,

2]. Översikterna omfattade mer än 1,6 miljoner barn födda av mödrar med el-

ler utan astma där man aktivt tagit ställning till astmadiagnos. Slutsatserna

baseras på de artiklar som uppfyller givna kvalitetsmått. Effektmåtten har va-

rit avvikande händelser/missbildningar som rapporterats vid, eller upp till en

månad efter, förlossningen.

En uppdaterad litteratursökning har gjorts 2015-03-19. Socialstyrelsens

bedömning är dock att slutsatserna är oförändrade. Den nya litteraturen är

tillagd i referenslistan [3].


Publikationsbias beskrivs i båda studierna, däremot skulle mer information

om övrig bias vara värdefull.





Referenser

1. Murphy, VE, Namazy, JA, Powell, H, Schatz, M, Chambers, C, Attia, J,

et al. A meta-analysis of adverse perinatal outcomes in women with

asthma. BJOG. 2011; 118(11):1314-23.

2. Murphy, VE, Wang, G, Namazy, JA, Powell, H, Gibson, PG, Chambers,

C, et al. The risk of congenital malformations, perinatal mortality and


SOCIALSTYRELSEN

273

neonatal hospitalisation among pregnant women with asthma: a

systematic review and meta-analysis. BJOG. 2013; 120(7):812-22.

3. Bain, E, Pierides, KL, Clifton, VL, Hodyl, NA, Stark, MJ, Crowther,

CA, et al. Interventions for managing asthma in pregnancy. Cochrane

Database Syst Rev. 2014; 10:CD010660.

Litteratursökning






Ämne: Astma hos gravida, läkemedelsbehandlad - Fortsatt behandling (trots graviditet)


1. MeSH, FT Pregnancy[Majr] OR pregnanc*[ti] OR pregnant[ti] 242206

2. MeSH, FT Budesonide[MeSH] OR Glucocorticoids/therapeutic use[Mesh] OR ("fluticasone furoate" [Supplemen-tary Concept]) OR ( "fluticasone" [Supplementary Concept] OR "fluticasone propionate-17-carboxylic acid" [Supplementary Concept] OR "fluticasone, salmeterol drug combination" [Supplementary Con-cept] ) OR budesonide OR corticosteroid* OR glu-cocorticosteroid* OR inhaled steroid[ti] OR inhaled steroids[ti] OR fluticasone OR "salmeterol" [Supple-mentary Concept]) OR "Albuterol/analogs and de-rivatives"[Mesh])) OR "indacaterol" [Supplementary Concept] OR long-acting β-2 agonists[ti] OR

laba[ti] OR long acting beta 2[ti] OR long acting beta II[ti] OR salmeterol OR formoterol OR in-dacaterol OR oral corticosteroids[ti] OR predniso-lon*[ti] OR Prednisolone[MeSH] OR

("Leukotriene Antagonists/therapeutic use"[Mesh]) OR "Leukotriene Antagonists" [Pharmacological Action] OR "montelukast" [Supplementary Concept] OR Anti-leukotriene[ti] OR montelukast)

136560

3. MeSH, FT Asthma[Majr] OR asthma[ti] 87076

4. 1 AND 2 AND 3

Filters: English, Reviews

27 (5)

*)





FT = Fritextterm/er


**)


SOCIALSTYRELSEN

274


Ämne: Astma hos gravida, läkemedelsbehandlad - Fortsatt behandling (trots graviditet)



OR

asthma:ti

CDSR:180

DARE:244

Central: 14889

HTA:90

2. MeSH descriptor: [Pregnancy] explode all trees

OR

pregnanc* or pregnant:ti

CDSR:356

DARE:653

Central:9069

HTA: 128


OR


OR

MeSH descriptor: [Albuterol] explode all trees and with qualifiers: [Analogs & derivatives - AA]

OR

MeSH descriptor: [Prednisolone] explode all trees

OR

MeSH descriptor: [Leukotriene Antagonists] ex-plode all trees and with qualifiers: [Therapeutic use - TU]

OR

budesonide or corticosteroid* or glucocorticoster-oid* or "inhaled steroid" or "inhaled steroids" or fluticasone or "long-acting β-2 agonists" or laba or "long acting beta 2" or "long acting beta II" or sal-meterol or formoterol or indacaterol or "oral cortico-steroids" or prednisolon* or "anti-leukotriene" or

montelukast:ti

CDSR:242

DARE:302

Central: 13490

HTA: 38

4. 1 AND 2 AND 3 CDSR:0 (0)

DARE:2 (0)

Central:4 (0)

HTA:0 (0)


SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.18

Tillstånd: Astma, exacerbation utan misstänkt

bakteriell infektion

Åtgärd: Antibiotika

Rekommendation


Åtgärden medför ökade biverkningar i form av illamående som inte vägs upp

av att åtgärden har en positiv effekt på astmasymtom.

Kommentar: Åtgärden är olämplig med tanke på resistensutveckling.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studiede-sign

Patientpopulation Behandling i kontroll- och in-terventionsgrupp

Effektmått A

Lungfunktion

Effektmått B

Symptom

Effektmått C

Biverkningar

Kommentar

1 Johnston 2006 [1]

RCT

Dubbelblind

Inklusion inom 24 tim-mar efter att ha sökt vård för astma-exacer-bation.

278 vuxna patienter inkluderades varav 231 individer full-

följde studien.

Patient med be-handlingskrävande bakteriell infektion eller som behand-lats med antibiotika inom 30 dagar före studiens start inklu-derades ej.

31 % män i den te-lithromycin-behand-lade gruppen och 39% män i placebo-gruppen.

18-55 år gamla (medelålder cirka 40 år vid inklusion)

I genomsnitt 13 års anamnes på astma.

Grundbehandling av astma:

Inhalationssteroider (64% i telithromy-cin-gruppen och

K: Placebo i 10 dagar

n= 138

I: Telithromycin 400 mg x 2 i 10 dagar

n=140

Förbättrad FEV1, 0,63 l i telithromy-cingruppen jäm-fört med 0,34 l i placebogruppen; p=0,001.

Ingen effekt på det andra primära utfallsmåttet (för-ändring i PEF på morgonen; p=0,28).

Astma-symptom (”modified diary-card symptom score; skala 0-7):

I= från 3,0±1,4 till 1,7±1,1 i den telithromycin be-handlade grup-

pen jämfört med

K= 2,8±1,3 till 2,0±1,0 i place-bogruppen; p=0,004.

Illamående var vanligare i te-lithromycin-gruppen är i placebo-grup-pen (p=0,01)

Telithromycin är en ketolid, besläk-tad med makroli-

dantibiotika.


SOCIALSTYRELSEN

277

72% i placebo-grup-pen)

Långverkande bronkdilaterare (39% i telithromy-cin-gruppen och 48% i placebo-grup-

pen)

2 Graham

2001 [2]

SÖ (Coch-rane)

Av 128 RCTs identi-fierades 2 som kunde inkluderas i analysen.

Senast upp-daterad

2005.

97 individer be-handlade för akut astma på akutmot-tagning eller mot-svarande med anti-biotika eller placebo.

I denna SÖ avsågs att undersöka evi-dens avseende anti-biotikabehandling i frånvaro av röntgen-fynd eller andra dia-gnostiska paramet-rar indikerande bakteriell infektion.

Båda de inklude-rade studierna rap-porterade antalet exacerbationer men inte antalet patien-ter som ånyo sökte sjukvård under stu-

dietiden.

Studie 1: (Gra-ham et al., 1982):

RCT; n=60, 13-60 års ålder.

I: Amoxicillin 500 mg x 3.

K: placebo.

Studie 2: Shapiro

et al., 1974);

RCT; n=44; barn 1-18 års ålder.

Patienter med tecken på bakteri-ell infektion exklu-derades. 20 % av deltagarna hade virus- eller mykoplasma-in-fektion.

I: Hetacillin i. v., 100 mg/24 tim-mar.

K. placebo.

Studie 1:

Effektvariablerna presenterade i så-dant format att de inte kunde använ-das i en poolad analys.

Ingen signifikant skillnad avseende förbättring av-speglad som lung-funktion (mätt som FEV1 respektive PEF) under vårdti-den. Ej heller vad gäller lungfunktion (mätt som FEV1 respektive PEF) vid utskrivning

från sjukhus.

Studie 2:

Ingen skillnad av-seende förbättrad lungfunktion under vårdtiden.

Studie 1:

Effektvariab-lerna presente-rade i sådant format att de inte kunde an-vändas i en poo-lad analys.

Ingen signifikant skillnad avse-

ende förbättring

på sjukhus av-speglad som vårdtid på sjuk-hus eller tid till 50 % förbättring av självupplevda symptom. Ej hel-ler vad gäller förbättring av självupplevda i samband med utskrivning från sjukhus.

Studie 2:

Vårdtiden var kortare i den an-tibiotika-behand-lade gruppen

Inga biverk-ningar be-skrivna.

Slutsatsen var att man kunde inte dra några slutsat-ser med utgångs-punkt från tillgäng-lig litteratur.

Inkluderas ej i GRADE då poo-lade statistiska analyser inte kun-nat göras.

Hetacillin använt i studie 2 mark-nadsförs inte längre. Prodrug till

ampicillin.


SOCIALSTYRELSEN

278

men det kan ha påverkats av att en patient i kon-trollgruppen fick andningsstille-stånd och be-hövde lång vård-tid.

3 Koutsoubari

2012 [3]

Pilotstudie, öppen, ran-domiserad.

Inklusion i samband med akut ex-

acerbation.

Eventuell bakomlig-gande mikro-biell trigger undersöktes med serologi och PCR.

Uppföljning i 12 veckor med självrappor-terade symp-tom samt lunfunktions-undersök-ning i sam-band med inklusion samt efter 3 och 12 veckor.

40 barn i skolåldern (6-14 års ålder) med intermittent el-ler mild persiste-rande astma.

65 % hade positiva test för mikroor-gansimer detekte-rade med serologi eller PCR. Eventuell förekomst av bakte-rier ej redovisad.

8/18 hade rhinovi-rusinfektion i cla-rithromycin-gruppen och 10/22 i kontroll-

gruppen.

3 individer hade adenovirus-infekt-ion, 2 infection med mykoplasma, två med parainfluenza och en individ med RSV.

I: clarithromycin 15 mg/kg i tre veckor som tillägg till exacerbations-behandling enligt GINA guidelines 2008.

K: exacerbations-behandling enligt GINA guidelines

2008.

FEV1

Ingen signifikant skillnad mellan clarithromycin-be-handlade gruppen och kontroller dag 0, efter 3 veckor samt efter 12 veckor.

Den clarithromy-cin-behandlade gruppens FEV1 ökade signifikant både efter 6 veckor och 12 veckor jämfört med värdet vid in-klusion (1,19 L ±0,47 L respektive 2,03 L ±0,48 L; p<0,004, respek-tive 2,14 L ±0,47L; p<0,001). Detta var inte fallet i kon-trollgruppen.

Barnen i den cla-rithromycin-be-handlade grup-pen hade signifikant fler symptomfria da-gar jämfört med kontroll-gruppen (78 dagar ±2 da-gar i den cla-rithromycin-be-handlade gruppen jämfört med 69 dagar ±6 dagar i kontroll-gruppen; p<0,00001).

Barnen i den cla-rithromycin-be-handlade grupen hade färre episo-der med symp-tomgenombrott jämfört med kon-troll-gruppen (9 jämfört med 19 episoder; p=0,013).

Durationen av index-episoden var signifikant kortare i den cla-

Biverkningar inte redovi-sade.

Ej placebo-kon-trollerad.

Oklart om FEV1-utvecklingen i den clarithromycin-be-handlade gruppen har någon bety-delse eftersom den inte statistsikt skiljer sig från kon-

troll-gruppen.


SOCIALSTYRELSEN

279

rithromycin-be-handlade grup-pen jämfört med kontroll-gruppen (5,0 dagar ±1 dag jämfört med 7,5 dagar ±1 dag; p<0,00001).


SOCIALSTYRELSEN

280




Effekt/ risk inter-ventionsgruppen

Absolut effekt

(K-I)


Kommentar

A – Lungfunkt-ion

278 vuxna deltagare (en RCT), referens #1.

FEV1,

Förändring från baseline med 0,34 liter

FEV1,

Förändring från ba-seline med 0,63 li-ter

MD: 0,29 liter

Begränsat (++)

p=0,001. för skillnad mellan grupperna

Ingen signifikant förbättring av PEF (p=0,28).

B – Symptom 278 deltagare (en RCT), referens #1.

Symptom score (skala 0-7):

Förändring med 2,8±1,3 till 2,0±1,0

Symptom score

(skala 0-7):

Förändring med 3,0±1,4 till 1,7±1,1

Begränsat (++)

p=0,004 för skill-nad mellan grup-perna

C- Biverkningar (illamående)

263 deltagare inkludera-des avseende analys av ”adverse events”.

5,3 % av patien-terna i den te-lithromycin-be-handlade gruppen rapporterade illa-månde jämfört med 0% i placebo-gruppen (p=0,014).

Man såg ingen sig-nifikant skillnad mellan grupperna vad gäller diarré (p=0,085) eller buksmärta

(p=0,447).

Måttligt starkt (+++) p=0,01 för skill-nad mellan grup-perna


SOCIALSTYRELSEN

281



Effekt/ risk inter-ventionsgruppen

Absolut effekt

(K-I)


Kommentar

A – Lungfunkt-ion

40 barn, 6-14 år gamla, re-ferens #3.

Ingen signifikant skillnad avseende FEV1 vid jämfö-relse av cla-rithromycin-be-handlade jämfört med kontroller.

Otillräckligt (+)

B – Symptom Durationen av in-dex-episod: 7,5

dagar ±1 dag.

Symptomfria da-gar: 69 ±6 dagar

Episoder med symptom-genom-brott: 19

Durationen av in-dex-episod: 5 da-

gar ±1 dag

Symptomfria da-gar: 78 ±2 dagar


Durationen av in-dex-episod: 2,5 da-

gar

Symptomfria da-gar: 9 dagar


Otillräckligt (+) Durationen av index-episod:

p<0,00001.

Symptomfria dagar:

P<0,00001

Episoder med symptom-ge-nombrott:

p=0,013

C- Biverkningar Ej redovisade.


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: A Lungfunktion, vuxna (ref. #1)





Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Diagnostik av förekomst av kolonisering/infektion med C. pneumoniae och/eller : M. pneumoniae

ofullständig.




Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Avdrag för överförbarhet då det endast är en mindre studie,


Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

283

Effektmåttet: A Lungfunktion, barn (ref. #3)





Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Öppen. Ej placebo-kon-trollerad. Vissa begränsningar (ev. avdrag)



-2

Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Liten studie.


Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+


SOCIALSTYRELSEN

284

Effektmåttet: B Symptom, vuxna (ref. #1)





Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Diagnostik av förekomst av kolonisering/infektion med C. pneumoniae och/eller : pneumoniae

ofullständig.






Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

285

Effektmåttet: B Symptom, barn (ref. #3)





Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Öppen. Ej placebo-kon-trollerad. Vissa begränsningar (ev. avdrag)



-2

Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Liten studie.


Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+


SOCIALSTYRELSEN

286

Effektmått C: Biverkningar, vuxna (ref. #1)











Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN

287


Astma och förenade försämringsskov (exacerbationer) är ett vanligt sjuk-

domstillstånd i befolkningen och medför lidande, sjukskrivningar och hög

läkemedelsförbrukning. Antibiotikabehandling i samband med försäm-

ringsskoven har diskuterats, särskilt som kolonisering eller infektion med

mikrobiella agens som Mycoplasma pneumoniae och Chlamydia pneumo-

niae associerats med bristande astmakontroll. Dessutom har moderna an-

tibiotika tillhörande makrolidgruppen visat sig ha antiinflammatoriska

egenskaper som inte är relaterade till den antimikrobiella effekten.




Vid astma hos vuxna med exacerbation utan misstanke om bakteriell infekt-

ion ger behandling med antibiotika jämfört med placebo

en förbättrad lungfunktion (begränsat vetenskapligt underlag)

minskade astmasymtom (begränsat vetenskapligt underlag)

mer illamående (måttligt starkt vetenskapligt underlag).

Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma ef-

fekten av antibiotikabehandling på lungfunktion, symtom och biverkningar

hos barn med astma och exacerbation.

Effekten är kliniskt relevant men det saknas långtidsuppföljning och där-

med uppgifter om hur varaktig effekten är.


Förekomsten av illamående var signifikant i en av de ovan refererade studi-

erna [1]. Dessutom har, förutom risken för allergiska reaktioner, risk för hör-

selskada, kardiovaskulära biverkningar och bakteriell antibiotikaresistens ti-

digare observerats vid behandling med makrolidantibiotika.


I litteratursökningen identifierades inga systematiska översikter som går att

evidensgranska och använda som underlag för slutsatser. I en äldre systema-

tisk översikt från 2001 [2] kunde man inte göra några sammanvägda statist-

iska analyser eller dra några slutsatser från tillgänglig litteratur.

I granskningen ingår 1 studie som är en randomiserad, dubbelblind, kon-

trollerad studie på vuxna [1]. Slutsatserna i denna baseras på 278 personer för

både lungfunktion, symtom och biverkningar. Interventionsgruppen behand-

lades med telitromycin, 400 mg två gånger dagligen, i tio dagar. Vad gäller

barn baseras slutsatserna på 1 öppen, ej placebokontrollerad studie som om-

fattade 40 barn i åldern 6–14 år [3].



SOCIALSTYRELSEN

288

Större studier, där deltagare är bättre karakteriserade vad gäller kolonise-

ring eller infektion med mikrobiella agens i luftvägarna (i synnerhet avse-

ende Mycoplasma pneumoniae och Chlamydia pneumoniae), är önsk-

värda för att bättre finna subgrupper där intervention med antibiotika har

signifikant effekt. Ytterligare studier är nödvändiga, särskilt avseende an-

tibiotikans roll vid exacerbationer hos barn.





Referenser

1. Johnston, SL, Blasi, F, Black, PN, Martin, RJ, Farrell, DJ, Nieman, RB.

The effect of telithromycin in acute exacerbations of asthma. N Engl J

Med. 2006; 354(15):1589-600.

2. Graham, V, Lasserson, T, Rowe, BH. Antibiotics for acute asthma.


3. Koutsoubari, I, Papaevangelou, V, Konstantinou, GN, Makrinioti, H,

Xepapadaki, P, Kafetzis, D, et al. Effect of clarithromycin on acute

asthma exacerbations in children: an open randomized study. Pediatr

Allergy Immunol. 2012; 23(4):385-90.

Litteratursökning






Ämne: Astma, ej kontrollerad – Makrolider (rad 99)

Ämne: Astma, akut exacerbation – Antibiotika (rad 125)


1. MeSH, FT "Pulmonary Disease, Chronic Obstructive"[Majr] OR obstructive pulmonary disease[tiab] OR copd[tiab] OR obstructive lung disease[tiab]

36853

2. MeSH, FT "Azithromycin/therapeutic use"[Mesh] OR Bacterial Infections/drug therapy[MeSH] OR Anti-Bacterial Agents/therapeutic use[MeSH] OR "Anti-Bacterial Agents" [Pharmacological Action] OR "Macro-lides"[Mesh] OR antibiotic[ti] OR antimicrobial[ti] OR macrolide*[ti] OR azithromycin[ti] OR long-term antibiotic[tiab] OR long-term antibiotics[tiab] OR long-term antimicrobial[tiab]

573125

3. 1 AND 3 1196

4. 4


16

5. 4


71

6. 4


125

Astma, ej kontrollerad – Makrolider (rad 99)

Astma, akut exacerbation – Antibiotika (rad 125)


SOCIALSTYRELSEN

289

7. MeSH, FT "Asthma"[MeSH] OR asthma[tiab] 127958

8. 2 AND 7 1540

9. 8


5

10. 8


31

11. 8 Filters: Randomized controlled trial

OR

(8 AND (randomised[ti] OR randomized[ti]))

53


Ämne: Astma, ej kontrollerad – Makrolider (rad 99)

Ämne: Astma, akut exacerbation – Antibiotika (rad 125)


1. MeSH descriptor: [Azithromycin] explode all trees

OR

MeSH descriptor: [Bacterial Infections] explode all trees and with qualifiers: [Drug therapy - DT]

OR

MeSH descriptor: [Anti-Bacterial Agents] explode all trees

OR

MeSH descriptor: [Macrolides] explode all trees

CDSR:246

DARE: 723

Central: 13925

HTA: 124

2. antibiotic or antimicrobial or macrolide* or azithro-mycin:ti or "long-term antibiotic" or "long-term anti-

biotics" or "long-term antimicrobial":ti,ab,kw

CDSR: 236

DARE: 290

Central: 5585

HTA: 62

Astma, ej kontrollerad – Makrolider (rad 99)

Astma, akut exacerbation – Antibiotika (rad 125)

3. MeSH descriptor: [Asthma] explode all trees CDSR:145

DARE:220

Central:8229

HTA:85

4. asthma:ti CDSR: 165

DARE: 170

Central: 11486

HTA: 79

5. (1 OR 2) AND (3 OR 4) CDSR: 3

DARE: 2

Central:70

HTA:1

*)






**)



SOCIALSTYRELSEN

290





SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.19

Tillstånd: Astma, akut exacerbation, vuxna

Åtgärd: Teofyllin

Rekommendation


Åtgärden saknar positiv effekt och medför biverkningar vid ett tillstånd med

mycket stor svårighetsgrad.

Kommentar: Vid samma tillstånd rekommenderas systemisk steroidbehandling.


SOCIALSTYRELSEN



Studie-design

Patient-populat-ion


Effektmått

A

PEF

Effektmått

B

Lungfunkt-ion

Effektmått

C

Symptom

Effektmått

D

Hospitali-sering

Effektmått

E

Längd av hospitali-

sering

Effektmått

G

Biverkningar

Kommentar

1 Nair 2012

SÖ inkl. 17 RCT

Sista sökning sept

2012

817 pat med akut astma

Pat >18 år som sökte akutmot-tagning med svår akut astma

Pat-r som be-hövde mekanisk ventilat-ion exklu-derades

K: Placebo

I: aminofyl-

lin i.v.

Förutom

aminofyl-

lin/placebo

fick pat-r

även inha-

lation av

betaago-

nist

6 RCT

n = 302

MD 6,24 L/min

(-21,09 – 33,57 L/min)

.

FEV1 (60 min)

8 RCT

n = 419

MD 0,05 L

(-0,13 – 0,23)

6 RCT

n = 315

OR 0,58

(0,3 – 1,12)

Tremor:

5 RCT

n=249

OR 2,6

(0,62-11,02)

Kräkning:

7 RCT

n=321

OR 4,21

(2,2-8,07)

Arytmi/palpitation:

6 RCT

n=249

OR 3,02

(1,15-7,9)

Iv används ami-nofyllin, vilket är 2:1 komplex av theofyllin samt etylenediamin

2 Tra-vers 2012

SÖ inkl.

11 RCT

Senaste sökning sept

2012

350 pat-r med akut astma, båda vuxna samt barn

K: I.v., beta2-ago-nist

I: Aminofyl-lin i.v.

2 RCT

n = 59

MD 3,75 L/min

(-35,36 – 42,86 L/min)

.

FEV1 (60 min)

2 RCT

n = 59

MD 0,09 L

(-0,08 – 0,26)

Utebliven för-bättring (cli-nical failure)

2 RCT

n=89 (varav 10 barn)

OR 1,02

(2,62 --

0,4)

Puls (60 min)

3 RCT

n=82

MD -2,54

(-11,36 – 6,28)

Illamående och kräk-ning

2 RCT

n=96 (9 barn)

OR 14,18

(1,62 – 124,52)


SOCIALSTYRELSEN

293

Kräkning

2 RCT

n=49

OR 6,53

(1,60 – 26,72)

Tremor

4 RCT

n=102

OR 0,98

(0,18 –

5,47)


SOCIALSTYRELSEN

294




Absolut effekt/

risk (K–I)



Kommentar

A – PEF 361 pat (8 RCT), ref 1,2 (1) MD 6,24 L/min (ns)

(2) MD 3,75 L/min (ns)

Begränsat (++)

Ingen skillnad mellan grup-perna

ref.2 jämfört med beta2-sti-mulerare

B – FEV1 478 pat (10 RCT), ref 1,2 (1) MD: 0,05 L (ns)

(2) MD: 0,09 L(ns)


ref.2 jämfört med beta2-sti-mulerare

C – Symptom

89 pat (2 RCT), ref 2 (2) OR 1,02 (ns)

Begränsat (++)

Ingen effekt

Ref. 2 mäter utebliven för-

bättring (clinical failure)

D – Hospitalisering 315 pat (6 RCT), ref 1 OR 0,58 (ns) Måttligt starkt (+++) Ingen effekt

E – Längd av hos-pitalisering

304 pat (5 RCT), ref 2 MD -23,19 h (ns)

MD -2,10h (ns)


Ingen skillnad

G - Biverkningar Varierar för olika biverk-

ningar från n=49 (2 RCT)

till n=321 (7 RCT) ref: 1,2

för kräkningar,

n=249 (6 RCT) för arrytmi,

och n=96 (9 barn, 2 RCT)

för illamående

Kräkningar:

(Spännvidd) OR:

4,21-6,53

Arytmi/palpitation:

OR 3,02 (1,15-7,9)

Illamående

OR 14,18

(1,62–124,52)


ns = ej signifikant skillnad


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: A - PEF











Osäkerhet (-1)













Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


2)?


Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++ Begränsat vetenskapligt

underlag


SOCIALSTYRELSEN

296

Effektmåttet: B - Lungfunktion (FEV1)











Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar



Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++ Måttligt starkt vetenskap-ligt underlag


SOCIALSTYRELSEN

297

Effektmåttet: C - Symptom (inkl utebliven förbättring = clinical failure)









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) litet antal deltagare


Osäkerhet (-1) -1





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Få händelser









Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar



Ja (+1) Inte relevant


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)



SOCIALSTYRELSEN

298

Effektmåttet: D - Hospitalisering











Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Relativt stor heterogeni-

tet, Viss heterogenitet (ev. avdrag)




Oprecisa data (-1)







Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar



Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)



SOCIALSTYRELSEN

299


SOCIALSTYRELSEN

300

Effektmåttet: E - Längd av hospitalisering


Studiedesign RCT (++++) RCT (++++) Pediatriska studier enbart









Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar



Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)



SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: G - Biverkningar











Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Gäller biverkan av tremor



Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Gäller kräkningar samt arytmi/palpitation Vissa problem (ev. avdrag) X

Oprecisa data (-1)


Inga problem (inget avdrag) Gäller biverkan av tremor




Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)



SOCIALSTYRELSEN

302


Behandling med teofyllin hos vuxna med astma och akut exacerbation.




Vid astma med akut exacerbation hos vuxna ger behandling med teofyllin

ingen förbättring av symtom jämfört med intravenös bronkdilaterare (be-

gränsat vetenskapligt underlag)

ingen minskning av sjukhusinläggningar jämfört med placebo eller intra-

venös bronkdilaterare (måttligt starkt vetenskapligt underlag)

ingen förbättring av PEF jämfört med placebo eller intravenös bronkdila-

terare (begränsat vetenskapligt underlag)

ingen förbättring av FEV1 jämfört med placebo eller intravenös bronkdila-

terare (måttligt starkt vetenskapligt underlag)

mer biverkningar i form av illamående, kräkningar och hjärtrytmrubb-

ningar jämfört med placebo och mer illamående och kräkningar jämfört

med intravenös bronkdilaterare (måttligt starkt vetenskapligt underlag).


Teofyllin orsakar signifikant mer illamående, kräkningar och hjärtrytm-

rubbning jämfört med placebo och signifikant mer illamående och kräk-

ningar men inte mer tremor jämfört med intravenös bronkdilaterare.


Effekten av teofyllin (aminofyllin) vid akut astmaexacerbation har studerats i

28 randomiserade kontrollerade studier vilka är sammanställda i 2 systema-

tiska översikter [1, 2]. Översikterna inkluderade totalt 1 167 patienter och vi-

sade inga signifikanta effekter av teofyllin. Slutsatserna baseras på 361 per-

soner för lungfunktion mätt med PEF, 478 personer för lungfunktion mätt

med FEV1, 304 personer för symtom, 315 personer för hospitalisering, 304

personer för längd på hospitalisering och 49–321 personer för biverkningar.

Interventionsgrupperna behandlades med teofyllin medan kontrollgrupperna

fick placebo [1] eller beta-2-stimulerare intravenöst [2].







Referenser

1. Nair, P, Milan, SJ, Rowe, BH. Addition of intravenous

aminophylline to inhaled beta(2)-agonists in adults with acute

asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 12:CD002742.


SOCIALSTYRELSEN

303

2. Travers, AH, Jones, AP, Camargo, CA, Jr., Milan, SJ, Rowe, BH.

Intravenous beta(2)-agonists versus intravenous aminophylline for

acute asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 12:CD010256.

Litteratursökning




takt med experter inom området. Rad 126 Astma, akut exacerbation

Teofyllin



3. "Acute Disease"[mesh] 175442

4. acute exacerbation[tiab] 3297

5. 3 OR 4 177896

6. 5 AND 1 AND 2 3205

7. acute[ti] AND asthma*[ti] 2599

8. 6 OR 7 4195

9. "Theophylline"[Mesh] 26754

10. Theophylline[tiab] 16013

11. 9 OR 10 31186

12. 8 AND 11 343

13. 12 AND Filters activated: Systematic Reviews 13


60






3. 1 OR 2 17368

4. "Acute Disease"[Mesh] 8425

5. "acute exacerbation":ti,ab,kw (Word variations have been searched)

1298

6. 4 or 5 9452

7. 6 and 3 550

8. acute and asthma*:ti (Word variations have been searched)

935

9. 7 or 8 1083

10. MeSH descriptor: [Theophylline] explode all trees 1607

11. Theophylline:ti (Word variations have been searched)

1598


SOCIALSTYRELSEN

304

12. 10 OR 11 2303

13. 9 AND 12 76

14. CDSR 3

15. DARE 1

16. HTA 0

17. CENTRAL 72


SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.20

Tillstånd: Astma, akut exacerbation

Åtgärd: Bronkdilaterare med nebulisator

Rekommendation


Effekten av bronkdilaterare är likvärdig oavsett administreringssätt. Spray och

spacer är dominant eftersom nebulisator är dyrare.

Kommentar: Det är administreringen av läkemedlet som har prioriterats, inte

behandlingen.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studiedesign Patientpopulat-ion


Effektmått

Sjukhusinläggningar

Effektmått

Tid på akutmottag-ning

1. Cates et.al. 2013,

Cochrane [1]

Sista sök-ning febru-ari 2013

Systematisk översikt med metaanalys

39 RCT

33 utförda på akutmottag-ningar. 6 inom öppen-vårdsmottag-

ningar

Blandning av open label och dubbel dummy studier

1897 barn

729 vuxna

Inklusionskrite-rer: akut astma attack/exa-cer-bation eller

pip/rosslingar som kräver akut behandling

I1: Bronkdilaterande

behandling via ne-

bulisator

I2: Bronkidilate-

rande behandling

via MDI spacer

Salbutamol

Terbutaline

Fenoterol

Metaproterenol

Vuxna

9 RCT

(n: 582 )

RR: 0,94 (KI: 0,61–

1,43)

Barn

9 RCT

(n: 757)

RR: 0,71 (KI: 0,47–

1,08)

Poolat barn och

vuxna

RR: 0,83 (KI: 0,61–

1,12)

Vuxna

2 RCT

(n: 132)

Mean difference: 2

(KI: -23–27)

Barn

3 RCT

(n: 396)

Mean difference: -

33 (KI: -43–(-24))


SOCIALSTYRELSEN

307


Effektmått Antal deltagare (an-tal studier), samt re-ferens # enligt tabell 1


Absolut effekt/

risk (K–I)



Kommentar


Barn: 757 (9) #1

Vuxna: 524 (8) #1

Barn

RR: 0,71 (95 %

KI: 0,47–1,08)

Vuxna

RR: 0,94 (KI:

0,61–1,43)

++ Begränsat


Inga signifikanta skillnader


Vuxna: 132 (2) #1

Barn: 396 (3) #1

Genomsnittlig längd på akuten vid behandling

med nebulisator:

109 minuter


med nebulisator:

103 minuter

Genomsnittlig skill-nad mellan grup-perna (mean diffe-

rence):

Mean difference:

2 minuter (95 % KI: -23–27)

Ingen skillnad mel-lan grupperna

Genomsnittlig skill-nad mellan grup-perna (mean diffe-rence):

-33 minuter (95 % KI: -43–(-24))

Fördel behandling med spacer



Båda vuxenstudi-erna är dubbel-dummy, dvs. samt-liga använde både spacer och nebuli-sator, vilket förmod-ligen har påverkat ti-

den i resultatet.

Open label studier där behandlingsform

inte döljs


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Sjukhusinläggningar (barn)


Studiedesign RCT (++++) x



Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Open label studier






Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Skillnad i behandlingar, dos, typ av material Viss heterogenitet (ev. avdrag) x


Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Få händelser, vida konfi-densintervall Vissa problem (ev. avdrag) x

Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

Begränsat ++


SOCIALSTYRELSEN

309

Effektmåttet: Sjukhusinläggningar (vuxna)





Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Blandning open label, dubbelblindning Vissa begränsningar (ev. avdrag) x





Osäkerhet (-1)




Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Fä händelser, vida inter-vall Vissa problem (ev. avdrag) x

Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer

Kriterier – gäller end-ast observationsstu-dier

Alternativ Ange ev. uppgradering

Kommentar


Inte relevant

Ja (+1-2)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

Måttligt starkt +++


SOCIALSTYRELSEN

310

Effektmåttet: Tid på akuten (barn)











Osäkerhet (-1)






Oprecisa data (-1)







Ja (-1)

Övriga kommentarer



Kommentar


Inte relevant x

Ja (+1-2)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)



SOCIALSTYRELSEN

311

Effektmåttet: Tid på akutmottagning (vuxna)











Osäkerhet (-1)






Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant x

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)



SOCIALSTYRELSEN

312


Bronkdilaterare administrerat med nebulisator eller spray och spacer vid

astma med akut exacerbation. Jämförelse mellan två olika administre-

ringssätt för bronkdilaterande läkemedel.




Vid astma med akut exacerbation innebär administrering av bronkdilaterare

med nebulisator i jämförelse med spacer

ingen skillnad i antal sjukhusinläggningar för barn (begränsat vetenskap-

ligt underlag)

ingen skillnad i antal sjukhusinläggningar för vuxna (måttligt starkt veten-

skapligt underlag)

i genomsnitt 33 minuter längre tid på akuten för barn (konfidensintervall -

43–(-24) minuter) (måttligt starkt vetenskapligt underlag)

ingen skillnad i tid på akuten för vuxna (måttligt starkt vetenskapligt un-

derlag).




Effekten av bronkdilaterare administrerat med nebulisator jämfört med

spacer hos barn och vuxna med akut astma har utvärderats i 1 systematisk

översikt innehållande 39 randomiserade kontrollerade studier [1]. 21 rando-

miserade kontrollerade studier var utförda på barn, 12 på vuxna och 6 på en

blandad population. Slutsatserna baseras på 582 personer för sjukhusinlägg-

ningar hos vuxna, 757 personer för sjukhusinläggningar hos barn, 132 perso-

ner för tid på akuten hos vuxna och 396 personer för tid på akuten hos barn.

Majoriteten av barnstudierna är oblindade där interventionsgruppen fått sin

behandling administrerad med spacer och kontrollgruppen med nebulisator.

Majoriteten av vuxenstudierna är dubbelblindade dubbel-dummy studier.




Administrering av bronkdilaterare med spacer är dominant alternativt in-

nebär en låg kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår jämfört med

nebulisator (skattning). Behandlingen saknar publicerad hälsoekonomisk

evidens.

Referenser

1. Cates, CJ, Welsh, EJ, Rowe, BH. Holding chambers (spacers) versus

nebulisers for beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane



SOCIALSTYRELSEN

313

Litteratursökning






Ämne: Astma eller KOL, akut exacerbation - Bronkdilaterare med nebulisator

Ämne: Astma eller KOL, akut exacerbation - Bronkdilaterare med spray och spacer


1. MeSH, FT "Asthma/drug therapy"[Majr] OR asthma[ti] OR "Pulmonary Disease, Chronic Obstructive/drug therapy"[Majr] OR obstructive pulmonary dis-ease[ti] OR copd[ti] OR obstructive lung disease[ti]

88079

2. MeSH, FT "Nebulizers and Vaporizers"[Mesh] OR "Admin-istration, Inhalation"[Mesh] OR chamber* or spacer* or nebulizer*:ti

22113

3. MeSH, FT (((("Disease Progression"[Mesh]) OR "Emergen-cies"[Mesh]) OR "Acute Disease"[Mesh])) OR (acute[ti] or exacerbation*[ti] or crisis[ti])

571191

4. 1 OR 2 OR 3 170

5. 4

Filters: Systematic reviews, English

20 (5)

6. 4


70 (6)



1. MeSH descriptor: [Nebulizers and Vaporizers] ex-plode all trees

OR

chamber* or spacer* or nebulizer*:ti

CDSR:27

DARE:33

Central:2599

HTA:28

2. MeSH descriptor: [Cholinergic Antagonists] explode all trees

OR

MeSH descriptor: [Adrenergic beta-Agonists] ex-plode all trees

OR

MeSH descriptor: [Bronchodilator Agents] explode all trees

CDSR:114

DARE:140

Central:4608

HTA:22

3. "acute" or exacerbation* or crisis:ti CDSR:481

DARE:999

Central: 30149

HTA:237

4. 1 AND 2 AND 3 CDSR: 5 (4)

DARE: 7 (1)

Central: 123 (4)

HTA:0 (0)


SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.21


Åtgärd: Bronkdilaterare med spray och spacer

Rekommendation


Effekten av bronkdilaterare är likvärdig oavsett administreringssätt. Spray och

spacer är dominant eftersom nebulisator är dyrare.

Kommentar: Det är administreringen av läkemedlet som har prioriterats, inte

behandlingen.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studiedesign Patientpopulat-ion


Effektmått


Effektmått


1. Cates et.al. 2013,

Cochrane [1]

Sista sök-ning febru-ari 2013

Systematisk översikt med metaanalys

39 RCT

33 utförda på akutmottag-ningar. 6 inom öppen-vårdsmottag-

ningar

Blandning av open label och dubbel dummy studier

1897 barn

729 vuxna

Inklusionskrite-rer: akut astma attack/exa-cer-bation eller

pip/rosslingar som kräver akut behandling

I1: Bronkdilaterande

behandling via ne-

bulisator

I2: Bronkidilate-

rande behandling

via MDI spacer

Salbutamol

Terbutaline

Fenoterol

Metaproterenol

Vuxna

9 RCT

(n: 582 )

RR: 0,94 (KI: 0,61–

1,43)

Barn

9 RCT

(n: 757)

RR: 0,71 (KI: 0,47–

1,08)

Poolat barn och

vuxna

RR: 0,83 (KI: 0,61–

1,12)

Vuxna

2 RCT

(n: 132)

Mean difference: 2

(KI: -23–27)

Barn

3 RCT

(n: 396)

Mean difference: -

33 (KI: -43–(-24))


SOCIALSTYRELSEN

316




Absolut effekt/

risk (K–I)



Kommentar


Barn: 757 (9) #1

Vuxna: 524 (8) #1

Barn

RR: 0,71 (95 %

KI: 0,47–1,08)

Vuxna

RR: 0,94 (KI:

0,61–1,43)

++ Begränsat


Inga signifikanta skillnader


Vuxna: 132 (2) #1

Barn: 396 (3) #1


med nebulisator:

109 minuter


med nebulisator:

103 minuter

Genomsnittlig skill-nad mellan grup-perna (mean diffe-

rence):

Mean difference:

2 minuter (95 % KI: -23–27)

Ingen skillnad mel-lan grupperna

Genomsnittlig skill-nad mellan grup-perna (mean diffe-rence):

-33 minuter (95 % KI: -43–(-24))

Fördel behandling med spacer



Båda vuxenstudi-erna är dubbel-dummy, dvs. samt-liga använde både spacer och nebuli-sator, vilket förmod-ligen har påverkat ti-

den i resultatet.

Open label studier där behandlingsform

inte döljs


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Sjukhusinläggningar (barn)











Osäkerhet (-1)




Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Få händelser, vida konfi-densintervall Vissa problem (ev. avdrag) x

Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

Begränsat ++


SOCIALSTYRELSEN

318

Effektmåttet: Sjukhusinläggningar (vuxna)





Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Blandning open label, dubbelblindning Vissa begränsningar (ev. avdrag) x





Osäkerhet (-1)




Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Fä händelser, vida inter-vall Vissa problem (ev. avdrag) x

Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer



Kommentar


Inte relevant

Ja (+1-2)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)



SOCIALSTYRELSEN

319

Effektmåttet: Tid på akuten (barn)











Osäkerhet (-1)






Oprecisa data (-1)







Ja (-1)

Övriga kommentarer



Kommentar


Inte relevant x

Ja (+1-2)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)



SOCIALSTYRELSEN

320

Effektmåttet: Tid på akutmottagning (vuxna)











Osäkerhet (-1)






Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant x

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)



SOCIALSTYRELSEN

321


Bronkdilaterare administrerat med nebulisator eller spray och spacer vid

astma med akut exacerbation. Jämförelse mellan två olika administre-

ringssätt för bronkdilaterande läkemedel.




Vid astma med akut exacerbation innebär administrering av bronkdilaterare

med spacer i jämförelse med nebulisator

ingen skillnad i antal sjukhusinläggningar för barn (begränsat vetenskap-

ligt underlag)

ingen skillnad i antal sjukhusinläggningar för vuxna (måttligt starkt veten-

skapligt underlag)

i genomsnitt 33 minuter kortare tid på akuten för barn (konfidensintervall

-43–(-24) minuter) (måttligt starkt vetenskapligt underlag)

ingen skillnad i tid på akuten för vuxna (måttligt starkt vetenskapligt un-

derlag).




Effekten av bronkdilaterare administrerat med nebulisator jämfört med

spacer hos barn och vuxna med akut astma har utvärderats i 1 systematisk

översikt innehållande 39 randomiserade kontrollerade studier [1]. 21 rando-

miserade kontrollerade studier var utförda på barn, 12 på vuxna och 6 på en

blandad population. Slutsatserna baseras på 582 personer för sjukhusinlägg-

ningar hos vuxna, 757 personer för sjukhusinläggningar hos barn, 132 perso-

ner för tid på akuten hos vuxna och 396 personer för tid på akuten hos barn.

Majoriteten av barnstudierna är oblindade där interventionsgruppen fått sin

behandling administrerad med spacer och kontrollgruppen med nebulisator.

Majoriteten av vuxenstudierna är dubbelblindade dubbel-dummy studier.




Administrering av bronkdilaterare med spacer är dominant alternativt in-

nebär en låg kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår jämfört med

nebulisator (skattning). Behandlingen saknar publicerad hälsoekonomisk

evidens.

Referenser

1. Cates, CJ, Welsh, EJ, Rowe, BH. Holding chambers (spacers) versus

nebulisers for beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane



SOCIALSTYRELSEN

322

Litteratursökning






Ämne: Astma eller KOL, akut exacerbation - Bronkdilaterare med nebulisator

Ämne: Astma eller KOL, akut exacerbation - Bronkdilaterare med spray och spacer


7. MeSH, FT "Asthma/drug therapy"[Majr] OR asthma[ti] OR "Pulmonary Disease, Chronic Obstructive/drug therapy"[Majr] OR obstructive pulmonary dis-ease[ti] OR copd[ti] OR obstructive lung disease[ti]

88079

8. MeSH, FT "Nebulizers and Vaporizers"[Mesh] OR "Admin-istration, Inhalation"[Mesh] OR chamber* or spacer* or nebulizer*:ti

22113

9. MeSH, FT (((("Disease Progression"[Mesh]) OR "Emergen-cies"[Mesh]) OR "Acute Disease"[Mesh])) OR (acute[ti] or exacerbation*[ti] or crisis[ti])

571191

10. 1 OR 2 OR 3 170

11. 4

Filters: Systematic reviews, English

20 (5)

12. 4


70 (6)



1. MeSH descriptor: [Nebulizers and Vaporizers] ex-plode all trees

OR

chamber* or spacer* or nebulizer*:ti

CDSR:27

DARE:33

Central:2599

HTA:28

2. MeSH descriptor: [Cholinergic Antagonists] explode all trees

OR

MeSH descriptor: [Adrenergic beta-Agonists] ex-plode all trees

OR

MeSH descriptor: [Bronchodilator Agents] explode all trees

CDSR:114

DARE:140

Central:4608

HTA:22

3. "acute" or exacerbation* or crisis:ti CDSR:481

DARE:999

Central: 30149

HTA:237

4. 1 AND 2 AND 3 CDSR: 5 (4)

DARE: 7 (1)

Central: 123 (4)

HTA:0 (0)


SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.22


Åtgärd: Systemisk steroidbehandling

Rekommendation


Tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad och åtgärden minskar risk för

sjukhusinläggning.

Kommentar: Åtgärden avser behandling med kortisonkur.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studie-design

Patientpopu-lation


Effektmått


Effektmått

Tid till hemgång

Effektmått

Längd på sjuk-husvistelse

Effektmått

Lungfunktion

Effektmått

Biverkningar

1 Rowe, et. al. 2001 [1]

12 RCT

Samtliga studier från 90- talet

N: 863

Blandat barn och vuxna från

2år som upp-fyller kriterier för akut astma och som inte fått systemiskt kortison innan de kommer till

akuten.

6 RCT enbart vuxenpopulat-ion

Oral behand-ling: 3 RCT

Intravenös: 7 RCT

Intramuskulär: 1 RCT

K: Placebo (n: 428)

I: Hög dos syste-miskt kortison, givet inom en timme (i.v./i.m alt. peroralt)

(n: 435)

Solu-cortef 500 mg, Solu-medrol 125 mg

1-2 mg/kg

prednisone /prednisolone

Samtidig behand-ling med beta2-ago-nister och nebulisa-tor behandling rapporterades från de flesta studierna.

Samtliga studier

12 RCT

(n: 844)

OR: 0,50 (KI 95 %: 0,31-0,81)

Vuxna

6 RCT (n: 441)

OR: 0,58 (KI 95 %: 0,32-1,07)

Barn

6 RCT (n: 409)

OR: 0,40 (KI 95 %: 0,17-0,94)

Inläggningar uppdelat efter tid

Efter 1-2 timmar

OR: 1,38 (KI 95%: 0,41-4,67)

Efter 3-4 timmar

OR: 0,47 (KI 95% : 0,24-0,91)

Efter 5-6 timmar

PEF

Efter 60 min

4 RCT (n: 132)

SMD: 0,22

(KI 95 % : -0,41 – 0,86)

Efter 120 min

1 RCT (n: 56)

SMD: -0,36

(KI 95 %: -0,89-0,16)

Illamående

3 RCT (n: 168)

0.48 (KI 95%: 0.10, 2.38)

Skakningar

5 RCT (n: 269)

0.82 (KI 95 %: 0.45 - 1.48)

Huvudvärk

2 RCT (n: 234)

1.04 (KI 95 %: 0.26 - 4.23)


SOCIALSTYRELSEN

325

OR: 0,31 (KI 05%: 0,15–0,64)

2. Smith, et.al. 2003 [2]

7 RCT

Studierna från 80-90 talet

N: 426

Barn 1-18 år

med diagnosti-serad akut astma och som sökt på akuten eller

mottagning. Barn som stod på oral be-handling innan besök exklu-derades

I 3 studier var genomsnittsål-dern 5 år, de övriga rappor-terades som skolålder

K: placebo

I: Oral prednisone (n:274), intravenösa stereodier (n: 106)

2 RCT (n: 210)

OR: 7.00 (95 % KI: 2.98 - 16.45)

3 RCT (n: 142)

WMD: -8.75 tim-mar (95 % KI: -

19.23 - 1.74)


SOCIALSTYRELSEN

326



Absolut effekt/

risk (K–I)


Evidensstyrka (sammanställning av evidensstyrka hämtas från tabell 3)

Kommentar


844 (12) #1 OR: 0,50 (KI 95 %: 0,31-0,81)

Barn

OR: 0,40 (KI 95 %: 0,17-0,94)

Vuxna

OR: 0,58 (KI 95 %: 0,32-1,07)

Efter 1-2 timmar

OR: 1,38 (KI 95%: 0,41-4,67)

Efter 3-4 timmar

OR: 0,47 (KI 95% : 0,24-0,91)

Efter 5-6 timmar

OR: 0,31 (KI 95%: 0,15–0,64)

Begränsat (++)

Subgruppsanalys uppdelat barn och vuxna visar en sig-nifikant lägre risk för inlägg-ning hos barn, men inte för vuxna. Men den effekten är endast gräns signifikant och konfidensintervallet överlap-pande.

Risken för sjukhusinläggning minskar om man avvaktar ef-fekten av behandlingen – ef-fekten är som störst efter ca

5 timmar

Tid till hemgång barn

210 (2) #2 OR: 7.00 (95 % KI: 2.98 - 16.45) Begränsat (++)

Längd på sjukhus-vistelse, barn

142 (3) #2 WMD: -8.75 tim-mar (95 % KI: -19.23 - 1.74)

Begränsat (++)

Lungfunktion 56 (1) #1 120 min: SMD: -0,36, (KI 95 %: -0,89-0,16)

Begränsat (++)

Biverkningar

3 (168) #1

5 (269) #1

2 (234) #1

Illamående

3 RCT (n: 168)

0.48 (KI 95%: 0.10, 2.38)

Skakningar

5 RCT (n: 269)

0.82 (KI 95 %: 0.45 - 1.48)

Huvudvärk

2 RCT (n: 234)

1.04 (KI 95 %: 0.26 - 4.23)

Begränsat (++)


SOCIALSTYRELSEN







Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Inte genomgående dub-belblindat, oklarheter i några studier i randomise-ring






Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Stora skillnader i frekvens av inläggningar förmodli-gen pga skillnader i svå-righetgrad av samt olika kriterier för sjukhusinlägg-ningar,



Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Små populationer


Oprecisa data (-1)


Inga problem (inget avdrag) Ev. risk för överskattning av resultat, inga opublice-rade studier identifiera-des. Funnelplot OK så ris-ken är liten




Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

328

Effektmåttet: Tid till hemgång - barn





Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Oklarheter i några studier i randomisering Vissa begränsningar (ev. avdrag) x





Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Skillnader i administrering av lm. och val av effekt-mått





Oprecisa data (-1)


Inga problem (inget avdrag) Ev. risk för överskattning av resultat, inga opublice-rade studier identifiera-des. Funnelplot OK så ris-

ken är liten




Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant x

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

329

Effektmåttet: Längd på sjukhusvistelse - barn





Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) oklarheter i några studier i randomisering Vissa begränsningar (ev. avdrag) x





Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Skillnader i administrering av lm. och val av effekt-mått





Oprecisa data (-1)


Inga problem (inget avdrag) Ev. risk för överskattning av resultat, inga opublice-rade studier identifiera-des. Funnelplot OK så ris-

ken är liten




Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant x

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

330

Effektmåttet: Lungfunktion





Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Inte genomgående dub-belblindat, oklarheter i några studier i randomise-ring






Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Stora skillnader mellan studier avseende skalor och utförande.





Oprecisa data (-1)


Inga problem (inget avdrag) x Ev. risk för överskattning av resultat, inga opublice-rade studier identifiera-des. Funnelplot OK så ris-

ken är liten




Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant x

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

331


SOCIALSTYRELSEN

332






Kommentar


Inte genomgående dubbelblindat, oklar-heter i några studier i randomisering


x



Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Små populationer


Osäkerhet (-1)





Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) få händelser




Inga problem (inget avdrag) x Ev. en liten risk för överskattning av resul-tat, inga opublicerade studier identifierades. Funnelplot OK så ris-ken är liten




Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

333


SOCIALSTYRELSEN

334


Systemisk steroidbehandling hos vuxna med astma och akut exacerbation.




Vid astma med akut exacerbation hos vuxna innebär systemisk steroidbe-

handling jämfört med placebo

en minskad risk för sjukhusinläggningar (begränsat vetenskapligt un-

derlag)

ingen effekt på lungfunktion (begränsat vetenskapligt underlag)

ingen ökad risk för biverkningar (begränsat vetenskapligt underlag).

Subgruppsanalyser pekar på en större effekt hos personer med svår astma och

hos personer som inte nyligen behandlats med perorala steroider.


Få studier rapporterade biverkningar och översikten som fokuserar på en-

staka behandlingar redovisar ingen ökad risk för biverkningar på grund av

steroidbehandling.


Effekten av systemisk steroidbehandling på akut exacerbation vid astma har

utvärderats i 2 systematiska översikter. I den ena översikten, innehållande 12

randomiserade kontrollerade studier, jämfördes hög dos systemiskt kortison

givet inom en timme efter ankomst till akuten med placebo [1]. Översikten

inkluderade både vuxen- och barnstudier. Slutsatserna baseras på 844 perso-

ner för sjukhusinläggningar, 56 personer för lungfunktion och för drygt 200

personer för biverkningar. I den andra översikten, innehållande enbart barn-

studier, studerades om steroidbehandling vid akut exacerbation förkortade ti-

den till hemgång [2]. Slutsatserna baseras på 210 personer för tid till hem-

gång och 145 personer på längd på sjukhusvistelse.

I samtliga studier behandlades interventionsgrupperna med systemiska ste-

roider (intravenöst, intramuskulärt eller peroralt) och kontrollgrupperna med

placebo. Genomgången omfattar inte upprepad behandling på sjukhus eller

steroidkurer i hemmet.


Tydliga kriterier för sjukhusinläggningar och astmans svårighetsgrad.



stånds- och åtgärdspar.

Referenser

1. Rowe, BH, Spooner, C, Ducharme, FM, Bretzlaff, JA, Bota, GW. Early

emergency department treatment of acute asthma with systemic

corticosteroids. Cochrane Database Syst Rev. 2001; (1):CD002178.


SOCIALSTYRELSEN

335

2. Smith, M, Iqbal, S, Elliott, TM, Everard, M, Rowe, BH. Corticosteroids

for hospitalised children with acute asthma. Cochrane Database Syst

Rev. 2003; (2):CD002886.

Litteratursökning




takt med experter inom området


Ämne: Astma, akut exacerbation - Peroral steroidbehandling


1. MeSH, FT Asthma/drug therapy[Majr] OR asthma[ti] 69662

2. MeSH, FT ((((Glucocorticoids/administration and dosage[Majr] OR Adrenal Cortex Hormones/administration and dosage[Majr] OR "Betamethasone/administration and dosage"[Mesh] OR "Dexamethasone/admin-istration and dosage"[Mesh] OR "Hydrocorti-sone/administration and dosage"[Mesh] OR "Pred-nisolone/administration and dosage"[Mesh] OR "Prednisone/administration and dosage"[Mesh] OR corticosteroid*[tiab]) AND (Injections, Intrave-nous[MeSH] OR Administration, Oral[MeSH] OR systemic therapy[tiab] OR systemic treatment[tiab] OR systemic[ti] OR parenteral*[tiab] OR oral treat-ment[tiab] OR orally[tiab] OR oral therapy[tiab])))) OR systemic glucocorticoid treatment[tiab]

10644

3. 1 AND 2 831

4. 3

Filters: Publication date from 2008/01/01; English; Danish; Norwegian; Swedish, Randomized con-trolled trial

31

5. 3

Filters: English, Systematic reviews

45


Ämne: Astma, akut exacerbation - Peroral steroidbehandling (rad 131)


1. MeSH descriptor: [Asthma] explode all trees and with qualifiers: [Drug therapy - DT]

OR

asthma:ti

CDSR: 180

DARE:255

Central: 14002

HTA: 94

2. MeSH descriptor: [Glucocorticoids] explode all trees and with qualifiers: [Administration & dosage - AD]

OR

MeSH descriptor: [Adrenal Cortex Hormones] ex-plode all trees and with qualifiers: [Administration & dosage - AD]

CDSR:192

DARE:318

Central: 8647

HTA: 30


SOCIALSTYRELSEN

336

OR

MeSH descriptor: [Betamethasone] explode all trees and with qualifiers: [Administration & dosage - AD]

OR

MeSH descriptor: [Hydrocortisone] explode all trees and with qualifiers: [Administration & dosage -

AD]

OR

MeSH descriptor: [Prednisolone] explode all trees and with qualifiers: [Administration & dosage - AD]

OR

MeSH descriptor: [Prednisone] explode all trees and with qualifiers: [Administration & dosage - AD]

OR

corticosteroid or corticosteroids:ti

3. MeSH descriptor: [Injections, Intravenous] explode all trees

OR

MeSH descriptor: [Administration, Oral] explode all trees

OR

"systemic therapy" or "systemic treatment" or sys-temic or parenteral* or "oral treatment" or orally or

"oral therapy":ti,ab,kw

CDSR: 677

DARE: 706

Central: 56583

HTA: 91

4. 5 AND 6 CDSR:54

DARE:36

Central:1764

HTA:0

5. systemic glucocorticoid treatment[tiab] CDSR:0

DARE:0

Central:11

HTA:0

6. 1 AND (4 OR 5) CDSR:21

DARE:10

Central:294

HTA:0

7. 6

from 2008 to 2013

CDSR:14

DARE:4

Central:39

HTA:0


SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.23


Åtgärd: Dosökning av inhalationssteroid,

två gånger dosen

Rekommendation


Åtgärden har inte någon positiv effekt vid ett tillstånd med mycket stor svårig-

hetsgrad.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studie-design

Patientpopulation Behandling i kontroll- och interventionsgrupp

Behov av systemiska korti-kosteroider vid exacerbation

Kommentar

1 Quon BS et al. 2010

SÖ inkl 5 RCT.

1250 pat (28 barn och 1222 vuxna). Sista sökning okt 2009.

Vuxna och barn med läkardiagnosticerad astma med stabil dos av inhalationssteroid (ICS) minst 2 v före deltagande i studien. Exacerbation definie-rad som nedsatt lung-funktion och/eller för-sämring av astma symtom. 58,6 % kvin-nor, i pediatrisk studie

67 % pojkar.

K: Oförändrad underhållsdos

av ICS, I: Ökad dos ICS i de

flesta studier en dubblering.

Andra mediciner som LABA,

LTA och andra astmaläke-

medel tillåtna om dosen inte

ändrades. SABA fick ökas.

Reservmedicin SABA och

systemiska kortikosteroider.

3 RCT vuxna n=1080

Parallell-studier

Ingen signifikant skillnad mel-lan K och I

OR 0,85

CI 0,58-1,26.

1 RCT barn n=28. Cross-over studie.

Ingen signifikant skillnad mel-lan K och I OR 7,84

CI 0,47-130,46

Jämförelser för opla-nerade läkarbesök, besök på akutmottag-ning, tid för återstäl-lande av lungfunktion och duration av ex-acerbation kunde inte utföras pga avsaknad av data eller olika de-finitioner.




Absolut effekt/

risk (K–I)


Evidensstyrka (sammanställning av evidensstyrka hämtas från tabell 3)

Kommentar

Behov av systemiska kortikosteroider vid exacerbation

Ref #1 n=1080 (3) vuxna

28 (1) barn

Ref #1 Vuxna OR 0,85

CI 0,58-1,26

Barn OR 7,84

CI 0,47-130,46

Ej signifikant P=0,42

Ref #1 62/549-52/531=0,01

Ref #1 0,13 Stark ++++ Låg nivå för statistisk

heterogenicitet

I2=21%. Bara 35%

(range 24-53%) av

patienterna behövde

ta studieinhalatorn.

Data för barn kunde

inte konstrueras (bara

2/20)


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Behov av systemiska kortikosteroider vid exacerbation





Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) God kvalitet




Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Viss osäkerhet, bara en delstudie för barn. Viss osäkerhet (ev. avdrag) X

Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) God överensstämmelse mellan studierna Viss heterogenitet (ev. avdrag)


Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Inga problem


Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag) X Nej

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar



Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++++ Starkt


SOCIALSTYRELSEN

340


Exacerbationer vid astma är förenade med stor sjuklighet och dödlighet

samt betydande kostnader för sjukvården. Den kliniska effekten av inha-

lationssteroider (ICS) vid behandling av exacerbationer är svårbedömd,

eftersom systemiskt kortison ofta ges samtidigt. Samtidigt erbjuder ICS

teoretiska fördelar med lokal deponering med högre lokal effekt och po-

tentiellt snabbare verkan.




Vid astma och akut exacerbation har en dubblering av dosen inhalations-

steroid ingen effekt på behov av systemiska kortikosteroider jämfört med

oförändrad dos av inhalationssteroid (starkt vetenskapligt underlag).


Det saknas information i studierna om biverkningar eller oönskade effekter.


I granskningen ingår en systematisk översikt [1]. Slutsatserna baseras på

1 080 personer för behov av reservmedicin vid exacerbation och 399 perso-

ner för behov av systemiska kortikosteroider vid exacerbation. Kontrollgrup-

pen fick oförändrad underhållsdos av ICS, interventionsgruppen fick ökad

dos ICS.


Data för barn, äldre eller uppdelning enligt kön saknas.


Socialstyrelsen har inte gjort någon hälsoekonomisk bedömning för detta

tillstånds- och åtgärdspar, eftersom vi har sökt efter hälsoekonomiskt un-

derlag men inte funnit något relevant material.

Referenser

1. Quon, BS, Fitzgerald, JM, Lemiere, C, Shahidi, N, Ducharme, FM.

Increased versus stable doses of inhaled corticosteroids for

exacerbations of chronic asthma in adults and children. Cochrane



SOCIALSTYRELSEN

341

Litteratursökning








2. MeSH, FT ((((increased[ti] OR doubling[ti] OR quadrup*[tiab]) AND(dose*[ti])) OR increased ICS[tiab] OR in-creased inhaled[tiab] OR dose increase[tiab] OR step up[tiab] OR stepping up[tiab] OR high-dose[tiab])) AND (Adrenal Cortex Hormones/ad-ministration and dosage[Majr] OR Beclome-thasone/administration and dosage[Majr] OR "Budesonide/administration and dosage"[Mesh] OR "flunisolide" [Supplementary Concept] OR fluticasone OR ciclesonide)

814

3. 1 AND 2

100

4. 3


16 (2)

5. Filters: Publication date from 2009/01/01; English, Randomized controlled trial

13 (3)

*)





FT = Fritextterm/er


Databas: Cochrane Library Databasleverantör: NLM Datum: 2013-06-26 (slutsökning 150318)



OR

asthma:ti

CDSR:174

DARE:215

Central: 13625

HTA: 84

2. MeSH descriptor: [Adrenal Cortex Hormones] ex-plode all trees and with qualifiers: [Administration & dosage - AD]

OR

MeSH descriptor: [Beclomethasone] explode all trees and with qualifiers: [Administration & dosage - AD]

OR

MeSH descriptor: [Budesonide] explode all trees and with qualifiers: [Administration & dosage - AD]

OR

flunisolide OR fluticasone OR ciclesonide:ti

CDSR:95

DARE:170

Central: 5757

HTA:7


SOCIALSTYRELSEN

342

3. "increased ICS" or "increased inhaled" or "dose in-crease" or "step up" or "stepping up" or "high-dose":ti,ab,kw or ((increased or doubling or quad-rup*) and (dose*))

CDSR: 4895

DARE:2308

Central: 82654

HTA:117

4. MeSH descriptor: [Acute Disease] explode all trees

OR

acute or exacerbation*:ti

CDSR:525

DARE:1118

Central: 32202

HTA: 240

5. 1 AND 2 AND 3 AND 4

CDSR:6

DARE:1

Central:81

HTA:0

6. 5

From 2009 to 2013

CDSR:5 (0)

DARE:0 (0)

Central:9 (2)

HTA:0 (0)

*)






**)




EED = NHS Economic Evaluation Database



SOCIALSTYRELSEN

Rad: A01.24


Åtgärd: Dosökning av inhalationssteroid,

fyra gånger dosen

Rekommendation


Tillståndet har en mycket stor svårighetsgrad och åtgärden minskar behov av

systemiska kortisonkurer.

Kommentar: Åtgärden avser inte personer som står på hög underhållsdos.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studiede-sign

Patientpopulation Behandling i kontroll- och interventions-grupp

Behov av systemiska kortikosteroider vid ex-acerbation

1 Quon BS et al. 2010

SÖ

5 RCT.

1250 pati-enter (28 barn och 1222 vuxna). Sista sök-ning okt 2009

Vuxna och barn med läkardia-gnosticerad astma med stabil dos av inhalationssteroid (ICS) minst 2 veckor före deltagande i studien.

Exacerbation definierad som nedsatt lungfunktion och/eller försämring av astma symtom.

58,6 % kvinnor. I pediatrisk stu-die 67 % pojkar.

K: Oförändrad under-

hållsdos av ICS

I: Fyrdubblad dos ICS

Subgruppsanalys, 1 RCT n=94

Signifikant skillnad till för-del för fyrdubblad dos jämfört med ordinarie dos p=0,03

OR 0,27

(KI 0,11–0,67)




Absolut effekt/

risk (K–I)



Kommentar

Behov av syste-miska kortikoste-roider vid exacer-bation

Ref #1 (n=94) #1

vuxna

OR 0,27 (KI 0,11–0,67)

19/38-12/56=0,29 0,57 Begränsad ++ Subgruppsanalys


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Behov av systemiska kortikosteroider vid exacerbation


Studiedesign RCT (++++) ++++ ++++



Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Subgruppsanalys






Osäkerhet (-1) x


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) x Inga problem. Endast en studie Viss heterogenitet (ev. avdrag)


Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Litet antal patienter, dålig power Vissa problem (ev. avdrag) x

Oprecisa data (-1)


Inga problem (inget avdrag) x Inga problem




gradering?

Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -2

Övriga kommentarer


Kommentar


2)?


Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++ Begränsat


SOCIALSTYRELSEN

346


Exacerbationer vid astma är förenade med stor sjuklighet och dödlighet

samt betydande kostnader för sjukvården. Den kliniska effekten av inha-

lationssteroider (ICS) vid behandling av exacerbationer är svårbedömd,

eftersom systemiskt kortison ofta ges samtidigt. Samtidigt erbjuder ICS

teoretiska fördelar med lokal deponering med högre lokal effekt och po-

tentiellt snabbare verkan.




Vid astma och akut exacerbation hos vuxna har en ökning till fyra gånger

dosen inhalationssteroid en positiv effekt på behov av systemiskt korti-

son jämfört med oförändrad dos av inhalationssteroid (begränsat veten-

skapligt underlag).


Det saknas information i studierna om biverkningar eller oönskade effekter.


Effekten av behandling med fyrdubbel dos ICS vid astmaexacerbation har ut-

värderats i 1 metaanalys som ingår i 1 systematisk översikt [1]. Slutsatsen

som baseras på 94 personer visar att behovet av systemiskt kortison minskar

vid doshöjningen av inhalationssteroid. Kontrollgruppen behandlades med

oförändrad underhållsdos av ICS medan interventionsgruppen fick fyrdubbel

dos ICS.


Fler studier behövs för att säkerställa effekten av en fyrdubbling av dosen in-

halationssteroid.





Referenser

1. Quon, BS, Fitzgerald, JM, Lemiere, C, Shahidi, N, Ducharme, FM.

Increased versus stable doses of inhaled corticosteroids for

exacerbations of chronic asthma in adults and children. Cochrane



SOCIALSTYRELSEN

347

Litteratursökning








2. MeSH, FT ((((increased[ti] OR doubling[ti] OR quadrup*[tiab]) AND(dose*[ti])) OR increased ICS[tiab] OR in-creased inhaled[tiab] OR dose increase[tiab] OR step up[tiab] OR stepping up[tiab] OR high-dose[tiab])) AND (Adrenal Cortex Hormones/ad-ministration and dosage[Majr] OR Beclome-thasone/administration and dosage[Majr] OR "Budesonide/administration and dosage"[Mesh] OR "flunisolide" [Supplementary Concept] OR fluticasone OR ciclesonide)

814

3. 1 AND 2

100

4. 3


16 (2)

5. Filters: Publication date from 2009/01/01; English, Randomized controlled trial

13 (3)

*)





FT = Fritextterm/er


Databas: Cochrane Library Databasleverantör: NLM Datum: 2013-06-26 (slutsökning 150318)



OR

asthma:ti

CDSR:174

DARE:215

Central: 13625

HTA: 84

2. MeSH descriptor: [Adrenal Cortex Hormones] ex-plode all trees and with qualifiers: [Administration & dosage - AD]

OR

MeSH descriptor: [Beclomethasone] explode all trees and with qualifiers: [Administration & dosage - AD]

OR

MeSH descriptor: [Budesonide] explode all trees and with qualifiers: [Administration & dosage - AD]

OR

flunisolide OR fluticasone OR ciclesonide:ti

CDSR:95

DARE:170

Central: 5757

HTA:7


SOCIALSTYRELSEN

348

3. "increased ICS" or "increased inhaled" or "dose in-crease" or "step up" or "stepping up" or "high-dose":ti,ab,kw or ((increased or doubling or quad-rup*) and (dose*))

CDSR: 4895

DARE:2308

Central: 82654

HTA:117

4. MeSH descriptor: [Acute Disease] explode all trees

OR

acute or exacerbation*:ti

CDSR:525

DARE:1118

Central: 32202

HTA: 240

5. 1 AND 2 AND 3 AND 4

CDSR:6

DARE:1

Central:81

HTA:0

6. 5

From 2009 to 2013

CDSR:5 (0)

DARE:0 (0)

Central:9 (2)

HTA:0 (0)

*)






**)




EED = NHS Economic Evaluation Database



SOCIALSTYRELSEN

Rad: A02.01

Tillstånd: Astma, episodisk, barn 2–5 år

Åtgärd: Inhalationssteroid i samband med

astmaepisoden

Rekommendation


Åtgärden har en symtomlindrande effekt vid ett tillstånd med måttlig svårig-

hetsgrad. Åtgärden innebär en låg kostnad per effekt.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studiede-sign

Patientpopu-lation

Behandling i kontroll- och in-terventionsgrupp

Effektmått

Exacerbationer

Effektmått

Symtom

Effektmått

Föräldrarnas preferens

1 McKean, 2000

SÖ

3 RCT

2 med cross-over design: Wilson 1990 (n=35), Connett 1993 (n=32) och en med pa-rallella grupper Svedmyr 1999 (n=55)) som utvär-derat effekt av perio-disk be-handling med inha-lationsste-roider

N=178

Ålder: 1– 6 år

Barn med lät-tare infektions-utlösta astma-symtom, symtomfria mellan infekt-

ioner.

Behandlings-start vid debut av luftvägsin-fektion.

I: Inhalationsstero-ider

(nebuliserat bu-desonide 800-3200 µg daglig i 10 dgr eller till asymtomatisk i 24 t)

K: Placebo

Antal wheeze episoder som behövde behandlas med orala steroider:

Cross over: RR 0,53 (0,27-1,04)

Svedmyr: 0,82 (0,52-1,29)

Besök på akutmottagning

Svedmyr:

n: 52

RR: 0,70 (0,50-0,97)


Crossover studier:

n: 126

2 RCT

RR: 1 (0,31-3,24)

Svedmyr:

n: 52

1 RCT

RR: 3 (0,67-13,51)

Heterogenitet mellan studier

Symtomscore

Svedmyr

n: 52

1 RCT

WMD: -0,17 (-0,34- -0,003)

Heterogenitet mellan cross over studier gjorde att metaa-nalys ej var möjligt. Dock rap-porterar i både studier mins-kade dag och nattsymtom i ICS gruppen (siffror ej angiven i metaanalysen).

Crossover studier:

RR: 0,64 (0,48-0,87) till fördel inhalationssteroider.

2 Bisgaard,

2006

RCT N=411

Inkluderat vid 1 månads ålder

Födelsesko-hort

I: 2 veckors Bu-desonide (400 ug/d) vid första wheeze episod

K: placebo

Symtomfria dagar, andel

I: 83 %.

K: 82 %


SOCIALSTYRELSEN

351

3 Bacharier, 2008

RCT N=238

(12-59 måna-der)

Barn med måttlig till svår episodisk astma

3 grupper.

I1: (n=96) 7 dagar budesonid (1mgx2) vid symtomstart

K: Placebo

(I2: Montelukast, resultat ej redovi-sat här)

Andel som fick OCS:

39 (29-49) vs, 55 (40-70) p=0,15 (statistiska analysen inklude-rade även Montelukast grup-

pen)


I: 53.7 % (43.7–64.4)

K: 55.6 % (40.1–69.8)

P 0.98 (statistiska analysen in-kluderade även Montelukast gruppen)


I: 2.1% (0.25-7.3)

K: 8.5% (2.4–20.4) P=0.22

(statistiska analysen inklude-rade även Montelukast grup-pen)

Symtomfria dagar, andel

I: 76 % (70-81)

K: 74 % (65-81), p=0,66.

Total symtom score:

24,6 % reduktion i Budesonide-gruppen jmf med placebo,

p=0,02

4 Ducharme 2009

RCT N=129 (1-6 år)

Barn med måttlig till svår episodisk astma

I: (n=62) 750ug Fluticason x 2 vid symtomstart

K: Placebo


OR 0.79 (0.53-1.19)

Orala steroider

8 % vs. 18 % av infektioner blev behandlat med OCS. OR: 0.49

(0.3-0.83)


OR 0.67 (0.29-1.38)

Varighet av astmasymtom enl Muntlig rapport: 0.85 (0.72-1,01)

Föräldrarnas Global assess-ment: -0.7 (-1.19–(-0.20) för-

del Fluticasone

Livskvalitet:

0.49 (0.1-0.89)


SOCIALSTYRELSEN



Effekt/risk i kontrollgrup-pen (intervent-ionsgrupp)

Absolut effekt/

risk (K–I)

Relativ effekt/-riskredukt-ion ((K–I)/K)

Evidensstyrka Kommentar

Exacerbation

(Besök på akuten)

52 (1) #1

238 (1) #3

129 (1) #4

# 3 55,6 % (53,7 %)

55,6-53,7=1,9

# 1: OR: 0,70 (95 % KI: 0,50-0,97)

#3: 1,9/55,6:3,4%

# 4: OR: 0,79 (95 % KI: 0,53-1,19)

++ Gränssignifikans i studie 1 men tolkas som ingen effekt

Exacerbation

(sjukhusinläggningar)

178 (3) #1

238 (1) #3

129 (1) #4

#3 8,5 % (2,1 %)

p: 0,22

8,5-2,1=6,4 # 1: RR: 1 (0,31-3,24)

# 1: RR: 3 (0,67-13,51)

#3: 6,4/8,5=75%

# 4: OR: 0,67 (95 % KI: 0,29-1,38)

++ Ingen effekt

#3: statistiska ana-lysen inkluderade även Montelukast gruppen

Exacerbation

(behandling med orala steroider)

178 (3) #1

238 (1) #3

129 (1) #4

#3 55 % (39 %)

#4 18 % (8 %)

16 %

10 %

#1: RR 0,53 (0,27-1,04)

#1: 0,82 (0,52-1,29)

#3:16/55=29%

#4: 10/18=56% OR 0,49 (0,3-0,83)

++

Symtom 52 (1) #1

411 (1) #2

238 (1) #3

129 (1) #4

Andel med sym-tomfria dagar:

#2 82 % (83 %)

#3 74 % (76 %) p=0,66.

Genomsnittlig förändring i skala:

#1 WMD: 0,17 (95 % KI: 0,003-0,34)

#2: 1 % (95 % KI: -4,8-6,9 %)

#3: 2 %

#3: 24,6 % reduktion i (To-tal symtom score) bu-desonide jmf med placebo (p=0,02)

#2: 1,2

#3: 2/74=2,7

#4: Varighet av astmasym-tom: 0,85 (0,72.-1,01)

++

Föräldrarnas prefe-rens

67 (2) #1

129 (1) #4

#4 Ändring i skala, global assessment: 0,7 (-1,2–(-0,2)) fördel inhalationsste-

roider

#1 RR 0,64 (0,48-0,87) för-del inhalationssteroider

#4 Livskvalitet: 0,49 (0,1-0,89) fördel inhalationsste-

roider

++


SOCIALSTYRELSEN

353


Effektmåttet: Exacerbationer (besök på akuten/sjukhusinläggningar/behov av orala ste-roider)


Kommentar


SÖ ++++


Kommentar


Få ingående studier SÖ, gick inte att göra metaanalys på alla variabler, eller med alla ingående studier


x





Osäkerhet (-1)


Överensstäm-melse


Olika studieupplägg, svårig-hetsgrader i sjukdom.



x


Redovisat barn 4-18 år. Ej förskolebarn förr sig.

Vissa problem (ev. avdrag) (-1)

Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)




Inte relevant

Ja (+1)


SOCIALSTYRELSEN


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++

Effektmåttet: Astmasymtom


Kommentar


SÖ ++++


Kommentar


Få ingående studier SÖ, gick inte att göra metaa-nalys på alla variabler, eller med alla ingående

studier



-1



Undersökt effekt av be-handling till barn som inte har behandling se-dan tidigare.


Osäkerhet (-1)


Överensstäm-melse


Olika studieupplägg, svå-righetsgrader i sjukdom



-1



Oprecisa data (-1)






till nedgradering?

Nej (inget avdrag)

Ja (-1)



Kommentar

Inte relevant


SOCIALSTYRELSEN

355


2)?

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++

Effektmåttet: Föräldrarnas preferens


Kommentar


SÖ ++++


Kommentar


Få ingående studier SÖ, gick inte att göra metaa-nalys på alla variabler, eller med alla ingående studier.



-1



Undersökt effekt av be-handling till barn som inte har behandling se-

dan tidigare.


Osäkerhet (-1)


Överensstäm-melse


Olika studieupplägg, svå-righetsgrader i sjukdom



-1



Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)



SOCIALSTYRELSEN


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


Astma är en av de vanligaste kroniska sjukdomarna hos barn och ungdomar.

Sjukdomen kan debutera under hela livet, men den högsta incidensen ses un-

der de första åren. Förskolebarn med episodisk astma får sina symtom i sam-

band med luftvägsinfektioner men är utan symtom mellan infektionerna. När

barnen blir infekterade och får astmasymtom kan behandling med inhalat-

ionssteroider bli aktuellt.




Hos förskolebarn med episodisk astma ger behandling med inhalationsstero-

ider i samband med astmaepisoden jämfört med placebo

lindrigare symtom, men ingen skillnad i antal symtomfria dagar (begrän-

sat vetenskapligt underlag)

större preferens hos föräldrar med högre skattning av livskvalitet (begrän-

sat vetenskapligt underlag)

ingen minskad risk för besök på akutmottagning eller sjukhusinläggning

(begränsat vetenskapligt underlag)

ingen säkerställd minskning av vid-behovsbehandling med orala steroider

(begränsat vetenskapligt underlag).




Effekten av inhalationssteroidbehandling vid episodisk astma hos förskole-

barn har utvärderats i 1 systematisk översikt och 3 randomiserade kontrolle-

rade studier [1-4]. Slutsatserna baseras på 419 personer för besök på akut-

mottagning, 545 personer för sjukhusinläggningar och 545 personer för vid

behovs medicinering och 701 personer för symtom.

Interventionsgrupperna som bestod av förskolebarn med lindrig till svår

episodisk astma behandlades med inhalationssteroider och kontrollgrup-

pen med placebo.



SOCIALSTYRELSEN

357

Socialstyrelsen har inte gjort någon hälsoekonomisk bedömning för detta

tillstånds- och åtgärdspar, eftersom vi har sökt efter hälsoekonomiskt un-

derlag men inte funnit något relevant material.

Referenser

1. McKean, M, Ducharme, F. Inhaled steroids for episodic viral

wheeze of childhood. Cochrane Database Syst Rev. 2000;

(2):CD001107.

2. Bisgaard, H, Hermansen, MN, Loland, L, Halkjaer, LB, Buchvald,

F. Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic

wheezing. N Engl J Med. 2006; 354(19):1998-2005.

3. Bacharier, LB, Phillips, BR, Zeiger, RS, Szefler, SJ, Martinez, FD,

Lemanske, RF, et al. Episodic use of an inhaled corticosteroid or

leukotriene receptor antagonist in preschool children with

moderate-to-severe intermittent wheezing. The Journal of allergy

and clinical immunology; 2008. p. 1127-35.e8.

4. Ducharme, FM, Lemire, C, Noya, FJ, Davis, GM, Alos, N, Leblond,

H, et al. Preemptive use of high-dose fluticasone for virus-induced

wheezing in young children. The New England journal of

medicine; 2009. p. 339-53.

Litteratursökning






Ämne: Astma hos förskolebarn, periodisk – Inhalationssteroider



105060


1588848

3. Glucocorticoids[Mesh] OR "fluticasone" [Supple-mentary Concept] OR "Budesonide/therapeutic use"[Mesh] OR "ciclesonide" [Supplementary Con-cept] OR "mometasone furoate" [Supplementary Concept] OR "Beclomethasone/therapeutic use"[Mesh] OR "Triamcinolone/therapeutic use"[Mesh] OR inhaled corticosteroids[ti] OR in-haled steroids[ti] OR fluticasone OR budesonide OR ciclesonide OR mometasone OR beclome-thasone OR flunisolide OR triamcinolone

60365

4. episodic[tiab] OR non persistent[tiab] OR sea-sonal[tiab] OR intermittent[tiab] OR recurrent[tiab] OR (mild[ti] AND asthma[ti]) OR acute asthma[tiab] OR prevent*[ti] OR as needed[tiab] OR symptom based[tiab] OR periodic use[tiab]

502420

5. 1 AND 2 AND 3 AND 4 415


SOCIALSTYRELSEN

6. 5


41 (7)

7. 5


175 (8)

*)





FT = Fritextterm/er



Ämne: Astma hos förskolebarn, periodisk – Inhalationssteroider



OR


CDSR:185

DARE:244

Central: 14928

HTA:90


OR


CDSR:614

DARE:1142

Central: 31236

HTA: 425

Inhalationsstereoider (rad 138, 139)


OR


OR


OR


OR

fluticasone or ciclesonide or "mometasone furoate" or "inhaled corticosteroids" or "inhaled steroids" or budesonide or mometasone or beclomethasone or

flunisolide or triamcinolone:ti,ab,kw

CDSR:197

DARE:226

Central: 10747

HTA: 15

4. episodic or "non persistent" or seasonal or intermit-tent or recurrent or "acute asthma" or prevent* or "as needed" or "symptom based" or "periodic

use":ti,ab,kw or (mild and asthma):ti

CDSR:1099

DARE:1659

Central: 31398

HTA: 568

5. 1 AND 2 AND 3 AND 4 CDSR: 7 (9)

DARE:2 (0)

Central:156 (5)

HTA: 0 (0)

*)



SOCIALSTYRELSEN

359





**)






SOCIALSTYRELSEN

Rad: A02.02

Tillstånd: Astma, episodisk, barn 6 månader–5 år

Åtgärd: Behandling med leukotrienhämmare

Rekommendation


Åtgärden ger symtomlindring och kan ha effekt på exacerbationer vid ett till-

stånd med måttlig svårighetsgrad. Åtgärden innebär en låg kostnad per effekt.


SOCIALSTYRELSEN



Studie-design

Patientpo-pulation

Behand-ling i kontroll- och in-tervent-ions-grupp

Effektmått A

Exacer-

bationer ¹

Effektmått B

Akuta läkarbe-sök pga astma

Effekt-mått C

Tilläggs-behand-ling med inhalat-ionsste-roider

Effekt-mått D

Tilläggs-behand-ling orala steroider

Effekt-mått E

Symtom-fria da-

gar²

Effekt-mått F

Symtom score

Effekt-mått G

Frånva-rodagar från för-skola el-ler skola

Effektmått H

Biverk-ningar

Kommentar

1 Bis-gaard

2005 [1]

RCT

Multi-center

Studie-längd 48 veckor

N: 549

Ålder:

2-5år med intermittent

astma

Inklusions-kriterier:

Symtom vid övre luftvägsin-fektioner och med minimala symtom mellan luft-vägsinfekt-ionerna. Utan be-handling med inha-lationsste-roider och i genomsnitt mindre än 1 dos kort-verkande beta-2-sti-

K: Pla-

cebo (n:

271)

I: T. Mon-

telukast

4-5 mg

beroende

på ålder

(n: 278)

Kontinu-

erlig be-

handling

Antal ex-acer-bationer per år:

K:2,34

I: 1,60

RR 0,68 (KI: 0,56-0,83)

Andel med excebation

K:56 %

I: 45 %

(p= 0,008)

Beräknat antal ku-rer per år

K: 1.10

I: 0.66

RR: 0,60 (KI: 0,38-0,94)

Beräknat antal ku-rer per år

K: 0,64

I: 0,53

RR: 0,82 (KI: 0,54-1,25)

Andel med biverk-ningar

K: 4,1 %

I: 5,0 %

Inga allvarliga bi-verkningar. Ingen i Montelukastgrup-pen slutade terapin pga biverkningar som forskaren be-dömt bero på läke-medlet.


SOCIALSTYRELSEN

362

mule-rare/14 da-

gar

2 Bacharier

2009 [2]

RCT

Studie-längd 12 må-nader

N: 238

Ålder: 1-5 år

med inter-mittent astma


minst 2 pe-rioder med pip-och väs vid luft-vägsinfekt-ioner sista året som krävt akut-vård eller orala stero-

ider

K: Pla-cebo (n: 47)

I 1: T Montelu-kast 4 mg, (n: 95)

I 2: Ne-buliserad Bu-desonid 1.0 mg 2 ggr dagli-gen (n: 96)

Periodisk behand-ling i 7 dagar di-rekt vid symtom på luft-vägsin-fektioner

Antal ku-rer/delta-gare och år

K: 0,9

(KI: 0,6-1,4)

I 1: 1,0 (KI: 0,7-1,3)

Andel symtom-fria da-gar:

K: 74 % (KI: 65 %

-81 %)

I 1: 73 % (KI: 66 % -79 %)

Ej signifi-kant

Symtom score³ under 14 dagar ef-ter start av studi-eläke-medlen vid luft-vägsin-fektion

K: 7,6 (KI: 6,3–9,0)

I 1: 5,4 (KI: 4,4-

6,4)

P= 0,003

Inga signi-fikanta skillnader mellan grupperna. Inga övriga data anges.

Bara resultat Mon-telukast mot pla-cebo redovisas här.

De fyra ingående delarna i kombine-rade symtomscore visade likartade signifikanta effek-ter förutom hosta som inte var signi-fikant

Osäkert om helt dold allokering trots randomise-ring. Signifikant fler pojkar både i Bu-desonid och Mon-telukastgruppen jämfört med pla-cebo.


SOCIALSTYRELSEN

363

3 Ro-bert-son 2007 [3]

RCT

Multi-center

Studie-längd 12 må-

nader

N: 202

Ålder: 2-14 år, varav 162 barn

var

2-5 år


Intermittent astma utan symtom och astma-medicine-ring mellan attackerna och

3-6 akuta episoder som krävt akutvård under ca 300 dagar

K: Pla-cebo (n: 105)

I: Mon-telukast (n: 97)

2-5 år:

T. Mon-telukast 4mg

6-14 år:

T. Mon-telukast 5mg

Periodisk behand-ling som påbörjas direkt vid begyn-nande astma-symtom eller övre luftvägs-infekt-ioner

OR: för Montelu-kast 0,58

(KI: 0,38 -0,89)

p= 0,011

OR: 0,81 Montelu-kast

(KI: 0,56-1,17)

p= 0,25

Total symtom-score4 för alla ast-maepiso-der

Montelu-kast

Median: 37

IQR 19-62

Placebo

Median: 43

IQR 22-73

p=0,049

Antal frånvaro-dagar minskade med 37 % för Montelu-kast jäm-fört med placebo

p< 0,0001

Andel frånvaro-

dagar:

K: 552/29840 =0,018

I: 349/29816 = 0,012

P<0,0001

Ingen sig-nifikant skillnad. Möjliga el-ler troliga biverk-ningar

K: 11,4%

I: 12,4%

Inga allvar-liga läke-medelsre-laterade biverk-ningar.

80,2% av barnen var 2-5 år och subgruppsanalys visade signifikant minskat antal akut-besök för barn 2-5 år i Montelukast-gruppen jämfört med placebo.

Medelvärde för be-handlingstid med Montelukast 307 dagar och placebo

284 dagar

4 Pel-ko-nen, 2013 [4]

RCT

8 veck-ors be-hand-ling

113 barn 6-24 måna-der

Återkom-mande (väs/pip i

bröstet)

K: (n=57) placebo, en gång/dag,

I: (n=56) montelu-kast, 4 mg/dag

Symtom-fria dagar (skillnad från run-in):

K: 3.1±2.7 till 3.7±2.9

I: 2.7±2.5 till 3.1±3.0

Studien visar inte på någon effekt av montelukast. Till skillnad från övriga studier i underlaget inkluderades yngre barn (6mån-2 år).

Inga signifikanta skillnader i sekun-dära effektmått:


SOCIALSTYRELSEN

364

Korttids-behand-ling, 8 veckor

Antal symtom-fria da-gar. Lung-funktion, BHR, be-hov av medici-ner

Ingen signifi-kant skill-nad

(p=0,965)

BHR, vid-behovs-medicinering eller lungfunktion (FRC, sGaw, V9max, FRC, FeNO) mel-lan grupperna!

5 Nwo-koro, 2014 [5]

RCT

Multi-center (62 si-tes)

Paral-lell-grupp

12 mån

1358 barn 10 mån-5 år

≥2 episo-der med

”väs/pip”

K: 677, placebo

I: 669, montelu-kast

Periodisk behand-ling (för-äldrar ad-ministrerar vid varje epi-sod un-der 12 mån pe-

riod)

Primärt effekt-mått: ak-utbesök pga whe-

eze.

Oplanerat sjukhusbe-sök:

Medel [standar-

dav]

I: 2,0 [2,6]

K: 2,3 [2,7]

Incidence Rate Ratio [IRR] 0,88, 95% CI: 0,77–1,01; p=0,06

Andel med ≥1 oplane-rat besök:

OR 0,83 (0,66–1,04)

Tid till första opla-

Behov av orala ste-roider:

IRR 0,75 (0,58–

0,98)

Inga läke-medelsas-socierade biverk-

ningar

Inga skillnader i antal och längd på episoder av whe-eze och sjukhusin-

läggningar.

Slutsats i studie:

no clear benefit of intermittent monte-lukast in young children with wheeze

Möjlig positiv effekt hos en fördefinie-rad subgrupp ALOX5 5/5 stratum (ALOX5 promoter genotype strata (5/5 and 5/x+x/x)). Vuxenstudier anty-der att polymorfism i ALOX5-genpromotern kan förklara skillnader i svar på montelu-kast.


SOCIALSTYRELSEN

365

nerade be-sök:

p=0,09

¹Definierad som tre dagar i rad med symtom dagtid och användning av minst två doser beta-2-receptorstimulerare/dag eller behandling med steroider oralt eller i inhalation eller inläggning

på sjukhus

²Utan hosta, pip-eller väsande andning, andfåddhet som stör dagliga aktiviteter eller sömnen, oplanerad kontakt med sjukvård pga pip-eller väs, användning av astmaläkemedel förutom

studieläkemedlen

³Pip-och väs, hosta dagtid, påverkan på daglig aktivitet eller andfåddhet i kombination 4Pip-och väs, hosta dagtid, nattlig hosta, påverkan på daglig aktivitet, andfåddhet eller störd pga astmasymtom i kombination Skala 0-4 för varje symtom


SOCIALSTYRELSEN

366


Effektmått Antal deltagare (an-tal studier), samt referens # enligt ta-bell 1


Effekt/risk i inter-ventionsgruppen


Evidensstyrka (samman-ställning av evidens-styrka hämtas från tabell 3)

Kommentar

A - Exacerbationer 549 (1) Ref # 1 Genomsnittligt an-tal per år:

2,34

Genomsnittligt antal per år:

1,60

RR 0,68 (KI 0,56-0,83) ++ Regelbunden behandling. Re-sultatet rapporteras bara i en studie #1.

B - Akuta läkarbe-sök pga astma

202 (1) Ref # 3

1358 barn (1) #5

Genomsnittligt an-tal per ca 300 da-gar

2,17

Genomsnittligt antal per ca 300 dagar

1,68

OR 0,58 (KI: 0,38-0,89)

Incidence Rate Ratio [IRR] 0,88, 95% CI: 0,77–1,01; p=0,06

Andel med ≥1 oplane-rat besök:

OR 0,83 (0,66–1,04)

++ Periodisk behandling

Absolut effekt avser studietid ca 300 dagar med Montelu-kast eller placebo. OR juste-

rad för tid i studien.

Resultat i #5 skiljer sig från #3

C - Tilläggsbe-handling med inha-lationssteroider

549 (1) Ref # 1 Antal kurer per år:

1,10

Antal kurer per år

0,66

RR 0,60 (KI 0,38-0,94) ++ Regelbunden behandling.

Resultatet rapporteras bara i en studie #1

D - Tilläggsbe-handling orala ste-

roider

549 (1) Ref # 1

238 (1) Ref # 2

202 (1) Ref # 3

Antal kurer per år

0.64

0,9

Antal kurer per år

0,53

1,0 (Ingen signifikant skillnad)

Ingen signifikant skill-nad

RR 0,82 (KI: 0,54-1,25)

OR: 0,81 (KI: 0,56-1,17), p= 0,25

++ Regelbunden behandling (#1).

Periodisk behandling (#2, 3, 5)


SOCIALSTYRELSEN

367

1358 barn (1) #5

Behov av orala stero-ider:

IRR 0,75 (0,58–0,98)

Resultat i #5 skiljer sig från övriga studier i underlag

E - Symtomfria da-gar

238 (1) Ref # 2

113 barn (1) #4

Andel med sym-tomfria dagar:

74 %

Ingen signifikant skill-nad

Ingen signifikant skill-nad (p=0,965)

+++ Periodisk behandling

Ref#2 Effekt gäller Montelu-kast jämfört med placebo ej jämfört med Budesonid. Gäller alla effekter för Ref#2

F - Symtom score 238 (1) Ref # 2

202 (1) Ref # 3

Genomsnittlig

förändring i skal-steg/poäng: 7,6 (KI: 6,3-9,0)

Median: 37

Genomsnittlig

förändring i skal-steg/poäng: 5,4 (KI 4,4-6,4), p= 0,003

Median: 43

p= 0,049

+++ Periodisk behandling

Interventionsgruppen signifi-kant förbättring av PI score jämfört med placebo 40-240 minuter efter tablettintag p=

0,01

G - Frånvarodagar från förskola eller skola

202 (1) Ref # 3

Andel frånvaroda-gar

552/29840 =0,018

Motsvarar 6,75 dagar/år

Andel frånvarodagar:

349/29816 = 0,012

Motsvarar 4,27 da-gar/år

Interventionsgrup-pens frånvarodagar minskade med 37 % jämfört med placebo

p< 0,0001

Ref #3

++ Periodisk behandling

H - Biverkningar 549 (1) Ref # 1

238 (1) Ref# 2

202 (1) Ref # 3

Andel med biverk-ningar: 4,1%

5,0%

ingen signifikant skill-nad

ingen signifikant skill-nad

+++ Kontinuerlig och periodisk be-handling

Dåligt redovisat vilka biverk-ningar och hur de frågat om biverkningar. Men inga allvar-liga biverkningar och få bi-verkningar i alla 4 studierna. Inga signifikanta skillnader i biverkningar mellan Montelu-kast och placebo i någon stu-die.


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: A – Exacerbationer – regelbunden behandling


Studiedesign RCT (++++) ++++ Ref#1







Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Endast en studie

Barnen fick inhalera beta-2-stimulerare enligt schema eller vid behov. I primärvården kan barnen oftast inte inhalera i hem-met eller så står de redan på inhalationssteroider.


Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) x Bara en RCT





Oprecisa data (-1)







Ja (-1)

Övriga kommentarer Företagssponsrad studie


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

369

Effektmåttet: B - Akuta läkarbesök på grund av astma – periodisk behandling


Studiedesign RCT (++++) ++++ Ref #3, #5



Kommentar


Signifikant fler barn i Mon-telukast gruppen hade rinit och eksem. Otillräckligt dold allokering trots dubbelblind studie?

Signifikant fördel för Mon-telukast vid subgruppsana-lys enbart för barn med rinit

men inte för barn utan rinit


-1



Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) 162 av totalt 202 barn var 2-5 år övriga var 6-14 år men subgruppsanalys visar signi-fikant effekt av Montelukast i gruppen 2-5 år. Barnen fick inhalera beta-2-stimulerare enligt schema eller vid be-hov. I primärvården kan bar-nen oftast inte inhalera i hemmet eller så står de re-dan på inhalationssteroider


Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) ingen signifikant skillnad i ref #5 (fler barn än i ref #3) Viss heterogenitet (ev. avdrag)


-1



Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

370

Effektmåttet: D - Tilläggsbehandling med orala steroider – regelbunden och periodisk behand-ling


Kommentar

Studiedesign RCT (++++) ++++ Ref#1, Ref#2, Ref#3, Ref #5



Kommentar


Ref#2 och Ref#3 tveksamt om tillräckligt dold allokering till intervention resp placebo Vissa begränsningar (ev. avdrag) x



Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Ref#2 Intervention och kon-trollgrupp fick beta-2-stimu-lerare via nebulisator 4 gångerdagligen plus vid be-hov vid nedre luftvägsinfekt-ioner. I alla studier fick bar-nen inhalera beta-2-stimulerare enligt schema el-ler vid behov. I primärvården kan barnen oftast inte inha-lera i hemmet eller så står de redan på inhalationsste-roider.


Osäkerhet (-1) -1


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Ingen signifikant effekt av Montelukast på behov av orala steroider i någon an-nan studie än #5. Olika gränser för när orala stero-

ider sattes in i studierna





Oprecisa data (-1)





Räcker summan av smärre brister till

nedgradering?


Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


++


SOCIALSTYRELSEN

371

Begränsat (++)

Otillräckligt (+)


SOCIALSTYRELSEN

372

Effektmåttet: E - Symtomfria dagar – periodisk behandling


Kommentar

Studiedesign RCT (++++) ++++ Ref#2, #4



Kommentar


Tveksamt om tillräckligt dold allokering




Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Barnen fick inhalera beta2- stimulerare enligt schema el-ler vid behov. I primärvården kan barnen oftast inte inha-lera i hemmet eller så står de redan på inhalationsste-

roider


Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++ Ingen signifikant effekt på antal symtomfria dagar hos vare sig barn <24 mån (ref

4) eller barn 1-5 år (ref2).


SOCIALSTYRELSEN

373

Effektmåttet: F - Symtom score – periodisk behandling


Kommentar

Studiedesign RCT (++++) ++++ Ref#2, Ref#3



Kommentar


Ref#2 och Ref#3 tveksamt om tillräckligt dold allokering




Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Alla barn fick inhalera beta2-stimulerare enligt schema el-ler vid behov. I primärvården kan barnen oftast inte inha-lera i hemmet eller så står de redan på inhalationsste-

roider


Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++


SOCIALSTYRELSEN

374

Effektmåttet: G - Frånvarodagar från förskola eller skola – periodisk behandling


Kommentar

Studiedesign RCT (++++) ++++ Ref#3



Kommentar


Signifikant fler barn i Mon-telukast gruppen hade rinit och eksem. Otillräckligt dold allokering trots dubbelblind studie?

Signifikant fördel för Mon-telukast vid subgruppsana-lys enbart för barn med rinit men inte för barn utan rinit

Vissa begränsningar (ev. avdrag) -1



Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) 162 av totalt 202 barn var 2-5 år övriga var 6-14 år men subgruppsanalys visar signi-fikant effekt av Montelukast i gruppen 2-5 år. Barnen fick inhalera B2 stimulerare en-ligt schema eller vid behov. I primärvården kan barnen oftast inte inhalera i hemmet eller så står de redan på in-halationssteroider. Endast en RCT


Osäkerhet (-1) -1


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) x Bara en RCT





Oprecisa data (-1)





Räcker summan av smärre brister till

nedgradering?

Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer Bara en RCT


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

375


SOCIALSTYRELSEN

376

Effektmåttet: H - Biverkningar


Kommentar

Studiedesign RCT (++++) ++++ Ref#1, Ref#2,Ref#3



Kommentar


Ingen studie redogör för vilka biverkningar som uppkommit eller om de speciellt frå-gat vid varje kontakt med föräldrarna efter biverkningar eller om det är spontanrap-porterade biverkningar.


x





Osäkerhet (-1)













Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer Ref#2 Står bara ingen signifikant skillnad men inte om någon allvarlig biverkan upp-kommit eller ej.


Kommentar

Medför studiens ef-fektstorlek till upp-gradering

Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+++ Typ och allvarlighetsgrad av biverkningar samt om det är spontanrapporterade bi-verkningar redovisas bara delvis. Ref#1: Ingen i Montelukastgruppen slutatde pga biverkningar. Ref#2: Ingen signifikant skillnad av biverkningar mellan Montelu-kast och placebo. Ref#3. Ingen allvarlig biverkning i Montelukast. 1,0 % slutade pga negativa händelser i Montelukast och 2,8 % i placebogruppen. Ref#4: 1 av 25 barn i Montelukastgruppen kräktes upp medicinen och ingen i placebogruppen.


SOCIALSTYRELSEN

377


Episodisk astma hos förskolebarn utlöses oftast av förkylningar (infekt-

ionsutlöst astma). Astmaattackerna behandlas med inhalationer av beta-2-

stimulerare med tillägg av inhalationssteroider eller leukotrienhämmare.

För primärvården är det ofta svårt att lära föräldrarna hur barnet ska inha-

lera i hemmet. Dessutom svarar många barn inte på behandling med inha-

lationssteroider vid den akuta attacken.




Vid episodisk astma hos förskolebarn ger regelbunden behandling med

leukotrienhämmare jämfört med placebo

en minskning av antal exacerbationer (begränsat vetenskapligt underlag)

en minskning av antal tilläggsbehandlingar med inhalationssteroider (be-

gränsat vetenskapligt underlag).

Vid episodisk astma hos förskolebarn ger periodisk behandling med

leukotrienhämmare jämfört med placebo

en symtomlindring med signifikant bättre symtomskattningar, men ingen

skillnad i antal symtomfria dagar (måttligt starkt vetenskapligt underlag)

en minskning av frånvaro från förskola/skola med 37 procent (begränsat


ingen säkerställd minskning av akuta läkarbesök på grund av astma (be-

gränsat vetenskapligt underlag)

ingen säkerställd skillnad i antal tilläggsbehandlingar med orala steroider

(begränsat vetenskapligt underlag).

Kommentar: I underlaget har leukotrienhämmare som behandling vid episo-

disk astma hos förskolebarn utvärderats. Behandlingen har jämförts mot pla-

cebo och inte med inhalationssteroidbehandling.


I underlaget förekommer en begränsad redovisning av vilka biverkningar

som förekommit och hur datainsamlingen avseende biverkningar utförts.

Inga signifikanta skillnader i biverkningar mellan montelukast (leukotrien-

hämmare) och placebo i någon studie.


Effekten av leukotrienhämmare har analyserat i 5 randomiserade kontrolle-

rade studier [1-5]. Slutsatserna baseras på 549 personer för exacerbationer,

1 560 personer för akuta läkarbesök, 549 personer för tilläggsbehandling med

inhalationssteroider, 2 347 personer för tilläggsbehandling med orala stero-

ider 351 personer för symtomfria dagar och 440 personer för symtom, 202


SOCIALSTYRELSEN

378

personer för frånvarodagar från förskola eller skola och 989 personer för bi-

verkningar.

Interventionsgrupperna fick leukotrienhämmare regelbundet eller i peri-

oder vid luftvägsinfektioner som tillägg till inhalation av beta-2-stimulerare.

Kontrollgrupperna fick placebo som tillägg till inhalation av beta-2-stimule-

rare.


Viss information angående biverkningar saknas i studierna, se ovan.





Referenser

1. Bisgaard, H, Zielen, S, Garcia-Garcia, ML, Johnston, SL, Gilles, L,

Menten, J, et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-

year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med.

2005; 171(4):315-22.

2. Bacharier, LB, Phillips, BR, Zeiger, RS, Szefler, SJ, Martinez, FD,

Lemanske, RF, et al. Episodic use of an inhaled corticosteroid or

leukotriene receptor antagonist in preschool children with moderate-to-

severe intermittent wheezing. The Journal of allergy and clinical

immunology; 2008. s. 1127-35.e8.

3. Robertson, CF, Price, D, Henry, R, Mellis, C, Glasgow, N, Fitzgerald,

D, et al. Short-course montelukast for intermittent asthma in children: a

randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2007;

175(4):323-9.

4. Pelkonen, AS, Malmstrom, K, Sarna, S, Kajosaari, M, Klemola, T,

Malmberg, LP, et al. The effect of montelukast on respiratory symptoms

and lung function in wheezy infants. Eur Respir J. 2013; 41(3):664-70.

5. Nwokoro, C, Pandya, H, Turner, S, Eldridge, S, Griffiths, CJ, Vulliamy,

T, et al. Intermittent montelukast in children aged 10 months to 5 years

with wheeze (WAIT trial): A multicentre, randomised, placebo-

controlled trial. The Lancet Respiratory Medicine; 2014. s. 796-803.

Litteratursökning






Astma hos förskolebarn, episodisk – Leukotrienantagonist


1. MeSH "Asthma"[Mesh] OR asthma[tiab] OR wheez*[tiab] 131568

2. FT intermittent[tiab] OR episodic[tiab] 71422

3. 1. AND 2. 1534


SOCIALSTYRELSEN

379

4. MeSH Child[MeSH] 1463012

5. FT pediatric[tiab] OR paediatric[tiab] OR child*[tiab] OR preschool[tiab] OR pre school[tiab]

1010862

6. 4. OR 5. 1793880

7. MeSH "Leukotriene Antagonists"[Mesh] OR Leukotriene Antagonists [Pharmacological Action]

4183

8. FT leukotriene antagonist*[tiab] OR Singulair[tiab] OR Montelukast[tiab] OR anti-leukotriene[tiab]

1975

9. 7. OR 8. 4742

10. 3. AND 6. AND 9. (utan avgränsning till studiede-sign)

42

11. MeSH "Asthma"[Mesh] 100184

12. FT asthma[tiab] OR wheez*[tiab] OR episodic asthma[tiab]

106315

13. 11. OR 12. 131568

14. 13. AND 6. AND 9. 676

15. 14. AND Filters: Systematic Reviews 63 (10) sys-tematic re-views/ meta-analysis/ practice guidelines

16. 14. AND Filters: Randomized Controlled Trial, In-fant: birth-23 months, Preschool Child: 2-5 years

39

Slutsökning A02.02 samt A02.03

17. ((("Leukotriene Antagonists"[Mesh] OR Leukotriene Antagonists [Pharmacological Action] OR leukotri-ene antagonist*[tiab] OR Singulair[tiab] OR Monte-lukast[tiab] OR anti-leukotriene[tiab])) AND (Child[MeSH] OR pediatric[tiab] OR paediatric[tiab] OR child*[tiab] OR preschool[tiab] OR pre school[tiab])) AND ("Asthma"[Mesh] OR asthma[tiab] OR wheez*[tiab])

750

18. Filters activated: Systematic Reviews, Publication date from 2013/01/01

10

19. Filters activated: Randomized Controlled Trial, Publication date from 2013/01/01

12

*)


FT = Fritextterm/er


Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley InterScience Datum: 2013-04-05 (slutsökning 150304)

Astma hos förskolebarn, episodisk – Leukotrienantagonist

Söknr Termtyp *) Söktermer Databas/

Antal ref. **)

1. MeSH MeSH descriptor: [Asthma] explode all trees 8855

2. FT/TI, AB, KW

asthma or wheez* or intermittent or epi-sodic:ti,ab,kw (Word variations have been searched)

26764

3. 1. OR 2. 26769


SOCIALSTYRELSEN

380

4. MeSH MeSH descriptor: [Child] explode all trees 63

5. FT/TI, AB, KW

pediatric or paediatric or child* or preschool or “pre school”:ti,ab,kw (Word variations have been searched)

66804

6. 4. OR 5. 66804

7. MeSH MeSH descriptor: [Leukotriene Antagonists] ex-plode all trees

378

8. FT/TI, AB, KW

“leukotriene antagonist*” or Singulair or Monte-

lukast or “anti-leukotriene”:ti,ab,kw (Word variations

have been searched)

1160

9. 7. OR 8. 1160

10. 3. AND 6. AND 9. 269:

CDSR/8

DARE/4

HTA/0

Central/248

A02.02 A02.03 (slutsökning 150304)


OR

asthma* or wheez*:ti,ab,kw (Word variations have been searched)

-


OR

pediatric or paediatric or child* or preschool or "pre school":ti,ab,kw (Word variations have been

searched)

-


OR

"leukotriene antagonist*" or Singulair or Monte-lukast or "anti-leukotriene":ti,ab,kw (Word varia-

tions have been searched)

-

14. 11 AND 12 AND 13

/ Publication Year from 2013

23

15. CDSR 3

16. DARE 1

17. HTA 0

18. CENTRAL 18

*)




**)





De fetmarkerade referenserna finns nedsparade


SOCIALSTYRELSEN

Rad: A02.04

Tillstånd: Astma, okontrollerad, barn 6 månader–5 år

Åtgärd: Inhalationssteroid

Rekommendation


Åtgärden har positiv effekt på exacerbationer vid ett tillstånd med stor

svårighetsgrad. Kostnaden per effekt är låg.


SOCIALSTYRELSEN


# Förfat-tare, år

Studie-design

Patientpopu-lation


Effektmått

Exacer-bationer av whe-ezing/astma

Effektmått

Bortfall pga exacer-

bationer

Effektmått

Symtom-score

(sekundärt effektmått)

Effektmått

Användning av luftrörsvidgare

Effektmått

Förbättring av FEV1 och

PEF

Effektmått

Biverkningar

1 Castro-Rodri-guez JA, Rodrigo GJ. Pediat-rics. 2009; 123(3): e519-25. [1]

SÖ inkl. 29 RCT

(utvalda bland ur-sprungli-gen 89 identifie-rade stu-

dier)

Studie-längd 4–36 veckor.

Sökpe-riod janu-ari 1980–mars 2008.

3592 barn < 5 år (spädbarn 1–23 månader och förskole-barn 2–5 år) med ”recurrent wheezing” el-

ler astma.

K: Placebo

I: Inhalationssteroid

(Flutikason inhalat-ionsaerosol 12 stu-dier, nebuliserat bu-desonid inhalationsaerosol 7 studier, beklome-tason inhalat-ionsaerosol 2 stu-dier, nebuliserat beklometason 1 stu-die)

16 RCT

n: 2805

Signifikant färre exacer-bationer i ICS-gruppen 18,0 % vs 32,1 %, RR 0,59 (95 % CI 0,52–0,67),

p=0,0001

I2 = 10 %

Fler exacer-bationer i gruppen med diagnos whe-eze jämfört med gruppen med diagnos astma, men ingen skillnad beroende på ålder, atopi, studiekvalitet, inhalaerosol eller ne-bulisering, typ av ICS, eller studieduration < 12 vs > 12 veckor)

15 RCT

n: 2976

Signifikant mindre bort-fall i ICS-gruppen 11,2

% vs 15,3 %,

RR: 0,52 (0,43–0,63)

p=0,0001

I2 = 0 %

10 RCT

n: 2288

Signifikant större för-bättring av symtom-score i ICS-gruppen SMD, stan-dardized mean diffe-rence: 0,93 (0,49–

1,37),

p=0,0001

I2 = 94 %

10 RCT

n: 1309

Signifikant lägre användning av beta-2-agonist (salbutamol) i ICS-gruppen SMD: 0,63 (0,30–0,63),

p=0,0001

I2 = 80 %

4 RCT

n: 1242 (FEV1)

n: 766 (PEF)

Signifikant större förbätt-ring av FEV1 (L), weighted mean diffe-rence, WMD: 0,07 (0,05–0,09),

p=0,0001

I2 = 0 %

och

PEF (L/min), WMD: 13,8 (5,34–22,4) p=0,0001 , i ICS-gruppen

I2 = 0 %


SOCIALSTYRELSEN

383




Absolut effekt/

risk (K–I)



Kommentar

Exacerbationer av wheezing/astma

n: 2805

(16 RCT)

exacerbationer: 32,1 %

32,1-18,0=14,1 % 14,1/32,1=0,44 Måttligt starkt (+++)

Bortfall pga exacer-bationer

n: 2976

(15 RCT)

Bortfall pga ex-acerbationer: 15,3 %

15,3-11,2=4,1 % 4,1/15,3=0,27


Symtomscore

n: 2288

(10 RCT)

SMD: 0,93 (0,49–1,37)

Begränsat (++)

Användning av luft-rörsvidgare

n: 1309

(10 RCT)

SMD: 0,63 (0,30–0,63)

Begränsat (++)

Förbättring av FEV1 och PEF

n: 1242 (FEV1)

n: 766 (PEF)

(4 RCT)

FEV1 (L/min),

WMD: 0,07 (0,05–0,09)

PEF (L/min), WMD: 13,8 (5,34–22,4)



SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Exacerbationer av wheezing/astma









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Meta-analysen inkluderar ”recurrent wheezing and asthma” hos förskolebarn och spädbarn, inte astma hos förskolebarn med

dagliga symtom


Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






gradering?


Ja (-1)

Övriga kommentarer –


Kommentar


2)?

Inte relevant

Ja (+1) –


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)



SOCIALSTYRELSEN

385

Effektmåttet: Bortfall pga exacerbationer





Kommentar


X




Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Meta-analysen inklude-rar ”recurrent wheezing and asthma” hos försko-lebarn och spädbarn, inte astma hos förskole-barn med dagliga sym-tom


Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






gradering?


Ja (-1)

Övriga kommentarer _


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1) _


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)



SOCIALSTYRELSEN

386

Effektmåt-tet:

Symtomscore





Kommentar


X




Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Meta-analysen inklude-rar ”recurrent wheezing and asthma” hos försko-lebarn och spädbarn, inte astma hos förskole-barn med dagliga sym-

tom


Osäkerhet (-1) -1


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Bekymmersam hetero-genitet (I2=94 %) Viss heterogenitet (ev. avdrag)




Oprecisa data (-1)







Ja (-1)



Kommentar


2)?

Inte relevant

Ja (+1) –


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

Begränsat (++)


SOCIALSTYRELSEN

387

Effektmåt-tet:

Användning av luftrörsvidgare





Kommentar


X





tom


Osäkerhet (-1) -1


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Bekymmersam hetero-genitet (I2=80 %) Viss heterogenitet (ev. avdrag)




Oprecisa data (-1)







Ja (-1)



Kommentar


2)?

Inte relevant –

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

Begränsat (++)


SOCIALSTYRELSEN

388

Effektmåt-tet:

Förbättring av FEV1 och PEF





Kommentar


X





tom


Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)







Ja (-1)



Kommentar


2)?

Inte relevant –

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)



SOCIALSTYRELSEN

389


Det är viktigt att tidigt identifiera barn med återkommande astmasymtom och

besvär eftersom astmabehandling ska prövas. Inhalationssteroider är första-

handsbehandling, och utebliven behandling medför stort lidande för barnen

och upprepade besök i akutvården.




Hos förskolebarn med okontrollerad astma ger behandling med inhalations-

steroid jämfört med placebo

en minskad risk för exacerbationer (måttligt starkt vetenskapligt underlag)

en minskad risk för sjukfrånvaro på grund av exacerbationer (måttligt

starkt vetenskapligt underlag)

en förbättring av symtom (begränsat vetenskapligt underlag)

en minskad användning av luftrörsvidgande läkemedel (begränsat veten-

skapligt underlag)

en förbättring av lungfunktionen (måttligt starkt vetenskapligt underlag).


Möjliga biverkningar diskuteras inte i den aktuella översikten. Från den så

kallade CAMP-studien vet vi dock att underhållsbehandling med inhalations-

steroider kan ge en tillfällig påverkan på längdtillväxten under första behand-

lingsåret. Det rör sig om en kortare slutlängd (vuxenlängd) på ungefär 1 cm

[2].


Litteratursökningen identifierade inga studier som strikt utvärderade effekten

av inhalationssteroider hos förskolebarn med dagliga astmasymtom. Underla-

get utgörs av 1 systematisk översikt som analyserat effekten av daglig be-

handling med inhalationssteroider hos förskolebarn och spädbarn med astma

alternativt ”recurrent wheezing” [1]. Detta har lett till avdrag avseende över-

förbarhet. Det fanns dock ingen skillnad i effekt beroende på ålder och effek-

ten var bäst i gruppen med diagnos astma. Det finns därför ingen egentlig an-

ledning att tro effekten skulle vara mindre hos barn med astma med dagliga

symtom.

Slutsatserna baseras på 2 805 personer för exacerbationer, 2 976 personer

för bortfall pga exacerbationer, 2 288 personer för effekt på symtom, 1 309

personer för användning av luftrörsvidgande och 2 008 personer för lung-

funktion. Interventionsgrupperna behandlades med inhalationssteroider i

mellan 4–36 veckor och kontrollgrupperna med placebo.

En uppdaterad litteratursökning har gjorts 2015-03-11. Socialstyrelsens be-

dömning är dock att slutsatserna är oförändrade. Den nya litteraturen är till-

lagd i referenslistan [3].




SOCIALSTYRELSEN

390


Behandling med inhalationssteroider är dominant alternativt innebär en låg

kostnad per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår jämfört med placebo (skatt-

ning).

Referenser

1. Castro-Rodriguez, JA, Rodrigo, GJ. Efficacy of inhaled corticosteroids

in infants and preschoolers with recurrent wheezing and asthma: a

systematic review with meta-analysis. Pediatrics. 2009; 123(3):e519-25.

2. Kelly, HW, Sternberg, AL, Lescher, R, Fuhlbrigge, AL, Williams, P,

Zeiger, RS, et al. Effect of inhaled glucocorticoids in childhood on adult

height. N Engl J Med. 2012; 367(10):904-12.

3. Rodrigo, GJ. Daily versus intermittent inhaled corticosteroid treatment

for mild persistent asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014;

14(3):186-91.

Litteratursökning






Ämne: Astma hos förskolebarn, dagliga symtom - Inhalationssteroider


1. (wheeze[ti] OR wheezing[ti]) AND (infant*[ti] or tod-

dler*[ti] or preschool[ti] or children[ti])

828

2. preschool wheez*[tiab] OR wheezing infants[tiab] 146

3. Asthma[MeSH] AND ("Infant"[Mesh:NoExp] OR

"Child, Preschool"[Mesh])

14417

4. asthma*[ti] AND (infant*[ti] or toddler*[ti] or pre-

school[ti])

621

5. 1.-4. 15065

6. (corticosteroids[ti] AND inhal*[ti]) OR (inhaled corti-costeroids[tiab])

5007

7. 5 AND 6 637

8. Filters activated: Systematic Reviews 49 (7)

9. Filters activated: Randomized Controlled Trial,

Publication date from 2003/01/01

73 (6)

*)


FT = Fritextterm/er



SOCIALSTYRELSEN

391

Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley Datum: 2013-04-22 (slutsökning 150311)



1. wheeze or wheezing or wheezy:ti (Word variations

have been searched)

272

2. "preschool wheez*" or "wheezing infants*" or

"wheezy infant" or "wheezy children":ti,ab,kw

(Word variations have been searched)

88

3. MeSH descriptor: [Respiratory Sounds] this term

only and with qualifiers: [Diagnosis - DI]

18

4. 1-3 (OR) 292

5. MeSH descriptor: [Child] explode all trees 63

6. MeSH descriptor: [Infant] this term only 35

7. infant* or toddler* or preschool or children:ti (Word

variations have been searched)

37114

8. 5-7 (or) 37165


10. Asthma*:ti (Word variations have been searched) 15561

11. 9 OR 10 17368

12. 11 or 4 17563

13. 12 and 8 3209

14. (corticosteroids and inhal*) or (inhaled corticoster-

oids):ti,ab,kw (Word variations have been

searched)

1938

15. 13 and 14 290

16. CDSR 33 (10)

17. DARE 7 (3)

18. HTA 2 (0)

19. CENTRAL 247 (14)


SOCIALSTYRELSEN

Rad: A02.05


barn 6 månader–5 år


Rekommendation


Åtgärden leder till färre dagar med astmaförsämring men har ingen effekt på

sjukfrånvaro vid ett tillstånd med mycket stor svårighetsgrad. Kostnaden per ef-

fekt är låg.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studie-design

Patientpopu-lation


Effektmått

Primärt effekt-mått

Procent dagar när barnet hade försäm-ring av sina astmasym-

tom.

Effektmått

Sekundärt ef-fektmått

Antal oplane-rade läkarbe-sök för be-handling av astma

Effektmått

Effektmått Effektmått Kommentar

1 Johnston NW, Man-dhane PJ, Dai J, Dun-can JM, Greene JM, Lam-bert K, Sears MR. Pediatrics. 2007;120(3):e702-12.

RCT Totalt 194 barn 2–14 år med astma uppdelade i undergrup-perna 2–5, 6–9, 10–14 år.

Studielängd 45 dagar (1,5 må-nad,

1 september–15 oktober).

42 barn i grup-pen 2–5 år.

K: Ordinarie be-handling + placebo

I: Ordinarie behand-

ling + montelukast (MONT)

I 93/95 % ingick in-halationssteroid (ICS) i den ordinarie behandlingen

Hela gruppen 2–14 år

K: 8,3 %

I: 3,9 %

dvs. 53 % färre dagar med försäm-ring i gruppen med tillägg av MONT, p < 0,02.

OR 0,32 (0,17–0,62), p < 0.001.

2–14 år ICS underhållsbe-handling, n=38

I vs K:

OR 0,13 (0,03–0,51)

2–5 år

pojkar, n=25

K: 8,8 %

I: 0,4 %,


K: 18 besök

I: 4 besök

dvs 78 % färre läkarbe-sök i gruppen med tillägg av MONT, p < 0,011.

RCT från Kanada där man studerat tillägg av montelukast till or-dinarie behandling i samband med hös-tens skolstart. Erfa-renhetsmässigt har man i Kanada hos barn med astma en ökad förekomst av försämringar under denna period.

I hela gruppen (2–14 år) sågs en signifi-kant gynnsam effekt av tillägg av MONT på det primära effekt-måttet och det sekun-dära effektmåttet

Dessutom sågs gynnsam effekt på det primära effekt-måttet i gruppen 2–14 år med ICS som underhållsbehandling (”regular” ICS).

I undergruppen poj-kar 2–5 år sågs signi-fikant effekt på det


SOCIALSTYRELSEN

394

dvs. 97 % färre dagar med försäm-ring i gruppen med tillägg av MONT, p < 0,01.

I vs K:

OR 0,03 (0,01–0,21),

p < 0,001

flickor, n=17

K: 6,9 %

I: 5,7 %,

N.S.

I vs K:

OR 1,29 (0,18–9,09), p

= 0.80

primära effektmåttet, men inte hos flickor 2–5 år. Hos flickor, men inte hos pojkar, sågs i stället signifi-kant effekt på ”andel dagar med astmaför-sämring” i undergrup-pen 10–14 år. Dessa skillnader mellan un-dergrupperna är svåra att förklara.

# Författare, år

Studie-design

Patientpopu-lation


Effektmått

Primärt effekt-mått:

Exacer-bationer av astma (sym-tomförsäm-ring som krävt behandling med syste-miska stero-

ider)

Effektmått

Sekundärt ef-fektmått: FEV1 % pre-dicted PEF

Effektmått

Sekundärt effektmått:

Symtom-score

Effektmått


Använd-ning av luftrörsvid-gande lä-kemedel

Effektmått


Bortfall av olika an-ledningar

Kommentar

2. Castro-Ro-driguez JA, Rodrigo GJ.

SÖ med meta-analys inkl. 18 RCT

Totalt 3757 barn och ung-domar, 5–18 år med astma

ICS vs ICS+MONT (3 studier)

2 RCT, ICS vs

ICS+MONT.

4 RCT ICS vs ICS+MONT.

n: 188

1 RCT

ICS vs ICS+MONT.

2 RCT

ICS vs ICS+MONT.

3 RCT

n: 651

Eftersom bara en stu-die har gått att identi-fiera där ICS vs ICS+ MONT studeras hos


SOCIALSTYRELSEN

395

Arch Dis Child. 2010; 95 (5): 365-70.

varav 3 jämförde inhalat-ionsste-roid (ICS) med ICS+montelukast (MONT) och 2 ICS vs MONT vs ICS+MONT

(utvalda bland ur-sprungli-gen 124 identifie-rade stu-dier)

Studie-längd minst 4 veckor.

Sökpe-riod janu-ari 1996–novem-ber 2009.

(”persistent asthma”).

I de 5 studier där ICS och ICS+MONT jämfördes ingick 784 barn och ung-domar, 5–18 år. Studie-längd minst 4–12 veckor.

ICS vs MONT vs ICS+MONT

(2 studier)

n: 610

Ingen signifi-kant skillnad i exacer-bationer

RR 0,53 (95% CI 0,10–2,74),

p=0,45.

I2=86%.

Obs! Ana-lysen baserad på enbart två studier och tecken till statistisk

heterogenitet.

(Simons FE, et al. J Pedi-atr 2001; 138: 694–8.

Jat GC, et al. Ann Allergy

Asthma

Immunol 2006; 97: 397–401).

Ingen signifi-kant skillnad i slutligt FEV1 % predicted

WMD: −0.73 (6.65 – -5.18), p=0.81. I2=73%

WMD, weighted mean differ-ence

n: 63

Ingen sig-nifikant skillnad i förändring i symtom-

score

SMD: 0.20 (0,69 – (-0,30)), p=0.43.

SMD, standard-ized mean difference

n: 493

Ingen sig-nifikant skillnad i använd-ning av beta-2-agonist (salbuta-mol)

SMD: 0,45 (1,16– -

0,26),

p=0.21

I2=79

ICS vs ICS+MONT.

Ingen skill-nad i bort-fall mellan

grupperna

RR=0,91 (0,41–1,69), p=0,76

I2=0%

förskolebarn present-eras också de data som finns för ICS vs ICS+ MONT hos äldre barn.

Metaanalysen av dessa studier visar ingen tilläggseffekt av den i Sverige an-vända leukotrienanta-gonisten, montelu-kast, adderad till

inhalationssteroid.

Detta gällde såväl det primära effektmåttet astmaexacerbationer som de sekundära effektmåtten FEV1 % predicted, morgon-PEF, användning av beta-2-stimulerare, symtomscore eller avbrytanden. Även biverkningar och te-rapiföljsamhet var lika.

Dock får noteras att dessa slutsatser byg-ger på få studier.

Johnston NW, et al. Pediatrics. 2007;120(3):e702-12. är inte inkluderad i meta-analysen (be-dömdes uppenbarli-gen inte uppfylla in-klusionskriterierna).


SOCIALSTYRELSEN

396




Absolut effekt/

risk (K–I)



Kommentar

Andel dagar med försämring av astma


194 (1) #1

2–5 år pojkar

N: 25

2–5 år flickor

N: 17

8,3% 8,8% 6,9%

8,3%-3,9%=4,4% 8,8%-0,4%=8,4% 6,9%-5,7%=1,3%

N.S.

4,4/8,3=0,53 8,4/8,8=0,95 1,3/6,9=0,19

++ Begränsat

Obs! Liten andel för-sämring = gynnsam effekt av tillägg av montelukast (dvs in-terventionsgruppen).

Signifikant gynnsam effekt i hela ålders-gruppen och bland pojkar 2–5 år men inte bland flickor 2–5 år.

Antal oplanerade läkarbesök för astma


194 (1) #1

18 besök 18-4 besök=14 be-sök

14/18=0,78 ++ Begränsat

Obs! Få oplanerade läkarbesök = gynnsam effekt av tillägg av montelukast (dvs in-terventionsgruppen).

Signifikant gynnsam effekt i hela ålders-gruppen.

Exacerbationer av astma

610 (2) #2

ICS vs ICS+MONT

RR: 0,53 (95% CI 0,10–2,74),

p=0,45.

+ Otillräckligt Ingen tilläggseffekt av montelukast adderad till inhalationssteroid.


SOCIALSTYRELSEN

397

FEV1 % predicted 188 (4) #2 ICS vs ICS+MONT

WMD: −0.73 (6.65 – -5.18), p=0.81.

++ Begränsat Ingen tilläggseffekt av montelukast adderad till inhalationssteroid.

Symtomscore

63 (1) #2

ICS vs ICS+MONT

SMD: 0.20 (0,69 – -0,30), p=0.43.

++ Begränsat Ingen tilläggseffekt av montelukast adderad till inhalationssteroid.

Användning av luftrörsvid-gande läke-medel

493 (2) #2

ICS vs ICS+MONT

SMD: 0,45 (1,16– -0,26),

p=0.21

+ Otillräckligt Ingen tilläggseffekt av montelukast adderad till inhalationssteroid.

Bortfall av olika anledningar

651 (3) #2

ICS vs ICS+MONT

RR: 0,91 (0,41–1,69), p=0,76


Ingen tilläggseffekt av montelukast adderad till inhalationssteroid.


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Andel dagar med försämring av astma, hela gruppen 2–14 år


Studiedesign RCT (++++) ++++ Johnston NW et al (Sears M). Pediatrics. 2007







Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Ålder 2–14 år, inte enbart 2–5 år, endast en studie, Population matchar ej frå-geställning


Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

399

Effektmåttet: Antal oplanerade läkarbesök för astma


Kommentar

Studiedesign RCT (++++) ++++ Johnston NW et al (Sears M). Pedia-

trics. 2007 Observationsstudie (++)


Kommentar


X





Ålder 2–14 år, inte enbart 2–5 år, end-ast en studie, Po-pulation matchar ej frågeställning


Osäkerhet (-1)



X




X


Oprecisa data (-1)



X



Räcker summan av smärre brister till nedgra-dering?


Ja (-1)

Övriga kommentarer _

Kriterier Alternativ Ange ev. uppgrade-

ring

Kommentar


Inte relevant

Ja (+1) _


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

400

Effektmåttet: Exacerbationer av astma


Kommentar

Studiedesign RCT (++++) ++++ Castro-Rodriguez JA, Ro-drigo GJ.

Arch Dis Child. 2010 Observationsstudie (++)


Kommentar





Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Ålder 5–18 år, inte 2–5 år


Osäkerhet (-1) -1


Överensstäm-melse






Oprecisa data (-1)







Ja (-1)


–


ring

Kommentar


Inte relevant

Ja (+1) –


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

+


SOCIALSTYRELSEN

401

Effektmåttet: FEV1 % predicted


Kommentar

Studiedesign RCT (++++) ++++ Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ.

Arch Dis Child. 2010



Kommentar


X




Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Ålder 5–18 år, inte 2–5 år

Population matchar ej frågeställning


Osäkerhet (-1) -1





-1



Oprecisa data (-1)







Ja (-1)

Övriga kommentarer


ring

Kommentar


Inte relevant

Ja (+1) _


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

402


SOCIALSTYRELSEN

403

Effektmåttet: Symtomscore





Kommentar


Baserad på enbart 1 studie


-1




Ålder 5–18 år, inte 2–5 år, population matchar ej frågeställning

endast en studie, Viss osäkerhet (ev. avdrag)

Osäkerhet (-1) -1


Överensstäm-melse






Oprecisa data (-1)

Publikations- och/eller rappor-

teringsbias






Ja (-1)



Kommentar


Inte relevant

Ja (+1) _


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

404

Effektmåttet: Användning av luftrörsvidgande läkemedel


Kommentar


Arch Dis Child. 2010



Kommentar




-1



Ålder 5–18 år, inte 2–5 år, endast en studie, population matchar ej fråge-

ställning


Osäkerhet (-1) -1





-1


X


Oprecisa data (-1)



X



Räcker summan av smärre brister till nedgra-dering?


Ja (-1)

Övriga kommentarer


ring

Kommentar


Inte relevant

Ja (+1) _


Starkt (++++)


+


SOCIALSTYRELSEN

405

Begränsat (++)

Otillräckligt (+)


SOCIALSTYRELSEN

406

Effektmåttet: Bortfall av olika anledningar





Kommentar


X





Ålder 5–18 år, inte 2–5 år, endast en studie, po-pulation matchar ej frå-geställning


Osäkerhet (-1) -1


Överensstäm-melse


X




X


Oprecisa data (-1)



X





Ja (-1)



Kommentar


Inte relevant

Ja (+1) _


Starkt (++++)


Begränsat (++)

+++


SOCIALSTYRELSEN

407

Otillräckligt (+)


Tilläggsbehandling med leukotrienhämmare hos förskolebarn med astma

som har dagliga symtom trots behandling med inhalationssteroider.


Tillståndet har mycket en mycket stor svårighetsgrad.


Hos förskolebarn med okontrollerad astma trots behandling med inhalations-

steroider ger tilläggsbehandling med leukotrienhämmare

en minskad andel dagar med försämrad astma och ett minskat antal opla-

nerade läkarbesök på grund av försämring jämfört med ordinarie behand-

ling (begränsat vetenskapligt underlag)

ingen effekt på lungfunktion eller symtom jämfört med behandling med

enbart inhalationssteroid (begränsat vetenskapligt underlag)

ingen effekt på sjukfrånvaro jämfört med behandling med enbart inhalat-

ionssteroid (måttligt starkt vetenskapligt underlag).

Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att bedöma effekten av till-

äggsbehandling med leukotrienhämmare på exacerbationer och användning

av luftrörsvidgande läkemedel.

Minskningen av andel dagar med försämring av astma är kliniskt relevant

men med begränsad överförbarhet eftersom effekten sågs i åldersgruppen 2–

14 år som helhet, men enbart hos pojkar i åldersgruppen 2–5 år.

Slutsatserna i den systematiska översikten bygger på få studier och förfat-

tarna till metaanalysen drar slutsatsen att det finns otillräckligt med data för

att klarlägga om tillägg av leukotrienhämmare till inhalationssteroid förbätt-

rar utfallet.


Möjliga biverkningar diskuteras inte i de aktuella referenserna. Från andra

studier vet vi att montelukast (den leukotrienhämmare som används i Sve-

rige) har gynnsam biverkningsprofil men kan ge biverkningar i form av mag-

besvär. Också psykiska biverkningar och sömnbesvär förekommer.


Vid den inledande litteratursökningen identifierades inga studier som utvär-

derade effekten av tilläggsbehandling med leukotrienhämmare hos förskole-

barn som har dagliga astmasymtom trots behandling med inhalationsstero-

ider. Slutsatserna i underlaget baseras dels på 1 randomiserad kontrollerad

studie där effekten av leukotrienhämmare som tillägg till inhalationssteroider

har studerats [1], dels på 1 systematisk översikt av studier i åldersgruppen 5–

18 år [2].

Slutsatserna för effektmåtten andel dagar med försämring av astma och an-

tal oplanerade läkarbesök på grund av försämring av astma, baseras på totalt


SOCIALSTYRELSEN

408

194 barn i åldern 2–14 år. Slutsatserna för effektmåttet andel dagar med för-

sämring av astma i gruppen 2–5 år baseras på 42 barn [1].

Slutsatserna för tillägg av montelukast till inhalationssteroid i åldersgrup-

pen 5–18 år vad gäller astmaexacerbationer baseras på 610 barn, FEV1 på

188 barn, symtomscore 63 barn, användning av luftrörsvidgande läkemedel

493 barn och bortfall av olika anledningar 651 barn [2].

En uppdaterad litteratursökning har gjorts 2015-03-11. Socialstyrelsens be-

dömning är dock att slutsatserna är oförändrade. Den nya litteraturen är till-

lagd i referenslistan [3-5].


Det saknas studier som omfattar åldersgruppen förskolebarn vilken är den

population som skulle studeras.


Tillägg av leukotrienhämmare är dominant alternativt innebär en låg kostnad

per vunnet kvalitetsjusterat levnadsår jämfört med enbart inhalationssteroid

(skattning).

Referenser

1. Johnston, NW, Mandhane, PJ, Dai, J, Duncan, JM, Greene, JM,

Lambert, K, et al. Attenuation of the September epidemic of asthma

exacerbations in children: a randomized, controlled trial of montelukast

added to usual therapy. Pediatrics. 2007; 120(3):e702-12.

2. Castro-Rodriguez, JA, Rodrigo, GJ. The role of inhaled corticosteroids

and montelukast in children with mild-moderate asthma: results of a

systematic review with meta-analysis. Arch Dis Child. 2010; 95(5):365-

70.

3. Chauhan, BF, Ben Salah, R, Ducharme, FM. Addition of anti-

leukotriene agents to inhaled corticosteroids in children with persistent

asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 10:CD009585.

4. Chauhan, BF, Ducharme, FM. Addition to inhaled corticosteroids of

long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes for chronic asthma.

Cochrane Database Syst Rev. 2014; 1:CD003137.

5. Chong, JK, Chauhan, BF. Addition of antileukotriene agents to inhaled

corticosteroids in children with persistent asthma. Paediatr Child Health.

2014; 19(9):473-4.

Litteratursökning








1. (wheeze[ti] OR wheezing[ti]) AND (infant*[ti] or tod-

dler*[ti] or preschool[ti] or children[ti])

828

2. preschool wheez*[tiab] OR wheezing infants[tiab] 146


SOCIALSTYRELSEN

409

3. Asthma[MeSH] AND ("Infant"[Mesh:NoExp] OR

"Child, Preschool"[Mesh])

14417

4. asthma*[ti] AND (infant*[ti] or toddler*[ti] or pre-

school[ti])

621

5. 1.-4. 15065

6. (corticosteroids[ti] AND inhal*[ti]) OR (inhaled corti-costeroids[tiab])

5007

7. 5 AND 6 637

8. Filters activated: Systematic Reviews 49 (7)

9. Filters activated: Randomized Controlled Trial,

Publication date from 2003/01/01

73 (6)

*)


FT = Fritextterm/er


Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley Datum: 2013-04-22 (slutsökning 150311)


1. wheeze or wheezing or wheezy:ti (Word variations

have been searched)

272

2. "preschool wheez*" or "wheezing infants*" or

"wheezy infant" or "wheezy children":ti,ab,kw

(Word variations have been searched)

88

3. MeSH descriptor: [Respiratory Sounds] this term

only and with qualifiers: [Diagnosis - DI]

18

4. 1-3 (OR) 292

5. MeSH descriptor: [Child] explode all trees 63

6. MeSH descriptor: [Infant] this term only 35

7. infant* or toddler* or preschool or children:ti (Word

variations have been searched)

37114

8. 5-7 (or) 37165


10. Asthma*:ti (Word variations have been searched) 15561

11. 9 OR 10 17368

12. 11 or 4 17563

13. 12 and 8 3209

14. (corticosteroids and inhal*) or (inhaled corticoster-

oids):ti,ab,kw (Word variations have been

searched)

1938

15. 13 and 14 290

16. CDSR 33 (10)

17. DARE 7 (3)

18. HTA 2 (0)

19. CENTRAL 247 (14)


SOCIALSTYRELSEN

410


SOCIALSTYRELSEN

Rad: A02.07

Tillstånd: Astma, akut exacerbation, barn ≥ 2 år

Åtgärd: Teofyllin

Rekommendation


Åtgärden har en övergående effekt på symtom och ökad risk för biverkningar i

form av kräkningar vid ett tillstånd med mycket stor svårighetsgrad.

Kommentarer: Vid samma tillstånd rekommenderas hög dos inhalationssteroid

eller systemisk steroidbehandling.


SOCIALSTYRELSEN



Studie-design

Patient-populat-ion


Effektmått

A

PEF

Effektmått

B

FEV1, Lung-funktion

Effektmått

C

Symptom

Effektmått

E

Längd av hospitali-

sering

Effektmått

F

Medicinering

Effektmått

G

Biverkningar

Kommentar

1 Mitra 2005

[1]

SÖ inkl. 7 RCT

Senaste sökning

feb 2007

380 barn ≥ 2 år med akut svår astma i behov av inneligg-ande vård.

Sex av 7 studier inklude-rade pati-enter som inte svarat på ne-buliserad betaago-nist och syste-misk kor-tison.

K: Placebo

I: aminofyl-

lin i.v.

PEF förbätt-ring

4 RCT (samman-lagd för olika tids-punkter)

n = 70

6-8 h SMD 0,92 (0,32–1.52)

12-18 h SMD 0,75

(0,25–1,26)

24 h SMD 0,39

(-0,51–1,30)

FEV1 för-bättring

3 RCT (samman-lagd för olika tid-punkter)

n = 65

6-8 h MD 8,37 % (0,82–

15,92%)

12-18 h MD 8,15 % (1,04–15,27%)

24 h MD 8,87 % (1,25–

16,50%)

6-8 h

3 RCT

n=215

SMD -0,42

(-0,70–(-0,13))

24 h

4 RCT

n=127

SMD -0,13

(-0,52–0,25)

3 RCT

n=231

MD -2,10h

(-9,45–5,25)

Nebuliserad bronkodilator

2 RCT

n=69

MD 0,15

(-0,52–0,83)

Kräkningar:

5 RCT, n=305

RR 3,69 (2,15–6,33 )

Huvudvärk och tremor: ej signifi-kanta skillna-der.


SOCIALSTYRELSEN

413




Absolut effekt/

risk (K–I)



Kommentar

A – PEF 70 pat (4 RCT) 6-8 timmar

SMD 0,92 (0,32 – 1.52)

24 timmar

SMD: 0,39 (ns)

Begränsat (++)

B – FEV1 65 pat (3 RCT) 6-8 timmar

MD 8,37 % (0,82 – 15,92%)

24 timmar

MD: 8,87 % (1,25 – 16,50%)


C – Symptom

127 pat (4 RCT) 6-8 timmar

SMD -0,42

(-0,70 – (-0,13))

24 timmar

SMD -0,13 (ns)

Begränsat (++)

E – Längd av hospitalisering

231 pat (3 RCT) MD -2,10h (ns)

Måttligt starkt (+++) Ingen skillnad

F - Medicinering 69 pat (2 RCT) MD 0,15 (ns)

Begränsat (++)

Ingen skillnad

G – Biverkningar (kräkningar)

RR 3,69 (2,15–6,33 ) Starkt (++++)

ns = ej signifikant skillnad


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: A - PEF





Studiekvalitet Inga begränsningar (inget avdrag) Inga begräns-ningar




Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Olika studier mäter PEF vid antingen 60 min eller vid olika tidpunkter i stu-die


Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Signifikant skillnad i PEF 6-8 h samt 12-18 h men

inte 24 h efter behandling. Viss heterogenitet (ev. avdrag)

Bekymmersam heterogenitet (-1) Bekymmersam heterogenitet (-1)



Oprecisa data (-1)






gradering?

Nej (inget avdrag)

Ja (-1) Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar



Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)



SOCIALSTYRELSEN

415

Effektmåttet: B - Lungfunktion (FEV1)











Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar



Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)



SOCIALSTYRELSEN

416

Effektmåttet: C - Symptom (inkl utebliven förbättring = clinical failure)











Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Olika resultat beroende på tidpunkt. Viss heterogenitet (ev. avdrag)

Bekymmersam heterogenitet (-1) Bekymmersam heterogenitet (-1)



Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar



Ja (+1) Inte relevant


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)



SOCIALSTYRELSEN

417

Effektmåttet: E - Längd av hospitalisering


Studiedesign RCT (++++) RCT (++++) Pediatriska studier enbart









Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar



Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)



SOCIALSTYRELSEN

Effektmåttet: F - Medicinering









Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Få individer


Osäkerhet (-1) -1







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar



Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

Begränsat evidensstyrka


SOCIALSTYRELSEN

419

Effektmåttet: G – Biverkningar (kräkning)











Osäkerhet (-1)







Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1)

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++++ Starkt vetenskapligt un-derlag


SOCIALSTYRELSEN

420


Behandling med teofyllin hos barn med astma och akut exacerbation. Be-

handlingen är endast aktuell när patienten inte har svarat på inhalationer med

beta-2 agonister och systemisk steroidbehandling.




Vid astma med akut exacerbation hos barn från och med 2 år ger behandling

med teofyllin jämfört med placebo

en förbättring av symtom upp till 6–8 timmar efter behandling (begränsat


ingen minskning av sjukhusinläggningarnas längd (måttligt starkt veten-

skapligt underlag)

ingen minskning av vid-behovsmedicinering med nebuliserad bronkdilate-

rare (begränsat vetenskapligt underlag)

en förbättring av PEF upp till 18 timmar efter behandling (begränsat ve-


en förbättring av FEV1 (måttligt starkt vetenskapligt underlag)

mer biverkningar i form av kräkningar (starkt vetenskapligt underlag).


I översikten som ingår i underlaget redovisas signifikant mer kräkningar. I

andra studier som blandat barn och vuxna redovisas att teofyllin orsakar

signifikant mer illamående, kräkningar och hjärtrytmrubbning jämfört

med placebo och signifikant mer illamående och kräkningar jämfört med

intravenös bronkdilaterare.


Effekten av teofyllin (aminofyllin) vid akut astmaexacerbation hos barn över

2 år har studerats i 7 randomiserade kontrollerade studier vilka är samman-

ställda i 1 systematisk översikt [1]. Slutsatserna baseras på 431 personer för

lungfunktion mätt med PEF, 543 personer för lungfunktion mätt med FEV1,

304 personer för symtom och längd av hospitalisering och 69 personer för

minskning av medicinering. Interventionsgrupperna har behandlats med teo-

fyllin och kontrollgrupperna med placebo.






Referenser

1. Mitra, A, Bassler, D, Goodman, K, Lasserson, TJ, Ducharme, FM.

Intravenous aminophylline for acute severe asthma in children over two


SOCIALSTYRELSEN

421

years receiving inhaled bronchodilators. Cochrane Database Syst Rev.

2005; (2):CD001276.

Litteratursökning






Ämne: Riktlinjer för Astma/KOL Astma, akut exacerbation - Teofyllin



3. 1 OR 2 102077

4. "Acute Disease"[mesh] 175442

5. acute exacerbation[tiab] 3297

6. 4 OR 5 177896

7. 6 AND 3 3205

8. acute[ti] AND asthma*[ti] 2599

9. 7 OR 8 4195

10. "Theophylline"[Mesh] 26754

11. Theophylline[tiab] 16013

12. 10 OR 11 31186

13. 9 AND 12 343

14. 13 AND Filters activated: Systematic Reviews 13


60


Ämne: Riktlinjer för Astma/KOL Astma, akut exacerbation - Teofyllin




3. 1 OR 2 17368

4. "Acute Disease"[Mesh] 8425

5. "acute exacerbation":ti,ab,kw (Word variations have been searched)

1298

6. 4 or 5 9452

7. 6 and 3 550

8. acute and asthma*:ti (Word variations have been searched)

935

9. 7 or 8 1083

10. MeSH descriptor: [Theophylline] explode all trees 1607


SOCIALSTYRELSEN

422

11. Theophylline:ti (Word variations have been searched)

1598

12. 10 OR 11 2303

13. 9 AND 12 76

14. CDSR 3

15. DARE 1

16. HTA 0

17. CENTRAL 72


SOCIALSTYRELSEN

Rad: A02.08

Tillstånd: Kronisk astma, akut exacerbation,

barn ≥ 2 år

Åtgärd: Inhalationssteroid, hög dos

(> 1 000 µg budesonid eller motsvarande)

Rekommendation


Vid ett tillstånd med mycket stor svårighetsgrad har åtgärden samma effekt på

sjukhusinläggningar, läkarbesök och behov av systemiska kortisonkurer som

systemisk steroidbehandling, men har mindre systemeffekter.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studie-design

Patientpo-pulation

Behandling i kon-troll- och intervent-ionsgrupp

Effektmått

Sjukhusin-

läggningar

Effektmått

Oplanerade läkarbesök

Effektmått

Extra kur systemiskt

kortison

Effektmått

Biverkningar

1 Beckhaus, A [1]

SÖ

8 RCT

N: 797

Barn med måttlig-svår astma

62 % män

Ålder:

SC: 4,3-10,5 år

ICS: 3,9-11 år

Akutmottag-ningar

I: Systemiskt kortison

(Prednisolon

1-2mg/kg per dag)

I1: Inhalationsstereoid

(budesonide, dexamet-

hason, flunisolide)

I 3 studier gavs endast

en hög singeldos ICS, i

5 studier en initial hög

dos med fortsatt be-

handling hemma. Olika

typer av inhalatorer.

8 RCT

(n: 797)

RR: 1,02

(95 % KI: 0,41 till 2,57)

2 RCT

(n: 149)

RR. 9,55

(95 % KI: 0,53 till 170,52)

4 RCT

(n: 281)

RR. 1,45 (95 % KI: 0,28 till 7,62)

6 RCT

(n: 732)

Kräkningar

Risk ratio: 0,77

(95 % KI: 0,25

till 2,40)


SOCIALSTYRELSEN

425





Kommentar

Sjukhusinläggningar 797 (8) #1 RR: 1,02

(95 % KI: 0,41 till 2,57)

Begränsat (++)

Ingen skillnad

Oplanerade läkarbe-sök

149 (2) #1

RR. 9,55

(95 % KI: 0,53 till 170,52)

Begränsat (++)

Ingen skillnad

Extra kur systemiskt kortison

281 (4) #1 RR. 1,45 (95 % KI: 0,28 till 7,62)

Begränsat (++)

Ingen skillnad

Biverkningar 732 (6) #1 Risk ratio: 0,77

(95 % KI: 0,25 till 2,40)

Begränsat (++)

Ingen skillnad


SOCIALSTYRELSEN




Kommentar




Kommentar


x





Olika storlek på stu-dier, leder till olika effekter och svårtol-kade resultat


Osäkerhet (-1)


Överensstäm-melse

Inga problem (inget avdrag) Stora skillnader i storlek mellan stu-dier, riktning på ef-

fekt,

typ av inhalator



-1

Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Små studier, vida in-tervall, dålig power Vissa problem (ev. avdrag) x

Oprecisa data (-1)


Inga problem (inget avdrag) I stort sett alla stu-dier var industri-sponsrade, risk för rapporteringsbias




till nedgradering?

Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1



Kommentar


2)?

Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

427

Effektmåttet: Oplanerade läkarbesök


Kommentar




Kommentar


x





Olika storlek på studier, leder till olika effekter och svårtolkade resultat Viss osäkerhet (ev. av-

drag) x

Osäkerhet (-1)



Stora skillnader i storlek mellan studier, riktning på effekt,

typ av inhalator Viss heterogenitet (ev. av-drag)

Bekymmersam heteroge-nitet (-1)

-1


Små studier, vida inter-vall, dålig power

Vissa problem (ev. av-drag)

x

Oprecisa data (-1)



I stort sett alla studier var industrisponsrade,

Risk för rapporteringsbias Vissa problem (ev. av-drag)

x



Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


++


SOCIALSTYRELSEN

428

Begränsat (++)

Otillräckligt (+)


SOCIALSTYRELSEN

429

Effektmåttet: Extra kur systemiskt kortison


Kommentar




Kommentar


x





Olika storlek på studier, leder till olika effekter och svårtolkade resultat


x

Osäkerhet (-1)


Överensstäm-melse


Stora skillnader i storlek mellan stu-dier, riktning på ef-fekt,

typ av inhalator


Bekymmersam heteroge-nitet (-1)

-1


Små studier, vida intervall, dålig po-

wer Vissa problem (ev. av-drag)

x

Oprecisa data (-1)



I stort sett alla stu-dier var industri-sponsrade, Risk för selektiv rapporte-

ring

Vissa problem (ev. av-drag)

x


Räcker summan av smärre brister till nedgrade-ring?

Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1



Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


SOCIALSTYRELSEN

430


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++



Kommentar




Kommentar


x




Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Olika storlek på stu-dier, leder till olika effekter och svårtol-kade resultat


Osäkerhet (-1)


Överensstäm-melse

Inga problem (inget avdrag) Stora skillnader i storlek mellan stu-dier, riktning på ef-

fekt,

typ av inhalator



-1

Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Små studier, vida in-tervall, dålig power Vissa problem (ev. avdrag)

Oprecisa data (-1)


Inga problem (inget avdrag) I stort sett alla stu-dier var industri-sponsrade, Risk för selektiv rapportering




Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1



Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


SOCIALSTYRELSEN

431


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

432


Behandling med hög dos inhalationssteroid (> 1 000 µg budesonid eller mot-

svarande) som korttidsbehandling (1–7 dagar) vid akut exacerbation hos barn

med astma.




Hos barn med kronisk astma och akut exacerbation ger behandling med hög

dos inhalationssteroid jämfört med systemisk steroidbehandling

ingen skillnad i risk för sjukhusinläggningar, oplanerade läkarbesök, extra

kurer med systemiskt kortison eller biverkningar (begränsat vetenskapligt

underlag).

I granskningen har effekten av hög dos inhalationssteroid ställts mot syste-

misk steroidbehandling vid akut exacerbation hos barn med kronisk astma.


Sex studier rapporterade om kräkningar som förekom i samma omfattning i

båda behandlingsgrupperna. Inga andra rapporterade biverkningar kunde läg-

gas ihop i en metaanalys.


Effekten av steroidbehandling vid akuta exacerbationer hos barn med astma

har utvärderats i 1 systematisk översikt innehållande 8 randomiserade kon-

trollerade studier [1]. Slutsatserna baseras på 797 personer för sjukhusinlägg-

ningar, 149 personer för oplanerade läkarbesök och 281 personer för extra

kur med systemiska steroider och 732 personer för biverkningar.

I studierna har effekten av korttidsbehandling (1–7 dagar) med inhalations-

steroider vid akut exacerbation jämförts med systemiska steroider hos barn

med måttlig till svår kronisk astma.


Större upprepade studier saknas. Barn under 2 år ingår inte i den systema-

tiska översikten. De har ingen eller mycket liten effekt av steroider.


Behandling med en hög dos inhalationssteroid bedöms vara kostnadseffektiv,

det vill säga innebära högst en måttlig kostnad per vunnet kvalitetsjusterat

levnadsår, jämfört med systemisk steroidbehandling (skattning).

Referenser

1. Beckhaus, AA, Riutort, MC, Castro-Rodriguez, JA. Inhaled versus

systemic corticosteroids for acute asthma in children. A systematic

review. Pediatr Pulmonol. 2014; 49(4):326-34.


SOCIALSTYRELSEN

433

Litteratursökning






Ämne: Astma hos förskolebarn – Inhalationssteroider

Söknr Termtyp *)

Söktermer Antal ref. **)


105060

2. Child[MeSH] OR pediatric[ti] OR paediat-ric[ti] OR child*[ti] OR preschool[ti] OR pre school[ti]

1588848

3. Glucocorticoids[Mesh] OR "fluticasone" [Supplementary Concept] OR "Budesonide/therapeutic use"[Mesh] OR "ciclesonide" [Supplementary Concept] OR "mometasone furoate" [Supplemen-tary Concept] OR "Beclomethasone/ther-apeutic use"[Mesh] OR "Triamcino-lone/therapeutic use"[Mesh] OR inhaled corticosteroids[ti] OR inhaled steroids[ti] OR fluticasone OR budesonide OR ci-clesonide OR mometasone OR beclome-thasone OR flunisolide OR triamcinolone

60365

4. episodic[tiab] OR non persistent[tiab] OR seasonal[tiab] OR intermittent[tiab] OR recurrent[tiab] OR (mild[ti] AND asthma[ti]) OR acute asthma[tiab] OR prevent*[ti] OR as needed[tiab] OR symptom based[tiab] OR periodic use[tiab]

502420

5. 1 AND 2 AND 3 AND 4 415

6. 5


41

7. 5


175

*)





FT = Fritextterm/er



SOCIALSTYRELSEN

434




OR


CDSR:185

DARE:244

Central: 14928

HTA:90


OR


CDSR:614

DARE:1142

Central: 31236

HTA: 425

Inhalationssteroider


OR


OR


OR


OR

fluticasone or ciclesonide or "mometasone furoate" or "inhaled corticosteroids" or "inhaled steroids" or budesonide or mometasone or beclomethasone or flunisolide or triamcinolone:ti,ab,kw

CDSR:197

DARE:226

Central: 10747

HTA: 15

4. episodic or "non persistent" or seasonal or intermit-tent or recurrent or "acute asthma" or prevent* or "as needed" or "symptom based" or "periodic

use":ti,ab,kw or (mild and asthma):ti

CDSR:1099

DARE:1659

Central: 31398

HTA: 568

5. 1 AND 2 AND 3 AND 4 CDSR: 7

DARE:2

Central:156

HTA: 0

*)






**)






SOCIALSTYRELSEN

Rad: A02.09

Tillstånd: Kronisk astma, akut exacerbation,

barn ≥ 2 år

Åtgärd: Systemisk steroidbehandling

Rekommendation


Vid ett tillstånd med mycket stor svårighetsgrad har åtgärden samma effekt på

sjukhusinläggningar, läkarbesök och behov av systemiska kortisonkurer som

hög dos inhalationssteroid, men har mer systemeffekter.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år

Studie-design

Patientpo-pulation

Behandling i kon-troll- och intervent-ionsgrupp

Effektmått

Sjukhusin-

läggningar

Effektmått

Oplanerade läkarbesök

Effektmått

Extra kur systemiskt

kortison

Effektmått

Biverkningar

1 Beckhaus, A [1]

SÖ

8 RCT

N: 797

Barn med måttlig-svår astma

62 % män

Ålder:

SC: 4,3-10,5 år

ICS: 3,9-11 år

Akutmottag-ningar

I: Systemiskt kortison

(Prednisolon

1-2mg/kg per dag)

I1: Inhalationsstereoid

(budesonide, bu-

desonide, dexamet-

hason, flunisolide)

I 3 studier gavs endast

en hög singeldos ICS, i

5 studier en initial hög

dos med fortsatt be-

handling hemma. Olika

typer av inhalatorer.

8 RCT

(n: 797)

RR: 1,02

(95 % KI: 0,41 till 2,57)

2 RCT

(n: 149)

RR. 9,55

(95 % KI: 0,53 till 170,52)

4 RCT

(n: 281)

RR. 1,45 (95 % KI: 0,28 till 7,62)

6 RCT

(n: 732)

Kräkningar

Risk ratio: 0,77

(95 % KI: 0,25

till 2,40)


SOCIALSTYRELSEN

437





Kommentar

Sjukhusinläggningar 797 (8) #1 RR: 1,02

(95 % KI: 0,41 till 2,57)

Begränsat (++)

Ingen skillnad

Oplanerade läkarbe-sök

149 (2) #1

RR. 9,55

(95 % KI: 0,53 till 170,52)

Begränsat (++)

Ingen skillnad


281 (4) #1 RR. 1,45 (95 % KI: 0,28 till 7,62)

Begränsat (++)

Ingen skillnad

Biverkningar 732 (6) #1 Risk ratio: 0,77

(95 % KI: 0,25 till 2,40)

Begränsat (++)

Ingen skillnad


SOCIALSTYRELSEN

438




Kommentar




Kommentar


x





Olika storlek på stu-dier, leder till olika ef-fekter och svårtol-kade resultat


Osäkerhet (-1)


Överensstäm-melse

Inga problem (inget avdrag) Stora skillnader i storlek mellan stu-dier, riktning på ef-fekt,

typ av inhalator



-1

Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Små studier, vida in-tervall, dålig power Vissa problem (ev. avdrag) x

Oprecisa data (-1)


Inga problem (inget avdrag) I stort sett alla studier var industrispons-rade, risk för rappor-teringsbias




Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1



Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

439

Effektmåttet: Oplanerade läkarbesök


Kommentar




Kommentar


x





Olika storlek på stu-dier, leder till olika ef-fekter och svårtolkade resultat


Osäkerhet (-1)


Överensstäm-melse

Inga problem (inget avdrag) Stora skillnader i stor-lek mellan studier, rikt-

ning på effekt,

typ av inhalator



-1

Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Små studier, vida inter-vall, dålig power Vissa problem (ev. avdrag) x

Oprecisa data (-1)


Inga problem (inget avdrag) I stort sett alla studier var industrisponsrade,

Risk för rapporterings-bias




Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1



Kommentar


2)?

Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

440

Effektmåt-tet:






Kommentar


x




Överförbarhet Ingen osäkerhet (inget avdrag) Olika storlek på stu-dier, leder till olika ef-fekter och svårtolkade resultat


Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Stora skillnader i stor-lek mellan studier, rikt-ning på effekt,

typ av inhalator



-1

Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Små studier, vida inter-vall, dålig power Vissa problem (ev. avdrag) x

Oprecisa data (-1)


Inga problem (inget avdrag) I stort sett alla studier var industrisponsrade, Risk för selektiv rap-

portering




Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1



Kommentar

Medför studiens ef-fektstorlek till upp-gradering (stor–mycket stor effekt

(RR< 0,5 > 2)?

Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

441



Kommentar




Kommentar


x





Olika storlek på stu-dier, leder till olika ef-fekter och svårtol-kade resultat


Osäkerhet (-1)


Överensstäm-melse

Inga problem (inget avdrag) Stora skillnader i storlek mellan stu-dier, riktning på ef-fekt,

typ av inhalator



-1

Oprecisa data Inga problem (inget avdrag) Små studier, vida in-tervall, dålig power Vissa problem (ev. avdrag)

Oprecisa data (-1)


Inga problem (inget avdrag) I stort sett alla studier var industrispons-rade, Risk för selektiv rapportering




Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1



Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++


SOCIALSTYRELSEN

442


SOCIALSTYRELSEN

443


Systemisk steroidbehandling som korttidsbehandling (1–7 dagar) vid akut

exacerbation hos barn med astma.




Hos barn med kronisk astma och akut exacerbation ger systemisk steroidbe-

handling jämfört med hög dos inhalationssteroid

ingen skillnad i risk för sjukhusinläggningar, oplanerade läkarbesök, extra

kurer med systemiskt kortison eller biverkningar (begränsat vetenskapligt

underlag).

I granskningen har effekten av hög dos inhalationssteroid ställts mot syste-

misk steroidbehandling vid akut exacerbation hos barn med kronisk astma.


Sex studier rapporterade om kräkningar som förekom i samma omfattning i

båda behandlingsgrupperna. Inga andra rapporterade biverkningar kunde läg-

gas ihop i en metaanalys.


Effekten av steroidbehandling vid akut exacerbation hos barn med astma har

utvärderats i 1 systematisk översikt innehållande 8 randomiserade kontrolle-

rade studier [1]. Slutsatserna baseras på 797 personer för sjukhusinlägg-

ningar, 149 personer för oplanerade läkarbesök och 281 personer för extra

kur med systemiska steroider och 732 personer för biverkningar.

I studierna har effekten av korttidsbehandling med systemiska steroider

jämförts med inhalationssteroider vid akut exacerbation hos barn med måttlig

till svår kronisk astma.


Större upprepade studier saknas. Barn under 2 år ingår inte i den systema-

tiska översikten. De har ingen eller mycket liten effekt av steroider.


Behandling med en hög dos inhalationssteroid bedöms vara kostnadseffektiv,

det vill säga innebära högst en måttlig kostnad per vunnet kvalitetsjusterat

levnadsår, jämfört med systemisk steroidbehandling (skattning).

Referenser

1. Beckhaus, AA, Riutort, MC, Castro-Rodriguez, JA. Inhaled versus

systemic corticosteroids for acute asthma in children. A systematic

review. Pediatr Pulmonol. 2014; 49(4):326-34.


SOCIALSTYRELSEN

444

Litteratursökning




takt med experter inom området


Söknr Termtyp *)

Söktermer Antal ref. **)


105060

2. Child[MeSH] OR pediatric[ti] OR paediat-ric[ti] OR child*[ti] OR preschool[ti] OR pre school[ti]

1588848

3. Glucocorticoids[Mesh] OR "fluticasone" [Supplementary Concept] OR "Budesonide/therapeutic use"[Mesh] OR "ciclesonide" [Supplementary Concept] OR "mometasone furoate" [Supplemen-tary Concept] OR "Beclomethasone/ther-apeutic use"[Mesh] OR "Triamcino-lone/therapeutic use"[Mesh] OR inhaled corticosteroids[ti] OR inhaled steroids[ti] OR fluticasone OR budesonide OR ci-clesonide OR mometasone OR beclome-thasone OR flunisolide OR triamcinolone

60365

4. episodic[tiab] OR non persistent[tiab] OR seasonal[tiab] OR intermittent[tiab] OR recurrent[tiab] OR (mild[ti] AND asthma[ti]) OR acute asthma[tiab] OR prevent*[ti] OR as needed[tiab] OR symptom based[tiab] OR periodic use[tiab]

502420

5. 1 AND 2 AND 3 AND 4 415

6. 5


41

7. 5


175

*)





FT = Fritextterm/er



SOCIALSTYRELSEN

445


Sökning gjord av: Maja Kärrman Fredriksson

På uppdrag av: Jon Konradsen



OR


CDSR:185

DARE:244

Central: 14928

HTA:90


OR


CDSR:614

DARE:1142

Central: 31236

HTA: 425

Inhalationsstereoider


OR


OR


OR


OR

fluticasone or ciclesonide or "mometasone furoate" or "inhaled corticosteroids" or "inhaled steroids" or budesonide or mometasone or beclomethasone

or flunisolide or triamcinolone:ti,ab,kw

CDSR:197

DARE:226

Central: 10747

HTA: 15

4. episodic or "non persistent" or seasonal or intermit-tent or recurrent or "acute asthma" or prevent* or "as needed" or "symptom based" or "periodic use":ti,ab,kw or (mild and asthma):ti

CDSR:1099

DARE:1659

Central: 31398

HTA: 568

5. 1 AND 2 AND 3 AND 4 CDSR: 7

DARE:2

Central:156

HTA: 0

*)






**)






SOCIALSTYRELSEN

Rad: A02.10

Tillstånd: Astma, underhållsbehandling med

inhalationssteroid, barn > 6 månader

Åtgärd: Monitorering av längdtillväxt

Rekommendation


Åtgärden är enkel att utföra och kan förebygga negativ påverkan på längdtill-

växt.

Kommentar: Regelbunden längdmätning är motiverad för att identifiera de barn

som löper störst risk för påverkan.


SOCIALSTYRELSEN


# Författare, år Studiede-sign

Patientpopu-lation

Behandling i kontroll- och in-terventionsgrupp

Effektmått

Tillväxthastighet och längdpåverkan

Kommentar

1. Skoner DP et al, 2011, [1]

RCT 187 barn med diagnostiserad astma enl. NHLBI kriteri-erna och för >5 år – 12 % re-

vers

Ålder: 4-9 år

52 veckor

I; Mometason 100 ug x1

Alt.

200 ug x 1

Alt.

100 ug x2

K; placebo

cm/52 veckor

100 ug x1: 6,15 cm

100 ug x 2: 5,34 cm

200 ug x1: 5,93 cm

Placebo: 6,44 cm

Påverkan på tillväxthastighet endast av den högre dosen 200 ug (p<0,02),

Ingen signifikant effekt på längd i cm (p=0,1) mellan grupperna

2. Tonascia et al, CAMP study

group, 2000

[2]

RCT, 1041 barn med astma enl

NHLBI

Ålder 5-12 år

4,3 års beh tid

I; Budesonide 200 ug, 2 ggr dagl

Alt. Nedocromil 8 mg x 2

K: placebo

cm/4,3 år

Budesonidgruppen hade vuxit 1,1 cm mindre än barnen i övriga grupper

( p=0,005).

Tillväxt hastigheten var signifikant lägre under första året, därefter ingen skillnad, men ingen ”catch-up”

Längd i cm årligen

Längdtillväxt hastighet per år

Längd vid avslutad studie


SOCIALSTYRELSEN

448

3. Kelly, et al, 2012 [3]

RCT

943 barn med diagnostiserad astma som del-tog i CAMP studien

Ålder: 5-12 år + uppföljning till 24,9 +/- 2,7 års ålder

4,3 år +uppfölj

I: Budesonide 400 ug

alt. Nedocromil 16 mg

K: placebo,

Slutlängd vid vuxen ålder

Medellängd var

-1,3 cm mindre i Budesonidgruppen efter behandlingsperioden, skillnaden kvarstod vid vuxenuppföljningen

De barn som var yngst vid studiestart (5-8 år) hade signifikant störst påverkan på slutlängd

.

4. Guilbert, et al, 2006 [4]

RCT 285 barn med positiv ”asthma predictive in-dex”

Ålder: 2-3 år

Behandlingstid: 2 år + 1 års uppföljning

I: Flutikason 88 ug x 2

K: placebo

cm/ 2 år + 1 års uppföljning

Flutikason gruppen var 1,1 cm kortare

(p <0,001)

Kontrollgruppen var skillnaden 0,7 cm (p=0,008)

Tillväxt hastigheten var mest påverkad under första behandlingsåret

5. Altintas DU et al, 2005 [5]

RCT i beh gruppen,

öppen kon-trollgrupp

60 barn,

30 med astma enl NHLBI, 15 i varje beh grupp

7-13 år,

12 månader

I: Flutikason 250 ug

alt

Budesonide 400 ug

K: placebo

cm/12 mån

Ingen skillnad mellan behandlingsgrup-perna

Liten studie med öppen-kontrollgrupp och end två mätpunkter före och efter 1 års behandling


SOCIALSTYRELSEN

449

6. Turpeinen M et al , 2008 [6]

RCT 176 barn,

med nydia-gnostiserad astma enl GINA (inkl re-versibilitet)

98 % prepuber-tet

5-10 år

I: Bud 800 ug dagl. i en månad därefter 400 ug dagl i 5 månader, därefter 200 ug dagl i 12 månader

Alt.

Som ovan men placebo under sista 12 måna-

dersperioden

Alt

K: Cromoglycate (DSCG) 10 mg x 3 i 18 månader – öppen del

cm/18 månader

8,8 cm tillväxt i DSCG gruppen (K)

Budesonid gruppen: -1 cm, 7,8 cm/18 mån

Budesonide-placebo: -0,6 cm, 8,2 cm/18 mån

Normaliserad tillväxthastig-het (uttryckt som SDS) un-der 7-18 mån perioden vid

lågdos budesonid och

dessutom viss ”catch up” efter övergång till placebo och behandling (7-18 m)

7. Becker et al, 2006 [7]

RCT, multi-center

360 barn, med astma av GINA grad 2, alla prepubertala

6,4-9,3 år

56 veckor

Alla barn fick 16 veckor med pla-cebo. Därefter randomisering till

I: beklometason 400 ug, alt

Montelukast 5 mg

K: placebo

cm/56 veckor

-0,8 cm tillväxt i BDP gruppen jämfört med Montelukast och placebo grupperna

prepubertala barn

8. Martinez F et al, 2011 [8]

RCT 843 barn och ungdomar med astma symtom.

5-18 år

Fyra armar:

I1: BPD 80 ug + BPD/Albuterol v.b.

I2: BPD 80 ug + Albuterol v.b,

I3: placebo +. BPD/Albuterol v.b,

I4: placebo + Al-buterol v.b.

Beh tid 44 veckor

cm/44 veckor

1 cm mindre tillväxt i båda BPD 80 ug/dag grupperna (med eller utan kombi-nationsbeh v.b.)

Ingen skillnad mellan BPD v.b. och Alb v.b utan ICS.

4 veckors run-in med 80 ug beklometason(BPD) dagl. 288 uppfyllde inkl kriteri-erna och randomiserades


SOCIALSTYRELSEN

450

9. Chauhan, 2013 [9]

4 RCT

metaanalys

532 barn Intermittent vs dagligen behand-ling med bude-onide eller be-klometason

Tillväxt i cm under studietiden i 4 kontrol-lerade studier.

Barnen I intermittent grupperna växte 0,41 cm mer under behandlingstiden än

de i dagliga behandlingsgrupperna

Signifikant effekt på tillväxt.

10. Gradman J and Wolthers OD, 2010 [10]

RCT 52, gamla barn med asthma enligt GINA.

prepubertala

5-11 år

Behandlingstid 52 veckor

1: Budesonid 200ug

2: Montelukast 5 mg

52 veckor

cm/52 veckor

5.5 cm i bud gruppen

6,5 cm i LTRA gruppen.

p= 0,016

Signifikant mindre tillväxt i bud gruppen, ingen pla-cebo.

Knemometri visade 0,17 mm / 2 veckor i bud grup-pen och 0,39 mm/2 veckor i motelukast gruppen (p=0,02)



Effekt/risk i intervent-ionsgruppen


Kommentar

Längdtillväxt 4479 (13) # 1-10

(2 studier är uppföljningar)

11 studier visar tillväxt-påverkan

2 studier visar ingen till-växtpåverkan

Begränsat (++)


SOCIALSTYRELSEN


Effektmåttet: Längdtillväxt











Osäkerhet (-1)


Överensstämmelse Inga problem (inget avdrag) Skillnader i läkemededel, sjukdomsgrad, studie-längd, jämförelse





Oprecisa data (-1)






Nej (inget avdrag)

Ja (-1) -1

Övriga kommentarer


Kommentar


Inte relevant

Ja (+1)


Starkt (++++)


Begränsat (++)

Otillräckligt (+)

++

452 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID ASTMA OCH KOL, BILAGA

SOCIALSTYRELSEN


Monitorering av längdtillväxt genom längdmätning hos barn och ungdomar

som står på underhållsbehandling med inhalationssteroider.


Tillståndet har en måttlig till mycket stor svårighetsgrad.


Hos barn och ungdomar med astma kan underhållsbehandling med inhalat-

ionssteroid leda till en negativ påverkan på längdtillväxten jämfört med icke-

steroidbehandling eller placebo

12 av de 13 randomiserade kontrollerade studierna inkluderade i underla-

get visar på en liten (0,4–1,3 cm) negativ längdtillväxtpåverkan (begrän-

sat vetenskapligt underlag).

Kommentar: I en långtidsuppföljning av barn som under 4–6 år behandlats

med 400 µg budesonid fann man en påverkan på den vuxna slutlängden med

i snitt -1,2 cm, jämfört med de som behandlats med placebo. Spridningen (95

procents konfidensintervall) är större bland kvinnor (-2,9–(-0,7)) än bland

män (-1,8–(-0,2)). Regelbunden längdmätning är därför motiverad vid under-

hållsbehandling med inhalationssteroid för att identifiera de som löper risk

att få en större påverkan än 1,2 cm och därför kan behöva en anpassning av

dos eller behandlingstid [3].


Den negativa effekten på längdtillväxten hos barn och ungdomar som under-

hållsbehandling med inhalationssteroider kan ge upphov till har rapporterats i

flera studier. I underlaget ingår 13 randomiserade kontrollerade studier [1-

10]. 8 studier jämför inhalationssteroid (budesonide, flutikason, beklome-

tason och mometason) med icke-steroid eller placebo, och samtliga visar en

tillväxtpåverkan motsvarande cirka 1 cm per år. I en Cochraneöversikt som

jämför regelbunden med periodisk behandling med budesonide eller be-

klometason baseras resultatet på 4 barnstudier som visar en tillväxtpåverkan

på 0,4 cm under behandlingstiden med regelbunden behandling. 1 randomi-

serad kontrollerad studie med flutikason/budesonide visar ingen skillnad i

tillväxt.

I en systematisk översikt från 2014 utvärderas inhalationssteroiders påver-

kan på längdtillväxt i studier med kortare behandlingstid (minst tre månaders

behandling). En metaanalys av 14 RCT innehållande 5 717 barn med astma

visade på en liten negativ påverkan (medeldifferens -0,48 cm per år, 95 pro-

cents konfidensintervall -0,65 till -0,30) med måttligt stark evidensstyrka [11].


Resultaten härrör från heterogena studier avseende, preparat, dos, behand-

lingstid och astmasvårighetsgrad vilket gör det omöjligt att ge en säker

uppgift om hur mycket längtillväxten till vuxenlängd påverkas. Endast en

studie har en randomiserad behandling under lång tid och därefter upp-

följning till vuxen ålder.


NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID ASTMA OCH KOL, BILAGA

SOCIALSTYRELSEN

453



Referenser

1. Skoner, DP, Meltzer, EO, Milgrom, H, Stryszak, P, Teper, A,

Staudinger, H. Effects of inhaled mometasone furoate on growth

velocity and adrenal function: a placebo-controlled trial in children 4-9

years old with mild persistent asthma. J Asthma. 2011; 48(8):848-59.

2. Tonascia, J, Adkinson, NF, Bender, B, Cherniack, R, Donithan, M,

Kelly, HW, et al. Long-term effects of budesonide or nedocromil in

children with asthma. New England Journal of Medicine; 2000. s. 1054-

63.

3. Kelly, HW, Sternberg, AL, Lescher, R, Fuhlbrigge, AL, Williams, P,

Zeiger, RS, et al. Effect of inhaled glucocorticoids in childhood on adult

height. N Engl J Med. 2012; 367(10):904-12.

4. Guilbert, TW, Mauger, DT, Allen, DB, Zeiger, RS, Lemanske, RF, Jr.,

Szefler, SJ, et al. Growth of preschool children at high risk for asthma 2

years after discontinuation of fluticasone. J Allergy Clin Immunol. 2011;

128(5):956-63 e1-7.

5. Altintas, DU, Karakoc, GB, Can, S, Yilmaz, M, Kendirli, SG. The

effects of long term use of inhaled corticosteroids on linear growth,

adrenal function and bone mineral density in children. Allergologia et

immunopathologia; 2005. s. 204-9.

6. Turpeinen, M, Nikander, K, Pelkonen, AS, Syvanen, P, Sorva, R, Raitio,

H, et al. Daily versus as-needed inhaled corticosteroid for mild persistent

asthma (The Helsinki early intervention childhood asthma study). Arch

Dis Child. 2008; 93(8):654-9.

7. Becker, AB, Kuznetsova, O, Vermeulen, J, Soto-Quiros, ME, Young, B,

Reiss, TF, et al. Linear growth in prepubertal asthmatic children treated

with montelukast, beclomethasone, or placebo: a 56-week randomized

double-blind study. Annals of allergy, asthma & immunology : official

publication of the American College of Allergy, Asthma, &

Immunology; 2006. s. 800-7.

8. Martinez, FD, Chinchilli, VM, Morgan, WJ, Boehmer, SJ, Lemanske,

RF, Jr., Mauger, DT, et al. Use of beclomethasone dipropionate as

rescue treatment for children with mild persistent asthma (TREXA): a

randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2011;

377(9766):650-7.

9. Chauhan, BF, Chartrand, C, Ducharme, FM. Intermittent versus daily

inhaled corticosteroids for persistent asthma in children and adults.

Cochrane Database Syst Rev. 2013; 2:CD009611.

10. Gradman, J, Wolthers, OD. A randomized trial of lower leg and height

growth in children with asthma treated with inhaled budesonide from a

new dry powder inhaler. Pediatr Allergy Immunol. 2010; 21(1 Pt

2):e206-12.

11. Zhang, L, Prietsch, SO, Ducharme, FM. Inhaled corticosteroids in

children with persistent asthma: effects on growth. Cochrane Database

Syst Rev. 2014; 7:CD009471.

454 NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID ASTMA OCH KOL, BILAGA

SOCIALSTYRELSEN

Litteratursökning








1. Asthma[MeSH]

Filters activated: Child: birth-18 years

39272


3. child*[ti] OR pediatric*[ti] OR youth[ti] OR teenag-ers[ti] or adolescent*[ti]

693726

4. 2 and 3 728

5. 1 or 4 39994

6. Administration, Inhalation[Mesh] 22621

7. ("Steroids, Fluorinated/adverse effects"[Mesh]) OR "Steroids, Chlorinated/adverse effects"[Mesh]

6107

8. 6 and 7 260

9. (corticosteroids[ti] AND inhal*[ti]) NOT medline[sb] 124

10. (inhaled corticosteroids[tiab]) NOT medline[sb] 361

11. 9 or 10 366

12. adverse[ti] or adverse effect*[tiab] Or adverse event*[tiab]

167178

13. 11 and 12 35

14. 8 or 13 295

15. 14 and 5 100

16. "Growth"[Mesh:NoExp] 25146

17. height[tiab] OR growth[tiab] 997367

18. 16 OR 17 1007587

19. 18 AND 15 38

20. Filters activated: English 30

*)


FT = Fritextterm/er


NATIONELLA RIKTLINJER FÖR VÅRD VID ASTMA OCH KOL, BILAGA

SOCIALSTYRELSEN

455

Databas: Cochrane library Databasleverantör: Wiley Datum: 2013-04-16


1. MeSH descriptor: [Administration, Inhalation] ex-plode all trees

4290

2. MeSH descriptor: [Steroids, Fluorinated] explode all trees] OR MeSH descriptor: [Steroids, Chlorin-ated] explode all trees]

5364

3. 1 OR 2 495

4. CDSR 12

5. DARE 10

6. HTA 1

Documents

Läkemedelsbehandling vid astma