La prevenzione La prevenzione secondaria secondaria

nell’ictus cerebralenell’ictus cerebrale

Prof. S. GiuffridaProf. S. Giuffrida

Antiaggreganti Antiaggreganti piastrinicipiastrinici

Nei TIA e nell’ictus ischemico Nei TIA e nell’ictus ischemico non non cardioembolicocardioembolico è indicato il trattamento è indicato il trattamento antiaggregante per la prevenzione delle antiaggregante per la prevenzione delle recidive (<27%).recidive (<27%).

I farmaci attualmente usati sono: I farmaci attualmente usati sono: aspirina aspirina

clopidogrelclopidogrel ticlopidinaticlopidina

Acido AcetilsalicilicoAcido Acetilsalicilico (ASA): 100 mg/die. (ASA): 100 mg/die.

ClopidogrelClopidogrel 75 mg/die, come alternativa 75 mg/die, come alternativa nel caso l’ASA sia inefficace o non tollerato.nel caso l’ASA sia inefficace o non tollerato.

TiclopidinaTiclopidina 500 mg/die (presenta un 500 mg/die (presenta un profilo di sicurezza meno favorevole in profilo di sicurezza meno favorevole in confronto al clopidogrel e quindi richiede il confronto al clopidogrel e quindi richiede il controllo dell'emocromo ogni due settimane controllo dell'emocromo ogni due settimane per i primi tre mesi).per i primi tre mesi).

ASA (da 50 mg a 325 mg/die) in ASA (da 50 mg a 325 mg/die) in monoterapiamonoterapia(Canadian Cooperative Study Group, UK-(Canadian Cooperative Study Group, UK-TIA, Swedish Aspirin Low-dose Trial, TIA, Swedish Aspirin Low-dose Trial,

Dutch TIA Trial Study)Dutch TIA Trial Study)

L'uso della ticlopidina deve essere L'uso della ticlopidina deve essere riservato solo a pazienti con riservato solo a pazienti con

intolleranza all'ASA o inefficacia intolleranza all'ASA o inefficacia dell'ASA nel prevenire ulteriori eventi dell'ASA nel prevenire ulteriori eventi

ischemici.ischemici.

Nei pazienti con malattia Nei pazienti con malattia aterotrombotica pluridistrettuale aterotrombotica pluridistrettuale documentata o con eventi vascolari documentata o con eventi vascolari recidivanti, non è possibile escludere recidivanti, non è possibile escludere né confermare, in base agli studi a né confermare, in base agli studi a disposizione, i possibili benefici disposizione, i possibili benefici derivanti dalla doppia derivanti dalla doppia antiaggregazione (ASA + antiaggregazione (ASA + clopidogrel) clopidogrel)

Associazione di Associazione di antiaggregantiantiaggreganti

Un problema sempre aperto riguarda i Un problema sempre aperto riguarda i pazienti che presentano un evento pazienti che presentano un evento ischemico in corso di terapia ischemico in corso di terapia antiaggregante piastrinica.antiaggregante piastrinica.

La recidiva di ictus in corso di trattamento antiaggregante può avere

diverse cause:

Efficacia limitata del farmaco per resistenza congenita o acquisita

insufficienza della dose impiegata con inibizione piastrinica parziale

inadeguatezza del controllo di altri fattori di rischio

presenza di meccanismi patogenetici non influenzabili dal farmaco - interazione competitiva con altri farmaci

Assunzione irregolare del farmaco

La recidiva di ictus nei soggetti trattati con ASA varia tra il 5 e il 20 % all’anno

Fallimento della terapia con ASA:

Fattori clinici• Scarsa compliance• Mancato assorbimento• Interazione con altri FANSFattori cellulari• vie alternative di attivazione

piastrinica (aumento della risposta al collagene, mancata inibizione dell'aggregazione piastrinica catecolamino-mediata (stress psico-fisico) o iperlipidemia)

• biosintesi di trombossano attraverso la via biochimica della cicloossigenasi tipo due (non bloccata dall'ASA)

• competizione con altri FANS

Polimorfismo genetico • COX-1• Recettori per GP IIIa • Recettori per il collagene• Recettori per vWF

Resistenza All’ASA

Resistenza All’ASA

Fallimento della terapia con Clopidogrel:

Possibili meccanismi alla base della resistenza:

competizione o interazione con altri farmaci;

stretta relazione con l'attività del citocromo epatico P450 3A4 che trasforma il clopidogrel nel metabolita attivo;

presenza di polimorfismo del recettore P2Y12 che condiziona negativamente l’inibizione del recettore piastrinico dell’ADP.

In mancanza di studi specifici sulla modalità terapeutica da usare in caso di fallimento della protezione con antiaggreganti non esistono raccomandazioni.

Alcuni autori hanno usato il passaggio agli anticoagulanti; altri la doppia antiaggregazione.

Una revisione Cohrane del 2006 ha preso in considerazione 5 studi, comprendenti 4.076 pazienti affetti da ischemie o TIA di origine arteriosa, confrontando il trattamento anticoagulante con la terapia antiaggregante.

La conclusione è che mancano dati robusti a favore del trattamento anticoagulante che in compenso non aumenta il rischio di sanguinamenti.

In sintesi:In sintesi:

A fronte delle diverse situazioni cliniche A fronte delle diverse situazioni cliniche presentate dal paziente, è importante saper presentate dal paziente, è importante saper individualizzare la scelta. .

Sebbene l’Sebbene l’ASAASA rimanga il farmaco di prima rimanga il farmaco di prima

scelta nella prevenzione secondaria degli eventi scelta nella prevenzione secondaria degli eventi cerebrovascolari, è lecito considerare la terapia cerebrovascolari, è lecito considerare la terapia con con ticlopidina/clopidogrelticlopidina/clopidogrel in pazienti con in pazienti con intolleranza all’ASA, o che abbiano presentato intolleranza all’ASA, o che abbiano presentato un nuovo evento in corso di trattamento con un nuovo evento in corso di trattamento con ASAASA..

Nell'ictus o TIANell'ictus o TIA cardioembolicocardioembolico associato a cardiopatie e associato a cardiopatie e valvulopatie emboligene è indicata la valvulopatie emboligene è indicata la terapia anticoagulante orale mantenendo mantenendo

l‘l‘ INR tra 2 e 3 INR tra 2 e 3..

Nell'ictus o TIA embolico associato a Nell'ictus o TIA embolico associato a fibrillazione atrialefibrillazione atriale, la terapia , la terapia anticoagulante orale è indicata mantenendo un anticoagulante orale è indicata mantenendo un INR tra 2 e 3INR tra 2 e 3. .

Nei pazienti con ictus o TIA embolico associato Nei pazienti con ictus o TIA embolico associato a fibrillazione atriale che a fibrillazione atriale che non possono essere non possono essere sottoposti alla terapia anticoagulante oralesottoposti alla terapia anticoagulante orale è è indicato il trattamento con ASA 325 mg/die (o indicato il trattamento con ASA 325 mg/die (o associazione con clopidogrel 75 mg/die e ASA associazione con clopidogrel 75 mg/die e ASA da 75 a 100 mg/die).da 75 a 100 mg/die).

(ASSOLUTE: gravidanza, emorragia maggiore//A (ASSOLUTE: gravidanza, emorragia maggiore//A RISCHIO: malattie psichiatriche, alcolismo, RISCHIO: malattie psichiatriche, alcolismo, ipertensione grave, insufficienza ipertensione grave, insufficienza renale/epatica grave, ulcera gastrica, varici renale/epatica grave, ulcera gastrica, varici esofagee, diverticolosi del colon, età >80 anni)esofagee, diverticolosi del colon, età >80 anni)

RIVAROXABAN RIVAROXABAN NELLA FIBRILLAZIONE ATRIALENELLA FIBRILLAZIONE ATRIALE

Sembra essere efficace almeno quanto il Sembra essere efficace almeno quanto il warfarin, ma più sicuro e di più facile warfarin, ma più sicuro e di più facile applicazione sia per il medico che per il applicazione sia per il medico che per il paziente.paziente.

Nei pazienti con Nei pazienti con protesi valvolari protesi valvolari sono sono proponibili le seguenti raccomandazioni:proponibili le seguenti raccomandazioni:

terapia anticoagulante ad intensità terapia anticoagulante ad intensità ottimale (INR ottimale (INR 2,5-3,52,5-3,5 per le protesi a per le protesi a disco singolo o doppio emidisco e INR 3-disco singolo o doppio emidisco e INR 3-4,5 per le protesi a palla e le protesi 4,5 per le protesi a palla e le protesi multiple);multiple);

l'esecuzione dell'ecocardiografia l'esecuzione dell'ecocardiografia transesofagea per la ricerca di transesofagea per la ricerca di un'eventuale trombosi valvolare un'eventuale trombosi valvolare protesica.protesica.

Ictus ischemico in corso di terapia anticoagulante

E’ sempre indicata la sospensione temporanea della TAO per evitare il rischio di trasformazione emorragica.

Nei pazienti con protesi valvolari meccaniche in cui l'ictus si sia verificato in corso di TAO ad intensità inadeguata è opportuno riprendere la TAO ad intensità ottimale (INR 2,5-3,5 per le protesi a disco singolo o doppio emidisco e INR 3-4,5 per le protesi a palla e le protesi multiple)

Nei pazienti con protesi meccaniche che hanno embolizzato malgrado una TAO adeguata è consigliabile l'associazione alla TAO di ASA 100 mg o in alternativa dipiridamolo 400 mg/die.

Da un punto di vista fisiopatologico Hart (2000) ipotizza che il trattamento anticoagulante potrebbe fungere da catalizzatore nella genesi della emorragia intracerebrale, in quei pazienti che di base già presentino una ipertensione od una malattia cerebro-vascolare ancora asintomatica (angiopatia amiloidea, leucoaraiosi).

Altri fattori di rischio potrebbero essere (secondo Hart 1999) l’uso combinato di warfarin ed aspirina, la dialisi, l’eccessivo consumo di alcool, nonché le frequenti cadute con il pericolo di emorragia cerebrale sia intraparenchimale che sub/extradurale.

Ictus emorragico durante Ictus emorragico durante il trattamento il trattamento

antiaggregante/anticoagulantiaggregante/anticoagulante oraleante orale

L’emorragia cerebraleL’emorragia cerebrale in pazienti in in pazienti in terapia anticoagulante deve essere terapia anticoagulante deve essere considerata una considerata una urgenzaurgenza e trattata e trattata prontamente: anche piccoli ematomi prontamente: anche piccoli ematomi possono ingrandirsi, specie se l’INR possono ingrandirsi, specie se l’INR è maggiore di 3 è maggiore di 3

Ictus emorragico durante Ictus emorragico durante il trattamento il trattamento

anticoagulante oraleanticoagulante orale

Possibilità terapeutiche a disposizione:

la vitamina K (5-20 mg/ev), il plasma fresco congelato, il complesso protrombinico.

È indicato riprendere la terapia È indicato riprendere la terapia anticoagulante, generalmente, entro anticoagulante, generalmente, entro le tre settimane, nei casi ad elevato le tre settimane, nei casi ad elevato rischio tromboembolico; attendere la rischio tromboembolico; attendere la trentesima settimana per i casi con trentesima settimana per i casi con prevalente rischio emorragico. prevalente rischio emorragico.

Controllo della Pressione Controllo della Pressione ArteriosaArteriosa

Usare preferibilmente farmaci che Usare preferibilmente farmaci che agiscono sul sistema renina-agiscono sul sistema renina-angiotensina, calcio-antagonisti e angiotensina, calcio-antagonisti e diuretici. (studio PROGRESS, HOPE, diuretici. (studio PROGRESS, HOPE, LIFE)LIFE)

Nei casi di ictus e TIA, non Nei casi di ictus e TIA, non necessariamente con colesterolo necessariamente con colesterolo elevato, è indicato l’utilizzo delle elevato, è indicato l’utilizzo delle statinestatine perché determinano una perché determinano una riduzione degli eventi ischemici riduzione degli eventi ischemici maggiori (studio CARDS, HPS, maggiori (studio CARDS, HPS, SPARCL).SPARCL).

Controllo del diabeteControllo del diabete

Tutte le Linee Guida concordano Tutte le Linee Guida concordano sull’utilità di ridurre i valori sull’utilità di ridurre i valori glicemici e quelli della pressione glicemici e quelli della pressione arteriosa nei diabetici, per prevenire arteriosa nei diabetici, per prevenire le complicanze circolatorie a livello le complicanze circolatorie a livello cardiaco e cerebrale. cardiaco e cerebrale.

Fibrillazione atriale (FA) e Fibrillazione atriale (FA) e Stenosi carotideaStenosi carotidea

Nei pazienti con ictus e fibrillazione Nei pazienti con ictus e fibrillazione atriale non è raro riscontrare lesioni atriale non è raro riscontrare lesioni carotidee congruenti con l'emisfero carotidee congruenti con l'emisfero cerebrale colpito. cerebrale colpito.

L'incidenza di stenosi carotidea L'incidenza di stenosi carotidea ipsilaterale nei pazienti con ictus e ipsilaterale nei pazienti con ictus e FA è stimata intorno al 15%. FA è stimata intorno al 15%.

Può essere difficile stabilire l'eziologia Può essere difficile stabilire l'eziologia cardioembolica o carotidea cardioembolica o carotidea responsabile dell'ictus.responsabile dell'ictus.

L'ecocardiografia transesofagea e l'eco-L'ecocardiografia transesofagea e l'eco-Doppler carotideo possono fornire Doppler carotideo possono fornire elementi orientativi per l'eziologia.elementi orientativi per l'eziologia.

TAO (INR 2-3) indicata in tutti i TAO (INR 2-3) indicata in tutti i pazienti indipendentemente dal pazienti indipendentemente dal grado e dalla morfologia della grado e dalla morfologia della lesione carotidealesione carotidea

ASA (325 mg) nei pazienti che non ASA (325 mg) nei pazienti che non possono assumere la TAOpossono assumere la TAO

Stroke e CardiomiopatiaStroke e CardiomiopatiaFattori predittivi di aumentato rischio Fattori predittivi di aumentato rischio tromboembolico sono rappresentati da: tromboembolico sono rappresentati da: fibrillazione atriale, gravità della fibrillazione atriale, gravità della dilatazione e disfunzione ventricolare dilatazione e disfunzione ventricolare sinistra, presenza di trombo ventricolare sinistra, presenza di trombo ventricolare sinistro, pregressa tromboemboliasinistro, pregressa tromboemboliaNei pazienti con cardiomiopatia dilatativa Nei pazienti con cardiomiopatia dilatativa e ictus vi sono indicazioni sicure alla e ictus vi sono indicazioni sicure alla profilassi tromboembolica con TAO (INR profilassi tromboembolica con TAO (INR 2,0-3,0). 2,0-3,0).

Studi epidemiologi hanno dimostrato che i Studi epidemiologi hanno dimostrato che i soggetti con soggetti con arteriopatia perifericaarteriopatia periferica presentano presentano un rischio relativo di morte per eventi maggiori un rischio relativo di morte per eventi maggiori cardiovascolari (ictus ischemico e infarto) 2-3 cardiovascolari (ictus ischemico e infarto) 2-3 volte superiore rispetto ai soggetti della stessa volte superiore rispetto ai soggetti della stessa età senza arteriopatia. età senza arteriopatia.

La metanalisi Antithrombotic Trialists' La metanalisi Antithrombotic Trialists' Collaboration (2002) ha dimostrato che l’ASA a Collaboration (2002) ha dimostrato che l’ASA a 75-325 mg è in grado di ridurre il rischio di 75-325 mg è in grado di ridurre il rischio di eventi vascolari cerebrali del 27% nei pazienti eventi vascolari cerebrali del 27% nei pazienti ad alto rischio. ad alto rischio.

Le Le placche aterosclerotiche dell'aorta toracicaplacche aterosclerotiche dell'aorta toracica sono state riconosciute come causa importante sono state riconosciute come causa importante di ictus ed embolia periferica (ateromi presenti di ictus ed embolia periferica (ateromi presenti nel 21-27% di pazienti con ictus)nel 21-27% di pazienti con ictus)

L'ecografia transesofagea (ETE) è la metodica L'ecografia transesofagea (ETE) è la metodica d'elezione per studiare le placche aortiched'elezione per studiare le placche aortiche

Antiaggreganti piastrinici/anticoagulanti orali. Antiaggreganti piastrinici/anticoagulanti orali.

Le Le stenosi arteriose intracranichestenosi arteriose intracraniche sono sono responsabili del 8-10% degli stroke e il responsabili del 8-10% degli stroke e il rischio di recidiva varia tra il 10 e 50% rischio di recidiva varia tra il 10 e 50% indipendentemente dal trattamento indipendentemente dal trattamento utilizzato. utilizzato.

antiaggreganti piastrinici; per alcuni antiaggreganti piastrinici; per alcuni autori la terapia con anticoagulanti orali autori la terapia con anticoagulanti orali dovrebbe essere preferita nelle stenosi dovrebbe essere preferita nelle stenosi dell’arteria basilare. dell’arteria basilare.

Stenosi arteriose intracraniche

Lo studio SAMMPRIS di confronto tra terapia medica e angioplastica con stenting in casi di stenosi sintomatica di grado elevato (70-90%) di una arteria intracranica è stato interrotto dopo 451 casi (59% dei previsti) per netta prevalenza (14% vs 5.8%) di ictus cerebrale o decesso nei 30 giorni dall’arruolamento nei casi trattati con stenting.

Grazie per l’attenzioneGrazie per l’attenzione