La cura dell’Ictus ischemico!!La cura dell’Ictus ischemico!!

Prof. Cesare FieschiProf. Cesare Fieschia tutti voi amicia tutti voi amici

Breve storia di famiglia

Le mie origini sono lombarde: nonni, genitori, fratello, ecc

Il nonno Ricciotti: a andà se leca’, a stà se seca’. In futuro mi servirà molto!! Intanto mi specializzo.

ANNI 40ANNI 40

C. FazioC. FazioStudi sulle lesioni vascolari cerebrali a focolaio. Studi sulle lesioni vascolari cerebrali a focolaio. Riv. Pat. Nervosa e Mentale, 15, 35- 57, 1946Riv. Pat. Nervosa e Mentale, 15, 35- 57, 1946

I tre meriti di Fazio:I tre meriti di Fazio:

- Centro Ictus,- Centro Ictus,- Neuroradiologia,- Neuroradiologia,- Sedute di Taglio di Cervelli- Sedute di Taglio di Cervelli

ma…..ma…..

Fazio:Fazio:

““L’Apoplessia deve essere studiata tenendo in considerazione L’Apoplessia deve essere studiata tenendo in considerazione tutti i molteplici e complessi fattori di varia natura- meccanica, tutti i molteplici e complessi fattori di varia natura- meccanica, chimica, nervosa- e di varia sede- extra ed intracerebrale- che chimica, nervosa- e di varia sede- extra ed intracerebrale- che integrandosi a vicenda formano nel loro insieme una unica integrandosi a vicenda formano nel loro insieme una unica unità funzionale che regola il circolo cerebrale, ed ognuno dei unità funzionale che regola il circolo cerebrale, ed ognuno dei quali se alterato può avere valore di elemento concomitante quali se alterato può avere valore di elemento concomitante ed eventualmente determinante nella genesi delle lesioni ed eventualmente determinante nella genesi delle lesioni cerebrali vascolari, sia a carattere transitorio come a carattere cerebrali vascolari, sia a carattere transitorio come a carattere permanente”.permanente”.

Il taglio dei cervelli!Il taglio dei cervelli!

Termino la specializzazione, ma voglio fare ricerca.

Invece: Fieschi, lei si occuperà di Ictus

..sono andato in America...sono andato in America.

Vantaggi di un impegno elastico, e di grandi Vantaggi di un impegno elastico, e di grandi oppurtunità.oppurtunità. La curiosità prevale (a andà se La curiosità prevale (a andà se leca’)leca’)

Guardate come parlavano di Ictus in Guardate come parlavano di Ictus in Italia i grandi neurologiItalia i grandi neurologi

……Ancora peggio..Ancora peggio..TRATTATO DI GOZZANO, 1975!!!TRATTATO DI GOZZANO, 1975!!!

IIl rammollimento è causato da molteplici fattori, tra l rammollimento è causato da molteplici fattori, tra cui i FATTORI EMODINAMICI (?) SONO IN PRIMO cui i FATTORI EMODINAMICI (?) SONO IN PRIMO PIANO. Questi sono rappresentati dagli angiospasmi, PIANO. Questi sono rappresentati dagli angiospasmi, dalla stasi venosa, dall’ipotensione ortostatica e da dalla stasi venosa, dall’ipotensione ortostatica e da alti fattori di minore importanza.alti fattori di minore importanza.Quanto alla frequente evenienza di rammollimenti Quanto alla frequente evenienza di rammollimenti con perfetta pervietà del lume arterioso, trova la sua con perfetta pervietà del lume arterioso, trova la sua spiegazione nell’intervento dei vari fattori dinamici spiegazione nell’intervento dei vari fattori dinamici sovraesposti, senza voler chiamare in causa sovraesposti, senza voler chiamare in causa l’occlusione trombotica o embolica dell’arteria. (non l’occlusione trombotica o embolica dell’arteria. (non ha letto i nostri lavori). ha letto i nostri lavori). Ma anche gli anatomopatologi, lo dirò a voceMa anche gli anatomopatologi, lo dirò a voce

20 ANNI PERSI?20 ANNI PERSI?

ANNI 60ANNI 60

L’occlusione c’è, ma si risolve.L’occlusione c’è, ma si risolve.

C. Fieschi, L. BozzaoC. Fieschi, L. BozzaoTRANSIENT EMBOLIC OCCLUSION OF THE MIDDLE CEREBRAL ARTERY IN TRANSIENT EMBOLIC OCCLUSION OF THE MIDDLE CEREBRAL ARTERY IN CEREBRAL APOPLEXY J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 32, 236-240, 1969CEREBRAL APOPLEXY J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 32, 236-240, 1969

AngiografiaAngiografia

Make a long story (30 years) Make a long story (30 years) shortshort

The majority of cerebral territorial ischemias are The majority of cerebral territorial ischemias are caused by impaired circulation (occlusion) of caused by impaired circulation (occlusion) of intracranial cerebral arteries.intracranial cerebral arteries.Same of these may be transient.Same of these may be transient.

This has suggested that post acute cerebral This has suggested that post acute cerebral ischemias are compatible with a window of ischemias are compatible with a window of opportunity for very early treatmentopportunity for very early treatment

(the revolution of Miocardial Infarction (the revolution of Miocardial Infarction caused by the Italian GISSI study with caused by the Italian GISSI study with streptokinase)streptokinase)

Torno in America e mi conoscono: vantaggi anche per il Torno in America e mi conoscono: vantaggi anche per il gruppo (i posti di lavoro con borse per numerosi allievi nel gruppo (i posti di lavoro con borse per numerosi allievi nel corso degli anni: vedi Prof. Francesco Orzi).corso degli anni: vedi Prof. Francesco Orzi).

Neurology Grand RoundsNeurology Grand Rounds

University of Massachussets Medical Center University of Massachussets Medical Center July 7, 1991July 7, 1991

C. Fieschi, M. D.C. Fieschi, M. D.Acute stroke, diagnosis and managementAcute stroke, diagnosis and management

(I grandi esperti mi giudicano!)(I grandi esperti mi giudicano!)

Cattedra a Siena 1969-1979Cattedra a Siena 1969-1979

Importante, a Siena imparo a fare in Importante, a Siena imparo a fare in Neurologo ma sono stato Neurologo ma sono stato produttivo anche in campo produttivo anche in campo cerebrovascolare come alcuni di cerebrovascolare come alcuni di voi ricordano.voi ricordano.

NATIONAL RESEARCH COUNCILSpecial Project on Preventive medicine

SPECIAL PROJECT ISCHEMIC BRAIN DISEASE OD2

International workshop on ischemic heart and brain disease

Il Pensiero Scientifico Editore- Roma13-16 Ottobre 1980

Le tappe successive: ho imparato Le tappe successive: ho imparato all’NIH il disegno scientifico dello all’NIH il disegno scientifico dello studio clinico, l’ho concordato con studio clinico, l’ho concordato con Werner Hacke e Markku Kaste, lo Werner Hacke e Markku Kaste, lo studio è stato fatto con controlli e studio è stato fatto con controlli e site visits, ed è stato pubblicato site visits, ed è stato pubblicato poco prima dello studio NINDS poco prima dello studio NINDS americano.americano.

A Roma 1979A Roma 1979

Fortuna solamente Fortuna solamente fortunafortuna

ANNI 90ANNI 90

•Hacke W, Fieschi C, Kaste MHacke W, Fieschi C, Kaste M Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995; 274:1017-Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA 1995; 274:1017-2525

The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333:1581-87ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333:1581-87

C. Fieschi, D. Toni,C. Fieschi, D. Toni,Thrombolytic Therapy for acute Ischemic StrokeThrombolytic Therapy for acute Ischemic StrokeLancet 348, 1327-1328, 1996Lancet 348, 1327-1328, 1996Lancet 50, 14176-7, 1997Lancet 50, 14176-7, 1997

L’obiettivo è stato L’obiettivo è stato raggiuntoraggiunto

Spectacularly shrinking Spectacularly shrinking

deficit.deficit.

J Grotta 1992J Grotta 1992

Noi saremmo stati bravi Noi saremmo stati bravi ma invece..ma invece..

FDA in 1996, EMEA in 2003FDA in 1996, EMEA in 2003

• L’uso del t-PA è immediato in nord L’uso del t-PA è immediato in nord america e ritarda america e ritarda sette anni in sette anni in Europa!!! Europa!!! Per fortuna l’aiuto delle Per fortuna l’aiuto delle case farmaceutiche è stato generoso case farmaceutiche è stato generoso (a loro vantaggio!). I pazienti ci (a loro vantaggio!). I pazienti ci hanno rimesso perché molti centri hanno rimesso perché molti centri italiani ne hanno ritardato italiani ne hanno ritardato l’utilizzazione.l’utilizzazione.

Phases of t-PA approval in Phases of t-PA approval in EuropeEurope

Marketing Authorisation in Germany August Marketing Authorisation in Germany August ‘99‘99

Request of “Mutual Recognition” by B.I.: Request of “Mutual Recognition” by B.I.: September 2000September 2000

Opposition of some Member States:Opposition of some Member States:

lack of replication of the favourable results of the lack of replication of the favourable results of the NINDS trial inNINDS trial in

ECASS I and II and in ATLANTIS trials ECASS I and II and in ATLANTIS trials

need to introduce further requirements in the SPC need to introduce further requirements in the SPC to ensure a safe to ensure a safe

use of the productuse of the product

Phases of t-PA approval in Phases of t-PA approval in EuropeEurope

EMEA decision EMEA decision (September 2002)(September 2002)

Marketing Authorisation for Alteplase for Marketing Authorisation for Alteplase for fibrinolytic fibrinolytic

treatment of acute ischemic stroke, where treatment of acute ischemic stroke, where treatment is treatment is

started within 3 hrs of the onset of stroke started within 3 hrs of the onset of stroke symptoms, symptoms,

provided that the Company will perform:provided that the Company will perform:

a post-marketing surveillance study: SITS-a post-marketing surveillance study: SITS-MOSTMOST

a RCT in a time window of 3-4 hrs: ECASS IIIa RCT in a time window of 3-4 hrs: ECASS III

Altri interrogativi prima dell’impegno pieno dei centri (ancora non soddisfacente!)

Do stroke Do stroke units save units save

lives?lives?Lancet 1993 Aug Lancet 1993 Aug 14;342(8868):395-814;342(8868):395-8

Angio-TCAngio-TC

Thrombolytic trials with r-TPA Thrombolytic trials with r-TPA (N=2955)(N=2955)

Symptomatic intracranialhemorrhage

Deaths during follow up

Deaths during follow-up (3 hrs)

Death/dependency at the end of follow-up

Death/dependency at the end of follow-up (3 hrs)

0.1 1 100.1 1 10

thrombolysis betterthrombolysis betterthrombolysis worsethrombolysis worse

OR (95% CI)OR (95% CI)

3.22 (2.40,4.31)3.22 (2.40,4.31)

1.16 (0.94,1.44)1.16 (0.94,1.44)

0.92 (0.65,1.30)0.92 (0.65,1.30)

0.79 (0.68,0.92)0.79 (0.68,0.92)

0.55 (0.42,0.72)0.55 (0.42,0.72)

Wardlaw JM, Cochrane DatabaseSyst Rev 2000;(2):CD000213(adapted)

•Hacke W, Kaste M, Fieschi C et al. Hacke W, Kaste M, Fieschi C et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Acute Stroke Study Investigators. Lancet 1998;352:1245-51Lancet 1998;352:1245-51

•Wardlaw JM, del Zoppo G, Yamaguchi T. Wardlaw JM, del Zoppo G, Yamaguchi T. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. Thrombolysis for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD000213. Syst Rev. 2000;(2):CD000213. The i.v thrombolysis is here to The i.v thrombolysis is here to staystay

W. Hacke, G. Donnan, C. Fieschi, et Al.W. Hacke, G. Donnan, C. Fieschi, et Al.Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Stroke Trials. Lancet 2004, 363, 768-ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Stroke Trials. Lancet 2004, 363, 768-774774

E noi apriamo la Stroke Unit del Pronto E noi apriamo la Stroke Unit del Pronto Soccorso, prima del Giubileo Soccorso, prima del Giubileo dell’anno 2000dell’anno 2000

The Elephant and the MouseThe Elephant and the Mouse

Large number of Stroke Physicians to treat large Large number of Stroke Physicians to treat large number ok Stroke Patientsnumber ok Stroke PatientsJ Neurol Sci: 2011: 302-81J Neurol Sci: 2011: 302-81

2/40%2/40%

22/97,8%22/97,8%

14/62%14/62%9/120%9/120%

5/120%5/120%5/76,9%5/76,9%

34/68,6%34/68,6%

21/95%21/95%

3/30%3/30%

16/80%16/80%

3/37,5%3/37,5%

1/166%1/166%

6/22%6/22%

5/71,4%5/71,4%

2/33,3%2/33,3%

8/40%8/40%

6/24%6/24%

1/62,5%1/62,5%

3; 10,5%3; 10,5%1/33%1/33%

N° centri/% coperturaN° centri/% copertura

N° S.U./N° abitantisecondo “Quaderno Min. Salute”2010:

1/200000

Centri attivatiCentri attivati

2013 = 1672013 = 167

Le Stroke Unit in ItaliaLe Stroke Unit in Italia

La P P QLa P P Q

Non più Stroke Units, ma più Stroke Non più Stroke Units, ma più Stroke NeurologistsNeurologists

Department of Medicine (Neurology), Department of Medicine (Neurology), The Duke Center for Cerebro Vascular The Duke Center for Cerebro Vascular DiseaseDisease

Policlinico S. Andrea, II Facoltà di Policlinico S. Andrea, II Facoltà di MedicinaMedicina

““La Sapienza”, RomaLa Sapienza”, Roma

Ma voi proseguite!

Per fortuna non c’è solo l’Ictus Per fortuna non c’è solo l’Ictus (Vancouver e la storia della medaglia nel (Vancouver e la storia della medaglia nel

2004)2004)

Ma è stato l’ipoglosso!Ma è stato l’ipoglosso!

Ricoveri in altri centriRicoveri in altri centri~ 117.000/anno~ 117.000/anno

Ictus totaliIctus totali~ 200.000/anno~ 200.000/anno

Centri ictus N = 167Centri ictus N = 167Media ricoveri n = 300/annoMedia ricoveri n = 300/anno

Totale ricoveri ~ 50.000Totale ricoveri ~ 50.000

Ictus ischemiciIctus ischemici~ 167.000/anno~ 167.000/anno

Ricoveri in altri centriRicoveri in altri centri~ 150.000/anno~ 150.000/anno

Esito clinicoEsito clinicoRecupero ~ 50%Recupero ~ 50%Esiti inv. ~ 40%Esiti inv. ~ 40%Decessi ~ 10%Decessi ~ 10%

Esito clinico?Esito clinico? Esito clinico?Esito clinico?

..Il Banal grande..