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La coqueluche
Pr Emmanuel GrimprelHôpital Armand-Trousseau, Paris
Université Pierre et Marie Curie, Paris VI
DIU de pneumologie pédiatrique 1ère année, 15 décembre 2011
La coqueluche
• Infection bactérienne de l’épithélium respiratoire
• Bactéries à Gram négatif
–Bordetella pertussis– Bordetella parapertussis– Bordetella holmesii– Bordetella bronchiseptica (immunodéprimés)
Physiopathologie
Bordetella pertussis
Adhésines• agglutinogènes• pertactine (OMP 69)• hémagglutinine
filamenteuse
ToxinesCellules épithéliales ciliées
respiratoires
Toxines• toxine pertussique• adenylcyclase-hémolysine• toxine cytotrachéale• toxine dermonécrotique
Physiopathologie de la coqueluche
• Infection bactérienne localisée à l’arbre bronchique
• Agents infectieux : Bordetella pertussis(accessoirement B. parapertussis)
• Syndrome infectieux modéré : colonisationet adhésion
• Syndrome toxinique local et systémique(responsable de la toux et des formes malignes)
Épidémiologie de la coqueluche dans le monde
• Dans le monde, selon l’OMS– morbidité : 60 millions de cas par an– mortalité : 400 000 cas par an
• Épidémiologie variable selon la couverture vaccinale– incidence élevée dans les pays en voie de
développement – faible dans les pays industrialisés : vaccination – résurgence décrite USA, France…
Epidémiologie de la coqueluche aux Etats-Unis: 1930-1993
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19301930 19351935 19401940 19451945 19501950 19551955 19601960 19651965 19701970 19711971 19721972 19731973 19741974 19751975 19761976
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19761976 19781978 19801980 19821982 19841984 19861986 19881988 19901990 19921992
Évolution de la répartition par âge des coqueluche aux Etats-Unis :1990 - 2000
< 1 an
10-19 ans > 20 ans
1-4 ans
Inconnu
5-9 ans
CDC MMWR 2002;51(4) 73-76Güris D. Clin Infect Dis 1999;28:1230
1990 - 1993 1994 - 1996 1997 - 2000
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Cas
(e
n m
illie
rs)
Coqueluche de l’adulte : Amérique du Nord
• Mink et al., 1994 (USA) :– Adultes 25 %
• Senzilet et al., 2001 (Canada) :
– 12-19 ans 33 %– 20-39 ans 19 %
– 40-59 ans 19 %– > 60 ans 16 %
La coqueluche en France : une affaire de famille…
Primovaccination2-3-4 mois
Rappel 16-18 mois
Absence de rappels ultérieurs
Diminution progressivede l'immunité
Réservoir principal deBordetella pertussis
CONTAMINATION
Risques de complications graves
Nourrissons :- incomplètement
ou non vaccinés
Coqueluche du nourrisson : transmission adulte-enfant prédominante
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Surveillance de la transmission:zones d ’ombre
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Rôle de l’adulte comme source de transmission de la coqueluche vers le jeune
nourrisson
• 1999-2000 Enquête chez les adultes : Gilberg S et al. Evidence of Bordetella pertussis Infection in Adults Presenting withPersistent Cough in a French Area with Very High Whole-CellVaccine Coverage. J Infect Dis 2002 ; 186 : 415–8.
– 32% de coqueluches en cas de toux persistante > 7 jours:
– Incidence estimée : 507 pour 100 000
• 2000-2005 : la surveillance montre le rôle de plus en plus important des adultes dans la transmission, en particulier hospitalière– Cas groupés dans une maternité
– Infections nosocomiales à Cochin
– Épidémie chez des étudiants hospitaliers à Trousseau
Transmission importante probable chez l’adolescent en France en 1998
Source : D Levy-Bruhl. Enquête séro-épidémiologique InVS / Aventis Pasteur
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Pro
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Étude séroépidémiologique indirecte témoignant de la prévalence et de la
transmission
Distribution selon l‘âge, Allemagne 1993-2003
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1 an 2-3 ans 4-5 ans 6-7 ans 8-9 ans >9 ans
%
1993-942002-03
CH Wirsing von Koenig, ESPID 2005
Diagnostics par culture et PCR
Qui ? Par qui ? Où ?
Nourrissons Parents, fratrie Maison
Enfants Enfants, parents Classe, maison
Adolescents Adolescents Classe, amis,
Adultes Adultes Travail, amis
Sources d’infection
De Serres J Infect Dis 2000
Coqueluche de l’enfant (non vacciné)
• Contage respiratoire• Incubation : 7 à 15 jours• Phase catarrhale non spécifique : 3 à 7 j• Apparition des quintes : 15 j à 3 semaines • Convalescence longue, plusieurs semaines
– toux persistante et hyper-réactivitébronchique
– durée de la toux = 3 mois
• Forme la plus rare actuellement
La quinte
• Accès violents et répétés de toux sans respiration efficace
• Turgescence du visage avec rougeur conjonctivale, vomissements, cyanose
• La reprise inspiratoire annonce la fin de la quinte, elle est sonore et comparable au chant du coq
• Libération difficile d'une expectoration muqueuse claire et épaisse
• Le sujet termine sa quinte exténué• Entre les quintes, le sujet est asymptomatique
Forme typique de la coqueluche
10
20
Incubation (jours)
catarrhe paroxysmes convalescence
1 à 2 sem 2 à 8 sem 1 à 12 sem
Toux aspécifique
Rhinorrheée
7 à 10j
5
quintes
Quintes émétisantes
Diurnes et nocturnes
CyanoseLymphocytose
15
N Guiso, ESPID 2010Contagiosité : R0 = 17
Enfant de 6-9 ans
Coqueluche de l’enfant et de l’adulte immuns
• Forte immunité acquise par la maladie ou la vaccination
• Mais durée limitée de cette immunité– absence de rappel naturel ou vaccinal
• Protection clinique très faible au bout de 6 ans– formes symptomatiques et contagieuses possibles
• Toutes les formes cliniques sont possibles– forme typique, forme atténuée (toux > 7 j) et forme
asymptomatique
Coqueluche de l’adulte• Fréquente
– 10 à 30 % des diagnostics posés devant une toux prolongée de l’adulte et l’adolescent
• Sous-estimée
– Sur 145 adultes explorés et confirmés dans l’entourage de patients malades :
• 36 % sont asymptomatiques
• 16 % ont une atteinte respiratoire haute modérée
• 48 % font une coqueluche typique
• Parfois sévère
Complications de la coqueluche chez l’adulte
• Mécaniques – fractures de côtes, douleurs musculo-tendineuses
intercostales et abdominales, emphysème médiastinal, pneumothorax, otites barotraumatiques, hémorragie sous conjonctivale, hernie, incontinence urinaire transitoire, prolapsus.
• Infectieuses – otites moyennes aiguës, sinusites pneumonies (2-9%
selon l’âge)
• Neurologiques – syncopes, convulsions encéphalopathies
(rares<0,5%)
Coqueluche du nourrisson
• Vulnérabilité du jeune nourrisson – la vaccination ne permet pas de protéger
avant 5–6 mois– les anticorps maternels ne sont pas
protecteurs
• Clinique évocatrice mais atypique– toux quinteuse, prolongée, émétisante– chant du coq souvent absent
Complications de la coqueluche du nourrisson
< 6 mois > 2 ans
– condensation pulmonaire 40% 7,7%– surinfection bronchique 28% 16,7%
– OMA 17,6% 15,4%– USI 11,4% 0%
– durée USI 3,2j 0j– O2 28,6% 0%
– durée O2 3j 0j– décès 0 0
Martin M. Thèse Paris 1994 ; Série Hôpital Armand-Trousseau
Gravité de la coqueluche du nourrisson
• 118 patients admis en USI entre 1990 et 1994
• Âge moyen : 77 j• 66 % < 3 mois ; 7,6 % nouveau-nés
• Motif d’admission :– quintes cyanosantes 88 %
– bradycardies 50 %– apnées syncopales 21 %
– quintes silencieuses 13 %– pneumocoqueluches 11 %
– coqueluches malignes 9,6 %
Guillois B, et al. Med Mal Infect 1995 ; 25 : 1272-80
Coqueluchemaligne
Détresse respiratoire majeureHypoxie réfractaire,Surinfection inconstanteTachycardie extrême > 200 / minDéfaillance multiviscérale
(cardiaque, rénale, neurologique)Hyponatrémie, hyperlymphocytose
majeureDècès 50%, séquelles 50%
Guillois Med Mal Infect 1995
Complications neurologiques
Convulsions4,1% < 2 mois
3,1% entre 6-12 mois 2,1% entre 1 et 4 ans
0,5% > 10 ans
Encéphalopathie0,6% des cas avant 1 anEMC, paralysies, ataxie
surdité, cécité1/3 décès, 1/3 séquelles
Hypoxie rôle majeur
Farizo KM et al. Clin Infect Dis 1992; 14: 708-19Cherry JD et al. Pediatrics 1988; 81: 939-84
Séquelles respiratoires
• Bronchectasies– Atélectasie, distension et surinfection– 100% post mortem en 1921– 0% depuis la vaccination
• Asthme– Controversé– Biais avec les études cliniques– Pas de différence avec les études
spirométriques– Par contre, décompensation fréquente
Hospitalisation pédiatrique et coqueluche
• Série de 806 patients, UK, 1975-1976
• Premier motif = sévérité (87%)• 10% des notifications• Rôle de l ’âge:
– 60% ont moins de 6 mois– 6-12 mois 27%;
– 1-2 ans 9%; – 3-4 ans 2,8%,
– > 5 ans 1,7%
Miller CL et al. Br Med J 1976; 1: 117-9
Données récentes - pays industrialisésMortalité faible : 0,2%
Angleterre et Pays de Galles50 cas rapportés UK entre 1977 et 1992
74% ont moins de 1 an< 3 mois 1/200 1-4 ans 1/15000
3-5 mois 1/600 5-14 ans 1/210006-11 mois 1/1500 > 15 ans 1/8250
Sous estimation probable
Mortalité de la coqueluche
Miller E et al. Communicable Disease Report 1992; 2: R152-4
Mortalité par infection bactérienne en réanimation en France
GERMES ≤ 2 mois (n = 30)
> 2 mois (n = 70)
Pathologies ≤ 2 mois (n = 30)
> 2 mois (n = 70)
Pneumocoque 1 27 Méningite 12 30
Méningocoque 3 21 Purpura fulminans 1 29
B. pertussis 13 0 Coqueluche 13 0
Streptocoque B 7 0 Septicémie isolée 2 1
Staphylocoque 1 4 Pleuropneumopathie 0 5
Streptocoque A 0 3 Choc toxique 1 4
E. coli 2 1 Méningoencéphalite 0 1
Haemophilus 2 1 Abcès cérébral 1 0
Clostridium p 1 0 SHU 0 1
Leptospire 0 1 Leptospirose 0 1
M. pneumoniae 0 1
Salmonella 0 1
D Floret Arch Ped 2001
Mortalité de la coqueluche du nourrisson
• Mortalité non nulle :– Cinq à six décès par an en USI en
France• coqueluche maligne
– Mort subite : 5 % des MSN en Allemagne• quintes apnéisantes, cyanosantes et
bradycardies
Diagnostic clinique :
- L’expression clinique de la coqueluche est variable
- Certaines formes sont atypiques (sujets vaccinés)
- De nombreux cas ne sont pas reconnus, ce qui contribue à la transmission au sein de la collectivité
Difficultés du diagnostic de la coqueluche
Fréquence des formes atypiques et asymptomatiques
• Définition clinique : 25%• Clinique + sérologie : 50%• Avec la PCR ? Infection ou portage ?
• Expression clinique de l’infection baisse avec le niveau d’immunité résiduelle chez les vaccinés
• Protection résiduelle imprévisible car dépend du délai entre la dernière infection (rappel naturel)
Dépistage clinique de la coqueluche
Adolescent et adulte : 3 critères diagnostiques
1) toux sans cause évidente, persistante ou s'aggravant au-delà d'une semaine,
2) caractéristique car quinteuse, cyanosante, émétisante à recrudescence nocturne et insomniante,
3) notion de contage avec une durée d’incubation compatible car longue (7 à 21 jours),
Difficultés du diagnostic de la coqueluche
N = 46 nourrissons admis
Diagnostic final = coqueluche (culture)
Coqueluche 21
Bronchiolite / pneumonie 14Détresse respiratoire 6
Fièvre/sepsis 3Sd de Reye / vomissements 2
Sotomayor AJDC 1985
Diagnostic différentiel
Important et difficile
• Par défaut– Asthme, reflux gastro-oesophagien
• Par excès – Asthme, reflux gastro-oesophagien
– Infection virale, Mycoplasme, Chlamydia
• Toux chronique– Corps étranger, compression laryngotrachéale
– Mucoviscidose
Conduite du diagnostic
• Faire une enquête auprès de son entourage– rechercher les sujets malades : toux (plus de 7 jours)
– les classer selon la durée d’incubation (longue 7 à 15 jours)
• Confirmer le diagnostic chez le patient malade et si possible chez les autres cas– Cas index
– Cas primaires : toux 23 à 30 jours avant le cas index– Cas secondaires : toux 7-30 jours après le cas index
Confirmation biologique de la coqueluche
• La PCR est la méthode de référence pour les sujets toussant depuis moins de 21 jours et pour les cas secondaires qu’il a contaminés si le cas index tousse depuis 21 jours ou plus.
• Remboursée en France depuis novembre 2010
• La culture moins sensible reste indispensable pour la surveillance des souches (CNR)
Naso-pharynx
Oro-pharynx
Hypo-pharynx
Démonstration vidéo :http://www.pasteur.fr/pasteur/film_cnr/prelev.swf
90°
rotation
Diagnostic sérologique de la coqueluche
• La sérologie doit être délaissée – fenêtre d’utilisation très restreinte – kits commerciaux utilisés en ville non validés– suppression du remboursement
• Validation internationale en cours
Prise en charge de la coqueluche du jeune nourrisson
• Objectif 1 : réduire les complications– hospitalisation avant 3 mois
– surveillance cardiorespiratoire : apnées, hypoxie– maintenir l’état nutritionnel
– éviter les surinfections et les séquelles respiratoires
• Objectif 2 : réduire la contagiosité et la transmission– antibiothérapie adapté du patient et de son entourage
– éviter la recontamination à partir de l’entourage
Traitement de la coqueluche de l’enfant et de l’adulte
• Objectifs : réduire la contagiosité et la transmission– Antibiothérapie adaptée
• du patient
• de son entourage
– Vaccination de rattrapage des sujets contacts non vaccinés
– Éviter la transmission • vers les jeunes nourrissons• et vers leur entourage (parents et fratrie)
Antibiothérapie : CSHPF Sept.2006
• Macrolides• Érythromycine = référence théorique• Josamycine très utilisée : 14 jours• Privilégier :
– Clarithromycine 15 mg/kg/j* ; 7 jours ; 2 prises /j (Lebel PIDJ 2001)
– Azithromycine• 10 mg/kg J1 puis 5 mg/kg J2-J5 ; 1 prise /j
(Langley Pediatrics 2004)• 20 mg/kg/j* ; 3 jours ; 1 prise /j
(CHSHPF sept.2006)* Sans dépasser les doses adultes : CRM 500-1000 mg/j ; AZT 500 mg/j
Autres classes d’antibiotiques
• Intolérance aux Macrolides
– Cotrimoxazole 6-10 mg/kg en 2 prises pendant 14 jours
– Béta lactamines totalement inefficaces
• Quinolones : réservées à l’adulte
Efficacité de l’antibiothérapie
• Réduit la contagiosité : 3 jours AZT sinon 5• Prévient les cas secondaires culture +• Pas d’effet sur le développement des
symptômes ou la réponse AC chez les sujets contacts (trop tard)
• Efficacité clinique sur la transmission discutée
De Serres PIDJ 1995 ; Halperin Pediatrics 1999 ; Pillay and Swingler Cochrane database 2003
Autres traitements
• Salbutamol = efficacité non démontrée• Corticoïdes = efficacité non démontrée• Fluidifiants = efficacité non démontrée• Anti-tussifs = efficacité non démontrée• Gamma globulines spécifiques
– Granström Lancet 1991 : oui– Bruss PIDJ 1999 : oui– Halperin PIDJ 2006 : non
Mesures autour d’un cas
• Hospitalisation systématique avant 3 mois• Isolement respiratoire 3 à 5 jours si traité• Antibioprophylaxie pour l’entourage
familial, social ou professionnel– Sujets contacts à haut risque
• de maladie (nourrissons non protégés, femmes enceintes, terrain respiratoire)
• de transmission (adultes non vaccinés ou > 5 ans)
– Enfants et ados vaccinés > 5 ans
• Mise à jour des vaccinations– Selon le calendrier vaccinal
Efficacité des vaccins coquelucheux
Göteborg 3-5-12 DTCa1 Amvax 71%
Stockholm 2-4-6 DTCa2 SKB 59%
DTCa5 Connaught 85%
DTCe Connaught 48%Italie 2-4-6 DTCa3 C/B 84%
DTCa3 SKB 84%
DTCe Connaught 36%
Erlangen 2-4-6 + B1 DTCa4 Lederle 81.5%DTCe Lederle 90.8%
Sénégal 2-4-6 DTCa2 PMSV 86%
DTCe PMSV 96%
Efficience des vaccins coquelucheux
Effectiveness des anglo-saxons : efficacité sur le terrain
• Sénégal Niakhar : coqueluche sévère (score) 1
– 3 doses, < 8 ans Entier = 67% Acellulaire = 32%
• Japon : coqueluche clinique ± culture ou sérologie 2
– 4 doses, < 6 ans - Acellulaire = 96%
• Danemark : coqueluches hospitalisées 3
– 3 doses, 5.7 ± 4.6 mois Entier = 87% Acellulaire = 96%
1. Préziosi MP et al. Clin Infect Dis 2003; 37: 772-9.2. Okada K et al. Epidemiol Infect 2009; 137: 124-30.3. Hviid A. Vaccine 2009; 27: 3035-8.
Durée de l’immunité et de la protection
• Mal connue• Absence de corrélation entre protection et taux
d’anticorps• Études clinique et séroépidémiologiques
indirectes• Protection après infection limitée dans le temps
– 7-10 à 20 ans, rôle des rappels naturels• Protection vaccinale encore plus réduite et
variable selon les vaccins – Vaccins entiers 4-12 ans– Vaccins acellulaires idem ?
Wendelboe A et al. Pediatr Infect Dis J 2005; 24: S58-S61.
Durée de protection des vaccins acellulaires
• Épidémie de coqueluche dans les écoles primaires et secondaires en Allemagne
• Taux d’attaque et risque relatif selon le délai après la dernière vaccination (schéma à 4 doses : 3+1)
Sin MA et al. Pediatr Infect Dis J 2009; 242-4.
Délai Exposés N cas TA % RR [95%IC]
≤ 5 ans 54 1 1.9 0.08 [0.01-0.71]
6 ans 48 3 6.3 0.27 [0.06-1.19]
7 ans 95 14 14.7 0.64 [0.21-1.93]
8 ans 79 15 19.0 0.82 [0.28-2.45]
9 ans 50 16 32.0 1.39 [0.47-4.05]
10 ans 17 3 17.6 0.0.76 [0.18-3.19]
≥ 10 ans 13 3 23.1 Référence
Évolution des stratégies vaccinales en France
• 1986 : accélération du calendrier vaccinal = première dose dès 2 mois.
• Années 90 : renforcement de la couverture vaccinale dans les régions à faible taux.
• 1998 : vaccination universelle de rappel de l’adolescent à 11-13 ans.
• 2004-2008 : cocooning = adultes – 1 : contact professionnel, susceptibles de devenir
parents, à l’occasion d’une grossesse : membres du foyer
– 2 : n’ayant pas reçu de vaccination contre la coqueluche au cours des dix dernières années
Contraintes de la vaccination de rappel de l’adulte contre la coqueluche
• Inscription dans le calendrier vaccinal – Rappel décennal – Combinaison avec diphtérie, tétanos et polio
• Profil de tolérance spécifique à l’adulte– Faible dose d’anatoxine diphtérique (d)– Vaccin coquelucheux acellulaire faiblement
dosé (ca)– Incertitude sur la tolérance aux rappels
itératifs
• Primovaccination et rappel 16-18 mois: DTC(e ou a)PolioHib (+/- HB)
– Vaccins pentavalents Entier Acellulaires• Sanofi Pasteur MSD Pentacoq Pentavaq®• Glaxo Smithkline Infanrix® quinta
– Vaccins hexavalents (avec hépatite B) Acellulaires• Glaxo Smithkline Infanrix® hexa
• Rappel tardif à 11–13 ans : DTCaPolio– Vaccins tétravalents Acellulaires
• Sanofi Pasteur MSD Tetravaq®• Glaxo Smithkline Infanrix® tetra
• Rappel tardif adulte dTcaPolio– Vaccins tétravalents Acellulaires
• Sanofi Pasteur MSD Repevax®• Glaxo Smithkline Boostrix® tetra
Combinaisons vaccinales disponibles
Incidence de la coqueluche en France
1950-1980
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
1950 1960 1970 1980
1959 Vaxicoq
1966 Tetracoq
MorbiditéN/An
1986
Arrrêt de la
déclaration
Impact des stratégies vaccinales données du réseau Renacoq 1997-2007
Bonmarin I. et al. Med Mal Inf 2009; 39: 271-7.
• Baisse du nombre de cas chez les nourrissons < 6 mois
• Baisse des contaminations par la fratrie
• Augmentation de l’âge moyen des contaminateurs (21,5 -> 25,5 ans)
• Pas d’impact du changement de vaccin (a vs. e) mais population d’enfants non surveillée et vaccination importante à 6 ans
Incidence de la coqueluche en région parisienne,
chez l’adolescent et l’adulte en 2008-2009
Toux entre 7 et 30 jours
Cas cliniques, confirmés, et liés
épidémiologiquement
Incidence : 145/100.000 [IC 95% ;121-168]
chez l’adulte
0 cas chez l’adolescent !
Lasserre et al., submitted
60
• Enquête réalisée en 2007 auprès de parents d’un nouveau-né de moins de un mois: ACTIV
• Vaccination de rappel coqueluche àl’occasion d’un rappel récent DTP– < 3 ans = 2,5 à 6%– < 10 ans = 5,6 à 13%
Stratégie du cocooning : un succès relatif
Vaccination coqueluche post-partum Expérience pilote au CHU d’Angers
• Janvier – Mars 2008• Information orale et
écrite• 983 accouchements• 426/659 ont accepté
d'être rappelées et ont répondu
• Vaccination effectuée – 68% mamans– 63% papas
• Délai < 1 mois = 69%
68% (2 67/39 3)63% (24 6/388 )
0.010.020.030.040.050.060.070.080.090.0
100.0
mothers fathers
%
Yes, we can !B. Leboucher et coll. SFP & ESPID 2009
Cocooning : évaluation• Nombre de sujets adultes à vacciner ?
– Modélisation (Skowronski et al. CID 2011)
– 2 parents, nourrissons < 6 mois– 1 décès =>1 million de sujets à vacciner
– 1 séjour en USI => 100.000
– 1 hospitalisation => 10.000
• Impact de la vaccination maternelle en post partum– Etude transversale (Castagnini et al. CID 2011)– % nourrissons < 6 mois hospitalisés pour coqueluche
confirmée et potentiellement protégés par une vaccination maternelle en post-partum
– 2000 : 6,9% vs. 2007 : 8,8% (OR 1,06 ; IC 95% 0,5-2,2)– Élargir la cible au reste de l’entourage du nourrisson
Conclusions
• L’éradication de la coqueluche est illusoire• La cible n°1 est le jeune nourrisson• Le contrôle de la transmission est
nécessaire• La meilleure option stratégique actuelle
est la protection indirecte• Elle passe par la vaccination de
l’adolescent et de l’adulte• Stratégie de rappels itératifs
Intérêt potentiel d’un « vaccin de rappel universel » de l’adulte ?
• Vaccination généralisée dans le cadre du rappel décennal
• Efficace a priori (modélisation)• Plus simple (efficience) : un seul type de vaccin
correspondant à chaque âge de la vie • Tolérance et immunogénicité aux rappels
itératifs à déterminer• Efficacité et coût de cette troisième stratégie non
évalués• Conséquences de « l’absence de choix » à
prendre en compte
Et la vaccination du nouveau-né ?
• Logique, car s’adresse directement à la cible
• Difficile, car risque de d’interférence pour la primovaccination ultérieure ?
• Résultats contradictoires avec DTaP– Halasa 2005 : DTaP-HB vs. HB oui– Knuf 2006 : DTaP vs. aP non
• Intérêt d’un vaccin monovalent Ca ?– Wood 2010 : Ca à 0 et 1 mois de vie
Immunisation précoce du nouveau-né
Wood et al. Pediatr Infect Dis J 2010
Schéma PV : DTCaPolio-Hib-HB à 2, 4 et 6 mois
Ca à 0 et 1 mois
Ca à 0 mois
Rien