Küçük Hücreli Dışı Akciğer

Kanserinde Neoadjuvan Kemoterapinin Yeri

Nil Molinas Mandelİstanbul Üniversitesi

Cerrahpaşa Tıp FakültesiMedikal Onkoloji Bilimdalı

Definitif lokal tedaviden önce kemoterapi uygulanmasına primer ya da neoadjuvan kemoterapi denmektedir.

Neoadjuvan Tedavi Gerekçesi

• Akciğer kanserli hastaların % 55’inde tanı anında metastatik yayılım görülür.

• % 25 olguda bölgesel lenf bezi metastazı vardır.

• Hastaların ancak %15’inde sınırlı hastalık saptanır.

Neoadjuvan Tedavi Gerekçesi

• Tanı anında, tüm hastaların %25’inden az bir kısmı cerrahi için uyun aday olabilmektedir.

• Cerrahi sonrası şifa şansı, evreyle ve nodal yayılımla yakından bağlantılıdır.

• Rezeksiyon sonrası 5 yıl sağkalımNodal metastaz olmayanda 70%Hiler lenf bezi metastazı varsa 50%Mediastinal metastaz varsa 15%

5 Yıl Sağkalım OranlarıEvre Sınıflama 5 yıl sağkalımIA T1N0 % 75IB T2N0 % 55IIA T1N1 % 50IIB T2N1 % 40

T3N0IIIA T1-3N2 % 15

T3N1 % 35IIIB T1-3N3 % 5-10

T4anyN % 5-10

Tek başına cerrahi, rezektabl hastalıkta bile yetersiz kalmaktadır.

Tedavide çok disiplinli yaklaşımlara gereksinim vardır...

Faydaları NEOADJUVAN TEDAVİ

• Mikrometastazlara eradikasyonu için gecikmeden tedaviye başlanmış olunur,

• Lokal hastalığın sitoredüksiyonu sağlanır,• Rezektabilite şansı artar.• Kemosensitivite için invivo bir testtir.

Sakıncaları NEOADJUVAN TEDAVİ

• Morbidite ve mortalite artabilir.• İndüksiyon tedavileri etkisiz olabilir. • Rezektabl hastalık progrese olabilir.

Kanıtlar

5 meta-analiz, 20 faz III çalışma, 100 faz II çalışma

• Stage I and II • Stage IIIA• Stage IIIB

Evre I ve Evre II

• BLOT (Bimodality Lung Oncology Team) Faz II Çalışması (ASCO 2003 sonuçları)

• MSK ve MDACC: 134 hasta IB-IIIA (N0/N1) 2-3 kez preop ( ve -/+ postop) paklitaksel+karbo ile KT uygulanmış.Kabul edilebilir morbitide ve mortalitePreop RR: %533 yıl sağkalım %61, 5 yıl sağkalım % 42

Evre I ve Evre II

• SWOG 9900 Faz III çalışması,(n:354) 3 siklus KT (T2N0, T1-2N1, %30 T3N0-1) sonrası cerrahi ile, cerrahiyi karşılaştırdı.

• Preop RR: %40, mSK preop KT ile 47 ay, cerr ile 40 ay

(HR: 0.84, p= 0.32)• Araştırıcılar yalnız cerrahinin etik olmadığı

gerekçesiyle çalışmayı erken kapattılar.

Fransız Randomize Çalışma Sonuçları Preop KT /Cerrahi vs Primer Cerrahi

Rezektabl Evre I, II, IIIA NSCLC

• IB, II, IIIA hastalarda tek faz III randomize çalışma• 355 hasta, yalnız cerrahi veya KT+ cerrahi uygulanmak üzere

randomize edildi.

Arm 1yr % 3yr % 5yr %Preop CT 76,5 52 41,3Cerrahi 73,3 41,5 31,6Fark 3,2 10,5 9,7P 0,48 0,04 0,06

Deppierre A et al, World Conference on Lung Cancer 2003

Evre I ve Evre II

• NATCH Trial, 2000’de başlatıldı, NCSLC Evre I, II (T3N0-1) 3-kollu randomize çalışma ile KT yeri araştırılıyor:– Tek başına cerrahi– 3 siklus neoadjuvant KT: paclitaxel/carbo

ile– 3 siklus adjuvant KT : paclitaxel/carbo ile

Evre IIIA

Evre IIIA (N2) yaklaşık 25 faz II çalışma• 1000 hasta değerlendirilmiş• Ortalama cevap oranı %62 (38-86)• Hastaların %55’ine torakotomi yapılmış• %49,1’inde rezeksiyon gerçekleştirilmiş• Patolojik tam yanıt oranları %10-20• Median sağkalım 16,5 ay• 5yıl sağkalım cevap veren hastalarda %30, tam

yanıt alınanlarda 50%

Rezektabl NSCLC Faz III Çalışmalar

Çalışma Evre KT RT n 2-3yr % p

NCI IIIA(N2)Bx EP(+/+) post op control 28 46/21 0,12Japan IIIA, IIIB c VdP(+/-) concurrent 83 40/37 NSMDA IIIA(N2) c CEP(+/+)post op 60 56/15 0,05Spain IIIA (N2) c PIM(+/-) post op 60 0/30 0,05FTCG IB, II, IIIA c MIP(+/+)post op T3/N2 355 41/52 0,09Mattson IIIA,IIIB (BT) 3 X D preop 274 50/59 NS

(French Thoracic Cooperative Group)

ELEŞTİRİLER

• Hastalar patolojik değil, klinik olarak evrelendirilmişlerdir.

• T3N0 hastalar çalışmaya alınmışlardır.• Hasta sayısı azdır.• K-ras gibi prognostic faktörler eşit şekilde

dağılmamıştır

İndüksiyon tedavisinin parçası olarak radyoterapi

EŞZAMAZANLI NEOADJUVAN KEMORADYOTERAPİ

ÇALIŞMALARI

Study IIIA(N2)T4/N3 CT RT post op

SWOG 8805 60% 40% EP 45Gy no resp 2XCT+RTLCSG 852 87% 13% PF 30Gy noneR-Presbyterian 73% 6% PF/PEF40Gy noneCALGB 80% 20% PVF 30Gy 1xCT+RTTufts 47% 53% EP 59Gy PE or Carbo + T

Study Pts RR% Res R% Op mortalitySurv

SWOG 8805 126 59 71 8 15 mo

LCSG 852 85 56 52 7 13 R-Prebs. 85 92 71 4 22CALGB 41 64 61 15 16Tufts 55 69 76 5 20

EŞZAMAZANLI NEOADJUVAN KEMORADYOTERAPİ

ÇALIŞMALARI

Yeni İlaçlar• Docetaxel + platinum

Evre III, 3 tane faz II çalışma var. Evre III’te tek faz III çalışma (tek ilaç ile) Yanıt oranı: % 68-82Tam rezeksiyon oranı: % 69-79

• Gemcitabine + platinumEvre III’te, 4 tane faz II çalışma var.RR %52-62, CR % 4,7-15 Evre düşüşü % 41-77

İndüksiyon tedavisinden sonra cerrahinin rolü nedir?

Intergroup Çalışması 0139 ( RTOG 93-09), ASCO 2003

• Evre IIIA(pN2) faz III eşzamanlı KT+RT and KT+RT ardından cerrahi: PFS and OS ??

• T1-3N2M0 hastalar ( rezektabl)• PE X2 + RT 45Gy cerrahi vs PE X4 + RT

61Gy• İndüksiyon tedaviye tolerans iyi • KT+RT+cerrahi daha iyi; özellikle lobektomi

yapıldıysa (5y SK %36 vs %12 p= .002) Tedaviye bağlı mortalite %7.9PFS (14 vs10,7ay p: 0,02)3 yıl OS %38 vs %33

Evre IIIA indüksiyon tedavisinden sonra nodal evreleme

• Sisplatin içeren neoadjuvan KT ve ardından cerrahi uygulanan 103 hastanın retrospektif değerlendirmesi yapıldığında;

• N2+ hastalarda neoadjuvan tedavi ve cerrahi ile nodal hastalığı tam remisyona girenlerde kansersiz sağkalım belirgin olarak artmaktadır.

• Nodal hastalığı gerilemeyen hastalar cerrahi tedaviden yarar görmezler.

Bueno R et al , Ann Thorac Surg, 2000

Evre IIIB

• Az sayıda faz II çalışma var, faz çalışma yok III • T4N0-1 hastalarda (aynı lobta satelit nodül +)

yalnız cerrahi ile 5 yıl sağkalım % 20’dir.• T4N0-1(karinal invazyonu +) cerrahi ile 5yıl

sağkalım %15’dir.• SWOG çalışmasında, evre IIIB 51 hastada,

eşzamanlı kemoradyoterapi ile (VCSS hariç) %80 rezektabilite sağlanmış ve 3 yıllık sağkalım % 24 bulunmuştur.

Kombine İndüksiyon Tedavilerine Bağlı Morbidite ve Mortalite

• Tüm kombine tedavi ile yapılan indüksiyon çalışmaları, genel durumu çok iyi ve tamamen sorunsuz hastalar üzerinde yapılmıştır.

• Genel durumu bozuk ve komorbid hastalıkları bulunan kişilerde bu tür tedavilerin uygulanması sakıncalı görünmektedir.

Toksisite

• İndüksiyon tedavisi sırasında myelosuppression, emesis, mucositis, esophagitis ( RT)

• 30-gün Postoperatif dönemde: Pneumoni, ARDS, Bronkoplevral fistüler

• Postoperatif dönemden sonra: Eklenen tedavilere bağlı toksisiteler Tedaviden sonra ‘’constitutional syndrome’’

Gelecek Ne Getirebilir?

• Özellikle evre III’te beyin metastazlarına karşı profilaktik kranyal ışınlamanın yeri olabilir mi?

• Neoadjuvan tedavileri bireyselleştirmek; KT sonrası BRCA1, RRM1 mRNA düşük olanlar daha uzun yaşamakta...

• Yeni ilaçlarla neoadj KT (Premetrexed/CDDDP)?• Biyolojik tedavilerin katkısı: Erlotinib, gefitinib,

bevacizumab (KT+ biyolojik ajanlar)

SONUÇ

• Neoadjuvan tedavi ile elde edilen bu yüz güldürücü sonuçlara rağmen, erken evre akciğer kanserinin tedavisinde cerrahi altın standarttır.

• Evre IIIA çalışmalarında, indüksiyon kemoterapisi (+/- RT) ile, özellikle evresi gereleyen hastalarda sağkalım artmaktadır.

• Evre I, II, and IIIB hastalıkta neoadjuvan tedavi hala araştırma konusudur.