KLINIČKA ISPITIVANJA U PSIHOFARMAKOLOGIJI

KLINIČKA ISPITIVANJA U KLINIČKA ISPITIVANJA U PSIHOFARMAKOLOGIJIPSIHOFARMAKOLOGIJI

Doc. dr Srdjan Milovanović, psihijatarAsist. dr Olivera Vuković, psihijatrar

Medicinski fakultet, Beograd

1952. - Henri Laborit, pariski hirurg, uvodi antihistaminik hlorpromazin u

anesteziju, kao adjuvant - primećuje da deluje umirujuće na agitirane pacijente- nagovara psihijatre da ga isprobaju u lečenju shizofrenije

prvi lek u tretmanu shizofrenije otkriven “zahvaljujući” neželjenim

dejstvima antihistaminika!!!

Slučajno otkriće antipsihotikapočetak ere psihofarmakologije

Pierre Deniker & Jean Delay

1954uvodjenje

hlorpromazinaSt. Anne Hospital

Paris, France

psihijatri... potvrdjuju efikasnost hlorpromazina u poboljšavanju psihotičnih simptoma

“Po prvi put možemo da razgovaramo sa svojim pacijentima!” Pierre Deniker

Antipsihotici: pomak u psihijatrijskom lečenju

Hlorpromazin uveden 1954

1960:poslednja lobotomija

OSNOVNI PRINCIPIOSNOVNI PRINCIPI

eksperimentalni dizajn - kompletni metodološki postupak koji sadrži tehniku i tehnologiju njegovog izvođenja

princip: dobre kliničke prakse prioritet: dvostruko slepe-studije pretklinička i klinička istraživanja

FARMAKOLOŠKE STUDIJE u poslednje 3 decenije značajno se usavršio metod istraživanja kliničkih

efekata psihofarmaka - danas, savremeni psihofarmakolozi istražuju određene procese i mehanizme koji se odvijaju u CNS-u.

-

DUPLO-SLEPA PLACEBO KONTROLISANA STUDIJA

• Internacionalna Konferencija o Harmonizaciji promovisala je Standarde Dobre kliničke prakse

“zlatni standard”

ICH je grupa koja ujedinjuje predstavnike nadzornih organa u Evropi, Japanu i SAD i stručnjake iz farmaceutske industrije kako bi zajednički procenjivali sve naučne i tehničke aspekte registracije medicinskih proizvoda i davali smernice za veće uskladjivanje u registraciji lekova.

DOBRA KLINIČKA PRAKSA


medjunarodni etički i naučni standard za planiranje, sprovodjenje, zapisivanje i izveštavanje pri ispitivnajima koja se izvode na ljudima

poštovanje ovih standarda obezbedjuje uverenje javnosti da su prava, bezbednost i dobrobit ispitanika zaštičeni i u skladu sa principima proisteklim iz Helsinške deklaracije

“zlatni standard”

HELSINŠKA DEKLARACIJA (1964)osnovni principi svih medicinskih istraživanja

Definiše etičke principe u medicinskim istraživanjima u ljudi

Sačinila i usvojila Svetska medicinska asocijacija (World Medical Association)

Helsinki 1964 godine kasnije 5 revizija; poslednja revizija Edinburg 2000 godine


Claude Bernard, 1865 Pet principa za istrazivacki rad u medicini

eksperiment na ljudskim bicima je dopusten jedino ako se na drugi nacin ne mogu pribaviti odgovarajuce informacije

mora se sprovoditi po striktnim metodoloskim uputstvima

sprovodi se uz saglasnost subjekta

ako steti subjektu, eksperiment mora da se prekine

prekida se na zahtev subjekta

OVAKVI PRINCIPI ODRZALI SU SE DO DANAS

FARMAKOLOŠKE STUDIJE

IDEJA LEK NATRŽIŠTU

GODINE

11 – 15 godina

OTKRIĆE BAZIČNE STUDIJE(prekliničke)

KLINIČKE STUDIJE

FAZA I FAZA II FAZAIII

0 155 10

oko 20 godina

FAZA IV

FARMAKOLOŠKE STUDIJE

od ukupnog broja – 116 antipsihotika, ispitivanih do 1972.god, jedna

petina je uvedena u rutinsku lekarsku praksu

intenzivno se traga za tehnikama koje bi proučavale ponašajne fenomene

viših nervnih delatnosti u životinja, koje bi dale bliže korelacije sa pojedinim

kliničkim efektima psihofarmaka i psihičkim reakcijama u ljudi

Preklinička istraživanja• u psihofarmakološkim istraživanjima, ne postoji mogućnost direktnog

prenošenja rezultata istraživanja sa životinje na čoveka

• postoje pokušaji da se pronađu nove tehnike za proučavanje bihevioralnih fenomena više nervne delatnosti kod životinja, koje bi dale bolju korelaciju sa pojedinim kliničkim efektima psihofarmaka i psihičkim reakcijama ljudi, ali je to još uvek u početnoj fazi

Sinteza ili izolovanje aktivne supstance

Kvalitativna ocena aktivnosti – «screening» ili rešetanje

Kvantitativna analiza

Farmaceutska obrada leka

Preklinička istraživanja

kliničko ispitivanje leka

• I FAZA:I FAZA: farmakološko ispitivanje leka na zdravim (ili bolesnim) dobrovoljcima – mali broj.

• II FAZA:II FAZA: ispitivanje na manjem broju izabranih bolesnika.

• III FAZA:III FAZA: široko kliničko ispitivanje - ispitivanje na velikom broju bolesnika

(faza kliničkog testiranja).

• IV FAZA:IV FAZA: uslovno puštanje leka u promet - praćenje

Klinička istraživanja

I FAZA:I FAZA:

farmakološko ispitivanje leka na zdravim ili bolesnim dobrovoljcima – mali broj

određivanje biološke aktivnosti i metabolizma u čoveka

izvode je klinički farmakolozi 12 MESECI


II FAZA:II FAZA:

ispitivanje na manjem broju bolesnika trajanje: 12 MESECI KLINIČKI FARMAKOLOZI I LEKARI-TERAPEUTI

– IIa faza (rana II faza) – na malom broju bolesnika ustanovljava se potencijalna korist od ispitivanog leka i određuje raspon doza;

– IIb faza (pozna II faza) – na većem broju bolesnika u toku dužeg perioda se određuje završni oblik leka i doziranje; novi podaci o metabolizmu


III FAZA:III FAZA:

faza kliničkog testiranja - ispitivanje na velikom broju bolesnika u više istraživačkih centara i zemalja istovremeno

procena efikasnosti i podnošljivosti (stiču se iskustva o neželjenim efektima) u uslovima sličnim lekarskoj praksi

posle ove faze, može se reći šta novi lek predstavlja u odnosu na lekove koji se već primenjuju

trajanje 12 MESECI

KLINIČKI ISTRAŽIVAČI


IV FAZAIV FAZA

• uslovno puštanje leka u promet

• praćenje efikasnosti i podnođljivosti, posle puštanja leka u promet

• traje nekoliko godina i služi za upotpunjavanje slike o delotvornosti i toksičnosti leka, tj. njegovoj bezbednosti

36 MESECI do beskonačno!


Random effects meta-analysis of symptom responses for citalopram and

placebo.

Apler A. BMJ 2011;1

Osnovna pravila postaviti pravo pitanje: definisanje cilja istraživanja

odabrati odgovarajuću grupu ispitanika

odabrati odgovarajuću kontrolnu grupu

proceniti optimalan broj ispitanika

kriterijumi za uključenje u studiju

kriterijumi koje sprečavaju uključenje (ekskluzioni)

protokol

Protokol način izvođenja studije

vremena pregleda, analiza, primene terapije

način izvođenja svakog pojedinačnog testa, analize, primene leka

obrazac za unos podataka o ispitaniku, verifikaciju izvršenog testa i vremena izvršenog testa i date terapije

obrazac za unos dobijenih rezultata

učesce u kliničkom ispitivanju mentalni bolesnik potvrdjuje svojim pismenim pristankom, a lekar snosi zakonsku odgovornost u slučaju da dodje do incidenata

Postmarketinška studija ispitivanja

efikasnosti i podnošljivosti

lamotrigina

u bipolarnom afektivnom

poremećaju

CILJ STUDIJE

ispitivanje efikasnosti i podnošljivosti lamotrigina

u Bipolarnom afektivnom poremećaju u periodu

od šest meseci

DIZAJNotvorena, multicentrična postmarketinška 6-

mesečna studija, sa dozno-fleksibilnom primenom

lamotrigina u Bipolarnom afektivnom poremećaju

(BAP)

UZORAK• uzorak se sastoji od ambulantnih i

hospitalizovanih pacijenta koji boluju od Bipolarnog afektivnog poremećaja u bilo kojoj fazi bolesti, muškog i ženskog pola, starosne dobi od 18 do 55 godina

• dijagnoza se postavlja na osnovu MKB 10 kriterijuma

Kriterijumi za ukljuKriterijumi za uključčivanjeivanje • dijagnostikovani BAP sa prethodnim epizodama

depresivnim i hipomaničnim i/ili maničnim;

• starost pacijenta od 18 do 55 godina;

• pacijenti ženskog pola u generativnom dobu treba da upotrebljavaju kontraceptivna sredstva;

Kriterijumi za isključivanjeKriterijumi za isključivanje• zloupotreba i zavisnost od psihoaktivnih

supstanci (uključujući alkohol)

• pacijenti sa drugim psihijatrijskim bolestima ili ozbiljnim poremećajima kognitivnih funkcija

• trudnoća i laktacija

• poznata osetljivost na lamotrigin

Instrumenti procene• Young-ova skala za procenu manije (YMRS)

• Hamiltonova skala za procenu depresivnosti (HAMD)

• Kratka skala psihijatrijske procene (BPRS)

• Globalni klinički utisak (CGI-S)

• Skala neželjenih efekata

METODOLOGIJAProcena pomenutim skalama vršiće se: • nultog dana pri uključivanju u studiju (Vo)

• 15 dana nakon primene terapije (V1)

• potom za mesec dana (V2)

• posle tri meseca (V3)

• posle šest meseci (V4)

V4 procenaV4 procena će se vršiti u svim slučajevima kada dodje do prekida

terapije, bilo iz kog razloga

Prva vizitaPrva vizita – uključivanje pacijenta:

• Potvrda dijagnoze na osnovu MKB-10 kriterijuma

• Proveriti ostale kriterijume za uključivanje i isključivanje u studiju

• Informisani pristanak pacijenta

• Upitnici:– Young-ova skala za procenu manije (YMRS)– Hamiltonova skala za procenu depresivnosti (HAMD)– Kratka skala psihijatrijske procene (BPRS)– Globalni klinički utisak (CGI-S)– Skala neželjenih efekata

Preostale vizite (druga-peta)• Upitnici:

– Young-ova skala za procenu manije (YMRS)

– Hamiltonova skala za procenu depresivnosti (HAMD)

– Kratka skala psihijatrijske procene (BPRS)

– Globalni klinički utisak (CGI-S)

– Subskala procene poboljšanja (CGI-I)

– Skala neželjenih efekata

Konkomitantna terapija• u toku težih maničnih stanja dozvoljena je upotreba

antipsihotika u trajanju od najviše 6 nedelja

• ukoliko postoji potreba dozvoljena je upotreba anksiolitika benzodiazepinskog reda i to lorazepam do 8mg dnevno u akutnim fazama

• kod tezih poremećaja sna dozvoljena je upotreba hipnotika benzodiazepinskog reda (ukoliko pacijent već ne priuma lorazepam)

• u depresivnim fazama nije dozvoljena upotreba antidepresiva, već samo studijski lek lamotrigin.

• nije dozvoljena upotreba drugih psihostabilizatora niti antikonvulziva

Ordiniranje lamotriginaLek se aplikuje na nultoj-bazičnoj viziti i to 25mg po priloženoj šemi do postizanja optimalne doze od 200mg dnevno.

U samo nekim slučajevima doza se može povisiti do 300mg dnevno.

VAŽNO JE NAPOMENUTI DA SE MORA VRŠITI TITRIRANJE PREMA ŠEMI DA BI SE IZBEGLA POJAVA RAŠA.

CENTRI U KOJIMA ĆE SE IZVESTI CENTRI U KOJIMA ĆE SE IZVESTI STUDIJASTUDIJA

• Institut za psihijatriju KCS • Institut za mentalno zdravlje

• Institut za psihijatriju VMA

• Klinika za psihijatriju KBC „Dedinje“

• Klinika za psihijatriju KBC „Zvezdara“

• Institut za psihijatriju KC Novi Sad

• Institut za psihijatriju KC Kragujevac

• Institut za mentalno zdravlje KC Niš

• Specijalna psihijatrijska bolnica Gornja Toponica

Documents

KLINIČKA ISPITIVANJA U PSIHOFARMAKOLOGIJI