Thrombocytopenia Among Extremely Low Birth Weight

Neonates:Data From A Multihospital Healthcare System

RD Christensen, E Henry, SE Wiedmeier, RA Stoddard, MC Sola-Visner,

DK Lambert, TI Kiehn and S Ainsworth

Tujuan: Kejadian trombositopenia biasa terjadi di NICU (Neonatal Intensive

Care Unit), sebanyak 18 – 35% pasien mengalami hal ini sebelum keluar dari

rumah sakit. Umumnya terjadi pada neonatus BBLSR (berat badan lahir sangat

rendah, ≤1000 gram). Akan tetapi masih belum banyak diketahui mengenai

kejadian trombositopenia pada BBLSR. Peneliti berusaha menentukan insidensi,

waktu, penyebab, pemberian transfusi trombosit, dan outcome trombositopenia di

antara neonatus-neonatus BBLSR.

Desain studi: Kami melakukan analisis kohort pada 284 neonatus BBLSR yang

lahir dari tahun 2003 dan 2004 yang dirawat di NICU.

Hasil: Pemeriksaan trombosit multiple didapatkan pada 284 neonatus (4 – 441

hitung trombosit/pasien) Dari 284 pasien, 208 pasien (73%) memiliki hitung

trombosit ≤ 150.000 µl. Kebanyakan terdeteksi pada usia 1 hari, 80% terdeteksi

pada minggu pertama kelahiran, dan hanya 20% yang terdeteksi

setelahnya.Trombositopenia lebih umum terjadi pada pasien-pasien yang kecil:

65% terjasdi pada neonatus ≤800 gram, 60% pada neonatus 801 – 900 gram, dan

53% pada neonatus 900 – 1.000 gram. Transfusi trombosit diberikan pada 129

dari 208 bayi trombositopenia. Lebih dari 90% nya diberikan sebagai profilaksis

(pasien tidak mengalami perdarahan). Angka mortalitas pada bayi yang menerima

transfusi trombosit adalah 2 kali dari bayi yang tidak menerima transfusi

trombosit (p<0,01). Pada 48% kasus, penyebab trombositopenia tidak

terdiagnosis. Penjelasan yang paling sering adalah akibat SGA (small for

gestasional age) atau dilahirkan dari ibu PIH (pregnancy induced hypertension),

DIC, infeksi bakteri, infeksi jamur, dan necrotizing enterocollitis.

1

Kesimpulan: Peneliti mengamati kejadian trombositopenia yang dilaporkan pada

neonatus BBLSR lebih dari dua kali diantara populasi umum NICU. Masih

banyak yang harus ditemukan mengenai etiologi dan penatalaksanaan yang paling

baik untuk tombositopenia pada neonatus BBLSR.

Kata kunci: platelet, trombositopenia, BBLSR, transfusi

PENDAHULUAN

Trombositopenia sering terjadi pada neonatus di NICU. Laporan

sebelumnya memperkirakan 18 – 35% dari pasien yang dirawat di NICU memiliki

angka trombosit ≤150.000/µl selama dirawat di NICU1–5. McPherson dan Joul6

baru saja mengamati bahwa risiko trombositopenia di NICU paling tinggi pada

bayi preterm, namun Peneliti tidak menemukan studi yang fokus pada insidensi,

waktu, dan outcome dari trombositopenia pada neonatus BBLSR.

Untuk lebih mengerti trombositopenia pada populasi BBLSR, Peneliti

melakukan analisis kohort pada bayi yang dirawat di empat NICU selama periode

2 tahun. Dari arsip catatan elektronik dan makalah analisis grafik Peneliti menilai

seluruh angka trombosit yang didapat dari pasien tersebut. Ketika didapatkan

angka trombosit ≤150.000/µl, Peneliti menentukan pada usia berapa kejadian

trombositopenia pertama kali dideteksi pada neonatus, lama kejadian

trombositopenia, tes-tes yang digunakan untuk menemukan penyebab yang

mendasarinya, asal penyebab, penggunaan transfusi trombosit, dan angka

mortalitas.

METODE

Data dikumpulkan sebagai set data terbatas yang dideidentifikasi dari

catatan medis. Informasi yang dikumpulkan dibatasi dengan hitung darah lengkap

dan informasi disajikan dalam tabel dan gambar dari laporan ini. Data didapatkan

pada pasien yang dirawat di NICU McKay-Dee Hospital, Ogden, UT, LDS

2

Hospital, Salt Lake City, UT, Primary’s Children Medical Center, Salt Lake City,

UT, dan Utah Valley Regional Medical Center, Provo, UT, dengan tanggal

kelahiran dari 1 January 2003 hingga 31 Desember 2004, dan denganberat lahir

≤1.000 gram. BBLSR yang meninggal pada 48 jam pertama setelah dirawat di

NICU dieksklusi dari analisis karena tidak semua data mereka masuk dalam

catatan medic.

Program yang digunakan untuk pengumpulan data adalah clinical

workstation yang dimodifikasi. Perusahaan 3M (Minneapolis, MN, USA)

menerima struktur dan definisi dari seluruh poin data yang digunakan dalam

program. Data dikumpulkan dari catatn medic elektronik, case mix, farmasi, dan

system laboratorium. Personil klinis yang terlatif dan direkrut untuk memasukkan

data. Data di manage dan dinilai oleh analisis data yang sah. Dasamping itu,

catatan medik dari 208 neonatus dengan trombositopenia di review oleh penulis

untuk menentukan tes laboratotium yang dilakukan untuk menilai penyebab

trombositopenia, untuk menentukan alasan setiap memesan transfusi trombosit,

dan untuk mencatat penjelasan yang mendasari terjadinya trombositopenia.

Institusional Review Board IHC (Intermountain Hospital) menerima studi

tersebut.

Deskripsi statistik dihitung menggunakan Statit (Corvallis, OR, USA).

Rata-rata dan standar deviasi digunakan untuk menggambarkan nilai dalam grup

normal, serta median dan range untuk nilai expres pada grup yang tidak normal.

Perbedaan dalam variabel kategori dinilai menggunakan the ỵ2-test. t-test

digunakan untuk menilai variabel kontinyu. Signifikansi statistik di setting dengan

p<0,05. Seluruh hipotesis merupakan two-tail.

HASIL

284 neonatus dengan berat lahir ≤1.000 gram dan tanggal lahir antara 1

Januari 2003 dan 31 Desember 2004 bertahan ≥48 jam dalam satu dari empat IHC

NICU. Semua 284 neonatus diperiksa serial hitung trombosit. Range hitung

trombosit yang didapatkan dari setiap pasien antara 4 – 411 (median, 24). Dari

284 bayi BBLSR, 208 (73%) memiliki angka trombosit < 150.000/µl. Berat lahir

3

pada 208 neonatus yang mengalami trombositopenia lebih rendah (720 ± 150,

rata-rata ± sd) dibandingkan pada 76 neonatus yang tidak mengalami

trombositopenia (808 ± 142 g, P <0,001). Usia kehamilan saat melahirkan sama

diantara mereka yang mengembangkan trombositopenia (26,1±2,2 minggu) dan

yang tidak (26,1±2,0 minggu, P=0,24). Tidak ada perbedaan pada jenis kelamin,

cara persalinan, Apgar Score, atau ras, diantara mereka yang mengembangkan

trombositopenia dan yang tidak.

Pada 58% bayi BBLSR yang trombositopenia, kejadian trombositopenia

terdeteksi pada 3 hari pertama setelah kelahiran (Gambar 1). Hanya 20% nya yang

mengalami trombositopenia setelah usia 1 minggu. Terdapat 6 kasus (3%) yang

benar-benar tidak terdeteksi hingga usia 7 minggu atau lebih.

Gambar1. Usia dimana trombositopenia terdeteksi. Gambar menunjukkan proporsi dari bayi BBLSR trombositopenia yang terdeteksi

hari pertama dengan variasi hari selanjutnya

Trombositopenia lebih umum pada grup dengan berat lahir terendah

(Gambar 2). Hal ini ditemukan pada 85% bayi dengan berat lahir ≤800 gram, 60%

pada berat lahir 801 – 900 gram, dan 53% pada berat lahir 901 – 1.000 gram.

Durasi trombositopenia berkisar antara kurang dari 1 – 50 hari. 21 (10%) dari 208

bayi mengalami trombositopenia sementara atau hitung trombosit yang keliru

karena pengulangan perhitungan dilakukan dalam 24 jam. Hal tersebut normal

4

tanpa adanya intervendi transfusi. Akan tetapi, 90% nya dengan hitung trombosit

<150.000/µl tetap berlanjut mengalami trombositopenia selama 2 hari berikutnya

atau lebih.

Gambar 2. Keterkaitan trombositopenia dengan berat lahir. Insidensi trombositopenia antara 284 bayi BBLSR yang dikaitkan

dengan berat lahir.

Hitung trombosit terendah yang tercatat adalah <20.000/µl pada 9% pasien

trombositopenia; ≤50.000/µl pada 38% pasien trombositopenia, dan ≤100.000/µl

pada 77%. Sisanya 23% mengalami trombositopenia ringan, dengan hitung

trombosit antara 101.000 – 149.000/µl. Angka mortalitas tidak berkaitan dengan

angka trombosit. Diantara mereka yang mengalami trombositopenia berat

(<20.000/µl 16,7% nya meninggal, pada trombosit 20.000- 50.000/µl 16,4% nya

meninggal, pada trombosit 51.000 – 100.000/µl 19,7% nya meninggal, dan

trombosit 101.000 – 149.000/µl 14,6% nya meninggal.

Berikut adalah data yang menunjukkan perbandingan antara angka

mortalitas neonatus BBLSR yang mendapatkan dan tidak mendapatkan transfusi

trombosit.

5

Sampel neonatus BBLSR yang tidak mendapatkan transfusi trombosit pada

penelitian ini adalah 75 neonatus BBLSR yang tidak mengalami trombositopenia

dan 79 neonatus BBLSR yang mengalami trombositopenia. Angka mortalitas

pada 154 neonatus BBLSR yang tidak mendapat transfusi trombosit ini adalah

12%. Sedangkan angka mortalitas pada 129 neonatus BBLSR trombositopenia

yang mendapatkan transfusi trombosit (1-51 transfusi / pasien) adalah 23%.

Sebagian besar pasien yang mengalami trombositopenia, meninggal pada saat

jumlah trombositnya masih rendah.

Berikut ini disajikan data mengenai 357 kasus transfusi trombosit

berdasarkan angka trombositnya. Pada pasien yang mendapat banyak transfusi

trombosit, data yang digunakan hanya 5 kali transfusi pertama.

6

Sebanyak 8% transfusi trombosit, ditujukan kepada pasien dengan manifestasi

klinis perdarahan, dan persentase sisanya ditujukan kepada pasien yang tidak

memiliki manifestasi klinis perdarahan. Sebanyak 61% transfusi trombosit

profilaksis diberikan pada pasien dengan angka trombosit antara 50.000 –

99.000 /µL. Sedangkan 28% transfusi trombosit diberikan pada saat angka

trombosit 20.000 – 49.000 /µL dan hanya 2.8% transfusi yang diberikan pada

angka trombosit < 20.000 /µL.

Sebanyak 56% neonatus dengan trombositopenia menjalani kultur bakteri

untuk mencari penyebab yang mendasarinya. Sebanyak 49% neonatus menjalani

skrening DIC, 10% menjalani pemeriksaan kultur cytomegalovirus (CMV), 3%

menjalani lineogram atau pencitraan yang lain untuk mendeteksi trombin, dan 2%

neonatus menjalani pemeriksaan kromosom atau tes genetik yang lain untuk

mencari penyebab trombositopenia yang dialami. Beberapa latar belakang yang

dapat menyebabkan trombositopenia pada neonatus disajikan pada tabel 3.

Sebagian besar tidak dapat ditemukan penyebab trombositopenia nya. Penyebab

7

trombositopenia yang paling masuk akal pada pasien neonatus BBLSR adalah

SGA (small for gestational age) atau dilahirkan setelah PIH (pregnancy induced

hypertension). Pada penelitian ini, trombositopenia bukan disebabkan oleh

neonatal alloimun, maternal autoimun, infeksi virus, ataupun obat-obatan.

DISKUSI

Kemungkinan terjadinya trombositopenia (trombosit < 150.000 /µL) pada

bayi cukup bulan dan berat badan lahir cukup serta dalam pengasuhan yang baik

adalah kurang dari 1%.7 Tetapi, kejadian trombositopenia di NICU berkisar antara

18 – 35%.1–5 Dari penelitian yang telah dilakukan, dapat disimpulkan bahwa

neonatus dengan BBLSR, memiliki angka insidensi trombositopenia yang lebih

tinggi. Dalam penelitian ini, angka trombosit pada 73% neonatus dengan berat

badan lahir rendah yang ekstrem adalah < 150.000 /µL. Neonatus BBLSR yang

meninggal sebelum 48 jam setelah lahir tidak di ikut sertakan dalam penelitian ini

8

karena keterbatasan data yang akan diperoleh. Pengabaian inilah yang mungkin

menyebabkan bias pada penelitian ini. Peneliti menganggap wajar bahwa

trombositopenia terkait kematian neonatus BBLSR pada 2 hari pertama

disebabkan oleh infeksi dini, trombi, DIC, dan perdarahan masif. Sehingga,

laporan insidensi trombositopenia terjadi pada 73% neonatus BBLSR

kemungkinan terlalu kecil akibat bias yang terjadi pada penelitian ini.

Diagnosis trombositopenia pada neonatus BBLSR juga dapat keliru

apabila sampel darah neonatus yang diambil menggumpal dan tidak diketahui.8

Terkadang angka trombosit yang rendah apabila diulang pengambilan sampel

setelah 24 jam akan menunjukkan angka trombosit yang normal dan hal ini terjadi

pada 10% neonatus dalam penelitian ini. Kejadian pada 10% neonatus ini dapat

disebabkan karena kesalahan laboratoris atau karena neonatus mengalami

trombositopenia transien. Namun hal ini dapat dianggap hanya sebagai perancu

karena 90% kasus trombositopenia bertahan hingga 48 jam dan beberapa minggu,

sehingga dapat dikatakan bahwa kejadian trombositopenia pada penelitian ini

adalah benar dan bukan merupakan suatu kesalahan.

Trombositopenia dapat terjadi saat lahir ataupun sejak di dalam

kandungan. Penelitian retrospektif untuk mengetahui jumlah neonatus yang

mengalami trombositopenia pada masa prenatal tidak dilakukan pada penelitian

ini karena tidak semua neonatus dalam penelitian ini langsung mengalami

trombositopenia saat lahir dan tidak terdapatnya sarana untuk mencari penyebab

trombositopenia pada masa prenatal. Persentase kejadian trombositopenia pada

neonatus dalam penelitian ini adalah hampir 50% terjadi trobositopenia usia 1

hari, 80% terdeteksi dalam 1 minggu pertama, dan hanya 20% yang terdeteksi

setelahnya.

Neonatal trombositopenia dapat diklasifikasikan menjadi severe,

moderately severe, dan mild. Pada neonatal trombositopenia dalam penelitian ini,

23% adalah mild trombositopenia (angka trombosit 101.000 – 149.000 /µL).

Dalam penelitian ini dikatakan bahwa mild trombositopenia tidak meningkatkan

resiko perdarahan.9 Hal ini dibuktikan dengan tidak memanjangnya waktu

perdarahan hingga angka trombosit < 100.000 /µL.10,11 Tetapi akibat klinis pada

9

angka trombosit 100.000 – 150.000 /µL masig belum dapat dipastikan, sehingga

disarankan untuk mengulang cek darah dan skrining klinis yang terjadi secara

berkala.12

Dalam penelitian ini, terdapat 39% neonatus BBLSR yang mengalami

moderately severe trombositopenia dengan angka trombosit 51.000 – 100.000

/µL. Akibat angka trombosit ini pada hemostatic tubuh neonatus BBLSR masih

belum diketahui. Neonatus SGA ataupun yang lahir dari seorang ibu yang PIH

memiliki resiko yang lebih tinggi terjadi trombositopenia3,4,13 dengan angka

trombosit 50.000 – 100.000 /µL. Dalam penelitian ini 55 dari 124 neonatus

BBLSR dengan trombositopenia tipe dini (usia 1-3 hari) memiliki latar belakang

SGA ataupun lahir dari ibu yang mengalami PIH. Tetapi, 21 dari 88 neonatus

dengan trombositopenia yang terjadi setelah usia 3 hari juga memiliki latar

belakang PIH atau SGA, walaupun meragukan tetapi PIH atau SGA dapat

dikatakan juga menyebabkan trombositopenia tipe lambat.

Sekitar 38% neonatus BBLSR dalam penelitian ini termasuk dalam severe

trombositopenia (angka trombosit < 50.000 /µL). Dalam penelitian sebelumnya,

angka kejadian severe trombositopenia pada NICU adalah 25%1,2 (tidak hanya

neonatus BBLSR).

Separuh kasus trombositopenia pada seluruh neonatus di NICU, tidak

diketahui penyebab yang mendasarinya.2-6 Sedangkan kejadian trombositopenia

pada neonatus cukup bulan dan cukup berat badan adalah neonatal alloimun

trombositopenia atau penyakit autoimun maternal,14,15 tetapi data tentang kejadian

ini sangat minimal. Sedikitnya data tentang penyebab trombositopenia secara

imunologi, infeksi bakteri, virus, atau jamur,16-21 menyebabkan hasil yang tidak

signifikan pada penelitian ini terhadap penyebab-penyebab tersebut. Secara klinis,

akibat dari trombositopenia dapat berujung pada DIC20 (40 dari 208 kasus).

Kelainan kongenital pada produksi trombosit dapat menyebabkan

trombositopenia, tetapi hanya ditemukan 2 kasus dari 208 sampel (yang satu

merupakan trisomi 18, yang lain adalah TAR sindrom).

Transfusi trombosit dianjurkan pada neonatus dengan angka trombosit

rendah dan klinis perdarahan.22 Transfusi juga direkomendasikan sebagai

10

profilaksis terhadap perdarahan jika angka trombosit cukup rendah.23-25 Berapa

angka trombosit pasti untuk pemberian transfusi belum diketahui secara pasti.

Transfusi trombosit biasanya hampir selalu dilakukan sebagai profilaksis daripada

sebagai terapi saat perdarahan aktif telah terjadi. Belum ada kriteria pasti tentang

kapan transfusi trombosit profilaksis harus diberikan. Pada penelitian ini

didapatkan data bahwa angka mortalitas neonatus yang mendapat transfusi adalah

2 kali lebih besar daripada neonatus yang tidak mendapatkan transfusi. Peneliti

meyakini bahwa hal ini berhubungan dengan penyakit yang mendasari bukan

sebagai efek samping dari transfusi trombosit.

Pada penelitian ini, kejadian trombositopenia pada neonatus BBLSR 2 kali

lebih besar dari pada neonatus yang tidak mengalami BBLSR di NICU,1-5

trombositopenia pada neonatus BBLSR pertama terdiagnosis dalam 1 minggu

pertama kehidupan, angka mortalitas neonatus yang mendapat transfusi adalah 2

kali lebih besar daripada neonatus yang tidak mendapatkan transfusi sehingga

peneliti berharap agar penelitian untuk menyelidiki penyebab dari

trombositopenia ini terus dilakukan agar dapat menurunkan angka mortalitas dan

dapat menerapkan langkah-langkah pencegahan maupun terapi pada mereka yang

terdiagnosis secara dini.

Referensi:

1. Mehta P, Vasa R, Neumann L, Karpatkin M. Thrombocytopenia in the high-

risk infant. J Pediatr 1980; 97: 791–794.

2. Castle V, Andrew M, Kelton J, Giron D, Johnston M, Carter C. Frequency

andmechanism of neonatal thrombocytopenia. J Pediatr 1986; 108: 749–755.

3. Roberts IA, Murray NA. Thrombocytopenia in the newborn. Curr Opin

Pediatr 2003; 15: 17–23.

4. Sola MC. Evaluation and treatment of severe and prolonged thrombocytopenia

in neonates. Clin Perinatol 2004; 31: 1–14.

5. Aman I, Hassan KA, Ahmad TM. The study of thrombocytopenia in sick

neonates. J Coll Physicians Surg Pak 2004; 14: 282–285.

11

6. McPherson RJ, Juul S. Patterns of thrombocytosis and thrombocytopenia in

hospitalized neonates. J Perinatol 2005; 215: 166–172.

7. Dreyfus M, Kaplan C, Verdy E, Schlegel N, Durand-Zaleski I, Tchernia G.

Frequency of immune thrombocytopenia in newborns: a prospective study.

Immune Thrombocytopenia Working Group. Blood 1997; 15(89): 4402–4406.

8. Christensen RD, Sola MC, Rimsza LM, McMahan M, Calhoun DA.

Pseudothrombocytopenia in a preterm neonate. Pediatrics 2004; 114: 273–

275.

9. Sola MC, Del Vecchio A, Rimsza LM. Evaluation and treatment of

thrombocytopenia in the neonatal intensive care unit. Clin Perinatol 2000; 27:

655–660.

10. Harker LA, Slichter SJ. The bleeding time as a screening test for evaluation of

platelet function. N Engl J Med 1972; 287: 155–159.

11. Andrew M, Castle V, Mitchell L, Paes B. Modified bleeding time in the

infant. Am J Hematol 1989; 30: 190–191.

12. Calhoun DA, Christensen RD, Edstrom CS, Juul SE, Ohls RK, Schibler KR,

Sola MC, Sullivan SE. A consistent approach to procedures and practices in

neonatal hematology. Clinics in Perinatol 2000; 27: 733–754.

13. Murray NA, Roberts IA. Circulating megakaryocytes and their progenitors in

early thrombocytopenia in preterm neonates. Pediatr Res 1996; 40: 112–119.

14. Blanchette VS, Peters MA, Pegg-Feige K. Alloimmune thrombocytopenia.

Review from a neonatal intensive care unit. Curr Stud Hematol Blood

Transfus 1986; 52: 87–96.

15. Bussel J. Alloimmune thrombocytopenia in the fetus and newborn. Semin

Thromb Hemost 2001; 27: 245–252.

16. Dyke MP, Ott K. Severe thrombocytopenia in extremely low birthweight

infants with systemic candidiasis. J Paediatr Child Health 1993; 29: 298–301.

17. Gray PH, Dawson C, Tan W. Severe thrombocytopenia in ELBW infants with

systemic candidiasis. J Paediatr Child Health 1994; 30: 557.

12

18. Guida JD, Kunig AM, Leef KH, McKenzie SE, Paul DA. Platelet count and

sepsis in very low birth weight neonates: is there an organism-specific

response? Pediatrics 2003; 111: 1411–1415.

19. Kenton AB, Hegemier S, O’Brian Smith E, O’Donovan DJ, Brandt M, Cass

DL et al. Platelet transfusions in infants with necrotizing enterocolitis do not

lower mortality but may increase morbidity. J Perinatol 2005; 215: 173–177.

20. Kahn DJ, Richardson DK, Billett HH. Association of thrombocytopenia and

delivery method with intraventricular hemorrhage among very-low-

birthweight infants. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 109–116.

21. Gonzalez BE, Mercado CK, Johnson L, Brodsky NL, Bhandari V. Early

markers of late-onset sepsis in premature neonates: clinical, hematological and

cytokine profile. J Perinat Med 2003; 31: 60–68.

22. Murray NA, Howarth LJ, McCloy MP, Letsky EA, Roberts IA. Platelet

transfusion in the management of severe thrombocytopenia in neonatal

intensive care unit patients. Transfus Med 2002; 12: 35–41.

23. Garcia MG, Duenas E, Sola MC, Hutson AD, Theriauqe D, Christensen RD.

Epidemiologic and outcome studies of patients who received platelet

transfusions in the neonatal intensive care unit. J Perinatol 2001; 21: 415–420.

24. Del Vecchio A, Sola MC, Theriaque DW, Hutson AD, Kao KJ, Wright D et

al. Platelet transfusions in the neonatal intensive care unit: factors predicting

which patients will require multiple transfusions. Transfusion 2001; 41: 803–

808.

25. Andrew M, Vegh P, Caco C, Kirpalani H, Jefferies A, Ohlsson A et al. A

randomized controlled trial of platelet transfusions in thrombocytopenic

premature infants. J Pediat 1993; 123: 285–291.

13