Izpiski Iz Robbinsa - Urejeni

PatologijaIzpiski iz 8. izdaje Robbinsa

Uredil in dopolnil: Jan Jamšek, 3. letnik MFŠtudijsko leto: 2009/2010

CELIČNA SMRTETIOLOGIJA — vzroki za bolezenPATOGENEZA — mehanizmi, zaradi katerih nastanejo znaki in simptomi bolezniHOMEOSTAZA — vzdrževanje celičnega okolja znotraj fizioloških parametrov (ozek interval)

Če celice naletijo na nove fiziološke pogoje, ali pa patološke stimuluse, se na njih adaptirajo in s tem dosežejo novo ravnotežno stanje, s katerim ohranijo svojo funkcijo in življenje. Osnovni adaptivni mehanizmi so hipertrofija, hiperplazija, atrofija in metaplazija. Če so adaptivne sposobnosti celic presežene (ali pa če so zunanji dejavniki premočni), pride do celične poškodbe. (str 2, F:1-1).

CELIČNA ADAPTACIJA NA STRES

Poznamo več različnih celičnih adaptacij. Fiziološke adaptacije ponavadi predstavljajo celične spremembe izzvane s strani hormonov ali pa normalnih endogenih kemičnih mediatorjev. Patološke adaptacije povzročijo spremembo, kot odgovor na stres in na ta način omogočijo, da celica ni poškodovana:

• hipertrofija – je povečanje velikosti celic, kar rezultira v povečanju celotnega organa. Povečanje celic nastane zaradi večjega števila strukturnih proteinov in organelov. Do hipertrofije lahko pride zaradi večje funkcionalne zahteve, ali pa zaradi hormonske stimulacija. Velikokrat se pojavi skupaj s hiperplazijo povečano št celic – hipertrofija in hiperplazija GMC uterusa med nosečnostjo, kot posledica stimulacije z estrogenom; srce in prečnoprogaste mišice pa lahko le hipertrofirajo)

• hiperplazija – je povečanje števila celic in do hiperplazije pride, če je celična populacija sposobna replikacije. poznamo:

o fiziološko hiperplazijo – poznamo 2 tipa fiziološke hiperplazije: hormonska hiperplazija – celice se pomnožijo pod vplivom hormonov. Do hormonske

hiperplazije pride pri deklicah in ženskah med nosečnostjo in puberteto. kompenzatorna hiperplazija – do le-te pride, ko del tkiva odmre, ali pa ga odstranimo

- jetra (ostali hepatociti in neparenhimske celice proizvajajo rastne faktorje)o patološka hiperplazija – hiperplazija, ki nastane zaradi prevelike količine hormonov ali rastnih

faktorjev. Papilomavirus povzroči nastanek izpuščajev na koži in mukozne lezije, ki so sestavljene iz mase hiperplastičnih celic. V tem primeru proizvajajo rastne faktorje okužene celice. Pomembno je dejstvo, da se pri benigni patološki hiperplaziji rast ustavi, če se ustavi stimulacija s strani rastnih faktorjev in to je rudi razlika med benigno patološko hiperplazijo in rakom. Vendar je pa patološka hiperplazija ustrezna podlaga za nastanek raka.

• atrofija – skrčitev celic, tako da izgubijo celično substanco, se imenuje atrofija. Atrofične celice imajo zaradi manjše količine strukturnih in funkcionalnih sestavin okrnjeno funkcijo.Vzroki za atrofijo, so zmanjšanje obremenitve, nezadostna prekrvavljenost, denervacija, zmanjšanje endokrine stimulacije in staranje. Pri atrofiji pride do zmanjšane sinteze proteinov (zmanjšan je metabolizem celice) in povečane razgradnje (zmanjšana prekrvavitev (hiponutricija in hipoksija) in bolezen, lahko aktivirata ubikitin-ligazni sistem, ki povzroči razgradno celičnih proteinov v proteosomih. Poveča se tudi avtofagija (zaradi premajhne prekrvavitve, da lahko s nutricijskimi molekulamoi znotraj celic najdejo dovolj energije za preživetje)

• metaplazija – je reverzibilna sprememba, pri kateri se en zreli tip celic, zaradi adaptacije zamenja z drugim zrelim tipom celic, ki je bolj rezistenten na stres (transdiferenciacija). Primer metaplazije je pri kadilcih, kjer se večvrstni visokoprizmatski (respiratorni) epitelij zamenja z večskladnim ploščatim epitelijem, ki je bolj rezistenten na cigaretni dim (str 5, F:1-5). Vendar pa pride do izgube možnosti proizvajanja sluzi in ciliarnega potiskanja delcev proti žrelu in je tudi dobra podlaga za nastanek maligne transformacije. Večskladno ploščato metaplazijo lahko povzroči tudi pomanjkanje vitamina A. Drug primer metaplazije je pri kroničnem gastričnem refluksu, ko se endotelij spodnjega ezofagusa (večskladni ploščati neporoženevajoči) spremeni v gastrični, ali pa intestinalni epitelij.

CELIČNE POŠKODBE IN CELIČNA SMRTČe celica preseže svoje adaptacijske sposobnosti, ali pa če je količina stresa nanjo prevelika, pride do celičnih poškodb. Le-te so lahko povratne (če se odstrani faktor, ki povzroča poškodbe, se vzpostavi nazaj normalno stanje – ponavadi ne pride do resnih poškodb membran ali pa raztapljanja jedra), ali pa nepovratne (tudi, če se faktor, ki povzroča poškodbe odstrani, se stanje ne normalizira), ki se končajo s celično smrtjo. Poznamo 2 tipa celične smrti, to sta apoptoza in nekroza.

• vzroki za poškodbe celico deprivacija kisika – hipoksija nastane, ko potrebe tkiva po kisiku presežejo njegov donos s

strani obtočil. Ishemija, ki je zmanjšanje dotoka krvi do organa zaradi arterijske okluzije

© Jan Jamšek, maj in junij 2010 Urejeno v Pages ’09 na

- 3 -

oziroma zaradi reduciranega venskega odtoka je najpogostejši vzrok hipoksije, obstajajo pa tudi drugi vzroki hipoksije (reducirana oksigenacija (npr. pri pljučnici) ali pa reducirana kapaciteta krvi za prenos kisika (zastrupitev s CO)),

o kemični agensi – previsoke koncentracije glukoze, soli, kisika, so za celico nevarni. Poznamo različne toksine (insekticidi, CO, azbest, polutanti…), ki lahko spremenijo permeabilnost membrane, osmotsko homeostazo…,

o infekti – infekcijski patogeni prav tako lahko povzročijo celične poškodbe,o imunološke reakcije – avtoimunske in alergijske reakcije,o genetski defekti – lahko pride do celičnih poškodb, saj primanjkuje funkcionalnih proteinov, ki

opravljajo fiziološke funkcije v celicah (anemija srpastih celic),o prehrambena neravnovesja – proteinsko-kalorijske insuficience, vitaminske deficience, veliko

maščobe in glukoze (diabetes tipa 2, ateroskleroza…),o fizikalni agensi – travma, spremembe temperature, šok, radiacija…,o staranje – staranje vodi v zmanjšano sposobnost tkiva in celic za deljenje in samoobnovo.

• morfologija celičnih poškodb – (str 8, F:1-8) morfološke spremembe se zgodijo mnogo za tem, ko je celična funkcija izgubljena, zaradi delovanja škodljivih agensov (najprej pride do poškodb na biokemičnem nivoju). Ko celica preide točko brez povratka, pride do ireverzibilne celične poškodbe in celične smrti.

• Sledeča fenomena označujeta ireverzibilnost:o nesposobnost popraviti mitohondrijsko disfunkcijo,o velike napake v membranski funkciji.

Reverzibilne poškodbe pa so označene s:o celično nabrekanje – zaradi slabšega delovanja ionskih črpalk pride do zatekanja celic, saj so

le-te nezmožne vzdrževati ionotekočinsko homeostazo – opazna je na ravni celega organa, (bledica in povečanje teže organa). Na ravni svetlobne mikroskopije pride do nastanka vakuol v citoplazmi, ki so ostanki odščipnjenega ER-ja – t.i vakuolna degeneracija

o maščobna sprememba – pride do nastanka lipidnih vakuol v citoplazmi. – predvsem v celicah, ki so odvisne od maščobnega metabolizma (hepatociti in miokardne celice). Poveča se tudi eozinofilnost celic, ki postaja vse bolj opazna, ko celica drsi vse bolj proti nekrozi.

o pride tudi do mehurčenja membrane in rahljanja medceličnih stikov, mitohondrijskega nabrekanja in kopičenje kromatina v kepah

NEKROZAMorfološki znaki nekroze nastanejo predvsem zaradi delovanja degradacijskih encimov na letalno poškodovanih celicah. Encimi odgovorni za razgradnjo pridejo iz celic samih (poškodbe na lizosomih - avtoliza), ali pa iz levkocitnih lizosomov, ki se aktivirajo, kot del inflamitornega odgovora (heteroliza).

• splošna morfologija nekroze:o poveča se eozinofilija – eozin se bolj veže na poškodovane citoplazemske proteine in

bazofilija, se zmanjša (manj je citoplazemske RNA),o zaradi encimske razgradnje organelov postane citoplazma vakuolizirana in izgleda razžrta.o vretenčast fosfolipidne mase nadomestijo mrtve celice – t.i. mielinske figure, ki so del

poškodovanih celičnih membran - pride tudi do kalcifikacije teh delcev,o elektronskomikroskopsko so nekrotične celice razpoznavne z diskontinuitetami v plazemski

membrani, nabreklimi mitohondriji, disrupcijo lizosomov in spremembami v jedrni DNA, ki zavzame eno izmed treh oblik (vse spremembe se zgodijo zaradi razpada DNA in kromatina):

karioliza – bazofilija kromatina zbledi (zaradi delovanja DNA-ze), piknoza – zoženje jedra v kompaktno maso in povečana bazofilija, karioreksa – piknotično jedro zaradi fragmentacije počasi izgine. (1-2 dni)

Z opazovanjem morfoloških vzorcev tkivne nekroze, lahko sklepamo na vzroke nekroze• koagulativna nekroza – (str 10 F: 1-10) Je tkivna nekroza, pri kateri so celice znotraj tkiva mrtve,

vendar je osnovna tkivna arhitektura ohranjena vsaj nekaj dni. Pri patogenezi poškodba inaktivira tudi encime in onemogoči proteolizo mrtvih celic. Poveča se eozinofilija. Odmrle celice odstranijo čez nekaj časa levkociti. Koagulativna nekroza je značilna za ishemično nekrozo vseh solidnih organov razen možganov.

• kolikvacijska nekroza – (str 11, F: 1-11) je prisotna pri bakterijskih ali gljivičnih infekcijah, pri katerih pride do akumulacije inflamatornih celic, katerih encimi likvefacirajo tkivo in povzročijo nastanek viskozne tekoče mase, ki je velikokrat kremasto rumena in se imenuje gnoj.

o poseben tip nekroze je t.i. gangrenozna nekroza, kjer ne gre za poseben tip smrti celic, vendar ta izraz uporabljamo za koagulativno nekrozo večih plasti uda (predvsem spodnjega), ki je


- 4 -

izgubil dotok krvi. Če se na tem področju naselijo bakterije pride do likvefakcije tkiva s strani bakterij in levkocitov – to stanje imenujemo t.i. mokra gangrena.

• siru podobna nekroza – (str 11, F: 1-12) rumeno- belkasta masa, ki nastane na mestih tuberkulozne infekcije . Tkivna arhitektura je popolnoma obliterirana.

• maščobna nekroza – (str. 11, F:1-13) nanaša se na mesta maščobne destrukcije, ponavadi zaradi izpusta aktiviranih pankreatičnih lipaz v peritonealno votlino oz. pankreas (pri pankreatitisu) – lipaze razgradijo membrane in TAG. Sproščene MK se združijo s kalcijem in tako nastanejo dobro vidne bele kroglice. Pod mikroskopom to vidimo nekrotične celice bazofilne kalcijeve depozite (kalcijeva mila - saponifikacija), ki so obdani z inflamitornimi celicami.

• fibrinoidna nekroza – (str. 11, F: 1-14) je posebna vrsta nekroze, ki jo vidimo pri določenih imunskih reakcijah, v katerih so udeležene žile. Kompleksi antigen-protitelo se nalagajo na steno arterij. Ti kompleksi skupaj s fibrinom, tvorijo v stenah teh arterij rožnato amorfno strukturo, t.i. fibrinoid

Z merjenjem serumskih koncentacij tkivno-specifičnih encimov (proteinov), lahko ugotovimo, katero tkivo je nekroza prizadela. (srčna mišica – izoforma kreatinske kinaze; žolčni epitelij – temperaturno rezistentno izoformo alkalne fosfataze; hepatociti – transaminaze)

Primeri celičnih poškodb in nekroze• ishemična in hipoksična poškodba – ishemija prizadene tkiva hitreje kot hipoksija, saj je pri ishemiji

(okluzija arterije) moten tudi dotok glukoze v tkiva in ta niso možna proizvajati ATP-ja niti skozi anaerobno glikolizo. Zaradi pomanjkanja ATP-ja pri hipoksiji pride do:

o nedelovanja ionskih črpalk in posledičnega zatekanja celic in vdiranja Ca2+ v celico.o zmanjšanja zalog glikogena (kislo Schiffovo barvanje) in posledičnega zakisanja.o redukcije v sintezi proteinov

primer: srčna mišičnina se po 60s brez kisika preneha krčiti, membrana se začne mehurčiti, organeli začnejo zatekati. Če ishemija perzistira, pride do ireverzibilnih poškodb in nekroze. Pride do močnega nabrekanja mitohondrijev, lizosomov… Smrt celic nastane večinoma zaradi nekroze, čeprav je apoptoza tudi udeležena (saj pride do sproščanja proapoptotičnih proteinov iz mitohondrijev). Odmrle celice se zamenjajo z fosfolipidnimi masami (mielinske figure), ki lahko kalcificirajo, ali pa jih fagocitirajo levkociti.

• ishemično-reperfuzijska poškodba – po povratku krvi tkiva izgubijo, paradoksalno, več celic, kot jih je bilo ob koncu ishemije ireverzibilno poškodovanih .Do tega pride, saj se ob ponovni perfuziji količina ROS poveča (zaradi poškodovanih mitohondrijev, ki nepopolno reducirajo kisik, zaradi delovanja oksidaz v različnih celicah in zaradi oslabljenega obrambnega sistema proti ROS zaradi ishemije). Ishemija je povezana tudi z vnetjem in po reperfuziji na mesto poškodbe pride več vnetnih celic, ki aktivirane lahko povzročijo dodatno poškodbo tkiv. Nekatera protitelesa se vežejo na ishemične celice in po ponovni vzpostavitvi toka pride do dotoka fagocitov, ki ta telesa fagocitirajo.

• kemična poškodba:o nekatere kemikalije se vežejo direktno na celično komponento ali celični organel – v takih

primerih največjo škodo utrpijo celice, ki uporabljajo, absorbirajo, ekskretirajo, ali koncentrirajo te spojine.

o nekatere kemikalije morajo biti najprej metabolizirane, da iz njih nastanejo toksični produkti, ki se tako sekundarno vežejo na komponento celice oz celični organel – CCl4 se s pomočjo Cyt-P450 spremeni v prosti radikal CCl3. (to se dogaja predvsem v jetrih). Pride do fosfolipidne peroksidacije – razpad ER-ja, zmanjša se zmožnost sinteze apolipoproteinov in zato maščobe zastajajo v jetrih (maščobna jetra). Mitohondrijske poškodb rezultirajo v zmanjšani produkciji ATP-ja in celičnem nabrekanju, če pa so poškodbe prehude, pride do celične smrti.

SUBCELULARNE POŠKODBE• avtofagija – nanaša se na lizosomsko razgradnjo celičnih lastnih komponent. Najverjetneje je avtofagija

preživetveni mehanizem pri pomanjkanju nutritivnih molekul. Avtofagijo začnejo številni proteini, ki zaznajo pomanjkanje nutrientov.

• hipertrofija sER – sER je udeležen pri metaboliziranju številnih kemikalij. Če je celica izpostavljena tem kemikalijam sER lahko hipertrofira, kar ima lahko številne klinične posledice. Zaradi hipertrofije sER-ja v hepatocitih pride do tolerance na barbiturate (saj se določena količina barbituratov hitreje metabolizira v hipertrofičnem sER-ju, kot pa v normalnem). Taki bolniki imajo tudi povečano toleranco za druge snovi, ki se metabolizirajo skozi ta sistem.

• mitohondrijske spremembe – pri določenih pogojih, lahko pride do spremembe velikosti, oblike in števila mitohondrijev (pri hipertrofiji se poveča, dočim se pri atrofiji zmanjša število mitohondrijev).

• citoskeletne abnormalnosti – abnormalnosti v citoskeletu, se lahko pojavijo pri veliki količini patoloških stanj, ki se lahko kažejo kot nenormalni izgled in funkcija celic, nenormalna lokomocija celic, nenormalna lega organelov… Motnje v mikrotubulni organizaciji, lahko povzročijo sterilnost, saj je s tem zavrta


- 5 -

mobilnost spermijev; zaradi negibljivosti cilijev pride do kroničnih infekcij v respiratornem sistemu (saj je moteno odstranjevanje bakterij – Kartagenerjev sindrom); pomembni so tudi pri migraciji levkocitov, in oblikujejo delitveno vreteno pri mitozi, zato se zdravila, ki se vežejo na mikrotubule (vinca alkaloidi) uporabljajo za zdravljenje tumorjev.

MEHANIZMI CELIČNIH POŠKODB• pomanjkanje ATP-ja – Glavni razlogi za pomanjkanje ATP-ja v celicah so: premajhna prekrvavljenost

(premalo je hranil in kisika), poškodba mitohondrijev in delovanje strupov. Ker pa je ATP udeležen v procesih v celici, se pomanjkanje ATP-ja kaže na večini celularnih sistemov:

o zmanjša se aktivnost Na+/K+ ATP-aze in pride do neto akumulacije osmotsko aktivnih delcev (Na+) v celici in posledičnega vdora vode v celico – nabrekanje celic.

o pride do anaerobne glikolize zaradi tega se zniža intracelularni pH in funkcija številnih encimov je zato okrnjena.

o zaradi nedelovanja Ca2+ črpalke, pride do akumulacije Ca2+ v celicio daljše pomanjkanje ATP-ja pripelje do poškodb na proteinskem sintetičnem aparatu, kar se

manifestira kot odlepljanje ribosomov iz rER-jao pride do nepopravljivih poškodb na mitohondrijih, lizosomih in membranah, kar celico pripelje v

nekrozo• poškodbe na mitohondrijih – mitohondrije lahko poškoduje povečana koncentracija Ca2+, ROS,

toksini, pomanjkanje kisika. Po navadi se poškodba mitohondrijev kaže kot tvorba mitohondrijskih por, ki povzročijo izgubo mitohondrijskega membranskega potenciala, kar pripelje v nezmožnost oksidativne fosforilacije in produkcije ATP-ja, kar vodi celico v nekrozo. Poleg tega skozi te pore v citosol uidejo številni proteini, ki se nahajajo v mitohondrijskem matriksu in lahko sprožijo apoptozo celice (citokrom c).

• influks Ca2+ – Od ATP-ja odvisni Ca2+ transporterji poskrbijo, da je koncentracija Ca2+ v citosolu 10.000x manjša kot tista v citoplazmi. Hipoksija in različni toksini zaradi blokade teh transporterjev povzročijo, da koncentracija Ca2+ v citosolu naraste, kar aktivira številne encime: fosfolipaze – razgrajujejo membrane, proteaze – razgrajujejo proteine, endonukleaze – fragmentirajo DNA in kromatin… Ca2+ tudi inducira apoptozo, tako da inducira kaspaze in poveča prevodnost mitohondrijev.

• oksidativni stres – prosti radikali so spojine, ki imajo na zunanji orbitali prost elektron. So zelo nestabilni in napadajo nukleinske kisline, proteine in lipide. Začnejo verižno reakcijo, saj molekule, ki reagirajo s prostimi radikali, se spremenijo same v proste radikale in reagirajo naprej z ostalimi molekulami. Prosti kisikovi radikali nastajajo pri celičnem dihanju, vendar pa jih odstranjujejo celični elementi za boj proti prostim radikalom. Če pride do prekomernega nastajanja ROS-a temu pravimo oksidativni stres. Za generacijo prostih radikalov je krivih mnogo reakcij:

o celično dihanje – normalno se kisik v mitohondrijih reduciraa do vode, vendar pa pride tudi do nepopolne redukcije, tako da nastanejo prosti radikali, kot so O2-, H2O2, OH.

o kovine – železo ali pa baker v določenih reakcijah lahko oddata, ali pa sprejmeta prosti elektron in na ta način pomagata pri tvorbi prostih radikalov.

o absorbcija radiacije – ionizirajoča radiacija (UV, X-žarki) lahko hidrolizirajo vodo v OH. in H. proste radikale.

o metabolizem eksogenih kemikalij – lahko sproži nastanek prostih radikalov (CCl4)o vnetje – levkociti, kot del obrambe proti mikrobom tvorijo proste radikaleo NO – lahko deluje kot prosti radikal

Vendar se je znotraj celic razvilo tudi mnogo reakcij, ki pomagajo pri odstranjevanju prostih radikalov:o superoksidna dizmutaza – katalizira razpad superoksidnega iona v vodikov peroksid in kisiko glutationska peroksidaza – 2OH. + 2GSH → 2H2O + GSSG. Razmerje med GSH in GSSH v

celici je zrcalo oksidativnega stanja celiceo katalaza – katalizira razpad H2O2 v H2O in O2o endo/eksogeni antioksidanti – (vitamini A, E, C; β-karoten), lahko preprečijo nastanek prostih

radikalov, ali pa pomagajo pri odstranjevanju.o vezava kovin (Fe in Cu) na transportne in vezavne proteine

Vplivi prostih radikalov so predvsem prominentni na treh celičnih sistemih:o lipidna peroksidacija membran – dvojne vezi v polinenasičenih MK so tarča delovanja ROS.

Po delovanju prostih radikalov nastanejo peroksidi in verižna reakcija se nadaljuje.o povezovanje proteinov – prosti radikali promovirajo tvorbo S-S mostičev (nastanek napačnih

konformacij proteinov in s tem izguba njihovih funkcij)o fragmentacija DNA – prosti radikali povzročijo enojnoverižne presledke, kar povezujejo s

celičnim staranjem in maligno transformacijo


- 6 -

• napake v membranski permeabilnosti – defekte v membranski permeabinosti lahko povzroči ishemija, toksini, komponente komplementa in številni fizikalni in kemični agensi. Za nastanek teh defektov pa so zadolženi številni mehanizmi:

o zmanjšana sinteza fosfolipidov – do zmanjšane sinteze pride ob padcu ATP-ja, kar prizadene tudi mitohondrijsko membrano in na ta način se stanje še poslabša.

o povečana razgradnja fosfolipidov – povečan Ca2+ v citoplazmi lahko poveča dejavnost fosfolipaz.

o ROS – lahko povzročijo lipidno peroksidacijo in na ta način prizadenejo integriteto membran.o citoskeletne abnormalnosti – ker citoskelet služi kot sidro za membrano, lahko napake v

citoskeletu prizadenejo celično membrano.o produkti razgradnje lipidov - se akumulirajo v poškodovanih celicah in delujejo kot detergent

na membrane in povzročajo spremembe v permeabilnosti ter elektrofiziološke spremembe.

Najpomembnejša mesta napak na membranah, ki imajo hude posledice za celico so:o mitohondrijska membrana – napake na mitohondrijski membrani lahko vodijo v zmanjšano

produkcijo ATP-ja, kar vodi v nekrozo, oz. v izpust mitohondrijskih proteinov → apoptozao poškodbe v plazemski membrani – privede do influksa ionov in tekočine in nabrekanja celic.o poškodbe v lizosomski membrani – izpust in aktivacija lizosomskih encimov, kar vodi v smrt

celice zaradi nekroze.

APOPTOZA Apoptoza je samomor celice, ko se jo ne potrebuje več, ali pa ko so poškodbe prehude, da bi lahko normalno opravljala svojo funkcijo. Pri apoptozi pride do “odpadanja” delcev celice. Ne pride do puščanja celične vsebine v okolico in ne pride do vnetnega odgovora. Apoptotske celice so bolj eozonofilne in kažejo več stopenj kondenzacije kromatina in razpada jedra. Pride do mehurčenja in tvorjenja vakuol znotraj apoptotskih celic (t.i. apoptotska telesca). (str.20, F:1-22 in 23)

• fiziološka apoptoza – za odstranjevanje celic, ki se jih več ne potrebuje in vzdrževanje konstantnega števila celic v tkivu:

o apoptoza med embriogenezo – pri implantaciji, organogenezi…o apoptoza celic v tkivih, ki so odvisni od hormonov, ko hormonska stimulacija preneha –

atrofija endometrija med menstruacijo in znamjšanje dojk po koncu dojenjao apoptoza za vzdrževanje normalnega števila celic v proliferativnih populacijah celico apoptoza celic, ki so odslužile svojemu namenu – smrt nevtrofilcev po koncu vnetja, saj jim

primanjkuje preživetvenih dejavnikov, kot so rastni faktorji – smrt z apoptozo po intrinzični potio apoptoza limfocitov, ki reagirajo na lastne antigene – limfociti, ki prepoznavajo lastne

antigene odmrejo apoptotično (preko intrinzične in ekstrinzične poti). Če je ta proces neučinkovit, se to odraža v avtoimunskih boleznih.

o celična smrt, ki jo inducirajo citotoksični limfociti T – prepoznajo tuje antigene na površini tujih, okuženih ali tumorskih celic. Aktivirani limfociti T sprostijo grancime, to so encimi, ki aktivirajo kaspaze in sprožijo apoptozo. Limfociti T pa izražajo tudi ligand Fas receptorja in lahko sprožijo apoptozo preko ekstrinzične poti.

• apoptoza v patoloških razmerah – zato da se odstranijo celice, ki so bile ireverzibilno poškodovane, ne da bi se izzvala vnetna reakcija

o napake na DNA - radiacija, citotoksična zdravila, ekstremne temperature in celo hipoksija lahko povzročijo poškodbe na DNA- sproži se apoptoza (da se mutacija ne prenese na naslednje rodove). Ob poškodbi DNA se kopiči v celicah p53, ki najprej zadrži celični cikel in če popravilo na DNA ni uspešno, sproži apoptozo, tako da aktivira Bax in Bak. Če je p53 odsoten ali mutiran ni zmožen sprožiti apoptoze celic s poškodovano DNA in napake se lahko kopičijo – rak.

o akumulacija nepravilno zvitih proteinov – akumulacija nepravilno zvitih proteinov v ER se imenuje ER stres in sproži t.i. unfolded protein response – upočasni se sinteza in pospeši se razgradnja, če pa se napačnozviti proteini kopičijo v ER.ju pride do aktivacije kaspaz in apoptoze. Kopičenje narobezvitih proteinov v ER-jih privede do številnih nevrodegenerativnih bolezni (Parkinson, Alzheimer, Huntington…)

o okužena celica – apoptozo lahko sproži virus sam (HIV), ali pa imunski sistem gostitelja (hepatitis)

o patološka atrofija (apoptotska) parenhima po obstrukciji voda (pankreas, ledvice, jetra…)Mehanizmi apoptoze – pri apoptozi je ključnega pomena aktivacija encimov kaspaz, ki imajo številne tarče in aktivirajo številne nukleaze, proteaze…, ki nato razgradijo celično vsebino. Aktivacijo kaspaz pa lahko sprožimo na 2 načina:


- 7 -

• mitohondrijska (intrinična) pot apoptoze – mitohondriji vsebujejo številne proapoptotične proteine (citokrom c…), tako da je permeabilnost mitohondrijev ključnega pomena za nadzor apoptoze. Ko v celici ni rastnih faktorjev, pride do DNA napak, narobe zvitih proteinov… Aktivirajo se senzorni proteini, ki spadajo v družino Bcl-2. Ti senzorji nato aktivirajo Bax in Bak, ki tvorita pore v mitohondrijih in omogočita odtok proapoptotskih proteinov v citoplazmo. Senzorni proteini tudi inhibirajo antiapoptotične proteine (Bcl-2 in Bcl-x – sta antagonista Bak in Bax in zavreta sproščanje proapoptotičnih proteinov v citosol). Rezultat delovanja obojih je, da proapoptotski faktorji pridejo v citoplazmo, kjer aktivirajo kaspazo-9 in inhibirajo kaspazne antagoniste. Za večino apoptoz je zadolžena mitohondrijska pot.

• “death receptor” (ekstrinzična) pot apoptoze – veliko celic izraža t.i. receptorje smrti, ki sprožijo apoptozo in sodijo večinoma v družino TNF-receptorjev (taka sta npr. TNF receptor tipa I in Fas receptor (Fas-ligand je izražen predvsem na aktiviranih citotoksičnih T limfocitah)). Ti receptorji po kaskadi reakcij aktivirajo kaspazo 8. Le ta lahko aktivira proapoptotski Bid, ki je del intrinzične poti.

Virusi lahko proizvajajo proteine FLIP, ki so kaspazni antagonisti in na ta način okuženo celico obvarujejo pred apoptozo sproženo s strani citotoksičnih limfocitov T. Pri apoptotičnih celicah se nahaja fosfatidilserin na zunanji plasti lipidnega dvosloja in tudi izločajo topne substance, ki privlačijo makrofage in na ta način so apoptotične celice odstranjene. Tudi makrofagi lahko proizvajajo receptorje s katerimi se selektivno vežejo na mrtve celice. Čeprav se po mehanizmu in morfoloških značilnostih apoptoza in nekroza razlikujeta, ponavadi ti dve obliki koeksistirata. Po navadi je za zgodnjo smrt zaslužna apoptoza, dočim je za smrt pri hujših poškodbah zaslužna nekroza.

ZNOTRAJCELIČNE AKUMULACIJE

Znotrajceličnih akumulacij je več vrst:• maščobna sprememba (steatoza) – nanaša se na akumulacijo triacilgliceridov v parenhimskih celicah

Najbolj prizadel organ so jetra, saj lahko pride do napake kjerkoli v procesu metabolizma maščob v jetrih (diabetes in alkohol – maščobna jetra). Poleg tega lahko pride do akumulacije TAG v mišicah, srcu, ledvicah. Zmerna maščobna sprememba je ponavadi reverzibilna, dočim pa huda maščobna sprememba lahko vodi v smrt. Morfološko je maščoba opazna kot prozorne vakuole znotraj parenhima, ki se sprva nabirajo okoli jedra, v naprednem stadiju pa porinejo nukleus na periferijo. Če predrejo celico se maščobe vakuole lahko združujejo med sabo in tako nastanejo maščobne ciste. (Preparate pobarvamo za maščobo s sudan IV (oranžno-rdeče prikaže maščobo), za glikogen uporabimo barvanje po Schiffu (obarva glikogen rdeče-vijolično). Če se vakuole ne obarvajo ne za glikogen, ne za lipide je v njih najverjetneje voda). Jetra postanejo vse bolj rumena (pridobivajo na teži), v ekstremnih primerih so svetlorumena, mastna in mehka. (str 24; F:1-25)

• akumulacija holesterola in holesterolnih estrov – ponavadi pride do akumulacije lipidov nasploh v makrofagih, (lipidni derbis, patološki lipoproteini), ki se v obliki vakuol nabirajo v njihovi citoplazmi – t.i. “penaste celice/makrofagi”. Pri aterosklerozi so makrofagi in GMC napolnjene z vakuolami iz holesterola in holesterolnih estrov (značilna rumena barva aterosklerotičnih plakov).

• akumulacija proteinov – pri okvari ledvic (preveč albumina se ultrafiltrira v glomerulu – nefrotični sindrom), pride do velike reabsorbcije proteinov s pinocitozo. Ti pinocitotični vezikli se lahko združijo z lizosomi, kar vidimo v histološkem preparatu kot rožnate citoplazmatske skupke (str. 25, F1-26). Lahko pride do akumulacije Ig v rER plazmatk, kar se kaže v eozinofilnih Russlovih telescih. Pri alkoholnih bolezni jeter nastanejo Malloryeva telesca, ki so eozinofilna (ponavadi so to IF, ki se upirajo degradaciji).

• akumulacije glikogena – pri slabo nadzorovanem diabetesu pride do akumulacije glikogena v renalnem epiteliju, kardiomiocitih in β-celicah. Če pride do napak v encimih za sintezo oz. razgradnjo glikogena, pride do kopičenja glikogena (t.i. “bolezen shranjevanja glikogena”).

• pigmenti – delimo jih na endo in eksogene:o eksogeni – najpogostejši je ogljik, ki se nabere v makrofagih in pljučnem parenhimu . o endogeni:

lipofuscin – je netopen rjavo-rumen , intracelularni pigment, sestavljen predvsem iz lipidov in proteinov, ki nastanejo s pomočjo peroksidacije in se lahko nahaja v srcu, jetrih in možganih… Nastaja tudi kot posledica starosti ali pa apoptoze celic (je pokazatelj poškodb s prostimi radikali) (str 25, F1-27).

melanin – je rjavkasz pigment, ki nastaja v melanocitih, akumulira pa se v keratinocitih in kožnih makrofagih.

hemosiderin – je zlatorumen do rjav pigment v predelih, kjer je preveč železa. To so v bistvu makroskopsko vidni agregati železa in feritina (protein, ki shranjuje železo – da gre za železo lahko nedvomno trdimo po barvanju s Pruskim modrilom (str. 26, F:1-28)). Modrica: rdeče-modra barva zaradi hemoglobina; zeleno-modra (lokalna tvorba


- 8 -

biliverdina in bilirubina iz hema), nato pa se Fe spravi v makrofagih v obliki zlatorumenega hemosiderina. Če pa pride do sistemske preobremenitve z železom, pa nastopi hemosideroza. Hemosiderin se najprej nabira v makrofagih, nato pa ob hudi hemosiderozi preide celo v parenhimske celice (predvsem jeter, pankreasa, srca in endokrinih žlez). Hemosideroza je lahko odraz pride zaradi prevelikega vnosa Fe, slabe uporabe, hemolitičnih anemij ali pa posledica transfuzij. Prevelike količine lahko poškodujejo parenhim.

PATOLOŠKA KALCIFIKACIJA – je odlaganje Ca2+ soli skupaj z manjšimi količinami Fe, Mg2+ in ostalih mineralov:

• distrofična kalcifikacija – pride do kalcifikacije v mrtvih tkivih (ob normalni koncentraciji Ca2+ v serumu) in jo najdemo v vseh vrstah nekroze. Je pokazatelj preteklih celičnih poškodb, lahko pa je tudi vzrok za disfunkcijo organa (kalcifikacija v starih ali poškodovanih srčnih zaklopkah lahko povzroči srčno popuščanje). Morfološko makroskopsko se kalcifikacija kaže kot bele granule, mikroskopsko pa vidimo intra/ekstracelullarni bazofilni depozit. Iniciacija ekstracelularne kalcifikacije so membranski vezikli, ki pridejo iz propadajočih celic (v njih so velike koncentracije Ca in Pi zaradi afinitete Ca2+ za fosfolipide in delovanja membranskih fosfataz). Kjer so koncentracije Ca2+ in Pi na nekem mestu zadosti velike, pride do tvorbe netopnega Ca2+ fosfata. Iniciaciatorji intracelularne kalcifikacije pa so mitohondriji, ki so izgubili sposobnost uravnavanja koncentracije Ca2+.

• metastatična kalcifikacija – nastane v normalnih tkivih ob hiperkalciemiji zaradi: prevelikega izločanja PTH-ja, destrukcije kosti, nepravilnosti v metabolizmu vitamina D, renalni odpovedi, pri kateri retencija fosfata pripelje do sekundarnega hiperparathiroidizma. Metastatična kalcifikacija prizadene predvsem vaskulaturo, ledvica, pljuča in gastrično mukozo.

CELIČNO STARANJEVeč mehanizmov je odgovornih za celično staranje:

• poškodbe DNA – nekateri sindromi staranja so povezani z defekti DNA popravljalnih mehanizmih. Pri večini vrst je življenjsko dobo najbolj podaljšala kalorijska restrikcija, saj le ta aktivira proteine Sirutinske družine, kot je npr. Sir2, ki delujejo kot histonske deacetilaze, ki lahko aktivirajo DNA popravljalne encime ter tako zamanjšajo poškodbe na DNA.

• zmanjšana celična replikacija – po določeni količini delitev celice obstanejo v t.i. “celularni senenci” (nedeljenje celic). Za celularno senenco so odgovorne telomere, ki se ob vsakem deljenju večine somatskih celic skrajšajo. Ko telomere postajajo vse krajše, ne morejo več zaščititi koncev kromosomov, le-ti so vidni kot zlomljeni konci, kar je znak za ustavitev celičnega cikla. Tako celice niso več sposobne deljenja in nadomeščanja poškodovanih celic. Tkivo se tako stara.

• reducirana regenerativna sposobnost matičnih celic – v matičnih celicah se s staranjem nabira protein p16, ki je fiziološki inhibitor celičnega cikla in matične celice v tkivih izgubijo možnost samoobnove in deljenja.

• akumilacija metabolne škode – ROS – najškodljivejši koprodukti metabolizma, ki povzročijo lipidno peroksidacijo, kovalentno modifikacijo proteinov in DNA. Njihovo število se s staranjem povečuje, zaradi daljše izpostavljenosti vplivom iz okolja in vse slabše obrambe proti ROS.

• rastni faktorji – rastni faktorji in intracelularne kaskade lahko izničijo delovanje Sir2 proteina in na ta način zmanjšajo stabilnost DNA in reducirajo življenjsko dobo.


- 9 -

VNETJEVnetje je odgovor organizma, ki je namenjen odstranjenju povzročitelja poškodbe tkiva, kot tudi nekrotičnih celice, ki so nastale zaradi delovanja škodljivega dejavnika. To se doseže tako, da vnetje redči, uničuje in drugače nevtralizira škodljive dejavnike (mikrobi, toksini). Vendar sam proces vnetja lahko povzroči dosti škode. Celice in proteini obrambe ponavadi krožijo v krvi in namen vnetja je, da so prineseni na mesto poškodbe. Vnetje delimo na akutno in na kronično vnetje. Akutno vnetje je kratko in traja od nekaj minut do nekaj dni ter na mestu vnetja pride do eksudata tekočine in plazemskih proteinov in akumulacije nevtrofilcev. Kronično vnetje pa je tipizirano z influksom limfocitov in makrofagov in žilne proliferacije in fibroze. Klinične manifestacije vnetja nastanejo zaradi vazodilatacije in rekrutacije celic:

• vročina – calor• rdečina – rubor• zatekanje – tumor• bolečina – dolor• izguba funkcije – functio laesa

Bolečina in izguba funkcije nastaneta zaradi izpusta mediatorjev vnetja in škode, ki jih povzročijo levkociti.

AKUTNO VNETJEAkutno vnetje je hiter odziv na poškodbo ali tujke, ki je namenjeno temu, da prinese levkocite in plazemske proteine na mesto vnetja. Pri akutnem vnetju pride do:

• vsakularnih sprememb:o vazodilatacija: po prehodni vazokonstrokciji pride do vazodilatacije, ki napolni kapilarna mrežja

in povzroči rdečico (erytema) in toploto na mestu vnetja. Zaradi povečane permeabilnosti, začnejo plazma in plazemski proteini uhajati v ekstracelularni prostor, zaradi česar pride do povečane viskoznosti krvi in posledično počasnejšega toka – ta proces se imenuje staza. pride tudi do marginacije levkocitov (predvsem nevtrofilci se začnejo nabirati ob endotelijski površini žil).

o povečana vaskularna permeabilnost – Zaradi vazodilatacije pride do povečanega hidrostatskega tlaka v lumnu kapilar, kar privede do povečane ultrafiltracije plazme. V intersticiju se nabira tekočina, ki je prosta plazemskih proteinov in se imenuje transudat. Kmalu se poveča tudi permeabilnost kapilar in v intersticij začnejo vdirati plazemski proteini in tudi celice, kar privede do tvorbe eksudata (povečana količina tekočine, ki vsebuje plazemske proteine v intersticiju). Ker se poveča koloidno-osmotski tlak v intersticiju, to zadržuje vodo in ione, kar pripelje do edema. Vzrokov za povečano permeabilnost kapilar pa je več:

kontrakcija endotelijskih celic, ki pripelje do praznin v postkapilarnih venulah. To je reverzibilen proces, ki ga izzovejo histamin, bradikinin, levkotrieni… Ta odogovor je ponavadi kratkotrajen (par deset minut). Podaljšan odgovor lahko povzročijo spremembe v citoskeletni organizaciji celic, ki jih povzročijo citokini, kot so TNF in IL-1 (v 24 h ali več)

poškodba endotelija, ki povzroči nekrozo endotelnih celic in posledično puščanje žilja. “Puščanje” v večini primerov nastopi takoj po poškodbi in vztraja nekaj ur do dni. Lahko pa poškodba privede do t.i. “zakasnjenega puščanja”, ko se venulno “puščanje” začne par ur po poškodbi in tudi vztraja dalj časa (npr. sončne opekline dobimo šele naslednji dan).

poškodba endotelija, ki je mediirana s strani levkocitov nastane, ko se levkociti akumuliramo ob žilni steni

povečana transcitoza – postane povečana po izpostavljenosti endotelija različnim faktorjem, kot je VEGF (“vascular endothelial growth factor”)

“puščanje” iz novonastajajočih žil – ob obnovi tkiva pride do angiogeneze. Dokler endotelijske celice ne dozorijo (nastanek tesnih stikov), prihaja do krvavitev. Novonastale celice imajo povečano število receptorjev za vnetne mediatorje.

• celičnih sprememb – migracija levkocitov na mesto poškodbe (rekrutacija in aktivacija). Slaba stran aktivirani levkocitov je, da lahko povzročijo poškodbe tkiva, saj ne razlikujejo med poškodovanim tkivom in mikrobi, ki tkivo napadajo:

o levkocitna rekrutacija – rekrutacija levkocitov na mesto vnetja je sestavljena iz sekvence dogodkov:

marginacija in kotaljenje po endoteliju – v majhnih žilah se večji levkociti zadržujejo (v nasprotju s hitrejšimi eritrociti) ob žilnem endoteliju, tako da imajo še posebej ob


- 10 -

stazi dobro priložnost za interakcijo z žilnim endotelijem. Temu zbiranju na periferiji pravimo marginacija, ki ji sledi kotaljenje levkocitov ob žilnem endoteliju. Za kotaljenje so zadolžene šibke povezave med žilnim endotelijem in levkociti, ki jih omogočajo receptorji z družine selektinov. To so receptorji, ki so izraženi na levkocitih in endotelnih celicah in se vežejo na molekule, ki vsebujejo sialicirane oligosaharide. Endotelijski selektini, ki so ponavadi izraženi v nizkih koncentracijah, se povečajo v številu ob stimulaciji endotelnih celic s številnimi mediatorji. Zato je vezava levkocitov omejena le na mesta kjer dejansko poteka vnetje (npr. histamin povzroči eksocitozo veziklov, ki so v citoplazni endotelijskih celic in vsebujejo P-selektin, dočim IL-1 in TNF povzročita enake spremembe pri veziklih z E-selektinom).

adhezija in transmigracija – kotaljenju vzdolž endotelija sledi tesna adhezija na endotelij, ki je mogoča zaradi integrinov, ki se nahajajo na levkocitih in njihovih ligandov, ki se nahajajo na endotelnih celicah. Integrini so na normalnih levkocitih prisotni v t.i. “low affinity state”. Različni kemokini (kemične snovi, ki jih izločajo celice na mestu vnetja ), lahko aktivirajo levkocitne integrine, da se le-ti spremenijo v t.i. “high affinity state”. Ob istem času drugi citokini (IL-1, TNF) aktivirajo endotelne celice, da le-te povečajo ekspresijo ligandov za integrine (ligandi za integrine – ICAM-1 (intercellular adhession moleculle 1), VCAM-1 (vascullar cell adhesion mollecule 1)) Neto produkt delovanja citokinov je trdna povezava med endotelijem in levkociti.

migracija skozi endotelij – Levkociti migrirajo skozi endotelij, tako, da se stisnejo med tesnimi stiki, ki so v endoteliju. Temu pravimo diapedeza in se vrši predvsem v venulah sistemskega obtoka. Bazalno membrano preidejo levkociti tako, da sprostijo kolagenaze in lokalno razgradijo kolagen.

kemotaksa – To je gibanje levkocitov proti mestu največje koncentracije določene snovi, ki je najpogosteje najvišja na mestu vnetja (te snovi so sproducirane kot odgovor na infekcije, poškodbe tkiva in med imunološkimi reakcijami). Kemotaktične substance so različne:

• bakterijski produkti• citokini (posebni predstavniki kemokinske družine)• komponente sistema komplementa• produkti lipooksigenazne funkcije metabolizma arhidonske kisline (levkotrien

B4)Levkociti, se gibljejo tako, da iz njih izraščajo psevdopodiji in se zasidrajo v ECM in jih vlečejo naprej.

o levkocitna aktivacija – stimulusi za aktivacijo so različni mikrobi, produkti nekrotičnih celic in različni mediatorji. Receptorje za te stimuluse imajo levkociti na svoji površini, to so t.i. toll receptorji. Stik teh receptorjev s stimulusi povzroči številne odgovore v levkocitih, ki jih s skupnim imenom imenujemo levkocitna aktivacija. K levkocitni aktivaciji sodijo:

fagocitoza partiklov – specifični površinski receptorji na levkocitih zaznajo delce mikrobov ali mrtvih celic, oziroma opsoninov (to so gostiteljevi proteini, ko označijo celico za fagocitozo). Pomembni opsonini pa so:

• IgG – vežejo se na površinske antigene mikrobov, nanje pa se veže Fc receptor na površini levkocitov

• produkti komplementnega proteina C3, na katere se vežejo komplementni receptorji 1 in 3 na površini levkocitov.

• kolektini – plazemski lektini, ki se vežejo na ogljikohidratno domeno na mikrobih in na katere se veže kolektinski receptor na levkocitih.

onesposobitev mikrobov – Po združitvi lizosoma s fagosomom pride do nastanka fagolizosoma. Najpomembnejši mehanizmi za razgradnjo fagolizosomov so ROS, RNS in lizosomski encimi. Pride do aktivacije fagocitne oksidaze, ki povzroči nastanek superoksidnega aniona in pretvorbo le-tega v H2O2. Lizosomi nevtrofilcev vsebujejo tudi mieloperoksidazo, ki ob prisotnosti Cl- pretvori H2O2 v hipokloridni radikal, ki uniči bakterije s halogenizacijo ali lipidno in proteinsko peroksidacijo. Mrtve mikroorganizme potem razgradijo lizosomske kisle hidroksilaze. Obstajajo tudi drugi mehanizmi ubijanja patogenov; npr. protein, ki povečuje permeabilnost bakterij, lizocim (povzroča degradacijo oligosaharidnega plašča), glavni bazični protein…

Aktivirani levkociti pa lahko povzročijo škodo tudi tkivu gostitelja (npr. pri tuberkulozi odgovor gostitelja povzroči več škode kot mikrob sam). Poškodba tkiva se zgodi, če je obramba naravnana proti napačnim antigenom (alergične reakcije, avtoimunske bolezni… ). Lahko pride tudi do izpusta fagolizosomske vsebine v normalno tkivo (lizocim, ROS, RNS….), kar tudi privede do tkivne poškodbe.


- 11 -

Levkociti so lahko defektni, kar pripelje do povečane dovzetnosti za poškodbe, kar se lahko povzroči različne bolezni (astma, zavrnitev presadka, glomerulonefritis, septični šok, vaskulitis… str.41 table: 2-2).

• limfnih sprememb – poveča se limfna drenaža, ki pomaga odstranjevati odvečno tekočino, levkocite in derbis iz intersticija. Lahko odnese tudi agens, ki je povzročil vnetje. Na ta način se lahko limfne žile in bezgavke sekundarno vnamejo (limfagitis, limfadenitis). Klinično pomembno je, če iz mesta vnetja oz. poškodbe tečejo rdeče podkožne strije, kar kaže na vnetje limfnih žil, ki je lahko povezano tudi z bolečim vnetjem bezgavk (t.i. limfadenitisom).

Vrsta celic, ki pride na mesto vnetja je odvisno od vrste vnetja. Pri akutnem vnetju so prvih 6-24 ur prisotni predvsem nevtrofilci (ker jih je v krvi več, hitreje se odzivajo na kemokine kot monociti in močneje se pritrdijo na endotelij, zato jih je v zgodnjih fazah vnetja več kot monocitov), ki jih kasneje (24-48 ur) nadomestijo monociti. Nevtrofilci ponavadi izginejo po 24-48 urah, monociti pa v vnetem tkivu preživijo dlje. (str 37; F:2.5)

Akutno vnetje lahko sproži cela množica stimulusov:• infekcije – (bakterijske, virusne, glivične in parazitske), so med najpogostejšimi kliničnimi vzroki vnetij• travma – penetracija tkiva• fizikalni in kemijski stimulusi – (opekline, ozebline, radiacija, različni toksini…)• tujki – blato, umazanija• alergijske reakcije – na tujke (klasična alergija) in proti lastnim antigenom (avtoimunske reakcije)

MOŽNI IZIDI AKUTNEGA VNETJA:Po navadi so trije možni izidi akutnega vnetja:

• resolucija – če je poškodba kratkotrajna, in je poškodba tkiva minimalna, pride do povrnitve histološke in funkcijske normalnosti (nevtralizacija kemičnih mediatorjev, normalizacija vaskularne permeabilnosti, zmanjšana migracija levkocitov in smrt nevtrofilcev). Fagocitoza nekroznega tkiva in derbisa ter limfna drenaža izničijo edem .

• nadaljevanje v kronično vnetje – če se povzročitelja ne odstrani, lahko akutno vnetje nadaljuje v kronično vnetje, ki mu lahko v nadaljevanju (glede na obseg vnetja) sledi povrnitev normalne funkcije ali pa brazgotinjenje.

• brazgotinjenje oz. reparacija – ko je poškodba (vnetje) prehudo, da bi se tkivo po njem obnovilo, pride do vrasta vezivnega tkiva in rezultirajoče fibroze. Absces se ponavadi konča z brazgotinjenjem.

MORFOLOGIJA AKUTNEGA VNETJA Akuto vnetje ima več morfoloških izgledov, ki jih lahko klasificiramo v:

• serozno vnetje – pride do izliva vodene, s proteini revne vodne vsebine, ki pride lahko iz seruma, oz. mezotelnih celic (peritonealna, perikardialna, plevralna votlina – tekočina znotraj serozne votline se imenuje efuzija). Primer seroznega vnetja sta npr. perikarditisi in žulj (str. 44, F:2-10).

• fibrozno vnetje – pri resnejših poškodbah → velika žilna permeabilnost → do mesta vnetja pridejo tudi večje molekule, kot je fibrinogen → pride do tvorbe fibrina, ki se v histološkem preparatu vidi kot eozinofilno mrežje. Fibrozno vnetje je značilno za vnetje perikarda, plevre, mening… (str. 44, F:2-11).

• bakterijsko vnetje – se manifestira z veliko količino gnoja (ta sestoji iz nevtrofilcev, nekrotičnega tkiva in edema). Skupki gnoja znotraj tkiva se imenujejo abscesi – (str 45, F: 2-12). Abscesi so ponavadi nekrotične regije obdane s plastjo ohranjenih nevtrofilcev in dilatiranimi žilami. Navadno se nadomestijo s fibroznim tkivom.

• ulkusi – je vdolbina v tkivu, ki nastane ob vnetju zaradi nekroze tkiva na površini ali pa tik pod površino (str 45; F:2-13). Ulkuse ponavadi srečamo, kot posledico vnetja mukoze v ustih, želodcu, tankem črevesu, urogenitalnem traktu, pogosta pa je tudi subkutana nekroza spodnjih ekstremitet pri starejših osebah z motnjami v prekrvavitvi (diabetes).

KEMIČNI MEDIATORJI VNETJATe substance lahko sproducirajo celice na mestu vnetja, ali pa krožijo po krvi in se ob vnetju aktivirajo (te v krvi izplavjajo predvsem jetra – aktivacija poteka s proteolitsko razgradnjo).

Celični mediatorji – sproščajo jih predvsem makrofagi, mastociti, endotelijske celice in levkociti na mestu vnetja. Sproščene snovi so:

• vazoaktivni amini:o histamin – sprošča se predvsem iz mastocitov blizu mesta vnetja, kot odgovor na a) fizikalno

poškodbo (npr. vročina), b) imunske reakcije, ki vključujejo vezavo IgE protiteles na Fc receptorje na mastocitih, c) C3a in C5a fragmente komplementa (anafilatoksine) ter različne


- 12 -

proteine in citokine. Histamin povzroči vazodilatacijo in poveča vaskularno permeabilnost (endotelijska kontrakcija in intraendotelialne luknje). Inaktivirajo ga histaminaze.

o serotonin – ima podobne učinke, kot histamin, sproščajo pa ga predvsem trombociti (skupaj s histaminom, ADP-jem in Ca2+)

• derivati arhidonske kisline: Glavni viri derivatov arhidonske kisline so levkociti, mastociti, endotelijske celice in trombociti. Arhidonska kislina se iz membrane sprosti s pomočjo delovanja fosfolipaze, ki jo aktivirajo mehanični, kemični, fizikalni stimulusi ter različni mediatorji. Imamo 2 poti nastanka eikozanoidov (derivatov arhidonske kisline):

o ciklooksigenazna pot – pri tej poti nastanejo tromboksani in prostaglandini. Posamezni encimi, ki sodelujejo pri produkciji specifičnih ciklooksigenaz so tkivno specifični (TXA2 in PGI2). Prostaglandini, ki jih izdelujejo mastociti so močni vazodilatatorji. PG so udeleženi pri vročini in vnetju , PGE2 pa je poveča občutljivost na bolečino.

o lipooksigenazna pot – za prvi korak je zadolžena 5-lipooksigenaza in pretvori arihidonsko kislino preko 5-HPETE v levkotriene. LTB4 izdelujejo predvsem nevtrofilci in makrofagi ter je predvsem kemotaktična substanca, ki privlači ostale nevtrofilce, za razliko od LTC4, LTD4, ki jih izdelujejo predvsem mastociti in povzročijo vazokonstrikcijo, bronhospazem in povečajo vaskularno permeabilnost. Ko levkociti vstopijo v tkivo, spremenijo prekurzor 5-HPETE (str 48, F:2-15) v lipoksine, ki zavirajo vnetja. Tudi trombociti tvorijo lipoksine.

Ciklooksigenazno pot lahko blokiramo s pomočjo NSAID (ibuprofen) – za zdravljenje bolečine in vročine. Fosfolipazo, ki pa povzroči odcep arhidonske kisline iz fosfolipidov, pa inhibiramo z glukokortikoidi, ki so zelo močna protivnetna zdravila in blokirajo sintezo PG, TX in LT.

• PAF – (acetil glicerol eter fosfoholin), nastaja iz membranskih fosfolipidov nevtrofilcev, monocitov, bazofilcev, endotelnih celic in trombocitov, s pomočjo delovanja fosfolipaze A2 in povzroča vazokonstrikcijo, bronhokonstrikcijo, levkocitno adhezijo, kemotakso, degranulacijo. Njegov nastanek je spodbujajo eikozanoidov.

• citokini – sodelujejo pri vnetju in imunskih odgovorih, ter jih delimo na več podskupin:o TNF in IL-1 (str 49 F:2-16) – izdelujejo jih predvsem aktivirani makrofagi (tudi endo., mastociti),

ki so stimulirani s strani mikrobnih produktov, endotoksinov (bakterijskih) in različnih imunskih kompleksov. Njuna glavna vloga je endotelijska aktivacija (stimulirata ekspresijo adhezijskih molekul na endotelijskih celicah, kar pripelje do migracije levkocitov). IL-1 aktivira fibroblaste, kar se kaže v povečani produkciji ECM-a. Kri jih lahko odnese tudi proč od mesta vnetja, kjer pa spodbujata nastanek vročine, zaspanosti, sintezo reaktantov akutne faze v jetrih, sintezo ACTH, kaheksije… torej stanj, ki so povezana z infekcijo ali vnetjem.

• kemokini – so proteini, ki delujejo kot kemoatraktivne substance za številne podvrste levkocitov. Lahko so sintetizirani kot odgovor na vnetje in pritegnejo različne levkocite, na mesto vnetja. Njihova naloga je tudi aktivacija levkocitov. Nekateri kemokini pa se izražajo tudi konstitutivno v tkivih in skrbijo, da se različne celične populacije nahajajo na različnih delih tkiva (različna lokacija limfocitov T in B v vranici in bezgavkah). Dve veliki skupini kemokinov se definira na podlagi zaporedja AK:

o CXC kemokini – kemokini, ki imajo med ohranjeno zaporedje dveh cisteinov vstavljeno še eno aminokislino, učinkujejo predvsem na nevtrofilce, nastanejo pa pod vplivom IL-1 in TNF-ja.

o CC kemokini – cisteina sta v teh kemokinih skupaj, privabljajo pa predvsem monocite • ROS – so sintetizirani s pomočjo fagocitne oksidaze in se sproščajo iz nevtrofilcev, makrofagov, ki jih

aktivirajo mikrobi, imunski kompleksi, citokini in številni drugi vnetni dejavniki. V nizkih koncentracijah ROS amplificirajo kaskade vnetnih mediatorjev, v višjih koncentracijah pa so odgovorni za poškodbo tkiv preko mehanizmov, kot so: 1.) endotelna poškodba s trombozo in povečano permeabilnostjo, 2.) aktivacija proteaznega sistema in 3.) direktna poškodba s peroksidacijo lipidov, kovalentno modifikacijo proteinov…

• NO – (str 50, F:2-17) izraža se v možganih, žilah in makrofagih. Sintetizira ga NO sintetaza (NOS). Poznamo 3 tipe NOS-ov. Pri vnetju je pomembna t.i. inducibilna NOS-a (iNOS), ki je prisotna v makrofagih in endotelijskih celicah in jo inducirajo različni vnetni mediatorji (IL-2, TNF…). NO ima pri vnetju številne vloge: 1.) vazodilatacija, 2.) antagonist vsem stopnjam aktivacije trombocitov, 3.) redukcija levkocitne rekrutacije, 4.) deluje kot citotoksična snov v aktiviranih makrofagih.

• lizosomski encimi levkocitov – največ škode pri nevtralnem pH-ju v tkivu naredijo nevtralne proteaze (kisle so neaktivne), tako da razgrajujejo kolagen, elastin, bazalne membrane in številne ostale matriksne proteine. Aktivirajo tudi frakciji komplementnega sistema, tako da iz C3 in C5 nastaneta C3a in C5a (vazoaktivna mediatorja). Da ne pride do prevelikih poškodb skrbijo v serumu prisotne antiproteaze, ki jih inaktivirajo. Če pride do pomanjkanja teh antiproteaz lahko pride do resnih tkivnih poškodb.

• nevropeptidi – nevroni izločajo signalne proteine, ki lahko prav tako začnejo vnetni odgovor (substanca P) ter prenašajo bolečino, uravnavajo vaskularni tonus, permeabilnost… Nevroni, ki izločajo nevropeptide so prisotno zlasti v respiratornem in gastrointestinalnem traktu.


- 13 -

Plazemski proteinski mediatorji – v vnetnih reakcijah so udeleženi proteini treh med seboj povezanih sistemov:

• proteini sistema komplementa – proteini, ki se v plazmi nahajajo v neaktivni obliki (od C1 do C9) . Za njihovo aktivacijo je potrebna proteoliza in tudi sami delujejo kot encimi, tako da se sproži encimska kaskada aktivacije. Kritična je aktivacija C3-ja, ki se lahko aktivira na 3 načine:

o klasična pot aktivacije – na antigen-protitelo kompleks se veže C1o alternativna pot aktivacije – aktivacijo povzročijo polisaharidi bakterijske cel. stene ter

specifični plazemski proteini (properdin, faktor B)o lektinska pot aktivacije – plazemski lektin se veže na manozni ostanek mikrobne cel. stene in

aktivira zgodnji korak v klasični poti (ni potrebe po antigen-protitelo-C1 kompleksu)Vse te tri poti vodijo v tvorbo C3-konvertaze, ki spremeni C3 v C3a in C3b (lahko se poveže s C3 konvertaznim sistemom tako da nastane C5 konvertazni sistem; C5 lahko aktivira tudi trombin). Učinki komplementnih sestavin pa so različni:

o C3a in C5a povečata vaskularno permeabilnost in spodbudita vazodilatacijo, tako da spodbudita mastocite k sproščanju histamina (sta anafilatoksina). C5a lahko aktivira lipooksigenazno pot AA,

o C5a aktivira levkocite (aktivacija, adhezija in kemotaksa),o fagocitoza – C3b, ko je pritrjen na površino mikroba, opsonizira mikrob in povzroči njegovo

hitrejšo fagocitozo,o aktivacija komplementnega sistema sproducira C5b-9 ali MAC (membrane attack complex)

sistem, ki ustvari pore v mikrobih.Normalne celice so zaščitene, saj se na njihovih membranah in v plazmi nahajajo inhibitorji komplementnega sistema, vendar če je komplementni odgovor premočan tudi ti ne pomagajo in komplementni sistem lahko povzroči tkivno poškodbo.

• koagulazni in kininski sistem (str 52,F:2-19) – Centralni korak pri vnetju je aktivacija faktorja XII, (Hagemanov faktor) – aktivira se, ko pride v stik z kolagenom, bazalno membrano ali trombociti ob prisotnosti kininogena. Aktiviran Hagemanov faktor (XIIa) ima številne funkcije:

o sodeluje v kininskem sistemu in spodbuja izdelavo vazoaktivni kininov – aktivacija kininskega sistema pripelje do tvorbe bradikinina iz kininogena. Bradikinin poveča permeabilnost žilja, vazodilatacijo in bronhokonstrikcijo. Kalikerin, ki je intermediat v kininski kaskadi, je aktivator faktorja XII.

o sodeluje v koagulacijski kaskadi • Xa – poveča premeabilnost žilja in sodeluje v levkocitni emigraciji,• trombin – poveča adhezijo levkocitov in med proteolitično razgradnjo fibrinogena

generira fibrinopeptide, ki povečajo permeablinost in so kemotaktični za levkocite.o spodbudi fibrinolitični sistem – preprečevanje pretirane koagulacije. Plazmin (aktivni

plazminogen) povzroči aktivacijo C3 in aktivira faktor XII ter s tem amplificira reakcijo.o sam aktivira komplementni sistem

KRONIČNO VNETJEKronično vnetje je vnetje dolgega trajanja (tedni do leta), kjer obenem poteka vnetje, tkivna poškodba in proces celjenja. Vzrokov za kronično vnetje je več:

• perzistentna okužba z mikrobi, ki jih je težko odstraniti – bakterija, ki povzroča sifilis, številni virusi in glive, ostanejo v telesu dolgo časa in izzovejo odgovor preko T-limfocitov (t.i. “zapoznela hipersenzitivnost”)

• imunsko posredovana vnetne bolezeni – poznamo 2 tipa takih bolezni, ki so kronično prisotna:o avtoimunske bolezni – imunski odgovor proti telesu lastnim antigenom, ki povzroči kronično

(saj so lastni antigeni vedno prisotni) poškodbo tkiva in vnetje (npr. revmatoidni artritis),o alergijske reakcije – imunske bolezni proti substancam, ki so non-stop prisotne v našem

okolju. (astma).Te bolezni lahko kažejo mešane znake akutnega in kroničnega vnetja, saj so vedno znova vzbujene.

• izpostavljenost toksičnim sestavinam – nerazgradljive eksogene substance (npr. silikati), se lahko usidrajo v tkivu in povzročajo vnetje (npr. silikoza).

CELICE KRONIČNEGA VNETJA:• makrofagi – tkivni makrofagi so dominantne celice kroničnega vnetja in nastanejo iz krožečih monocitov

(le-ti se ob prihodu v tkivo preobrazijo v makrofage, Kupferjeve celice, mikroglijo… t.i. celice mononuklearnega fagocitnega sistema oz. retikuloendotelijske celice). Preobrazba monocitov v makrofage, ko pridejo v tkivo, se kaže kot povečanje teh celic in podaljšanje njihove življenjske dobe. Lahko pa se še aktivirajo z endotoksini, citokini (INF-γ) in ostalimi mediatorji vnetja ter tako postanejo sposobnejši v pobijanju mikroorganizmov (postanejo še večji, več lizosomskih encimov…). Pod


- 14 -

svetlobnim mikroskopom so aktivirani makrofagi videti roza, veliki in ploski (epiteloidne celice). Po aktivaciji izločajo:

o kisle in nevtralne proteaze (tkivna poškodba), proinflamitorne substance (plazminogenski aktivator), NO, ROS, eikozanoide, citokine (IL-2 in TNF), ter različne rastne faktorje (sodelujejo pri obnovi tkiva)

Če vnetje vztraja, aktivirani monociti ostanejo na mestu vnetja (zaradi stalnega dotoka limfocitnih kemokinov). INF-γ lahko povzroči fuzijo makrofagov, tako da nastanejo t.i. celice velikanke.

• limfociti – limfociti T in B migrirajo na mesto vnetja/infekcije pod vplivom istih molekul, ki privlačijo ostale levkocite (adhezijske, kemotaktične molekule). Učinkovanje levkocitov na makrofage in spet teh na levkocite je zanimivo. Makrofagi izražajo na svoji površini antigene, kostimulatorje in izločajo citokine (IL-12), ki vsi stimulirajo limfocite T, aktivirani limfociti T pa izločajo citokine (INF-γ…), ki stimulirajo makrofage. Tako pride do sklenitve stimulativnega kroga, pospeševanja in vzdrževanja vnetja. Iz limfocitov B pa se razvijejo plazmatke, ki izločajo protitelesa. Pri hudem kroničnem vnetju je lahko vnetni celic toliko, da neko tkivo dobi podobo limfoidnega organa (včasih lahko v njem obstajajo tudi germativni centri) – taka organizacija je vidna v sinoviji pri revmatoidnem arteitisu.

• eozinofilci – najdemo jih pri okužbah s paraziti, ali pa pri alergijskih reakcijah (na površini imajo IgE). Vsebujejo glavni bazični protein, ki je toksičen za parazite, vendar povzroča tudi nekrozo epitelija.

• mastociti – so razporejeni v vezivnem tkivu preko celotnega organizma. Vsebujejo IgE na svoji površini in so lahko udeleženi pri alergičnih reakcijah. Aktivacija IgE receptorjev povzroči degranulacijo in sproščanje histamina in derivatov AA, ki povzročijo vnetje. Imajo tudi glavno vlogo pri nastanku anafilaktičnega šoka.

• nevtrofilci – čeprav so ti specifični za akutno vnetje, jih najdemo tudi na mestih kroničnega vnetja, kot posledica prisotnosti mikrobov, nekroze ali makrofagnih mediatorjev.

GRANULOMSKO VNETJE – je vnetje za katerega je značilna agregacija aktiviranih makrofagov okoli povzročitelja. Granulomi nastanejo kot perzistenten odgovor T-limfocitov na okužbe z različnimi mikrobi (Mycobacterium tuberculosis, T. pallidum…), saj so T-limfociti zadolženi za aktivacijo makrofagov. Če v tkivu naletimo na granulom moramo najprej in vedno izključiti tuberkulozo!!! Granuloma omeji napadalca, vendar pa je lahko (skupaj s posledično fibrozo) razlog za disfunkcijo organa. Granulom mikroskopsko prepoznamo kot skupek epiteloidnih celic z rožnato citoplazmom, ki jih obkrožajo limfociti, ki izločajo citokine in tako poskrbijo za konstantno aktivacijo makrofagov. Pri starejših granulomih lahko naletimo na celice velikanke. Pri npr. tuberkulozi lahko granulom vsebuje zaradi poškodbe s prostimi radikali in ishemije obširna nekrotična območja, ki imajo sirast izgled (t.i. sirasta nekroza) (str 57, F:2-23), ki je pod mikroskopom viden kot amorfen eozinofilen derbis brez celic.

SISTEMSKI UČINKI VNETJAPravimo jim tudi reakcija akutne faze in nastanejo predvsem zaradi delovanja različnih citokinov (TNF, IL-2, IL-6). TNF navadno stimulira nastanek IL-1, ki ima podobne biološke učinke, le-ta pa stimulira nastanek IL6. Znaki, ki jih opazimo pa so:

• vročina – povišanje telesne temp. za 1-4 °C, še posebej, ko je vnetje povzročeno zaradi infekta. Eksogeni pirogeni (bakterijski LPS), povzročijo nastanek endogenih pirogenov (IL-1, TNF), ki povzročita v hipotalamičnem žilnem endoteliju nastanek PGE2 (ihnibicija z NSAID!), spremeni “set point” na višjo vrednost. Mehanizem delovanja vročine je neznan.

• povišana koncentracija proteinov akutne faze – Koncentracija teh proteinov (nastajajo v jetrih), se lahko poveča tudi za več kot 100-krat (povečano sintezo povzroči predvsem IL-6). To so CRP, fibrinogen in serumski amiloid A. CRP in SAA opsonizirata bakterije, dočim povišana raven fibrinogena povzroči agregacijo eritrocitov (v diagnostiki merimo hitrost sedimentacije, ki se ob vnetju poveča). Kronično povišan CRP je lahko indikator ateroskleroze (saj je le-ta vrsta vnetje).

• povišani levkociti – Iz 20 se povzpnejo na 40 do 100 tisoč/μL. Njihovo število se poveča zaradi delovanja TNF in IL-1, ki povzročita hitrejše izpuščanje iz rezerv v kostnem mozgu. Podaljšane infekcije pa stimulirajo nastanek CSF (colony stimulating factors), ki povečajo produkcijo levkocitov in tako nadomestijo levkocite, ki se porabljajo pri vnetju. Bakterijske infekcije – nevtrofilija; virusne infekcije – limfocitoza, parazitne infekcije in alergične reakcije – eozinofilija. Nekatere infekcije pa lahko povzročijo zmanjšano število levkocitov v krvi oz. levkopenijo, zaradi citokinsko posredovane sekvestracije limfocitov v bezgavke.

• ostale spremembe – poveča se frekvenca srca, pritisk, poviša se temperatura (zmanjša se potenje, pride do vazokonstrikcije, dergetanja in občutka, “da nas zebe”…). Pride do somnolence… najverjetneje zaradi delovanja citokinov na možgane. Lahko pride do kaheksije, saj TNF zavre apetit in mobilizira zaloge maščobe

sepsa – pri sepsi velike količine LPS in mikroorganizmov v krvi povzročijo nastanek enormnih količin citokinov (TNF, IL-1, IL-12). Visok TNF povzroči diseminirano intravaskularno koagulacijo (DIC), hipoglikemijo in hipotenzivni šok, kar s skupno besedo označimo kot septični šok.


- 15 -

OBNOVA POŠKODOVANEGA TKIVAZa preživetje organizma je nujno, da je sposoben popraviti poškodbe, ki so nastale zaradi infekcije in vnetja. Poznamo 2 tipa popravila poškodb: 1. regeneracija – sposobnost tkiva, da se povrne v stanje, kot je bilo pred poškodbo; 2. tvorjenje brazgotin ali reparacija – če je poškodba prevelika, da bi prišlo do regeneracije, na mestu

poškodbe pride do odlaganja fibrina (brazgotina) (str 60; F:3-1); Če se fibroza razvije v prostoru, kjer se nahaja vnetni eksudat, temu skupku pravimo organizacija.

TKIVNA REPARACIJA – med tkivno reparacijo se zgodi veliko proliferativnih sprememb: 1. proliferacija ostankov tkiva, 2. proliferacija žilnega endotelija, 3. proliferacija fibroblastov . Proliferacijo teh tkiv spodbujajo rastni faktorji.

PROLIFERATIVNA SPOSOBNOST TKIV – Glede na proliferativno sposobnost delimo tkiva na 3 skupine:• tkiva, kjer se celice neprestano delijo (labilna tkiva) – celice takih tkiv se kar naprej obnavljajo z

dozorevanjem matičnih celic in proliferacijo zrelih celic (hemopoetične celice, endoteliji…). Ta tkiva se po poškodbi lahko obnovijo, če le ostanejo matične celice neprizadete.

• stabilna tkiva – celice takega tkiva so v fazi G0 in imajo v normalnih razmerah samo minimalne možnosti replikacije. Lahko pa proliferirajo, kot odgovor na poškodbo ali izgubo mase tkiva (parenhim jeter, pankreasa, ledvic, fibroblasti, GMC…). Imajo le omejeno sposobnost regeneracije po poškodbi.

• stalna tkiva – celice teh tkiv so v postnatalnem življenju polno diferencirane in nimajo zmožnosti proliferacije (srce, nevroni), tako da je poškodba možganov ali srca ireverzibilna in se “zazdravi” z brazgotino (čeprav pravijo da obstaja omejena proliferativna kapaciteta, pa ta ni zadostna, da bi prišlo do obnove po poškodbi).

MATIČNE CELICE – V večini labilnih tkiv se odmrle celice nadomeščajo z diferenciacijo in proliferacijo matičnih celic (v koži celice zorijo vse bolj, čim bližje so vrhu epitelija). Matične celice imajo dvoje pomembnih lastnosti:

• asimetrična replikacija – po vsakih nekaj replikacijah, se del matičnih celic diferencira, del pa jih ostane nediferenciranih in je še vedno sposobnih samoobnove.

• sposobnost samoobnove – napake na celicah se popravljajo same od sebe

Poznamo embrionalne matične celice, ki so pluripotentne, in odrasle matične celice, ki so prisotne v kostnem mozgu in drugih tkivih v telesu in so se sposobne diferencirati v več celičnih linij (npr. matične celice kostnega mozga se lahko diferencirajo v maščevje, hrustanec, kosti, endotelij, mišice…)

RASTNI FAKTORJI (str 64. T:3-1)Rastni faktor je izraz za protein, ki poveča celično populacijo tako, da spodbudi celično delitev, rast celic ter poveča sposobnost celičnega preživetja. Večina GF poleg stimulacije poliferacije stimulirajo še migracijo, diferenciacijo… Rastni faktorji delujejo tako, da “sprostijo zavore” za progresijo celic skozi celični cikel ter da preprečujejo apoptozo. Stimulirajo tudi nastajanje proteinov nadzora rasti, t.i. protoonkogene. Različno rastni faktorji imajo v različnih celicah različne učinke. Učinki se lahko razlikujejo tudi pri različnih koncentracijah rastnega faktorja na isti celici (TGF-β). Rastne faktorje lahko producirajo levkociti (npr. med vnetjem), parenhimske in stromalne celice (kot odgovor tkiva na izgubo mase, oz. poškodbo). Rastni faktorji se glede na razdaljo sproščajo na 3 načine: avtokrino, parakrino in endokrino. Receptorji zanje pa so lahko: receptorji z intrinzično kinazno aktivnostjo (npr. EGF), G-proteinski receptorji (npr. adrenalin) ali receptorji brez intrinzične kinazne aktivnosti (npr. eritropoetin).

ECMECM nadzoruje, proliferacijo, gibanje in diferenciacijo celic, ki živijo v njem. Poznamo 2 obliki ECM:

• intersticijski matriks – je tridimenzionalni amorfni gel, ki ga izločajo mezenhimske celice (fibroblasti). sestavljen pa je iz kolagena, fibronektina, elastina, proteoglikanov, hialuronske kisline…

• bazalna membrana – visoko organizirano vezivo okoli endo/epitelijskih celic, GMC, ki ga te celice (poleg mezenhimskih celic) tudi izločajo. Sestavlja ga predvsem kolagen IV in laminin.

Naloge ECM-ja so:• mehanična podpora – zasidranje, migracija in vzdrževanje polarnosti,• kontrola celične rasti – komponente ECM-ja lahko preko integrinov kontrolirajo cel. proliferacijo,• vzdrževanje celične diferenciacije – komponente ECM-ja lahko prav tako preko integrinov vplivajo na

celično diferenciacijo znotraj tkiv,• podlaga za tkivno obnovo – če ob poškodbi tkiva pride tudi do poškodbe ECM-ja bo prišlo do formacije

brazgotine (s kolagena),


- 16 -

• vzdrževanje tkivnega mikrookolja,• shranjevanje in prezentacija regulatornih molekul – na komponente ECM.-ja se lahko vežejo

rastni faktorji…, ki jih po potrebi (ob poškodbi) ECM na hitro izpusti in omogoči s tem hitro proliferacijo.

Sestavine ECM-ja:• kolagen – fibrilarni strukturni protein, ki zagotavlja natezno moč. V brazgotinah se nahaja predvsem

kolagen, ki svojo natezno moč pridobi zaradi navzkrižnih povezav, ki nastanejo s pomočjo encima lizil-oksidaze, ki potrebuje vitamin C kot kofaktor (pomanjkanje vitamina C vodi v skorbut, ki se kaže s skeletnimi deformacijami, nagnjenostjo k krvavitvam, slabim celjenjem ran, ...). Genetske napake pri sintezi kolagena sta osteogenesis imperfecta in Ehlers-Danlosov sindrom.

• elastin – daje tkivom podajnost oz. elastičnost (velike žile, maternica, koža in ligamenti). Za pravilno delovanje potrebuje elastin glikoprotein fibrilin. Nepravilnosti v sintezi fibrilina se kažejo kot Marfanov sindrom (nepravilnosti na skeletu, aorti…)

• proteoglikani in hialuronska kislina – tvorijo hidratantne gele in s tem omogočajo tkivom lubrikacijo in rezistenco na pritisk. Delujejo pa tudi kot rezervoarji rastnih faktorjev (predvsem proteoglikani).

• adhezivni glikoproteini in receptorji – imunoglobulini, katherini, selektini in integrini (prisotni na membranah vseh živalskih celic, razen eritrocitov) Omogočajo povezovanje med celicami, med celicami in ECM-jem in med komponentami ECM-j.a

REGENERACIJA TKIVTkiva se po poškodbi lahko obnovijo, pri tem procesu pa sodelujejo rastni faktorji. V stabilnih tkivih (z izjemo jeter), je to omejen proces (pankreas, adrenalke, tiroidna žleza). Jetra pa se lahko obnovijo, tudi če jih odrežemo 40-60%. Proliferacijo hepatocitov sprožita IL-6 in TNF, ki porineta hepatocte iz G0 v G1 fazo, progresija skozi celični cikel pa je odvisna še od prisotnosti rastnih faktorjev:

• HGF (hepatocyte growth factor) – izdelujejo ga fibroblasti, endotelijske celice in neparenhimske celice. Inducira proliferacijo hepatocitov ter večine epitelijskih celic (koža, dojke).

• EGF (epidermal growth factor), TGF-α (transforming growth factor-α) – mitogena za hepatocite in večino epitelijev. Pri celjenju ran na koži EGF producirajo keratinociti, makrofagi in vnetne celice.

POPRAVILO Z VEZIVNIM TKIVOM (str 74; T:3-2)Če je poškodba prevelika, pa ne pride do regeneracije tkiv (le ta se ne vrnejo v prvotno stanje), ampak pride do odlaganja veziva na mesto poškodbe. Način zdravljenja je sestavljen iz večih faz:

• angiogeneza (str 71, F3-12) – je pomemben proces pri celjenju rane, saj mora biti novonastalo tkivo zadostno prekrvavljeno. Prisotna sta 2 načina angiogeneze: a) nove endotelijske celice nastanejo z deljenjem že obstoječih na mestu poškodbe, b) nove endotelijske celice nastanejo iz endotelijskih prekurzorskih celic (EPC-jev), ki migrirajo na mesto poškodbe iz kostnega mozga. Nove žile, ki nastanejo med angiogenezo “puščajo”, saj se intraendotelni stiki še niso povsem razvili in ker VEGF(vascular endothelial growth factor) poveča permeabilnost kapilar. To razloži, zakaj je granulacijsko tkivo (str.72, F:3-11) edematozno in zakaj edem po poškodbi ostaja še po tem, ko je vnetje izginilo. V angiogenezi pa so udeleženi naslednji rastni faktorji:

o VEGF – veliko dejavnikov lahko povzroči sproščanje VEGF-jev, glavni med njimi pa je zagotovo hipoksija (tudi PDGF, TGF-β, TGF-α). VEGF spodbudi prolifercijo in mobilnost endotelijskih celic, ter tudi rekrutira EPC-je iz kostnega mozga. Nove kapilare pa morajo biti stabilizirane (to pomeni da jih morajo obdati podociti ali pa GMC ter vezivno tkivo). Za to nalogo pa so zadolženi Ang-1,2 (angiopoietini), PDGF in TGF-β.

o FGF (fibroblast growth factors) – Izdelujejo jih številne celice. FGF-2 sodeluje pri angiogenezi tako, da stimulira proliferacijo in migracijo endotelijskih celic. Spodbuja tudi migracijo makrofagov in fibroblastov na mesto poškodbe.

• migracija fibrobroblastov in depozicija ECM-ja – zgodaj se na mestu poškodbe razvijejo edem, rahlo vezivo in kapilare, t.i. granulacijsko tkivo, ki je podlaga za odlaganje ECM-ja na to področje. Pride do migracije in proliferacije fibroblastov na mestu poškodbe – za to so zadolženi številni rastni faktorji (PDGF, FGF2, TGF-β), ki nastanejo v endotelijskih in vnetnih celicah (makrofagi, ki jih je veliko v granulomskem tkivu, limfociti, mastociti). Fibroblasti postajajo vse bolj sintetsko aktivni. V 3-5 dni pride do produkcije kolagena. Tako se granulacijsko tkivo nadomesti z večinoma avaskularnim trdim vezivom, oziroma brazgotino.:

o TGF-β – v kontekstu vnetja in raparacije tkiva ima TGF-β 2 vlogi: TGF-β stimulira produkcijo kolagena, fibronektina, proteoglikanov, ter zavira

razgradjno kolagena (inhibira proteinaze in poveča aktivnost tkinvnih proteinaznih inhibitorjev - TIMPs). Sodeluje tudi pri fibrozi jeter, ledvic… po kroničnem vnetju.

TGF-β inhibira proliferacijo limfocitov in ima močan anti-inflamitorni učinek.o PDGF – producirajo ga makrofagi, GMC in številne tumorske celice ter je shranjen v

trombocitih. Iz njih se sprosti ob njihovi aktivaciji. Povzroči migracijo in proliferacijo fibroblastov, GMC in makrofagov.


- 17 -

o citokini (npr. IL-1, TNF) – povzročita proliferacijo fibroblastov in imata fibrogeni efekt.• remodelacija tkiva – izid popravila tkiva je odvisen od razmerja med sintezo in degradacijo ECM-ja.

ECM razgrajujejo matriksne metaloproteinaze (MMP-ji, so od Zn+ odvisni encimi), ki razgrajujejo fibrilarni kolagen, amorfni kolagen, fibronektin, proteoglikane, laminin… MMP-je izdelujejo številne celice (fibroblasti, makrofagi, nevtrofilci… ). Njihovo sintezo inhibirajo TGF-β in steroidi. Prisotni so v zimogenski obliki, za aktivacijo katerih so potrebne določene kemikalije ali proteaze (npr. plazmin), za katere se špekulira, da so prisotne le na mestu poškodbe (če so aktivne v zdravem tkivu lahko naredijo ogromno škodo). Kolagenaze pa inhibirajo tudi TIMP-i, ki jih proizvaja večina mezenhimskih celic.

CELJENJE KOŽNIH RAN (str 75, F:3-15)Pri celjenju kožnih ran pride do celjenja tako epitelija, kot zudi veziva pod epitelijem. Pri vsem tem pride do sodelovanja med ECM-jem in rastnimi faktorji, fizikalnimi pogoji… Celjenje kožnih je sestavljeno iz treh procesov: 1. inflamacija, 2. formacija granulacijskega tkiva, 3. remodelacija. Poznamo 2 načina kožnih ran:

• healing by first intention (HBFI) – pri čisti, neokuženi rani, ki ne prizadene veliko tkiva, pri kateri tvorba epitelija prevlada nad fibrozo:

o v prvih 24 h so vidni nevtrofilci, ki migrirajo proti fibrinskemu strdku.o 24-48 h – epeitelijske celice proliferirajo in migrirajo vzdolž dermisa in obenem tvorijo BM. o 3. dan – nevtrofilce nadomestijo makrofagi in granulacijsko tkivo vdre v vrezni prostor.

Epitelijske celice še naprej proliferirajo.o 5. dan – granulacijsko tkivo napolni celoten volumen vreznine, tvori se vse več kolagena in

epidermis doseže normalno debelino.o 2. teden – akumulacija kolagena in proliferacija fibroblastov. Levkocitni infiltrat, edem in

povečana vaskulizacija počasi izgineta.o 1. mesec – vezivno tkivo je brez vnetnih celic in pokrito z normalnim epidermisom.

• healing by second intention (HBSI) – ko so poškodbe kože večje (večje rane, abscesi, ulkusi…) (str 76, F3-16), pride do HBSI-ja . Razlike med obema načinoma so:

o večji strdek, ki vsebuje več fibrina in fibronektina je stvorjen na površjuo vnetje je bolj intenzivno (večji volumen nekrotičnega derbisa in eksudata) – potencial za

nastanek dodatnih poškodb zaradi vnetjao nastane veliko večja količina granulacijskega tkivao pride do konstrikcije rane – v 6-ih tednih so veliki kožni defekti reducirani na 5-10% njihove

prvotne velikosto. Za krčenje so zadolženi miofibroblasti.

Kirurška rana ima po odstranitvi šivov 10% moč, kot pa jo ima nepoškodovana koža. Vendar pa moč tega predela v 4-ih tednih močno naraste (zaradi sinteze in modifikacije kolagena). V treh mesecih je dosežena 70-80% moč, ki pa ponavadi ni presežena.

Patološki načini celjenja. Na celjenje ran vpliva več dejavnikov:• infekcija – je najpomembnejši dejavnik, ki upočasni celjenje,• pomanjkanje hranil (predvsem C-vitamina), lahko privede do nezadostnega celjenja,• glukokortikoidi – zaradi protivnetnega učinka, lahko njihova uporaba med celjenjem povzroči slabo

celjenje (pri poškodbah roženice pa so predpisani, da ne bi prihajalo do odlaganja kolagena),• mehanične spremenljivke, slaba perfuzija (ateroskleroza, diabetes) in tujki, lahko vplivajo na slabši

izid celjenja,• tip in količina poškodovanega tkiva (labilno se celi bolje kot stabilno tkivo, ki ima le omejeno možnost

celjenja, in če je poškodba prevelika, pride do tvorbe brazgotine),• lokacija poškodovanega tkiva,• nepravilnosti v procesu celjenja (npr. odlaganje velikih količin kolagena – keloidi, za katere so bolj

dovzetni črnci (str 77 F3-17). Lahko pride do prevelike količine granulacijskega tkiva, ki se vzdiga nad ravnino epitelija in se imenuje t.i. “proud flesh”.

Pri firozah različnih tkiv (jetra, revmatoidni artritis, pljučna fibroza…), pride do kronične imunske reakcije, ki se kaže v sintezi in sekreciji rastnih faktorjev, citokinov, kolagenaz…, kar se kaže s fibrozo organov (npr. delovanje kolagenaz je krivo za destrukcijo večine sklepa, ki nastopi pri revmatoidnem artritisu).


- 18 -

OBTOČNE MOTNJE IN NJIHOVE POSLEDICE1. EDEMKot edem smatramo povečano količino tekočine v intersticiju. Nabiranje tekočine v različnih telesnih votlinah imenujemo različno (hidrotoraks, hidroperikard, hidroperitonej = ascites, ...). Anasarka je resen generaliziran edem z občutnim zatekanjem subkutanega tkiva. Edemska tekočina je lahko transudat (malo proteinov, s specifično težo manjšo od 1.012 g/ml; ponavadi nastane zaradi sprememb v tlakih, ki določajo razmerje med filtracijo in reabsorbcijo), lahko pa je eksudat (veliko proteinov, s specifično težo nad 1.012 g/ml, ponavadi nastane zaradi povečane vaskularne permeabilnosti in se imenuje inflamatorni edem). Vzrokov za nastanek edema pa je več:

• povečan hidrostatski pritisk – edemi, ki nastanejo zaradi povečanega hidrostatskega tlaka so lahko :o lokalizirani – lokalizirani edemi nastanejo ponavadi zaradi motenega venskega odtoka z

nekega dela telesa – venska tromboza → moten venski odtok → edem (na mestu, s katerega črpa ta vena kri).

o generalizirani – do generaliziranega edema, zaradi povečanega hidrostatskega tlaka, pa pride pri kongestivni odpovedi srca. Poleg oslabljenega venskega odtoka (zaradi odpovedi desnega srca) pride zaradi zmanjšanja MV do hipoperfuzije ledvic → renin – angiotenzin – aldosteron → zadrževanje soli in vode (sekundarni aldosteronizem) → poveča se hidrostatski pritisk (edem je večji, kot bi bil če bi bil vzrok le odpoved srca).

• zmanjšan onkotski pritisk plazme – do zmanjšanega onkotskega tlaka plazme pride zaradi zmanjšane koncentracije albumina v plazmi, kar se odraža kot generaliziran edem. Do znižane koncentracije albumina v plazmi, pa lahko pride zaradi:

o znižane produkcije albumina – bolezni jeter (jetrna ciroza), proteinska malnutricija…o povečane izgube albumina – nefrotski sindrom, ko postane glomerulna kapilara prepustna za

albumin → izgubljanje albumina v urinu.Znova pride do renalne hipoperfuzije in sekundarnega aldosteronizma z zadrževanjem soli in vode in posledično hujšim edemom.

• limfatična obstrukcija – nastane t.i. limfedem, ki je ponavadi lokaliziran in nastaene zaradi obstrukcije limfne drenaže, ki je lahko posledica:

o vnetja – okužba s filarijo (Wuchereria bancrofti) povzroči vnetje ingvinalnih bezgavk s fibrozo, kar vodi do oslabljenega odvajanja limfe in posledičnega zatekanja (elefantizem).

o neoplazije – že sami zasevki lahko zamašijo limfno drenažo in tudi radiacija (povzroča limfno fibrozo) ter odstranitev bezgavk v zdravstvene namene lahko prav tako otežijo limfno drenažo. Pri raku na dojkah lahko vsi trije vzroki povzročijo moteno drenažo limfe skozi aksilarne bezgavke in posledičen edem zgornje ekstremitete. Če pride do zamašitve površinskih bezgavk → peau dʼorange.

• retencija soli in vode – povečana retencija soli in vode povzroči povečan hidrostatski in znižan onkotski tlak in oba mehanizma lahko povzročita edem. Možni vzroki – poststreptokokni glomerulonefritis, akutna ledvična odpoved…

Morfologija Mikroskopsko prepoznamo edem, kot ločenje sestavin ekstracelularnega matriksa z zatekanjem celic. Poznamo več vrst edema:

• subkutani edem (predvsem pomemben pri diagnozi vzroka edema saj sam po sebi ni fatalen); še posebej je prominenten v predelih, kjer ima gravitacija velik vpliv (spodnje okončine ). Imenuje se “dependent edema”, ker je posebej izrazit pri desnostranski odpovedi srca. Edem, ki nastane zaradi zmanjšanega onkotskega tlaka (npr. zaradi nefrotskega sindroma), je hujši in prizadene vse dele telesa enako (ni odvisen od težnosti), vendar pa se hitreje pojavi v predelih, kjer je prisotno mehko vezivo – periorbitalni edem.

• pljučni edem (oteži izmenjavo plinov in je lahko smrten) – ponavadi nastane zaradi odpovedi levega ventrikla, lahko pa tudi zaradi preobčutljivostnih reakcij in infekcij (le-te so lahko tudi sekundarne, saj je vlažen prostor odlično gojišče za bakterije) itd.; pljuča so tudi trikrat težja, alveolarni prostori pa so napolnjeni z edemsko tekočino, ki lahko vsebuje eritrocite.

• možganski edem – lahko nastane zaradi infekcij, infarkta, motenega venskega odtoka… Edem je lahko glede na vzrok lokaliziran, ali pa generaliziran. Pri generaliziranem pride do zatečenih girusov in zoženih sulkusov. Resni edemi lahko povzročijo heniaciacije (skozi FOM) ali pa blokirjo dotok krvi v možgane → oboje je lahko smrtno.

2. HIPEREMIJA IN KONGESTIJAOba pojma se nanašata na povečan volume krvi v nekem tkivu. Razlika je v tem, da je hiperemija aktiven proces, ki nastane zaradi arterjodilatacije (povečan dotok krvi – območje je rdeče in toplo, kot npr. pri vnetju),


- 19 -

dočim pa je kongestija pasiven proces pri katerem je oviran venski odtok iz tkiva (pri trombozi, odpovedi srca…). Zaradi deoksigeniranega Hb je prizadet predel modro-rdeče barve (cianotičen izgled). Po navadi je kongestija povezana z edemom; zaradi nabiranja deoksidenirane krvi pride do nekroze parenhimskih celic in posledične fibroze. Okvarjen je tudi žilni endotelij → majhne krvavitve → nabiranje hemosiderinskih makrofagov.

Morfologija – na rezni površini so taka tkiva mokra:1. akutna pljučna kongestija – alveolarne kapilare so napolnjene s krvjo, lahko pride do septalnih edemov in

do lokalnih krvavitev.2. kronična pljučna kongestija – septumi so fibrotični in v alveolih se lahko nahajajo makrofagi, ki vsebujejo

hemosiderin (celice srčnega popuščanja).3. akutna hepatična kongestija – sinusoidi in centralne vene so napolnjene s krvjo – lahko pride do

degeneracije centralnih hepatocitov (periportalni zaradi blažje hipoksije razvijejo le maščobno spremembo). 4. pasivna kronična kongestija – centrilobularna nekroza s krvavitvami in makrofagi, ki so napolnjeni s

hemosiderinom. Pri dolgotrajni kongestiji (ponavadi zaradi popuščanja srca), lahko pride do fibroze, t.i. kardialne ciroze.

3. KRVAVITEVZnačilnosti:

• krvavitev je lahko zunanja, ali pa poteka v zaprt prostor – hematom (oteklina…)• krvavitve v kožo, mukusne membrane in serozne površine delimo po velikosti:

o petehije – majhne krvavitve, ki so povezane z lokalno povečanim pritiskom in trombocitopenijo.o purpure – malo večje krvavitve, ki so povezane s poškodbami, vaskulitisom…o ekohimoze (modrice) – so večje subkutane krvavitve. Lokalni mfg. fagocitirajo eritrocite in Hb,

ki je na začetku rdeče-moder, nato se encimatsko spremeni v bilirubin (modro-zelene barve) in končno v hemosiderin (zlato rjave barve).

o krvavitve v votline (hemotoraks, hemartroza…)

Klinični znaki krvavitve se razlikujejo med seboj. Več kot 20% izguba krvi privede do hemoragičnega (hipovolemičnega šoka). Kronična zunanja krvavitev (močne menstruacije, ulkus…) povzroči neto izgubo železa, krvavitev v zaprte prostore pa omogoči razgradnjo eritrocitov in ponovno uporabo železa.

4. NORMALNA HEMOSTAZA Pri normalni hemostazi sledi poškodbi kratko obdobje vazokonstrikcije (endotelin + refleksni nevrogeni mehanizmi), ki mu sledi faza primarne hemostaze (nastane trombocitni čep), čemur sledi kaskada koagulacije, pri čemer nastane trombin iz protrombina, ki cepi fibrinogen v fibrin in tako v procesu sekundarne hemostaze nastane permanentni čep, ki prepreči nadaljnjo krvavitev. Vloga različnih tkiv v hemostazi je različna:

4.1. ENDOTELIJRavnotežje med endotelnimi pro- in anti-trombotičnimi lastnostmi določa, ali bo čep nastal, ali ne:

• antitrombotične lastnosti :o anti-trobmocitne lastnosti – intakten endotelij preprečuje stik trombocitov in faktorjev

strjevanja krvi s subendotelijskim vezivom (močan prokoagulativni učinek), poleg tega pa izloča PGI2 in NO, ki delujeta kot vazodilatatorja in inhibitorja agregacije trombocitov. PGI2 in NO se izločata pod vplivov številnih faktorjev (trombin, citokini…), ki nastanejo med koagulacijo , da preprečuje diseminirano koagulacijo. Endotelij izloča še adenozindifosfatazo, ki cepi ADP in na ta način še bolj zavira agregacijo trombocitov.

o antikoagulantne lastnosti – 1.) heparinu podobne molekule (HLM) – membransko vezane molekule, ki delujejo kot kofaktorji in omogočajo, da antitrombin III inaktivira trombin in Xa. 2.) trombmodulin – veže se na trombin ter ga tako spremeni, da ta aktivira antikoagulacijski protein C, ki razgradi Va in VIIIa

o fibrinolitične lastnosti – proizvajajo t-PA (“tissue plasminogen activator”).• protrombotične lastnosti – endotelijske celice izražajo predvsem antitrombotične lastnosti, lahko pa

izražajo tudi protrombotične. Endotelij izloča: 1.) vWF, ki ga najdemo vezanega na subendotelijsko vezivo, ali pa raztopljenega v plazmi. Poškodba endotelija razkrije subendeotelijsko vezivo in omogoči, da se trombociti vežejo na subendoteijsko vezivo, pri čemer je glavnega pomena kot kofaktor vWF, saj je receptor za trombocitne GpIb receptorje; 2.) izloča tkivni faktor TF (izločanje le-tega promovirajo TNF, IL-1, bakterijski endotoksin), ki sproži ekstrinzično kaskado koagulacije; 3.) izloča “plasminogen activator inhibitors” (PAI-s), ki zavirajo fibrinolizo.

4.2.TROMBOCITI. Trombociti izločajo 2 tipa granul:

• α-granule (fibrinogen, fibronektin, PDGF, TGF…). • δ-granule (ADP, Ca2+, histamin, serotonin, epinefrin…)


- 20 -

Po razgaljenju subendotelnega veziva sledi kaskada dogodkov povezanih s trombociti:• trombocitna adhezija – z interakcijo med vWF in GpIb se trombociti adhezirajo na subendotelno vezivo.• sekrecija granul – do sekrecije pride kmalu po adheziji; pomembna sta predvsem izpust Ca2+

(udeležen pri kaskadi koagulacije) in ADP (močan mediator agregacije trombocitov in je samokatalizirajoč). Obenem pride še do izpostavitve fosfolipidnih kompleksov, ki so nujni kofaktorji za koagulacijsko kaskado.

• agregacija trombocitov – ADP in TXA2 sta stimulusa za za začetek agregacije trombocitov, pri čemer nastane primarni hemostatični čep. Ko pride do generacije trombina (tekom kaskade koagulacije), se le-ta veže na trombocitne površinske receptorje ter skupaj z TXA2 in ADP promovira nadaljno agregacijo trombocitov in hkrati spremeni fibrinogen v fibrin, da lahko okoli primarnega čepa začne nastajati strdek. V njem se nahajajo poleg trombocitov tudi eritrociti in levkociti (vnetni odgovor, ki spremlja trombozo; monocite in nevtrofilce privlačijo “fibrin split products”, ki se pojavijo kot posledica delovanja trombina).

Vezava ADP-ja na trombocitni GpIIb-IIIa receptor povzroči, da se na trombocite veže fibrinogen → nastanek strdka. Različna zdravila pa so uperjena proti različnim korakom v tej kaskadi. Clopidogrel preprečuje vezavo ADP-ja, dočim monoklonska protitelesa onesposobijo GpIIb-IIIa receptor.

Interakcija med endotelijem in trombociti – povej o PGI2 (vazodilatacija, antiagregacija trombocitov) in TXA2 (vazokonstrikcija, agregacija trombocitov) ter NO (podobno kot PGI2).

4.3. KASKADA KOAGULACIJE (str 91 F:4-9)Kaskada koagulacije je serija ampiflirajočih encimatskih konverzij, ki se končajo s pretvorbo protrombina v trombin, ki encimatsko cepi topen fibrinogen v netopen fibrin, ki nato polimerizira in tvori sekundarni hemostatični strdek. Ta čep nato stabilizira transglutaminazna povezovalna aktivnost faktorja aXIII. Vsaka stopnja v kaskadi je sestavljena iz encima, substrata in kofaktorja. Pri nekaterih reakcijah te sestavine potrebujejo za sestavo fosfolipidne komplekse (izpostavijo se na aktiviranih trombocitih) in Ca2+ (taki reakciji sta X → Xa, in pretvorba protrombina v trombin. ). Za vezavo Ca2+ na določene faktorje strjevanja mora biti na njih vezana γ-karboksilna skupina na določen glutaminski AK-ostanek. Za vezavo γ-karboksilne kisline na AK ostanke je potreben vitamin K (inhibitorji vitamina K, kot sta npr. koumadin, warfarin, so dobri antikoagulanti).

Kasakda koagulacije se lahko začne po ekstrinzični (potreben je tkivni faktor tromboplastin oz. faktor III, ki je membransko vezan lipoprotein, izpostavljen na mestih poškodbe; ta pot je pomembnejša.) oz. intrinzični poti (izpostavitev faktorja XII katerikoli trombogeni površini, celo steklu). Obe reakciji povzročita aktivacijo faktorja X, ki zaključi koagulacijsko kaskado z aktivacijo protrombina v trombin, slednji pa aktivira fibrinogen v fibrin. Za oceno obeh poti uporabljamo 2 časa krvavitve:

• protrombinski čas (PT) – ugotavlja aktivnost ekstrinzične poti. Citrirani plazmi (Na-citrat se dodaja, da tvori kelate s prostim Ca2+ in prepreči, da bi le-ta začel kaskado koagulacije) dodamo tkivni faktor in fosfolipide in začnemo koagulacijsko kaskado z dodatkom Ca2+. Merimo čas potreben za nastanek fibrina (ponavadi 11-13 s; navadno izražen kot delež napram INR). Pri bolnikih, ki prejemajo coumadin, je ta čas 2x do 3x daljši (spremljanje učinkovitosti terapije).

• parcialni tromboplastinski čas (PPT) – uporabljamo ga za oceno intrinzične poti koagulacije. V stekleno epruveto dodamo citrirano plazmo, dodamo fosfolipide in za začetek koagulacije dodamo Ca2+ (koagulacijo začne faktor XII, ki pride v stik s steklom). V povprečju traja 28-35 s in jo uporabljamo za ocenjevanje učinkovitosti heparinske terapije.

Restrikcija koagulacijske kaskade (z antitrombinom, proteinoma C in S, TFPI) poteka na več nivojih :• omejena je le na predele, kjer so izpostavljeni fosfolipidi (aktivirani trombociti)• antitrombini (npr. antitrombin III) inhibirajo dejavnost trombina in ostalih serinskih proteaz (IXa, Xa, XIa,

XIIa;). Heparin aktivira antitrombin III. • proteina C in S inaktivirat Va in VIIIa (protein S je pri tem kofaktor)• TFPI (tissue factor pathway inhibitor) – izločajo ga endotelijske celice, inhibira pa komplekse Xa in

VIIa, ki so povezani s tkivnim faktorjem.

Kaskada koagulacije pa aktivira obenem tudi fibrinolitično kaskado (str. 93 F:4-12), za katero je zadolžen plazmin, ki nastane iz plazminogena s pomočjo faktorja XII, s pomočjo plazminogenskih aktivatorjev (PA) ali pa s pomočjo bakterijske streptokinaze. Njegovo aktivnost zavira α2-antiplazmin, ki razdradi fibrin v FSP (fibrin split products – hkrati so to blagi antikoagulanti). Njihovo koncentracijo v plazmi merimo pri diagnostiki abnormalnih trombotičnih stanj (DIC…)


- 21 -

4.4. TROMBOZATrije vzroki znani kot Virchowova triada, so odgovorni za nastanek tromboze:

4.4.1 – poškodba endotelija – Poškodba endotelija je zadolžena predvsem za nastanek trombov, ki nastanejo v arterijskem sistemu (hiter tok krvi). Vzroki so lahko različni (infarkt, aterosklerotični plak, vaskulitisi…). Nad področji poškodovanega endotelija pride do ekspozicije subendotelijskega veziva in posledične adhezije trombocitov, izpusta tkivnega faktorja, lokalnega pomanjkanja PGI2… , kar vse skupaj pripelje v formacijo tromba. Ne samo poškodovan, ampak tudi disfunkcionalen endotelij, ki izloča velike količine prokoagulantnih in/ali majhne količine antikoagulantnih snovi, lahko povzroči nastanek tromba. Disfunkcijo endotela pa lahko povzroči več snovi (endotoksini, sevanje, cigaretni dim…)

4.4.2 – nepravilnosti v pretoku krvi – turbulenca, oz. staza, ki nastaneta nad aterosklerotičnimi plaki, anevrizmami, v predelu nekontraktilnega miokarda, pri atrijski fibrilaciji ali pri hiperviskoznem sindromu, povzročita:

• motnje v laminarnem toku, kar povzroči kontakt trombocitov in endotelija, • preprečena je dilucija strjevalnih faktorjev, • zmanjšan je dotok inhibitorjev koagulacije, • pride do aktivacije endotelija, kar pripelje do tromboze, adhezije levkocitov…

4.4.3 – hiperkoagulabilnost – poznamo 2 tipa hiperkoagulabilnosti:• primarna (genetska) hiperkoagulabilnost:

o mutacija v genu za faktor V (t.i. Leidenska mutacija), povzroči, da je Va neobčutljiv na proteolizo s proteinom C (antitrombotičen faktor).

o substitucija nukleotida v genu za protrombin povzroči povečano transkripcijo protrombina in na ta način poveča nevarnost za vensko trombozo.

o pomanjkanje antikoagulantov (manj pogosta stanja – primanjkuje proteina C ali S, antitrombina…)

o povišane ravni homocisteina (mutacije v genu za tetrahidrofolat reduktazo) inhibirajo antitrombin II in/ali tromboplastin.

Po navadi so te bolezni same po sebi nezadostne za nastanek tromba, vendar pa ob povezavi s pridobljenimi faktorji tveganja, lahko povzročajo trombozo tudi v neizpostavljeni populaciji (npr. Leidnova mutacija + transkontinentalni let lahko povzroči nastanek globoke venske tromboze tudi pri mladih ljudeh).

• sekundarna (pridobljena) hiperkoagulabilnost – ponavadi je multifaktorialna (hiperestrogeno stanje nosečnosti → povečana je sinteza koagulacijskih faktorjev in zmanjšana je sinteza antikoagulacijskih faktorjev; nekateri tumorji, ki izločajo prokoagulacijske faktorje; starost → pride do povečane agregacije trombocitov in zmanjšane sinteze PGI2; kajenje…). Pomembni pa sta naslednji dve stanji:

o heparin induced trombocitopenia (HIT) – zaradi predpisovanja visokomolekularnega heparina pride do tvorbe avtoprotiteles proti molekulam na trombocitih in endotelijskih celicah → poškodbe endotelija in aktivacija trombocitov → tromboza. Uporabljamo nizkomolekularni heparin, ki ne pripelje do takega stanja.

o protitelesa proti fosfolipidom – Pride do tvorbe avtoprotiteles proti anionskim fosfolipidom, kar povzroči hiperkoagulabilno stanje tako, da aktivira trombocite in da zmanjša sinezo PGI2. Poznamo 2 tipa tega sindroma: a) t.i. sekundarni antifosfolipidni sindrom v sklopu SEL in b)primarni antifosfolipidni sindrom, pri katerem je prisotna samo hiperkoagulabilnost brez znakov ostale avtoagresivnosti

4.4.4 MorfologijaTrombi lahko nastanejo kjerkoli v KVS-ju in so pritrjeni na vaskularno površino. Makro in mikroskopsko imajo t.i. Zahnove linije, to so blede črte, ki vsebujejo predvsem fibrin in trombocite in se izmenjujejo s temnejšimi sz eritrociti bolj bogatimi linijami. Muralni trombi so trombi, ki nastanejo v aortnem lumnu oz. v srčnih votlinah (miokarditis, aneurizma, poškodbe pri posegih s katetri…), Arterijski trombi nastanejo na področjih endotelnih poškodb ali turbulence in rastejo retrogradno. Sestavljeni pa so iz trombocitov, fibrina, eritrocitov in degenerajočih levkocitov. Po navadi nastanejo nad aterosklerotičnim plakom.Venski trombi nastanejo na mestu staze in rastejo anterogradno. Vsebujejo več eritrocitov, kot arterijski trombi in so zato rdeči. V patogenezi je udeležena le koagulacija. Najpogosteje nastanejo v venah spodnjih ekstremitet, lahko pa tudi v venah zgornjih ekstremitet, v periprostatičnem pleksusu…Posmrtni strdki ne vsebujejo Zahnovih linij, ponavadi niso pritrjeni na podlago, ter so sestavljeni iz dveh delov (zgornji svetlejši del in spodnji temnejši del, ki je sestavljen iz eritrocitov, ki so se posedli zaradi gravitacije). So tudi bolj želatinasti kot venski trombi.


- 22 -

Vegetacijski trombi se nahajajo na zaklopkah. Taki trombi so zaradi okvare endotelija odlično mesto za naselitev bakterij in glivic (nevarnost septične trobmoembolije).

4.4.5 USODA TROMBUSA (str 97 F: 4-15) Trombus lahko doletijo naslednje 4 usode:

• propagacijo – dodajajo se dodatni trombociti in fibrin in kar povzroči obstrukcijo žile.• embolizacija – del trombusa se odlomi in lahko povzroči embolijo drugje v KVS.• disolucija – zaradi fibrinolitične aktivosti, ki pa lahko popolnoma raztopi le svež tromb. Na stare trombe

fibrinoliza nima velikega vpliva (t-PA je učinkovit le nekaj ur po trombozi). • organizacija in rekanalizacija – lahko pride do vraščanja endotelija in veziva. Pride do vzpostavitve

ponovnega toka, ki pa lahko ni zadosten. Trombus se lahko sčasoma vgradi v steno žile.

Trombi so pomembni, saj povzročajo obstrukcijo arterij in ven in so vir embolusov. • venski trombi – nastanejo najpogosteje v venah nog. Če nastanejo v povrhnjih venah (še posebej če

so prisotne varikozne vene ) redko embolizirajo. Povzročajo pa kongestijo, bolečino, zatekanje in povečano dovzetnost kože na infekcije (t.i. varikozne ulceracije). Trombi, ki pa nastanejo v globokih venah noge pa pogosteje embolizirajo. Zaradi številnih “bypassov”, ponavadi ne pride do lokalne prizadetosti tkiva in 50 % globokih venskih trombov je do embolije asimptomatskih. Zelo pomemben dejavnih pri nastanku venske tromboze je staza krvi (neaktivnost, poškodba, operacije, srčno popuščanje…).

• srčni in arterijski trombi – zelo pomemben dejavnik pri nastanku tromboze je ateroskleroza (zaradi izgube endotelijske integritete in abnormalnega toka krvi). Aortni in srčni trombi lahko embolirajo kamorkoli v telo, vendar so primarne tarče možgani, ledvica in vranica (zaradi velikega pretoka krvi).

5. EMBOLIZEMEmbolus je prosta intravaskularna masa, ki je lahko v trdnem, tekočem, oz. v plinastem stanju. 99% embulusov je del trombov (trombembolija), lahko pa so tudi maščobne kapljice, mehurčki N2, fragmenti tumorjev… Ko se zataknejo v premajhnih žilah, povzročajo infarkt tkiva, ki se nahaja distalno od okluzije.

5.1. PLJUČNI TROMBEMBOLIZEM V več kot 95 % primerov, embolusi, ki povzročajo pljučno embolijo izvirajo iz globokih ven na nogah, nad ravnijo kolena. Po navadi je teh embolusov več, tako da ima pacient, ki je doživel pljučni trombembolizem, večje tveganje, da bo imel še več embolusov.

Možni izidi so: 1. Po navadi so asimptomatični, saj so embolusi majhni,2. če embolus povzroči obstrukcijo več kot 60 % pljučne cirkulacije pride do odpovedi desnega ventrikla

(cor pulmunale),3. embolija srednje velike arterije povzroči nastanek pljučne krvavitve (ne pa infarkta, saj imajo pljuča

dvojni krvni obtok),4. več embolusov v nekem časovnem obdobju lahko privede do pljučne hipertenzije z desnostranskim

popuščanjem.

5.2. SISTEMSKI TROMBEMBOLIZEMEmbolusi nastanejo iz intramuralnih srčnih trombov, iz trombov v anevrizmah aorte oz. iz trombov, ki nastanejo na ulceracijah aterosklerotičnih plakov. Če ima oseba intraventrikularni defekt, lahko embolusi nastanejo v globokih venah nog in skozi ta defekt potujejo v arterijski obtok. Ko embulus zamaši arterijo povzroči infarkt tkiv distalno od zamašitve. Najpogosteje so prizadete noge (75%) in možgani (10%).

5.3.MAŠČOBNI EMBOLIZEM Nastane zaradi poškodbe rahlega tkiva, oziroma zloma dolgih kosti. Pride do obstrukcije žil in zgoščevanja eritrocitov in trombocitov. Klinični znaki sindroma maščobnega embolizna se pojavijo 1-3 dni po poškodbi in se kažejo kot pulmunarna insuficienca, nevrološki simptomi, anemija in trombocitopenija. Do nevroloških motenj pride zaradi mehanične obstrukcije in biokemičnih poškodb. Zaradi izpusta FFA pride namreč do toksičnih poškodb endotelija žil, kar poveča verjetnost za nastanek novih trombov.

5.4. ZRAČNI EMBOLIZEMZrak lahko pride v kri ob poškodbi prsnega koša. Poseben primer je dekompresijska bolezen. Zaradi vdihavanja zraka pod pritiskom se v krvi raztopi večja količina zraka kot običajno (npr. pri potapljanju). Če pride do prehitre dekompresije tvorijo embulusi N2, ki povzročijo lokalne infarkte. Če nastanejo v mišicah in okoli sklepov, nastane boleče stanje imenovano “the bends”. Pri kesonski bolezni, zaradi vztrajanja zračnih embolov, pride do ishemične nekroze glavic femurja, tibie in humerusa. Pri zdravljenju si pomagamo s hiperbarično komoro (najprej spet kompresija in nato počasna dekompresija).


- 23 -

5.5. EMBOLIZEM AMNIJSKE TEKOČINEPri poškodbi placentalne membrane in rupturi uterinih ven pri porodu, lahko zaide amnijska tekočina v krvni obtok (amnijska tekočina vsebuje mucin, celice, lase…). Amnijska tekočina je tudi močno trombogena, kar pripelje do DIC. Pride do dispneje, cianoze, hipotenzivnega šoka, napadov in celo kome.

6. INFARKTInfarkt je področje ishemične nekroze, ki nastane zaradi okluzije arterijskega dotoka oz. motenega venskega odtoka krvi. 99% infarktov je posledica trombotičnih ali emboličnih dogajanj v arterijskem sistemu. Vzroki pa so lahko tudi drugačni (vazospazem, ekstrinzična kompresija zaradi npr. tumorja, “vessel twisting”, ruptura…) Venska tromboza zaradi številnih bypassov ne privede do infarkta ampak le do kongestije. Infarkti zaradi venske troboze bolj pogosto prizadenejo organe z eno veno (testisi, ovariji)

Za morfologijo glej učbenik str. 100-101!

Faktorji, ki pa vplivajo na razvoj infarkta pa so :• narava dotoka krvi – če ima organ še alternativni dotok oksigenirane krvi (pljuča, jetra, roka…).

Renalna in spelnična vaskulatura ni kombinirana, zato so ti organi dosti bolj prizadeti ob prizadetem pretoku krvi.

• hitrost nastanka okluzije – počasi razvijajoče okluzije se redkeje končajo z infarktom, saj je na razpolago čas za nastanek alternativnih poti perfuzije (npr. interarterijske anastomoze v srcu lahko pri počasi razvijajoči se okluziji koronarne arterije preprečijo infarkt).

• občutljivost za hipoksijo – različni organi se na hipoksijo odzivajo različno. Nepopravljive spremembe nastanejo na nevronih (3-4 min brez kisika), miocitih (20-30 min ishemije)…

• količina kisika v krvi – delna okluzija določene arterije pri anemičnem in cianotičnem bolniku lahko povzroči infarkt, dočim ga pri zdravem pacientu ne bi povzročila.

7.ŠOKŠok je končna skupna pot številnim kliničnim dogodkom (huda krvavitev, velik infarkt, velika pljučna embolija…). Ne glede na vzrok, vodi do hipoperfuzije različnih tkiv zaradi znižanega volumna krvi oz. zaradi nesposobnosti srca, kar se rezultira v hipoksiji in nepopravljivih spremembah.

Poznamo več vrst šoka:• kardiogeni šok – do hipoperfuzije pride zaradi odpovedi srca (aritmije, ekstrinzična kompresija…),• hipovolemični šok – hipoperfuzija zaradi izgube krvi ali plazme (krvavitev, opekline, travma…),• nevrogeni šok – pri poškodbi hrbtenjače pride do zmanjšanja vazotonusa,• anafilaktični šok – preobčutljivost posredovana s strani IgE povzroči vazodilatacijo in povečano

vaskularno permeabilnost,• septični šok (str. 104, F:4-21) – je zelo pomemben vzrok smrti na intenzivnih enotah. Septični šok

nastane zaradi odgovora imunskega sistema organizma na tuje mikrobe. Najpogosteje nastane zaradi infekcije z G- bakterijami (LPS oz. njegov del lipid A – t.i. endotoksični šok). Ob odmrtju G- bakterij se sprošča ogromno LPS, ki se v plazmi poveže z LPS vezavnim proteinom. Ta kompleks se veže na CD14 na monocitih, makrofagih in nevtrofilcih, ki začnejo izločati TNF in IL-1. Ta dva delujeta na endotelijske celice in ostale, da producirajo citokine (IL-6, IL-8), Zelo visoke količine LPS-ja povzročijo a) sistemsko vazodialtacijo, b) zmanjšajo miokardno kontraktilnost, c) povzročijo poškodbo endotelija in adhezijo levkocitov na endotelij (pljučni edem) in d) aktivacija kaskade koagulacije - DIC. Nastane hipoperfuzija (vazodialtacija, odpoved srca in DIC), kar vodi do odpovedi večih organov. Če presežek LPS-ja ni odstranjen pacient ponavadi umre. Septični šok lahko povzročijo tudi nekateri deli cel stene G+ in gliv. Povzročijo pa ga lahko tudi nekateri toksini (TSST, ki ga fagocitirajo makrofagi in povzročijo citokinsko kaskado, ki jo začnejo Th celice).

Šok se lahko razdeli (če ni začetek prehud in pacient ne umre zaradi njega (npr. huda krvavitev)) na več faz:• začetna neprogresivna faza, pri kateri se vklopijo kompenzatorni mehanizmi in perfuzija vitalnih

organov je ohranjena (baroreceptorski refleks, ADH, RAA, → tahikardija, vazokonstrikcija in renalna konzervacija tekočine). Ker so cerebralne in koronarne arterije manj občutljive na simpatično stimulacijo, le-te ohranijo normalen premer in perfuzija v možgane in srce ostane nespremenjena (zelo se zmanjša perfuzija kože – le ta je bleda in mrzla)

• progresivna faza, ki nastane, če se vzroki za nastanek šoka ne popravijo. Pride do hipoksije in anaerobne respiracije, kar vodi v laktacidozo, zniža se pH in vazomotorni odgovor oslabi. Poveča se verjetnost za pojav DIC, prizadeti so vitalni organi.

• ireverzibilna faza – poškodba celic se kaže v encimskemu puščanju lizosomov. Zmanjša se funkcija miokarda. Če pride do vdora bakterij iz črevesja, lahko sekundarno nastane nov endotoksični šok. Ledvice odpovejo in pride do akutne ishemične tubularne nekroze.


- 24 -

Za morfologijo glej učbenik str. 105 (ista kot pri ishemični poškodbi)!

Klinično se šok kaže kot tahikardija, tahipneja, bleda in mrzla koža (v začetnih fazah septičnega šoka je lahko koža topla in rdeča – t.i. topli šok, nastane zaradi periferne vazodilatacije). Če pacient preživi pride do zmanjšane diureze, acidoze in elektrolitskih nesorazmerij. Kardiogeni šok z obsežnim infarktom, ali sepso povezano z G- bakterijami ima 75 % smrtnost.


- 25 -

PATOLOGIJA IMUNSKEGA SISTEMAFiziologijo imunskega sistema si prelistaj v knjigi!

1. PREOBČUTLJIVOSTNE REAKCIJEPoznamo 4 tipe (tipi 1-4) preobčutljivostnih reakcij.

1.1. PREOBČUTLJIVOST TIPA IImenujemo jo tudi preobčutljivost posredovana s strani IgE. Nastane zelo hitro (nekaj minut) po stiku z antigenom v senzitiranem gostitelju. O preobčutljivosti govorimo, če to reakcijo (IgE so odgovorni za obrambo proti parazitom) povzročijo neškodljivi okoljski dejavniki (npr. prah).

Patogeneza (str 121 F:5-8) – Ob prvem stiku (ingestija, inhalacija, injekcija) z alergenom (posameznik mora biti genetsko predispoziran) B limfocit alergen fagocitira in predstavi preko MHC-2 receptorja Th2 celici. Th2 celica začne izločati številne citokine. Med njimi je najpomenbnejši IL-4, ki povzroči da B limfocit začne izločati IgE. (IL-5 aktivira eozinofilce (na mesto alergične reakcije pridejo zaradi eotaksina; zaradi istega kemokina pridejo na mesto vnetja Th2), IL-13 poveča sekrecijo mukusa (endotelij)). IgE se nato s svojimi Fc deli vežejo na Fc-receptor mastocitov, ki se nahajajo v tkivih, okoli žil, živcev in subepitelno. Pravimo, da so taki mastociti senzitizirani. Po reekspoziciji senzitiziranih mastocitov z istim antigenom pride do naslednjih procesov: (str 122/123 F: 5.9; 5.10, T:5.2)

• iz granul se sprostijo vazoaktivni amini – histamin (učinkuje takoj in povzroči vazodilatacijo, povečano permeabilnost žilja, kontrakcijo GMC (predvsem bronhov) in povečano sekrecijo mukusa); adenozin (bronhokonstrikcija); kemotaktična dejavnika za eozinofilce in nevtrofilce; proteaze (triptaza), ki poškodujejo tkivo, povzročijo nastanek kininov in cepijo komponente komplementa (dodatne kemotaktične in inflamitorne komponente); kisli proteoglikani (shranjevanje ostalih mediatorjev v celici)

• nastanejo novi lipidni mediatorji – PGD2 (najštevilnejši mastocitni mediator, ki povzorči bronhospazem in povečano sekrecijo mukusa); LTC4 in LTD4, (tisočkrat močnejša pri povzročanju povečane permeabilnosti in bronhospazma kot histamin), LTB4 – kemotaktičen za nevtrofilce, monocite in eozinofilce.

• sinteza in sekrecija številnih citokinov – predvsem so pomembni pri pozni preobčutljivosti

Preobčutljivost tipa I je sestavljena iz:• zgodnje faze – nastopi po 5-30 minutah in povzroča vazodilatacijo, povečano vaskularno

peremabilnost, bronhospazem in ponavadi izzveni po 60 min (za to reakcijo so odgovorni predvsem mediatorji, ki se sprostijo iz mastocitnih granul).

• pozne faze – nastane po 2-8 h in traja lahko več dni. Pride do vnetja in tudi do poškodb tkiva. Celice, ki prevladujejo v pozni fazi so nevtrofilci, eozinofilci in Th2. Epitelij, ki ki ga aktivira TNF, izloča številne citokine, ki privabijo eozinofilce in nevtrofilce. Eozinofilci nato izločajo glavni bazični protein in eozinofilni kationski protein, ki sta toksična za epitelij, ter LTC4, ki promovira vnetje. Rekrutirani levkociti lahko vzdržujejo vnetni odgovor, tudi če je bil alergen že odstranjen. Terapija za astmo in atopični dermatitis – kortikosteroidi.

Klinični znaki:• Če pride do parenteralnega vstopa alergena v telo (čebelji strup), pride do sistemske reakcije, t.i.

sistemska anafilksija – pride do nastanka urtikarij in težav z dihanjem (bronhokonstrikcija in hipersekrecija mukusa). Prizadeta je tudi muskulatura GIT-a (bruhanje, abdominalne bolečine, diareja). Brez zdravljenja pride do sistemske vazodialtacije in padca tlaka (anafilaktični šok), kar lahko vodi v smrt v nekaj minutah.

• Lokalna reakcija je omejena na vnos alergena na določeno mesto: urtikarija, “hay fever” (koža, kontakt); diareja (GIT, ingestija); bronhokonstrikcija, astma (pljuča, inhalacija).

• Predispozicija k nastanku preobčutljivosti tipa I imenujemo atopija in je dedna. • Komponente, ki sodelujejo pri nastanku preobčutljivostne reakcije tipa I, predvsem njene pozne faze

(IgE, TH2 , eozinofilci…), so zadolženi za obrambo proti parazitom. V mastocitih se nahajajo tudi proteaze, ki razgradijo določene kačje strupe in na ta način varujejo pred kačjimi piki.

1.2.PREOBČUTLJIVOST TIPA II (Ab-mediated)Ta preobčutljivost je povzročena z nastankom protiteles, ki so usmerjeni proti antigenom na površini lastnih celic in tkiv (to so lahko avtoantigeni, oz zdravila ali druge spojine, ki se vežejo na celične receptorje). Preobčutljivost tipa II je glavni patološki proces pri številnih boleznih (avtoimunska hemolitična anemija, avtoimunska trombocitopenična purpura, pemphigus vulgaris, ANCA vaskulitis…). (str 124, T:5-3)


- 26 -

Mehanizmi nastanka poškodb so lahko(str 125 F:5-11):• opsonizacija in fagocitoza – če se protitelesa vežejo na celice, postanejo le-te tarča nevtrofilcev in

makrofagov (receptorji za Fc del Ig, ter za frakcijo C3 komplementa). Opsonizirani delci se izločajo in uničijo v vranici, zato so ljudje s splenektomijo pri preobčutljivosti tipa II v prednosti.

• vnetje – aktivacija komplementa po klasični poti – aktivacija monocitov in nevtrofilcev, vazodilatacija, povečana permeabilnost, opsonizacija celic, liza celic (MAC)

• s protitelesi posredovana celična disfunkcija – Miastenia gravis → protitelesa proti ACh receptorjem se vežejo nanje in onemogočajo nevromuskularni prenos signala → mišična oslabelost.; Gravesova bolezen – protitelesa proti receptorjem za TSH na epitelijskih celicah sluznice povzročijo neprestano izločanje tiroidnih hormonov (hipertiroidizem).

1.3. PREOBČUTLJIVOST POSREDOVANA S STRANI IMUNSKIH KOMPLEKSOV (preobčutljivost tipa III)Antigeni v teh kompleksih so lahko eksogeni ali endogeni. Bolezni, ki nastanejo zaradi nastanka imunskih kompleksov pa so SEL, poststreptokokni glomerulonefritis, reaktivni artritis, nodozni poliarteritis, serumska bolezen,... (str. 126 T:5-4). Bolezen nastane, ker je hitrost tvorbe kompleksov večja, kakor hitrost odstranjevanja antigenskih kompleksov s strani s strani fagocitov. Zato se ti kompleksi nalagajo v žilah in tkivih, kjer povzročajo z vnetjem povezano poškodbo.

A) SISTEMSKA BOLEZEN IMUNSKIH KOMPLEKSOVPrototip take bolezni je akutna serumska bolezen, pri kateri se približno 5 dni po tem, ko je bil tuj protein vbrizgan (npr. konjski hiperimuni serumi), začnejo tvoriti specifična protitelesa, ki reagirajo z antigenom, ki se še vedno nahaja v cirkulaciji in z njim tvorijo imunske komplekse. Najbolj patogeni so kompleksi, ki nastanejo ob prebitku antigena, saj ne aglutinirajo in ostanejo topni ter se po krvi prenašajo v številna tkiva, kjer se odlagajo v žilni steni (in povzročajo vaskulitis), če pa pride zaradi vnetja do povečane vaskularne permeabilnosti pa lahko preidejo v tkiva in tam povzročajo vnetje (saj se kompleksi vežejo na mastocite in levkocite in povzročijo njihovo degranulacijo). Glavna mesta, kjer se kompleksi odlagajo pa so ledvica in sklepi. Po približno 10 dneh pride do vnetnih reakcij zaradi imunskih kompleksov, ki poškodujejo tkivo (vloga protiteles pri aktivaciji komplementa, aktivaciji vnetnic → te sproščajo vsebino svojih zrnc, ki poškodujejo tkivo (proteolitični encimi, ROS…), kompleksi lahko povzročijo agregacijo trombocitov, aktivacijo hagemanovega faktorja → koagulacija). Klinično se to kaže kot: urtikarija, vročina, proteinuria, povečanje limfnih žlez… Če je proces prisoten v žilah, se imenuje vaskulitis, če v sklepih je artritis… Diagnostične vrednosti: pri ugotavljanju serumske bolezni se meri koncentracijo komplementnega sistema (le-ta mora biti znižana, saj se komplement porablja). (str 127-morfologija)

B) LOKALNA BOLEZEN IMUNSKIH KOMPLEKSOVPrototip te bolezni je Arthusova reakcija, ki se kaže kot predel tkivne nekroze, zaradi akutnega vaskulitisa. Pri tej bolezni so protitelesa v prebitku, zato se na mestu vstopa Ag obarjajo v netopne komplekse in povzročajo vaskulitise ter nekroze na mestu vstopa. Pride do edema, krvavitve, ki ji občasno sledi ulceracija. Primer bolezni so t.i. “farmarska pljuča”.

1.4.PREOBČUTLJIVOST POSREDOVANA S STRANI T-celic. Poznamo 2 tipa preobčutljivostnih reakcij, ki ju posredujeta T-celice.

A) ZAKASNJENA PREOBČUTLJIVOST oz. DTH (delayed type hypersensitivity)Klasični primer DTH-ja je tuberkulinska reakcija, pri kateri pacientu subkutano vbrizgajo tuberkulin (protein M. tuberculosis) in po pojavu eritrema na mestu vbrizga ugotavljajo, če je pacient že kdaj prej stopil v stik z Ag M. tuberculosis (tuberkulinom).

Naivne Th, se ob prvem stiku s tuberkulinom (ki je vezan na MHC II APC) seznanijo z Ag. Pride do diferenciacije v Th1. Do tega pride, ker komponente mikrobov delujejo na “toll-like” receptorje na APC kar povzroči sekrecijo IL-12, ki povzroči diferenciacijo Th0 v Th1. Obenem pa NK in Th1 celice izločajo INF-γ, ki še nadaljno stimulira diferenciacijo v Th1. Efektorske celice se takoj odzovejo na Ag, dočim pa spominske ostanejo v krvi dalj časa. Ob ponovnem stiku z antigenom Th1 izločajo INF-γ, ki stimulira makrofage (fagocitoza, oksidativni izbruh…). Makrofagi izločajo rastne faktorje (PDGF, in TGF-β), ki stimulirajo fibroblaste k sintezi kolagena → nastanek fibroze. Prav tako izločajo IL-12, ki deluje na Th1 (številne povratne zanke, ki povzročijo nastanek kronične bolezni).

Ostali citokini, ki delujejo v DTH:• IL-2 – proliferacija T-celic,• TNF, limfotoksin – delujejo na endotelij in povzročijo izločanje NO in prostaciklina (vazodilatacija) ter

povečano adhezijo levkocitov na endotelij,• IL-8 – deluje kemotaktično na limfocite.


- 27 -

Histološko se DTH kaže kot perivaskularni infiltrat Th in makrofagov (str 129 F:5-14). Zaradi izločanja citokinov pride do povečane permeabilnosti in edema ter depozicij fibrina (citokini so odgovorni za tkivno induracijo). Podaljšana izpostavljenost DTH zaradi perzistentnih mikrobov (M. tuberculosis) se kaže kot granulomatozno vnetje. T-celični infiltrat, ki obdaja bakterijo, se nadomesti z makrofagnim infiltratom. Makrofagi se aktivirajo (postanejo večji, ploski in eozinofilni – t.i. epiteloidne celice), ki se lahko pod vplivom številnih citokinov (INF-γ) združijo v celice velikanke. Okoli epiteloidnih celic pa se ponavadi nahajajo limfociti → granulom. Granulom lahko fibroblasti obdajo še z vezivnim tkivom. Če je funkcija Th okrnjena (AIDS), se gostiteljev odziv proti znotrajceličnim parazitom močno zmanjša. V tem primeru makrofagi fagocitirajo M. tuberculosis, vendar se znotraj makrofagov ne razgradijo. Ker pa je delovanje Th prizadeto ne pride do tvorbe granulomov, pač pa do kopičenja slabo adaptiranih makrofagov. DTH je odgovorna tudi za kontaktni dermatitis (stik s “poison oak”).

B) T-CELIČNA CITOTOKSIČNOSTTa pot je posredovana s strani citotoksičnih T celic (Tc). Z vezavo na MHC I povzročijo uničenje celice, ki so okužene z znotrajceličnimi paraziti, oz. tumorske celice. Uničenje teh celic doseže s pomočjo perforin-grancimskega sistema. Perforin naredi luknje v membrani, grancim pa skozi te luknje vstopi v celico in aktivira celične kaspaze, ki povzročijo apoptozo celic. Pomembna je pri diabetesu tipa 1.

2. ZAVRNITEV PRESADKAZavrnitev je kompleksen fenomen, ki vsebuje celično in protitelesno posredovano imunost.

2.1. PREPOZNAVA PRESADKAZavrnitev je predvsem odziv na MHC molekule v presadku. MHC so namreč tako polimorfne, da imajo isti set MHC molekul le enojajčni dvojčki. Prepoznava pa poteka po dveh poteh:

• neposredna prepoznava – prejemnikove T-celice neposredno prepoznajo tuje MHC molekule, ki so na presadku.

o prejemnikove CD8 prepoznajo tuje MHC I komplekse, se diferencirajo v Tk in ubijajo celice v presadku,

o prejemnikove CD4 prepoznajo tuje MHC II, ki jih skupaj z antigeni predstavljajo APC darovalca v vsadku ter se nato diferencirajo v zrele Th, ki izločajo številne citokine.

• posredna prepoznava – prejemnikove lastne APC fagocitirajo in predstavijo tuje antigene z lastnimi MHC II, na katere se nato odzovejo prejemnikove Th. Indirektna pot je tudi zadolžena za produkcijo protiteles.

2.2. MEHANIZMI ZAVRNITVE PRESADKA.(str.132, F:5-16)• zavrnitev posredovana s strani T-celic – Tk uničujejo parenhimske celice ter žilni endotelij, kar vodi v

trombozo in ishemijo. Th pa povzročijo DTH → povečana permeabinost in nakopičenje mononuklearnih celic, ki prav tako lahko poškodujejo parenhimske in žilne celice presadka.

• zavrnitev posredovana s strani protiteles – protitelesa se vežejo na endotelij in povzročijo aktivacijo komplementa in privabljanje levkocitov, poškodbo endotelija, trombozo ter ishemično poškodbo. Protitelesa so zadolžena tudi za hiperakutno zavrnitev, to je zavrnitev takoj po vzpostavitvi pretoka, nastane pa zaradi prisotnosti protiteles proti MHC molekulam še preden je bil presadek vstavljen v telo (senzibilizacija matere med nosečnostjo (nepravilnosti), pacienti ki so pred presaditvijo prejeli transfuzijo krvi (MHC na levkocitih oz limfocitih)…). Do zavrnitve pride takoj po vzpostavitvi perfuzije; na endotelij se vežejo protitelesa, ki povzročijo poškodbo endotelija, trombozo in posledično ishemijo presadka.

2.3. Hiperakutna zavrnitev (str 133 F5-17 A) – mehanizem hiperakutne zavrnitve je opisan zgoraj. Hiperakutno zavrnitev ponavadi prepozna že kirurg po vzpostavitvi žilnih anastomoz. Presadek (npr. ledvic) postane cianotičen in flaciden, ter ne izloča urina (izloča le nekaj kapljic krvave tekočine). Histološko nastane arteritis, tromboza in ishemična nekroza. V arterijah pa pride do akutne fibrinoidne nekroze stene.

2.4. Akutna zavrnitev – nastane v nekaj dneh do tednih po transplantaciji pri kompetentnem človeku (pri človeku na imunosupresivih pa lahko traja celo več let). Mehanizma akutne zavrnitve pa sta:

• akutna celularna zavrnitev (str 133 F:5-17B) – kaže se z intersticijsko mononuklearno celično infiltracijo, edemom, parenhimsko poškodbo in blago krvavitvijo. Mononuklearne celice se nahajajo v ledvičnih kapilarah (v kapilarah in ostalih žilah lahko povzročajo endotelitis), lahko pa preidejo v tubule, kjer povzročajo tubulno nekrozo. Pride do kliničnih znakov renalne odpovedi. Nevarno je dajati ciklosporin (imunosupresiv), saj je nefrotoksičen → tvorijo se t.i. arteriolarni hialini depoziti. Pri prepoznavi akutne celične odpovedi je nujno hitro ukrepanje s povečanjem doze imunosupresivov!

• akutna humuralna zavrnitev (zavrnitveni vaskulitis) (str133:C) – pride do akutnega vaskulitisa z nekrozo endotelijskih celic, nevtrofilno infiltracijo, depozicijo protiteles, komplementa in fibrina ter trombozo. Lahko je prisotna tudi ishemična nekroza parenhima. V manj hudih primerih pride do debeljenja intime (proliferacija fibroblastov, miocitov (zaradi citokinov) in penastih makrofagov).


- 28 -

2.5. Kronična zavrnitev (str 133,D) – nastane mesece do leta po transplantaciji. Pride do vaskularnih sprememb, proliferacije GMC v mediji (zaradi citokinov,), zožitve lumna in posledično ishemije. Vidna je nekroza parenhima in intersticijska fibroza z zelo malo celičnega infiltrata. Klinično se kaže kot ledvična disfunkcija (nabiranje kreatinina v plazmi). Kronična zavrnitev ne odgovarja na zdravljenje z imunosupresijo.

2.5. METODA ZA BOLJŠE PREŽIVETJE PRESADKANajpomembnejše je čimboljše MHC ujemanje (ujemanje lokusov). Ker pa se je imunosupresija izkaza kot zelo učinkovita, je pri urgentnih transplantih (srce, pljuča…) to sekundarnega pomena (kdaj tudi ne preverjajo ujemanja). Imunosupresivi, ki se uporabljajo so ciklosporin (inhibira T-celično imunost, saj zavira transkripcijo gena za IL-2), mofetil mikofenolat, monoklonska protitelesa… Zaradi “globalne” imunosupresije pa lahko pride do pogostejših infekcij (virusne, bakterijske), EBV-limfomov, nekaterih karcinomov… Metoda bolj “tarčne” supresije je donor specifična supresija. Z njo preprečimo, da bi gostiteljeve T celice dobile stimulatorne signale s strani dajalčevih APC-jev.

2.6. TRANSPLANTACIJA HEMATOPOETSKIH CELICUporablja se za zdravljenje hematopoetskih in nehematopoetskih malignomov, aplastičnih anemij… Hematopoetske celice dajalca se lahko pridobijo iz kostnega mozga, ali pa iz periferne krvi. Najprej pride do obsevanja in kemoterapije, da uničijo malignome, nato pa vbrizgajo nove hemopoetske celice. Zavrnitev transplantata hemtopoetskih celic je posredovana s strani T-celic in NK. Poznamo 2 komplikaciji presaditve:

• GVHD (graft-versus-host disease) – nastane, ko se kostni mozeg, oz. limfoidno bogato tkivo (jetra), ki vsebuje imunokompetentne T-celice, vstavi v imunokompromitiranega (kemoterapija, sevanje) prejemnika. Ker je prejemnik imunsko oslabljen ne more zavrniti presadka, imunsko sposobne celice, ki se nahajajo v presadku, pa prejemnikova tkiva prepoznajo kot tuja in jih uničujejo. Napadajo predvsem epitelne celice jeter (zlatenica), črevesja (krvava driska) in kože (generaliziran izpuščaj). Pride tudi do ostalih motenj, ki so podobne avtoimunskim boleznim. GVHD-ju se izognemo z ustrezno MHC usklajenostjo, oz. z odstranitvijo donorskih T-celic pred transplantacijo (vendar lahko s tem pride do slabšega učinka na zdravljenja levkemije).

• imunska pomankljivost – ker je potreben čas, da se imunski sistem prejemnika po imunosupresiji okrepi, je v tem času gostitelj bolj občutljiv na določene bolezni, predvsem virusne (CMV, EPB…)

3. AVTOIMUNSKE BOLEZNIDosti bolezni pri ljudeh je avtoimunske narave (str 135 T:5-6). Vendar pa nizkoafinitetna avtoprotitelesa lahko najdemo tudi v zdravih posameznikih in imajo najverjetneje fiziološko vlogo pri odstranjevanju ostankov razpada tkiv (npr. pri ishemični nekrozi). Avtoimunske bolezni so lahko usmerjene proti specifičnim organom (Hashimoto tiroiditis, Gravesova bolezen…) in tako povzročijo lokalizirano škodo, ali pa so sistemske (SLE, Syögrenov sindrom…), ki so usmerjene proti številnim aloantigenom. Sistemske avtoimunske bolezni prizadenejo predvsem vezivno tkivo in žile, zato se imenujejo tudi “nepravilnosti veziva” ali “nepravilnosti vaskularnega kolagena”.

3.1. IMUNOLOŠKA TOLERANCAJe definirana kot neodzivnost imunskega sistema na lastne antigene. Za preprečitev reaktivnosti proti lastnim antigenom sta odgovorna 2 tipa mehanizmov:

• centralna toleranca (str 135 F:5-18) – APC v timusu v povezavi z MHC I/II molekulami predstavljajo aloantigene T-celicam. T-celice, ki prepoznajo lastne antigene kot tuje v timusu propadejo (izjema so nekatere, ki se diferencirajo v regulatorne T-celice). Eden izmed transkripcijskih faktorjev, ki v timusu omogočajo izražanje tkivno specifičnih genov je tudi avtoimunski regulator (AIRE). Med drugim so mutacije v genu za AIRE in v podobnih proteinih odgovorne za nastanek avtoimunskih bolezni. V kostnem mozgu poteka selekcija B-celic na enak način vendar z majhno razliko, saj pri nekaterih celicah, ki prepoznajo avtoantigene z visoko afiniteto, lahko pride do prerazporeditve genov za receptorje variabilnih delcev (t.i. “receptor editing”).

• periferna toleranca – ker nekateri limfociti uidejo centralni toleranci, je pomembna tudi periferna toleranca.

o anergija – funkcionalna inaktivacija limfocitov. Ker so za aktivacijo limfocitov T/B poleg srečanja z antigenom potrebni še kostimulatorne molekule (APC in Th), kostimulatorne molekule pa so ponavadi šibko izražene v zdravih tkivih. Pri celicah ki se srečajo z aloantigenom ob pomanjkanju kostimulatorjev pride do finkcionalne inaktivacije → anergije.

o supresija s strani T-celic – regulatorne T-celice izločajo veliko število inhibitornih citokinov (IL-10, TGF-β), ki zavirajo delovanje T-celic.

o z aktivacijo inducirana celična smrt – apoptoza limfocitov, ki prepoznavajo lastne aloantigene (neprestana stimulacija limfocitov in vitro povzroči njih apoptozo). En od the mehanizmov deluje preko Fas receptorja smrti. Fas ligand se veže na Fas receptor in celica je podvržena apoptozi (mutacije v Fas genih povzročijo nastanek avtoimunski limfoproliferativni sindrom).


- 29 -

3.2. MEHANIZMI AVTOIMUNOSTIRazvitje avtoimunosti je najverjetneje povezano s podedovanjem določenih rizičnih genov in s spremembami v tkivih (npr. zaradi poškodbe….). (str 137 F:5-19)

3.2.1. GENETSKI FAKTORJI AVTOIMUNOSTIVeč dejavnikov nakazuje na dejstvo, da je lahko avtoimunost povezana z dednostjo:

• Številne avtoimunske bolezni se pojavljajo v družinah. • Določeni aleli v HLA lokusih povečajo tveganje za nastanek avtoimunskih bolezni. Relativno tveganje →

pogostost pojavljanja neke bolezni pri posameznikih z določenim HLA alelom v primerjavi s posamezniki, ki tega alela nimajo. (str 138 T:5-7).

• Tudi ostali genski lokusi so najverjetneje povezani z nastankom avtoimunskih bolezni. V zadnjem času so pokazali 2 genetska polimorfizma, ki sta povezana z avtoimunostjo; foasfataza PTPN22 je npr. povezana z revmatoidnim artritisom, polimorfizem v intracelularnem receptorju za mikrobne peptide pa je prisoten pri ¼ pacientov s Chronovo boleznijo.

3.2.2. VLOGA INFEKCIJ IN POŠKODB PRI AVTOIMUNOSTIMikrobi povzročijo nastanek avtoimunosti na več načinov :

• Navzkrižna reaktivnost med visrusnimi epitopi in mikrobnimi antigeni (streptokoki s poststreptokoknim glomerulonefritisom in revmatično bolezenijo srca, Klebsielle…) – molekularna mimikrija.

• Nekroza tkiv (povzročena zaradi infekcij) poveča količino kostimulatornih molekul (APC, in Th) in na ta način uniči anergijo limfocitov

• Infekcija lahko tudi vpliva na predstavitev lastnih antigenov → avtoimunski odgovor

Razlaga, kako bi mikrobi povzročali avtoimunske bolezni ni znana, vendar pa paradoksno epidemiološke študije kažejo, da nekatere infekcije celo ščitijo pred določenimi avtoimunskimi boleznimi (diabetes tipa I, multipla skleroza). Avtoimunska bolezen pa lahko celo sama sebe katalizira (t.i. epitopno širjenje). Vsak aloantigen ima zelo malo epitopov, ki so predstavljeni T-celicam (velik del epitopov ni procesiranih). Vendar pa lahko avtoimunska bolezen povzroči nekrozo tkiva in izpostavitev kriptičnih aloantigenov (t.i. “epitope spreading”). To lahko doprinese h kroničnosti avtoimunskih bolezni (najverjetneje s prepoznavo vedno novih epitopov).

3.3.SISTEMSKI LUPUS ERITREMATOZUS (SLE)SLE lahko prizadene skorja vsak organ, najpogosteje pa prizadene kožo, ledvice in serozne membrane. Ker je klinična slika tako variabilna lahko SLE zamenjamo z drugimi avtoimunskimi boleznimi (RA, polimioza…). Za diagnostiko uporabljamo tabelo (str 140 T:5-8). Med katerimkoli opazovanim intervalom bolezni mora biti zadoščeno najmanj 4 kriterijem iz tabele. SLE je pogostejši med ženskami še posebej med črnkami med 20 in 30 letom starosti. Patogeneza SLE je produkcija avtoprotiteles proti nuklearnim in citoplazmatskim komponentam:

• protinuklearna protitelesa – protitelesa proti DNA, histonom, nehistonskim proteinom in protitelesa proti nukleolarnim antigenom (str. 141 T:5-9). Klinično uporabljamo za dokazovanje avtoprotiteles indirektno imunofluorescenco, ki zaznava prisotnost številnih protiteles v celici. Vsi bolniki s SLE vsebujejo ANA (antinuclear antigens), tako da je odkrivanje teh antigenov zelo senzitivno, ni pa specifično za SLE (imajo jih tudi bolniki ki trpijo za drugimi avtoimunskimi boleznimi in 5-15% zdravih posameznikov).

• ostala protitelesa – protitelesa proti krvnim celicam (eritrociti, trombociti, limfociti), protifosfolipidna protitelesa (proti proteinom, ki so v kompleksu s fosfolipidi; antikardiolipinska protitelesa → lažno pozitiven test za sifilis). In vitro ta protitelesa podaljšajo čas krvavitve (ker se vežejo na fosfolipide), v resnici pa imajo ljudje s SLE protrombotsko stanje.

Model patogeneze SLE predvideva, da je klinična manifestacija SLE kombinacija povečane generacije in/ali zmanjšanega odstranjevanja antigenov sproščenih iz apoptotskih celic in hkrati izguba tolerance T in B celic za te avtoantigene (str 141 F:5-20). Novejše študije nakazujejo, da imajo bolniki s SLE povečano produkcijo na INF-α in tudi povečan odziv na ta citokin. Najverjetneje je SLE genetsko pogojen, na kar kaže več znakov: 25% konkordance med monozigotnimi dvojčki; obstaja povezava med SLE in HLA II geni (predvsem na HLA DQ-lokusih), prirojene nepravilnosti v komplementnem sistemu…

Strokovnjaki tudi menijo, da na SLE vplivajo tudi dejavniki okolja: • UV-žarki poslabšajo kožne lezije pacientov s SLE (UV-svetloba → apoptoza celic → povečano breme

nuklearnih fragmentov → hujši klinični znaki). • različna zdravila (procianamid, hidralizin) • spolni hormoni →+ razlika med pojavljanja SLE med moškimi in ženskami.

3.3.1.MEHANIZMI TKIVNE POŠKODBE


- 30 -

Tkivna poškodba nastane zaradi odlaganja imunskih kompleksov (DNA/proti-DNA kompleksi), ki se odlagajo v glomerule, žile in druga tkiva, ter tam povzročijo vnetje in poškodbo (razlaga je konsistentna z nizkimi koncentracijami komplementa v serumu pacientov s SLE). Hkrati pa protitelesa proti krvnim celicam povzročijo destrukcijo in fagocitozo teh celic (preobčutljivost tipa II → opsonizacija).

Morfologija:• žile – akutni nekrotizirajoči vaskulitis, ki prizadene majhne arterije in arteriole, je lahko prisoten v vsakem

tkivu (nekroza in fibrinoidni depoziti iz protiteles, DNA, komplementne frakcije, fibrinogena…) ter perivaskularna infiltracija → oženje svetline

• ledvica – ledvična odpoved je najpogostejši vzrok smrti pri SLE. Pride do nastanka glomerulonefritisov z odlaganjem imunskih kompleksov v glomerulih, vnetja s proliferacijo endtelija, mezanglija in epitelija ter v najhujših primerih nekroze glomerulov. Pod svetlobnim mikroskopom v 25-30 % izgledajo ledvice neprizadete, vedno pa lahko abnormalnosti opazimo z imunofluorescenco in elektronskim mikroskopom. Delitev:

o glomerulonefritis tipa I – ledvica so normalna pri pregledu s svetlobno, elektornsko in IF-mikroskopijo.

o mezenglijski lupusni glomerulonefritis (tip II) – blagi klinični simptomi; povečan mezenglijski matriks in celularnost

o fokalni proliferativni glomerulonefritis (tip III) (str 143 F5.21 A) – nepravilnosti so opažene le na posameznih delih, pri manj kot polovici glomerulov. V 1-2 lokusih v glomerulih pride do zatekanja in proliferacije mezenglijskih in endotelijskih celic. Infiltracija levkocitov je prisotna in kapilarni trombi. Prisotne je le blaga hematuria in proteinuria.

o difuzni proliferativni glomerulonefritis (tip IV) – najpogostejši glomerulonefritis z endotelijsko in mezenglijsko proliferacijo, ki prizadene celoten glomerulus (hipercelularnost glomerula (str.142 F:5-21 B)). Če je količina imunskih kompleksov zares velika, pride do debeljenja kapilarne stene (str 143 F:5-21 C). Z elektronskim mikroskopom lahko opazimo imunske komplekse pod endotelijem in bazalno membrano. (str 143 D). Glomerulna poškodba pripelje do glomeruloskleroze, pacienti pa trpijo za hematurijo, proteinurijo, hipertenzijo in renalno insuficienco.

o membranozni glomerulonefritis (tip V) – Pride do debeljenja kapilarne stene zaradi odlaganja bazalni membrani podobnega materiala in tudi imunskih kompleksov. Pacienti imajo zmeraj močno proteinurijo in nefrotski sindrom.

• koža – pride do eritromatozne makulopapularne razjede na malarnih eminencah in nosu (vzorec metulja). Razjede poveča UV-svetloba (fotosenzitivnost). UV povzroči nastanek podobnih razjed tudi na drugih izpostavljenih mestih. Histološko se kaže kot likvifativna degeneracija bazalne plasti epidermisa z edemom (str 144 F: 5-22 A). IF pa pokaže odlaganje Ig in komplementa na dermoepidermalnih stikih (str 144 F:5-22B).

• sklepi – mononuklearna infiltracija v sinovialno membrano. Ne pride do anatomskih sprememb niti do deformacije sklepa.

• CŽS – fokalni nevrološki deficiti zaradi vaskularnih nepravilnosti (intimalna proliferaija), ki povzročajo ishemijo in se lahko kažejo z nevropsihiatričnimi simptomi. Lahko pa pride tudi do tvorbe proti nevronskih protiteles.

• vranica – je povečana in prisotno je kapsularno fibrozno debeljenje. Penicilarne arterije kažejo debeljenje in perivaskularno fibrozo (“čebulice”)

• serozne membrane, srce idr. – kažejo inflamatorne spremembe (lahko pride tudi do fibroze, perikarditisa, plevritisa…). Lahko pride tudi do miokarditisa ter endokarditisov, pospeši se proces ateroskleroze . Prizadeti so lahko praktično vsi organi – predvsem zaradi angiopatij.

3.3.2. Klinične manifestacije Tipičen primer: mlada ženska, “metuljček”, vročina, artritis, plevritis, fotosenzitivnost. Pri večini pacientov pa se SLE pojavi v zelo subtilnih iz izmakljivih oblikah: prisotni so lahko znaki vpletenosti ledvic (hematuria, proteinuria, ), lahko pride do nevropsihiatričnih manifestacij, idiopatska vročina… Pri pacientih skoraj vedno najdemo ANA protitelesa. Visoko diagnostično vrednost pa ima prisotnost anti-dsDNA protiteles in protiteles proti t.i. Smithovem antigenu. Nizke so tudi serumske koncentracije komplementa. Prognoza je lahko zelo variabilna; od izpuščajev in blage hematuria, do smrti zaradi ALO). SLE zdravimo s steroidi in imunosupresivi.

3.4.REVMATOIDNI ARTRITIS (RA) (str 147 F:5-25)RA je sistemska vnetna boleze, ki prizadene predvsem sklepe. Gre za progresivni sinovitis, s poškodbami sklepnega hrustanca in kosti, kar vodi v nastanek “nepokretnega” artritisa. Lahko prizadene tudi kožo, srce, žile mišice, pluča. Je zelo podoben SLE in sklerodermi. Pogostejši je pri ženskah.

Morfologija:


- 31 -

RA se večinoma kaže kot simetrični artritis, ki prizadene predvsem male sklepe nog in rok. Po navadi ne prizadene distalnih interfalangealnih sklepov. Histološko se kaže kot kronični sinoviitis (sinovialna hiperplazia in proliferacija, perivaskularni celični infiltrat, povečana vaskularnost (angiogeneza), povečana dejvnost osteoklastov → erozija kosti). Tipični izgled se imenuje pannus →+sinovialne celice, vnetne celice in granulacijsko ter fibrozno tkivo, ki se kaže kot edematozne, vilozne projekcije sinovilane membrane (ki je ponavadi tanka in gladka (str 145 F:5-23)). Pride do nabrekanja mehkega periartikularnega tkiva. Sklepni hrustanec pod pannusom propade, pannus zapolni sklepni prostor, kar lahko privede do kalcifikacije in fibroze → trajna ankiloza. Pride tudi do propada kit in ligamentov, kar se kaže v permanentni deformaciji sklepov. Lahko se tvorijo revmatoidni subkutani noduli na predelih, ki so podvrženi mehaničnemu pritisku, lahko pa tudi v srcu, pljučih, aorti… So solidne sestave in imajo centralno fibrinoidno nekrozo, ki jo obdajajo makrofagi in granulacijsko tkivo. V serumu pacientov najdemo tudi revmatoidni faktor IgM proti IgG Lahko pride do pljučne fibroze.

3.4.1. PATOGENEZABolezen je genetsko pogojena (konkordanca med enojajčnimi v primerjavi z dvojajčnimi dvojčki). Artritogeni agensi (mikrobni Ag, ki aktivirajo T in B celice) ali avtoantigeni vzburijo Th celice, ki pričnejo izločati citokine. Sledi aktivacija makrofagov in B-celic v sklepnem prostoru (produkcija avtoprotiteles) → vnetje. V sklepu je veliko citokinov: TNF ima najverjetneje glavno vlogo – rekrutacija levkocitov; IL-1 – proliferacija sinovijskih celic in fibroblastov; RANK ligand – vezava na osteoklaste, proliferacija in diferenciacija → reabsorbcija kosti. IgM, ki se vežejo na Fc del IgG (revmatoidni faktor → RF), tvorijo z IgG komplekse, ki se odlagajo v sklepih in drugih tkivih ter tako promovirajo vnetje in poškodbo tkiva.

3.4.2. KLINIČNI POTEKSimetrični, poliartikularni artritis, s slabostjo in nizko vročino (zaradi IL-1, TNF → enakih citokino, ki promovirajo vnetje sklepov). Pojavi se kot bolečina in otrdelost sklepov (še posebej zjutraj). Sklepi so lahko povečani. Lahko pride tudi do vaskulitisov in razjed na koži. Od SLE in ostalih avtoimunskih bolezni ga razlikuje sterilna sinovialna tekočina, z zmanjšano viskoznostjo in slabo formacijo mucina. V 80% je prisoten RF. V blagi obliki lahko bolezen celo nazaduje, lahko pa se stopnjuje in vodi v ohromelost po 10-15 letih. Zdravimo z biološkimi agenti, ki so antagonisti TNF. Je pomemben vzrok za nastanek reaktivne amiloidoze.

3.5. JUVENILNI RAKronični artritis, ki se pojavlja pri otrocih. Z RA sta si podobna le po destruktivni naravi do sklepov. RF je odsoten. Lahko pride do ekstraartikularnih vnetnih manifestacij (uveitis). Je genetsko predispozirana bolezen.

3.6.SERONEGATIVNE SPONDILOARTROPATIJETe artropatije se od RA razlikujejo v naslednjih točkah:

• patološke spremembe nastanejo v ligamentih in ne v sinoviji, • prizadet je sakroiliakalni sklep, • odsotnost RF, • povezane so z HLA-B27.

Ankilozirajoči spondilitis je prototip teh bolezni. Sem spadajo še Reiterjev sindrom (uveitis), psoriatični artritis, spondilitis, in artropatije povezane z infekcijami (Yersinia, Shigella…). Med seboj se razlikujejo glede na to, kateri periferni sklep je udeležen in po ekstraartikularnih manifestacijah.

3.7.SYÖGRENOV SINDROM (str 149, F:5-26)Ta sindrom se značilno kaže s suhimi usti in očmi. Do teh simptomov pride zaradi imunsko posredovanega uničenja lakrimalnih in žlez slinavk. Lahko nastopi v sklopu RA, SLE ali pa izolirano.

3.7.1.PATOGENEZAPride do uničenja duktalnih epitelijskih celic eksokrinih žlez. Prisotni so tudi znaki B-celične preobčutljivosti in ANA in RF. Najverjetneje pride do izgube tolerance Th na lastne antigene.

Morfologija:Poleg lakrimalne žleze in žlez slinavk so tarče tudi nazofaringealne, žleze zgornjih dihal, vaginalne žleze… Žleze kažejo plazemske in limfocitne infiltrate, limfociti pa lahko v njih začnejo tvoriti germinativne folikle. Pride do sušenja kornealnega epitelija → vnetje in ulceracija (keratokonjuktivitis). Podobne spremembe se pojavijo v ustih, z mukozno atrofijo in ulceracijo (xerostomia → suha usta). Zaradi suhega nosu lahko pride celo do perforacije nazalnega septuma. Lahko pride do prizadetosti CŽS, mišic in ledvic (intersticijski nefritis; glomerulonefritis je redek).

3.7.2.KLINIČNA SLIKA


- 32 -

Suha usta, pomanjkanje solz. Žleze so povečane (zaradi limfocitne infiltracije). Prisoten je sinoviitis, pulmunarna fibroza in nevropatije. Syögrenov sindrom je dejavnik tveganja za razvitje ne-Hodgkinovega limfoma (poliklonska B-celična proliferacija).

3.8. SISTEMSKA SKLEROZA (SKLERODERMA) (SS)Bolezen se kaže s fibrozo po celem telesu, še posebej v koži (95%), prizadeto pa je tudi drobovje (GIT, pljuča, ledvica, srce in mišice). Delimo jo na:

• difuzno sklerodermo – udeleženost kože, hitro napredovanje in udeleženost visceralnih organov• omejena skleroderma – blaga udeleženost kože (prsti, obraz), udeleženost viscere se pojavi kasneje

(benigna oblika). To je t.i. CREST sindrom – calcinoze, Raynoujev fenomen, ezofagealne nemotilnost , sklerodaktilija in tleangiektazija.

3.8.1. ETIOLOGIJA IN PATOGENEZATh se odzovejo na še neprepoznan antigen v koži in izločajo citokine, ki aktivirajo makrofage in mastocite, ki izločajo fibrinogene citokine (IL-1, PDGF, TGF-β, fibroblastni GF…). Pride do aktivacije B-celic (hipergamaglobulinemija in ANA → uporabno za diagnostiko; 2 ANA sta specifična za SS – proti topoizomerazi I → agresivna oblika bolezni ter anticentromerna protitelesa → benigna oblika bolezni)), kar pa ni pomembno pri patogenezi. Aktivacija fibroblastov vodi v fibrozi in sistemsko sklerozo. T-celična reakcija najverjetneje povzroči poškodbo endotelija. Cikli endotelijskih poškodb, ki jim sledi agregacija trombocitov, povzročijo izločanje trombocitnih faktorjev, (PDGF) → periadventicialna fibroza → ishemična poškodba tkiv.

4. BOLEZNI IMUNSKE POMANKLJIVOSTI (str 153 F:5-29)Klinično gledano imajo pacienti (ne glede na pridobljeno ali podedovano bolezen) večjo dovzetnost za okužbo z mikrobi in določenimi vrstami raka. Pacienti, ki jim primanjkuje Ig, faktorjev komplementa oz. fagocitnih celic trpijo za pogostejšimi okužbami s piogenimi bakterijami, dočim pa pacienti, ki imajo prizadeto celično imunost trpijo zaradi pogostejših okužb z virusi, glivami in intracelularnimi bakterijami.

4.1. PRIROJENE BOLEZNI IMUNSKE POMANJKLIVOSTISo redke, vendar lahko prizadenejo katerikoli sklop imunskega sistema. Razlikovanje med njimi je Po navadi težko. Pojavijo se zgodaj v življenju (do dveh let) – bolnik je podvržen ponavljajočim se infekcijam.

4.1.1. NA X-VEZANA AGAMAGLOBULINEMIJA (XLA, BRUTONOVA BOLEZEN)Bolezen je zaznamovana z nezmožnostjo diferenciacije prekurzorskih B celic v zrele B-celice → pomanjkanje gama globulinov v krvi. Pri normalni maturaciji B-celic pride najprej do prerazporeditve genov za težke verige. Produkti te prerazporeditve (težke verige) pa spodbujajo nadaljno maturacijo (prerazporeditev genov za lahke verige). Pri XLA pa se maturacija konča po prerazporeditvi genov za težke verige, zaradi mutacije v tirozinski kinazi (t.i. Burtonova tirozinska kinaza). Kinaza je udeležena v signaliziranju zorenja; napaka v kinazi → odsotnost lahkih verig, čeprav so težke verige prisotne v citoplazmi. Ker je gen za tirozinsko kinazo na X-kromosomu, bolezen bolj prizadene moške. Klinično se bolezen kaže kot:

• zmanjšana koncentracija B-celic v krvi in zmanjšana koncentracija vseh Ig v plazmi,• germinativni centri v limfoidnih tkivih so nerazviti (bezgavke, Peyerjevi poloji),• odsotnost plazmatk v telesu• T-celični odziv je normalen.

Bolezen postane očitna v 6. mesecu starosti (mamina Ig izginejo) – kronični faringitis, sinuzitis, otitis media… (H. influenzae, S. pneumoniae → nezmožnost imunskega sistema, da opsonizira in odstrani bakterije). Ker so Ig pomembni tudi pri nevtralizaciji virusov in parazitov, pride tudi do ponavljajočih infekcij z nekaterimi virusi (enterovirusi) in paraziti (Giardia intestinalis – nevtralizira jo IgA). Večja je dovzetnost za nastanek avtoimunske bolezni. Bolezen se zdravi z intravenoznimi pripravki človeških Ig.

Bolezen je podobna “common variable imunodeficienci”, le da pri tej bolezni pride do enake prizadetosti obeh spolov in simptomi nastopijo dosti kasneje (v drugi do tretji dekadi življenja).

4.1.2. IMUNSKA IgA POMANKLJIVOSTJe najpogostejša primarna bolezen imunske pomankljivosti. Patogeneza bolezni je še nerazložena, vedo pa da pride do blokade diferenciacije B-celic v plazmatke, ki izločajo IgA. IgG in IgM sta prisotna v visokih koncentracijah. Ker so IgA odgovorni za obrambo sluznic, to pomanjkanje pripelje do ponavljajočih se okužb sinopulmunarnega in gastrointestinalnega sistema. Večina bolnikov je asimptomatičnih.

4.1.3.TIMIČNA HIPOPLAZIJA (DiGeorgejev SINDROM).Je posledica mutacije na 22. kromosomu. Ker pride do napak v embrionalnem razvoju, so prizadeti timus, paratiroidne žleze (hipokalcemija), aortni lok in deli obraza. Pride do nepravilnosti pri razvoju timusa in posledično tudi do nepravilnosti pri maturaciji T-celic (povečana dovzetnost okužbam z virusi, glivami,


- 33 -

protozoji, in intracelularnimi bakterijami). B-celični odziv je neprizadet. Pri nekaterih otrocih je prišlo po transplantaciji timusa do izboljšanja.

4.1.4. HUDE KOMBINIRANE BOLEZNI IMUNSKE PONMANJKLIVOSTI. (SCID)SCID je skupek genetsko različnih sindromov, ki se kažejo s prizadetostjo celularne in humoralne imunosti. Otroci so podvrženi ponavljajočim se okužbam (virusi, bakterije, glive, paraziti, ter oportunistom, kot so CMV, Pnevmocistis carini, Candida…)). Do SCID-a lahko pride zaradi defekta, ki prizadene B in T-celično imunost, oziroma zaradi defekta, ki primarno prizadene T-celično imunost s sekundarno prizadetostjo B-celične imunosti. Približno ½ jih je vezanih na X-kromosom (mutacije v genih, ki kodirajo receptorje za številne citokine, med katerimi, je najbolj pomemben IL-7 → stimulira preživetje in ekspanzijo B in T-celičnih progenitornih celic v limfoidnih organih). Spet cca. ½ je avtosomno recesivnih, od katerih je spet cca. ½ vezanih na mutacije encima ADA (adenozindeaminaze). Ta mutacija pripelje do nakopičenja adenozintrifosfatnih metabolitov, kar inhibira DNA sintezo → toksično predvsem za limfocite. Pri ostalih avtosomnih recesivnih pa pride od različnih mutacij (geni za MHC II, geni za rekombineze…). Pri obeh najpogostejših oblikah je timus hipoplastičen, limfatični organi so atrofični, bolniki imajo limfopenio (udeleženi so B in T-limfociti). Ob T-celični bolezni pa lahko pride do nakopičenja nezrelih B-limfocitov (so nefunkcionalni zaradi pomanjkanja T-celične pomoči). Zdravimo s presaditvijo kostnega mozga.

4.1.5. BOLEZNI POMANJKLIVOSTI KOMPLEMENTA.Sistem komplementa je zadolžen za imunološke in inflamitorne odgovore. Pomanjkanje različnih komponent se kaže različno:

• pomanjkanje C3 (odgovoren za alternativno in klasično pot) – povečana dovzetnost za okužbe s piogenimi bakterijami.

• pomanjkanje C1q, C2 in C4 – povečano tveganje za nastanek avtoimunskih bolezni, ki so posledica imunskih kompleksov (SLE); najverjetneje je prizadet odstranjevanje apoptotskih celic in Ag-Ab kompleksov.

• pomanjkanje C5-C8 (klasična pot) – ponavljajoče okužbe z Neisserijami. • pomanjkanje C1 inhibitorja – zaradi neovirane tvorbe vazoaktivnih snovi pride do t.i. hereditarnega

angioedema → lokalizirani edemi na koži in v mukusnih membranah.

4.2. PRIDOBLJENE BOLEZNI IMUNSKE POMANKLJIVOSTIDo njih pride zaradi malnutricije, infekcij, renalne bolezni, sarkoidoze, kemoterapije, ...

4.2.1. AIDSAIDS je posledica okužbe z virusom HIV. Pride do pomanjkanja Th, kar se kaže v pogostih oportunističnih okužbah, neoplazmah in nevroloških manifestacijah. Prvič je bil prepoznan leta 1981. Na leto se okuži cca. 5 milionov ljudi po vsem svetu, od tega 95% v nerazvitih državah. Smrti, ki so povezane z AIDS-om, so dosegle vrh leta 1995 in še vedno predstavljajo 4. najpogostejši vzrok smrti pri odraslih med 25 in 44 letom starosti.

Epidemiologija – HIV se prenaša pod pogoji, ki olajšajo prenos telesnih tekočin (spolnost), ki vsebujejo virus oz. celice z virusom, med posamezniki. Med ljudmi je okužba s HIV razporejena cca. tako:

• največjo skupino predstavljajo homoseksualni moški (prbl 50% med leti 2001-2004),• ljudje, ki imajo heteroseksualne stike z ostalimi člani visokorizičnih skupin,• intravenozni uživalci drog, • ljudje, ki prejemajo komponente krvi in niso hemofiliki, • hemofiliki zdravljeni s preparati pred letom 1985, • pri otrocih pod 13 let je 90% okuženih dobilo virus od matere (prenos na fetus ali novorojenca med

porodom).

Prenos – prenos HIV-a je mogoč na več načinov :• seksualni prenos – virus je prisoten v semenski tekočini (ekstra in intracelularno v mononuklearnih

celicah) in vstopi v prejemnikovo telo skozi ranice, ki so nastale pri spolnem aktu, lahko pa virus privzamejo APC. Prenos je lažji pri boleznih, ki povzročajo ulceracije (herpes, gonoreja, sifilis…). HIV je prav tako prisoten v vaginalnih in cervikalnih celicah okuženih žensk, vendar se na moške prenaša 8x manj učinkovito.

• parenteralni prenos – možen pri IV uživalcih drog, hemofilikih in prejemnikih krvnih transfuzij. Zadnji dve možnosti sta zaardi pregledovanja krvi na prisotnost protiteles proti p24 zelo majhni in se bosta s pregledovanjem na HIV nukleinske kisline še zmanjšali.

• prenos z matere na otroka – prenos z matere na otroka je mogoč po treh poteh o in utero (najpogosteje), o med porodom, o z dojenjem.


- 34 -

• Infekcija s HIV se ne more prenašati preko osebnih stikov na delovnem mestu, doma, v šoli, ne prenašajo ga tudi ugrizi žuželk.

Etiologija – spada med lentiviruse in na svetu obstajata dve genetsko različni, vendar antigensko podobni obliki HIV-a: HIV-1 (ZDA, centralna Afrika in Evropa) in HIV-2 (Z-Afrika).

PATOGENEZA

Življenski cikel HIV-aVirus se najprej z gp120 veže na CD4 molekulo (Th, makrofagi, APC, nekatere celice CŽS), nato pa še na koreceptor (4. ali 5. kemokinski receptor – CXCR4 ali CCR5). Te interakcije povzročijo konformacijsko spremembo v proteinih ovojnice in aktivacijo fuzijskega peptida gp41, ki sproži fuzijo membran. CCR5 je koreceptor za makrofagotropne seve HIV-1, CXCR4 pa za limfotropne seve HIV-1. Obstajajo posamezniki, ki imajo delecijo na genu za CCR5 in so zato bolj odporni proti virusu HIV. V celici virusna reverzna transkriptaza prepiše virusno RNA v DNA, ki se naključno vgradi v celično DNA → nastane provirus. Provirusna DNA se prepisuje s celičnim encimom RNA polimeraza II v genomsko RNA in v mRNA. Virusni delci se sestavijo in brstijo s celične membrane, kjer dobijo še ovojnico. Pomnoževanje virusa se pojavi le, ko je okužena celica aktivirana (izpostavitev citokinom in antigenom). Izmed retrovirusov so le lentivirusi lahko citolitični.

Celice okužene s HIV• Th – infekcija s HIV-om uničuje Th, tako da:

o replikacija virusa prizadene celično funkcijo in povzroči smrt celic, o izstopanje virionov povzroči lizo celic, o kronična aktivacija neokuženih celic (zaradi HIV-a in zaradi ostalih okužb, ki so pri HIV-u

pogostejše), povzroči “activation induced death”, pri neokuženih celicah,o zaradi izražanja gp120 na celicah, ki se povežejo s CD4, pride do tvorbe nefunkcionalnih

velikank,o citotoksične T celice ubijajo okužene celice.

• Poleg zmanjšanega števila Th, pride tudi do izpada funkcije le-teh (defekti v proliferaciji, produkciji citokinov in intracelularnem signaliziranju). Provirus lahko ostane v Th prisoten več let in mesecev (latentna faza), za dokončanje virusnega razmnoževalnega ciklusa, pa je potrebna stimulacija in aktivacija Th (Ag, citokini)→ povečano prepisovanje genoma HIV → dokončanje cikla → liza celice. HIV se torej razmnožuje, ko so makrofagi in Th fiziološko aktivirani. Razvije se začaran krog: infekcija s HIV-om povzroči, da smo bolj dovzetni za bolezni → aktivacija imunskega sistema → razmnoževanje HIV → propad celic in posledična oslabitev imunskega sistema → nadaljne infekcije (še posebej so prizadeti ljudje z nižjim socialnim statusom, ki so tudi podvrženi večji verjetnosti za okužbo s HIV. (str. 160, T:5-10 – prizadetost vseh celic imunskega sistema)

• makrofagi – Večina s HIV okuženih makrofagov se nahaja v tkivih. HIV se lahko razmnožuje tudi v nedelečih se makrofagih. Ker so makrofagi rezistentni na citopatske učinke HIV-a, so le-ti skladišča virusa. So tudi gojišče za virus in vektor prenosa, ki omogoča, da virus pride v ostale dele telesa (CŽS). Pomembni so v pozni fazi infekcije, ko je koncentracija Th nizka (virus se večinoma razmnožuje v makrofagih). Okuženi makrofagi imajo tudi funkcionalne nepravilnosti (slaba kemotaksa, fagocitoza, produkcija citokinov) → oslabitev imunskega sistema.

• APC – Pomembne so predvsem mukozne APC (virus privzamejo in prenesejo v regionalne bezgavke) in folikularne APC (služijo kot rezervoarji virusa – virusi se pojavljajo predvsem na njihovih izrastkih).

• ostali limfociti (B-celice) – Pride do poliklonske aktivacije B-celic (hipergamaglobulinemia, cirkulirajoči imunski kompleksi), kar je posledica večih dejavnikov (okužba s CMV in EBV; HIV gp41 promovira diferenciacijo in rast…). Vendar pa kljub poliklonski aktivaciji niso zmožni popolne humoralne obrambe, delno zaradi odsotnosti Th, delno pa tudi zaradi HIV-povzročenih abnormalnosti v delovanju B-celic (predvsem so zato nevarne okužbe z inkapsuliranimi bakterijami kot je npr. S. pneumoniae)

• celice CŽS-ja – V možganih so dominantne celice, ki so okužene s HIV-om makrofagi (ki so virus tudi zanesli v možgane) in mikroglija. Nevroni s HIV niso okuženi. Nevropatološke spremembe na nevronih so Po navadi manjše, kot bi pričakovali, če bi sklepali n podlagi nevroloških simptomov. Poškodbe na nevronih nastanejo zaradi virusnih produktov (gp120 je direktno toksičen za nevrone) in faktorjev, ki jih kot odgovor na virus izločajo makrofagi in mikroglija (TNF).

Stopnje pri okužbi (str 159, F: 5-32, str.163, F:5-34) Okužbo z virusom HIV, lahko razdelimo na tri stopnje:

• akutna faza – nastopi 3-6 tednov po infekciji in se kaže z nespecifičnimi simptomi (vročina, boleče grlo…). Pride do povečanega razmnoževanja virusa, viremije in razširitve virusa v periferne limfoidne organe. Pride do manjšega padca koncentracije cirkulirajočih Th. Po 3-17 tednih pride do tvorbe


- 35 -

specifičnega imunskega odgovora (Tk in Ab), viremija je odstranjena in periferna koncentracija Th se normalizira.

• kronična faza – ali faza klinične latence (virus se razmnožuje v makrofagih in Th v perifernih limfoidnih organih) in traja lahko več let. Okuženi Po navadi ne kaže nobenih simptomov, lahko pa je bolj podvržen oportunističnim okužbam. Pride do velikega virusnega “turnovra” (velik propad in veliko na novo okuženih Th), vendar pa je padec Th v periferni krvi le majhen.

• kriza – ko koncentracija perifernih Th pade pod neko mejo (Po navadi 500/mikroliter) pride do značilnih simptomov (vročina dalj kot 1m, sekundarne neoplazme, pogoste oportunistične infekcije) → bolezen preide AIDS. Prehod v AIDS razglasijo tudi pri človeku, ki je brez kliničnih znakov, a ima koncentracijo perifernih Th pod 200/mikroliter.

V odsotnosti zdravljenja se AIDS Po navadi razvije v 7-10 letih (lahko prej (“rapid progressors”), ali kasneje (“non-progressors”)). Za ocenjevanje statusa bolnika s HIV merimo virusno breme (smer v katero bo bolezen napredovala) in periferno koncentracijo Th. Ocene stanja bolnika s HIV: > 500/mikroliter (Po navadi asimptomatičen); med 500-200/mikroliter (začetni simptomi AIDS-a); < 200/mikroliter (huda imunosupresija).

KLINIČNI ZNAKI (str 164 T:5-11)Tipični znaki pacienta, ki ima AIDS, so vročino, izguba na teži, diareja, generalizirana limfadenopatija, številne oportunistične infekcije, nevrološke bolezni in sekundarne neoplazme.

• opurtunisti – oportunistične okužbe povzročijo 80% smrti pri bolnikih z AIDS-om. Zelo pomembna je pljučnica, ki nastane kot posledica reaktivacije latentne okužbe s Pnevmocistis carinii (zelo pogosta, ko Th padejo pod 200/mikroliter). Pogoste so tudi mukozne kandidoze, diseminirane infekcije s CMV (enteritis, retinitis), oralne in perianalne ulceracije zaradi HSV, diseminirane infekcije z M. tuberculosis (predvsem reaktivacije) in atipičnimi mikobakterijami (M. avium – intracelulari parazit; ko koncentracija Th pade pod 100/mikroliter). Toksoplazmoza je najpogostejša sekundarna infekcija CŽS, pogost je tudi kriptokokni meningitis. Prisotne so driske zaradi Cryptosporidiuma, Salmonel in Shigel; zaradi oslablejnega humoralnega sistema, pa pride tudi do infekcij z S. pneumoniae in H. influenzae.

• neoplazme – do tvorbe neoplazem pride zaradi nepravilnosti v T-celični imunosti, disregulacije B-celične in makrofagne funkcije ter okužb z različnimi virusi (HHV8, EBV, HPV…).

• Kaposijev sarkom – vaskularni tumor, ki je najpogostejša neoplazma pri ljudeh z AIDS-om v Afriki. Lezije so pri bolnikih z AIDS-om multicentrične in agresivne, ter lahko prizadenejo kožo, mukusne membrane, GIT, bezgavke ter pljuča. Povzroča ga HHV8, ki inficira limfatične endotelijske ali druge celice in skupaj s citokini, ki jih producirajo s HIV okužene celice, povzroči proliferacijo vaskularnih celic.

• ne-Hodgkinovi limfomi – drugi najpogostejši tip neoplazem pri bolnikih z AIDS-om. So zelo agresivni in prizadenejo tako bezgavke kot ekstranodalna področja (možgani). Limfomi so pri bolnikih z AIDS-om predvsem B-celični in so velikokrat povezani z okužbo z EBV-jem. Z AIDS-om povezani limfomi lahko prizadenejo tudi telesne votline (plevralno, peritonealno…)

• cervikalni karcinomi – so pogosti, saj je veliko žensk, ki so okuženi s HIV-om okuženih tudi s HPV-jem. Ta faktor, poleg zmanjšane imunska odpornosti, pripelje do nastanka cervikalnega karcinoma.

• CŽS – Ob oportunističnih okužbah in neoplazmah, lahko nastane pri bolnikih z AIDS-om veliko z virusi determiniranih nevropatij (aseptični meningitis, vakuolarna mielopatija, encefalopatije) – AIDS-dementni kompleks.

MorfologijaV začetnih fazah okužbe s HIV pride do folikularnih hiperplazij (v bezgavkah). V meduli je veliko plazmatk (hipergamaglobulija in poliklonska B-aktivacija), sinusi so hipercelularni (makrofagi, B-celični limfoblasti, plazmatke). HIV-partikli se nahajajo na izrastkih folikularnih celic. Ko bolezen napreduje pride do folikularne involucije in generalizirane limfocitne deplecije, folikli lahko postanejo hielinizirani. Bezgavke so atrofične in gostijo številne oportuniste. Limfoidna deplecija je prisotna tudi v vranici in timusu.

Kljub uspešni uporabi antiretrovirusnih zdravil, okuženi še vedno nosijo HIV-DNA v limfatičnih organih.

4.3. AMILOIDOZAAmiloidoza je skupek podedovanih ali vnetnih bolezni, pri katerih pride do odlaganja fibrilarnih proteinov (ki so napačno zviti) v ECM, ki so odgovorni za poškodbo in slabo funkcijo tkiva. Na te proteine se veže velika količina nabitih sladkornih skupin, zato so zaradi značilnega barvanja nekoč mislili, da gre za škrob (amiloidoza). Poznamo več kot 20 različnih proteinov, ki lahko tvorijo nehomogeni amiloid. Vsem je skupno, da se ne delijo, ter vsebujejo veliko B-lističev, na katere se veže barvilo Kongo-rdeče, ki amiloid obarva značilno opečnato rdeče. K tvorbi amiloida lahko pripomore več vzrokov:

• visoke koncentracije narobe zvitega proteina – starost, povečana produkcija (kronična vnetna stanja), zmanjšana ekskrecija (amiloidoza zaradi slabe funkcije ledvic)


- 36 -

• mutacija gena za protein – nastane veliko narazvejanih proteinov (dedna amiloidoza), • omejena proteoliza – (amiloidoza povezana z Alzheimerjem).

Najpogostejše biokemične komponente amiloida pa so:• AL (amyloid light) protein – Izdelujejo ga plazmake in je sestavljen iz lahkih verig Ig, fragmentov amino

koncev, ali obeh. AL-amiloidoza je povezana s kakršnimkoli tipom monoklonske B-celične proliferacije.• AA (amyloid asociated) protein – neimunoglobulinski protein, ki nastane iz serumskega prekurzorja

SAA (serum amyloid associated) proteina, ki se sintetizira v jetrih, kot del odgovora akutne faze in je Po navadi povezan z vnetnimi spremembami. Poleg tega, mora biti prisotna tudi nepravilna proteoliza, ki privede do velikih koncentracij narobe zvitih, delno degradiranih SAA, ki nato tvorijo amiloid.

• Aβ (amyloid beta) amiloid – najdemo ga pri Alzheimerjevi bolezni (možganski amiloidni plaki in depoziti v cerebralnih žilah). Njegov prekurzor je APP (amyloid precursor protein).

• transtirein (TTR) – serumski protein, ki služi za transport tiroksina in retinola. Mutacije v genu za ta protein povzročijo produkcijo narobe zvitega proteina, ki se odlaga v amiloidnih depozitih (familialne amiloidne polinevropatije). Zaradi napak v lizosomih, se lahko normalen transtirein, predvsem pri starejših, kopiči tudi v srcu, saj je zaradi napak v lizosomih (mutacije zaradi staranja) koncentracija TTR-ja visoka.

• β2 mikroglobulin – normalni serumski protein, ki pa se ne filtrira skozi dializno membrano, zato postane njegova koncentracija pri bolnikih, ki morajo hoditi na dializo zelo visoka in se odlaga v obliki amiloidnih depozitov (sinovij, sklepi…).

• amiloid lahko nastane tudi iz prekurzorjev kot so nekateri hormoni (prokalcitonin) in kreatinina.

Amiloidoza je lahko generalizirana ali lokalizirana. Generalizirano amiloidozo pa lahko delimo na primarno in sekundarno. Poznamo pa tudi ostale razdelitve amiloidoz:

• imunodiskrazična amiloidoza (primarna) – Po navadi je sistemska in spada med AL tip. Najnazornejši je primer amiloidoze, ki je povezana z malignim mielomom (maligna neoplazija plazmatk). Maligno transformirane plazmatke poleg sinteze celih Ig, producirajo tudi samostojne γ,κ lahke verige (t.i. Bence-Jonesovi proteini – zaradi majhnosti se izločajo v urinu, kar je diagnostično pomembno). Le 10% ljudi z mielomom, ki imajo tudi B-J proteine, pa razvije amiloidozo, saj samo po sebi produkcija prevelikega števila lahkih verig ni zadostna za nastanek amiloidoze (pomemben je tip verig, njihov katabolizem…). Večina pacientov z AL-amiloidom pa nima multiplega mieloma, ali kakršnekoli druge B-celične neoplazije. Pri skoraj vseh takih pacientih lahko najdemo, rahlo povečano število plazmatk (v krvi in KM) ter Ig oz. njihovih lahkih verig v serumu ali urinu. Pacienti imajo najverjetneje neko B-celično diskrazijo (produkcija abnormalnega proteina).

• reaktivna sistemska amiloidoza (sekundarna amiloidoza) – je sistemska bolezen, amiloid pa je sestavljen iz AA-proteina in je Po navadi povezana z vnetnim procesom (tuberkuloza, osteomielitis…). Ker je protimikrobna terapija te dni močno napredovala, je taka amiloidoza Po navadi povezana z vnetjem zaradi avtoimunskih bolezni (RA (3%), ankilozirajoči spondilitis…), kroničnimi kožnimi vnetji zaradi inijiciranja drog ali s tumorji, ki niso povezani s celicami imunskega sistema (Hodgkin, renalni karcinom).

• familiarna amiloidoza – Po navadi je omejena na določena geografska območja. Prototip je familiarna mediteranska vročica, ki se kaže kot vročina, ki jo spremlja vnetje seroznih površin (peritonej, plevra, sinovijske membrane…). Pogosta je pri je z Armenijcih, Arabcih in Sefardičniih Judih. Udeležen je AA protein (ta izhaja iz vnetnega proteina SAA), kar nakazuje, da ta amiloidoza nastane zaradi ponavljajočih se vnetij, ki so značilna za to bolezen. Pride do mutacije v genu za pirin, ki inhibira funkcijo nevtrofilcev, zato lahko pride do stadija, kjer lahko že manjše travme povzročijo hud vnetni odgovor. Med familiarne amiloidoze spada tudi skupina avtosomnih dominantnih bolezni, kjer se amiloid odlaga v perifernih in avtonomnih živcih – familiarne amiloidne polinevropatije (Japonska, Portugalska, Španija), amiloid pa je sestavljen iz ATTR-jev.

• lokalizirana amiloidoza – nodularni depoziti amiloida so Po navadi omejeni na larynx, kožo, pljuča, mehur… Ob teh depozitih se velikokrat nahajajo limfociti in plazmatke, tako da raziskovalci še ne vedo čisto, ali so te celice tam zaradi odlaganja depozitov, ali pa so prav one vzrok za odlaganje depozitov, saj je v nekaterih primerih amiloid prav AL.

• endokrini amiloid – lokalizirani amiloidni depoziti se lahko nahajajo v nekaterih endokrinih tumorjih (medularni karcinom karcinom ščitnice, karcinom Langerhansovih otočkov…). V teh primerih so amiloidni depoziti lahko sestavljeni iz polipeptidnih hormonov (meduarni karcinom), ali pa iz tumorsko specifičnih proteinov (otočkovni amiloidni polipeptid).

• amiloidoza staranja – oz. “senilna amiloidoza”, pri kateri pride do odlaganja amiloida pri starejših. Ker je velikokrat omejena na srce, se imenuje tudi senilna, srčna amiloidoza. Amiloid pa je sestavljen iz TTR-a.

MorfologijaPri amiloidozi, ki je sekundarna zaradi kroničnega vnetja, so prizadete predvsem ledvice, jetra, vranica, bezgalke, adrenalke, ščitnica, dočim pa je pri amiloidozi, ki je povezana z imunskim sistemom, prizadeto srce,


- 37 -

GIT, respiratorni trakt, periferni živci, koža in jezik. Lokacija depozitov pri heriditarni amiloidozi je različna. Histoliško je amiloid vedno ekstracelularno, Po navadi je blizu bazalnih membran. Ko se amiloid nabira, obkroža celice in jih uničuje. Najpogosteje barvamo amiloid z barvilom Kongo rdeče, ki amiloidne depozite obarva opečnato rdeče, pod polarizirajočim mikroskopom pa zeleno. Vrsto proteina v amiloidu določimo z imunohistokemčnim barvanjem. (str 170 F:5-37, 5-38)

• ledvica – udeleženost ledvic je najpogostejši in najresnejši potek bolezni. Ledvice lahko izgledajo blede, povečane in trše konsistence ali pa so nespremenjene. Pri dolgotrajni amiloidozi pa so lahko celo manjša. Mikroskopsko, pa se amiloidni depoziti nahajajo v glomerulih (najprej so vidni fokalni depoziti v mezenglijskem matriksu ter difuzno ali nodularno debeljenje bazalne membrane kapilar, ki lahko vodi v popolno obliteracijo), lahko pa tudi v peritubularnem tkivu, ali pa v stenah žil (oži lumen)

• vranica – amiloidoza povzroči povečanje vranice, depoziti pa so lahko vezani na vranične folikle – vranica je zrnata pri zunanjem pregledu (“sago” vranica), ali pa so depoziti omejeni predvsem na vranične sinuse, od koder se razširijo na vranično pulpo (“lardaceozna” vranica). Vranica je trše konsistence, sivkasta in voskasta.

• jetra – jetra so povečana, bleda, in voskasta. Amiloidni depoziti se najprej pojavijo v Dissejevem prostoru in od tam nadaljujejo na jetrni parenhim in sinusoide, kjer povzročijo kompresijo in atrofijo parenhima in nadomestitev parenhima z amiloidom. Paradoksalno je jetrna funkcija navadno ohranjena.

• srce – srce je minimalno povečano (lahko tudi ni nič), sivo-rožnate barve, prisotne so subendokardijske elevacije (predvsem v atrijih). Mikroskopsko pa vidimo pa vidimo amiloidne depozite v miokardu, kjer zaradi pritiska povzročijo atrofijo miocitov.

• ostali organi – prizadeti so predvsem pri sistemski amiloidozi. Pogosto so udeležene adrenalke, ščitnica in hipofiza, kjer se amiloid začne odlagati v endotelnih celicah in v stromi ter počasi napreduje na parenhim. Po navadi ne pride do motenj v delovanju žleznih organov. V GIT je pomembno ločevanje med amiloidnimi depoziti in tumorji. Nodularni depoziti v jeziku lahko povzročijo makroglosijo. ß2-mikroglobulin se odlaga v karpalnih ligametih in povzroči kompresijo medianusa (sindrom karpalnega kanala).

Klinični znaki – Po navadi so znaki in simptomi amiloidoze nespecifični (utrujenost, slabost, izguba teže...). Pri udeležbi ledvic lahko pride do proteinurije, ki lahko vodi do odpovedi ledvic, ki je pomemben vzrok smrti pri amiloidozi. Hepatosplenalna amiloidoza redko povzroča klinične znake, v srcu pa amiloidoza povzroči restriktivno kardiomiopatijo in motnje v prevodnosti (aritmije). Za določitev amiloidoze je potrebna biopsija organa in barvanje z barvilom Kongo-rdeče. Pri AL amiloidozi je za dignozo potrebna elektroforeza seruma in urina. Prognoza za ljudi z amiloidozo je slaba (preživetje po odkriju je povprečno 1-3 leta), še slabša pa je pri bolnikih, ki imajo amiloidozo zaradi multiplega mieloma. Čeprav redko, pa poročajo o reabsorbciji amiloida, po tem, ko so odstranili glavni vzrok amiloidoze.


- 38 -

NEOPLAZIJA1. NOMENKLATURARak je drugi najpogostejši vzrok smrti v ZDA, takoj za boleznimi srca in ožilja. Neoplazija pomeni novo rast, ki nastane zaradi sprememb v dednem materialu. Te spremembe omogočajo preveliko in neregulirano proliferacijo celic, ki je neodvisna od fizioloških stimulusov, ki nadzorujejo rast. Neoplazme imajo neko stopnjo avtonomnosti, vendar so od gostitelja odvisne, saj potrebujejo hranila, endokrino podporo… Vsi tumorji so sestavljeni iz:

• parenhima – transformirane neoplastične celice (določa prognozo bolezni), • strome – ne-neoplastično ogrodje od gostiteljeva, ki omogoča rast tumorju (žile, vezivo, vnetnice).

BENIGNI TUMORJI – tipična numenklatura benignih tumorjev je dodatek končnice – om celičnemu tipu, iz katerega tumor vznikne (fibrom, hondrom). Benigni epitelijski tumorji pa se lahko poimenujejo tudi na podlagi mikro/makroskopskega tipa tumorja:

• adenom – benigni epitelijski tumorji, ki zavzamejo obliko žlez in tudi tisti tumorji, ki izvirajo iz žleznih celic, vendar ni nujno da zavzamejo obliko žlez (renalnocelični adenom…)

• papilomi – benigni epitelijski tumorji, ki ob rasti tvorijo prstaste izrastke (mikro/makroskopsko).• polip – masa, ki raste nad mukozno površino (polipi v črevesu). (str 175, F:6-1)• cistadenomi – votle cistične mase, ki so vidne predvsem v ovarijih.

MALIGNI TUMORJI – sarkomi – maligni mezenhimski tumorji (fibrosarkom, hondrosarkom…); karcinomi – maligni epiteijski tumorji, ki jih delimo naprej na:

• adenokarcinome – karcinomi, ki imajo obliko žlez; skvamozni karcinomi – karcinomi, ki se razvijejo v skvamozne celice.

• slabo in nediferencirane karcinome – če tumor ni diferenciran (ne moremo ugotoviti mesta vznika oz. iz katerih celic je nastal).

Celice v neoplazmi izvirajo iz ene celice. V nekaterih primerih, se tumor lahko divergentno diferencira in sproži nastanek mešanih tumorjev (npr. mešani tumor žlez slinavk) (str.175, F:6-2), ki imajo očitne epitelne komponente raztresene po fibromiksoidni stromi (včasih hrustanec ali kost) – take neoplazme imenujemo pleomorfni adenomi.

Teratomi (ne jih mešat z mešanimi tumorji!) imajo zrele/nezrele celice, ki pridejo iz več kot ene klične linije (včasih vse tri). Razvijejo se iz totipotentnih zarodnih celic (ovarij, testisi), ki se lahko razvijejo v katerokoli celico v telesu. Zato v takih tumorjih najdemo kost, epitelij, mišico, maščobo, živce… (str.176, T:6-1, neobičajna imena neoplazem – preberi zadnji odstavek na str 175.)

2. KARAKTERISTIKE BENIGNIH IN MALIGNIH NEOPLAZEMMaligne neoplazme se od benignih razlikujejo na podlagi 4 kritičnih lastnosti:

2.1.DIFERENCIACIJA IN ANAPLAZIJADiferenciacija tumorskega parenhima se nanaša na to, koliko so neoplastične celice (morfološko in funkcionalno) podobne celicam “matičnega” tkiva. Konsistenco neoplazme pa določa stroma:

• benigni tumorji – so sestavlejni iz dobro diferenciranih celic, ki so podobne “matičnim” celicam (lipom – diferencirane maščobne celice, ki vsebujejo maščobne vakuole), mitoze so redke in celice so normalnih konfiguraciji (str 177; F: 6-3)

• maligni tumorji – razpon diferenciacije je velik (od dobro do zelo slabo oz nediferenciranih; vmes se nahajajo delno diferencirane celice) (str 177,F:6-4).

Dobro diferencirani (benigni in nekateri maligni) tumorji, lahko opravljajo naloge, ki jih opravljajo celice iz katerih so ti tumorji vzklili (endokrini tumorji – izločajo hormone; dobro diferencirani skvamozni tumorji proizvajajo keratin…). Lahko pa se zgodi ravno obratno → raki neendokrinega izvora lahko proizvajajo t.i. “ektopične” hormone (nekateri pljučni karcinomi proizvajajo ACTH, insulin, glukagon…).

Maligni tumorji, ki so sestavljeni iz nediferenciranih celic so t.i. “anaplastični” tumorji. Anaplastične celice izkazujejo izrazit pleomorfizem (variacije v velikosti in obliki), jedra so hiperkromna (temno obarvana), velika, ter različnih velikosti in oblik. Razmerje med jedrom in citoplazmo je cca. 1:1, namesto 1:4 oz. 1:6. Kromatin je zrničast, mitoze so številne in atipične (številna delitvena vretena → tri/kvadripolarne oblike (str 178, F:6-5)). Lahko pride do popolne izgube strukture (formacija žlez).

Displazija – neurejena, vendar ne-neoplastična proliferacija, ki jo srečamo primarno v epitelijih. Pride do izgube uniformnosti celic in njihove arhitekture. Celice so pleomorfne, imajo hiperkromna in velika jedra. Mitoze so


- 39 -

bolj pogoste, kot so ponavadi. Lahko so prisotne na napačnih mestih (v skvamoznem epiteliju, kjer bi morale biti omejene na bazalno plast, jih lahko najdemo tudi v višjih plasteh). Pride do arhitekturne anarhije (str. 178, F:6-6). Če so displastične spremembe velike in zavzamejo celoten epitelij, taki leziji pravimo karcinoma in situ → pre-invazivna faza raka. Blage spremembe (displastične, ki ne zajemoajo celotne debeline epitelija), pa lahko izginejo, če odstranimo dejavnik, ki jih je povzročil (npr. cigaretni dim pri dispaziji žleznega epitelija v plučih).

2.2. HITROST RASTIPo navadi benigni tumorji rastejo počasi, maligni pa hitro. Vendar pa ima to pravilo par izjem (leiomiom, benigni tumor miometrija, raste pod vplivom estrogena – v nosečnosti raste zelo hitro, nato prenehajo rasti in postanejo fibrozni v menopavzi; adenomom hipofize se rast ustavi, ko se ujamejo v sello turcico). Benigni tumorji se povečajo v roku mesecev oz. let. Maligni tumorji pa rastejo v skladu z njihovo diferenciacijo – (dobro diferencirani rasejo počasneje, dočim slabo diferencirani rastejo hitreje). Hitro rastoči maligni tumorji lahko vsebujejo centralne predele ishemične nekroze, ker je dotok krvi prepočasen za zahteve po hranilih, ki jih ima hitro-rastoči tumor.Hipoteza je, da v tumorju obstajajo tumorske zarodne celice, ki so zmožne začeti in vzdrževati rast tumorja. Take celice so našli v tumorju dojk, multiformnem glioblastomu in pri akutni mieloidni levkemiji (mogoče se tumorji tudi po prisotnosti teh celic razlikujejo glede malignosti in benignosti). Ne vedo pa še, če se take celice nahajajo v vseh tumorjih.

2.3.LOKALNA INVAZIVNOST • benigna neoplazma – ostane lokalizirana na mesto, kjer je vzklila. Večino benignih tumorjev obdaja

fibrozna kapsula, ki jih loči od tkiva gostitelja in najverjetneje nastane iz strome gostitelja, ko parenhimske celice atrofirajo pod pritiskom ekspandirajočega tumorja. Vendar niso vse benigne neoplazme enkapsulirane (leiomiom je od okolnega tkiva ločen le z zono stisnjenega miometrija → neka ločitev obstaja). Ločnica med tumorskim in gostiteljevim tkivom pa ne obstaja pri nekaterih benignih vaskularnih neoplazmah dermisa (vendar je tumor vseeno benigen, t.j. ni maligen).

• maligna neoplazma – taki tumorji rastejo, ter pri tem infiltrirajo, invadirajo in uničujejo okoljno tkivo. Ne razvijejo kapsule. Zaradi takega načina rasti, je pri kirurški odstranitvi tumorja potrebno odrezati še velik kos normalnega tkiva, ki bi lahko vseboval tumorske celice. Lokalna invazivnost, je poleg metastaziranja najpomembnejša lastnost, ki loči maligne tumorje od benignih.

2.4.METASTAZIRANJEMetastaziranje je zmožnost zasevanja tumorja v oddaljena tkiva, ki niso v stiku s primarnim tumorjem. Je najpomembnejša lastnost, ki loči benigne od malignih tumorjev. Vendar se glede na zmožnost metastaziranja tumorji med seboj razlikujejo; bazalnocelični karcinom kože, je močno invaziven, vendar redko metastazira, dočim osteosarkomi ponavadi metastazirajo na pljuča, preden jih sploh odkrijemo. Na splošno pa velja, da večja in bolj anaplastična kot je primarna neoplazma, večja je možnost za njeno zasevanje. Zasevanje je možno na 3 načine:

• zasevanje preko telesnih votlin – ker tam ni ovir se tumorji lahko širijo neovirano – tumor ovarija, ki ponavadi močno prekrije peritonealne površine, vendar ponavadi ne napade abdominalnega parenhima spodaj. Tudi tumorji CŽS, lahko predrejo v cerebralne ventrikle in nato rastejo na možganskih ovojnicah.

• limfatično zasevanje – je tipično za karcinome. Udeleženost bezgavk, je odvisna od limfne drenaže iz mest, kjer je tumor vzklil (pljučni karcinomi zasevajo v bronhialne bezgavke; karcinomi dojke, ki nastanejo v zunanjem zgornjem kvadrantu zasevajo v aksilarne bezgavke…). Tumorske celice lahko preskočijo najbližje bezgavke in se ujemejo v naslednjih (“skip” metastaze), ali pa se sploh ne ujamejo in preidejo v kri. Sentinalna bezgavka – prva bezgavka, ki drenira limfo iz primarnega tumorja. Biopsija teh bezgavk nam pove o razširjenosti tumorja in pomaga pri načrtovanju zdravljenja. Povečanje bezgavk ni nujna posledica metastaz; lahko je tudi posledica nekrotičnih produktov in tumorskih antigenov, ki povzročijo spremembe v bezgavkah.

• hematogeno zasevanje – je značilen za sarkome. Tumorji najpogosteje penetrirajo vene, od koder jih venska kri nese naprej. Portalna kri gre skozi jetra, kavalna kri (tako rekoč vsa) pa gre skozi pljuča. Jetrno in pljučno kapilarno mrežje metastaze zaustavita, zato so jetra in pljuča najpogostejša mesta hematogene diseminacije. Renalni karcinom ponavadi napade renalno veno in raste intravenozno, včasih celo do srca (vendar ni nujno, da tak tumor zaseva). Določeni tumorji pa imajo neke vrste tropizem za zasevanje na določene organe (prostata za kosti, bronhogeni karcinomi za adrenalke in možgane, nevroblastomi za jetra in kosti). (str 181 F:6-12 razlikovanje med malignim in benignim)

3. EPIDEMIOLOGIJAPomembne informacije o vzrokih raka lahko dobimo z epidemiološkimi študijami, ki povezujejo različne oblike raka z različnimi okoljskimi (kajenje), dednimi in kulturnimi vplivi ter boleznimi (HPV) in drugimi dejavniki.


- 40 -

3.1. INCIDENCA RAKA (str 182 F:6-13) Tekom let se je smrtnost med spoli za različnimi oblikami raka spremenila. Umrljivost moških zaradi raka pada, predvsem zaradi manjše smrtnosti zaradi raka na pljučih. Počasi pada tudi umrljivost žensk za rakom, kar lahko pripišemo manjši obolevnosti in smrtnosti zaradi raka materničnega vratu (zavoljo ozaveščenosti in preventivnih pregledov), želodca (manj kancerogena hrana) in mehurja. Vendar pa je ta pozitiven trend uravnotežen s porastom pojavnosti pljučnega raka med ženskami.

3.2. GEOGRAFSKE IN OKOLJSKE SPREMENLJIVKE Najpogostejši vzrok za nastanek raka so somatske mutacije, ki nastanejo zaradi okoljskih dejavnikov. Primer: rak dojk je 4-krat bolj pogost v ZDA in Evropi, kot pa na Japonskem, karcinom želodca, pa je 7-krat bolj pogost na Japonskem kot v ZDA. Da na to spremembo v pojavljanju različnih rakov vplivajo predvsem okoljski dejavniki, lahko dokažemo, ker ima druga generacija Japoncev, ki živijo v ZDA (t.i. “Nisei”) umrljivost, ki se nahaja med umrljivostjo Američanov in Japoncev, ki živijo na teh območjih že veliko generacij. Iz tega sledi, da očitno rak ni samo okoljsko pogojen, ampak vsaj delno tudi gensko. Pojavnost raka je lahko omejena tudi na določen poklic (saj smo neprestano izpostavlejnim določenim škodljivim okoljskim dejavnikom (str 183, T:6-2) oz. razvado (kajenje; alkohol; število spolnih partnerjev → rak m. vratu)…

3.3. STAROST Največja umrljivost za rakom se pojavlja med 55-im in 75 letom starosti, saj pride do akumulacije somatskih mutacij (več jih je s starostjo) in manjšanja imunske kompetence. Pri otrocih rak povzroči več kot 10% vseh smrti (levkemije, limfomi, tumorji CŽS, sarkomi mehkega veziva in kosti…)

3.4. DEDNOST (str 184; F:5-3) Za veliko rakov obstajajo tudi dedne predispozicije, ki jih lahko razdelimo v tri skupine:

• podedovani sindromi raka – podedovanje enega mutantnega gena močno poveča možnost za nastanek raka. Deduje se avtosomno dominantno. Primeri: otroški retinoblastom (mutacija v RB genu) → 100.000x večja verjetnost za nastanek retinoblastoma (ponavadi bileteralno); familialna adenomatozna polipoza → avtosomna dominantna mutacija, ki povzroči, da kmalu po rojstvu nastane ogromno polipoidnih adenomov v kolonu in do 50. leta 100% pacientov dobi karcinom debelega črevesa.

• familialni raki – karcinomi kolona, prsi, ovarijev… Nizka starost ob pojavu, tumorji nastanejo pri dveh ali večih bližnjih sorodnikih, multiple lezije. Dedovanje je lahko multifaktorsko. Posamezniki nimajo značilnega fenotipa → bolniki, ki zbolijo za rakom kolona, nimajo tako številnih polipov, kot pri familialni adematozni polipozi.

• avtosomni recesivni sindromi pomanjkljivega popravljanja DNA – skupina avtosomnih recesivnih bolezni, ki jim je skupna DNA, ali kromosomska nestabilnost (xeroderma pigmentosum).

Vse več je dokazov, da je dednost manj pomembna pri pojavnosti raka (bolj indirektna) → genotip vpliva na dovzetnost posameznika do rakov, ki nastanejo zaradi vplivov okolja.

3.5. PRIDOBLJENE PRENEOPLASTIČNE MOTNJENekatera klinična stanja, pri katerih se neoplazija razvije pogosteje, so znana kot preneoplastične motnje. Take so npr.:

• perzistentna regenerativna celična replikacija (skvamozno-celični karcinom na kroničnih ranah),• hiperplastične in displastične proliferacije (endometrijski karcinom, kot posledica atipične

endometrijske hiperplazije), • kronični atrofični gastritis (gastrični karcinom, pri dolgotrajni infekciji s H. pylori), • kronični ulcerativni kolitis (kolorektalni karcinom nastane zaradi dolgotrajne bolezni),• levkoplakija ust, vulve in penisa (povečano tveganje za skvamozno-celični karcinom),• vilozni adenom kolona (veliko tveganje za kolorektalni karcinom).

Lahko zaključimo, da so benigni tumorji povezani s tveganjem za nastanek maligne transformacije, vendar je to tveganje razpršeno od zelo velikega tveganja (50% adenomov kolona se razvije v karcinom), do kot pri npr. liomielom uterusa, ki skoraj nikoli ne maligno transformira.

4. MOLEKULARNA BAZA ZA KANCEROGENEZO (str 185, F:6-14)Okoljske mutacije (kemikalije, radiacija, virusi…) so glavni vzrok za kancerogenezo. Poznamo 4 tipe normalnih genov na katerih mora nastati mutacija, da pride do kancerogeneze:

• proto-onkogeni – mutacija na enem od alelov (je dominantna mutacija, saj že mutacija na enem alelu povzroči celično transformacijo) protoonkogenov, povzroči nastanek onkogena (spodbuja proliferacijo)

• tumor supresorski geni (TSG) – ponavadi mutacija na obeh alelih TSG povzroči nastanek celične transformacije (recesivna mutacija)

• geni, ki regulirajo apoptozo – mutacije na njih so lahko na obeh ali pa le na enem alelu (odvisno od gena), da pride do celične transformacije


- 41 -

• geni, ki so udeleženi pri DNA popravilu – t.i. “varuhi genoma”. Mutacije v teh genih ne povzročijo celične transformacije neposredno, ampak povzročijo, da nadaljne mutacije iz zgornjih treh skupin genov (proto-onkogeni, TSG, zaviralci apoptoze) niso učinkovito odpravljene. Zato se lahko mutacije nabirajo v celici → povečana nagnjenost k celični transformaciji.

Karcinogeneza je dolg proces, do fenotipskega izražanja katere pride zaradi akumulacije mutacij v eni celici, ki nato neoplastično transformira. Zaradi kopičenja mutacij (v različnih celicah), ki so lahko za tumor koristne ali pa ne (o tem odloča “tumorska evolucija” → kako se bo tumor izmikal imunskemu sistemu, kako bo preživel brez rastnih faktorjev), pride do tumorskega napredovanja → tumor postane vse agresivnejši in pridobi vse večji maligni potencial (napadalnost, hitrost rasti, metastaične lastnosti, odzivnost na hormone…). Zaradi tega dejstva je tumor, ko je dovolj velik, da ga klinično opazimo, zelo heterogen, kljub temu, da je nastal iz ene celice. (str: 187; F: 6-16)

Da lahko pride do neoplastične transformacije mora imeti tumor naslednje lastnosti (str 188 (F:6-17):1. morajo biti samozadostni v oziru do rastnih signalov, 2. morajo biti neobčutljivi na rast-zavirajoče signale, 3. morajo se izmikati apoptozi, 4. morajo imeti neomejen delitveni potencial, 5. morajo imeti sposobnost za tvorbo novih žil, 6. morajo imeti sposobnost metastaziranja, 7. morajo biti genetsko nestabilen (posledica mutacij v DNA-popravnih mehanizmih).

4.1. SAMOZADOSTNOST GLEDE NA RASTNE SIGNALEGeni, katerih produkti promovirajo avtonomno rast celic, se imenujejo onkogeni in so nastali z mutacijo celičnih genov, t.i. proto-onkogenov. Proto-onkogeni so geni, ki kodirajo rastne dejavnike, receptorje za rastne dejavnike, signalne proteine, jedrne receptorje…

4.1.1. RASTNI DEJAVNIKI (GF) – Rastni dejavniki, so fiziološki signali, ki celicam sporočajo naj se le-te delijo. Po navadi je to sporočanje parakrino. Pri maligni transformaciji, pa lahko pride do spremembe v avtokrino sporočanje → celica izraža rastni faktor in obenem receptor zanj (glioblastomi → PDGF in njegov receptor; nekateri sarkomi → TGF-α in njegov receptor; …).

4.1.2. RECEPTORJI ZA RASTNE DEJAVNIKE – Pogosta praksa pri razvoju raka je, da receptorji za GF mutirajo na tak način, da so non-stop v aktivni obliki, ali pa da pride do over-ekspresije receptorjev za rastne faktorje. Taka celica je preveč občutljiva že za fiziološke količine rastnega faktorja (over-ekspresijo EGF-receptorja najdemo npr. pri skvamoznih karcinomih pljuč, glioblastomih in epitelijskih tumorjih glave in vratu). Podoben receptor (ERBB2) je over-ekspresiran pri nekaterih rakih na dojki, adenokarcinomih pljuč,… To dejstvo je pomembno zato, ker lahko takega raka zdravimo s protitelesi proti tem receptorjem, ki zasedejo vezavno mesto za rastni faktor → kompetitivna inhibicija.

4.1.3. TRANSDUKCIJSKI PROTEINI – Mutacija v genih, katerih proteini sodelujejo pri prenosu informacije o deljenju v jedro (sekundarni obveščevalci; kaskada fosforilacij in defosforilacij). Poznana primera takih proteinov sta:

• RAS protein – je najpogosteje mutiran proto-onkogen pri tumorjih pri ljudeh (zelo pogosta mutacija pri rakih kolona in pankreasa ). Sodi v družino majhnih G-proteinov in je aktiven, ko je nanj vezan GTP (takrat pošilja signale “deli se” v jedro), neaktiven pa je, ko je nanj vezan GDP. Prav tako ima RAS-protein GTP-azno aktivnost, ki omogoča spreminjanje med aktivno in neaktivno konformacijo. GTP-azna aktivnost pa je močno amplificirana s strani GAP (GTP-aze activating protein). Točkovna mutacija na RAS-u, ki onemogoči njegovo GTP-azno aktivnost povzroči, da je le-ta non-stop v “on” stanju → neoplastična sprememba. Tudi mutacija v GAP proteinu povzroči nastanek nekontrolirane proliferacije (podvrsta GAP-a je mutirana v familiarni nevrofibromatozi tipa 1)

• ABL protein – ABL je proto-onkogen, s tirozin-kinazno aktivnostjo (nadzorujejo ga negativne povratne zanke). Pri mieloidni levkemiji in nekaterih akutnih levkemijah, pa pride do translokacije ABL gena s kromosoma 9 na kromosom 22 t(9,22) na področje BCR. Nastane ABL-BCR protein, ki ima neregulirano tirozin-kinazno aktivnost → aktivacija številnih mitogenih poti. Poleg tega pa se normalen ABL protein nahaja tudi v jedru, kjer promovira apoptozo celic, ob poškodbi DNA. V obliki ABL-BRC, pa se zaradi abnormalne tirozin-kinazne aktivnosti ne more translocirati v jedro → 2-kratno ojačanje nenadzorovane proliferacije (non-stop mitogena aktivnost in zavrta apoptoza).

4.1.4. JEDRNI TRANSKRIPCIJSKI FAKTORJI – MYC, MYB, FOS, JUN, so onkogeni, ki delujejo kot transkripcijski faktorji in regulirajo ekspresijo rast-promovirajočih genov, kot so npr. ciklini. Najbolj pogost pri človeških tumorjih pa MYC. Koncentracija MYC-a v celici hitro poraste, ko celica dobi ukaz “deli se”, ko pa se celični cikel začne, ta koncentracija znova pade na bazalno raven. Pri mutaciji MYC-a pa pride do povečane


- 42 -

ekspresije tega promotorja → perzistentna proliferacija. MYC aktivira izražanje genov za CDK (Cyclin dependant kinases) in inhibira transkripcijo genov inhibitorje CDK-jev. Torej promovira tumorogenezo. Do over-ekspresije MYC-a pri Burkitovem limfomu in B-celičnem karcinomu pride zaradi translokacije t(8;14) (v območje promotorja za Ig). MYC je povečan tudi v številnih drugih rakih (prsi, kolona, pljuč…).

4.1.5. CIKLINI IN CDK(str 191 F:6-19) – Prehajanje celice skozi številne faze celičnega cikla orkestrirajo ciklini in CDK. Ciklin-CDK kompleksi, ki nastanejo, ko koncentracije ciklinov v celici narastejo, fosforilirajo številne tarčne proteine, ki povzročijo prehod čez “check-pointe” celičnega cikla. Zelo pogost pojav pri neoplastičnih spremembah je disregulirana aktivnost ciklina D in/ali CDK4. Ciklin D in CDK4 se povežeta skupaj v kompleks D/CDK4. Povečano izražanje ciklina D – rak dojke, požiralnika, jeter in pri nekaterih limfomih; povečano izražanje CDK4 gena – melanomi, sarkomi, glioblastomi.

Pri neoplastičnih spremembah lahko pride tudi do disfunkcije inhibitorjev CDK (t.i. CDKI); p21, p27 in p57 so inhibitorji CDK, dočim pa p15,16,18,19 inhibirajo predvsem ciklin D/CDK4 kompleks. p16 blokira ciklinD/CDK4 kompleks, dočim p14 inhibira MDM2 in tako aktivira p53. CDKI-ji so velikokrat mutirani pri tumorjih pri človeku.(inaktivacija p16 je vidna pri nekaterih pankreatičnih karcinomih, glioblastomih, ezofagealnih rakih…).

4.2. NEODZIVNOST NA RASTNE-INHIBITORNE SIGNALEInhibitorni rastni signali, ki najverjetneje izvirajo izven celic, potrebujejo receptorje, transduktorje in nuklearne regulatorje, da dosežejo svoj efekt. Celice pod vplivom teh faktorjev preidejo v G0 fazo, kjer lahko ostanejo nekaj časa in se nato vrnejo v fazo deljenje, ali pa za vedno ostanejo v tej fazi. Tumor supresorski geni zavirajo celično proliferacijo. Torej je disfunkcija teh genov podobna funkciji onkogenov → neomejena proliferacija.

4.2.1. RB-protein – RB protein so poimenovali po retinoblastomu (tumorju, pri katerem so prvič potrdili njegovo disfunkcijo). 60% retinoblastomov je sporadičnih in 40% je familiarnih. Leta 1974 je Knudson predstavil teorijo dveh zadetkov, ki sta potrebna za nastanek retinoblastoma, in se glasi takole:

• oba alela morati biti na RB lokusu inaktivirana, da se razvije retinoblastom,• če podeduješ en nefunkcionale RB alel je s somatsko mutacijo potrebno izgubiti samo še enega

(familiarni retinoblastomi so multicentrični in se pojavljajo bipolarno),• pri sporadičnih retinoblastomih mora priti do somatske mutacije na obeh RB alelih v isti celici (bolj

redko).

Homozigotna izguba gena za RB je pogosta pri številnih tumorjih (rak dojke, drobnocelični karcinom pljuč, rak mehurja). Glede RB-jevega uravnavanja celičnega cikla vemo veliko. RB se v nefosforilirani obliki veže na E2F (transkripcijski faktor) in s tem preprečuje prepisovanje genov, ki promovirajo vstop iz G1 v S (npr prepis genov za ciklin E). Poleg tega pa se v nefosforilirani obliki veže na proteine, ki remodelirajo kromatin → histon-deacetilaze in histon-metiltransferae, ki modificirajo kromatin na promotorjih E2F občutljivih genov, kar povzroči, da postane DNA teh genov neobčutljiva na delovanje transkripcijskih faktorjev. Rastni faktorji nato aktivirajo ekspresijo ciklina D, ki se veže s CDK4/6 kompleksom, fosforilira RD in povzroči, da le-ta spusti E2F in začne se prepisovanje proteinov, ki promovirajo prestop celice iz G1 v S-fazo. Med M fazo fosfataze defosforilirajo RB, tako da ta znova veže E2F (ponovno se začne krog). RB prav tako stimulira diferenciacijo celic (stimulira nastanek miocitnih, adipocitnih, melanocitnih in makrofagnih specifičnih transkripcijskih faktorjev).

Pojavlja se vse več dokazov, da je izguba normalne kontrole celičnega cikla osrednjega pomena za maligno transformacijo in vsaj eden od 4 ključnih regulatorjev cikla (p16, ciklinD, CDK4, RB) je mutiran pri skoraj vseh človeških rakih. Prav tako se lahko produkti nekaterih virusov vežejo na RB in preprečijo, da bi ta vezal E2F – maligna transformacija (simian-40, veliki Ag T polioma virusa, EIA protein adenovirusov, E7 protein HPV,…).

4.2.2. Protein p53 (str 195, F:6-22) – je eden izmed najbolj pogosto mutiranih genov pri rakih ljudi. p53 so poimenovali tudi “varuh genoma”, saj je zadolžen za spremljanje stresa v celici. Aktivacijo p53 lahko povzročijo številni dejavniki (anoksija, ekspresija onkogenov, poškodbe na DNA…).

V ne-stresnih situacijah ima p53 kratek razpolovni čas, saj se nanj hitro veže MDM2 in ga označi za razgradnjo. Ko pa je celica pod stresom, pa to zaznata kinazi ATM (ataxia-telengiectasia mutated) in ATR (ATM–related). Ti dve kinazi fosforilirata veliko tarčnih proteinov, med katerimi je tudi p53, kar povzroči da se MDM2 ne veže več nanj in p53 ima daljši razpolovni čas → pride do naslednjih posledic njegovega delovanja v celici:

• preko p53 posredovana ustavitev celičnega cikla – p53 povzroči prepisovanje proteina p21, ki inhibira ciklin-CDK komplekse in preko njih prepreči fosforilacijo RB proteina; torej prepreči prestop celice iz G1 v S. Ta dogodek da celici čas, da popravi napake, ki so nastale na DNA (zaradi česar se je p53 pot pravzaprav sprožila). Če je napaka ustrezno popravljena, pride do vezave MDM2 (poveča se njegova transkripcija) na p53 in p53 se ponovno hitro razgradi.


- 43 -

• preko p53 posredovana “senescenca” – ena izmed izhodnih možnosti, do katere pride, če DNA napake niso popravljene, je ireverzibina ustavitev celičnega cikla. Za tako ustavitev je potrebna neprestana ekspresija p53.

• preko p53 posredovana apoptoza celic – pri prevelikih napakah na DNA pride do apoptoze celic (udeleženi so PUMA in BAX proteini.) p53 aktivira ekspresijo BAX proteina (glej naprej).

Če ponovimo, ugotovimo, da p53 zazna napake v genomu in zaustavi celico v G1 fazi ter sproži popravo DNA napak. 70 % vseh rakov ima defekt v genu za p53, ostale neoplazme pa imajo defekte v up-stream in down-stream proteinih p53 poti.

Li-Fraumeni sindrom je sindrom, pri katerem je pacient podedoval defekten alel na genu za p53. Ti pacienti imajo 25x večjo verjetnost, da bodo do 25-tega leta dobili maligni tumor, kot ostala populacija (najpogostejši so sarkomi, rak dojke, levkemije, …). Ti pacienti so mlajši in ponavadi dobijo multiple primarne tumorje. Na p53 se prav tako lahko vežejo nekateri proteini nekaterih DNA virusov (HPV, HBV, EBV…).

4.2.3. TGF β pot (transformirajoči rastni faktor) - TGF β se izraža v večini normalnih epitelijev, endotelijev in pri hemopoetskih celicah kot inhibitor proliferacije. Po vezavi na receptor (TGF β receptor I in II) pride do polimerizacije le-tega, kar vodi do kaskade reakcij, katerih končni rezultat je transkripcijska aktivacija CDKI-jev. Mutacija elementov te poti povzroči nastanek nekaterih rakov. Pri 100% rakov pankreasa in 83 % rakov kolona je vsaj ena komponenta TGF β poti mutirana.

4.2.4. β-kateninska pot – pri dedni bolezni Adematozna Polipoza Coli (APC), imajo pacienti številne polipe po kolonu, iz katerih se velikokrat (večinoma do 50-leta) razvije rak debelega črevesa. Ti pacienti imajo mutacijo v tumor-supresorskem genu APC. APC protein regulira intracelularne koncentracije β-katenina, proteina, ki se med drugim tudi translocira v jedro, kjer stimulira proliferacijo. β-katenin je del WTN signalne poti. Ko se WTN veže na svoj receptor se lahko β-katenin translocira v nukleus, kjer povzroči proliferacijo. Ko pa celice niso vzdražene s WTN-jem, pa β-katenin razgradi destrukcijski kompleks, katerega ključni del je APC. Ob mutaciji gena za APC pa je destrukcija β-katenina onemogočena in tako je celica aktivirana tudi ob odsotnosti WTN-ja.

4.3. IZMIKANJE APOPTOZIApoptoza je eden izmed načiniv, kako organizem celico, ki ima veliko napak v svoji DNA odpravi in na ta način povzroči, da se te napake ne bi akumulirale (kar bi vodilo v kancerogenezo). Pri apoptozi obstajata 2 poti (str 195; F:6-24):

• ekstrinzična pot apoptoze – na Fas receptor (receptor smrti) se veže njegov ligand, kar po kaskadi reakcij povzroči aktivacijo prokaspaze 8 → kaspazo 8, ki aktivira eksekutorske kaspaze (kaspaza 3), ki cepijo DNA in ostale substrate ter povzročijo celično smrt.

• intrinzična pot – sprožijo jo stres, poškodbe DNA, mitohondrijev,... kar povzroči povečano permeabilnost mitohondrijske membrane. V citoplazmo zato vstopi citokrom c → apoptoza. Za spremembo permeabilnosti membran, so zadolženi proteini BCL-2 družine. BAX in BAK (člana BCL-2 družine) delujeta pro-apoptotsko in povečujeta mitohondrijsko permeabilnost. Proti njima pa delujeta anti-apoptotska člana iste družine (BCL-2 in BCL-XL), razmerje pa uravnava tretji set proteinov, t.i. BH3 proteini (BAD, BID in PUMA). BH-3 proteini promovirajo apoptozo, tako da nevtralizirajo delovanje antiapoptotskih proteinov. Ko je koncentracija teh proteinov (BH-3) v celici visoka pride do aktivacije BAX in BAK, poveča se premeabilnost, v citoplazmo vstopi citokrom c, ki aktivira kaspazo 9, ta pa aktivira ostale eksekutorske kaspaze.

Od vseh genov je najbolje razložena vloga mutacije BCL-2 gena v obvarovanju tumorjev pred apoptozo. Pri B-celičnem folikularnem limfomu, pride do translokacije BCL-2 gena v področje promotorja gena za Ig težke verige. Translokacija t(14;18) povzroči preveliko ekspresijo BCL2 proteina, ki deluje protiapoptotsko, kar varuje neoplastično spremenjene limfocite pred apoptozo. Pojavi se limfoadenopatija in infiltracija kostnega mozga(akumulacija takih limfocitov B je pa sicer počasna).

4.4. NEOMEJEN REPLIKATIVNI POTENCIALVečina telesnih celic se lahko zaradi krajšanja telomeraz podvoji le 60-70 krat, po tem pa pride do senescence. Zato morajo tumorji premagati tudi overo krajšanja telomer. To naredijo z aktivacijo telomeraz (to so encimi, ki podaljšujejo telomere; njihova aktivnosti v somatskih celicah je zelo nizka ali pa je sploh ni). Aktivnost telomeraz je opazna pri 85-95% vseh rakov. Ostali tumorji pa podaljšujejo telomere na različne alternativne načine (najverjetneje s pomočjo DNA-rekombinacije).

4.5. ZADOSTNA ANGIOGENEZARast tumorjev je omejena na 1-2 mm v premeru, razen če niso vaskularizirani (saj v tem primeru za prehranjevanje tumorja ne zadostuje več le enostavna difuzija). Tumorji lahko stimuliajo neo-angiogenezo, pri katerih žile nastanejo iz že obstoječih kapilar, oz. vaskulogenezo, pri kateri endotelne celice pridejo iz kostnega


- 44 -

mozga in tvorijo nove žile. Take žile prinašajo tumorju hranila in kisik, nove endotelijske celice pa izločajo številne rastne faktorje (PDGF, insuline-like GF,…), ki še spodbujajo rast tumorja. Molekularno si razlagamo angiogenezo s pridobitvijo angiogenetskih faktorjev, oz. z izgubo angiogenetskih inhibitorjev. Te faktorje lahko proizvajajo tumorske celice neposredno, ali pa jih izločajo vnetnice ali stromalne tumorske celice. Glavni dejavnik za proizvodnjo teh faktorjev je hipoksija. V celicah nastaja non-stop transkripcijski faktor HIF1α. V normo-oksičnih razmerah se nanj veže VHL (ki ga označi za destrukcijo). Ko pa pride do hipoksije, VHL ne nastaja več in HIF1α povzroči nastanek različnih pro-angiogenetskih faktorjev (VEGF). VHL je TSG in mutacije v njem povzročijo t.i. von Hipel-Lindau sindrom (rak ledvic, hemangiomi,...).

Protein p53 povzroči ekspresijo anti-angiogenetskih molekul, ki zavirajo izražanje VEGF. Mutacija v genu za p53 poleg promocije proliferacije povzroči rudi vaskularizacijo tumorja (2x zlo).

Tudi proteaze, ki jih izloča tumor, vplivajo na angiogenezo. Te proteaze v fizioloških okoliščinah skrbijo za ravnovesje med pro in anti angiogenetskimi signali. Poleg tega, da iz ECM lahko sprostijo proangiogenetski bazični FGF, lahko proteaze s proteolizo plazminogena, kolagena in transtireina povzročijo nastanek treh močnih inhibitorjev angiogeneze (angiostatin, endostatin, vaskostatin). Maligni tumorji porušijo ta sistem v svojo korist.

4.6. ZMOŽNOST METASTAZIRANJA (str 201 F:6-26)

4.6.1. INVAZIJA ECM (str 202; F6-27) Poznamo 2 tipa ECM; bazalne membrane in intersticijsko tkivo. Oba tipa ECM-ja sta sestavljena iz kolagenov, glikoproteinov, proteoglikanov. Invazija ECM-ja je aktiven proces, ki je sestavljen iz 4-ih korakov:

• prekinitev povezav med tumorskimi celicami – ta korak je povezan z inaktivacijo E-katherinov (intracelularne povezovalne molekule), do katere pride v skoraj vseh epitelijskih karcinomih (do inaktivacije pride preko aktivacije β-kateninskih genov, in nepravilnega izražanja SNAIL in TWIST trans. fakt.).

• degradacija lokalne bazalne membrane in intersticijskega veziva – to naredijo proteinaze (metaloproteinaze (MPP), katepsin D…), ki jih izločajo tumorske celice same, ali pa tumor k izločanju proteinaz inducira lokalno stromo (fibroblasti). MMP poleg tega da razgrajajo vezivo povzročijo tudi sproščanje rastnih faktorjev, ki so vezani na ECM. Tudi produkti razgradnje kolagena, proteoglikanov idr. imajo lahko sami po sebi angiogenetične, kemotaktične in rast-promovirajoče lastnosti (benigni tumorji kažejo majhno aktivnost teh encimov (kolagenaza IV), dočim so proteinaze pri malignih tumorjih over-ekspresirane). Inhibitorji proteinaz so potencialni terapevtiki v zdravljenju tumorjev (predvsem malignih).

• spremembe v pritrjevanju tumorskih celic na nove komponente ECM – izguba adhezijskih sposobnosti v normalnih celicah izzove apoptozo, na katero pa so tumorske celice neobčutljive. Poleg tega pa je matriks preoblikovan na tak način, da promovira invazivnost. Razgradnja kolagena in laminina izpostavi nova mesta, na katera se lahko vežejo receptorji tumorskih celic, kar stimulira migracijo.

• lokomocija – posredovana je s strani številnih receptorjev in signalov, ki povzročijo spremembe v aktinskem citoskeletu tumorskih celic. Ti kemotaktični faktorji lahko pridejo iz tumorskih celic samih (avtokrini motilnostni faktorji), lahko so to razgradni produkti ECM-ja (kolagen laminin), nekateri rastni faktorji, ki se sprostijo ob razgradnji ECM (insuline-like GF…), ali pa jih proizvajajo stromalne celice (hepatocite growth/scatter factor).

Pri invaziji tumorskih celic lahko sodelujejo tudi t.i. tumor associated fibroblasts, ki imajo spremenjeno ekspresijo genoz za ECM, proteaze, proteazne inhibitorje, rastne faktorje…

4.6.2. VASKULARNA DISEMINACIJA IN USIDRANJE TUMORJA NA SPECIFIČNO MESTOV krvi so tumorske celice občutljive na delovanje imunskega sistema. Nekatere se povežejo s cirkulirajočimi levkociti (plazmatkami), kar povzroči neobčutljivost na imunski sistem. Ko pridejo do specifičnega mesta, pride do ekstravazacije in rasti v parenhimu dotičnega organa (mehanizem enak kot pri invaziji). Mesto usidranja metastaz se da določiti iz pozicije primarnega tumorja in njegove krvne, limfne drenaže. Metastaze navadno nastanejo v organu, kjer se nahaja prvo kapilarno mrežje po mestu, kjer so metastaze vstopile v krvni obtok (zato so najpogosteje prizadeta pljuča in jetra).Vendar pa imajo nekateri tumorji tropizem za metastaziranje v prav določene organe (pljučni raki v adrenalke ). Razlagi za to sta 2:

• ligandi za receptorje na tumorskih celicah se nahajajo prav na endoteliju tistega organa,• nekatera tkiva izločajo tkivno specifične substance (t.i. kemokini), ki privlačijo točno določene tumorje

(saj se vežejo na tumorsko-specifične receptorje; rak dojk izraža veliko specifičnih kemokinskih receptorjev (CXCR4, CCR7), zato metastazira v točno določene organe). Blokada kemokinskih receptorjev je ena izmed terapevtskih možnosti, kako bi zamejili metastaziranje.


- 45 -

4.6.3. MOLEKULARNA PODLAGA METASTAZIRANJA. Do sedaj sta se razvili 2 teoriji o tem, zakaj rak metastazira:

• progresivne mutacije se kopičijo tekom rasti tumorja; metastazira lahko samo določen subklon celic tega tumorja, ki ima zadostne mutacije,

• že na začetku karcinogeneze pride do mutacije, ki omogoča metastaziranje → metastazirajo lahko vse celice tumorja,

• najverjetneje drži kombinacija obeh teorij.

Kateri pa so geni, ki so zadolženi za metastaziranje? Gena SNAIL in TWIST kodirata transkripcijske faktorje, katerih glavna naloga je da sodelujejo pri procesu ETM (epitelial-to-mesenhymal transition). V tem procesu pri karcinomu dojke pride do dol-regulacije E-katherinov in gor-regulacije nekaterih mezenhimskih markerjev (vimentin, aktin…).

4.7. GENETSKA NESTABILNOSTDa se mutacije v celicah ne kopičijo, saj smo dnevno zaradi vplivov okolja izpostavljeni mutagnim dejavnikom, poskrbijo DNA-popravljalni mehanizmi. Če so ti mehanizmi okvarjeni pravimo, da je genom nestabilen. Posamezniki, ki so se rodili z nepravilnostimi v DNA popravljalnih mehanizmih, imajo močno povečano tveganje za razvoj vseh oblik raka.

4.7.1. DEDNI NEPOLIPOZNI SINDROM KOLONSKEGA RAKA (HNCCS) – napake v popravljanju mismatch parovPri tej bolezni pride do karcinomov kolona, ki prizadenejo predvsem cekum in proksimalni kolon. Zaradi napake v mis-match popravljalnem mehanizmu, pride do akumulacije napak na genomu (tudi na TSG in proto-onkogenih). Pri HNCCS pride do napake na vsaj 4-ih genih, ki kodirajo DNA-popravne proteine (ti proteini se obnašajo in dedujejo kot TSG). Na HNCCS kažejo tudi mikrosatelitne nestabilnosti (MSI). Mikrosateliti so ponovitve do šestih nukleotidov skozi celotni genom. Pri normalih DNA-popravnih mehanizmih je njihova dolžina konstantna, pri napakah v DNA popravnih mehanizmih, pa postanejo nestabilni (se podaljšajo ali pa skrajšajo).

4.7.2. XERODERMA PIGMENTOSUM – napake v nucleotide excision sistemu (NES). Pacienti s to boleznijo imajo večje tveganje za razvoj raka kože, po tem, ko so izpostavljeni UV-svetlobi. Ob izpostavljenju UV-svetlobi pride do tvorbe pirimidinskih dimerov, ki jih popravlja NES. Zaradi napak v NES-u, pa pride do kopičenja teh napak → kancerogeneza.

4.7.3. BOLEZNI ZARADI NEPRAVILNOSTMI V POPRAVLJANJU DNA S HOMOLOGNO REKOMBINACIJOMed te bolezni sodijo avtosomno recesivno dedovani Bloomov sindrom, ataksija-telangiektazija, Fanconijeva anemija, ter familiarni rak dojk. 80% familiarnega raka dojk je povezanih z mutacijami v BRCA 1 in 2 genih. Bolniki z mutacijo v BRCA 1 genu imajo povečano verjetnost za nastanek raka na jajčnikih in prostati, tisti z mutacijo v BRCA 2 genu pa imajo večjo verjetnost za raka jajčnikov, prostate, pankreasa, želodca, melanocitov… Celice, ki imajo mutacije v teh genih, razvijejo kromosomske nepravilnosti (prelomi, aneuplodijo…), tako da sklepamo, da sta gena udeležena v homologni rekombinaciji. Da se razvije tumor morata biti mutirana oba alela BRCA 1 in 2 gena.

4.8. Mikro-RNA in RAK (str 205, F:6-28)Molekule miRNA so nekodirajoče RNA, dolge cca. 22 nukleotidov, ki inhibirajo ekspresijo genov posttranskripcijsko tako, da onemogočijo translacijo, oz. da razgradijo mRNA. Pri razvoju raka lahko miRNA sodelujejo tako, da povečajo ekspresijo onkogenov, oz da znižajo ekspresijo TSG-jev. V nekaterih levkemijah dol regulacija specifičnih miRNA povzroči povečano ekspresijo BCL-2 (antiapoptotski gen). Prav tako dol regulacija specifičnih miRNA pri nekaterih tumorjih pljuč, ali B-celičnih levkemijah povzroči povečano izražanje RAS in MYC onkogenov.

4.9. MOLEKULARNA PODLAGA MULTISTEP KARCINOGENEZEV tumorski celici pride v povprečju do 90 mutacij, od teh se jih cca. 11 na tumor pojavlja z neko določeno frekvenco. Približen potek mutacij in njihove fenotipske manifestacije so ugotovili pri karcinomu kolona (glej → str. 207, F:6-29).

4.10. KARIOTIPSKE SPREMEMBE PRI TUMORJIHGenetske poškodbe, ki povzročijo nastanek neoplazem so lahko zelo majhne (točkovne mutacije; RAS onkogen), ali pa prizadenejo strukturo kromosomov in jih lahko opazimo pri pregledu kariotipa. Take mutacije so posebej pogoste pri hemopoetskih tumorjih (levkemije in limfomi). To pa so:

• 4.10.1. TRANSLOKACIJE – te so značilne predvsem za hemopoetične neoplazme (saj v procesu zorenja receptorjev same spodbujajo rekombinacijo (pride do pretrganja dvojne verige). Translokacije lahko aktivira protoonkogene na 2 načina:


- 46 -

o specifična translokacija se lahko kaže kot prekomerno izraženje nekega onkogena. Pri 90% Burkittovega limfoma pride do translokacije med kromosomoma 8 in 14, pri čemer se MYC protoonkogen prestavi na območje promotorja za imunoglobulinske težke verige. Prav tako pride do translokacije med kromosomoma 14 in 18 pri folikularne B-limfomu, kar vodi v over-ekspresijo protiapoptotičnega BCL-2 gena na kromosomu 18.

o specifična translokacija lahko povzroči fuzijo dveh genov – nastane spremenjen proteinski produkt s spremenjenimi lastnostmi. To nastane pri kronični mieloični levkemiji, pri kateri pride do translokacije med kromosomoma 22 (Philadelphija kromosom – po translokaciji zgleda skrajšan) in 9. Nastane nov produkt BCL-ABR protein, ki ima močno tirozin-kinazno aktivnost. Do te traqnslokacije pride v 90% mieloične levkemije.

• Tudi nekateri solidni tumorji lahko vsebujejo translokacije → Ewingov sarkom t(11;22)…

• 4.10.2. DELECIJE – Delecije so druga najpogostejša kromosomska deformacija v tumorskih celicah in nastanejo predvsem pri solidnih tumorjih. Delecija na kromosomu 13 povzroči nastanek retinoblastoma. Delecije na kromosomih 5, 17 in 18 so opazili pri kolorektalnih karcinomih (na teh regijah so trije tumor supresorski geni). Pri drobnoceličnem pljučnem raku opazimo delecijo na kromosomu 3.

• 4.10.3/4 GENSKA AMPLIFIKACIJA (str 208, F:6-31); ANEV/POLIPLODIJA → N-MYC pri nevroblastomih

4.11. EPIGENETSKE SPREMEMBETe spremembe se tičejo reverzibilnih, podedovanih sprememb, ki vplivajo na ekspresijo genov in niso mutacije. Hipermetilacijsko utišanje nekaterih tumorsupresorskih genov (kot je npr. BRCA 1 gen pri raku dojke, VHL pri ledvičnem celičnem raku). Čeprav so promotorske regije TSG v tumorskih celicah hipermetilirane, pa je celoten genom hipometiliran v primerjavi z normalnimi celicami, kar povzroča nestabilnost genoma.

5. KARCINOGENI AGENSI

5.1. KEMIČNI KARCINOGENI (str 209, T:6-4)

5.1.1. DIREKTNI KEMIČNI KARCINOGENI – So tiste snovi, ki ne potrebujejo metabolne konverzije, da postanejo karcinogene. Po navadi so šibki karcinogeni. To so nekateri kemoterapevtiki (alkilirajoči agensi), zato velikokrat pride do situacije, pri kateri pozdravinmo primarni tumor, a se pacientu zaradi uporabe karcinogenih kemoterapevtikov razvije sekundarni tumor (ponavadi pri levkemijah).

5.1.2. INDIREKTNI KEMIČNI KARCINOGENI – Ti potrebujejo metabolno konverzijo, da postanejo karcinogeni. Primeri: benzo(a)piren v cigaretnem dimu; poli-ciklični ogljikovodiki v prekajenih ribah in mesu; aromatični amini oz. azo-barvila naj bi povzročali raka na mehurju delavcev v industriji gume in anilinskega barvila,… Velikokrat je encim, ki pretvori te snovi v karcinognene, v upanju organizma, da bi jih odstranil, P-450 monooksigenaza. Zaradi polimorfizmov v tem (in tudi ostalih encimih) smo ljudje različno občutljivi na različne kemikalije. Pomembni so tudi aflatoksin B1 (proizvaja ga Aspergillus, ter povzroča hepatocelularni karcinom), vinil klorid, arzenik, nikelj, krom, insekticidi, fungicidi…

5.1.3. MEHANIZMI KEMIČNE KARCINOGENEZE – Vsi karcinogeni vsebujejo visokoreaktivne elektrofilne skupine, ki se kovalentno povežejo z DNA, RNA in proteini. Še posebej pomembne tarče teh modifikacij so TSG in proto-onkogeni, ki lahko povzročijo neoplastično transformacijo. Posebej zanimiv je aflatoksin B1, ki se veže specifično na p53 (t.i. signaturna mutacija).

Karcinogenost nekaterih kemikalij povečajo t.i. promotorji (estri, hormoni, fenoli, zdravila…), ki so sami po sebi nekarcinogeni in za začetek neoplastične transformacije potrebujejo mutageno kemikalijo t.i. iniciator. Iniciator povzroči mutacijsko aktivacijo onkogena RAS in nadaljna aplikacija promotorjev potem povzroči ekspanzijo mutiranih celic.

5.1.4. KARCINOGENEZA ZARADI SEVANJA – Sevanja (UV, x-žarki) so lahko karcinogena. Če pogledamo ljudi, ki so preživeli atomsko bombo v Hirošimi in Nagasakiju, so ti imeli dosti večje tveganje za razvoj levkemije (predvsem mieloične), povečala se je tudi umrljivost za rakom pljuč, prsi, debelega črevesja….

Ionizirajoče sevanje lahko povzroči pretrganje kromosomov, translokacije in manj pogosto točkovne mutacije, med katerimi so prav pretrganja DNA najpomembnejše napake, ki nastanejo na genomu.

Onkogeni efekt UV radiacije se kaže pri rakih kože (pride do tvorbe pirimidinskih dimerov – še posebej so občutljivi ljudje, ki imajo malo melanina in napake v NES (nucleotide excision repair) poti. Nemelanomski raki


- 47 -

kože (skvamozni karcinom, bazalno celični karcinom), so povezani s celotno dozo sevanja, ki jo ljudje dobimo, dočim so melanomi povezani z intenziteto žarčenja, ki jo dobimo npr. pri sončenju.

6. MIKROBNI ONKOGENI

6.1 ONKOGENI RNA VIRUSIEdini retrovirus, ki povzroča raka pri ljudeh je HTLV 1 (humani T-celični levkemija virus). Povzroča T-celične levkemije in je endemičen na Japonskem in na Karibih. Ima tropizem za CD4 celice in se prenaša spolno, parenteralno in preko mleka matere na otroka (kjer dobimo Th). Dobimo ga, če v telo zanese okuženo Th celico. Genom HTLV 1 vsebuje regijo pX, ki med drugim kodira tudi protein TAX (transactivator derived from X-region).

TAX povzroči (str 211, F:6-32): • s transaktivacijo povzroči ekspresijo genov za citokine in citokinske receptorje (IL-2, IL-2R; IL-15,

IL-15R) in kostimulatorne molekule,• TAX se veže na in direktno aktivira cikline • TAX zavira funkcijo TSG (p53 in p16)

6.2. ONKOGENI DNA VIRUSI

HPV (humani papiloma virus)Poznamo 2 tipa HPV: t.i. visoko rizični HPV (16 in 18), ki povzročajo skvamozni karcinom cerviksa in anogenitalne regije ter t.i. nizko rizični HPV (6,11), ki povzročajo benigne skvamozne papilome.

Onkogeni potencial HPV se da povezati z virusnimi proteini E6 in E7.

E7 se:• veže na RB protein in povzroči napredek celice skozi celični cikel, • inaktivira CDKI (p21 in p27), • veže se na in aktivira ciklin E in A.

E6 pa: • veže se na in povzroči degradacijo p53 in BAX, • aktivira telomeraze.

Vsi tipi (visoko in nizko rizični) HPV vsebujejo E6 in E7 proteine, razlika je le v tem, s kakšno afiniteto se ta protein veže na tarčne proteine. V prekancerogenem stanju, se genom virusa v obliki episoma nahaja v celični citoplazmi. Po vstavitvi v celični genom in začetku prepisovanja proteinov (E6, E7) pride do transformacije celice → karcinogeno stanje. Poleg tega celice, v katere se je virus vgradil, kažejo genetsko nestabilnost. Vendar za maligno transformacijo ne zadostuje samo okužba s HPV-jem. Obenem je potrebna tudi mutacija v RAS genu.

EBV (Epstein-Barr virus)Povezujejo ga z Burkittovim limfomom, B-celičnimi limfomi, pri imunokompromitiranih bolnikih pa z Hodgkinom in nazofaringealnim karcinomom – vsi razen nazofaringealnega karcinoma so B-celični tumorji. EPV vsebuje LMP-1 gen, ki promovira B-celično proliferacijo, tako da aktivira nekatere signalne poti (JAK-STAT…), hkrati pa aktivira BCL-2, kar deluje antiapoptotično. Poleg tega vsebuje tudi gen za EBNA-2, ki deluje kot transaktivator in aktivira ciklin D. Poleg tega pa celice izločajo vIL-10 (potreben za transformacijo).

Pri imunokompetentnih posameznikih, ta EBV-poliklonska proliferacija povzroči nastanek infekcijske mononukleoze. Celice, ki vsebujejo LMP-1 gen so nadzorovane s strani imunskega sistema. Da pride do neoplastične transformacije mora priti do mutacije t(8;14), ki MYC onkogen, ki povzroči, da celice dol-regulirajo LMP-1, kar privede do nezadržne proliferacije (saj se izognejo imunskemu sistemu). Lahko pa pride do oslabitve imunskega sistema → celice, ki proizvajajo LMP-1 uidejo nadzoru (ni potrebne mutacije). Imunoinkompetentni posamezniki → poliklonska ekspanzija in limfoblastom podobne celice.

Hep B in C 70-85% hepatocelularnega karcinoma po svetu je povezanega z infekcijami z Hep B in C. Onkogeni efekti Hep B in C so multifaktorski, vendar je najpomembnejše vnetje, ki nastane zaradi kronične okužbe → kronično vnetje, ki vodi v poškodbe in posledične kompenzatorno proliferacijo hepatocitov, ki je mediirana s strani določenih substanc (rastni faktorji, citokini…), ki jih izločajo aktivirane imunske celice. Poleg tega te celice izločajo tudi ROS, ki so genotoksične in mutagene. Eden izmed glavnih dejavnikov, je aktivacija NF-κB poti (imunske celice), ki blokira apoptozo → akumulacija mutacij. HBV vsebuje gen za HBx protein, ki je transaktivator za številne transkripcijske faktorje in proteine transdukcijskih poti. Vstavitev genoma virusa povzroči prerazporeditev


- 48 -

genoma, kar tudi lahko vodi v kancerogenezo. Tudi HCV jedrni protein promovira tumorogenezo, tako da aktivira številne rastne faktorje.

H. pyloriPovzroča nastanek gastričnega adenokarcinoma, patogeneza katerega je epitelijska proliferacija zaradi kroničnega vnetja. Najprej pride do kroničnega gastritisa, ki mu sledi gastrična atrofija, intestinalna metaplazija, displazija in končno rak. Sevi, ki povzročajo raka vsebujejo tudi Cag-A (citotoxin-associated A) gen, ki se ustavi v gastrični epitelij, kjer ima številne učinke → začne signalno kaskado, zaradi katere pride do nereguliranega izločanja rastnih faktorjev. Povečana je tudi možnost za nastanek gastričnih B-celičnih limfomov (MALT-limfomi). Povečano tveganje za razvoj tega limfoma je okužba s specifičnim H. pylori sevom, saj ta (najverjetneje) vodi do nastanka na H. pylori občutljivih T-celic, ki spodbujajo B-celično proliferacijo (najverjetneje pride tudi do mutacij v genih, ki nadzorujejo rast).

OBRAMBA PROTI TUMORJEM

1. TUMORSKI ANTIGENI Moderna klasifikacija tumorskih antigenov temelji na njihovi strukturi in na izvoru:

• produkti mutiranih onkogenov in TSG – spremenjene protoonkogene in TSG (zaradi katerih je mutacija nastala) telo prepozna kot ne-lastne in izzove ustrezni imunski odgovor proti njim. β-kateninski, RAS, p53, CDK4 so pogosto mutirani pri tumorjih Nahajajo se le pri tumorsko spremenjenih celicah in so dosti specifični (tako za diagnozo kot tudi za imunski sistem).

• produkcija ostalih mutiranih genov – zaradi genetske nestabilnosti tumorjev, so številni ostali geni mutirani. Ti antigeni se prav tako lahko uporabljajo za diagnostiko in za prepoznavo s strani imunskega sistema. So zelo raznoliki.

• preveč/premalo izraženi celični proteini:o tirozinaza, ki je zadolžena za biosintezo melanina, je v normalnih celicah izražena v tako

majhnih količinah, da imunski sistema ne izzove odziva na njo. Ker pa je v melanomih izražena v velikih količinah, pride do imunskega odziva nanjo (čeprav je self-antigen → dobro za cepiva).

o t.i. cancer-testis antigeni – pri normalnih ljudeh se izražajo le na spermijih, ki pa ne izražajo MHC I (ni imunske tolerance). Ti MAGE geni pa se izražajo na številnih tumorjih. MAGE-1 se izražajo na številnih melanomih, rakih pluč, jeter, požiralnika… Podobni so tudi GAGE, BAGE, RAGE geni, ki se izražajo v ostalih tumorjih.

• antigeni onkogenih virusov – telo jih prepozna za tuje. Najbolj potentni so antigeni, ki jih izražajo latentni virusi (HPV, EBV,…). Cepiva proti HPV so zmanjšala pojav raka na cerviksu.

• onkofetalni antigeni – ti antigeni (CEA → carcioembriotic antigen) se izražajo med embriogenezo, v odraslih tkivih pa ne. Derepresija teh genov povzroči njihovo ponovno izražanje v rakih kolona in jeter. Lahko jih uporabljamo kot tumorske markerje (proti njim so tudi protitelesa).

• spremenjeni površinski glikoproteini, glikolipidi – (gangliozidi, antigeni krvnih skupin, mucini…). Po navadi so na rakastih celicah prisotni v večjih količinah kot na normalnih celicah. Kandidati za terapijo proti raku s protitelesi. MUC-1 se ponavadi izraža le na apikalnem delu duktalnega epitelija prsi (skrit pred imunskim sistemom). Pri rakih na dojki pride do ekspresije tudi na spodnjem delu epitelija in novi tumorsko-spremenjeni epitopi so izpostavljeni T-celičnemu in protitelesnemu odziv (kandidat za cepivo).

• celično-specifični diferenciacijski antigeni – antigeni, ki so prisotni na celicah, iz katerih tumor izvira. Pomembni so pri odkrivanju primarnega tumorja (če najprej najdemo metastaze), saj so to ponavadi lastni antigeni, ki ne sprožijo imunskega odgovora.

2. PROTITUMORSKA OBRAMBANajpomembnejša in vivo obramba proti tumorjem je celično posredovana imunost:

• Tk – glavno vlogo imajo v neoplazmah, ki nastanejo zaradi virusov (Burkittov-limfom zaradi EBV) • NK – uničujejo tumorske celice, brez predhodne senzibilizacije. Po aktivaciji (IL-2) lahko lizirajo

veliko tumorjev – tudi tiste, ki so neimunogeni za Tk. NK najverjetneje predstavljajo komplamentarne (Tk) antitumorske mehanizme, saj prepoznajo tumorske celice, ki ne izražajo MHC I in jih Tk ne morejo.

• makrofagi – makrofagi, NK in Tk lahko skupaj sodelujejo pri antitumorski obrambi. INF-γ, ki ga izločajo Tk in NK, je močen aktivator makrofagov. Tumorske celice uničujejo najverjetneje enako kot mikrobe → producirajo ROS in TNF.

• humoralni mehanizmi – ni dokazov, da bi protitumorska protitelesa pomagala, se pa npr. terapevtsko proizvedena protitelesa uporabljajo za zdravljenje Hodgkina

IMUNSKI NADZOR – Ljudje, ki so imunokompromitirani, dosti pogosteje razvijejo neoplazme (večino teh je limfomov). Torej vidimo, da imunski nadzor tumorjev obstaja, vendar obstaja tudi veliko mehanizmov, kako se lahko celice izognejo temu nadzoru:

• v procesu zorenja so močno imunogeni kloni celic izločeni, • izguba izražanja MHC povzroči, da so celice neobčutljive na Tk, vendar postanejo tarča NK calic.


- 49 -

• imunosupresja → nekateri onkogeni agensi povzročijo imunosupresijo (ionizirajoče sevanje). Tudi tumorji lahko producirajo imunosupresivne substance (TGF-B) tudi sama sprožitev imunskega odgovora proti tumorju je lahko imunosupresivna (izraženje T-celičnih inhibitornih receptorjev ob imunskem odgovoru na tumor).

• Zadnji dokazi pa kažejo tudi, da lahko sam imunski odgovor stimulira rast tumorjev (limfociti in makrofagi producirajo rastne faktorje in encime (MMP), ki omogočajo rast in invazivnost tumorjev).

KLINIČNI ASPEKTI NEOPLAZIJE

1. VPLIV TUMORJA NA GOSTITELJAPomembna je lokacija tumorja – adenom hipofize lahko povzroči hipopituarizem; karcinomi v žolčnih vodih pa lahko povzročijo obstrukcijo. Hormonski produkti epitelijskih tumorjev lahko povzročijo endokrina neravnovesja (hiperinsulinizem, aldosteronizem…). Hormonska aktivnost je večja pri dobro diferenciranih benignih ep. tumorjih. Tumor lahko ulcerira (krvavitev in sekundarna infekcija)…

1.1. NEOPLASTIČNA KAHEKSIA – izguba telesne teže, ki jo spremlja slabost, anoreksija in anemija se imenuje kaheksija. NEenastane zaradi nutritivnih zahtev tumorja, pač pa zaradi vpliva citokinov, ki jih izločata tumor in/ali gostitelj. Pride do anoreksije, poveča se bazalni metabolizem… Najverjetneje je glavni mediator TNF (producirajo ga aktivirani makrofagi in/ali tumorske celice). TNF zavira apetit, zavira delovanje lipoproteinske lipaze (zavrto je sproščanje lipidov iz lipoproteinov), najverjetneje povzroči tudi razgradnjo skeletnih mišic… Edini mogoči način da kaheksijo odpravimo je tako, da odstranimo tumor.

1.2. PARANEOPLASTIČNI SINDROMI – so sindromi, ki jih ne moremo razložiti zaradi tumorja in metastaz samih, niti jih ne moremo razložiti, kot posledico hormonov, ki so intrinzični za nek tumor (tumor Langerhansovih otočkov – inzulin). Pomembni pa so ker :

• lahko predstavljajo zgodnje manifestacije neoplazme, • lahko predstavljajo klinični problem pri prizadetem,• lahko posnemajo metastatsko bolezen in ovirajo zdravljenje

Najpogostejši paraneoplastični sindromi so: hiperkalciemija, Cushingov sindrom, nebakterijski trombotični endokarditis. S temi sindromi so najpogosteje povezane neoplazme pljuč, dojk in krvnih celic. Do hiperkalciemije, pride ponavadi zaradi izločanja parathormonu podobnega proteina s strani tumorskih celic. Tudi npr. TGF-α aktivira osteoklaste. Cushingov sindrom je prav tako paraneoplastičen sindrom, ki nastane zaradi ektopične produkcije ACTH (predvsem pri drobnoceličnem karcinomu pljuč).

2. GRADUS IN STADIJ RAKA• gradus – nam da podatke o agresivnosti ter o malignosti raka. Temelji na citološki diferenciacii

tumorskih celic in številu mitoz v tumorju. Glede na naraščajočo anaplazijo ločimo graduse I, II, III, IV. Ker obstajajo težave v postavljanju razločnih kriterijev, je bolj uveljavljeno deskriptivno ocenjevanje.

• stadij – poznamo 2 metodi določanja stadija: TNM (T1-T4 opiše velikost primarnega tumorja; N0-N3 poda udeleženost bezgavk in M0 oz, M1 nam pove o tumorskem metastaziranju) in AJC (0-4 in nam pove o velikosti primarnega tumorja, o udeleženosti bezgavk in o metastaziranju, torej vse v eni oceni).

3. DIAGNOSTIKA RAKA

3.1. MORFOLOŠKA DIAGNOSTIKA Za zadovoljivo laboratorijsko diagnostiko, mora biti vzorca dovolj, biti mora reprezentativen in primerno ohranjen:

• biopsija – zavedati se moramo, da robovi tumorja niso reprezentativni, center pa je povečini nekrotičen. Za hitrejšo dignozo (pri določanju izvora lezije) lahko opravimo fiksacijo z zamrzovanjem (omogoča histološko evaluacijo v minutah, vendar ni tako zanesljiva kot uveljavljene histološke metode).

• aspiracija s tanko iglo – najprej naredimo aspiracijo celične mase, ki ji sledi pregled razmaza pridobljenih celic. Uporablja se pri že tipljivih lezijah dojke, ščitnice, bezgavk, žlez slinavk,... Moderne tehnike omogočajo aspiracijo tudi pri lezijah v jetrih, pankreasu…

• citološki razmazi – metodo uporabljamo pri diagnosticiranju karcinoma cerviksa, endometrialnega karcinoma, tumorjev prostate, pregledi CSF… (str 220, F:6-34). Ta metoda je za razpoznavo težja (ocenjuje se na podlagi anaplazije, v primerjavi s celicami organa iz katerega je bil vzorec odvzet).

• imunohistokemija – s specifičnimi monoklonskimi protitelese, ki so označini s peroksidazo, odkrivamo tumorske markerje v celicah (PSA, estrogenski receptor pri raku dojk, ...).

3.2. TUMORSKI MARKERJI S pomočjo preiskav krvi iščemo prisotnost tumorskih antigenov oz. protiteles proti specifičnim, s tumorjem povezanim encimom, hormonom… Pomagajo pri odkrivanju tumorjev in nadziranju zdravljenja. PSA je uporabljen pri “screeningu” prebivalstva za prostatični adenokarcinom (kaže se kot povišane ravni PSA-ja v krvi).


- 50 -

Vendar pa je PSA povišan tudi pri benigni hiperplaziji prostate (torej je ta test nespecifičen) in nobena raven PSA ne zagotavlja, da pacient nima karcinoma prostate (torej ni 100% občutljiv).

Podobni markerji so:• karcinoembriotični antigen (rak kolona, pankreasa, dojke,…) • α-fetoprotein (hepatocelularni karcinomi in nekateri teratomi…).

Edin zanesljiv podatek pri TM je ponovno pojavljenje (s tem mislimo povišanje) teh markerjev po odstranitvi tumorja, ki pove, da se je tumor znova pojavil (kar ni ravno priročno).

3.3. MOLEKULARNA DIAGNOSTIKA• diagnostika malignosti – pri hematopoetskih neoplazmah, PCR diagnostika Ig in T-celičnih receptorjev

pomaga pri ugotavljanju mono/poliklonske proliferacije. S pomočjo PCR-ja lahko ugotavljamo tudi različne translokacije (npr. BCR-ABL pri kronični mieloični levkemiji),

• prognoza – genetske alteracije, ki so povezane s slabo prognozo, se da opaziti s pomočjo PCR-ja oz. FISH-a (N-MYC onkogen pri nevroblastomih),

• detekcija minimalne rezidualne bolezni – detekcij “ostankov” bolezni po terapiji, • diagnoza genske nagnjenosti k raku – npr. zaznavanje mutacije v BRCA 1 genu (tveganje za rak na

dojki).

(str. 221-222: poglej molecular profiling of tumors z DNA mikromrežami)


- 51 -

GENETSKE BOLEZNIČloveški genom ima cca. 30.000 genov. Novejše študije pa so pokazale, da veliko število teh genov (cca. 3% celotnega genoma) ne kodira proteinov, temveč so njihov glavni produkt t.i. mikroRNA (miRNA), ki zavirajo ekspresijo genov. Te RNA molekule so dolge 21-30 nukleotidov, enoverižne, ter se se povežejo v t.i. RNA induced silencing compleks (RISC). Zaradi komplementarnega povezovanja med miRNA in mRNA, RISC kompleks zavre translacijo tako, da se poveže z mRNA ali pa da jo razgradi (t.i. posttranskripcijsko utišanje genov). Ena miRNA ima sposobnost utišanja več genov. Terapevtsko narejene miRNA, so t.i. small interferring RNA (siRNA), ki bi jih v terapevtske namene lahko uporabili za utišanje nekaterih genov (npr. onkogenov). Na področju onkologije, je veliko truda vloženega v uravnavanje aktivnosti miRNA, saj imajo te strukture velik pomen pri ekspresiji genov (onkogeni, TSG…).

Dedne bolezni se po definiciji prenesejo od vsaj enega starša na njegovo potomstvo in se preko spolnih gamet prenašajo naprej (generacije), ter so zato familiarne. Kongenitalno pa samo pomeni, da je bolezen prisotna že ob rojstvu. Niso vse genetske bolezni kongenitalne (Huntingtonova se pokaže šele pozno v življenju) in tudi niso vse kongenitalne bolezni genetske (kongenitalni sifilis).

MUTACIJEMutacije so permanentne spremembe v DNA. Tiste, ki prizadenejo spolne celice, povzročijo nastanek dednih bolezni. Mutacije delimo na:

• točkovne mutacije – substitucija nukleotida → zamenjanje ene AK v proteinu z drugo (npr. pri anemiji srpastih celic; t.i. missense mutacije), če povzročijo nastanek STOP kodona, se protein ne izgradi (t.i. nonsense mutacije),

• delecije oz. insercije mono ali dinukleotida – sprememba bralnega okvirja → nefunkcionalen protein,

• trinukleotidne amplifikacije – pride do amplifikacije sekvence 3. nukleotidov, vse sekvence vsebujejo G in C nukleotida (najbolj je znan sindrom drobljivega X → več 100x CGG). Za te mutacije je značilno tudi, da so dinamične (stopnja njihove amplifikacije naraste med gametogenezo).

MENDELIANSKE MOTNJE (bolezni, ki so povzročene zaradi mutacij v enem genu) (str 228; T:7-1) Mutacija v enem genu lahko povzroči nastanek mnogih različnih fenotipov bolezni (t.i. pleiotrofija), lahko pa se tudi zgodi, da mutacije na različnih genskih lokusih povzročijo nastanek enakega fenotipa (genetska heterogenost). Pleg čistega avtosomnega in recesivnega dedovanja, poznamo tudi kodominanco in polimorfizme posameznih genov. Bolezni, ki nastanejo zaradi mutacij v enem genu se prenašajo po enem od naslednjih vzorcev:

• AVTOSOMNO DOMINANTNO (str 228, T:7-2) – kažejo se v heterozigotnem stanju, zato je ponavadi vsaj eden izmed staršev prizadet. Prizadeti so tako moški kot ženske in oboji lahko prenašajo bolezen. Ostale značilnosti so:

o če pacient nima prizadetih staršev, je prišlo do mutacije na jajčecu, oz spermiju, o lahko pride do zmanjšane penetrance – nekateri posamezniki podedujejo defekten gen a so

fenotipsko normalni; ali pa do variabilne ekspresivnosti – če je bolezen vidna pri vseh, ki podedujejo mutiran gen, ampak je pri različnih osebah različno izražena (resnost),

o lahko pride do pojava bolezni kasneje v življenjskem obdobju (Huntington), o ponavadi so prizadeti proteini, ki kontrolirajo metabolne poti (familialna hiperholesterolemija),

ali pa ključni strukturni proteini (kolagen, spektrin) → predvsem v teh primerih lahko mutiran protein moti sestavljanje normalnega proteina (pri mutacijah v kolagenu se ne morejo tvoriti trimeri). Tukaj torej ni glavni vzrok, da pride do 50% zmanjšanja izražanja normalnega gena, ampak da mutiran protein moti ostale strukturno normalne proteine (alel se imenuje dominantno negativen).

• AVTOSOMNO RECESIVNO (str 229, T:7-3) – Največja skupina mendelijanskih genetskih bolezni. Oba alela genskega lokusa sta mutirana. Po navadi starša nista prizadeta. Pri redkih boleznih pomislimo na poročanje med sorodniki. Ostale značilnosti :

o penetranca (je popolna) in ekspresija sta bolj uniformni, kot pri avtosomnih dominantnih, o bolezen se pojavi zgodaj v življenju, o ponavadi so mutirani encimi (pri heterozigotih, ostala polovica funkcionalnih encimov

kompenzira za nefunkcionalne).


- 52 -

• X-VEZANO DEDOVANJE – Do sedaj ne poznajo bolezni, ki bi bila vezana na Y. Večina teh bolezni je recesivnih.

o Značilnosti X-vezanih recesivnih: ženske so ponavadi le prenašalke in le redko zbolijo (lionizacija); bolezen lahko v 50%

prenesejo naprej na sinove , moški zbolijo (imajo le en X), a ne prenesejo naprej bolezni na sinove, ampak so vse

njihove hčere prenašalke.o Značilnosti X-vezanih dominantnih:

50% vseh sinov in hčera obolele ženske je prav tako obolelih, vse hčere obolelega očeta so obolele, vsi sinovi pa zdravi. (str 231, T:7-5)

BOLEZNI, POVZROČENE ZARADI MUTACIJ V STRUKTURNIH PROTEINIH

MARFANOV SINDROM Avtosomna dominantna bolezen, ki prizadene (elastično) vezivo. Prizadet je gen za fibrilin 1 (v vseh pacientih z Marfanovim), ki je sestavni del elastičnih vlaken. Zaradi pomanjkanja fibrilina pride do povečanega izločanja TGF-β – citokin, ki nadzoruje rast in arhitekturo veziva. S pomočjo tega citokina lahko razložimo nekatere nepravilnosti, ki jih prej samo z nepravilnostmi v fibrilinu nismo mogli (miksomatozne spremembe mitralk, razrast kosti…). Marfanov sindrom prizadene oči, skelet in KVS:

• skeletne abnormalnosti – disproporcionalno dolge roke, noge in prsti, sklepi so hiperekstenzibilni in prisotne so tudi številne spinalne deformacije (kifoskolioza). Lahko pride do nastanka pectusa excavatuma ali “kurjih prsi”. Najverjetneje ga je imel Abraham Lincoln.

• očesne spremembe – bilateralna dislokacija leč, zaradi šibkega suspenzornega ligamenta (zonule ciliares, so sestavljene le iz fibrilina).

• abnormalnosti v KVS – tunica media je šibka. Lahko pride do anevrizme aorte oz. do njene disekcije (diferencialni dignozi sta hipertenzija in navadno staranje). Lahko pride do raztegnjenja ustij, ki vodijo iz srca in zato do mitralne/aortne insuficience in posledične kongestivne odpovedi srca. Najpogostejši vzrok smrti je aortna ruptura. Različne ekspresivnosti so najverjetneje posledica različnih mutacij v genu za fibrilin.

EHLERS-DANLOSOV SINDROM (EDS)EDS nastane zaradi nepravilnosti v sestavi oz. strukturi kolagena. Deduje se lahko na vse tri načine (AD, AR, X). Poznamo vsaj 6 kliničnih variant EDS-ja, prizadene pa tkiva, ki so bogata s kolagenom: koža postane preveč rastegljiva in je podvržena poškodbam, ker kolagen nima natezne moči; ligamenti in sklepi so preveč gibljivi, tudi zato, ker kolagen nima natezne moči,… Pacienti lahko zvijejo koleno naprej skoraj do pravega kota. Po navadi so taki ljudje cirkuški zabavljači in akrobati. Pacienti so podvrženi dislokacijam sklepov. Pride lahko do rupture kolona in arterij (vaskularni EDS), do rupture corneae in odstopa mrežnice (kifoskoliozni EDS) in do diafragmatičnih hernij (klasični EDS). Molekularna podlaga vsem tem malformacijam so:

• odsotnost encima lizil hidrolaze (avtosomno recesivno) – ne pride od prečnega povezovanja kolagena I in III (kifoskoliozni EDS),

• motena sinteza kolagena tipa III (avtosomno dominantno, t.i. vsakularni tip) – šibkost žil GIT• motnje v pretvarjanju prokolagena I v kolagen I – mutacije v dveh genih (COL1A1 in COL1A2 pri

artrokalasistični EDS)

FAMILIARNA HIPERHOLESTEROLEMIJA (str. 232, F:7-2)Holesterol lahko pride od zunaj (dieta), ali pa nastane endogeno. Če pride od zunaj, se najprej z ostalimi lipidi zapakira v hilomikrone, ki v maščobnem in mišičnem tkivu oddata triacilgliceride (lipoprotein lipaza), pri čemer nastanejo hilomikronski ostanki. Ti potujejo v jetra (bogati so s holesterolom), kjer jetra predelajo naprej. Ta holesterol in holesterol, ki nastane endogeno v jetrih, jetra zapakirajo v VLDL in pošljejo v kri. Prav tako v mišicah in maščobnem tkivu pride do delovanja lipoproteinske lipaze in iz VDL nastanejo IDL, ki vsebujejo več holesterola kot VLDL in vsebujejo 2 od treh VLDL apolipoproteinov (to sta E in B100). IDL, gredo lahko v jetra (vežejo se na LDL receptor), ali pa jim tkiva odstranijo še več tiracilgliceridov, in iz njih nastanejo z holesterolom bogati LDL. 2/3 plazemskega LDL-ja je metaboliziranega skozi LDL pot, ostala tretjina pa skozi t.i. “scavenger” pot (mononuklearni fagocitni sistem, ki ima receptorje za modificirane LDL-je → oksidacija). 75% vseh LDL receptorjev se nahaja v jetrih. Ko se partikel (IDL oz. LDL) veže na LDL receptor, pride do endocitoze, fuzije z lizosomom in sprostitve holesterola v citoplazmo celic. Visok holesterol v citoplazmi pa zavre endogeno sintezo holesterola (inhibira HMG-CoA reduktazo, aktivira acil-CoA holesterol acil transferazo in dol-regulira površinske LDL receptorje → ščiti celico pred preveč holesterola). Koliko holesterola bo metabolizirano po “scavenger” poti je odvisno od plazemske LDL koncentracije.

Pri hiperholesterolemiji pa pride do povečane plazemske koncentracije LDL-ja (ni receptorjev in ne pride do internalizacije). Zato pride do endogene sinteze in ker na jetrih ni IDL receptorjev, se več IDL predela v LDL. Ker


- 53 -

pride do hiperholesterolemije, pride do povečanega transporta holesterola po “scavenger” poti. Pride do ateroskleroze in xantoma. Pri heterozigotih za to bolezen opazimo 3x, pri homozigotih (pride do infarkta že pri okoli 15 letih) pa kar 5x povečanje LDL partiklov v krvi. Poznamo več vrst familiarne hiperholesterolemije:

• tip I – ne pride do sinteze receptorja (redka), • tip II – (najpogostejši) transport receptorja iz ER v GA je moten, • tip III – pride do sinteze receptorjev, ki se ne vežejo na LDL partikle. • tip IV – ob vezavi na LDL ne pride do internalizacije, • tip V – v lizosomih ne prode do razvezave med receptorjem in LDL-jem.

Bolezen zdravimo s statini, ki zavirajo delovanje HMG-CoA reduktaze → povečamo izražanje LDL receptorjev.

BOLEZNI ZARADI MUTACIJ V ENCIMIH (glej učb. str. 234)

Fenilketonurija (PKU)Je avtosomno recesivna bolezen, ki je posledica pomanjkanja encima fenilalanin hidroksilaze → nesposobnost prebavljanja fenilalanina. Klinični znaki vključujejo: hudo mentalno zaostalost, napade, ekcem in hipopigmentacija kože. Tem pojavom se lahko izognemo z dieto v kateri omejimo vnos fenilalanina. Ženske s PKU, ki prenehajo z dieto med nosečnostjo, lahko rodijo zaostala in deformirane otroke, zaradi transplacentarnega prehoda metabolitov fenilalanina. Obstajajo tudi podtipi PKU, pri katerih pride do mutacij na drugih encimih → zdravljenje z dieto ne pomaga!

GalaktozemijaZaradi pomanjkanja galaktoza-1-fosfat uridiltransferaze pride do kopičenja galaktoza-1-fosfata in njegovih metabolitov in tkivih. Klinični znaki vključujejo: zlatenico, okvare jeter, katarakte, nevronske poškodbe, bruhanje, diareja in sepsa zaradi razrasta in invazije E. coli. Z omejitvijo vnosa galaktoze lahko bolezen zelo omilimo.

LIZOSOMSKE BOLEZNI NALAGANJA

V lizosomih pride do razpada kompleksnih substratov (sfingolipidi,…), v bolj enostavne, topne produkte. Pri podedovanih boleznih, pri katerih pride do pomanjkanja nekega lizosomskega encima, se napol razgrajeni substrati kopičijo v lizosomih (str 235, F:7-5). Poznamo cca. 40 lizosomskih bolezni, ki jih delimo na podlagi molekularnih defektov (encimov, ki manjkajo) (str 236, T:7-6). Večina teh bolezni pa ima nekaj skupnih lastnosti:

• dedujejo se avtosomno recesivno, • prizadenjeo majhne otroke, • ker se intermediati shranjijejo v monocitnem sistemu je pogosta hepatosplenomegalija, • do celične disfunkcije pride tudi zaradi sekundarne aktivacije nekaterih dejavnikov, npr. citokinov.

Bolezni:

• Tay-Sachsova bolezen – je najpogostejaša gangliozidoza (gangliozide razdelimo na GM1 in GM2, primarno pa se odlagajo v možganih), do katere pride zaradi mutacije na α-podenoti heksoaminidaze A, ki sodeluje pri razgradnji GM2. Najpogosteje so prizadeti možgani – GM2 se shranjuje v lizosomih nevronov, aksonskih ovojnic, glialnih celic in le-te izgledajo zatekle, penaste (str 237, F:7-6 A,B). Prizadet je lahko celoten CŽS; periferni živci ter retina so lahko udeleženi. Poškodbe nevronov nastanejo zaradi narobe zvitega proteina, ki ga ne stabilizirajo chaperoni → povzroči apoptozo celic. Kot ostale lipidoze, je tudi Tay-Sachova boleze najpogostejša med vzhodnoevropskimi Judi. Bolezen ponavadi nastopi pri 3-6 mesecih starosti (slepota, zaostalost, slepota…), smrt pa pri 2-3 letih starosti.

• Neimann-Pick tipa A in B – do teh bolezni pride zaradi pomanjkanja kisle sfingomielinaze. Pri tipu A je to pomanjkanje zelo hudo, kar pripelje do akumulacije sfingomielina v fagocitnih celicah (vidna vakuolizacija (str. 237, F:7-7)) in nevronih (povečani in vakuolizirani, prizadet celoten CŽS). Najbolj so prizadeti vranica (zelo povečana), jetra, bezgavke, pljuča, ker ti organi vsebujejo veliko fagocitnih celic. Torej je za bolezen tipa A značilna visceromegalija z nevronsko deterioracijo. Pacienti umrejo v prvih treh letih življenja. Tip B je podoben, le da nima nevroloških simptomov.

• Neimann-Pick tip C – Do NPC pride zaradi motenj v transportu lipidov. Večino NPC, povzroči mutacija v genu NPC1 (obstaja tudi NPC2). Pride do akumulacije holesterola in gangliozidov. Bolezen se izrazi v otroštvu, zanjo pa so značilni ataksia, vertikalna supranuclearna paraliza vida, distonija, disartrija, psihomotorna regresija.

• Gaucher-jeva bolezen – je avtosomna recesivna bolezen. Pride do mutacije v genu za encim glukozilceramidazo, ki odcepi glukozo iz ceramida → potrebna predvsem pri razgradnji eritrocitov. To


- 54 -

vodi do akumulacije glukozilceramida v mononuklearnih fagocitnih celicah (pretvorijo se v t.i. Gaucherjeve celice). Le-te so povečane, njihova citoplazma, pa izgleda kot zmečkan papir, brez vakuolizacije (str 238, F:7-8). Pride tudi do aktivacije makrofagov, ki izločajo velike količine citokinov (IL-2, IL-6, TNF…). Poznamo 5 tipov te bolezni:

o najopgostejši je tip I, t.i. kronična nenevropatična oblika – pride do osteopenije , fokalne osteolize in osteonekroze (zaradi citokinov), hepatosplenomegalije (vranica čez cel abdomen). Nastanejo lezije na skeletu. Najpogostejša je pri vzhodno-evropskih Židih in je združljiva z dolgim življenjem,

o pri tipih II in III pa pride tudi do nevroloških motenj. Pri tipu II se pojavijo motnje v prvih dveh letih življenja, dočim se pri tipu III pojavijo kasneje in v blažji obliki.

o poznamo tudi perinatalno-letalno obliko, pri kateri prav tako pride do hepatosplenomegalije, lezij kože, in neimunski hydrops fetalis

o pri kardiovaskularni obliki pride do kalcifikacije mitralne in aortne zaklopke.

+ Za zdravljenje bolezni uporabljamo zdravilo, ki inhibira glukozil-ceramid sintetazo.

• Mukopilisaharidoze (MPS) – pri MPS pride do motenj v razgradnji mukopolisaharidov. Poznamo 7 tipov MPS-jev. Pri teh pa lahko pride do akumulacije dermatan, heparan, keratan in včasih hondroitin sulfata. Po navadi so to progresivne bolezni, ki prizadenejo predvsem jetra, vranico, srce in žile. Klinično pa se kažejo kot: grobe obrazne poteze, okorelost sklepov in zaostalost. Povečano je izločanje mukopolisaharidov (z urinom). Vse so avtosomne recesivne, le Hunterjeva bolezen je vezana na X-kromosom.

o MPS tipa I se nanaša na tri tipe bolezni, pri katerih je vzrok pomanjkanje α-L-iduronidaze. Najblažja oblika je Scheinov sindrom, nekje vmes je Hurler-Scheinov sindrom. Najhujša oblika se imenuje Hurlerjev sindrom, prizadeti pa so otroci, ki umrejo med 6. in 10. letom (vidimo grob obraz in skeletne abnormalnosti). Smrt ponavadi nastopi zaradi KVS-komplikacij. Zaradi odlaganja mukopolisaharidov pride do dvignjenih lezij v koronarkah in na zaklopkah (tudi drugje, ampak ta mesta sta pomembna zaradi razlage smrti). Odlagata se predvsem dermatan sulfat in heparan sulfat in to predvsem v mononuklearnih fagocitnih celicah, fibroblastih, endoteliju, žilnih GMC,… Celice izgledajo zatekle s prozorno citoplazmo (barvamo s PAS). Do odlaganja pride tudi v nevronih → razlaga retardiranosti.

o MPS tipa II se imenuje Hunterjev sindorm (je na X-vezana bolezen). Klinični potek je blažji kot pri Hurlerjevem sindromu, čeprav se kopičita ista substrata (heparan sulfat in dermatan sulfat). Pri tem sindromu, ni L-iduronatne sulfataze. Oba encima (pri Hurlerju in Hunterju), sta potrebna za razgradnjo in heparan in dermatan sulfata.

GLIKOGENOZE (str 241, F:7-9)Glikogenoze nastanejo ponavadi zaradi pomanjkanja nekega encima in se v skladu s tem dedujejo avtosomno recesivno. (str 240, T:7-7). Poznamo več vrst glikogenoz:

• glikogenoza hepatičnega tipa – jetra so glavni organ v katerem poteka metabolizem glikogena. Pomanjkanje encima, ki sodeluje v metabolizmu glikogena vodi do: a) povečanja jeter zaradi shranjevanja glikogena in b) do hipoglikemije, ker je produkcija glukoze zmanjšana. Najpomembnejša predstavnica je glikogenoza tipa 1, Von Gierkova bolezen, kjer ni glukoze-6-fosfataze.

• glikogenoza miopatičnega tipa – če pride do pomanjkanja kateregakoli encima, ki sodeluje v glikolizi, pride do kopičenja glikogena v mišicah in mišične šibkosti, zaradi zmanjšane produkcije energije. Klinično: krči (po vadbi), mioglobinurija, ni anaerobne glikolize. McArdlova bolezen → ni glikogen fosforilaze v mišicah.

• ostali dve skupini – Pompova bolezen (ni lizosomske kisle maltaze – kardiomegalija), Brancherjeva glikogenoza - odlaganje abnormalnega glikogena → prizadeta jetra, srce, mišice.

CITOGENETSKE MOTNJE (preberi str 241)Citogenetske motnje so motnje v številu oz. strukturi kromosomov. Identificiramo jih s pomočjo kariotipa, ki je grafična reprezentacija metafaznega jedra, na kateri so kromosomi urejeni po padajoči velikosti.

(če v nadaljevanju kaj ni jasno, preberi str. 242 in 243)!

1. CITOGENETSKE MOTNJE, KI PPrizadenJEO AVTOSOME

1.1. TRISOMIJA 21 – DOWNOV SINDROM (poglej še str 245 za Edwardsov in Pautaujev sindrom).Najpogostejši vzrok za trisomijo 21 je mejotična ne-disjunkcija. Starši so ponavadi normalni. Velik vpliv na incidenco Downovega sindroma ima materina starost ob zanositvi (1/25 novorojenčkov pri materah, ki so starejše od 45 let, ima Downov sindro). V 95 % je dodaten kromosom materinega izvora. Do Downovega sindorma lahko pride tudi zaradi translokacije dolge roke 21 na kromosoma 22 ali 14, približno 1% pa jih je


- 55 -

mozaičnih (delno 46 delno 47 → nedisjunkcija v zgodnjih fazah embriogeneze). Klinično: epikantične gube in plosk obrazni profil, zaostalost, malformacije KVS (najpogostejši vzrok smrti), številne okužbe in povečano tveganje za razvoj akutnih levkemij. V povprečju živijo 47 let in večinoma razvijejo znake Alzheimerjeve in očitno demenco. Najverjetneje do Downovega sindroma pride zaradi izgube dveh genov, ki regulirata funkcijo NFAT-a (nuclear factor of activated T-cells), to je transkripcijski faktor, ki regulira razvojne poti.

1.2. SINDROM DELECIJE 22q11.2Zaradi delecije dela kromosoma pride do kongenitalne srčne bolezni, abnormalnosti v nebu, obraznega dismorfizma, razvojne zaostalosti, timične hipoplazije (okrnjena je T-celična imunost) in paratiroidne hipoplazije (hipokalciemija). Če prevladuje T-celična imunodeficienca in hipokalciemija → DiGeorgejev sindorm; če pa prevladujejo obrazna dismorfija in srčni defekti (T-celična imunost je normalna) → velokardiofacialni sindrom. Pacienti so nagnjeni tudi k shizofreniji in bipolarnim motnjam osebnosti. Diagnozo potrdimo z FISH imunofluorescenco.

2. CITOGENETSKE MOTNJE, KI PPrizadenJEO SPOLNE KROMOSOMEPo navadi so abnormalnosti, ki prizadenjeo spolne kromosome združljive z življenjem (od 45 X do 49 XXXXY), to pa je tako zaradi:

• lionizacije (zgodaj v življenju fetusa, pride do naključne inaktivacije enega od X kromosomov v vseh celicah embrija; tudi ženska s kariotipom 48,XXXX ima aktiven le en X-kromosom),

• majhne genske informacije na Y-kromosomu – pomembna na tem kromosomu je le SRY regija, ki določa moški fenotip (49,XXXXY bo moški, čeprav ima 4 kromosome X).

2.1. KLINEFELTERJEV SINDROM Po navadi je kariotip 47,XXY, dodaten X kromosom pa je lahko pride od matere ali pa od očeta. Tveganja za nastanek sindroma so visoka materina starost in sevanje. Klinično: hipogonadizem (najpogostejši vzrok hipogonadizma pri moških), podaljšano telo, šibkejša poraščenost, ginekomastija, zmanjšani testisi (testikularna atrofija), znižana serumska koncentracija testosterona. Pacienti so nefertilni – hialinizacija ductusa seminiferi, prominentne so Leydigove celice. Mentalna zaostalost je ponavadi blaga, pacienti pa imajo povečano tveganje za nastanek raka dojk, ekstragonadnih tumorjev in nastanka SLE-ja.

2.2. TURNERJEV SINDROM (str 247, F: 7-14)Najpogostejši je 45,X kariotip, lahko pride do delecije kratkega kraka X-a… (s pomočjo variacij v kariotipu, lahko razložimo zelo različne fenotipe Turnerjevega sindroma (pacientka je lahko normalna in ima prisotno le delno amenorejo). Pacientke so znatno manjše, zamreženje vratu, nizka zadnja linija las, cubitus valgus, ščitast prsni koš, bradavičke so narazen, limfedem nog in rok, ledvica v obliki podkve, bikuspidalna aortna zaklopka, koarktacija aorte (najpogostejši vzrok smrti), med puberteto ne pride razvoja sekundarnih spolnih znakov (majhne prsi, nefertilnost, malo sramnih dlak), ovariji so sestavljeni iz fibrozne strome in ponavadi nimajo foliklov… Diagnozo lahko postavimo na če vidimo znatno manjšo žensko, ki ima amenorejo. Čeprav pride v embriogenezi do lionizacije, vidimo na primeru Turnerjevega sindorma, da nekateri geni ostanejo aktivni na obeh X-kromosomih (če ne, bi lahko pacientke z X monosomijo brez problema preživele). Tak primer je SHOX-gen, ki ostane aktiviran na obeh kopijah X-kromosoma in je zadolžen za linearno rast.

3. MOTNJE V ENEM GENU; KI SE DEDUJEJO ATIPIČNO

3.1. MUTACIJE V PONOVITVAH TRIPLETOV (str 249, F:7-16) (drobljivi X)Sindrom drobljivega X kromosoma je prototip bolezni te vrste, sem pa spadata še Huntingtonova bolezen in miotonična distrofija. Vse bolezni iz te družine so povezane z nevrodegenerativnimi motnjami ter pri vseh pride do tripletov v genomu. Drobljivi X je eden izmed najpogostejših vzrokov družinskih mentalnih zaostalosti; moški imajo dolg obraz, z veliko mandibulo, velikimi ušesi in velikimi testisi. Do drobljivega X-a pride zaradi mutacije na FMR-1 genu na X kromosomu. Okooi 20% moških je lahko samo prenašalcev, brez znakov bolezni (vendar prenesejo napako na svoje vnuke, preko svojih fenotipsko normalnih hčera). Do te čudne lastnosti, da so moški prenašalci na X-vezane bolezni, pride zaradi dinamične nestabilnosti FMR-1 gena. Pri zdravih posameznikih ima FMR-1 gen okoli 30 CGG ponovitev. Pri klinično prizadetih posameznikih ima od 200-4000 CGG ponovitev, dočim obstaja še eno stanje, t.i. stanje premutacije (od 50-200 CGG ponovitev). Tako obliko imajo prenašalci. Premutacija pa lahko med oogenezo (ne spermatogenezo!) preide v polno mutacijo. Tudi ljudje s premutacijo imajo nekatere klinične znake, t.i. drobljivemu-X pridružen sindrom tremorja in ataksije, ki se kaže kot tremor in cereberalna ataksija, ki lahko napreduje v parkinsonizem.

CGG ponovitve se nahajajo na 5' neprepisujoči se regiji FMR-1 gena. Pri pacientih je to področje hipermetilirano, ta hipermetilacija, pa lahko preide tudi do promotorja FMR-1 gena ter tako utiša ekspresijo FMR-1 gena. FMR-1 protein je še posebej izražen v možganih in testisih in najverjetneje regulira translacijo specifičnih mRNA (str 250, F:7-17). Še nekaj značilnosti ostalih motenj v ponovitvah tripletov:

• natančno število ponovitev za izražanje sindroma ni znano,


- 56 -

• pri Huntingtonovi bolezni se premutacija spremeni v mutacijo med spermatogenezo (ne oogenezo), • ekspanzija lahko prizadene katerikoli del genoma: 1.) neprevajano regijo (drobljivi X → ne pride do

sinteze proteina), 2.) kodirajočo regijo (Huntington → pride do sinteze nefunkcionalnega proteina, ). Te bolezni prizadenejo primarno CŽS (CAG ponovitve, gain of function).

4. GENSKI IMPRINTINGČeprav podedujemo en set kromosomov od očeta in en set kromosomov od mame, se vsi geni na teh kromosomih ne izražajo enako. Temu pravimo genski imprinting. Materni imprinting se nanaša na transkripcijsko utišanje materinega alela, dočim se očetovski imprinting nanaša na utišanje očetovega alela. Imprinting nastane v jajčecu, ali pa spermiju, in se prenese na vse somatske celice, ki so nastale iz zigote. Vlogo imprintinga opazimo na primeru Prader–Willijevega in Angelmanovega sindroma. V obeh primerih pride do delecije dela dolge roke kromosoma 15q12, ki pa se fenotipsko različno odraža:

• Prader-Willijev sindrom – delecija na očetovem kromosomu → zaostalost, majhnost, hipotonija, debelost, majhne roke, noge, hipogonadizem.

• Angelmanov sindrom – do delecije pride na kromosomu, ki ga je otrok podedoval od matere. So zaostali, se nezadržno smejijo in imajo ataksijo → t.i. “hapy pupet sindrom”.

Raziskave na citogenetsko normanih pacientih s P-W sindromom, so pokazale, da sta oba strukturno normalna kromosoma prišla od mame (uniparientalna disomija → še podpre hipotezo o imprintingu).

PEDIATRIČNE BOLEZNI 1. KONGENITALNE ABNORMALNOSTITermin kongenitalne abnormalnosti se nanaša na strukturne defekte, ki so prisotni ob rojstvu. Kongenitalne abnormalnosti so pomemben vzrok smrti pri novorojencih:

• malformacija – intrinzično prisotna abnormalnost v razvoju (str 253, F:7-19). Po navadi so multifaktorske,

• disrupcije – disrupcije nastanejo sekundarno zaradi destrukcije normalnega organa ali telesne regije. Se ne dedujejo in nanje lahko vpliva veliko vzrokov,

• deformacije – fundamentalna patogeneza deformacij je lokalizirana, ali generalizirana kompresija na fetus →+nastanejo številne strukturne abnormalnoti. Najpogosteje pritisk na fetus izvaja kar maternica sama, navadno med 35. in 38. tednom nosečnosti (obdobje hitre rasti fetusa). Dodatni faktorji tveganja so tudi: prva nosečnost, majhna maternica, leiomiom, multipli fetusi,

• sekvenca – multiple kongenitalne abnormalnosti, ki nastanejo zaradi sekundarnih efektov lokalizirane nepravilnosti v organogenezi. Npr. oligohidroamnion – zmanjšanje V amnijske tekočine lahko nastane zaradi številnih vzrokov (ruptura amniona, uteroplacentalne insuficience zaradi hipertenzije, toksemije) in se fenotipsko kaže s (str 254, F:7-21) ploskim obrazom, nepravilnostmi v poziciji nog in rok, dislokacijo bokov,…

• malformacijski sindrom – prisotnost številnih defektov (ob rojstvu), ki jih ne moremo razložiti v povezavi z le-eno lokalizirano napako v morfogenezi,

• ageneza – popolna odsotnost organa, • aplazija, hipoplazija – nepopoln razvoj organa, • atrezija – odsotnost ustja votlega organa.

1.1. ETIOLOGIJA Malformacije (str.255, T:7-9) ob rojstvu lahko povežemo s tremi splošnimi vzroki:

• Genetski dejavniki: o kromosomske nepravilnosti (navadno nastanejo med gametogenezo): Down, Turner, Klinefelter,o mendelianske mutacije (mutacije v enem genu): holoprosencefalija,

• Dejavniki okolja (zdravila, kemikalije, bolezni) – manj kot 1% kongenitalnih malformacij:o antikonvulsanti, o warfarin, o talidomid – nekoč kot pomirjevalo oz. proti jutranji slabosti → pride do malformacij okončin, o alkohol – zastoj v rasti, facialne abnormalnosti (mikroencefalija, maksilarna hipoplazija),

psihomotorične motnje → fetalni alkoholni sindrom, o nikotin – najverjetneje ni teratogen, vendar je zaradi njega več splavov, prezgodnjih porodov… o diabetes mellitus – fetalna hiperinsulinemija (zaradi materinine hiperglikemije) povzroča

makrosomnijo (organomegalijo in povečano maščevje in mišično maso), srčne in CŽS nepravilnosti –

o virusi, sevanje


- 57 -

• Multifaktorsko dedovanje – interakcija med okoljskimi vplivi in vpliv mutacij v dveh ali več genih (npr. zajčja ustnica in nepravilnosti v zapiranju nevralne cevi → zdravimo z dodajanjem folne kisline).

1.1. PATOGENEZAJe slabo razumljena, pomembni pa sta 2 generalizirani patogenetski pravili, ki sodelujeta pri kongenitalnih malformacijah:

• čas delovanja agensa je pomemben pri določanju resnosti – če v prvih treh tednih na fetus deluje agens, ki izzove poškodbo, sta možna dva izhoda:

o če je prizadetih zadosti malo celic, si bo embrijo opomogel in ne bo prisotnih kongenitalnih malformacij,

o če je prizadeto število celic nad neko kritično točko – spontani abortus. Fetus je najbolj dovzeten na delovanje teratogenov med 3. in 9. tednnom (najbolj 4 in 5 teden), saj je v tem obdobju prisotna organogeneza. Po tem obdobju se občutljivost fetusa na teratogene močno zmanjša (ne pride več toliko do deformacij, kot do upočasnitve v rasti na že obstoječih, normalnih organih).

• tarče teratogenov so geni, ki regulirajo morfogenezo – lep primer je HOX (homebox) gen, katerega produkt je transkripcijski faktor za številne gene, ki sodelujejo v morfogenezi. Če se mati med nosečnostjo zdravi z retinojsko kislino (za akne), le-ta vpliva na izražanje HOX gena, kar se kaže v številnih malformacijah na plodu (napake v CŽS-ju, srcu, obrazne malformacije) → embriopatija retinojske kisline.

2. PERINATALNE INFEKCIJE

2.1. TRANSCERVIKALNE INFEKCIJE – t.i. ascendentne infekcije. Takih je večina bakterijskih infekcij ploda (α-hemolitični streptokok) in le nekaj virusnih infekcij (HSV). Po navadi so povezane z vnetjem placentalne membrane (chorioamniotitis) ali popkovnice (funizitis). Kažejo se kot pljučnica, sepsa, meningitis…

2.2. TRANSPLACENTALNE INFEKCIJE – fetus se lahko okuži med porodom (okužba HBV in HIV, med matero-fetalno transfuzijo), ali pa tekom nosečnosti (pogosteje). Take okužbe so večinoma parazitske (toksoplazma…), ali virusne, le redko bakterijske (Listeria, Treponema). Klinični znaki so zelo variabilni.

Najpomembnejše transplacentelane infekcije, so t.i. TORCH infekcije: T (toxoplasma), O (ostali mikrobi → Treponema pallidum), R (rubella), C (CMV), H (herpesvirus), ki povzročijo enake klinične manifestacije (zaostalost v rasti in razumu, katarakta, kongenitalne srčne nepravilnosti, napake zaradi vnetja → encefalitis, hepatosplenomegalija, miokarditis, pneumonia…).

3. SINDROM DIHALNE STISKE PRI NOVOROJENČKU (RDS)Je najpogostejši vzrok za nastanek dihalne stiske pri novorojencih (ostali: poškodba glave,…). Zaradi RDS umre vsako leto okoli 1000 novorojencev v ZDA.

• Patogeneza (str 258, F:7-22) – Je sindrom prezgodaj rojenih otrok. Osnovni defekt je nesposobnost novorojenca, da bi sintetiziral dovolj surfaktanta v alveolih. Ob prvem vdihu se surfaktant sprosti iz pnevmocitov tipa II in zmanjša površinsko napetost v alveolih, kar zmanjša površinsko napetost → potrebnega je manj inspiratornega napora, da alveoli ne kolabirajo. Pri otrocih z RDS pa pride do utrujenosti respiratornih mišic → atalektaza → hipoksija, kar ima za posledico epitelijske in endotelijske poškodbe in tvorbo hialinih membran. Kortikosteroidi povečajo sintezo surfaktanta, zato otroci, ki so bili podvrženi intrauterinemu stresu manj pogosto razvijejo RDS. Otroci diabetičnih mater razvijejo RDS dosti pogosteje → vzrok za to je visoka koncentracija inzulina, ki inhibira sintezo surfaktanta. Vemo tudi, da porod povzroči nastanek surfaktanta, zato je tudi carski rez povezan z večjim tveganjem za nastanek RDS-ja.

• Morfologija – pljuča so normalno velika, vendar brez zraka vijolična in solidna. Po navadi je prisotna atelektaza (kolaps alveolov). Če umre otrok nekaj ur po rojstvu, je v respiratornem delu pljuč prisoten le nekrotični celularni derbis. Če pa umre šele kasneje, pa pride do tvorbe eozinofilnih hialinih membran v respiratornem delu pljuč (str 258, F:7-23), ki so sestavljene iz nekrotičnega epitelija in ekstravaziranih plazemskih proteinov.

• Klinična slika – za oceno zrelosti pljuč (če bodo ta prestala prvi vdih), analizirajo amnijsko tekočino za fosfolipide, ki dajo dobro oceno o sintezi surfaktanta. Če je možno zavlačujejo s porodom, če pa to ni mogoče se dodajajo eksogeni surfaktant (pri porodu po 28 mesecih nosečnosti). Pri prizadetih otrocih je potrebna podporna terapija s kisikom, kar pa lahko pripelje do komplikacij:

o retinopatija prezgodnje rojenosti – med hiperoksično fazo (ko dodajamo kisik), pride do zmanjšanja sinteze VEGF → apoptoza endotelnih celic. Ko koncentracija kisika pade na normalno raven, pa pride do izločanja velikih količin VEGF, kar povzroči neovaskularizacijo v retini. Karakteristične lezije v retini → slepota.


- 58 -

o bronhopulmunalna displazija (BPD) – pride do alveolarne hipoplazije (premajhno št evilo alveolov); zaradi zavrte alveolarne septacije, številnih citokinov (TNF, IL-8,…)

• Otroci, ki RDS preživijo, imajo veliko tveganje za razvoj perzistentnega ductusa arteriosusa (L-D šant), intraventrikularnih krvavitev in nekrotizirajočega enterokolitisa (zaradi prezgodnjega rojstva).

4. SINDROM NENADNE SMRTI DOJENČKA (SIDS)Ta sindrom je definiran kot smrt otroka pod enim letom starosti zaradi neznanih vzrokov (po avtopsiji, pregledu klinične zgodovine in pregledu kraja smrti). Otrok ponavadi umre med spanjem in SIDS je glavni vzrok smrti med prvim mesecem in prvim letom življenja. 90% jih umre pred 6. mesecom (večina med 2. in 4. mesecem).

• Patogeneza – SIDS je multifaktorska bolezen. Predlagan je bil model t.i. “trojnega tveganja” za razložitev SIDS –a:

o ranljivost otroka, o kritična perjoda v razvoju homeostatske kontrole, o zunanji stresorji.

• Kot ranljivostni faktor SIDS-a navajajo zapoznel razvoj v kontroli vzburjenja in kardiovaskularni kontroli. Vzburjenje in odziv telesa na številne faktorje (hiperkapnija, hipoksija, termalni stres,...), je pri otrocih ponavadi oslabljen (zaradi počasnega razvoja) ali odsoten (hipoplazija arkuatnega nukleusa, ki je odgovoren za to dejavnost). Nadzorovanje teh dejavnikov je še posebej pomembno ponoči (zato je večina smrti ponoči).

• Med stresorje okolja štejemo: položaj otroka med spanjem (z akcijo “Back to sleep”, ki je pozivala starše, naj otroke dajajo spat na hrbet, je močno zmanjšala pojavnost SIDS-a z ZDA leta 1994), spanje na mehkih površinah, termični stres,…

• Morfologija – najdemo številne petihije, še predvsem na timusu, plevri in epikardiju. Po navadi je prisotna pljučna kongestija, in s “krvjo napite žile”. Prisotna je tudi hipoplazija arkuatnega nukleusa. SIDS lahko diagnosticiramo le, ko izključimo vse ostale možnosti. Za SIDS se pogosto zamenjujejo: infekcije, nekatere kongenitalne abnormalnosti (5% otroških smrti nastane zaradi nepravilnosti v oksidacijskem sistemu maščobnih kislin). str. 261, T:7-10

5. HYDROPS FETALIS (glej učb. str. 261-264)Nabiranje edemske tekočine v fetusu med intrauterinem razvoju. Stopnja hidropsa se giba od lokaliniziranega cističnega higroma do generaliziranega hidropsa. Najpogostejši vzroki za hidrops so neimunski (abnormalnosti na kromosomih, KVS defekti, fetalna anemija), medtem ko so imunski (Rh- mater in Rh+ otrok) manj pogosti zaradi Rh Ab profilakse. Fetalna eritroblastoza (krožeči nezreli eritroidni prekurzorji) je značilna najdba pri fetalni anemiji povezani s hidropsom. Hemolizno inducirana hiperbilirubinemija lahko povzroči kernikterus v bazalnih ganglijih in možganskem deblu, zlasti pri nedonošenčkih.

6. CISTIČNA FIBROZA (CF)Incidenca CF je 1/3200 živih rojstev in je najbolj pogosta smrtna genetska bolezen, ki prizadene belce. Deduje se avtosomno recesivno. Njene značilnosti so:

• Patogeneza – primarna napaka pri CF je abnormalna funkcija v epitelijskem kloridnem kanalčku, ki ga kodira CFTR (CF transmembrane conductance regulator). Klinične manifestacije nastanejo sekudarno zaradi nepravilnosti v prenosu Cl- ionov. Manifestacije so tkivno specifične (str 265, F:7-29):

o pri žlezah znojnicah ta kanalček skrbi za absorbcijo Cl- in hkrati pospeši reabsorbcijo Na+ (zaradi elektrokemičnega gradienta) → ob odsotnosti tega kanalčka pride do zmanjšane reabsorbcije NaCl in nastanka hipertoničnega znoja,

o pri pljučnem in gastrointestinalnem epiteliju ta kanalček skrbi za aktivno sekrecijo klorida. Pride do zmanjšane ekskrecije kloridnih ionov, hkrati pa se poveča reabsorbcija Na+ ionov, kar povzroči reabsorbcijo vode iz lumna → nastane viskozni sekret (zelo slabo se premika, v pljučih to oslabi mukociliarno akcijo in povzroči izpostavljenost infektom pljuč).

o mutacijo na CFTR alelu lahko razdelimo na “težko” (pride do popolne izgube delujočega proteina) in na “lahko” (protein ohrani bazalno funkcijo). Ker pa se ta protein kodira na obeh alelih za gen za cistično fibrozo je fenotipskost zelo raznolika (tudi zaradi velikega števila možnih mutacij).

• Morfologija:o pankreatične abnormalnosti – v blažjih primerih pride do akumulacija mukusa in dilatacija

eksokrinih žlez, dočim so pri bolj resnih primerih (adolescenti) popolnoma zamašeni duktusi z atrofijo eksokrinega dela žleze in posledično fibrozo. Zaradi malabsorbcije maščob pride do A-avitaminoze, kar povzroči nastanek skvamozne metaplazije v duktusih. Viskozni čepi se nahajajo tudi črevesu, kar lahko povzroči mekonijski ileus.

o pljučne abnormalnosti – so najresnejše komplikacije. Pride do hiperplazije in hipertrofije celic, ki izločajo mukus. Negibljivost mukociliarnega aparata. Pogostejše so infekcije, tvorijo se abscesi (H. influenzae, S. aureus,…)


- 59 -

o prizadetost jeter – žolčni vodi so napolnjeni z mukoznimi čepi, pride do duktalne proliferacije in vnetja periportalno. Pride do steatoze in čez čas do ciroze → difuzna nodularnost; azoospermija in infertilnost (95% moških). Bilateralna odsotnost vasa deferensis.

• klinična slika – Na CF lahko posumimo zaradi napada mekonijskega ileusa po rojstvu. Insuficienca pankreasa se kaže pri ljudeh, ki imajo “težko” mutacijo na obeh alelih → malabsorbcija proteinov (generaliziran edem) , maščob in maščobotopnih vitaminov (avitaminoza A,D,K). Prisotna je perzistentna driska. Pri “pancreas sufficient” fenotipu (1 huda in ena blaga mutacija (str.266;F:7-30)) pa ni potrebno dodajati encimskih suplementov in ni povezan s komplikacijami v GIT-u. Najpogostejši vzrok smrti zaradi CF so kardiorespiratorne (str 266.F:7-31) komplikacije (kronični kašelj, perzistentne infekcije pljuč, KOPB, cor pulmunale,…). Pojavljajo se rekurentni sinonazalni polipi (take otroke je treba testirati na koncentracijo NaCl v znoju). Bolezen jeter nastane pozno v poteku bolezni, vendar je zaradi vse daljše življenjske dobe (30 let) vse bolj pomembna. Sum na CF se postavi na podlagi sinonazalnih polipov in povečane koncentracije NaCl v znoju (slan dojenček) ter družinske zgodovine. Za potrditev diagnoze, pa je potrebno sekvencirati CFTR gen.

7. TUMORJI IN TUMORJEM PODOBNE LEZIJE V OTROŠKI DOBIMaligne neoplazme so drugi najpogostejši vzrok smrti pri mladih, ki so stari med 4 in 14 let (takoj za nesrečami). Benigne tumorje moramo ločiti od tumorjem podobnih lezij:

• heterotopia – mikroskopsko normalne celice, ki se nahajajo na nenormalni lokaciji (pankreatično tkivo v steni želodca in prebavne cevi,…). Nima velikega kliničnega pomena.,

• hamartom – lokalna razrast celic nativnega organa. Celice so zrele in identične ostalemu organu, vendar pa je njihova arhitektura nenormala. Linija med hemartomom in benigno neoplazmo je zelo tanka in izmuzljiva.

7.1. BENIGNI TUMORJIV pediatričnem obdobju lahko srečamo katerikoli benigni tumor odrasle dobe, najpogostejši pa so:

• HEMANGIOMI (str 267, F:7-32) – najpogostejši tumorji otroške dobe. Bolj pogosti pri otrocih so kavernozni hemangiomi. Nahajajo se na koži (predvsem obraza in skalpa), kjer tvorijo dvignjene, neregularne rdeče-modre mase. Velikokrat spontano regresirajo, redko pa so dedni (Hipel-Lindeau in Sturge-Weberjev sindrom).

• LIMFANGIOM – za njih so značilni cistični in kavernozni prostori, ki jih obdajajo endotelijske celice, obkrožene z limfoidnimi agregati v katerih se nahaja motna tekočina. Najpogosteje jih srečamo v globokih predelih vratu, aksil, mediastinuma,… Lahko so zelo veliki in pritiskajo na okolne strukture.

• SAKROKOKCIGEALNI TERATOM – najpogostejši tumor matičnih celic v otroški dobi. 75% je benignih, 12 % je malignih in smrtnih, ostali pa so nezreli teratomi. Otroci z malignimi teratomi so starejši od 4. mesecev. (str 268, F:7-33)

7.2.MALIGNI TUMORJIMaligni tumorji otroške dobe najpogosteje prizadenejo hematopoetični sistem, nevralna in mehko tkiva. Zelo pogosto nastanejo zaradi genetskih abnormalnosti, ki predispozirajo k raku. Lahko spontano regresirajo oz. se diferencirajo v zrela tkiva. Veliko otrok jih preživi. Po navadi so tumorske celice majhne, okrogle z majhnimi in okroglimi jedri (imajo primitiven, embriotičnen izgled). Najpogostejši pa so:

• NEVROBLASTOM – je drugi najpogostejši solidni maligni tumor v otroški dobi (takoj za tumorjem možganov). Lahko spontano regresirajo, ali pa spontano, oz. če jih spodbudimo s terapijo, dozorijo. Večinoma so sporadični, lahko pa nastopijo v familiarni obliki (dedujejo se avtosomno dominantno). Večinoma vzniknejo v adrenalni medulli, lahko pa kjerkoli vzdolž simpatičnih paravertebralnih ganglijev (večinoma v abdomnu in posteriornem mediastinumu). Razpon velikosti je velik (od zelo majhnih, do zelo velikih (1kg)). Lahko infiltrirajo ledvice, renalno veno... Njihova prognoza je odvisna od stadija ob odkritju in starosti pacienta: mlajši (še posebej tisti pred 1.letom starosti) imajo boljšo prognozo, kot starejši). Prognoza je slaba tudi, če je v tumorskih celicah pomnožen MYCN onkoprotein, če so prisotne velike količine telomeraze. Prisotnost visoko-afinitetnega receptorja za živčni rastni faktor, pa pomeni dobro prognozo (pomeni, da se je tumor diferenciral). Klinična slika: nevroblastomi metastazirajo v pljuča, jetra in kost ter tudi v kostni mozeg. Pri novorojencih lahko metastazira v kožo → globoko, modro razbarvanje kože (“blueberry-muffin” sindrom). Lahko izločajo kateholamine, kar je pomemben diagnostični dejavnik, hipertenzija zaradi njih pa ni tako pogosta.

• RETINOBLASTOM – najpogostejši očesni maligni tumor v otroštvu. Lahko je sporadičen ali pa familiaren . Če je familiaren, je lahko kongenitalen (vendar ob rojstvu ga še ne odkrijemo), bilateralen in multifokalen. V sporadičnih primerih je unilateralen in unifokalen. Nastane zaradi mutacije v Rb genu


- 60 -

(TSG – v familiarnem tipu dobi bolnik že eno defektno kopijo gena). Pacienti s familialnim retinoblastomom imajo več možnosti za nastanek ostalih primarnih tumorjev (osteosarkom in tumor mehkih tkiv). Morfologija: retinoblastom je nevroepitelijskega izvora in ponavadi vznikne v posteriorni retini; celice so majhne, okrogle z velikim jedrom in malo citoplazme; lahko nastanejo “Flexner-Wintersteinerjeve rozete”. Lahko zaseva skozi vidni živec ali subarahnoidalni prostor v CŽS, lobanjo,… (str.271, F:7-35). Klinično se lahko tumor kaže, kot poslabšanje vida, bolečina v očesu in mačji odsev v očeh.

• WILLIJEV TUMOR – je nefroblastom in je najpogostejši primarni tumor ledvic pri otrocih. Tri skupine ljudi imajo povečano tveganje za razvoj WT:

o ljudje s t.i. WAGR sindromom (genitalne abnormalnosti in mentalna zaostalost; abnormalnosti v WT1-genu, ki je ključnega pomena za razvoj ledvic in gonad),

o ljudje z Denys-Drashovim sindromom (DDS) → renalne in geitalne abnormalnosti (abnormalnosti v WT1-genu, ki je ključnega pomena za razvoj ledvic in gonad),

o Beck-with-Wiedemannov (BWS) sindorm → povečanje posameznih organov (jezik, ledvica,…) in adrenalno citomegalijo). BWS je primer genskega imprintinga. WT2 lokus (najverjetneje gen za IGF-2 gen) je na materinem kromosomu utišan. Izguba utišanja tega lokusa, povzroči proizvodnjo proteinov → povečanje organa in tumorogeneza.

Morfologija: ponavadi je dobro omejena siva masa, s cistično degeneracijo in osrednjo nekrozo. Klinični potek – najpogosteje pride pacient v bolnico zaradi velikosti tumorja, ki ga lahko palpiramo v abdomnu. Po navadi pacienta spremlja vročina in abdominalna bolečina ter hematurija in intestinalna obstrukcija (zaradi pritiska). Prognoza je ponavadi dobra. Zdravimo z nefrektomijo in kemoterapijo.

OKOLJSKE, PREHRANSKE IN INFEKCIJSKE BOLEZNI

Preberi oz. prelistaj si poglavji v učbeniku na straneh 279 do 338!


- 61 -

PATOLOGIJA ŽILJA1. ARTERIOSKLEROZAJe bolezen, pri kateri pride do debeljenja stene arterij in izgube njihove elastičnosti. Poznamo 3 vzorce arterioskleroze z različnimi kliničnimi značilnostmi:

• arterioloskleroza – prizadene majhne arterije in arteriole. Poznamo hialino in hiperplastično arteriolosklerozo, katerima je skupno debeljenje stene in oženje lumna → nastane ishemična poškodba. Najpogosteje je povezana s hipertenzijo in/ali diabetesom,

• Möckenbergova kalcificirajoča skleroza medije – zanjo so značilni depoziti kalcija v mišičnih arterijah, najpogosteje pri starejših (več kot 50 let). Po navadi ni klinično pomembna (saj ne oži lumna),

• ateroskleroza – najpogostejša in klinično najpomembnejša oblika arterioskleroze.

2. ATEROSKLEROZAZanjo so značilne intimalne lezije (ateromi), ki štrlijo v lumen žile. Aterom je sestavljem iz lipidnega jedra (holesterol in holesterolni estri), ki je pokrit s fibrinozno kapico (str 343, F:10-3). Ateroskleroza je najpogostejši vzrok smrti v zahodnem svetu. Neposredni vzroki smrti, ki nastanejo zaradi ateroskleroze, pa so infarkt in kap.

2.1. EPIDEMIOLOGIJA Vzrokov za nastanek ateroskleroze je več. Lahko jih v grobem razdelimo na konstitucijske dejavnike tveganja(na njih ne moremo vplivati), na pridobljene dejavnike tveganja, na katere lahko vplivamo ter na dodatne dejavnike tveganja. Dejavniki tveganja za nastanek ateroskleroze se med seboj množijo. To pomeni, da če imamo 2 dejavnika tveganja, je tveganje okoli 4-krat večje.

Konstitucijski dejavniki tveganja:• starost – ima dominanten vpliv, saj se s staranjem velikost in število plakov večata. Klinični znaki

ateroskleroze se začnejo kazati, ko določen plak doseže kritično velikost, • spol – pre-menopavzalne ženske imajo dosti manjše tveganje za nastanek ateroskleroze, kakor enako

stari moški. Po koncu menopavze ženske ujamejo in še celo prehitijo moške. Do nedavnega so domnevali, da estrogen deluje varovaleno. To mišljenje je bilo napačno; estrogenska terapija po menopavzi namreč še poveča tveganje za nastanek KVS inzultov! Ženske v primerjavi z moškimi kažejo tudi razlike v vzdrževanju hemostaze, remodeliranju miokarda,…

• genetika – povečano tveganje za aterosklerozo in nastanek infarkta imajo ljudje s hipertenzijo v družini, diabetesom, družinsko hiperholesterolemijo.

Dejavniki tveganja na katere se da vplivati:• hiperlipidemija – visoko razmerje med LDL in HDL (več LDL kot HDL). LDL prinaša holesterol v

periferna tkiva (tudi aterome), dočim HDL mobilizira holesterol iz ateromov in ga transportira v jetra. Dobre so diete z malo holesterola in trans-MK (rumenjak, živalske maščobe, margarina,…) ter dosti polinenasičenih MK (omega-3-MK v ribah). Zmerna konzumacija alkohola, fizična aktivnost in statini znižajo LDL, dočim ga kajenje poviša,

• hipertenzija – povišana tako sistolni, kot diastolni tlak povečata tveganje za nastanek infarkta za 60%,• kajenje – 1 škatlica cigaret na dan oz. več poveča nevarnost za nastanek infarkta za 200%.

Prenehanje kajenja občutno zniža to tveganje.• diabetes – inducira hiperholesterolemijo in sam po sebi poveča tveganje za nastanek ateroskleroze

(anabolni hormon). 100-krat poveča tveganje za nastanek gangrene spodnjih okončin zaradi ateroskleroze.

Dodatni dejavniki tveganja• vnetje odvisno od CRP – je zelo pomembno v vseh fazah aterogeneze. Za oceno sistemskega

vnetnega statusa merimo koncentracijo CRP-ja (nastaja v jetrih, kot odgovor na številne vnetne sprožitelje). Na endoteliju regulira dovzetnost za adhezijo in protrombotična stanja. Neodvisno zelo dobro napove zaplete kardiovaskularnih bolezni (str 346; F:10-5),

• hiperhomocisteinemija – povzroča nastanek bolezni koronark. Visoke koncentracije homocisteina so lahko posledica pomanjkanja folata in vitamina B,

• lipoprotein a – spremenjena oblika LDL (vsebuje apo B-100) in poveča možnosti za nastanek ateroskleroze,

• faktorji, ki vplivajo na hemostazo – protrombotično stanje (nanj vplivao s COX-2 inhibitorji), močno povečajo tveganje za nastanek ishemične bolezni srca,

• ostali faktorji – pomanjkanje vadbe, stresno življenje, debelost,…


- 62 -

2.2. PATOGENEZANastanek ateroskleroze lahko najbolje razložimo s pomočjo hipoteze “odgovor na poškodbo”. Po tem modelu se ateroskleroza obravnava kot vnetni odgovor arterijske stene na poškodbo endotelija (EC). Osnovni koraki pri nastanku pa so (str 347;F:10-6): 1.) kronična poškodba endotelija → endotelna disfunkcija → povečano permeabilnost endotelija, povečano adhezijo levkocitov in trombozo; 2.) akumulacija lipoproteinov v steni žil; 3.) adhezija monocitov na endotelij, njihova migracija v intimo in transformacija v makrofage in penaste celice; 4.) adhezija trombocitov; 5.) sproščanje vnetnih mediatorjev (makrofagi in celice žilne stene) → rekrutacija GMC v intimo iz medie ali pa iz cirkulirajočih prekurzorjev v krvi; 6.) proliferacija GMC v intimi in produkcija ECM; 7.) akumulacija lipidov v makrofagih in v ECM-ju.

Posebno pozornost pa zaslužijo naslednji koraki v aterogenezi:

2.2.1 Poškodba endotelija – Specifični vzroki nastanka zgodnje poškodbe endotelija pri aterosklerozi niso povsem razloženi. Za poškodbo so najverjetneje zadolženi različni etiološki dejavniki: kajenje, homocistein, infekcije, vnetni citokini… (vsi ti lahko sprožijo ekspresijo pro-aterogenih genov v epitelijskih celicah). Kljub vsemu temu so najpomembnejši dejavniki, ki privedejo do disfunkcije endotelija:

• hemodinamske motnje – plaki se pogosteje nahajajo ob ustjih in razcepiščih arterij, torej tam, kjer je tok turbulenten. Laminarni tok povzroči celo ekspresijo genov, katerih produkti ščitijo pred aterosklerozo (superoksidna dismutaza),

• hiperholesterolemija – lipoproteinska stanja, ki delujejo proaterogeno, pa so: visok LDL in lipoprotein a, ter nizek HDL. Kronična hiperlipidemija povzroči lokalni nastanek ROS. Ti prosti radikali povzročijo zmanjšanje sinteze NO, kar zavre njegovo vazodilatatorsko funkcijo in poveča lokalni stres. Poleg tega pride do oksidacije LDL partiklov (ROS, ki jih tvorjio makrofagi in EC). Te oksidirane LDL partikle pa preko scavenger poti fagocitirajo makrofagi → nastanek penastih celic. Poleg tega oksidirani LDL partikli spodbudijo izločanje različnih citokinov iz EC in makrofagov → privabljanje še večih monocitov. Poleg tega so oksidirani LDL toksični za EC in GMC → epitelijska disfunkcija. Antioksidanti (vitamin E in ß-karoten), ščitijo pred aterosklerozo,

• vnetje – vnetne celice so udeležene v iniciaciji, progresiji in komplikaciji aterosklerotičnih lezij. Nefunkcionalen endotelij izraža številne ligande za vnetnice (VCAM-1 molekule), ki pospešijo adhezijo levkocitov, ti pa nato migrirajo v intimo. Tam makrofagi fagocitirajo oksidirane LDL-partikle, kar povzroči produkcijo citokinov → na mesto vnetja je rekrutiranih še več levkocitov. Aktivirani makrofagi producirajo tudi ROS, kar povzroči nadaljnjo LDL-oksidacijo. Na mesto vnetja migrirajo tudi T-celice → kronično vnetje. Ne ve se točno, kateri antigen aktivira T-celice, vendar pa citokini, ki jih T-celice izločajo stimulirajo makrofagi, EC in GMC → pride do sekrecije rastnih faktorjev, ki povzročijo proliferacijo GMC in sintezo ECM-ja,

• infekcije – HSV, CMV, in klamidijo so našli v aterosklerotičnih plakih, vendar povezava med infekcijo in aterosklerozo ni dokončno potrjena.

2.2. Proliferacija GMC – proliferacija GMC v intimi in depozicija ECM-ja pretvori maščobno progo v zrel aterom. Ta korak nastane pod vplivom PDGF (ki ga spuščajo adherirani trombociti, makrofagi, GMC,...), FGF, TGF-α… (str 349, F:10-7). Vezivno tkivo je še posebej prominentno na površju, kjer pride do nastanka fibrozne kapice, vendar ateromi ponavadi obdržijo centralno lipidno jedro, ki pa lahko sčasoma kalcificira.

Morfologija:• maščobne proge (str 250; F:10-8) – sestavljene so iz penastih makrofagov, a ne štrlijo preveč v lumen

in ne motijo toka krvi ter zato ne povzročajo očitnejših kliničnih težav. Prisotne so pri skoraj vseh otrocih starejših od 10 let. Ateromi se res razvijejo iz maščobnih prog, vendar ne nastanejo iz vseh maščobnih prog ateromi.

• aterosklerotični plaki – ponavadi so beli oz. rumeni, tromboza, ki pa lahko nastane na ulceriranem plaku, pa je temno rdeče barve (str 350; F:10-9,10). Na prerezu zgledajo ekscentrični, njihova distribucija pa je odvisne predvsem od lokalne hemodinamike (turbulenten tok povzroči, da je določen del stene bolj občutljiv za tvorbo plaka). Pri ljudeh so najpogosteje prizadete (v padajočem vrstnem redu): abdominalna aorta, koronarne arterije, poplitealne arterije, interne karotidne in arterije Willisovega kroga. Tipična sestava tromba pa je: 1.) fibrozna kapica (kolagen in GMC), 2.) t.i. “rama (shoulder)”, ki se nahaja pod in na straneh od kapice ter je sestavljena iz T-celic, makrofagov in GMC in 3.) nekrotično jedro – lipidi, celični derbis, penaste celice, fibrin in plazemski proteini,

• na periferiji je ponavadi prisotna neovaskularizacija. Obstajajo tudi t.i. “fibrinozni plaki”, ki sestojijo le iz GMC in fibroznega tkiva. Velikokrat pride do kalcifikacije ateromov (str 351; F:10-10C).

• klinični zapleti pri ateromih: 1.) ruptura, ulceracija ali erozija luminalega dela ateroma povzroči nastanek pro-trombotičnega območja → nastanek trombov in posledična kap “downstream” organov; 2.)krvavitev v plak – krvavitev nastane, če pride do pretrganja neovaskulature, oz. če se predre fibrozna kapica in kri začne teči v plak; pride do intra-plaknega hematoma, kar lahko plak razširi oz. povzroči rupturo plaka; 3.) ateroembolizem – ruptura lahko povzroči sprostitev vsebine v kri → nastanek


- 63 -

mikroembulusov; 4.) formacija anevrizme – zaradi pritiska ali ishemije, ki ju povzroča plak, lahko pride do atrofije medije in razgradnje elastike → oslabitev stene → nastanek anevrizme, ki lahko poči.

2.3. KLINIČNI POTEK (str 352; F:10-12) – Ateroskleroza prizadene elastične arterije (aorta, karotidi…), velike in srednje mišične arterije (koronarna in poplitealna). Zaradi ateroskleroze so najpogosteje prizadeti srce (infarkt), možgani (kap ter encefalopatija zaradi zmanjšane perfuzije), ledvica in spodnje okončine (gangrena nog). Preventiva – primarna preventiva temelji na prepoznavanju in kontroliranju dejavnikov tveganja, na katere se da vplivati (kajenje, hipertenzija, debelost, pomanjkanje fizične vadbe,…). Preventiva temelji tudi na uporabi aspirina (nizke doze), statinov, β-blokerjev (razbremenijo srce) ter kirurške posege (angioplastika).

3. HIPERTENZIJA (preberi si učb. 353-357)Hipertenzijaje povišanje krvnega tlaka in je eden od dejavnikov tveganja za razvoj ateroskleroze. Navadno je asimptomatska do poznih let. Povzroči oz. sodeluje pri nastanku: bolezni koronark, cerebrovaskularnih inzultov, srčne hipertrofije in odpovedi, disekcije aorte ter oddovedi ledvic. Po definicije je hipertenzija povečanje diastoličnega nad 90 mm Hg in sistoličnega tlaka nad 140 mm Hg (ta je tudi pomembnejši). Zmanjšanje tlaka znatno zmanjša tudi tveganje za nastanek ishemičnih srčnih bolezni, odpovedi srca in kapi.

Krvni pritisk se regulira s kompleksnim seom mehanizmov (zato si poglej shemi na str. 354 v učbeniku!). V grobi osnovi je pritisk spremenljivka, ki jo določata minutni srčni volumen (V krvi in koncentracije Na v krvi) in periferni upor (arteriole). Na pritisk vpliva vaskularni tonus preko vazokonstrikcije, vazodilatacije in avtoregulacije. Glavno vlogo pri uravnavi tlaka imajo ledvice (RAA zanka, GF, resorbcija Na, hormoni,…)!

Patogeneza:• 95% primerov hipertenzije je idiopatskih in združčjivih z življenjem (dokler ne gre kaj narobe…), ostalih

5% pa je povezano z motnjami v delovanju ledvic in nadledvičnic• 5% hipertenzij je pospešenih oz. malignih (pd > 120 mm Hg, LO, krvavitve mrežnice in eksudati z ali brez

papiledema)

Esencialna hipertenzija je posledica multiplih genetskih (alelne variacije genov za sistem renin-angiotenzin; polimorfizmi lokusov za receptorje za angiotenzin I, II) in okoljskih (stres, debelost, kajenje, fizična neaktivnost, uživanje slane hrane) dejavnikov, ki vplivajo na MV in R:

• zmanjšano izločanje Na pripelje v zadrževanje vode in v povečan V krvi, zato pride do hipertenzije, ker le ta lahko zagotovi ravnotežje Na (zadostno izločanje),

• fukcionalna vazokonstrikcija ali spremembe stene žil, ki se kažejo kot povečana upornost. Kronična funkcionalna vazkonstrikcija pripelje tudi do zadebelitve stene,

• defekt v rasti in strukturi GMC (povečana debelina stene).

Patologija hipertenzijeAortna disekcija in cerebrovaskularna krvavitev + manjše bolezni (hialnia arterioloskleroza, hiperplastična aretrioloskleroza):

• hialina arterioloskleroza – homogena roza zadebelitev stene arteriol z zoženjem lumna; predvsem pri starejših bolnikih (normo, hipertenzivni – hujša pri hipertenziji), pogosta tudi pri mikroangiografiji zaradi diabetesa. Pride do povečane produkcije ECM zaradi stalnega hemodinamskega stresa na GMC. To je glavna morfološka značilnost benigne nefroskleroze, pri kateri pride, zaradi premajhne preskrbe, zaradi zoženih žil, do izgube nefronov,

• hiperplastična arterioloskleroza – posledica akutnih, velikih sprememb pritiska – karakteristična za maligno hipertenzijo. Pride do hiperplastičnega, čebulasto koncentričnega zoženja arteriol. Lamele so iz GMC in zadebeljene, podvojene BM. Pri maligni hipertenziji jih spremljajo fibrinoidni depoziti in nekroza stene žil predvsem v levicah.

4. ANEVRIZME IN DISEKCIJEAnevrizma je nenormalna razširitev žilne stene ali srca; ko zajame vse tri plasti stene ji pravimo prava anevrizma. Poznamo aterosklerotične, kongenitalne, sifilitične anvrizme in anevrizme ventriklov, ki sledijo transmuralnem miokardnem infarktu. Neprava anevrizma (psevdo) je preluknjanje stene, ki vodi v ekstravaskularni hematom, ki komunicira s svetlino – pulzira – pulzirajoči hematom.

Disekcija nastane, ko kri vdre v steno arterije in kot hematom potuje med njenimi plastmi. Disekcije so velikokrat anevristične. Tako prave, neprave anevrizme in disekcija lahko rupturirajo.

Anevrizme razdelimo po obliki in velikosti na:• sakularne (okrogle), ki pogosto vsebujejo trombe,• fuziformne (cirkumferentne dilatacije, ki so lahko zelo dolge) – aortni lok, abdomialna aorta, iliake. Vzrok

nastanka: ateroskleroza in cistična mediana degeneracija medie.


- 64 -

Manj pogosti pa sta:• jagodičaste anevrizme — travma, kongenitalni defekti mikotične anevrizme, – vaskulitisi),• mikotična anevrizma — infekcija velike arterije, ki oslabi steno (sifilis, sistemske bolezni — vaskulitisi).

Zaplet je lahko tromboza ali rutura. Izvira lahko iz embolizacije septičnega tromba, ponavadi kot komplikacija infekcijskega endokarditisa ali s širjenjem gnojnega vnetja ali po krvi krožečih organizmov, ki se direktno pritrdijo na steno.

4.1 ANEVRIZMA ABDOMINALNE AORTEAteroskleroza povzroča tanjšanje in slabljenje medije zaradi pritiska zgoraj ležečih plakov, ki zmanjšajo preskrbo medije; pride do degeneracije in nekroze. Aterosklerotične anevrizme najpogostje prizadenejo abdominalno aorto (klinično AAA).

Patogeneza: moški po 50. letu. Poleg ateroskleroze, še družinska nagnjenost, podedovane nepravilnosti v strukturi stene (Marfan – defektna produkcija fibrilina ovira sintezo elastike). Večinoma AAA nastane zaradi razpada kolagena in lokalne vnetne reakcije (sinteza in regulacija proteolitičnih encimov). Za nastanek naj bi bili pomembni matriksne metaloproteinaze (MMPs), ki jih izdelujejo makrofagi – povečana vredonost v anevrizmah v primerjavi z normalno žilno steno. Te proteinaze lahko razgradijo vse komponente žilne stene. Zato nizke vrednosti inhibitorja MMPs (TIMP) tudi prispevajo h razgradnji stene. Patogeneza je tako odvisna od kvalitete vezivnega tkiva, polimorfizma MMP in TIMP genov in odgovora na vnetje. Tako verjetno drži, da AAA nastane pri večji produkciji Th2 citokinov (IL4, 10), ki povečajo koncentracijo MMPs.

AAA leži največkrat ob iztopišču renalnih a. ali nad bifurkacijo abdominalne aorte. Lahko je sakularna ali fuziformna. Anevrizma velikokrat vsebuje lamelaren muralni tromb. Zapleti vključujejo zožanje ustja renalnih, mezenteričnih a. in velikokrat manjše anevrizme iliakalnih a.Poznamo še 2 vrsti AAA:

• vnetna – za katero je značilna gosta fibroza okrog aorte z limfoplazmatskim infiltratom in veliko makrofagi, velikankami. Vzrok je neznan,

• mikotična – aterosklerotične lehe okužene z mikroorganizmi, predvsem pri salmonelnem gastroenteritisu. Pri tej obliki gnojenje še dodatno uniči medio.

Posledice:• ruptura v peritonealno votlino ali retroperitonealna tkiva – lahko pride do usodne krvavitve (povezana z

velikostjo; do 4 cm manj kot 0% na leto, 4-5 cm 1%, 5-6 cm 11%, več kot 6 cm → 25%)• obstrukcija vej, ki se kaže kot ishemija (nog, ledvic, GITa, hrbtenjače)• embolizem iz ateroma ali muralnega tromba• vkleščenje bližnje strukture (ureter, erozija vretenc)• pulzirajoča abdominalna masa, ki posnema tumor

Anevrizme večje kot 5 cm se zdravijo kirurško z bypassi in prostetičnimi grafti.

4.2 SIFILITIČNE ANEVRIZMEZa terciarni sifilis (lues) je značilen obliterativni endarteritis, ki prizadene majhne žile kjerkoli po telesu. Pomembna je predvsem vpeltenost vasa vasorum aorte – pride do ishemične nekroze medie, ki pripelje do anevrizme aorte, aortnega anulusa in na koncu do insuficience zaklopke. Redko zaradi zdravljenja sifilisa. Vasa vasorum je obdana z gostim pasom limfocitov in plazemskih celic, ki se lahko razširijo v medio – t.j. sifilitični aortitis. Z izgubo medie postane aorta rigidna, dilatirana – nastane anevrizma. Zaradi odpovedi zaklopke pride do hipertrofije L ventrikla (bovino srce).

4.3 ANEVRIZME PRSNE AORTEPovzročajo: 1.) pritisk na mediastinalne strukture, 2.) težave pri dihanju, 3.) težave požiranja, 4.) perzistenten kašelj (draženje laringealnih živcev), 5.) bolečino zaradi erozije kosti, 6) bolezen srca zaradi insuficience zaklopk ali oženja koronarnega ustja, 7.) rupturo aorte.

4.4 AORTNA DISEKCIJAKatastrofalni pote,k ko kri razriva plasti medie in ustvarja kanal napolnjen s krvjo v steni aorte. Ta kanal velikokrat rupturira čez adventicijo v različne prostore, kjer povzroči hudo krvavitev ali tamponado srca. V nasprotju z aterosklerotičnimi in sifilitičnimi anevrizmami, je lahko ali pa ne povezana z dilatacijo aorte (zato ne več disekantna anevrizma).

Rizični so predvsem: 1.) moški 40-60 let s hipertenzijo, 2.) mlajši pacienti z genetskimi napakami vezivnega tkiva (Marfan). Lahko so tudi iatrogene – kateterizacija, kardiopulmonalni bypassi, redko zaradi neznanih vzrokov med ali po nosečnosti. Redka pri anevrizmah.


- 65 -

Patogeneza: hipertenzija je glavni dejavnik tveganja. Aorte pri hipertenzikih kažejo na proliferacijo medie, vasa vasorum in degenerativne spremembe ECM in izgubo GMC. Kljub temu etiologija, ki povzroči poko intime in intamuralno aortno krvavitev, ni znana pri večini primerov. Ko pride do poke intime se hematom hitro širi po medii. Tako je pomembna agresivna terapija nižanja tlaka ki prepreči širjenje.

Morfologija: poka intime se največkrat zgodi v ascendentni aorti (do 10 cm nad zaklopko). Lahko se ta razpoka širi retrogradno v srce ali distalno celo do iliaklanih in femoralnih arterij. Velikokrat pride do krvavitve preko adventicije; boljša prognoza je zopet poka v lumen, kar povzroči novo distalno poko intime; dobimo kanal, ki se obda z intimo – t.j. kronična disekcija. Največkrat ni nobene histološke lezije v steni, še največkrat cistična medialna degeneracija (CMD), ki se kaže kot fragmentacija el. vlaken in GMC z vmesnimi cističnimi prostori; CMD spremlja tudi Marfanov sindrom. VNETJE NI PRISOTNO!!!!

Klinična slika: komplikacije so odvisne od stopnje prizadetosti aorte; najbolj komplicirane so disekcije ki zavzamejo aorto od zaklopke do loka (DeBakey I); disekcije razdelimo na dve skupini:

• tip A (pogostejše in nevarne): vključujejo ascendentne in ascendentno-descendentne disekcije (DeBakey I, II),

• tip B: distalno od subklavije (DeBakey III)

Klasična klinična slika vključuje hudo nenadno trgajočo bolečino v prsih, ki se začne na sprednji steni in se nato širi zadaj med lopatice in nato navzdol skladno s pomikanjem anevrizme. Smrt je največkrat posledica krvavitve v perikardialno, plevralno, peritonealno votlino; retrogradna disekcija povzroči disrupcijo zaklopk. Klinične manifestacije vključujejo: tamponado srca, insuficienco zaklopke, miokardni infarkt, širjenje disekcije v velike žile na vratu, koronarke, renalne aa., mezenterične aa., iliaklane aa., kjer povzročijo kritične zapore. Kompresija vertebralnih aa. lahko povzroči transverzni mielitis. Danes zaradi antihipertenzivne in kirurške terapije preživi od 65-75% pacientov.

5. VASKULITISITermin vaskulitis se nanaša na vnetje žilne stene. Klinično se kažejo tkivno specifično (saj prizadenejo pretok čez tkivo v katerem so nastali), prisotni pa so tudi splošni znaki: vročina, bolečina v mišicah, bolečina v sklepih in splošna slabost. Poznamo cca. 20 primarnih vaskulitisov (str 362; F:10-4). Dve glavni vrsti med katerima je zaradi klinične prakse potrebno razlikovati, so t.i. imunski vaskulitisi (nastanejo zaradi preobčutljivostnih reakcij – zdravimo jih lahko z imunosupresivi) in t.i. infekcijski vaskulitisi (nastanejo zaradi patogenetskih sposobnosti mikroorganizmov; ne smemo jih zdraviti z imunosupresivi, saj s tem ne odstranimo osnovnega vzroka).

5.1. NEINFEKCIJSKI VSAKULITISI. Razdelimo jih v naslednje velike skupine vaskulitisov (na podlagi patogeneze):

5.1.1. VASKULITIS ZARADI ODLAGANJA IMUNSKIH KOMPLEKSOV Patogeneza je preobčutljivostna reakcija tipa II. V lezijah najdemo ponavadi protitelesa in komplement, izvora antigenov, pa ponavadi ne moremo določiti. Primeri teh vaskulitisov pa so:

• vaskulitisi, ki so posledica preobčutljivosti na zdravila – npr. penicilin (ki se veže na serumske proteine (saj je le hapten), ali pa streptokinaza. Pride do tvorbe protiteles proti zdravilom in odlaganja imunskih kompleksov v žilah. Velikokrat ti vaskulitisi prizadenejo kožo, klinične manivestacije pa so zelo raznovrstne,

• vaskulitisi, ki so posredna posledica virusne okužbe (sekundarni) – protitelesa proti virusnim proteinom se tvorijo in kompleksi se odlagajo v žilah. 1/3 pacientov, ki ima poliarteritis nodoza, ima infekcijo s HepB.

5.1.2. ANTINEUTROPHIL CYTOPLASMATIC ANTIBODIES (ANCA)Veliko pacientov z vaskulitisi ima ANCA. To so avtoprotitelesa, ki so usmerjena proti encimov v primarnih granulah nevtrofilcev, endotelijskih celic in lizosomih monocitov. Poznamo 2 tipa ANCA:

• citoplazmatske, t.i. c-ANCA (najpogostejši tarčni antigen je proteinaza-3, ki se nahaja v granulah nevtrofilcev), c-ANCA so prisotna pri Wegenerjevi granulomatozi,

• perinuklearne, t.i. p-ANCA (najpogostejši antigen je mieloperoksidaza; ta protitelesa so značilna za mikroskopski poliangiitis in Churg-Straussov sindrom).

Koncentracijo ANCA uporabljamo za merjenje stopnje vnetja. Patogeneza vaskulitisa, ki nastane zaradi ANCA-e pa je:

• v začetnem delu infekcije pride do izpusta PR3 in MPO iz nevtrofilcev in nastanka avtoprotiteles (v dovzetnih ljudeh),

• infekcije sprožijo izražanje PR3 in MPO na površini nevtrofilcev in ostalih celic (zaradi citokinov - TNF),


- 66 -

• ANCA reagirajo s temi protitelesi in povzročijo neposredno (če se vežejo na MPO in PR3 na endoteliju) ali pa posredno (preko aktivacije nevtrofilcev) poškodbo (v našem primeru žilne stene, na sploh pa tudi celic, na katerih se PR3 in MPO nahajata).

5.1.3. PROTITELESA PROTI ANTIGENOM NA ENDOTELIJSKIH CELICAHZmožnost tvorbe takih protiteles poveča možnost za nastanek določenih vrst vaskulitisov (Kawasakijev vaskuliits).

Sedaj pa bomo vaskultise opisali še na podlagi kliničnih in morfoloških lastnosti:

5.1.4. VELIKO-CELIČNI (TEMPORALNI) VASKULITIS – je najpogostejši vaskulitis. To je kronično granulomatozno vnetje arterij vseh velikosti, predvsem pa prizadene temporalne arterije. Najverjetneje nastane zaradi T-celičo posredovane imunosti proti antigenu, ki se najverjetneje nahaja v žilni steni → tvorba granulomov. Nekateri MHC II haplotipi so nagnjeni k razvoju bolezni.

Morfologija: pride do nodularnega debeljenja intime → oženje lumna. Klasične lezije kažejo granulomatozno vnetje, na področju membrane elastice interne pride do nakopičenja vnetnic (Th, Tc, in makrofagi) (str 364, F:10-22); značilen pa je nastanek večjedrnih velikank in fragmentacija membrane elastice interne. Ko pa se vnetje konča, pride do zadebeljenja stene arterije (kolagen).

Klinična slika: ponavadi nastopi pri starejših od 50 let. Poleg vročine, slabega počutja, pride do glavobolov in bolečin na področju obraza, ki so najbolj intenzivne v okolici povrhnje temporalne arterije, ki je ob palpiranju boleča. Lahko nastopijo tudi simptomi, ki prizadenejo oči (½). Lahko pride do popolne slepote. Zdravljenje s kortikosteroidi je ponavadi učinkovito.

5.1.5. TAKAYASU ARTERITIS – granulomatozni vaskulitis velikih in srednje velikih arterij, ki povzroča simptome na očesu in oslabljen pulz v zgornjih ekstremitetah (t.i. “bolezen pulza”). Pride do fibroznega transmuralnega zadebeljenja aorte in velikih žil ki izhajajo iz nje → zoženje lumna (str 265; F:10-23). Po navadi se pojavlja pri ženskah, mlajših od 40 let in najverjetneje sodelujejo imunski mehanizmi (pogost je pri Japoncih).

Morfologija: pride do hiperplazije intime in iregularnega debeljenja stene žil. Ker je najpogosteje prizadet aortni lok, ob tem pride do zoženja lumna (ali celo obliteracije (str 365; F:10-23)) začetka velikih žil, ki izhajajo iz aorte, kar posledično privede do slabše tipnega pulza žil na roki (zato bolezen pulza). Ko bolezen napreduje, pride do nastanka kroničnih vnetnih infiltratov skozi celotno steno in kolagenskega brazgotinjenja – patohistologija je zelo podobna temporalnemu vaskulitisu. Od temporalnega vaskulitisa,pa ga ločimo predvsem na podlagi starosti pacientov.

Klinični znaki: značilni znaki vaskulitisov (glej uvod), poleg tega nižji pritisk in slabo tipni pulzi v zgornjih ekstremitetah v primerjavi s spodnjimi. Prsti lahko postanejo mrzli in omrtvičeni. Lahko pa so prizadete tudi oči (vidne nepravilnosti in krvavitev v retino), prisotni so tudi nevrološki znaki (odvisno od vrste žil, ki so prizadete). Če je udeležena pljučna arterija, lahko pride do plučne hipertenzije → cor pulmunale.

5.1.6. POLYARTERITIS NODOSA (PAN) — sistemski vaskulitis srednje velikih in majhnih mišičnih arterij (ne pa arteriol, venul in kapilar), ki velikokrat prizadene ledvice in viscero, pljučam pa je ponavadi prizaneseno.

Morfologija: transmuralno nekrotizitajoče vnetje majhnih do srednje velikih arterij (ledvica, srce, jetra…). Po navadi je prizadet le del žilne cirkumference, navadno na mestih razmejitve → vnetje oslabi arterijsko steno → anevrizma in celo ruptura. Akutno je infiltrat transmuralni, spremlja ga fibrinoidna nekroza (str 366; F:10-24). Kasneje pa ta infiltrat nadomesti fibroza → fibrozno zadebeljenje stene.

Klinični potek: je predvsem bolezen mlajših odraslih. Po navadi pride do epizod napadov bolezni, ki jim sledijo asimptomatska obdobja. Prisotni so splošni znaki vaskulitisov. Pride lahko do abdominalne bolečine in melene (udeleženost GIT-a), perifernega nevritisa (predvsem motorični živci). Prizadetost ledvic je najpogostejši vzrok smrti (ne pride pa do glomerulonefritisa). ANCA niso udeleženi, 1/3 pacientov, pa je okuženih s HepB (imunski kompleksi). Zdravimo s kortikosteroidi in ciklofosfamidi.

5.1.7. KAWASAKIJEVA BOLEZEN – arteritis, ki prizadene arterije vseh velikosti, predvsem pri otrocih mlajših od 4-ih let. Rado pride do udeležbe koronark → anevrizma, ruptura, tromboza, kar vse vodi do miokardnega infarkta. Najverjetneje je to zakasnela preobčutljivost T-celic na še neprepoznan vaskularni antigen → produkcija citokinov in aktivacija B-celic, ki tvorijo aloprotitelesa proti EC in GMC. Bolezen ponavadi sproži infekcija.

Morfologija: Vnetje tako kot pri PAN-u prizadene celotno steno, vendar je prisotnost fibrinoidne nekroze dosti manjša. Na mestu lezije po resoluciji ostane fibrozno zadebeljenje.


- 67 -

Klinični potek: imenuje se tubi “sindrom mukokutanih bezgavk” → prisotnen je konjuktivalni in oralni eritrem ter erozije, edemi nog in rok, izpuščaji in povečanje cervikalnih bezgavk. Če je nezdravljen, lahko pride do koronarne ektazije, anevrizme z rupturo, lahko pride do tromboze → anemični miokardni infarkt. Zdravimo z intravensko Ig terapijo.

5.1.8. MIKROSKOPSKI POLIANGITIS (str 367;F:10-25) – nekrotizirajoči vaskulitis, pri katerem je velikost udeleženih žil manjša kot pri PAN-u (kapilare, arteriole in venule, redko velike arterije). Prizadeti so koža, mukozne membrane, pljuča, možgani; za razliko od PAN-a je pogosto prisoten nekrotizitajoči glomerulonefritis in udeležene so pljučne kapilare. Do bolezni pride zaradi odlaganja imunskih kompleksov (streptokoki, penicilin…); 70% pacientov ima p-ANCA → rekrutacija in aktivacija nevtrofilcev v določenem žilnem mrežju je najverjetneje zadolžena za manifestacije bolezni. Za razliko od PAN-a so vse lezije enakih starosti.

Morfologija: segmentna fibrinoidna nekroza medie, s fokalnimi transmuralnimi lezijami. Ni granulomatoznega vnetja. Ker ne prizadenejo velikih arterij, so različni infarkti odsotni (prisotni pri PAN).

Klinični potek: odvisno od žilne udeleženosti. Lahko pride do hemoptize, hematurije, proteinurije, bolečine v mišicah, kožne purpure,… Če ne pride do prevelike udeleženosti možganov ali pa ledvic, je ponavadi že zadosti, če odstranimo faktor, ki je pripeljal do tega stanja.

5.1.9. WEGENERJEVA GRANULOMATOZA (str 367;F:10-25) — je sindrom, za katerega je značilna naslednja triada: 1.) akutni nekrotizirajoči granulomi zgornjega in spodnjega respiratornega trakta; 2.) nekrotizirajoči vaskulitis, ki prizadene majhne do srednje velike žile predvsem zgornjega in spodnjega respiratornega trakta; 3.) renalna bolezen z nekrozirajočim (ponavadi polmesečastim) glomerulonefritisem. Poleg respiratornega sistema lahko prizadene tudi oči, kožo, srce,… Najverjetneje pride do celičnega preobčutljivostnega odgovora na vdihane antigene. Pri 95% pacientov so prisotni c-ANCA (njihovega pomena pri patogenezi ne poznajo).

Morfologija: udeležba zg. respiratornega trakta; od vnetnega sinuzitisa z granulomatoznimi lezijami v mukozi, do ulcerativnih lezij nosa, neba,… Številni granulomi se lahko med seboj združijo → nastanek radiografično vidnih lezij. V poznih stadijih lahko granulomi močno prizadenejo parenhim pljuč; lahko pride celo do alveolarnih krvavitev. Prav tako so prizadete ledvice – na začetku pride do fokalnih nekroz na izoliranih glomerulih, z napredovanjem bolezni, pa pride do difuznih nekroz in proliferacije parietalnih celic → polmesečasti glomerulonefritis.

Klinični potek: ponavadi so prizadeti moški, stari okoli 40 let. Prisoten je kronični pnevmonitis, kronični sinuzitis, mukozne ulceracije nazofarinksa in znaki ledvične bolezni. Prav tako so prisotni še splošni znaki vaskulitisov, z vnetjem perifernih živcev. Podobne znake kaže tudi t.i. Churg-Straussov sindrom, za katerega so značileni rinitis, astma in periferna eozinofilija. pANCA so prisotni pri ½ pacientov. Vaskularne lezije so podobne PAN-u, vendar pa so prisotni še intra/ekstravaskularni granulomi. Renalna bolezen ni pogosta, glavni vzrok smrti pa je koronarni arteritis in miokarditis.

5.1.10. BUERGERJEVA BOLEZEN (TROMBOANGIITIS OBLITERANS) – segmentno, trombozirajoče vnetje majhnih in srednje velikih arterij, primarno tibialne in radialne. Bolezen prizadene kadilce in to ponavadi pred 35-tim letom. Cigaretni dim je lahko direktno toksičen za endotelij, ali pa sproži nastanek imunskega odgovora. Posebej prizadete skupine so: Japonci, Izraelci…

Morfologija: segmentalni vaskulitis majhnih do srednje velikih arterij predvsem v ekstremitetah. Prisotno je vnetje, katerega spremlja tromboza lumna (trombi vsebujejo majhne mikro-abscese nevtrofilcev, ki jih obkroža granulomatozno vnetje). (str.368; F: 10-26)

Klinični znaki: nodularni flebitis, občutljivost na mraz Reynoujevega tipa. Bolečina v nogah, sproži pa jo telovadba. Ker se ta bolečina pojavlja tudi v mirovanju, to kaže na udeleženost živcev. Zdravimo s prenehanjem kajenja.

5.1.11. VASKULITISI POVEZANI Z DRUGIMI MOTNJAMI — najdemo jih pri revmatoidnem artritisu (prizadene majhne do srednje velike arterije → visceralni infarkti; lahko pa povzroči tudi aortitis), SLE, krioglobulinemiji, Henoch-Schönleinova purpura.

5.2. INFEKCIJSKI VASKULITISI Lokalizirane arteritise lahko povzročijo napad bakterij in gliv (Aspergillus, Mucor sp.), pogosto prizadenejo žile, ki se nahajajo blizu žarišča (absces), le redkeje pride do vaskulitisa zaradi hematogenega razsoja. Pride lahko do anevrizem, ruptur, tromboz → infarkcija. Meningealne žile → meningitis.


- 68 -

6. RAYNAUDOV FENOMENNastane zaradi pretirane vazokonstrikcije digitalnih arterij, kar vodi do cianoze distalnih delov prstov nog in rok, včasih tudi nosa, ustnic (str 369; F:10-27). Barva se spreminja od rdeče preko bele do vijolične, kar je v skladu s proksimalno vazodilatacijo, ki ji sledi distalna konstrikcija in še distalnejša cianoza.

• primarni Raynaudov fenomen (Raynaudova bolezen) – prevelik vazomotorični odgovor na mraz oz. čustva. Prisotna je predvsem pri mlajših ženskah. Patohistološko lahko pride do intimalnega zadebeljenja. Na področju nenehne konstrikcije lahko pride do atrofije kože, subkutanih tkiv in mišic.

• sekundarni Raynaudov fenomen – vaskularna insuficienca v ekstremitetah, zaradi arterijskih bolezni, ki jih povzročijo SLE, Buergerjeva bolezen, celo ateroskleroza (pri R. fenomenu, je potrebno izključiti te “underlying” bolezni).

7. VENE IN LIMFATIČNO ŽILJE

VARIKOZNE VENENenormalo dilatirane zaradi dolgotrajno povišanega intraluminalnega tlaka in izgube podpore žilne stene. Podkožne vene zgornje in spodnje noge so največkrat prizadete. Ob dolgotranjem stanju, sedenju je pritisk stalno povišan, kar lahko pripelje do staze in edema (tudi v drugače normalnih venah). Debelost poveča tveganje za nastanek varic, prav tako povečan pritisk pri nosečih ženskah. Genetska nagnjenost izvira iz nepopolnega razvoja venozne stene.

Morfologija: tanjšanje stene, kjer je dilatacija maximalna, s hipertrofijo GMC in intimalno fibrozo; prisotna je tudi degeneracija elastike in medialne klacifikacije. Pride lahko do intraluminalne tromboze in okvare venskih zaklopk.

Klinični potek: moten je odtok krvi, zato pride do staze, kongestije, edemov, bolečine in tromboze. Lahko pride do ishemičnih kožnih staznih dermatitisov in ulceracij; moteno je tudi celjenje ran. Embolizem iz teh ven je izredno redek (z razliko od globokih ven).

Varice so pomembne še:• ezofagealne varice → ciroza jeter povzroči portalno hipertenzijo; portalna hipertenzija vodi v odpiranje

portosistemskih anastomoz (še rektum, kaput meduze). Ruptrua lahko vodi v masivno krvavitev,• hemeroidi → so tudi lahko rezultat varikozne dilatacije venoznega pleteža na anorektalnem stiku,

TROMBOFLEBITIS IN FLEBOTROMBITIS90% na globokih venah nog; gre za trombozo in vnetje žilne stene (še periprostatično, peripelvično žilje, velike vene skalpa, duralni sinusi). Peritonealne infekcije lahko vodijo v trombozo portalne vene. Klinične predispozicije vklučujejo: kongestivno srčno odpoved, neoplazijo, nosečnost, debelostali pooperativno stanje in dolgotrajno ležanje ali imobilizacija; prispevajo tudi genetsko nagnjenje k hiperkoagulabilnosti (bolniki z adenokarinomom imajo hiperkoagulabilno stanje zaradi panneoplastičnega sindroma, ki je posledica sproščanja prokoagulantih faktrojev). Spreminjanje lege tromba – migracijski tromboflebitis. Klinično se kaže z distalnimi edemi, cianozo, dilatacijo podkožnih ven, vročino, trdoto, zatekanje in bolečino. Najhujša komplikacija je pljučna embolija.

SINDROM ZGORNJE IN SPODNJE V KAVESindrom zgornje v. c. je povezan s tumorji, ki invazivno vraščajo v veno (bronhogeni karcinom, mediastinalni limfom). Klinično se kaže kot dilatacija ven v glavi, vratu, rokah s cianozo; stisnejo se lahko tudi pljučne žile kar povzroči respiratorni distres. Sindrom spodnje v. c. je povezan s tumorji (hepatocel. karcinom, karcinom led. celic) in trombi iz hepatične, renalne ali ven spodnjih ekstremitet. Kaže se kot edem spodnjih okončin, pokažejo se kolaterlane povrhnje vene na abdomnu in z vpletenostjo renalne a. → proteinurija.

LIMFANGITIS IN LIMFEDEMPrimarne bolezni so redke; večinoma gre za sekundarne bolezni povezane z vnetjem ali malignimi obolenji.

Limfangitis je vnetje limfnih žil ob bakterijski diseminaciji čez limfno žilje (najpogosteje A β-hemolitični stretokok). Prizadete limfne žile so dilatirane in napolnjene z eksudatom nevtrofilcev in monocitov. Ta inflitrat lahko prehaja v perilimfno tkivo in povzroča celulitis ali lokalne abscese. Klinično se kaže kot rdeče subkutane proge, z bolečim povečanjem drenirajočih limfnih vozlov (akutni limfadenitis). Če se bakterije ne ustavijo v vozlih lahko pride do razsoja v vensko kri in do sepse.

Primarni limfedem je lahko izoliran kongenitalni defekt ali družinska Milroyeva bolezen, ki je posledica limfatične agenezije ali hipoplazije. Sekundarni (obstruktivni) limfedem predstavlja akumulacijo intersticijske tekočine za zaporo. Taka obstrukcija je lahko posledica malignih tumorjev, kirurških posegov, ki odstranijo regionalne limfne vozle, postradiacijske fibroze, filariaze, povnetne tromboze in brazgotinjenja. Ne


- 69 -

glede na vzrok, limfedem poveča hidrostatski pritisk v limfatičnih žilah za obstrukcijo in tako odvečno intersticijsko tekočino. Dolgotrajen edem vodi v povečano odlaganje vezivnega tkiva, pomarančen videz zgoraj ležeče kože, ulceracije zaradi nezadostne perfuzije tkiv.

8. TUMORJI (str 372; T:10-5) Primarni tumorji velikih žil so redki in so ponavadi sarkomi veziva. Vaskularne neoplazme lahko nastanejo iz EC (hemangiom, limfangiom, angiosarkom), oz. celic, ki obdajajo žilo (glomusni tumor, hemangiopericitom). Benigne tvorbe ponavadi povzročijo nastanek vaskularnih kanalov z vidnim lumnom in krvjo ter plastjo epitelijskih celic brez atipij. Maligni tumorji pa so bolj celularni, s citološko anaplazijo (mitoze) in ponavadi ne oblikujejo dobro organiziranih žil. Neoplastično spremenjene celice, ki ne tvorijo lumna lahko prepoznamo imunohistokemično (CD31, VWF). Velik obet v zdravljenju vaskularnih neoplazem ponujajo inhibitorji angiogenih faktorjev.

8.1. BENIGNI TUMORJI IN TUMORJEM PODOBNE LEZIJE

8.1.1. HEMANGIOM – Za njih je značilno povečano število normalnih ali nenormalnih žil, ki so napolnjene s krvjo (str 373; F:10-29). So zelo pogosti v otroštvu, večina jih je prisotnih že ob rojstvu in lahko regresirajo. Večinoma so superficialne lezije glave in vratu, pogosto pa se pojavljajo tudi v jetrih. Redko maligno transformirajo. Poznamo več kliničnih variant:

• kapilarni hemangiom – najpogostejši hemangiom, ki prizadene kožo, subkutano tkivo, mukozne membrane, jetra, ledvicu… Podvrsta juvenilni hemangiom, je zelo pogost pri novorojencih,

o Morfologija: so svetlo rdeči do modri (par milimetrov), lahko se nahajajo v ravnini, ali pa so malo dvignjeni nad ravnino okolnega tkiva. Histološko so sestavljeni iz kapilar, ki so napolnjene s krvjo (lahko so tudi trombozirane), obdaja pa jih malo veziva. Ruptura se kaže v brazgotinjenju in formaciji hemosiderina (str 373; 10-29B),

• kavernozni hemangiom – zanj so značilni široke kaverne, ki so obdane z endotelijem, pogosteje prizadenejo globje strukture, so lokalno agresivni in ne regresirajo spontano.

o Morfologija: makroskopsko so rdeče-modri, mehki (1-2 cm), vsebujejo kri in so obdani s srednje veliko veziva. Nimajo večjega kliničnega pomena, problemi so lahko kozmetične narave, ker pa so krhki, so podvrženi travmatskem krvavljenju. Če se nahajajo v možganih, lahko njihova ruptura povzroči povečanje intrakranialnega pritiska. Prisotni so pri von Hippel-Lindaujevi bolezni.

• piogeni granulom – je kapilarni hemangiom, ki se kaže, kot hitro rastoč rdeči nodus na koži, sluznici ust, dlesni. Hitro zakrvavi in lahko nastane po poškodbi. Na mestu nastanka pride do edema, vnetnega infiltrata → zelo podobno granulacijskemu tkivu. Nosečniški tumor je piogeni granulom, ki se pojavi pri 1% nosečnic, na sluznici dlesni in po nosečnost ponavadi spontano izgine.

8.1.2. LIMFANGIOMI – so limfatični analogi hemangiomom:• kapilarni limfangiom – majhni limfatični kanalčki, ki se nahajajo v subkutanem tkivu glave, vratu in

aksile. So rahlo vzdignjeni. Od kapilarnih hemangiomov jih loči le odsotnost krvi.• kavernozni limfangiom – na vratu, aksili, redko v retroperitoneju otrok. Lahko dosežejo velikost do 15

cm. Lezije niso inkapsulirane, kar naredi resekcijo težavno. Pogosti so pri Turnerjevem sindromu.

8.1.3. GLOMUSNI TUMOR – benigni, vendar boleči tumorji, ki nastanejo iz modificiranih GMC glomusov (AV strukture, ki so udeležene pri regulaciji temperature). Najpogosteje jih najdemo v distalnih delih konic prstov, posebej pod nohti. Zdravimo jih z ekscizijo. Morfologija: so okrogli, rahlo dvignjeni rdeče-modri noduli (pogosto se najprej pokažejo, kot drobna krvavitev pod nohtom). Sestavljeni so iz glomusnih celic, ki tvorijo vaskularne kanale, vse pa obdaja vezivna stroma. Te celice so podobne GMC.

8.1.4. VASKULARNA EKTAZA – je lezija, za katero je značilna dilatacija že prej obstoječih žil; torej ni neoplazma. Telangiektaza – je termin s katerim označujemo povečanje že prej obstoječih žil, ponavadi v koži in mukoznih membranah ter je sestavljena iz kapilar, venul in arteriol in povzroči nastanek rdečih lezij.

• nevus flamemeus – t.i. materino znamenje, ki se najpogosteje pojavlja na koži glave in vratu (roza do vijoličen) in ponavadi spontano regresira. Posebna oblika nevusa je t.i. “port wine stain”, ki raste z otrokom in ponavadi ne zbledi. Taki nevusi na dermatomu trigeminalnega živca so lahko povezani z Sturge-Weberjevim sindromom, za katerega so značilni nevusi na obrazu, zaostalost in vaskularne malformacije.

• spider telangiektazija – ta lezija je podobna pajku in je sestavljena iz dilateranih subkutanih arterij (predstavljajo noge pajka), ki so nagnetene okoli centra (telo pajka). Ob pritisku pobledi. Najpogosteje se pojavlja na obrazu, vratu, prsnem košu in nastane v povezavi s hiperestrogenimi stanji (nosečnost, ciroza).

• dedna hemoragična telangiektazija (Osler-Webber-Rendujeva bolezen) – avtosomna dominantna motnja, pri kateri so lezije sestavljene iz dilatiranih kapilar in ven. Pojavlja se na koži in mukoznih membranah in je podvržena rupturi (krvavljenje iz nosa, GIT-a, hematurija).


- 70 -

8.1.5. BACILARNA ANGINOMATOZA – nastane zaradi okužbe z oportunistom Bartonella. (B. henselae – bolezen mačje opraskanine; B. quintana – bolezen jarkov v WWI), kaže pa se kot vaskularne proliferacije, ki prizadenejo kožo, kosti, možgane… Morfologija: makroskopsko se kaže, kot rdeči nodusi, ali subkutane mase; histološko vidimo kapilarno proliferacijo, kjer EC-kažejo atipijo in številne mitoze (str 375; F:10-30). Bolezen nastane, ker bakterije povzročijo, da bolnikovo tkivo proizvaja “hypoxia-inducible” faktor 1, ki povzroči nastanek VEGF, ki povzroči angiogenezo. Zdravimo z makrolidi.

8.2. INTERMEDIARNI TUMORJI

8.2.1. KAPOSIJEV SARKOM – Najpogostejša novotvorba pri bolnikih z aidsom, klinično pa poznamo 4 oblike, ki pa vse nastanejo na isti način:

• kronični KS – predvsem starejši moški v vzhodni Evropi (Židi). Ni povezan z okužbo z virusom HIV, vendar je za nejgov nastanek lahko kriva zmanjšana imunost, ali pa kakšna druga malignost. Kaže se kot številni rdeči do vijolični plaki, ki najprej prizadenejo spodnjo ekstremiteto, se povečujejo v velikosti in številu, ter se širijo proksimalno. Po navadi ostanejo omejeni na subkutano tkivo,

• limfadenopatični KS – pogost je med otroci plemena Bantu (Južna Afrika) in prav tako ni povezan s HIV. Kožne lezije so redke, prisotna pa je limfadenopatija. Lahko prizadene tudi viscero in je agresiven,

• KS povezan s transplantacijo – nastane po uporabi imunosupresivov; je zelo agresiven (celo fatalen). Prizadene bezgavke, mukozo in viscero. Po navadi regresira, ko prekinemo imunosupresijo,

• KS povezan z AIDS-om – prizadene bezgavke in viscero (zgodaj v razvoju AIDS-a, s široko diseminacijo). Je najpogostejša neoplazma pri AIDS-pacientih. Njegova pogostost pa je padla pod 1% z uporabo antiretrovirusne terapije.

Patogeneza: pri 95% bolnikov s KS najdemo okužbo s HHV-8 (član γ-herpesvirusov). Mehanizem nastanka je obravnavan v poglavju 5. (klinične manifestacije okužbe s HIV).

Morfologija (str 376; F:10-31): lezije so ponavadi multiple, roza do vijolične in omejene na distalni del spodnje ekstremitete. Mikroskopsko so sestavljene iz dilatiranih iregularnih žil, ki jih obdaja endotelij ter so infiltrirane z limfociti, plazmatkami in makrofagi. Težko jih je ločiti od granulacijskega tkiva. S časoma se širijo proksimalno in iz njih vastanejo vzdignjeni plaki, ki so vaskularni kanali obdani z vretenastimi celicami. Prisoten je perivaskularen infiltrat (makrofagi vsebujejo hemosiderin). Bolj kot bolezen napreduje, bolj postajajo lezije nodularne in neoplastične. Nodusi so sestavljeni iz proliferajočih vretenastih celic, večinoma v dermisu in subkutanem tkivu. Prisotne so številne mitotske figure in še več makrofagov s hemosiderinom. Nodularni stadij prizadene tudi bezgavke in viscero.

Klinični potek: začetek okužbe s HHV-8 je asimptomatičen. Lezije so na začetku omejene na površino (možna resekcija). Pri diseminirani bolezni se uporablja kemoterapija, radiacija. Imunosupresija mora biti prekinjena (vendar ne na račun zavrnitve presadka). IFN-α in angiogenezni inhibitorji imajo tudi dober uspeh pri zdravljenju.

8.2.2. HEMANGIOENDOTELIOM – Skupno ime za spekter vaskularnih neoplazem, ki se nahajajo med malignimi in benignimi oblikami. Epiteloidni hemangioteliom – vaskularni tumor odraslih, ki prizadene srednje velike in velike vene. Celice so kuboidne. Zdravi se ga z ekscizijo; 40% se ga ponovi, 25% metastazira, 15% pacientov pa umre zaradi tumorja.

8.3. MALIGNI TUMORJI

8.3.1. ANGIOSARKOM – maligna endotelijska neoplazma, ki je lahko podobna hemangiomu, ali pa je zelo anaplastična. Prizadeti so predvsem starejši, prizadene pa kožo, mehka tkiva, dojke in jetra. Hepatični angiosarkom je povezan z izpostavljenostjo arzeniku, thorotrastu (radioaktivni kontrast), PVC-ju,... Lahko nastane iz limfatičnega žilja (limfangiosarkom – po masektomiji ob raku dojk). So lokalno invazivni in velikokrat metastazirajo. Morfologija: kutani angiosarkom se začne kot majhni asimptomatični, velikokrat multipli rdeči noduli, ki postajajo vse večji (rdeče do sive mesnate mase, s centralno areo nekroze in pogostimi krvavitvami). Mikroskopsko so to lahko prepoznavni a anaplastični vaskularni kanali, do solidnih tumorjev, ki so sestavljeni iz vretenastih celic, ki jih lahko z angiosarkomom povežemo le imunohistokemično (CD 31 in vWF).

8.3.2 HEMANGIOPERICITOM – tumor, ki nastane iz pericitov (miocitom podobne celice, ki se nahajajo okoli kapilar in venul). Pojavljajo se kot počasi rastoče, neboleče mase predvsem na spodnjih ekstremitetah (stegno) in v retroperitoneju. Sestavljeni so iz številnih kapilarnih oz. sinusoidnih kanalov, ki jih obdajajo vretenaste celice (periciti). Cca. ½ jih zaseva hematogeno v pljuča, jetra in kosti.

Za patologijo vaskularnih posegov glej učbneik str. 377-378.


- 71 -

PATOLOGIJA SRCAKONGESTIVNA SRČNA ODPOVED (CHF)

• je posledica sistolične disfunkcije (upadanja kontraktilne funkcije miokarda) zaradi ishemične srčne bolezni ali hipertenzije,

• redko je posledica diastolne odpovedi (starejše ženske z hipertenzijo ali diabetesom),• odpoved zaklopke (po endokarditisu),• akutna obremenitev srca s tekočino ali pritiskom.

Srce je nezmožno zadostne preskrbe organov ali pa to počne pri višjih pritiskih. Nezadostnemu iztisu (forward failure) je priključeno tudi zastajanje krvi v venskem sistemu (backward failure). To prizadane tudi druge organe. KVS se prilagodi na zmanjšano kontraktilnost miokarda z:

• aktivacijo nevrohumoralnega sistema (izločanje noradrenalina preko sym → kontraktilnostfrekvencaR; aktivacija osi renin-angiotenzin-aldosteron; izločanje atrijskega natriuretičnega peptida → ANP izločajo atriji ob raztegnitvi → vazodilatacija, natriurezo, diurezo)

• Frank-Starlingov mehanizem (bolj kot se mišična vlakna srca raztegnejo boljša je kontrakcija). Če dilatiran ventrikel lahko vzdržuje normlaen MV potem je to kompenzirana srčna odpoved. S časoma dilatirano srce ne more več zadostiti potrebam organizma že v mirovanju; to je dekompenzirana srčna odpoved.

• strukturne spremembe miokarda: hipertrofija (ker ne more priti do hiperplazije). Pri hipertenziji in stenozi zaklopk se poveča premer vlaken → to je koncentrična hipertrofija — zadebelitev stene brez povečanja srčnih votlin. Pri preobremenitvi z volumnom (regugitacija zaklopke, nenormalni šanti) pride do ekscentrične hipertrofije → povečanje srca in povečanje debeline stene.

Te mehanizmi delujejo nekaj časa; s slabšanjem srčne funkcije patološke spremembe počasi prevladajo (strukturne in funkcionalne motnje) → apoptoza miocitov, spremembe citoskeleta, remodeliranje. Tudi hipertrofija ima negativno stran; hipertrofiran miocit zaradi večje porabe nima zadostne preskrbe s kisikom → ishemična poškodba.

LEVO-STRANSKA SRČNA ODPOVED Vzroki: ishemična bolezen srca, hipertenzija, mitralna/aortna stenoza, primarna bolezen miokarda. Srce je hipertrofirano, dialtirano. Velikokrat pride do atrijskih fibrilacij in posledično nastanka strdkov. Zaradi večjega pritiska v pulmonalnih venah → večji pritisk v kapilarah → kongestija in edem. Pride do akumulacije eritrocitov, ki jih fagocitirajo makrofagi → hemoglobin se spremeni v hemosiderin → makrofagi z hemosiderinom = celice srčne odpovedi. Klinična slika: dispnea, s časom razvijejo ortopneo (spanje z visokim vzglavejm, kar zmanjša pritisk v pljučih), paroksizmalna nočna dispnea (pacient se zbudi zaradi pomanjkanja zraka, občutka zadušitve), kardiomegalija, tahikardija, 3. srčni ton, poki na pljučni bazi.

DESNO-STRANSKA SRČNA ODPOVEDVzrok: levo stranska odpoved z neko pljučno kongestijo in višjim pljučnim arterijskim pritiskom (predstavlja večji upor za D srce), brez L-stranske odpovedi pri intrinzični bolezni pljučnega parenhima ali žilja – cor pulmonale, okvara pljučne ali trikuspidalne zaklopke, desno-levi prirojeni šanti. Pri izolirani D-stranski odpovedi ni pljučne kongestije. Povečana jetra (kongestija) → “muškatni orešček” jetra, centrilobularna nekroza in kongestija sinusoidov; splenomegalija; zastajanje tekočine v plevralnem in perikardialnem prostoru. Plevralni izliv (serozni) lahko povzroči delne atelektaze; periferni edemi (v najhujšem primeru anasarka — generaliziran edem), ascites.

1. PRIROJENE BOLEZNI SRCA (str 383; T:11-1)To so abnormalnosti na srcu in velikih žilah srca, ki so prisotne ob rojstvu. Večinoma nastanejo med 3. in 8. tednom nosečnosti. Pojavljajo se približno pri 1% živorojenih otrok in so najpogostejše bolezni srca pri otrocih. Nekatere abnormalnosti se da kirurško popraviti, nekateri kongenitalni defekti pa so nepopravljivi. Čeprav jih začasno izboljšamo (kirurško), lahko kasneje povzročajo aritmije, ishemije, miokardne disfunkcije…

Patogeneza: v približno 90% primerov je vzrok nastanka neznan. Povezane so z okoljskimi faktorji (infekcija z rubello) in genetskimi faktorji (saj se pojavljajo v familiarnih oblikah, pogoste so tudi pri kromosomskih abnormalnostih trisomije 13, 15, 18, 21 in Turnerjev sindrom). Ključne stopje formacije srca so:

• specificiranje usode srčnih celic, • zvijanje srčne cevi, • nastanek srčnih votlin, • formacija zaklopk, • povezovanje z velikimi žilami.


- 72 -

Do napake lahko pride v kateremkoli od teh korakov. Abnormalnosti so povezane z mutacijami v transkripcijskih faktorjih (mutacija v TBX5 povzroči septalne defekte atrijev in ventriklov → Holt-Oramov sindrom). Ker različne strukture nastanejo po enakih razvojnih poteh, lahko različne abnormalnosti nastanejo zaradi mutacije v istem genu. Večina abnormalnosti v “outflow traktih” nastane zaradi mutacij na kromosomu 22 (abnormalnosti v celicah nevralnega grebena). Približno 12 motenj predstavlja 85% kongenitalnih bolezni srca. Zaradi preglednosti jih razvrstimo v tri podskupine:

1. povzročitelji levo-desnega šanta, 2. povzročitelji desno-levega šanta (cianotična kongenitalna bolezen srca, saj je pljučna cirkulacija

obidena in neoksigenirana kri se vrača v sistemski obtok → cianoza),3. povzročitelji obstrukcij.

1.1. LEVO-DESNI ŠANTI (str 383, F:11-1)Predstavljajo najpogostejšo obliko kongenitalni srčnih malformacij. Cianoza ni začetni znak teh defektov (na začetku nastane volumska preobremenitev desnega srca). Cianoza lahko nastane po dolgem levo-desnem šantu, ko je pulmunalna hipertenzija zadostna, da nastanejo pritiski v pljučnem krvnem obtoku, ki presežejo tiste v levem – kri teče v obratni smeri (v bistvu nastane desno-levi šant); ta kri se izogne oksigenaciji → nastanek cianoze (Eisenmengerjev sindrom). Ko se razvije zadostna pljučna hipertenzija, so napake ireverzibilne.

1.1.1. DEFEKT MEDATRIJSKEGA SEPTUMA (ASD) – normalen razvoj septuma med obema atrijema je nasledenji: septum primum raste iz zadnje stene skupne atrijske votline proti endokardijskima blazinicama, in počasi oži ostium primum (nahaja se med blazinicama in vrhom septuma). Sčasoma septum popolnoma obliterira ostium. Vendar začne na septumu nastajati t.i. ostium sekundum (dovoli, da oksigenirana kri teče iz desnega v levi artij). Ko se ostium sekundum veča, ob njem začne rasti t.i. septum sekundum in ga prekrije. Med septum sekundumom in endokardijskima blazinicama nastane foramen ovale. Septum secundum deluje kot enostranska zaklopka, ki dopušča tok krvi iz desnega atrija v levi atrij, v obratni smeri pa ne. Ob rojstvu znižan pulmunalni upor ob povečanju arterijskega sistemskega pritiska povzroči, da pritisk v levem atriju preseže tistega v desnem – zaprtje foramen ovale.

Na podlagi zgoraj povedanega poznamo tri tipe ASD: 1. ostium secundum ASD (90%) – če se septum secundum ne poveča zadosti, da prekrije ostium

secundum → dilatacija desnega srca, hipertrofija desnega ventrikla in dilatacija debla pljučne arterije (vse je posledica volumske obremenitve pljučnega srčnega obtoka)

2. ostium primum ASD (5%) – če se septum primum in endokardijske blazinice ne združita. Povezan je z abnormalnostmi struktur, ki nastanejo iz endokardijskih blazinic (mitralna in trikuspidalna zaklopka). Lahko je povezan z VSD in deformacijah v trikuspidalni zaklopki→ atrioventrikularni kanal.

3. sinus venosus ASD (5%) – zaradi mutacij v NKX2.5 TF (ob ustju v. cave superior, ker je tako visoko, pride do pritoka krvi iz pulmonalnih ven).

Klinični potek: povzročijo nastanek levo-desnih šantov, ki so dobro tolerirani, še posebej če je odprtina manjša od 1 cm. Po daljšem času se razvije pljučna hipertenzija. Zdravimo ga kirurško, da preprečimo odpoved srca, paradoksno embolizacijo (embulusi iz venskega sistema ne potujejo v pljuča ampak v organe sistemske cirkulacije) in ireverzibilno bolezen pljučnega žilja.

1.1.2. DEFEKT MEDVENTRIKULARNEGA SEPTUMA (VSD) – je najpogostejša kongenitalna anomalija srca. Najpogosteje se nahaja na membranskem delu septuma (90%). Čeprav so ob rojstvu pogostejši kot ASD, se med otroštvom ponavadi spontano zaprejo, zato niso najpogostejša kongenitalna bolezen odrasle dobe. Po navadi se pojavljajo skupaj z drugimi defekti. (str 385; F:11-3). Ker ponavadi pride do znatnega levo-desnega šanta, je desni ventrikel ponavadi dilatiran in hipertrofiran. Dilatirana je tudi deblo pljučne arterije, s časoma pa se lahko razvije pulmunalna hipertenzija.

Klinični potek: na začetku je lahko asimptomatičen, med otroštvom lahko izgine. Če je lezija velika, lahko pride do odpovedovanja desnega srca. Če se s časoma razvije zadostna pljučna hipertenzija, lahko nastane desno-levi šant in cianoza. Majhne lezije lahko na desnem ventriklu povzročijo t.i. “jet-lezije”, ki so nagnjene k infekcijskemu endokarditisu.

1.1.3. PERZISTENTNI DUKTUS ARTERIOSUS (PDA) – dovoljuje, da med intrauterinim življenjem kri prehaja direktno iz pljučne arterije v aorto in od tam v sistemsko cirkulacijo. Hitro po porodu, pa pride do konstrikcije duktusa, zaradi:

• oksigenacije arterijske krvi, • zmanjšanega upora pljučnega žilja, • zmanjšanih lokalnih koncentracij PGE2. Nefunkcionalen postane po 1-2 dneh po rojstvu, popolnoma

pa obliterira nekaj mesecev po rojstvu. Obliteracija je počasnejša pri otrocih s hipoksijo. PDA je ponavadi izoliran defekt, če pa je povezan s kakršnokoli kongenitalno deformacijo, pa je povezan z VDS-jem.


- 73 -

Morfologija: ker se nekaj oksigenirane krvi šantira nazaj v pljučni krvni obtok, pride do volumske preobremenitve pljučnega obtoka. Pride do pljučne hipertenzije in posledične ateroskleroze proksimalnih pljučnih arterij in proliferativnih sprememb bolj distalnih žil. Pride tudi do hipertrofije in dilatacije desnega dela srca.

Klinični potek: so levo desni šanti, ki nastanejo pod visokim pritiskom → “strojni” šumi. Večje lezije lahko povzročijo nastanek Eisenmengerjevega sindroma s cianozo in kongestivno odpoved srca. Pacienti so nagnjeni k infekcijskemu endokarditisu (zaradi šantov pod visokim pritiskom). Glede na druge defekte na srcu jih lahko zapremo, ali celo razširimo.

1.2. DESNO-LEVI ŠANTIZanje je značilna cianoza zelo hitro po rojstvu, saj se slabo oksigenirana kri iz desnega dela pomeša z dobro oksigenirano krvjo levega dela. Poleg tega desno levi šanti omogočijo nastanek paradoksnega embolizma.

1.2.1. TETRALOGIJA FALLOT – najpogostejša cianotična kongenitalna bolezen srca. Pri njej pride zaradi anterosuperiornega premaknjenja infundibularnega dela septuma do (str 386; F:11-4):

1. VSD, 2. obstrukcije “outflowa” iz desnega ventrikla (subpulmonalna stenoza), 3. hipertrofije desnega ventrikla in 4. aorte, ki zaobide VSD.

Morfologija: srce je povečano (hipertrofija desnega ventrikla); proksimalni del aorte je večji kot običajno, dočim je deblo pljučne arterije manjše. Levo srce je normalne velikosti. Pljučna zaklopka je lahko stenotična. Velikokrat so prisotne še ostale kongenitalne abnormalnosti (PDA in ADS).

Klinični znaki: zaradi desno-levega šanta pride do premajhnega pretoka skozi pljuča, povečajo se pretoki skozi aorto. Če je obstrukcija “outfloqa” majhna, je stanje podobno izoliranemu VDS-ju. Če pa je obstrukcija “outflowa” velika, pride do hudega desno-levega šanta s cianozo. Ko se srce veča, se lokus minoris rezistence (v oziru na tok), ne veča, srce pa se, zato se cianoza s staranjem slabša. Pride do povečane viskoznosti krvi (zaradi zmanjšane oksigenacije ledvic → eritropoetin); pacienti so bolj dovzetni na infekcijski endokarditis, sistemske emboluse in možganski absces.

1.2.2. TRANSPOZICIJA VELIKIH ARTERIJ (str 386;F:11-4)Pri tej nepravilnosti pride do tega, da pljučna arterija izhaja iz levega prekata, aorta pa iz desnega prekata, kar pripelje do separacije sistemskega in pljučnega obtoka, kar ni združljivo s postnatalnim življenjem, razen če ne obstaja šant (cca. ⅓ pacientov ima VSD). Pri ostalih, ki nimajo stabilnega šanta, je potrebna kirurška intervencija v prvih dneh po rojstvu.

Morfologija: pri pacientih s transpozicijo, ki preživijo neonatalno obdobje, vidimo številne, različne kombinacije ASD-ja, PDA-ja in VSD-ja. Pride do desno-stranske hipertrofije in levostranske atrofije (saj srci zamenjata vlogo).

Klinični znaki: prvi znaki pri novorojencu je cianoza. Lahko vbrizgavamo PGE2 (da vzdržujemo odprt d. arteriosus), kmalu po rojstvu pa je pri osebah brez stabilnega šanta potrebno opraviti atrijsko septikemijo. Tudi tako veliko pacientov umre v prvih mesecih življenja. Če preživijo, je potrebna zamenjava obeh arterij (kirurška).

1.3. OBSTRUKTIVNE LEZIJE

1.3.1. KOARKTACIJA AORTE (str 387, F:11-6): oz. zoženje aorte. Moški so prizadeti pogosteje (pogosta je pri ženskah s Turnerjevim sindromom). Poznamo 2 obliki:

• infantilna – hipoplazija aortnega arkusa, proksimalno od PDA, • odrasla oblika – pride do vrasta stene aorte v lumen distalno od žil loka. V ½ primerov se pojavlja

skupaj z bikuspidalno aortno zaklopko. Lahko pride do jagodičastih anevrizem v Willisovem krogu. Morfologija: infantilna oblika → zoženje med PDA in levo subklavialno arterijo. Duktus je ponavadi perzistenten in in je glavni dovodnik krvi v distalni del aorte. Ker mora desno srce perfundirati distalni del, pride do hipertrofije desnega ventrikla, prav tako pa je dilatirano deblo pljučne arterije. Pri odrasli koarktaciji, pa pride do vraščanja aorte v svetlino (ta vrastlina je sestavljena iz GMC in elastičnih vlaken ter jo prekriva zadebeljena intima). Proksimalno od koarktacije so žile dilatirane in pogosto aterosklerotične. Levi ventrikel je hipertrofičen.Klinični potek: otroška koarktacija → cianoza spodnjega dela telesa, femoralni pulzi so šibki. Koarktacija pri odraslih – ponavadi je asimptomatična. Pride do hipertenzije v zgornjih okončinah (zaradi hipoperfuzije ledvic in


- 74 -

zaradi koarktacije). Pulzi v spodnjih ekstrimitetah so slabo tipni. Ker pride od by-passa, so zelo povečane mamilarne in interkostalne arterije (vidno je radiografsko kot zareze v rebrih).

2. ISHEMIČNA BOLEZEN SRCA (IHD)Je ishemija miokarda, ki nastane zaradi nezadostne perfuzije, glede na potrebe miokarda in je ponavadi posledica aterosklerotične bolezni koronark (CAD). IHD predstavlja glavni vzrok smrti v industrializiranih delih sveta. Poznamo 4 kličnične sindrome IHD:

• angina pectoris — bolečina v prsih, ki nastane zaradi ishemije in ni zadostna za smrt miokarda. Angina je lahko stabilna (pojavlja se ob vadbi; cca. 70% zožitev ene izmed treh glavnih koronark), Printzmetal (nastane zaradi vazospazma) ali pa nestabilna (lahko se pojavlja celo med počitkom; 90% zožitev ene izmed treh glavnih koronark),

• akutni MI — trajanje ishemije je zadostno za smrt miocitov, • kronična IHD — progresivna srčna dekompenzacija po MI, • nenadna srčna smrt (SCD), najpogosteje je posledica ventrikularne fibrilacije, ki sledi ishemiji srca.

Termin akutni koronarni sindrom (AKS) se nanaša na: nestabilno angino pektoris, akutni MI in SCD.

Epidemiologija: umrljivost zaradi IHD v ZDA je cca. 0,0017 % na leto, vendar je po vrhu, ki ga je dosegla leta 1963 začela padati, predvsem zaradi dejavnosti pri nadzorovanju ateroskleroze (statini, prenehanje kajenja,…) ter tudi zaradi boljših terapevtičnih postopkov (angioplastika,…).

Patogeneza: IHD nastane zaradi nezadostne perfuzije miokarda, glede na potrebe le-tega po kisiku, zaradi ateroskleroze, tromboze, ali pa vazospazma. Pomembni so aterosklerotični plaki, ki nastanejo na treh glavnih koronarkah. Po navadi le-ti nastanejo v prvih nekaj centimetrih LAD in LCX in skozi celotno dolžino RCA. Simptomi nastanejo zaradi velikosti in dinamike spreminjanja plaka (če plak nastaja počasi, klinični potek bolezni ni tako hud, saj se vzpostavijo kolateralne poti iz ostalih epikardijskih žil, ki oskrbujejo prizadeto območje).

• Vloga spreminjanja dinamike plaka – pri večini pacientov akutni koronarni sindrom (SCD, nestabilna angina in akutni MI) nastane zaradi spremembe v plaku, ki mu sledi tromboza. Pomembni sta 2 dinamični spremembi na plaku:

o ruptura — odvisna je od trdnosti fibrozne kapice, ki je non-stop podvržena remodeliranju. Stanja, ki razgrajujejo kolagen (MMP makrofagov, ki so bolj aktivne ob vnetju) pripeljejo do večje možnosti za nastanek ishemične koronarne bolezni (vnetje poveča tveganje, dočim ga statini zmanjšajo, saj poleg tega, da zmanjšajo LDL zmanjšajo tudi vnetje v plaku); fisura (najpogosteje nastane na stiku fibrozne kapice in ostalega “plaque free” arterijskega segmenta), ali ulceracija plaka, ki izpostavi visoko trombogeno vsebino plaka (ali pa BM) krvi, kar privede do tromboze, ki zamaši lumen. Tihe tromboze so pomemben mehanizem (trombi, ki se potem pozdravijo), kako se aterom širi.

o krvavitev v jedro plaka, kar povzroči okluzijo lumna koronarke.• Vloga vnetja – vnetje igra pomembno vlogo v aterosklerozi. Od njenega začetka, pa do njenega konca

(T celice, makrfagi, ciokini, nalaganje matriksa,…).• Vloga trombov – tromboza lahko povzroči akutni koronarni sindrom, če pa ni zadosti velika, da bi

zamašila lumen koronarke, pa lahko pride do odlamljanja delcev tromba in posledične trombembolije, ki povzroči različne mikroinfarkte (mikroinfarkti na obdukciji so velikokrat prisotni pri ljudeh z nestabilno angino).

• Vloga vazokonstrikcije – vazokonstrikcija poleg tega, da povzroči zmanjšano perfuzijo, povzroči spremembo v lokalnih hemodinamskih lastnostih, kar ima lahko za za posledico disrupcijo plaka. Nastanek stimulirajo: kateholamini, vsebina trombocitov, neravnovesje med lokalnimi pro- in anti-trombotskimi faktorji, mediatorji ventnic.

• Vloga ostalih faktorjev – embolusi, ki se odlepijo iz vegetacij npr. na zaklopkah, koronarni vaskulitis, sistemska hipotenzija, miokardna hipertrofija,... so vsi faktorji, ki lahko povzročijo, da je potreba miokarda po kisiku in hranilih večja od razpoložljive.

ANGINA PECTORIS → preberi si odstavek v učbeniku na str. 390!

2.1. MIOKARDNI INFARKT (MI)Pomeni nekrozo miocitov zaradi ishemije. Najpogostejši vzrok MI je ateroskleroza, zato frekvenca MI narašča z naraščajočo starostjo. Prav tako je dosti manj pogost pri predmenopavznih ženskah (v primerjavi z moškimi iste starosti (vpliv estrogenov, ki pa naj bi bil sedaj ovržen).

Patogeneza: večina MI nastane zaradi akutne tromboze koronarnih arterij (večinom zaradi disrupcije plakov). Po navadi je kronološki potek dogodkov sledeč:

• disrupcija plaka → krvavitev v plak, erozija, ulceracija, ruptura,


- 75 -

• adhezija trombocitov, ki se aktivirajo → izpust snovi (TXA2,…),• vazospazem (zarad mediatorjev iz trombocitov), • nastanek tromba → okluzija.

Nekatere okluzije se lahko samodejno sprostijo, kot posledica trombolize ali sprostitve spazma. Pri drugih je potrebno hitro zdravniško ukrepanje.

Odgovor miokarda na ishemijo (str 392; F:11-8): v sekundah po okluziji, pride do anaerobnega metabolizma v miocitih, kar se kaže v proizvodnji laktata ob nezadostni produkciji ATP-ja. Funkcionalna posledica tega je zmanjšana kontraktilnost (nastane po cca. minuti po začetku ishemije). Ultrastrukturno vidimo miofibrilarno relaksacijo, zmanjšanje zalog glikogena in zatekanje mitohondrijev. Te spremembe so reverzibilne. Po cca. 30 minutah ishemije pa pride do ireverzibilnih sprememb – smrt miocitov (koagulativna nekroza). Če se ishemija nadaljuje, pride tudi do odmiranja žilja. Zgodnja reperfuzija (angioplastika z balonom, tromboliza s streptokinazo ali bypass) povzroči, da se še živeči miokardij ohrani. Vendar pa reperfuzija ni povsem nedolžna. Poveča se tvorba ROS (zaradi večjega števila vnetnic). Poškodba endotelija povzroči krvavitve v nekatere predele, poleg tega pa tudi zatekanje endotelnih celic, ki okludirajo kapilare (t.i. “no re-flow”) (str 395; F:11-11). Zaradi reprefuzije pride do t.i. “trakov kontrahirane nekroze”, saj povečan ekstracelularni kalcij, ki pride z reperfuzijo na mesto nekroze, prečka poškodovano membrano srčnih miocitov, povzroči njihovo kontrakcijo in ker ni prisotnega ATP-ja, da bi jih relaksiral, ti miociti ostanejo v takem stanju. Tudi prizadet, ampak živ, miokard si lahko ne opomore takoj po reperfuziji in še nekaj dni po ishemiji ostane v nekontraktilnem stanju (t.i. omrtvičen miokard) → reverzibilna odpoved srca. Zaradi ishemije pride tudi do aritmij → nastane električna nestabilnost ishemičnih regij srca. 80-90% nenadnih srčnih smrti je povezanih z ventrikularno fibrilacijo, ki nastane zaradi ishemije. Nepopravljive poškodbe nastanejo najprej v subendokardni coni (najbolj oddaljeno mesto od epikardnih žil in zaradi visokih pritiskov v srčnih komorah je dotok krvi še dodatno oviran), čeprav predel takoj pod endokardom ponavadi ne odmre, zaradi difuzije hranil in kisika iz srčnih komor. Popolni transmuralni infarkt se Po navadi razvije po cca. 3-6 urah.

Končni izid (velikost, lokacija, morfološke spremembe) je dovisen od:• lokacije, velikosti in stopnje okluzije koronarke,• velikosti prekrvavljenega dela te koronarke,• trajanja okluzije,• metabolnih potreb,• kolateralne preskrbe s krvjo

Morfologija: transmuralni infarkti (≥50% debeline stene) ponavadi zmeraj prizadenejo vsaj del levega ventrikla. Izoliran infarkt desnega ventrikla je zelo redek. Makroskopski izgled infarkta je odvisen od časa, ki je pretekel od začetka poškodbe (str 393; T:11-2). MI, ki so mlajši do 12 h, ponavadi makroskopsko niso opazni (vidimo jih če rezine miokarda obarvamo z trifenil tetrazulinovim kloridom, ki je substrat za laktatno dehidrogenazo). Ker laktatnih dehidrogenaz na odmrlem mestu ni (puščajo skozi poškodovane membrane miocitov), ostane področje infarkta neobarvano. Po 12-24 h je infarkt razpoznaven, kot rdeče modro razbarvanje (zaradi ujete krvi v predelu). Nato postajajo vse bolj rumenkasti in mehki. Po 10-14 dneh jih obda hiperemično granulcijsko tkivo, ki v naslednjih dneh zamenja infarktno mesto s fibrozno brazgotino (str 393; F:11-9). Mikroskopsko ponavadi zaznamo po 4-12 urah od infarkta koagulativno nekrozo. Na robovih so prisotni, t.i. “wavy fibers”, ki predstavljajo nateg nekontraktibilnih mrtvih vlaken miocitov. Pride tudi do miocitne vakuolizacije (ti miociti so še vedno živi, a slabo kontraktibilni). Po cca. 1-3 dneh po infarktu pride do akutnega vnetja, ki mu sledi val makrofagov, ki odstrani nekrotično tkivo in mrtve nevtrofilce. Nekrotična zona se počasi nadomešča z granulacijskim tkivom, iz katerega nato nastane kolagenozna brazgotina. MI se zdravi od periferije proti centru. Ko je infarkt zaceljen (brazgotina), ne moremo več ugotoviti njegove starosti (str 394; F:10-11).

Klinični potek: MI se kaže kot substernalna pekoča in tiščeča bolečina, ki se lahko širi v vrat, spodnjo čeljust, epigastrij ali levo roko. Traja od 20 min do nekaj ur, nitroglicerin je ne olajša. Predvsem pri diabetikih (periferne nevropatije) in starejših lahko pride do t.i. tihih MI. Pulz je hiter in šibak, prisotna je dispnea → zaradi manjše kontraktilnosti in disfunkcije mitralke, ki povzroča pljučno kongestijo in edem. Če je prizadetega več kot 40% miokarda, se lahko razvije kardiogeni šok. Pride do abnormalnosti v dolžini Q in ST segmenta in T inverzije (abnormalna repolarizacija). Prisotne so tudi aritmije. Laboratorijski izvidi pokažejo: mioglobin v krvi, povišane srčne troponine T in I (zaznavna po 2-4 h, vrh po 48-urah, povišani ostanejo 7-10 dni; najboljši markerji) ter povišano srčno izoformo encima kreatin kinaze (zaznavna je v plazmi po 2-4 urah, vrh med 24 in 48 urami, normalizacija po 72-urah), ki je enako občutljiva kot srčni troponini, vendar troponini zaradi dolge dobe v plazmi dalj časa omogočajo diagnozo MI-ja in laktat-dehidrogenaze. Pri reperfuziji se vrhovi encimov pojavijo prej – “wash-out iz tkiv”.Komplikacije MI (str 396; F:11-12): zaradi akutnega MI umre cca. 10% vseh pacientov, ki so ga dobili, polovica od teh preden pridejo do bolnice, ponavadi v 1h po nastopu simptomov, najpogosteje zaradi ventrikularne fibrilacije. Možni zapleti:


- 76 -

• kontraktilna disfunkcija – odvisna je od velikosti MI in se kaže kot hipotenzija, pljučna staza in edem; ob velikem infarktu pride lahko do kardiogenega šoka,

• aritmije – z MI povezane aritmije so: sinusna bradikardija, tahikardiaj, srčni blok, prehitre kontrakcije ventriklov, ventrikularna fibrilacija,

• ruptura miokarda – lahko pride do: 1.) rupture proste stene srca, ki ji sledi hemoperikard in tamponada, kar je ponavadi smrtno; 2.) ruptura ventrikularnega septuma z levo-desnim šantom, 3.) ruptura papilarne mišice z mitralno regurgitacijo. Po navadi nastane 3-7 dan po infarktu; v tem času je liza miokardnega veziva (zaradi zdravljenja) največja, dočim pa novo granulacijsko tkivo ni še dovolj močno. Dejavniki tveganja: starost, hipertenzija, ženski spol in prvi infarkt (predhodno brazgotinjenje preprečuje rupture),

• perikarditis – po cca. 2-3 dneh po infarktu nastane fibrinozni ali hemoragični perikarditis, ki je epikardna manifestacija miokardnega vnetja. Po navadi spontano izgine,

• ekspanzija infarkta – oženje infarktne regije, ki se pozna kot ekspanzija — pogosto povezano z muralnimi trombi,

• muralni trombi – zaradi staze in poškodbe endokarda, pride do muralnih trombov v srčnih votlinah, ki so lahko žarišče trombembolije,

• ventrikularna anevrizma – komplikacije so lahko muralni trombi, aritmije, odpoved srca, vendar do rupture fibrozne stene ne pride,

• disfunkcija papilarne mišice – lahko pride do mitralne regurgitacije, najprej zaradi disfunkcije papilarne mišice, kasneje pa zaradi fibroze in skrajšanja. Redko pride do rupture papilarne mišice.

Pacienti, ki utrpijo infarkt sprednje stene miokarda imajo slabši klinični potek bolezni, kot tisti, ki utrpijo infarkt zadnje stene (večje tveganje za rupturo, muralne trombe, anevrizme…). Pri subendokardijskem infarktu redko pride do anevrizem in ruptur, pogosti pa so endokardialni trombi.

2.2. KRONIČNA ISHEMIČNA BOLEZEN SRCA (CIHD)Je progresivna odpoved srca, ki je posledica poškodbe miokarda. Po navadi nastane zaradi dekompenzacije miokarda po infarktu, ki sledi izčrpanju hipertrofične zmožnosti še živečega miokarda .

Morfologija: značilna je povečanost srca z levostransko dilatacijo in hipertrofijo. Prisotna je ateroskleroza koronark in sivo bele brazgotine predhodnih infarktov. Prisotno je fibrozno zadebeljenje endokarda in muralni trombi.

Klinični potek: pride do odpovedi srca z epizodami angine in MI. Prisotne so tudi aritmije.

2.3. AKUTNA SRČNA ODPOVEDNajpogosteje zaradi koronarne bolezeni → ateroskleroza (#1); neaterosklerozni vzroki – kongenitalne koronarne abnormalnosti, stenoza aortne zaklopke, prolaps mitralne zaklopke, miokarditis, sarkoidoza, dilatativna ali hipertrofična kardiomiopatija, pulmonalna hipertenzija, prirojene/pridobljene abnormalnosti prevodnega sistema srca (npr. avtosomno dominantni sindrom dolge QT veznice), izolirana miokardna hipertrofija, hipertrofična kardiomiopatija (mladi, športniki). Mehanizem akutne srčne odpovedi je največkrat ventrikularna fibrilacija. Boljša prognoza z uporabo defibrilatorja.

3. HIPERTENZIVNA BOLEZEN SRCA (str 399; F:11-13)

Patofiziologija: ker kardiomiociti nimajo možnosti deljenja, je edini odgovor na povečano delo hipertrofija že obstoječih vlaken. Le-ta lahko nastane zaradi povečane volumske ali tlačne obremenitve oziroma zunanjih signalov (hipertiroidizem). Srce ima zmožnost hipertrofije na 3x normalno velikost (lahko tudi do 1 kg). Pri tlačni preobremenitvi (hipertenzija, stenoza aortne zaklopke), pride od koncentrične hipertrofije, pri čemer se debelina stene poveča (več kot 2 cm), pri volumski preobremenitvi (aortna insuficienca), pa je hipertrofija povezana z ventrikularno dilatacijo (ker mišice hipertrofirajo proporcionalno s povečanjem volumna komore, se to ne odraža na debelini stene). Hipertrofija je sprva kompenzatorna, kasneje pa vodi v kontraktilno odpoved miocitov. Hipertrofijo spremlja sprememba v izražanju genov – izražati se začnejo geni, ki se izražajo v fetalnem srcu (te izoforme so lahko manj učinkovite, ali pa se izražajo v različnih razmerjih v primerjavi z odraslimi proteini – manjša kontraktilna učinkovitost). Poleg tega hipertrofije ponavadi ne spremlja kompenzatorno povečanje v dovodu krvi → kronična ishemija, ki povzroči depozicijo fibroze, ki omeji diastolno relaksacijo. Vsi ti dogodki vodijo v srčno dekompenzacijo.

3.1. SISTEMSKA HIPERTENZIVNA BOLEZEN SRCA – diagnosticirana je, ko je prisotna hipertrofija levega ventrikla v odsotnosti ostalih kardiopatij (stenoza zaklopk) in ob prisotni dolgotrajni hipertenziji → torej je vzrok za hipertrofijo hipertenzija in ne stenoza!Morfologija: hipertrofija levega ventrikla brez ventrikularne dilatacije (str 400; F:11-14). Zaradi hipertrofije je povečana okorelost ventrikla, kar omeji diastolično polnjenje → povečanje atrijev. Prisotna je intersticijska fibroza.


- 77 -

Klinični znaki: lahko je asimptomatska, bolnikovo pozornost pritegne le, ko pride do atrijske fibrilacije (zaradi dilatacije atrijev) in/ali CHF.

3.2. PLJUČNA HIPERTENZIVNA BOLEZEN SRCA (COR PULMUNALE) (str.401; F:11-15)Desno-stranska hipertrofija in dilatacija zaradi pljučne hipertenzije, ki nastane zaradi nepravilnosti v pljučnem parenhimu ali pljučni vaskulaturi (povečan R) (str.400; T:11-3). Za cor pulmunale se ne smatra hipertrofija, ki nastane zaradi kongenitalne bolezni srca, ali pa zaradi odpovedi levega ventrikla. Akutno pljučno srce nastopi zaradi pljučnega embolizma, ki povzroči obstrukcijo več kot ½ pljučne vaskulature. Srce je ponavadi dilatirano, brez znakov hipertrofije. Kronično pljučno srce nastane zaradi tlačne preobremenitve, ki nastane zaradi emfizema, fibroze, primarne pljučne hipertenzije. Po navadi je prisotna hipertrofija celotnega desnega srca (ki po velikosti lahko celo preseže levo srce). Ker cor pulmunale ponavadi nastane zaradi pljučne hipertrofije, pljučne arterije navadno vsebujejo aterome.

4. BOLEZNI SRČNIH ZAKLOPKBolezen zaklopk se kaže kot stenoza ali insuficienca (regurgitacija) ali oboje.

• Stenoza – zaklopka se ne odpre popolnoma, zato pride do obstrukcije v toku krvi naprej,• Insuficienca – zaklopka se ne zapre popolnoma, zato pride do retrogradnega toka krvi. Do insuficience

pripelje primarna bolezen srčnih zaklopk → destrukcija; ali zaradi napake v drugih sistemih (aorta, mitralni anulus, chordae, papilarne m., ventrikularna prosta stena).

Lahko je akutna (ruptura chord) ali kronična. Bolezni največkrat prizadenejo mitralno zaklopko. Klinično se kažejo z abnormalnimi srčnimi toni – šumi.

Vzroki: genetske abnormalnosti, pridobljene bolezni (2/3).

4.1. KALCIFIKANTNA AORTNA STENOZAS starostjo pride do kalcificiranja lističev zaklopk (komponenta starostne aterosleroze na zaklopkah). Največkrat pri starejših na prej normalni aortni trikuspidalni zaklopki ali na kongenitalni bikuspidalni aortni zaklopki (lističa sta različno velika – večji ima raphe ki se ni razcepil). Bikuspidalna aortna zaklopka je bolj nagnjena h kalcificiranju.

Morfologija: skupki kalcifikacij na iztočni strani zaklopke, ki mehanično motijo odpiranje zaklopke. Zgodnja sprememba je skleroza aortne zaklopke. Stenoza pripelje do hude obstrukcije, ki vodi v povečan pritisk v L ventriklu – pride do koncentrične hipertrofije. Hipertrofija vodi v ishemijo, saj povečani miociti ne dobijo dovolj krvi, sledi angina pectoris, lahko sinkopa, počasi se razvije kronična srčna odpoved.

4.2. MIKSOMATOZNA MITRALNA ZAKLOPKA Lističi mitralne zaklopke se med sistolo balonasto izbočijo nazaj v L atrij. Primarna napaka je prolaps mitralne zaklopke. Ženske so prizadete 7x bolj pogosto kot moški. Druga stopnja je mitralna regurgitacija. Lističi so povečani, debelejši, tudi chorde so podaljšane in zato stanjšane. Značilno je tanjšanje fibroznega dela lističa in proliferacija spongioze lističa z depoziti mukoidnega (miksomatoznega) materiala. Vzrok za nastanek je najverjetneje intrinzični defekt v vezivnem tkivu (sinteza ali remodeliranje) – npr. pri Marfanovem sindromu (mutacija genu za fibrilin-1). Kot spremljajoča se lahko pojavljata skolioza in visok nebni lok. Pacienti z mitralnim prolapsom so ponavadi asimptomatski (redko palpitacije, dispnea, atipična bolečina v prsih). Preiskava pokaže šume med sistolo. 3% jih utrpi večje komplikacije (hemodinamsko pomembno regurgitacijo, CHF ob rupturi chord ali zaklopke); poveča se možnost za razvoj infekcijskega endokarditisa in nenadne smrti zaradi ventrikularnih aritmij. Infarkti zaradi embolizmov, ki se tvorjio v L atriju.

5. REVMATIČNA BOLEZEN SRCA (RHD)RHD je srčna manifestacija revmatične vročice (RF), ki nastane 2-3 tedne po faringitisu, ki so ga povzročili β-hemolitični streptokoki skupine A in se manifestira tudi na drugih organih (sklepi, koža). V srcu pride do vnetja epikarda, miokarda in perikarda. Najpomembnejše je vnetje na zaklopkah, ki se kaže kot brazgotinjenje in pušča trajno disfunkcijo zaklopk (najpogostejša je mitralna stenoza). V razvitem svetu incidenca revmatočne vročice vpada. (str 404; F:11-18)

Morfologija: vnetne lezije v srcu, ki jih najdemo pri akutni revmatični vročici v srcu, se imenujejo Aschoffova telesca in so sestavljena iz cone hipereozinofilnega ekstracelularnega matriksa, ki je infiltriran z limfociti in makrofagi (Anitschkow celice, ki se lahko povezujejo med sabo in tvorijo celice velikanke). Ker Aschoffova telesca lahko najdemo v kateremkoli delu srca, se bolezen imenuje pankarditis. V perikardialni votlini se nahaja serofibrinozen eksudat, v miokardu so številna Aschoffova telesca razmetana med vezivnim tkivom, na zaklopkah pa se RHD kaže kot mesta fibrinoidne nekroze na zapornih robovih zaklopk, ki tvorijo vegetacije – t.i. verrucae, ki nimajo vpliva na delovnje zaklopk, nastanejo pa zaradi precipitacije fibrina na mestih vnetja. Kronična RHD, pa se kaže kot organizacija akutnega vnetja in posledičnega brazgotinjenja. Pride do debeljenja listov zaklopk,


- 78 -

krajšanja zaklopk in krajšanja chord-tendinae (t.i. fish mouth stenoza; str 404; F:11-18, C,D). Funkcionalno se to kaže kot stenoza in regurgitacija, najpogosteje je prizadeta mitralna zaklopka, sledi jih aortna, nato trikuspidalna, pljučna zaklopka, skoraj nikoli ni prizadeta. Zaradi mitralne stenoze, pride do dilatacije levega atrija, nastanka muralnih trombov. Pride lahko tudi do pljučne hipertenzije in hipertrofije levega ventrikla.

Patogeneza: do bolezni pride zaradi navzkrižne reaktivnosti med M-proteini določenih streptokoknih vrst in glikoproteini na srcu, sklepih in ostalih tkivih. Za nastanek bolezni je potrebna tudi genetska nagnjenost (je neke vrste svtoimunska bolezen). (str 405; F:11-19)

Klinični potek: prvi napadi bolezni se ponavadi pojavijo v odrasli dobi in to 2-3 tedne po prebolelem streptokoknem faringitisu (potreben čas za nastanek protiteles). Bakterije v tem času ponavadi že izginejo. Najpogosteje se manifestira kot artritis (migratorni poliartritis, ki prizadene več sklepov, enega za drugim → le-ti so boleči in zatečeni nekaj dni), bolezen pa spremlja tudi vročina in karditis; z vsako ponovitijo faringitisa se poveča nagnjenost k ponovitvi bolezni. Zaradi stenoze zaklopk, so prisotni šumi, srčna hipertrofija in dilatacija (lahko pride do tvorbe muralnih trombov, ki so žarišče za nadaljno trombembolijo), prisotne so aritmije (predvsem atrijska fibrilacija zaradi stenoze, ker se atrij razširi). Zaklopke so bolj dovzetne za nastanek infekcijskega endokarditisa. Zdravimo z kirurško zamenjavo zaklopk.

Diagnozo se postavi ob seropozitivnosti na streptokokno okužbo in prisotnosti 2 ali več, t.i. Jonesovih kriterijev: 1.) karditis, 2.) poliartritis, 3.) subkutani nodusi, 4.) erythema migrans na koži in 5.) Sydenham chorea – nevrološka motnja, za katero so značilni nepotrebni, hitri gibi.

5. INFEKCIJSKI ENDOKARDITIS (IE)Mikrobi (predvsem ekstracelularne bakterije), lahko povzročijo invazijo srčnih zaklopk in muralnega endokarda, pri čemer pogosto pride do destrukcije spodaj ležečih struktur in tvorbe drobljivih vegetacij na površini. IE razdelimo na:

• akutni endokarditis – destruktivna infekcija prej normalne zaklopke z zelo virulentnim mikroorganizmom, ki kljub zdravljenju z antibiotiki povzroči 50% smrtnost.

• subakutni endokarditis – infekcija z malovirulentnim mikroorganizmom, ki ponavadi kolonizira predhodno okvarjene zaklopke. Po zdravljenju z antibiotiki si pacienti ponavadi opomorejo.

Morfologija: vegetacije so velike (glivične so večje od bakterijskih, a redkejše), krhke in lahko destruktivne (fibrin, vnetnice, mikroorganizmi) in so ponavadi prisotne na zaklopkah (str 407; F:11-20). Najpogosteje sta prizadeti mitralna in aortna, dočim sta pulmunalna in trikuspidalna zaklopka prizadeti pri IV-uživalcih drog. Vegetacije lahko erodirajo v miokard in v njem napravijo absces (str 407;F:11-20). Zaradi drobljivosti vegetacij, so le-te lahko žarišče nastanka sistemskih embolusov, ki po razsejanju povzročijo nastanek septičnih infarktov(saj vsebujejo mikroorganizme). Pri subakutnem IE, imajo vegetacije ponavadi na dnu prisotno granulacijsko tkivo, kar nakazuje na kroničnost.

Patogeneza: dejavniki tveganja, za nastanek IE, so stanja, ki predhodno okvarijo zaklopke (RHD, prolaps mitralke, bikuspidalna aortna zaklopka, “jet streams”, umetne zaklopke…) in tudi stanja, ki oslabijo imunski odgovor gostitelja. Na prej poškodovanih zaklopkah se najpogosteje naseli S. viridans (normalna ustna flora, ob puljenju zoba…). Na prej neokvarjene zaklopke pa se najpogosteje naseli S. aureus (flora kože, pri IV-narkomanih). Pogosti povzročitelji IE so tudi enterokoki, t.i. HACEK skupine (Haemophillus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella, Kingella). Če je antibiotik zdravljenje uspelo, ali pa če so bakterije pregloboko v vegetacijah, da bi se sprostili v kri, dobimo t.i. “culture negative” endokarditis.

Klinični potek: vročina (lahko ni prisotna pri subakutnem), utrujenost, izguba teže, gripi podoben sindrom, splenomegalija (pri subakutnem), šumi (vendar so ponavadi posledica predispozirajočih dejavnikov, ki naredijo zaklopke bolj ranljive)… Diagnozo postavimo na podlagi pozitivne hemokulture in ehokardiografije. Komplikacije so: glomerulonefritis (odlaganje imunskih kompleksov – hematurija, albuminurija…), septikemija, aritmije (invazija miokarda), embolizacija. Zdravimo z antibiotiki.

NEINFEKCIJSKE OBLOGE

NEBAKTERIJSKI TROMBOTIČNI ENDOKARDITISDepozicija fibrinskih mas, trombocitov in drugih komponent krvi na zaklopkah. Obloge so sterilne (brez mikroorganizem), ponavadi se pojavlja na prej normalnih zaklopkah. Povezane z debilnostjo in popuščanjem mišičnine pri teh obolenjih – marantični endokarditis. Obloge so nedestruktivne; kasneje se lahko organizirajo v pasove fibroznega tkiva. Vzroki za nastanek so predvsem hiperkoagulabilna stanja, hiperestrogenska stanja, maligna obolenja; predvsem mucinozni adenokarcinomi. Sam endokarditis je običajno asimptomatičen; zapleti vključujejo embolijo v možgane, srce in druge organe.


- 79 -

LIBMAN-SACKS ENDOKARDITISBolniki z SLE – depozicija imunskih kompleksov z spremljajočim vnetjem. Lahko so locirane na spodnji strani zaklopke, atrijskem/ventrikularnem endokardu. Histološko so fino granulirane, fibrinozne in eozinofilne granulacije z nuklearnim debrisom. Prisoten je valvulitis z fibrinoidno nekrozo.

KARCINOIDNE BOLEZNI SRCADel sistemskega sindroma, ki vključuje pordevanje, drisko, dermatitis, bronhokonstrikcijo in jo povzročajo bioaktivne komponente, ki jih izločajo karcinoidni tumorji (metaboliti serotonina). Srčne lezije nastanejo šele po metastazirnaju v jetrih, kjer se metaboliti ne metabolizirajo več. Največkrat je prizadet endokard in zaklopke D srca. Lezije so iz gladke mišice in kolagenskih fibril z obdajajočim mukopolisaharidnim matriksom. Največkrat pride do trikuspidalne insuficience in pulmonalne stenoze.

UMETNE ZAKLOPKEPoznamo mehanične (doživljenjska antikoagulativna terapija) in bioprostetične (kravja/prašičja; ni antikoagučlantne terapije). Najhujši zaplet so infekcije. Stenozo ali insuficienco ustja lahko zdravimo z vstavitvijo umetne zaklopke. Bolezni, ki najpogosteje povzročijo hude okvare zaklopk oziroma ustij, so kalcifikantna aortna stenoza, mitralna stenoza zaradi ponavljajočega se revmatičnega endokarditisa in miksomatozna degeneracija mitralne zaklopke s prolapsom. Kalcifikantna aortna stenoza je kronična degenerativna bolezen (degenerativna kalcifikantna aortna stenoza) predhodno neokvarjene aortne zaklopke, za katero so značilne distrofične kalcifikacije lističev s posledično stenozo. Klinično se praviloma izrazi šele po 70. letu starosti (senilna kalcifikantna aortna stenoza). Kalcifikantna aortna stenoza se pojavi pogosteje in bolj zgodaj (že po 50. letu starosti) pri ljudeh z bikuspidalno aortno zaklopko, ki je prirojena hiba pri približno enem odstotku ljudi. Praviloma ne povzroča težav do 50. leta starosti. Endokarditis na umetni zaklopki se lahko pojavi kmalu po operaciji (pri 2 do 3 odstotkih) zaradi okužbe med operacijo ali pozneje zaradi prehodnih bakteriemij. Tveganje je približno 0,5-odstotno na leto.

6. KARDIOMIOPATIJESo bolezni srca, ki so posledica intrinzični srčni disfunkciji. Delimo jih na genetske, pridobljene in idiopatične (neznanega vzroka) kardiomiopatije. Bolj klinična pa jih razdeli na: dilatativne (najpogostejša) kardiomiopatije, hipertrofične kardiomiopatije in restriktivne (najredkejša) kardiomiopatije. (str 410; T:11-5)

6.1. DILATATIVNA KARDIOMIOPATIJAZanjo je značilna progresivna dilatacija in kontraktilna disfunkcija srca, ki jo ponavadi spremlja hipertrofija.

Morfologija: srce je povečano (2-3-krat težje kot normalno), ohlapno, z dilatacijo vseh kamer (str 411;F:11-24). Pogosti so muralni trombi. Zaradi dilatacije komor, lahko pride do insuficience zaklopk. Mikroskopsko so miociti hipertrofirani s povečanimi nukleusi, med njimi so razmetane vezivne brazgorine , ki so nastale zaradi miocitne ishemije (zmanjšan dotok (zaradi zmanjšane kontraktilnosti in povečana zahteva (zaradi hipertrofije)-ishemija).

Patogeneza: vzroke za nastanek DCM-ja lahko razvrstimo v eno od naslednjih skupin:• virusi – nukleinske kisline nekaterih enterovirusov (coxsackievirus B) lahko najdemo v miokardiju. To je

način, kako lahko DCM nastane zaradi miokarditisa (patogenezo bomo še opisali), • alkohol in ostali toksini – predvsem acetaldehid (metabolit alkohola) ima direkten toksični efekt na

miokard. Prav tako pomanjkanje tiamina, nekateri keomterapevtiki in kobalt, so lahko kardiotoksični, kar povzroči zmanjšano kontraktilno funkcijo srca,

• genetski dejavniki – predstavljajo cca. ⅓ DCM in se najpogosteje dedujejo avtosomno dominantno. Večina genetskih abnormalnosti prizadene miocitni citoskelet (mutacije v genu za distrofin → X-vezano dedovanje, α-aktin, dezmin,…). Mitohondrijsko dedovanje se opazi pri DCM, ki je posledica mutacij v genih za encime, ki so udeleženi v β-oksidaciji (okrnjena produkcija ATP),

• predporodna kardiomiopatija – nastane pozno v nosečnosti, zaradi hipertenzije (povezane z nosečnostjo), volumske preobremenitve, pomanjkanjem hranil…, ki po porodu spontano izzveni.

Klinični potek – Najpogosteje se znaki pojavijo med 20. in 50. letom, ponavadi se kaže kot počasi napredujoča CHF (dispea…). Pri končnem stadiju DCM je ejekcijska frakcija manj kot 25%, zaradi razširitve, pa pride do mitralne regurgitacije, aritmije in intramuralnih trombov. Smrt nastopi ponavadi zaradi odpovedi srca ali aritmije. Večinoma je presaditev srca edini zanesljiv način zdravljenja.

6.2. HIPERTROFIČNA KARDIOMIOPATIJA


- 80 -

Zanjo so značilni: hipertrofija miokarda, nepravilno diastolično polnjenje in v ⅓ primerov “ventricular outflow obstruction”. Sistolična funkcija je ponavadi ohranjena, ampak zaradi hipertrofije se med diastolo ne relaksira zadosti, kar se kaže v manjših polnitvenih volumnih.

Morfologija: glavna značilnost je hipertrofija brez dilatacije ventrikla (debelejša stena). Septum ponavadi bolj hipertrofira, kot proste stene ventrikla (t.i.asimetrična septalna hipertrofija). Na longitudinalnem prerezu ima votlina “bananast” izgled (str 413;F:11-25A). Po navadi je prisoten endokardialni plak na outflow segmentu ventrikla in zadebelitev anteriornega lističa mitralne zaklopke. Mikroskopsko je prisotna hipertrofija in neorganiziranost miocitov. (str 413; F:11-25,B)

Patogeneza: v večini primerov HCM nastane zaradi točkovni mutacij sakromernih proteinov kontraktilnega aparata (str 413; F:11-25C), najpogosteje β-težke miozinske verige in se deduje avtosomno dominantno z variabilno ekspresivnostjo. Predvideva se, da je HCM posledica hipertrofične kompenzacije miokarda, na zmanjšano kontraktilnost.

Kilnični potek – močno hipertrofiran levi ventrikel, katerega iztisni volumen je (paradoksno) zmanjšan, saj je zaradi hipertrofije ovirano diastolično polnjenje prekata.Poleg tega ima ¼ pacientov dimanično obstrukcijo levega outflow trakta z anteriornim delom mitralke. Zaradi zmanjšanega outputa pride do sekundarne ljučne hipertenzije, kar se kaže v dispnoi. Zaradi hipertrofije in visokih pritiskov v ventriklu, pride do stisnjenja koronark (angina). Zdravimo s terapijo, ki promovira ventrikularno relaksacijo in kirurško ekscizijo obstrukcije outflow trakta.

6.3. RESTRIKTIVNA KARDIOMIOPATIJAZanjo je značilno zmanjšanje v ventrikularni podajnosti, kar prizadene polnjenje med diastolo, dočim sistolična funkcija srca ni prizadeta. Diferencialna diagnoza sta konstriktivni perikardiris ali HCM. Lahko je idiopatska, ali pa srčna manifestacija nekaterih sistemskih bolezni (fibroza, amiloidoza…).

Morfologija: ventrikli so normalno veliki, in niso dilatirani (če pa je, je ponavadi dilatacija bilateralna). Mikroskopsko vidimo intersticijsko fibrozo. Če je posledica nekaterih drugih bolezni, pa lahko namesto fibroze najdemo amiloid…

Dve pomembni RCM sta: • endomiokardialna fibroza – predvsem v Afriki in se kaže, kot gosta fibroza endokardija in

subendokardija, ki se razteza skozi celoten ventrikel. Zaradi tega je zmanjšan volumen in komplianca ventrikla,

• Lofflerjev endomiokarditis – prisotna je endokardialna fibroza, ponavadi z velikimi muralnimi trombi in periferno hipereozinofilijo. Degranulacija eozinofilcev (predvsem glavni bazični protein), najverjetneje povzroči poškodbe endokarda, ki mu sledi nekroza endomiokardija in posledično brazgotinjenje.

7. MIOKARDITISJe vnetje miokarda, ki botruje nastanku poškodbe le-tega.

Morfologija: med miokarditisom, je srce normalno, ali pa malo dilatirano. Pogoste so blede cone, ki se izmenjujejo s conami krvavitev. Pogosto so prisotni stenski trombi. Mikroskopsko je prisoten vnetni infiltrat s fokalno nekrozo (str 415; F:11-26) najpogostejši je limfocitni miokarditis, pomembni so tudi: preobčutljivostni miokarditis – intersticijski in perivaskularni infiltrat makrofagov in limfocitov; veliko-celični miokarditis – razširjen inflamitorni infiltrat z multicelularnimi velikankami in najverjetneje predstavlja agresivni del spektra limfocitnega miokarditisa. Nekroza je ponavadi prominentna. Chagasov miokarditis – prisotni so tripanosomi, ki jih spremlja infiltrat nevtrofilcev, limfocitov….

Patogeneza – najpogostejši je virusni miokarditis (največkrat coxackievirus A in B, redkeje CMV, HIV,…) (str 415; T:11-6). Nekateri virusi so lahko direktno citolitični, drugi povzročijo nastanek navzkrižno-reaktivnih protiteles. Poškodba je najpogosteje povzročena zaradi imunskega odgovora gostitelja. Pri ne-virusnih miokarditisih so lahko vzroki paraziti → Trypanosoma cruzi (šagas, predvsem v J. Ameriki,), T. gondii (mačke, predvsem miokarditis pri imuno-oslabljenih), pogosta je tudi trihinoza; bakterije → Borrelia burgdorferi lahko povzroči miokarditis, ki oslabi prevodni sistem – potreben je pacemaker (začasni); ali pa je miokarditis nemikrobni (SLE, preobčutljivost na zdravila,…)

Klinični potek – lahko je asimptomatičen, lahko pa povzroči odpovedovanje srca, aritmije in celo smrt. Po navadi pa je prisotna vročina, utrujenost, dispnea, palpitacije. Pacienti lahko tekom let napredujejo iz miokarditisa v DMC.

8. BOLEZNI PERIKARDA


- 81 -

8.1. PERIKARDITISPrimarni perikarditis ni pogost in ga ponavadi povzročijo infekcije (predvsem virusi). Večinoma je perikarditis sekundaren in nastane po akutnem MI, operaciji,… Najpogostejša sistemska bolezen povezana s perikarditisom je uremija, pa tudi SLE, RF… Resolucije perikarditisa so lahko:

• hemodinamske komplikacije • esolucija brez posledic in • progresija v kronično fibrozo

Morfologija: akutni perikarditis – fibrinozni eksudat (uremija in virusni perikarditis), fibropurulentni eksudat (bakterijski perikarditis; str.416; F:11-27), z areami kazeoze (tuberkulozni perikarditis), fibrohemoragični eksudat (zaradi malignih tvorb). Resolucija fibroznega in fibropurulentnega perikarditisa je brez problemov, pri kazeoznem perikarditisu, pa lahko pride do fibroze. Kronični perikarditis – fibrozne brazgotine so lahko zelo mile, lahko pa popolnoma zapolnijo perikardno votlino, nastane nefleksibilna vreča, ki ovira diastolično polnjenje (t.i. konstriktivni perikarditis).

Klinični potek: bolečina v prsih, ki se stopnjuje ob naslanjanju. Lahko vodi do tamponade srca, z zmanjšanim MV in šokom. Podoben je RCM-ju.

8.2. PERIKARDIALNI IZLIVI Pomenijo, da tekočina v perikardialni votlini preseže normalno vrednost (30-50 ml serozne tekočine). Perikardialne effuzije so lahko:

• serozne — CHF, hipoalbuminemija, • serosanguinozne — malignost, ruptura, • hilozne — limfatična obstrukcija v mediastinumu.

Klinične posledice so odvisne od količne in hitrosti nabiranja tekočine v perikardialni votlini: če se nabira tekočina počasi, se lahko perikard razširi → lahko sprejme do 1l tekočine; pri hitrem nabiranju (rupura sene ventrikla...) pa je usodnih že 200-300 ml tekočine. Pride do tamponade srca, kar ovira diastolično polnjenje.

9. TUMORJI SRCA Najpogostejši tumor srca je metastatski (predvsem iz pljuč, limfomov, tumorjev dojk…). Primarni tumorji srca so redki in ponavadi benigni. Šele 5. najpogostejši (angiosarkom), je maligen.

9.1. MIKSOM – najpogostejši primarni tumor srca pri odraslih, ki se pojavlja predvsem v levem atriju (str 417; F:11-28)

Morfologija: miksomi so ponavadi izolirani in locirani v fossi ovalis v atrijskem septumu. Lahko so zelo veliki (do 10 cm). Velikokrat so zadosti mobilni, da lahko zanihajo v mitralno in trikuspidalno ustje ter povzročijo prehodno obstrukcijo le-tega. Histološko so to miksomatozne celice, ki kažejo endotelijsko, GMC in/ali fibroblastno diferenciacijo in so obdane z mukopolisaharidnim matriksom.

Klinični potek: obstrukcija, embolizacija, bolečin in vročina (zaradi IL-6, ki je mediator akutne faze). Zdravimo ga z resekcijo.

9.2. RABDOMIOM – najpogostejši primarni tumor srca pri otrocih, pogost pa je tudi pri pacientih s tuberkulozo. Povzroča obstrukcijo. Zanj so značilne “spider cells”. Ostali benigni pa so: lipom, papilarni fibroelastom,…

Transplantacije → učbenik!


- 82 -

PATOLOGIJA HEMOPOETIČNEGA IN LIMFOPOETIČNEGA SISTEMA

1.MOTNJE RDEČIH KRVNIČKAnemija je zmanjšanje oksiformne kapacitete krvi, ki ponavadi nastane zaradi zmanjšanja celotne količine eritrocitov v krvi. (str. 423; T:12-1 klasifikacija anemij). Anemija ponavadi sproži sproščanje eritropoetina iz ledvic, kar sproži povečano eritropoezo, ki se kaže kot povečana količina eritroidnih prekurzorjev v kostnem mozgu; eritropoeza, pa se lahko preseli tudi v druge organe (vranica, jetra…). Povečano eritropoezo označuje povečanje retikulocitov v periferni krvi (retikulocitoza), dočim zmanjšano eritropoezo označuje zmanjšanje teh celic (retikulopenija). Eritrocite v anemičnem osebku označimo z velikostjo le-teh (normocitna, mikrocitna, makrocitna), z vsebnostjo Hb v le-teh (normokromna,…) in z opisovanjem oblike. Poznamo naslednje laboratorijske parametre:

• mean cellular volume (MCV) – povprečen volumen eritrocita, ki je podan v femtolitrih, • mean cell hemoglobin (MCH) – povprečno maso Hb na eritrocitu (v pikogramih),• mean cell Hb concentracion (MCHC) — povprečna koncentracija Hb v danem volumnu E, • “red cell distribution width” (RDW — koeficient variacije velikosti eritrocitov.

→ (normalne vrednosti; str 423; T:12-2).

Klinični znaki anemije so odvisni od njene resnosti, hitrosti nastanka, patogenetičnega mehanizma. Če anemija nastaja počasi, kompenzatorni mehanizmi delno kompenzirajo motnjo (povečan volumen plazme, povečan MV, povečana frekvenca dihanja, povečana koncentracija 2,3,-bifosfoglicerata v eritrocitih.…). Vsem anemijam je skupna bledica, utrujenost, brezbrižnost,… Pri specifičnih podtipih (hemolitična, kongenitalna,…) pa so lahko prisotni še specifični simptomi (npr. zlatenica zaradi nekonjugiranega bilirubina pri hemolitični anemiji).

1.1. HEMORAGIČNE ANEMIJEHujša nevarnost od anemije, je pri akutni krvavitvi hipovolemija. Hemodilucija se začne takoj (max. efekt po 2-3 dneh). Anemija je normocitna in normokromna, zvišan je eritropoetin in prisotna je retikulocitoza. Pri kroničnih krvavitvah pride do izgub zalog železa, in nastanejo anemije zaradi premajhne produkcije

1.2. HEMOLITIČNE ANEMIJENormalna življenjska doba eritrocita je 120 dni. Hemolitilčna anemija je tista anemija, pri kateri je pospešena razgradnja eritrocitov. Vseh hemolitičnim anemijam je skupno:

• povečana razgradnja eritrocitov, • kompenzatorna eritropoeza in posledično retikulocitoza (lahko pride do eritropoeze tudi v jetrih, vranici in

bezgavkah), • retencija produktov destrukcije eritrocitov.

Hemoliza je lahko: • intravaskularna hemoliza – mehanična travma (slaba zaklopka), biokemični ali fizikalni faktorji

(komplement)… Pripeljejo do hemoglobinemije, hemoglobinurije in in hemosiderinurije. Pretvorba hema v bilirubin, lahko povzroči hiperbiliruminemijo in zlatenico. Haptoglobin (plazemski protein, ki se veže na cirkulirajoči Hb) je znižan.

• ekstravaskularna hemoliza – poteka predvsem v vranici in jetrih. Hemoglobinemija in hemoglobinurija nista prisotni, vendar lahko pride do zlatenice in s časom nastanejo žolčni kamni, ki so bogati z bilirubinom. Haptoglobin je znižan (saj nekaj Hb iz RES-a uide v žile). Po navadi je prisotna splenomegalija.

1.2.1. DEDNA SFEROCITOZAZaradi podedovanega defekta, ki prizadene celično membrano eritrocita (E), so le-ti sferične oblike, manj deformabilni in bolj občutljivi na destrukcijo. Deduje se avtosomno dominantno, do mutacij pa pride najpogosteje v genih za spektrin, ankirin in band-3 protein in tudi drugih komponentah podplazemskega skeleta. Ti proteini skrbijo za normalno obliko, velikost in deformabilnost E. Zaradi mutacij E začnejo izgubljati fragmente (izgubljanje S napram V), dokler ne postanejo sferični (“najboljše” razmerje med volumnom in površino, če ni prej omenjenih proteinov) (str 425; F:12-1). Ker so ti E manj deformabilni, se težko premikajo po žilju vranice, ostanejo v njej ujeti, kjer jih fagocitirajo makrofagi (če se odstrani vranica, se anemija odpravi).

Morfologija: (str. 425; F:12-2) na razmazu periferne krvi, so eritrociti sferične oblike (izgubijo osrednjo bledo cono). Zaradi anemije pride do retikulocitoze. Prisotna je splenomegalija (med 500-1000g), zaradi kongestije Billrothovih povezkov in zaradi povečane količine mononuklearnih fagocitov. Lahko je prisotna sistemska hemosideroza in žolčni kamni, ter ostali znaki hemolitičnih anemij.


- 83 -

Klinični potek: anemija, splenomegalija in zlatenica. Anemija je srednje resna, zaradi sferične oblike, so eritrociti bolj osmotsko drobljivi, če jih postavimo v hipotonično raztopino (diagnostika). Klinični potek ponavadi zaznamujejo aplastične krize. Npr. okužba z parvovirusom B-19, ki zaustavi eritropoezo, kar se ob povečani razgradnji pokaže kot huda anemija že po nekaj dneh (normalni posamezniki, bi okužbo z B19 preživeli asimptomatično). Zdravi se lahko s splenektomijo (treba je pretehtati + in -; pri otrocih se ponavadi ne izvaja).

1.2.2 ANEMIJA SRPASTIH CELICJe prototip hemoglobinopatij (motenj, pri katerih je prisoten defekten Hb). Do anemije srpastih celc, pride zaradi točkovne mutacije v genu za β-verigo Hb, zaradi česar v odraslem pacientu namesto HbA (2α2β) oz. HbA2 (2α2δ) prevladuje HbS, ki ima napako na β-verigi. Heterozigotnost za ta gen, je v predelih Afrike, kjer pravladuje malarija zelo velika (30%), saj HbS nekoliko varuje pred okužbo z Plasmodium falciparum malariae.

Patogeneza: mutacija povzroči menjavo glutaminske kislin z valinom, kar povzroči, da po deoksigenaciji Hb na periferiji pride do kristalizacije le-tega (HbS ni tako topen, kot normalen Hb). Eritrociti dobijo srpasto obliko (str 426;F:12-3), ki se po reoksigenaciji popravi, vendar ponovitve t.i. “srpljenja” povzročijo poškodbo na membranah → pride do akumulacije Ca2+ in izgube K+, kar privede do tega, da celica ostane dokončno v srpasti obliki. Ali bo do “srpljenja” prišlo, pa je odvisno od večih dejavnikov:

• prisotnost ostalih vrst Hb — HbA se dosti slabše povezuje s HbS, kot se ta sam s sabo, zato je pri heterozigotih (40% HbS) malo “srpljenja”. Prav tako se HbF slabše povezuje s HbS, zato se anemija srpastih celic pokaže šele 6 mesecev po rojstvu.

• koncentracija HbS v celici – večja je koncentracija HbS, več je “srpljenja”. Dehidracija pospeši “srpljenje”, prav tako so heterozigoti zaradi nizke koncentracije HbS manj prizadeti.

• dolžina časa, ko je celica izpostavljena nizkim koncentracijam O2. – normalnen čas, ki je potreben za prehod E skozi kapilarno mrežje ni zadosten, da bi večina E postalo srpastih. Srpljenje je omejeno na kapilarna mrežja, kjer je pretok krvi počasen (vranica, kostni mozeg). Pri ostalih kapilarnih mrežjih pa lahko povzročijo povečano srpljenje naslednji dejavniki:

o vnetje povzroči, adhezijo levkocitov in povečano permeabilnost kapilarnega mrežja (poveča se viskoznost krvi), kar upočasni prehod krvi skozi mrežje → srpljenje,

o adhezija E na endotelij – zaradi poškodb membrane so E, ki vsebujejo HbS, dosti bolj lepljivi, kot normalni E, kar znova zavleče njihov prehod skozi kapilarno mrežje → večja verjetnost za srpljenje.

Zaradi srpljenja pride do poškodbe membrane → dehidracija eritrocita (saj membrana postane prehodna za ione), celice postanejo nepopravljivo srpaste → degradacija v vranici → anemija (normalna življenjska doba srpastih E je 20 dni). Poleg tega pa srpljenje povzroči obstrukcijo mikrovaskulature – nastanek mikroinfarktov (pogostejša med vnetjem, dehidracijo, acidozo…) (str 427;F:12-4).

Morfologija: v perifernih razmazih so celice srpastih oblik. Zaradi anemije in vaskularne staze, pride do maščobnih sprememb v jetrih, srcu in ledvičnih tubulih. Hipercelularen kostni mozeg (zaradi anemije ) → v kosteh lahko pride od reabsorbcije in ponovne formacije kosti → prominentne ličnice; prisotna je tudi ekstramedularna hematopoeza. Pri otrocih se pojavi splenomegalija (zaradi kongestije srpastih celic). Vendar pa zaradi infarktov, ki jih povzročajo srpaste celice (predvsem v vranici), vranica s časom postane le kup neuporabne fibrozne mase (t.i. avtosplenoktomija). Infarkt lahko prizadene katerikoli organ. Prisotni so tudi žolčni kamni in hemosideroza (kot pri ostalih hemolitičnih anemijah).

Klinični potek: anemija je resna, Ht je med 18 in 30%, prisotna je retikulocitoza in hiperbilirubinemija. Najnevarnejša so t.i. boleča krizna obdobja (zaprtje mikrovaskulature zaradi vnetja ipd.), ki se lahko zgodijo v kateremkoli organu, vendar sta najbolj na udaru vranica in kostni mozeg → nekroza. Lahko pride tudi do t.i. akutnega prsnega sindroma, ki nastane zaradi pljučnih infektov ali pa embolusov, ki pridejo iz nekrotičnega mozga → pride do vnetja pljuč, tok krvi se upočasni, kar vodi do srpljenja v pljučnih kapilarah (ki so hipoksemične), kar vodi v začaran krog sistemske in pljučne hipoksemije. Lahko pride tudi do kapi CŽS. Ta dva vzroka sta najpogosteje povezana s smrtjo pri pacientih z anemijo srpastih celic. Prisotne so tudi aplastične krize (ko je zaradi infekcije KM (B-19), eritropoeza zaustavljena), kar privede do epizod hude anemije. Prav tako so zaradi avtosplenotomije pacienti nagnjeni k infekcijam z inkapsuliranimi baketerijami (pnevmokoki, Salmonella osteomielitis). Diagnozo postavimo na podlagi razmaza periferne krvi in elektroforeze Hb (iščemo HbS). Pri heterozigotih je bolezen ponavadi asimptomatična, le pri vadbi na višinah, se lahko pokažejo kakšni simptomi. Zdravimo simptomatsko → hidroksiurea (inhibitor DNA sinteze, ki poveča količino HbF, deluje proti-vnetno; poveča MCV, hemi pa ga oksidirajo v NO, ki je vazodilatator). Poleg tega je pomembna profilaksa s penicilinom, zaradi (avto)splenoktomije.

1.2.3. TALASEMIJEJe heterogena skupina bolezni, katerih skupna značilnost je neravnovesje med sintezo α in β-verige Hb. Zaradi tega pride do pomanjkanja Hb in posledične anemije, ter zaradi nakopičenja neporabljenih verig do


- 84 -

sekundarnih abnormalnosti v E. Deduje se avtosomno kodominantno. Od vsakega starša dobimo 1 gen za β-verigo (skupaj imamo 2 gena za β-verige) in po 2 gena za α-verigo (skupaj imamo tako 4 gene za α-verigo). Talasemije so pogoste med Mediteranci, Afričani in Azijci.

1.2.3.1. β – TALASEMIJE – poznamo 2 tipa β-talasemij: • β0 talasemijo, pri kateri dani gen ni sposoben producirati β-verig in • β+ talasemijo, pri kateri je hitrost sinteze β-verig danega gena zmanjšana.

Posamezniki, ki podedujejo en prizadet alel in en normalen alel, imajo β-talasemijo minor, bolniki, ki podedujejo β0 β+ ali β0 β0 alela imajo β-talasemijo major, tisti, ki pa podedujejo 2 β+ alela imajo β-talasemijo intermedio.Najpogostejše mutacije,ki povzročijo β-talasemijo so substitucije ene baze in jih na molekularni podlagi razdelimo v 3 skupine (str 429; T12-3)

• mutacije v promotorski regiji gena za β-verigo ponavadi povzročijo zmanjšano hitrost sinteze in tako nastane β+ alel,

• mutacije v kodirajoči regiji gena ponavadi povzročijo nastanek nefunkcionalnega proteina – nastanek β0 alela,

• mutacije, ki vodijo v nenormalno procesiranje mRNA so najpogosteje odgovorne za β-talasemije. Če pride do mutacije v navadnem “splice junctionu”, to pa povzroči, da ne pride do normalnega splicinga in mRNA se razgradi v jedru (β0 alel). Če pa do mutacije pride v nekodirajočem intronu in to npr. ustvari novo splice mesto, pride do situacije, pri kateri bodo nekatere mRNA normalne, druge pa (zaradi novega splice mesta) nenormalne (nastane β+ alel).

Pri β-talasemiji, zaradi nezadostne produkcije β-verige, ne pride do zadostne formacije HbA, zato pride do anemije, ki je hipokromna in mikrocitna (nizek MCHC). Prav tako pa α-verige, ki so v presežku, povzročijo zadosti škode na E, da pride do ekstravaskularne hemolize (str 430; F:12-6). Prav tako so bolj podvržene poškodbam eritroidne progenitorne celice (nakopičenje α-verig), zato pride do intramedularne destrukcije eritroidnih prekurzorjev (neefektivna eritropoeza) → povečana absorbcija Fe in Fe overload (hemosideroza).

1.2.3.2. α-TALASEMIJA – nastanejo najpogosteje zaradi delecij na α-globinskih lokusih: delecija vseh 4. α-globinskih genov se odraža v smrti fetusa (ni zmožen tvoriti HbF); izguba treh α-globinskih genov se pozna kot presežek β-verig, pride do tvorbe 4β tetramerov (t.i. HbH), ki naredijo dosti manj škode membranam kot α-verige, ki so nakopičene → manjša anemija in bolj efektivna eritropoeza, kot pri β-talasemiji. HbH ima tudi veliko afiniteto do kisika, kar povzroči, da zelo slabo oddaja kisik na periferiji.

Morfologija (α in β): β-talasemija minor – razmaz periferne krvi, pokaže prisotnost hipokromnih mikrocitov. Pogosto so prisotne t.i. tarčne celice (Hb se nabere v centru). Pri razmazih pacientov z β-talasemijo major, je hipokromnost in mikrocitnost dosti bolj izražena, prisotni so poikiliociti, anizocitoza in retikulocitoza. Zaradi neefektivne eritropoeze in hemolize, pride do hude anemije in posledične hude hiperplazije kostnega mozga ki lahko povzroči deformacije skeleta in onemogoči rast kosti. Prisotna je ekstramedularna hematopoeza in hiperplazija mononuklearnih fagocitnih celic, kar se kaže kot hepatosplenomegalija in limfadenopatija. Ker neefektivni eritroidni prekurzorji zahtevajo veliko hranil, pride od kaheksije, ter po daljšem času tudi do hemosideroze.

Klinični potek (α in β): β-talasemija major se kaže kot zaostalost v rasti. Otroci potrebujejo številne transfuzije krvi, kar se počasi kaže kot “iron overload” (zaradi transfuzij in povečane absorbcije železa zavoljo neustrezne hematopoeze), zato moramo bolnike zdraviti z kelatorji železa, da preprečimo odpoved srca, ki nastane zaradi hemosideroze. Učinkovita je transplantacija KM. β-talasemija minor se ponavadi kaže le kot blaga mikrocitna hipokromna anemija (diagnoza). HbH bolezen – (odsotnost 3-h α-globinskih genov) anemija je zmerna (glej zgoraj), ni potrebnih transfuzij, kar posledično ne pripelje do preobremenitve z železom. Delecija dveh α-globinskih genov se kaže kot blaga anemija z mikrocitnimi, hipokromnimi celicami.

1.2.4. POMANJKANJE GLUKOZA-6-P DEHIDROGENAZEEncime, ki ohranjajo glutation v reduciranem (GSH) stanju omogočajo, da se lahko eritrociti borijo proti oksidativnim poškodbam s strani prostih radikalov, ki lahko vodijo v hemolitične anemije. Od teh encimov je najpogosteje prizadet encim G6PD, ki se nahaja na X-kromosomu. Poznano več kot 400 mutacij. Ena izmed njih je G6PD A-, kjer ima encim normalno aktivnost, vendar je njegova razpolovna doba skrajšana (najbolj so prizadeti starejši encimi). Po navadi je bolezen asimptomatska (saj tudi ob propadu starejših celic, to kompenzira eritropoeza mladih E), dokler nek faktor ne sproži povečanega oksidativnega stresa (antimalariki, sulfonamidi, infekcije → najpogosteje, saj vnetne celice kot obrambni odgovor izdelujejo ROS,…), ki povzroči, da se globinske skupine (ki imajo sulfhidrilne skupine) oksidirajo in precipitirajo – nastanejo Heinzova telesca, ki poškodujejo celično membrano in povzročijo nastanek intravaskularne hemolize. Manj poškodovane celice izgubijo deformabilnost in iz njih nastanejo t.i. “oglodane celice”, ko fagociti v vranici poskušajo odstraniti Heinzova telesca (str 432; F:12-7), poleg tega pa zaradi zmanjšane deformabilnosti ostanejo ujete v Billrothovih


- 85 -

povezkih (ekstravaskularna hemoliza). Moški so ponavadi močno prizadeti, pri ženskah pa lahko pride do t.i. “neugodne lionizacije”, pri čemer je inaktiviranih več X-ov z normalnim genom, kar pripelje do različne ekspresivnosti bolezni pri ženskah.

1.2.5. PAROKSIMALNA NOČNA HEMOGLOBINURIAPNH nastane zaradi membranskega defekta pri mutaciji, ki prizadene mieloidne matične celice. Mutacija v genu PIGA, povzroči, da se na membrani E ne izražajo določeni proteini (t.i. PIG), med njimi tudi nekateri, ki preprečujejo spontano aktivacijo komplementa na površini E. E so občutljivi na lizo s komplementom. Liza se ponoči poveča, ker nizek pH, ki nastane zaradi retencije CO2 promovira hemolizo. Ti proteini manjkajo tudi na membranah trombocitov in granulocitov, kar razloži podvrženost pacientov z anemijo infekcijam in intravaskularnim trombozam. PNH se deduje vezano na X-kromosom in ker so prizadete vse mieloidne celice, najverjetneje pride do mutacije že v multipotentni matični celici. Ker imajo vsi posamezniki vsaj malo pomanjkanja PIG proteinov, najverjetneje do PNH-ja pride v primerih, ko imajo PIG-free celice preživetveno prednost pred PIG normalnimi celicami. PIG so lahko antigeni, ki jih prepoznajo avtoprotitelesa pri aplastični anemiji, kar povzroči ekspanzijo klona PIG-free celic.

1.2.6. IMUNOHEMOLITIČNA ANEMIJA (str 433; :12-4)Nastane zaradi avtoprotiteles, ki prepoznajo antigene na E in jih označijo za destrukcijo. Diagnosticiramo jih s pomočjo Coombovega antiglobulinskega testa, ki pregleduje prisotnost frakcij komplementa ali pa Ig na površini E. Bolnikovo kri zmešamo s protitelesi proti humanim Ig oz. humanim frakcijam komplementa. Če so Ig ali pa komplement opsonizirali E, bo dodatek teh protiteles sprožil aglutinacijo krvi. Delimo pa jih na:

• TOPLE IMUNOHEMOLITIČNE ANEMIJE – povzročajo jih IgG ali IgA protitelesa, ki so aktivna pri 37° C. Po navadi je idiopatična, lahko je v sklopu drugih (predvsem avtoimunskih → SLE…) bolezni ali pa jo sprožijo zdravila. Avtoprotitelesa opsonizirajo E ter povzročijo intravaskularno hemolizo (komplement), ali pa povzročijo, da jih fagocitirajo fagociti (predvsem vranica). Prisotni so sferociti (najverjetneje zaradi odgriznjenja dela membrane med poskusom fagocitoze opsoniziranih E). Prisotna je kronična anemija in splenomegalija. Patogeneza: zdravila, ki omogočijo nastanek protiteles, lahko delujejo tako, da spremenijo epitope površinskih proteinov (imunaki sistem to spozna kot tujek; tako deluje α-metildopa – predvsem protitelesa proti Rh skupini antigenov), ali pa delujejo kot hapteni, proti katerim je usmerjen imunski odziv in se vežejo na površinske molekule na E.

• MRZLE IMUNOHEMOLITIČNE ANEMIJE – za te anemije so odgovorni IgM, ki postanejo aktivni pri 30° C (distalni deli prstov, uhlji,...). Tam se vežejo na antigene na eritrocitih, na njih pa se vežejo frakcije komplementa (npr. C3b, katerega aktivacija pa je neučinkovita pri 30°C). Kompleks pride znova v center telelsa (37°C), kjer se IgM odveže, frakcije komplementa pa ostanejo → C3b označene E fagocitirajo celice mononuklearnega fagocitnega sistema (ekstravaskularna hemoliza). Lahko nastane kot idiopatičen fenomen, ali pa v povezavi z limfoidnimi neoplazmami. Pogosto je prisoten Raynaudov fenomen.

1.2.7. HEMOLITIČNE ANEMIJE ZARADI MEHANIČNE TRAVMEKlinično pomembne so hemolitične anemije povezane z umetnimi srčnimi zaklopkami in z zoženjem ali obstrukcijo žilja. Pri umetnih zaklopkah se krvničke poškodujejo zaradi delovanja strižnih sil, ki nastajajo zaradi turbulentnega toka krvi in nenormalnih gradientov tlakov ob umetni zaklopki. Mikroangiopatične hemolitične anemije pa so posledica prehoda eritrocitov skozi nenormalno zožene žile. Najpogosteje je obstrukcija žilja posledica odlaganja fibrinskih depozitov v male žile povsod po telesu v povezavi z diseminirano intravaskularno koagulacijo — DIC. Drugi možni vzroki so še: maligna hipertenzija, SLE, trombotična trombocitopenična purpura, hemolitični uremični sindrom in diseminiran rak. Morfološke spremembe poškodovanih eritrocitov: eritrociti v obliki mlinskega kamna, čelade, trikotnika... 1.2.8. MALARIJAZa njo zboli približno 200 milijonov ljudi na leto; endemična je v Aziji in Afriki. Vse oblike se prenašajo na človeka z ugrizom samice komarja Anopheles. Značilni klinični znaki in anatomske spremembe so posledica: (1) plaz novih merozoitov, ki se sprostijo iz eritrocitov v 48h ali 72h intervalih, povzroči nastanek mrzlice, visoke vročine in potenja; (2) parazit uniči številne eritrocite in povzroči nastanek hemolitične anemije; (3) Iz poškodovanih celic se poleg merozoitov sprosti še značilen rjav pigment, verjetno derivat Hb, ki povzroči obarvanje primarno v vranici, lahko pa tudi v jetrih, bezgavkah in kostnem mozgu; (4) zaradi aktivacije fagocitnega obrambnega mehanizma, pride do značilne hiperplazije mononuklearnega fagocitnega sistema po celotnem telesu, kar se kaže z masivno splenomegalijo, redkeje tudi s hepatomegalijo. Klinično: pogosto smrtna falciparum malarija prizadene predvsem možgane – cerebralna malarija. Okuženi eritrociti imajo tendenco k agregaciji in adherenci na endotelij – pride do kopičenja eritrocitov v postkapilarnih venulah. Žile možganov so napolnjene z okuženimi eritrociti in zamašene z mikrotrombi. Bolezen hitro napreduje, razvije se visoka vročina, mrazenje, zmedenost,


- 86 -

koma in smrt v nekaj dneh ali tednih. Pri bolj kroničnem poteku je pogost zaplet “blackwater fever”, ki je povezan z masivno hemolizo, zlatenico, hemoglobinemijo in hemoglobinurijo.

1.3. ANEMIJE ZARADI ZMANJŠANE ERITROPOEZE

1.3.1. ANEMIJA ZARADI POMANJKANJA ŽELEZAPredvsem je prisotna v razvijajočih se državah. 80% Fe v telesu se nahaja v Hb-ju, ostalo najdemo v mioglobinu in Fe-vsebujočih encimih. Železo je spravljeno v obliki hemosiderina in feritina predvsem v jetrih, vranici in KM. Serumski feritin, ker pride iz shrambenih zalog), je indikator zadostnosti Fe zalog. V plazmi se Fe prenaša vezan na transferin. V telesu ni poti, ki bi nadzorovala izločanje železa in tako homeostaza Fe temelji predvsem na razmerju med nadzorovanim vnosom in nenadzorovanim izločanjem (predvsem se izloča z luščenjem epitelija, predvsem GIT in kože, ki vsebuje Fe vezano na feritin). Absorbcija Fe se dogaja v duodenumu (str 436; F:12-9), kjer Fe vstopi v enterocite, nato pa se ga le del absorbiranega z delovanjem feroportina prenese v plazmo, kjer se veže na transferin, večino pa ga ostane vezanega na feritin v enterocitih, kjer se skupaj z epitelijskimi celicami odlušči in izloči skozi feces. Ko je v telesu pomanjkanje železa, oz. pa pri neučinkoviti eritropoezi, se veliko Fe transportira v kri (ob zadostnih količinah Fe v telesu, ga večina ostane vezanega na feritin), kar lahko vodi v preobremenitev z železom. Nizke koncentracije Fe, ki lahko povzročijo anemijo, so lahko posledica:

• nizkega vnosa železa (zelo redko), predvsem pri strogih veganih, • slabe absorbcije (celiakija, gastroktemija), • povečane potrebe po železu (nosečnost, otroška doba), • kronična izguba krvi (najpogostejši vzrok anemije zaradi pomanjkanja železa v Z-svetu), ki se lahko

izgublja iz GIT-a (ulkusi, rak kolona…) ali iz ženskega urogenitalnega sistema.

Zaradi pomanjkanja železa pride do padca feritina v serumu, zmanjšanja Fe v serumu in povečanja vezavne kapacitete seruma za Fe. Končno pride do zmanjšane sinteze Hb in posledične anemije. Lahko pride celo do imunoinkompetence.

Morfologija: anemija je ponavadi blaga, mikrocitna in hipokromna (str 436; F:12-10). Iz neznanih razlogov je povečano št. trombocitov. Povišan je eritropoetin, vendar je zaradi pomanjkanja Fe celularnost KM le malo povečana.

Klinični potek: ponavadi je anemija asimptomatska, lahko pa se pojavi slabost, šibkost, bledica in pri kronični anemiji, lahko pride do tanjšanja nohtov. Lahko pride do nevroloških komplikacij, t.i. “pica” (želja po hranjenju z blatom, glino). Laboratorij: hipokromna, mikrocitna anemija, z nizkimi serumskimi koncantracijami feritina, nizko saturacijo transferina, povečana sposobnost vezave Fe ter hiter odziv na terapijo z Fe.

1.3.2. ANEMIJE ZARADI KRONIČNIH BOLEZNIAnemija nastane zaradi sekvestracije Fe v celicah retikulorndotelijskega sistema zaradi prisotnosti vnetnih mediatorjev (odtegovanje Fe inhibira rast Fe-odvisnih mikroorganizmov; lahko pospeši nekatere aspekte imunskega sistema). Nastane pri velikem številu vnetij:

• kronične infekcije z mikrobi (osteomielitis…), • kronične imunske motnje (RA…), • neoplazme (Hodgkinov limfom, rak dojk…)

Serumska koncentracija Fe je ponavadi nizka, celice so lahko ali normocitne in normokromne, ali pa mikrocitne ter hipokromne (anemija zaradi pomanjkanja Fe). Povečano je shranjevanje Fe v KM, povečana je konc. feritina, in zmanjšana totalna Fe-vezavna kapaciteta seruma. To nastane zaradi visokih koncentracij hepcidina, ki zavre prenos Fe iz zbira v mononuklearnih fagocitnih celicah v eritroidne prekurzorje in nastaja v jetrih kot odgovor na visoke koncentracije citokinov.

1.3.3. MEGALOBLASTNE ANEMIJEPatogeneza: pri megaloblastnih anemijah, pride do celičnega gigantizma, zaradi zmanjšane sinteze DNA, ki zaustavi maturacijo nukleusa in posledično delitev celice. Ob nespremenjeni rasti celice (sinteza RNA je neovirana), pride do nuklearno-citoplazmatske asinhronije. Nekateri megaloblasti so podvrženi apoptozi, vendar je na splošno, zaradi manjšega števila delitev, število celic manjše, kar pripelje do anemije.

Morfologija: kostni mozeg je hipocelularen (veliko št. megaloblastov, ki so dosti večji od normoblastov) (str 437; F:12-11). Prav tako tudi granulocitni prekurzorji kažejo jedrno-citoplazmatsko asinhronijo, prisotni so tudi povečani megakariociti. V periferni krvi najprej opazimo hipersegmentirane granulocite (5 in več segmentov; ponavadi 3-4). E so veliki, v obliki jajca, MCV = 110 fl. Prisotne so tudi veliki nenormalno oblikovani trombociti.


- 87 -

1.3.3.1. ANEMIJA ZARADI POMANJKANJA FOLATA – ni pogosta, prisotna pa je v nerazvitih državah (kjer primanjkuje folata v hrani), pri nosečnicah ter ljudeh s kronično hemolitično anemijo (kjer je potreba po folatu povečana). Folat se najhaja v večini sadja in zelenjave, vendar ga 10-15 minutno kuhanje uničita. Absorbira se v obliki monoglutamata v zgornji tretjini tankega črevesa (absorbcija je omejena pri celiakiji, “tropical sprue”…). V krvi se transportira v monoglutamatni obliki, v celicah pa je naprej metaboliziran v številne derivate, za našo razlago pa je pomembna pretvorba iz dihidrofolata v tetrahidrofolat (dihidrofolat reduktaza). Tetrahidrofolat služi kot prenašalec C1 ogljikovih skupin v procesih, ki so udeleženi v sintezi purinov in timidilata. Če je folata premalo, je premalo prekurzorjev zadolženih za sintezo DNA in pride do megaloblastne anemije. Megaloblastna anemija se kaže kot utrujenost in šibkost, še posebej pri alkoholikih pa lahko obstajajo tudi številne avitaminoze. Ker je v GIT-u celična premena tudi hitra, se pomanjkanje folata kaže tudi na celicah GIT-a (boleč jezik, cheiloza…). Do nevroloških simptomov ponavadi ne pride.

1.3.3.2. ANEMIJA ZARADI POMANJKANJA B12 (PERNICIOZNA ANEMIJA) – anemija zaradi pomanjkanja B12 je megaloblastna anemija, vendar pa je zaradi pomanjkanja kobalamina prisotna tudi demielinizacija živčnega sistema (nevrološki simptomi). Absorbcija B12 poteka po naslednjih korakih:

• peptična razgradnja hrane, ki vsebuje B12 in vezava B12 na R-protein (iz sline),• v duodenumu pankreatične proteaze razgradijo B12 R-protein kompleks in B12 se veže na intrinzični

faktor (izločajo ga parietalne celice),• kompleks se absorbira v distalnem ileumu, in absorbiran B12 se po telesu prenaša vezan na

transkobalamin.

Najpogostejši vzrok pomanjkanja kobalamina je dolgotrajna malabsorbcija. Pomanjkanje ni problem, razen pri strogih veganih, saj je že z bakterijami onesnažena voda zadosti za zadovoljitev potreb ob normalni absorbciji. Po absorbciji se shranjuje v jetrih, kjer ga je zadosti za 5-20 let življenja. Malabsorbcija pa nastane zaradi avtoimunske reakcije proti parietalnim celicam želodca (atrofija gastrične mukoze), zaradi avtoimunske reakcije proti intrinzičnem faktorju samem, gastrektomiji, resekciji ileuma in boleznih, ki prizadenejo distalni del ileuma (Chonova bolezen,…). Vitamin B12 je pomemben za delovanje tetrahidrofolat reduktaze in zaradi njegovega pomanjkanja pride do pomanjkanja tetrahidrofolata → ni zadostne sinteze DNA. Nastane anemija, ki je podobna anemiji zaradi pomanjkanja folata in se popravi po administraciji folata. Vzroka za demielinizacijo ne vemo, vendar se nevrološke motnje po administraciji folata lahko še poslabšajo, parenteralno dodajanje B12 pa jih tudi ne popravi (čeprav popravi anemijo). Restnost nevroloških motenj ni porporcionalna z anemjo.

Klinični potek: anemija, bledica, dispnea, kongestivna odpoved srca, lahko celo zlatenica (zaradi povečane destrukcije eritroidnih progenitornih celic). Prisotni so GIT simptomi, za razliko od motenj zaradi pomanjkanja folata pa tudi nevrološke motnje (otopelost, mravljinčenje, žgoča stopala in dlani, izguba občutka za pozicijo,...). Od anemije zaradi pomanjkanja folata jo ločimo na podlagi laboratorijskih izvidov (nizek B12, normalen folat → oba v serumu; prisotnost protiteles proti intrinzičnem faktorju).

1.3.4. APLASTIČNA ANEMIJAJe motnja pri kateri so multipotentne mieloidne matične celice zavrte, kar vodi do pancitopenije. Etiologija in patogeneza: v več kot ½ primerov je idiopatična, ostali so povezani z izpostavljenostjo mielotoksičnim agensom (kemoterapevtiki, benzen, kloramfenikol), lahko nastane kot posledica virusne infekcije ( virusi niso znani). Patogeneza nastanka je povezana s T-celicami (anemije so se izboljšale, ko so uporabili T-celične supresive), pri čemer T-celice napadejo ali virusne antigene ali nove antigene ki nastanejo zaradi delovanja zdravil, ali pa DNA poškodbe povzročijo nastanek novih antigenov. Lahko nastane zaradi defekta v telomerazah matičnih celic (matične celice jo potrebujejo, saj imajo neomejen delitveni potencial), zato pomanjkanje le-te vodi v zaustavitev deljenja in aplastično krizo.

Morfologija: KM je hipocelularen, 90% je sestavljenega iz maščobe. V mozgu so prisotni limfociti. Anemija lahko povzroči nastanek maščobnih jeter, trombocitopenije in granulocitopenije → posameznik je bolj občutljiv na infekcije in krvavitve. Zaradi številnih transfuzij, pride do hemosideroze.

Klinični potek: progresivna anemija, ki jo spremlja šibkost, bledica in dispnea. Zaradi trombocitopenije so prisotne petehije, in številne infekcije zaradi granulocitopenije. Če je prisotna splenomegalija, je treba pomisliti na druge bolezni, saj je tukaj NI. E so normocitni in normokromni, prisotna je retikulocitopenija. Uspešno se zdravi s presaditvami kostnega mozga (še posebej so uspešne pri mlajših od 40 let).

1.3.5. MIELOFTIZIČNA ANEMIJANastane zaradi nadomestitve mozga s tumorji ali ostalimi lezijami. Najpogostejše neoplazme so metastatski tumorji dojk, pljuč in prostate. Anemija se pojavlja tudi pri napredovali tuberkulozi (sekundarna kostna tuberkuloza) in pri boleznih shranjevanja lipidov. Levkociti so manj prizadeti (ponavadi je njihovo število v periferni krvi celo povečano). E so nepravilnih oblik. (Lab. diagnostika anemij → učbenik str. 440!)


- 88 -

2. MOTNJE BELIH KRVNIH CELIC2.1. NE-NEOPLASTIČNE MOTNJE BELIH KRVNIČK

2.1.1. LEVKOPENIJAJe padec števila belih krvničk v periferni krvi pod neko normalno vrednost in najpogosteje nastane zaradi zmanjšanja granulocitov (HIV, kortikosteroidi,…).

1. NEVTROPENIJA in AGRANULOCITOZAO tem stanju govorimo, ko število granulocitov v periferni krvi pade s 1000 celic/μL na 200-300 celic/μL (agranulocitoza je hujša kot nevtropenija). Posamezniki so takrat zelo podvrženi bakterijskim in glivičnim infekcijam. Nastane pa zaradi:

• nezadostne granulopoeze – ki je posledica odpovedi kostnega mozga (aplastična anemija in številne levkemije, kemoterapija…),

• pospešena destrukcija nevtrofilcev – nastane zaradi imunsko posredovane reakcije proti nevtrofilcem (avtoimunost, številna zdravila), je idiopatska, ali pa nastane pri različnih okužbah…

Morfologija: hipercelularnost KM (ko nevtropenija nastane zaradi neefektivne granulopoeze oz. pospešene destrukcije nevtrofilcev.) Če pa nastane zaradi faktorjev, ki zavirajo granulopoezo (ponavadi so zavrte granulo-, eritro- in trombopoeza), pride do pomanjkanja zrelih granulocitov v mozgu.

Klinični znaki – utrujenost, šibkost, vročina, podvrženost številnim infekcijam (ulkusi in nekroze v ustni votlini – t.i. agranulocitna angina) → dodajamo granulocitni CSF.,2.1.2. REAKTIVNA LEVKOCITOZAPovišanje števila belih krvničk v krvi in nastane zaradi številnih vzrokov – predvsem pri vnetjih (str 442; T:12-6).

2.1.2.1. INFEKCIJSKA MONONUKLEOZA – je akutna bolezen adolescentov in mladih odraslih, ki jo povzroča okužba z EBV-jem, za katero je značilno vneto grlo, vročina, generaliziran limfadenitis in povečano število limfocitov v krvi (z atipično morfologijo). Podobne simptome lahko povzroči okužba s CMV. Prekuženost z EBV je zelo velika, v razvitih državah se ponavadi okužimo šele v adolescenci, z direktnim kontaktom oralne sluznice okužene in zdrave osebe (“kissing disease”). Virus okuži orofaringealni epitelij in in spodaj ležeče limfatično tkivo, kjer v stik z njim pridejo limfociti B. V limfocitih B, pa lahko virusna okužba ubere 2 poti.

• v manjšem številu celic, infekcija vodi v virusno replikacijo, ki ji sledi liza celic in izpust virionov, • v večjem številu celic pa ostaja virus v latentni obliki ekstrakromosomnega episoma. Latentno

okužene celice so zaradi izražanja EBV proteinov podvržene poliklonski proliferaciji in aktivaciji (izločanje protiteles). V nadzorovanju z EBV okuženih celic so udeležena protitelesa, Tc (atipični limfociti) in NK. Imunski odziv okužbe ne odstrani, ampak jo le zameji. Ob zmanjšani imunosti, pa se okužba reaktivira.

Morfologija: prisotna je levkocitoza (12-18000/μL), večina teh je atipičnih limfocitov (veliki, veliko azurofilne citoplazme) (str 443; F:12-12). Bezgavke so povečane, veliko je atipičnih limfocitov v parakortikalnih predelih. Nekatere celice so podobne Reed-Strenbergovim velikankam (moramo ločiti od Hodgkinovega limfoma). Vranica je povečana (300-500 g), veliko je atipičnih limfocitov. Zaradi velikosti in limfocitne infiltracije je krhka in podvržena poškodbam. V jetrih so prav tako prisotni atipični limfociti (portalna polja in sinusoidi), prisotni so fokusi parenhimske nekroze z levkociti (težko je ločiti med to obliko in virusnim hepatitisom).

Klinični potek: vročina, utrujenost, boleče grlo in generaliziran lifadenitis. Dokončna diagnoza pa temelji na: 1.) limfocitoza z atipičnimi limfociti, 2.) pozitivna heterofilna reakcija (monospot test) in 3.) dvigovanje titra protiteles proti EBV. Po navadi se stanje popravi po 4-6-tih tednih, lahko pa pride do komplikacij, med katerimi je najpogostejša jetrna disfunkcija (zlatenica, povišani jetrni encimi…), lahko pa prizadene tudi druge organe: ŽS, ledvica, pljuča, KM… EBV je poleg tega tudi vzrok za nastanek številnih malignosti (poglavje 6). Najresneje so zaradi okužbe z EBV prizadeti dečki, ki imajo X-vezan limfoproliferativni sindrom. Pri njih je mutiran protein, ki sodeluje v aktivaciji Tc in NK → okužba z EBV je zelo resna in ponavadi usodna.

2.1.3. REAKTIVNI LIMFADENITISLimfadenopatija – imunski odgovor proti tujim antigenom, ponavadi povezan z povečanjem bezgavk.

2.1.3.1. AKUTNI NESPECIFIČNI LIMFADENITIS – bezgavke so zatekle in rdeče-sive. Mikroskopsko opazimo številne germinativne centre (številne mitoze). Ob infekciji s piogenimi mikrobi, je viden nevtrofilni infiltrat. Pri hudih infekcijah pa pride nekroz v centrih foliklov. Makroskopsko so bezgavke povečane, nežne rdeče in boleče. Če se v imunskem odgovoru poškodujejo, so lahko bezgavke po resoluciji poškodbe podvržene brazgotinjenju.


- 89 -

2.1.3.2. KRONIČNI NESPECIFIČNI LIMFADENITIS• folikularna hiperplazija — nastane, pri infekcijah, ki aktivirajo B-celice, pri čemer le-te ustvarijo

germinativne centre (aktivirane B-celice, makrofagi in folikularne dendritične celice, ki predstavljajo antigene). Vzroki za fol. hiperplazijo so RA, toksoplazmoza… Pomembno je, da ne zamešamo s folikularnim limfomom. Pri folikularni hiperplaziji, je arhitektura bezgavk normalna, bezgavke so različnih velikosti in oblik, limfociti so na različnih stopnjah diferenciacije in v germinativnih centrih so prisotne številne mitoze,

• parakortikalna hiperplazija – spremembe v T-celičnih regijah bezgavk. Parafolikularne T-celice se po aktivaciji (virusi, cepljenja, zdravila ..) spremenijo v imunoblaste, ki močno proliferirajo.

• sinusna histocitoza – pride do distenzije limfatičnih sinusoidov, zaradi hipertrofije endotelijskih celic sinusoidov in infiltracije z makrofagi (histiociti). Predvsem v bezgavkah, ki vodijo od tumorjev.

2.1.3.3. BOLEZEN MAČJE OPRASKANINE – limfadenitis, ki ga povzroči Bartonella henselae in nastane predvsem pri otrocih mlajših od 18 let. Prisotna je regionalna limfadenopatija (aksila in vrat) cca. 2 tedna po opraskanju. Limfadenitis skopni po 2-4-ih mesecih, lahko pa pride (redko) do encefalitisa, osteomielitisa…

Morfologija: v bezgavkah se na začetku pojavijo granulomi, ki so podobni sakroidnim granulomom, kjer nato pride do centralne nekroze z akumulacijo nevtrofilcev → nastanejo nepravilni zvezdasti nekrotizirajoči granulomi (podobni limfgranuloma venerum). Za dokaz mikroba preparat srebrimo in uporabljamo kožni test (mikrobni antigen).

2.2. NEOPLASTIČNE PROLIFERACIJE BELIH KRVNIČK (LIMFOCIT)Delimo jih v tri kategorije, glede na izvor tumorskih celic:

• limfoidne neoplazme: vključujejo ne-Hodgkinove limfome (NHL), Hodgkinove limfome, limfocitne levkemije, diskrazije plazmatk in podobne motnje. V večini primerov so sestavljeni iz celic, ki izgledajo zaustavljene na določeni stopnji diferenciacije, a so podobne normalnim stadijem limfocitne diferenciacije,

• mieloidne neoplazme: izvirajo iz zarodnih celic granulocitov, eritrocitov in trombocitov. Delimo jih v tri skupine: akutne mielogene levkemije (nezrele progenitorne celice se kopičijo v kostnem mozgu), kronične mieloproliferativne motnje (neprimerno povečana produkcija krvnih elementov), mielodisplastični sindromi (povezani z neučinkovito hematopoezo in citopenijami),

• histiocitne neoplazme: so proliferativne bolezni histiocitov. Posebnega pomena so proliferacije Langerhansovih celic (histiocitoze Langerhansovih celic).

2.2.1. LIMFOIDNE NOVOTVORBEPomemben del hematoloških novotvorb predstavljajo novotvorbe limfatičnega tkiva, t.j. limfocitov B in T ter celic naravnih ubijalk (NK-celic). Mednje spadajo ne-Hodgkinovi limfomi in limfoidne levkemije, novotvorbe plazmatk ter Hodgkinov limfom (Hodgkinova bolezen). V nadaljevanju opisujemo osnovne značilnosti ne-Hodgkinovih limfomov in Hodgkinovega limfoma (bolezni) ter predstavljamo tiste bolezenske enote, s katerimi se v Sloveniji srečujemo najbolj pogosto. 2.2.1.1. NE-HODGKINOVI LIMFOMINe-Hodgkinovi limfomi (NHL) vzniknejo najpogosteje v skupini bezgavk (nodalni NHL). Širjenje bolezni po organizmu je nepravilno oziroma nepredvidljivo, ob postavitvi diagnoze so pogosto že razširjeni po drugih skupinah bezgavk, vranici, jetrih, kostnem mozgu in drugih organih. Vzniknejo lahko tudi v limfatičnem tkivu zunaj bezgavk (ekstranodalni NHL), najpogosteje v prebavilih, žrelu, koži, pljučih, ščitnici, možganih in drugih organih (35 odstotkov vseh ne-Hodgkinovih limfomov). V klinični sliki sta lahko primarno v ospredju infiltracija kostnega mozga in vdor v periferno kri (limfoidna levkemija), lahko pa se pri malignih limfomih, ki so nastali najprej v bezgavkah, levkemična krvna slika pojavi v poznejši fazi bolezni (levkemizacija malignega limfoma). Zato ločevanje limfoidnih levkemij in limfomov, ki nastanejo iz iste celice, ni niti smiselno niti utemeljeno. Kot primer predstavljamo limfoblastni limfom in akutno limfoblastno levkemijo (ki izvirata iz nezrelega limfoblasta) ter limfocitni limfom in kronično limfocitno levkemijo (ki izvirata iz zrelega limfocita). V Evropi in Združenih državah Amerike je večina ne-Hodgkinovih limfomov iz celic B (80 do 85 odstotkov) v primerjavi z deželami Daljnega vzhoda, kjer prevladujejo limfomi celic T in NK. Neoplastične celice lahko nastanejo na kateri koli stopnji v diferenciaciji limfocitov B in T, vsaka stopnja ima določene fenotipske in genetske značilnosti. Zato so morfološke značilnosti in imunofenotip ter klinična slika ne-Hodgkinovih limfomov zelo pestri. Sum na ne-Hodgkinove limfome postavimo na osnovi kliničnih znakov in citološkega pregleda z uporabo ne-Hodgkinove limfomne aspiracijske biopsije, za končno diagnozo pa je potrebna kirurška biopsija.

Za opredelitev limfoma se poleg histološkega pregleda upoštevajo še imunohistokemijske in molekularno-biološke oziroma citogenetske preiskave. Limfomi izvirajo praviloma iz ene malignotransformirane celice in so torej monoklonskega izvora. Tako imajo vse tumorske celice enake receptorje za antigen in enako


- 90 -

prerazporeditev genov, ki kodirajo sintezo receptorjev. Z analizo genskih prerazporeditev ali imunohistokemijsko analizo njihovih proteinskih produktov (na primer lahkih verig imunoglobulinov) ali oboje lahko razlikujemo b (neoplastične) procese od poliklonskih (reaktivnih). Čeprav klasifikacija pomeni seznam številnih bolezenskih enot, so mnoge med njimi zelo redke; pojavljajo se sporadično ali pa so omejene na endemska območja. Večino limfoidnih neoplazem pri odraslih predstavljajo difuzni velikocelični limfom B, kronična limfatična levkemija, folikularni limfom in multipli mielom, pri otrocih pa akutna limfoblastna levkemija in Burkittov limfom. Nekatere teh neoplazem so levkemije, ki izvirajo iz kostnega mozga in krožijo v periferni krvi. Limfomi so tumorske mase v bezgavkah ali drugih organih. Diskrazije plazmatk pa so običajno mase v kosti in povzročajo sistemske simptome povezane z neustrezno produkcijo Ig. Vse te neoplazme pa imajo tendenco, da se razširijo v bezgavke in številna tkiva po telesu, predvsem v jetra, vranico in kostni mozeg. Včasih se limfomi in diskrazije plazmatk razširijo v periferno kri in dajejo levkemično sliko, po drugi strani pa lahko levkemije, ki izvirajo v kostnem mozgu, infiltrirajo bezgavke in druga tkiva ter ustvarijo sliko limfoma.

Poznamo 2 tipa limfomov: Hodgkinovi in ne-Hodgkinovi limfomi. Čeprav oboji izvirajo v limfatičnem tkivu, so pri Hodgkinovih limfomih prisotne neoplastične Reed-Sternbergove velikanke in ne-neoplastične vnetne celice so prisotne v veliko večjem številu kot tumorske celice. Razlikujejo se tudi v biološkem obnašanju in kliničnem zdravljenju.

Splošni principi:• večina neoplazem v zahodnih državah je B-celičnega izvora (80-85%), ostalo predstavljajo večinoma

T-celični tumorji, tumorji NK celic pa so zelo redki. B in T celični tumorji so večinoma sestavljeni iz celic, ki so zaustavljene na določeni stopnji diferenciacije.

• večina tumorjev zrelih B celic vnizkne iz in posnema folikularni vzorec rasti normalnih B celic. Tako so v določenih B celičnih tumorjih celice združene v nodule, ki posnemajo normalne folikle – folikularni limfomi. Ostali tumorji (tako kot tumorji T celic in histiocitov) pa so razpršeni difuzno po bezgavki – difuzni limfom. V obeh primerih je normalna arhitektura bezgavke zabrisana.

• limfoidne neoplazme pogosto zmotijo normalne imunske mehanizme – lahko se pojavita imunodeficienca ali avtoimunost. Tudi imunsko oslabljeni pacienti imajo večji riziko za razvoj limfoidnih neoplazem (predvsem povezanih z EBV okužbo).

• vse izhajajo iz ene transformirane celice in so zato monoklonalne (imajo isti Ag receptor – Ig ali TCR).• ne-Hodgkinovi limfomi so diseminirani in zato je učinkovita le sistemska terapija. Hodgkinov limfom

pa se pojavi na enem mestu in se predvidljivo širi na bližnje bezgavke, zato se ga lahko pozdravi z lokalno terapijo.

Klasifikacija deli limfoidne neoplazme v 3 kategorije:

• tumorji B celic• tumorji T in NK celic• Hodgkinovi limfomi

AKUTNE LEVKEMIJE:

• akutna limfoblastna levkemija (ALL)• akutna mieloblastna levkemija (AML)

Gre za zaustavitev v diferenciaciji celic in neoplastični blasti imajo podaljšan generacijski čas. Kopičenje blastov je posledica klonalne ekspanzije in izgube zorenja v funkcionalne zrele celice. S kopičenjem blastov v mozgu se tudi zavrejo normalne hematopoetske zarodne celice. Zato so glavne manifestacije akutne levkemije povezane s pomanjkanjem normalnih eritrocitov, levkocitov in trombocitov. Klinične karakteristike:

• hiter, buren začetek (v 3 mesecih)• simptomi povezani z depresijo kostnega mozga (utrujenost, vročina, krvavitve)• bolečine in občutljivost v kosteh (ekspanzija mozga in subperiostna infiltracija)• generalizirana limfadenopatija, splenomegalija in hepatomegalija (diseminacija celic) – bolj pri ALL kot

AML• CŽS simptomi (glavobol, bruhanje, živčne paralize – razsoj v meninge)

Laboratorijski izvidi: skoraj vedno je prisotna anemija, tudi število trombocitov je večinoma znižano. Levkociti so lahko povišani, a v 50% so znižani. V krvi in v mozgu najdemo blastne oblike, ki zavzemajo 60-100% vseh celic. Redko gre za pancitopenijo z redkimi blasti v krvi (alevkemična levkemija), čeprav je mozeg preplavljen z blastnimi celicami.


- 91 -

Morfologija:• ALL: jedra limfoblastov imajo zgoščen kromatin in 1 ali 2 jedrca. Citoplazma vsebuje velike agregate

PAS pozitivnega materiala.• AML: mieloblasti imajo bolj fin kromatin, več jedrc, več citoplazme z granulami. Pogosto so peroksidazno

pozitivni.

Imunofenotipizacija: (sedaj se posvetimo nazaj limfoblastični levkemiji/limfomu) za ločevanje limfoblastnih tumorjev od AML, uporabljamo terminalno deoksitransferazo (prisotna na vseh pre-B in pre-T celicah). Prav tako uporabljamo specifične markerje za določitev B-celic (CD19) in T-celic (CD3). Najpogosteje imajo bolniki z pre-B-celičnim tumorjem hiperplodijo.

Aktivacijske mutacije: v NOTCH1 genu (membranski receptor, katerega dejavnost je ključnega pomena za proliferacijo in preživetje pre-T celic in omogoča, da se lahko matične celice spremenijo v pre-T-celice tudi zunaj timusa) povzročijo nastanek veliko pre-T ALL. To razloži, zakaj lahko pre-T celični tumorji vzklijejo zunaj timusa. Kromosomi: pre-B celice pri MLL→ Philadelphia kromosom (11q23)

Prognoza: najboljšo prognozo imajo otroci med drugim in desetim letom starosti (saj pri njih ponavadi pride do t[12;21] in ne do ostalih (za razlago poglej str. 449)). Slabšo prognozo imajo tudi moški in ljudje, katerih št. levkocitov ob diagnozi je visoko.

2.3. MALI LIMFOCITNI LIMFOM (SLL) / KRONIČNA LIMFOCITNA LEVKEMIJA (KLL)Ti dve motnji se razlikujeta le po tem, kolikšna je udeleženost periferne krvi. Če je število limfocitov v periferni krvi višje od 4000 celic/mm3 govorimo KLL, če pa je manjše, govorimo o SLL. KLL je najpogostejša levkemija pri odraslih v zahodnem svetu. Dosti manj se obe motnji pojavljata v Aziji.

Patofiziologija: neoplast ične B-cel ice (neznani mehanizmi) zavirajo normalne B-cel ice → hipogamaglobulinemija. Ne-tumorske B-celice pri 15% pacientov delajo avtoprotitelesa, kar kaže na porušitev imunske regulacije. Tekom napredovanja tumorske celice nadomestijo elemente KM – pancitopenija.

Morfologija (str. 450; F:12-15): limfociti zavzamejo celotno bezgavko. Limfociti so kompaktni, majhni, z okroglimi jedri, malo citoplazme in cca. enakih velikosti. Fokuse njihove mitotske aktivnosti imenujemo proliferacijski centri. Citološka atipija je odsotna. Prizadet je tudi KM, vranica in jetra. Ker so neoplastični limfociti krhki, se Po navadi med preparacijo Po navadi poškodujejo → zamazane celice.

Molekularne značilnosti: CD19, CD20, CD5 (izražata ga le KLL/SLL mantle cell limfom); kariotipske abnormalnosti → trisomija 12 in delecije na 11 in 12. Večina celic je bila podvrženih somatskim hipermutacijam → post-folikularna B-celica (najverjetneje spominska).

Klinični potek: ponavadi je na začetku asimptomatičen, lahko pa ga spremljajo splošni znaki (utrujenost, anoreksija,…). Lahko sta prisotna generalizirana limfadenopatija in hepatosplenomegalija. V ½ primerov je prisotna hipogamaglobulinemija (občutljivost na infekcije). Lahko tudi hemolitična anemija (avtoprotitelesa proti krvnim celicam) in trombocitopenija. Srednje preživetje po odkritju je 4-6 let. Lahko se transformira v bolj agresivne oblike (velikocelični B-limfom).

3. FOLIKULARNI LIMFOMPrav tako je tudi pri tem tumorju Azijska populacija manj prizadeta.

Morfologija: prizadete bezgavke imajo nodularen izgled (str.451; F:12-16A). Neoplastične celice so podobne centrocitom, so večje kot normalni levkociti, kromatin je zgoščen in nukleoli niso prepoznavni. Prav tako so prisotne centroblastom podobne celice (večje, vidni so nukleoli), vendar so manj številčne. Če jih primerjamo z navadnimi folikli, kjer so prisotne številne mitoze in nekroze (zaradi apoptoze), teh lastnosti pri folikularnem limfomu ni. (str 451; F:12-16B)

Imunofeno/kariotip: CD19, CD20 (B-celica) in BCL6 (transkripcijski faktor, ki je potreben za formacijo foliklov). Pride do translokacije t(14;18), pri čemer se BCL2 gen prenese v IgH lokus → povečano izražanje BCL2 (ki deluje proti apoptozi). Prisotna je somatska hipermutacija.

Klinični potek: nastane predvsem pri starejših in je enako razporejen med moškim in ženskim spolom. Prisotna je neboleča generalizirana limfadenopatija. Ob diagnozi je mozeg že prizadet. Srednja doba preživetja po odkritju je od 7-9 let (slabo se zdravi, saj zaradi visoke koncentracije BCL2 slabo odgovarja na kemoterapijo). Lahko napreduje v difuzni velikocelični B-limfom.


- 92 -

4. PLAŠČNOCELIČNI LIMFOM (MCL)Prizadene predvsem starejše moške. B celice so podobne celicam v plaščni coni v normalnih limfatičnih foliklih.

Morfologija: bezgavke so difuzno infiltrirane z limfociti, lahko so prisotni sledovi nejasnih foliklov. Tumorske celice so ponavadi malo večje od normalnih limfocitov. Velikokrat sta prizadeta kostni mozeg in GIT → nastanejo lahko multifokalni submukozni noduli, ki so makroskopsko podobni polipom.

Imuno/kariotip: CD19, CD20, CD5 (kot KLL in SLL), prisoten je ciklin D1. Po navadi pride do translokacije t(11;14), ki prestavi gen ciklina D1 na IgH lokus kromosoma 14 – over-ekspresija ciklina D1. Pri B-celicah je prišlo do hipermutacije.

Klinični znaki: utrujenost in limfadenopatija, ki se lahko širi na KM, jetra, vranico in GIT. Tumorji so agresivni (neozdravljivi), srednja doba preživetja po odkritju je od 3-5 let.

5. DIFUZNI VELIKOCELIČNI B-LIMFOM.Je najpomembnejši tip limfoma pri odraslih in predstavlja okoli ½ NHL pri odraslih.

Morfologija: jedra limfocitov so zelo velika (3-4x večja od jeder normalnih limfocitov (str 452; F:12-17)) in so zelo različnih oblik (imajo številne nukleole, razpršen kromatin) → celice so podobne centroblastom – celicam, ki se nahajajo v reaktivnih limfatičnih foliklih. V ostalih tumorjih imajo celice multilobuliran nukleus z enim ali dvema centralnima nukleoloma – podobni so imunoblastom (aktiviran limfocit, nahaja se v parakorteksu bezgavke).

Imunofeno/kariotip – CD19, CD20, so post-folikularne celice. Približno 30% ima t(14;18) – aktivacija BCL2 gena; nastane t.i. transformirani folikularni limfom.

Podtipi: • EBV lahko povzroči nastanek difuznega velikoceličnega B-limfoma, ki nastane na začetku AIDSa –

pride do EBV povzročene poliklonske aktivacije B-celic (saj imunski sistem ni več sposoben nadzorovati okužbe z EBV), ki se po daljšem času spremeni v monoklonsko B-celično proliferacijo,

• HHV-8 — pri t.i. primarni efuzijski limfomih (limfomi plevre, perikarda, oz. peritoneja), so tumorske celice latentno okužene s HHV8, katerega genom kodira številne onkoproteine (tudi ciklin D1). – pacienti pri katerih se razvijejo ti tumorji so ponavadi imunosupresirani,

• mediastinalni veliko-celični B-limfom — je prisoten predvsem pri mladih ženskah in se širi na viscero in CŽS.

Klinični potek: povprečna starost ob odkritju je 60 let. Pokaže se kot hitro vzklijajoče mase na številnih mestih. Velikokrat vzklije tudi na ekstranodalnih mestih (GIT in možgani), vendar ob diagnozi udeležba jeter in vranice ni pogosta. So zelo agresivni tumorji in če se ne zdravijo, lahko postanejo letalni (pri 70% pride do popolne remisije), pri neozdravljenih pa se je za uspešno izkazala presaditev kostnega mozga.

6. BURKITTOV LIMFOM – je endemičen v nekaterih predelih Afrike, drugod pa se pojavlja sporadično. Povezan je z okužbami EBV.

Morfologija: (str 453; F:12-18) tumorske celice so okrogle, srednje velike in imajo 5 prominentnih nukleolusov. V citoplazmi se ponavadi nahajajo vakuole, ki so napolnjene z lipidi. Prisotnih je veliko mitoz in veliko apoptoz, zaradi česar je v infiltratu prisotnih veliko makrofagi, okoli katerih se nahaja prost prostor – t.i. vzorec zvezdnega neba.

Imunokariotip – CD19, CD20, CD10, celice so hipermutirane. Pride do translokacije MYC gena iz kromosoma 8 na IgH gen na kromosomu 14 (ponavadi), kar vodi v preveliko ekspresijo MYC-a.

Klinični potek – prizadeti so predvsem otroci in mlajši odrasli. Bolezen ponavadi vzklije na ekstranodalnih mestih, pri čemer pri Afričanih ponavadi vznikne v maksili ali mandibuli, pri endemični obliki pa pogosteje v črevesju, retroperitoneju in ovarijih. BL je med najhitreje rastočimi človeškimi neoplazmami, vendar se ga da z agresivno kemoterapijo ozdraviti.

7. MULTIPLI MIELOM IN SORODNE NEPRAVILNOSTI V PLAZMATKAHZa B-celične diskrazije multiple mielome je značilno, da se B-celice diferencirajo v plazmatke, ki izločano Ig, ali njihove lahke/težke verige, ki se v serumu imenujejo M-komponenta. B-celične diskrazje povzročjio 15% smrti zaradi tumorjev belih krvničk in jih razdelimo na:

• 7.1. Multipli mielom – najpogostejša maligna B-celična diskrazija, ki se kaže, kot multidokalne litične lezije preko celotnega skeleta. Do proliferacije plazmatk pride zaradi izločanja IL-6 s strani


- 93 -

fibroblastov in makrofagov iz strome KM. Prav tako pride do kromosomskih nepravilnosti. Po navadi pride do translokacije na kromosom 14 (na mesti IgH). Sem pa se lahko translocirajo ciklin D1, fibroblast Gf-receptor 3, ciklin D3 ali pa MYC. Najpomembnejša M komponenta so IgG, aledijo jim IgA in κ, λ lahki verigi. Lahki verigi se lahko zaradi svoje majhnosti izločata v urinu in se tam imenujeta Bence-Jonesovi proteini (diagnostično pomembno).

• 7.2. Lokaliziran plazmocitom – solitarne lezije, ki prizadenejo kosti, ali pa mehka tkiva (predvsem zgornji respiratorni trakt). Tisti pacienti z solitarnim skeletnim plazmocitomom ponavadi v roku 5-10 let razvijejo multipli mielom, dočim pa so ekstraosealni plazmocitomi dosti manj maligni in se navadno pozdravijo z lokalno resekcijo.

• 7.3. Limfoblastni limfom – sestoji iz B-celic (v razponu od majhnih limfocitov B do plazmatk). Ob odkritju so ponavadi prizadete številne bezgavke, KM in vranica. M komponenta je ponavadi IgM, ki povzroči, da je kri zelo viskozna → t.i. Waldenströmova makroglobulinemija. Ni B-J proteinov v urinu in tumor ne povzroči litičnih lezij v kosteh.

• 7.4. Bolezen težkih verig – skupina bolezni, kjer plazmatke tvorijo samo težke verige, večinoma IgA. Prevladujejo tkiva, kjer plazmatke že fiziološko tvorijo IgA (GIT, resp. trakt → MALT-limfom). Kjer so težke verige IgG izvora pride do difuzne limfadenopatije in hepatosplenomegalije.

• 7.5. Primarna amiloidoza – monoklonska proliferacija plazmatk, ki izločajo proste lahke verige, povzroči nastanek amiloidoze (tipa AL → poglavje 5)

• 7.6. Nepomembna monoklonska gamopatija (MGUS) – s tem izrazom poimenujemo asimptomatske posameznike, pri katerih najdemo prisotno M-komponento (1-3% zdravih posameznikov starejših od 50 let). MGUS se spremeni v diskrazijo plazmatk (multipli mielom,…) s hitrostjo 1% na leto. Nekatere MGUS plazmatke že vsebujejo translokacije, ki so značilne za diskrazijo plazmatk. V urinu ni B-J proteinov.

Morfologija: MM se kaže kot multifokalne destruktivne lezije po telesu in najpogosteje prizadene hrbtenico, rebra, lobanjo, pelvis in femur. Do reabsorbcije kosti pride, ker mielomske celice izločajo številne citokine, ki povzročijo izločanje RANK-liganda, ki povzroči diferenciacijo in aktivacijo osteoklastov. (str 455 ; F:12-19A- radiografska slika MM) Mikroskopski pregled KM pokaže, da plazmatke predstavljajo okoli 90% njegove celularnosti → bolj prominentni nukleoli in nenormalne citoplazmatske inkluzije, ki vsebujejo Ig (str 455; F:12-19 B)) Bolezen se širi na vranico, jetra, ledvica, pljuča in pokaže se lahko tudi levkemična slika. Udeležba ledvic, se imenuje mielomska nefroza – v distalnih tubulih in zbiralcih, se nahajajo proteinski skupki, ki vsebujejo B-J proteine, Tamm-Horsfallove proteine in albumin. Te skupke obdajajo multinuklearni makrofagi. Epitelijske celice okoli teh skupkov postanejo nekrotične, zaradi toksičnosti B-J proteinov. Lahko pride do metastatske kalcifikacije teh skupkov (Ca2+ je veliko zaradi reabsorbcije kosti). Lahko pride do pielonefritisa zaradi povečane občutljivosti na infekte. Limfoplazmocitni limfom ne povzroča litičnih lezij, neoplastične celice difuzno infiltrirajo KM, vranico in bezgavke (limfociti, plazmatke in plazmatoidni limfociti).

Klinični potek – Najpogosteje se MM pojavlja med 50 in 60. letom, njegovi simptomi pa so sledeči: • bolečine v kosteh in patološki zlomi, hkrati pa hiperkalciemija povzroči nevrološke manifestacije

(zmedenost…) in zaplete pri renalni bolezni, • anemija (ker neoplastične celice zasedejo KM), • ponavljajoče se infekcije (ker je sekrecija normalnih Ig zavrta), • hiperviskoznostni sindorm zaradi prevelike produkcije in agregacije proteinov, ki jih proizvajajo celice

mieloma,• renalna insuficienca (infekcije, hiperkalciemija in toksični učinek B-J proteinov), • amiloidoza

Multipli mielom diagnosticiramo na podlagi rentgena (predvsem hrbtenica in kalvarija) in s pomočjo določanja M-substance v plazmi in urinu. Pri 1% se Ig nahajajo v plazmatkah in ne v urinu niti ne v plazmi → nesekretorni mielom.

Limfoplazmatični limfom – najpogostejši med 60.-70. letom – prisotnost velike količine IgM – hiperviskoznostna Waldenströmova makroglobulinemija:

• slabši vid – distenzija ven retine in krvavitve v retino, • nevrološki problemi – glavoboli, vrtoglavica → zaradi počasne krvi,• krvavitve – zaradi tvorbe kompleksov med makroglobulini in faktorji strjevanja, • krioglobulinemija – precipitacija makroglobulinov na nizkih temperaturah.


- 94 -

Po odkritju je srednja življenjska doba pacientov z MM in limfoblastičnim limfomom med 4-5 let (malo boljšo prognozo imajo pacienti z limfomom).

8. HODGKINOV LIMFOMSkupina limfatičnih neoplazem, ki Po navadi vzniknejo v eni bezgavki in se nato postopoma širijo na sosednje. Od NHL jih razlikujemo po vsebnosti Reed-Strenbergovih velikank, prisotnosti nekaterih tipičnih simptomov (vročina) in značilnem načinu širjenja.

Morfologija: Reed-Sternbergova velikanka (str 457; F:12-20) → povečan multilobularen nukleus s prominentnimi nukleoli in rahlo eozinofilno citoplazmo. Še posebej so specifične so t.i. sovje oči – dva zrcalna nukelusa oz. nuklearna lobusa, od katerih vsak vsebuje acidofilen nukleolus, ki ga obdaja prazna cona. RS-velikanke so še posebej značilne za mešano-celični tip HL. Izražajo CD15 in CD30, ne izražajo pa površinskih Ag značilnih za T, B –celice.

• nodularno sklerozni tip HL – najpogostejši HL, ki enako pogosto prizadene moške in ženske in predvsem mlade ljudi. Najpogosteje vzklije v supraklavikularnih, sp. cervikalnih ali mediastinalnih bezgavkah. Prisotne so t.i. lakunarne celice (RS celica, veliko multilobularno jedro s številnimi nukleoli in bledo citoplazmo, ki v formalinskih preparatih izgine → zgleda kot da jedro obdaja lakuna) (str 457;F:12-21), poleg tega pa kolagen deli limfoidno tkivo v nodule (str 457; F:12-22). Tipične RS-velikanke sniso pogoste. (str 457; T:12-9)

• mešano celični HL – najpogostejši HL, pri pacientih nad 50 let, prizadene predvsem moške in prisotne so klasične RS-celice (z limfocitnim eozinofilnim in histiocitnim infiltratom (str 458; F:12-23)): Pogosteje zaseva kot ostali tipi HL in ima sistemske manifestacije.

• HL s predominanco limfocitov – veliko število majhnih limfocitov je pomešanih z mešanim številom histiocitov, ponavadi v slabo vidnih nodusih. (str 458; F:12-24). Klasične RS-so zelo redke, prav tako ni eozinofilcev, nevtrofilcev in plazmatk. Prisotne pa so L&H celice (varianta RS → popcorn celica, zaradi izgleda nukleusa). Pacienti z izolirano limfadenopatijo, zaradi tega tipa HL, imajo o navadi zelo dobro prognozo.

• Pri napredovani bolezni se HL širi na vranico in jetra –hepatosplenomegalija.

Etiologija in patogeneza: z DNA analizo genoma neoplazem v HL, so dokazali, da so imunoglobulinski geni že bili podvrženi somatski hipermutaciji → Hodgkinov limfom izvira iz germinalnih B-celic. Hipoteza je, da je aktivacija NF-κB transkripcijskega faktorja, ki stimulira proliferacijo in zavira apoptozo B-celic, ključnega pomena za nasanek RS-celic. Obstajata 2 poti aktivacije tega ekspresijskega faktorja:

• infekcija z EBV in proteini, ki jih izraža EBV, povzročijo aktivacijo transkripcijskega faktorja, • somatska mutacija, ki izniči funkcijo IκB, (inhibitor NF-κB transkripcijskega faktorja), povzroči

aktivacijo le-tega, zaradi pomanjkanja inhibicije.

Ne-neoplastični infiltrat pa je prisoten zaradi citokinov, ki jih izločajo RS-celice (IL-5 – eozinofilci, TGFB – fibrogeni faktor in IL-23 — deluje na RS, preko avtokrinega mehanizma).

Klinični potek (str 459;T:12-10): neboleče povečanje bezgavk. Stadij I in II sta ponavadi prisotna brez simptomov, pri stadiju III in IV pa pride do nepojasnjene izgube teže, vročine in anemije. S kombinacijo radio in kemoterapije je prognoza ponavadi dobra (5-letna preživetje pri bolnikih v I-A in II-A fazi je blizu 100%), vendar pa je dolgoročno preživetje vprašljivo, zaradi nastanka sekundarnih neoplazem, zaradi radioterapije (pljučni rak, melanom…).

9. EKSTRANODALNI LIMFOM MARGINALNE ZONE – B-celični tumor, ki vznikne predvsem v MALT limfatičnem tkivu slinavk, črevesja, pljuč… Vzroki nastanka so različni: avtoimunske bolezni (Sjögrenov sindrom…), okužbe z nekaterimi mikroorganizmi (H. pylori → antibiotično zdravljenje ponavadi pripelje do regresije tumorskih celic; najverjetneje je odvisen od citokinov ki nastanejo, kot imunski odziv na H. pylori). Lahko je povezan s translokacijami (t(1;14); BCL10 gen se translocira na mesto IgH.

10. LEVKEMIJA DLAKASTIH CELIC: redka, B celična levkemija. Celice imajo tanke, dlakaste izrastke. Večinoma pri starejših moških. Infiltracija kostnega mozga in vranice. Najpogosteje splenomegalija in pancitopenija, redkeje hepatomegalija in limfadenopatija. Je nizko maligna in zelo občutljiva na kemoterapijo.

11. MYCOSIS FUNGOIDES IN SEZARY SINDROM – t.i. kožna T-celična limfoma. MF je nespecifičen eritrodermičen izpuščaj (neoplastične T-celice infiltrirajo epidermis in zgornji dermis) – z napredovanjem lahko pride do diseminacije v bezgavke in viscero.

Pri SS, pa pride do: • generaliziranega eksofolativnega eritroderma • prsotnosti tumorskih (sezary – evih) celic v krvi.


- 95 -

Pacienti z visceralno diseminacijo pri MF in s SS preživijo od 1-3. let po odkritju.

12. ODRASLA T-CELIČNA LEVKEMIJA/LIMFOM: tumorji so povzročeni z infekcijo s HTLV-1. Pojavljajo se kožne lezije, generalizirana limfadenopatija, hepatosplenomegalija, hiperkalciemija in povišano število levkocitov z multilobuliranimi CD4+ T limfociti. Večinoma je zelo agresivna bolezen (preživetje 8 mesecev), v 15-20% pa je kronična.

13. PERIFERNI T-CELIČNI LIMFOMI: 15% NHL odraslih. Bolezen je diseminirana in agresivna.

2.3. NEOPLASTIČNE PROLIFERACIJE LEVKOCITOV (MIELOIDNE)Vzklijejo iz hematopoetičnih zarodnih celic, pri čemer pride Po navadi do monoklonskih poliferacij in posledičnega preraščanja KM (anemija, trombocitopenija, nevtropenija…). V mozgu se naberejo blasti, ki lahko kažejo granulocitno, eritroidno, monocitno ali pa megakariocitno diferenciacijo .

2.3.1. AKUTNA MIELOGENA LEUKEMIJA (AML)Prizadene predvsem starejše odrasle (nad 50 let), znaki so podobni tistim iz ALL (skupaj ju štejemo pod akutne levkemije) → pride do odpovedi KM. Splenomegalija in limfadenopatija sta dosti manj prominentni kot pri ALL.

Patofiziologija: večina AML je povezanih z mutacijami v TF, ki inhibirajo normalno mieloidno diferenciacijo, kar vodi v akumulacijo celic v zgodnji fazi razvoja. Pomembna mutacija je translokacija t(15,17), ki povzroči nastanek fuzijskega proteina PLM/RARA. To blokira funkcijo normalnega RARA receptorja (receptor za retinojsko kislino) in blokira diferenciacijo v promielocitni fazi. Dodatek retinojske kisline povzroči diferenciacijo prekurzorjev v nevtrofilce in njihovo smrt. Vendar samo mutacije v TF niso zadostne za razvij AML-ja

Morfologija: promielociti predstavljajo 20% celularnosti KM. Mieloblasti (prekurzorji granulocitov) imajo delikaten jedrni kromatin, azurofilne granule v citoplazmi in rdečkaste paličaste strukture; t.i. Auerjeve paličice (nahajajo se le v neoplastičnih mieloblastih oz bolj diferenciranih neoplastičnih celicah – pomembno za dignozo). Lahko so prisotni tudi eritroblasti, monoblasti in megakarioblasti.

Uporabna za klasifikacijo AML je FAB klasifikacija str.463; T:12-11B. Granulocitna diferenciacija je ponavadi pozitivna na mieloperoksidazo (še posebej se prominentno barvajo Auerjeve paličice). Celice na svoji površini izražajo CD13, 14, 15, 64 in 117; na njihovi površini se izraža tudi CD 33, ki je značilen za pluripotentne matične celice. Prognoza je ponavadi slaba (ne odziva se dobro na kemoterapijo). Med pomembnimi kurativnimi rešitvami je alogena transplantacija KM.

2.3.2. MIELODISPLASTIČNI SINDROMKM je pri tem sindromu infiltriran s klonsko spremenjenimi progenitornimi matičnimi celicami, ki so zadržale sposobnost diferenciacije v E, granulocite in trombocite. KM je zaradi tega hipercelularen, v periferni krvi pa je prisotno pomanjkanje nekaterih krvnih elementov. Te zarodne celice so genetsko nestabilne, kar vodi v dodatne mutacije in transformacijo v AML. Kromosomske nepravilnosti so izražene v večini klonov celic (pogosta mutacija je delecija 5q in 7q kraka). Prizadeti pacienti so stari med 50 in 70 let in so podvrženi anemiji, krvavitvam in infekcijam. Majhen procent pacientov se odzove na imunosupresijo T-celične vrste, kar lahko potrdi teorijo, da klonska ekspanzija nastane, ker T-celice uničijo normalne prekurzorje. Srednje preživetje je med 9 in 29 meseci po diagnozi.

2.3.3. KRONIČNI MIELOPROLIFERATIVNI SINDROMPride do hiperproliferacije neoplastičnih mieloidnih prekurzorjev, ki zadržijo možnost terminalne diferenciacije, zaradi česar pride do povišanja enega ali večih elementov v periferni krvi. Te neoplastične celice infiltrirajo sekundarne hematopoetske organe, zaradi česar pride do hepatosplenomegalije in limfadenopatije. Skoraj vse, če že ne vse mieloproliferativne motnje so povezane z abnormalnim povečanjem aktivnosti neke tirozinske kinaze, ki signalizirajo v poteh, ki jih Po navadi vzdražijo hematopoetični GF.

2.3.3.1. KRONIČNA MIELOGENA LEVKEMIJANajpogosteje se pojavlja v 4 in 5 dekadi življenja.

Patofiziologija: pride do nastanka BCR-ABL fuzijskega proteina (95% zaradi translokacije t(9;22) → Philadelphija), v 5% pa zaradi neznanih prerazporeditev). Ta mutacija po navadi nastane v pluripotentni matični celici (nahaja se v granulocitni, eritroidni, megakariocitni in B-celičnih prekurzotjih). Prisotnost Ph kromosoma je karakteristična za CML. BCR-ABL fuzijski protein ima konstantno tirozin kinazno aktivnost in mimira efekte aktivacije GFR. Čeprav je protein prisoten v številnih celičnih linijah, je najbolj prizadeta granulocitna linija. CML – prekurzorji zadržijo zmožnost terminalne diferenciacije (povišani granulociti v periferni krvi in KM).


- 96 -

Morfologija: povišani so levkociti v periferni krvi (predvsem nevtrofilci, metamielociti in mielociti – rahlo so povišani tudi bazofilci in eozinofilci). Prisotna je tudi trombocitoza. KM je hipercelularen, zaradi granulocitnih in megakariocitnih prekurzorjev. V vranici je po navadi prisotna ekstenzivna hematopoeza. Hematopoetske celice po navadi ovirajo lokalni dotok krvi, kar vodi v splenične infarkte.

Klinični potek – CML po navadi nastane počasi, prvi znaki so ponavadi nespecifični (izguba teže, utrujenost…), prisotna je splenomegalija. Prisotna je levkocitoza (potrebno razlikovati od levkemoidne reakcije → odgovor na infekte → Ph kromosom za ločevanje!!!). CML napreduje počasi. V končni fazi bolezni pride do klinične slike, ki je podobna akutni levkemiji: blastna kriza (v 30% je podobna ALL, v 70 pa AML). Zdravimo s presaditvijo KM in z inhibitorji BCR-ABL tirozin kinaze (Glevec).

2.3.3.2. POLICITEMIJA VERA (PCV)Neoplastična proliferacija in maturacija eritroidnih, granulocitnih in megakariocitnih elementov, kar privede do panmieloze, pri čeme je najbolj povečano število eritrocitov. Nastane zaradi mutacije v JAK-2 tirozinski kinazi, ki sodeluje v signalnih poteh eritropoetina in ostalih rastnih faktorjev, kar se kaže v preobčutljivosti na eritropoetin in ostale GF (koncentracija eritropoetina v plazmi je znižana).

Morfologija: povečan volumen in viskoznost krvi, povzroči nastanek kongestije v vseh organih, zaradi česar pride do povečanja številnih organov (hepatosplenomegalija). Zaradi povečane viskoznosti je prisotna vaskularna staza, kar pripelje do tromboze in infarktov, ki prizadenejo srce, vranico in jetra. Zaradi distenzije žil in abnormalne funkcije trombocitov (lahko pride do tromboze, ali pa do abnormalnih krvavitev), pride tudi do krvavitev (GIT, možgani…). KM je hipercelularen (zaradi hiperplazije eritroidnih, mieloidnih in megakariocitnih oblik). Bolezen lahko napreduje v mielofibrozo.

Klinični potek: pacienti so lahko cianotični. Histamin, ki ga sproščajo neoplastični bazofilci prispeva k nastanku pruritusa oz. peptične ulceracije. Zaradi tromboz, krvavitev in hipertenzije, pride do številnih komplikacij (glavobol, vrtoglavica, GIT-simptomi, melena,…). Povišani so eritrociti (Ht ca. 60%). S številnimi flebotomijami, lahko vzdržujemo količino E na blizu normalnih nivojev. Čez nekaj časa, pride do mielofibroze, za katero je značilna fibroza KM in ekstramedularna hematopoeza, predvsem v vranici, ki je močno povečana.

2.3.3.3. MIELOIDNA METAPLAZIJA Z PRIMARNO MIELOFIBROZOZgodaj v poteku bolezni pride do fibroze KM, ki sledi obdobju v katerem so limfociti in trombociti v periferni krvi povišani. Hematopoeza se prestavi v ekstramedularne organe, izmed katerih je najbolj povečana vranica. Hematopoeza v teh organih je po navadi nezadostna, kar vodi v anemijo, trombocitopenijo… Fibroza KM, nastane, zaradi izločanja številnih GF s strani neoplastično spremenjenih megakariocitov (PDGF, TGF-B…), ki so mitogeni za fibroblaste. V približno polovici primerov primarne mielofibroze, je prisotna JAK-mutacija, kar nakazuje na sorodnost med mielofibrozo in PCV.

Morfologija: glavni ekstramedularni hematopoetični organ je vranica, ki je močno povečana. Prisotni so subkapsularni infarkti, mikroskopsko, pa vidimo hematopoetične celice v vraničnem parenhimu. Jetra so zaradi hematopoeze le malo povečana, v bezgavkah pa je hematopoeza premalo očitna, da bi prišlo do povečanja le-teh. KM je hipocelularen in difuzno fibrotičen (lahko so prisotni displastični megakariociti).

Klinični potek: prisotna je anemija in trombocitopenija. Eritrociti v perifernih razmazih so različnih oblik (poikilociti), vidimo tudi nukleirane eritroidne prekurzorje (levkoeritrocitoza – nukleirani E in nezreli levkociit) (str. 467; F:12-27). Trombociti so spremenjenih oblik in defektivne funkcije. Ni Ph-kromosoma. Srednje preživetje je 4-5 let.

2.4. HISTIOCITNE NEOPLAZMESo proliferativne motnje histiocitov in makrofagov. Histiocitni limfomi so maligne neoplazme. Velikokrat vidimo tudi Langerhansove histiocitoze (LH-celice so nezrele dendritične celice, ki jih najdemo predvsem v koži). Proliferajoče LH celice izražajo CD1 Ag, in imajo HX-telesca v citoplazmi. Citoplazma je prominentna, po navadi vakuolizirana in prisoten je tudi vezikularni nukleus. Poznamo 2 obliki LH-histiocitoze: 1.) akutna diseminirana LH-histiocitoza (predvsem pri otrocih mlajših od 2 let) → prisotne so multifokalne kutane lezije, ki sestojijo iz LH-celic (hepatosplenomegalija, limfadenopatija, pljučne lezije, osteolitične lezije…); infiltracija KM; po navadi vodi v anemijo, trombocitopenijo in nevtropenijo. 2.) Uni/multifokalna LH-histiocitoza, pri kateri pride po navadi do erozivnih akumulacij v medularnih kanalih kosti (predvsem so prizadeti lobanja, rebra, femur). Unifokalne lezije po navadi prizadenejo skeletni sistem (bolečina v kosteh in patološki zlomi), pri multifokalni LH-histiocitozi, pa pride do vročine, difuznih erupcij, infekcij, hepatosplenomegalije.


- 97 -

3. MOTNJE V STRJEVANJU KRVI

3.1. DICJe sekundarna komplikacija številnih bolezni, pri kateri pride do sistemske aktivacije koagulacijskih poti in formacije trombov v mikrocirkulaciji. Zaradi obilne tromboze, pride do pomanjkanje koagulacijskih faktorjev in sekundarnih krvavitev. Je najverjetneje pogostejši vzrok krvavitev, kot vse kongenitalne nepravilnosti skupaj.

Etiopogija in patogeneza: do koagulacije, lahko pride po dveh poteh: • ekstrinzična pot (pride do izpusta tkivnega faktorja) in • intrinzična pot (pride do razgaljenja subendotelijskega kolagena oz. subendotelijskih negativno nabitih

površin in aktivacije faktorja XII)

Glede na to, sta dva glavna vzroka, ki lahko povzročita DIC : • izpust tkivnega faktorja, ali tromboplastičnih substanc v cirkulacijo: promielocitna levkemija,

mucinski adenokarcinom, nekateri tumorji, ki izražajo tkivni faktor na površini, endo/eksotoksini → lahko povzročijo pospešeno izločanje tkivnega faktorja iz monocitov (poleg tega pa aktivirani monociti izločajo IL-1 in TNF, ki povzročita povečano ekspresijo tkivnega faktorja na endotelijskih celicah),

• hujše endotelijske poškodbe: te prav tako povzročijo izločanje tkivnega faktorja in povzročijo izpostavitev krvi sobendotelnemu kolagenu in vWF-ju. Take endotelijske poškodbe lahko povzroči odlaganje imunskih kompleksov (SLE,), opekline, infekcije (endotoksemija). (str. 470; T:12-12)

Ne glede na vzrok, ima DIC 2 posledici : • tromboza, ki vodi do ishemije in hemolize (mikroangiopatična hemolitična anemija), • krvavitev → zaradi pomanjkanja trombocitov, faktorjev strjevanja in fibrinolize (fibrinoliza povzroči tudi

lizo faktorjev V in VIII ter nakopičenja degredacijskih produktov fibrina, ki imajo antitrombotično aktivnost). (str.470, F:12-28)

Morfologija: mikrotrombi se nahajajo v arteriolah in kapilarah ledvic, adrenalk (Waterhouse-Friderichsen sindrom), hipofize (Sheenan postpartum nekroza hipofize)… V glomerulih se nahajajo fibrinski trombi, ki povzročijo nastanek glomerulitisa. Mikroinfarkte vidimo tudi v možganih, kjer jih spremljajo fokusi krvavitev – bizarni nevrološki znaki. Na koži in sluznicah vidimo difuzne petihije, ehomikoze…

Klinični potek: akutni DIC → “bleeding diathesis”; pri kroničnem DIC – pa so simptomi povezani z nastankom trombov. Tromboza nastane v mikrocirkulaciji. Lahko pride do šoka, akutne renalne odpovedi, dispnee, cianoze, kome… Prisotne so petihije. Razgradnji produkti fibrina so prisotni v plazmi. V akutnih situacijah zdravimo z antikoagulanti (heparin), ali pa z plazmo, ki vsebuje faktorje strjevanja.

3.2. TROMBOCITOPENIJAKrvavitve, podaljšan čas krvavitve, normalen PČ, in PTČ. V periferni krvi je znižana koncentracija trombocitov, na koži in mukoznih membranah, pa vidimo petihije in ehomikoze. Lahko pride do večjih krvavitev v CŽS, kar je zelo nevarno. Vzroki za trombocitopnijo so različni (str.471; T:12-13), lahko je vzrok povečana destrukcija, ali pa premajhna izgradnja. Tako npr. pri trombocitopeniji, zaradi povečane destrukcije, pride do kompenzatornega povečanja produkcije trombocitov s strani KM – povečana je celularnost KM. Je ena izmed najpogostejših hematoloških manifestacij AIDS-a.

3.2.1. IMUNSKA TROMBOCITOPENIČNA PURPURAPri kronični ITP so prisotni Ig proti trombocitni glikoproteinskim Ag, kar pripelje do povečane razgradnje trombocitov. Ker je vranica glavno mesto izdelave teh protiteles in tudi glavno mesto destrukcije trombocitov, pride do izboljšanja stanja ob splenektomiji. V KM je prisotno povečano število megakariocitov. Klinično opažamo številne petihije, krvavitve iz dlesni, podaljšan čas krvavitve po poškodbi,…

3.2.2. TROMBOCITOPENIJA ZARADI HEPARINAZaradi heparina nastanejo IgG avtoprotitelesa, ki se vežejo na trombocitni faktor IV na površini trombocitov, kar aktivira in povzroči agregacijo trombocitov in vodi v trombozo (paradoksno).

3. TROMBOCITNE MIKROANGIOPATIJE (trombocitna trombocitopenična purpura in hemolitični uremični sindrom)

• TTP — vročina, trombocitopenija, mikroangiopatična hemolitična anemija, nevrološki deficiti, renalna odpoved,

• HUS — mikroangiopatična hemolitična anemija, trombocitopenija, razlika glede TTP → ni nevroloških motenj, dominira ALO, v otroški dobi.


- 98 -

Obema je skupna formacija hialinih trombov v mikrocirkulaciji, ki so sestavljeni iz agregatov trombocitov in jih obkroža fibrin. Pri TTP pacienti nimajo metaloproteaze ADAMTS13, zaradi česar se multimeri vWF nabirajo v plazmi, ki povzročajo mikroagregacijo trombocitov (trombocitopenija). To stanje je lahko podedovano (napaka v encimu), ali pa pride do tvorbe protiteles, ki se vežejo na aktivno mesto encima in onemogočijo njegovo delo. HUS nastane zaradi gastroenteritisa, ki ga povzroča E.coli (O157:H7), ki izločajo SLT → ta poškoduje endotelijske celice, kar pripelje do aktivacije in agregacije trombocitov. Prisotna je krvava diareja. Nekateri pacienti imajo pomanjkanje faktorja H (regulatorni protein komplementa), kar povzroči, da pride do nekontrolirane aktivacije komplementa po endotelijski poškodbi, kar se kaže v trombozi. PČ in PTČ sta pri TTP in HUS normalna

3.3. MOTNJE KOAGULACIJE (str. 473; F:12-29)Te bolezni so posledica kongenitalne ali pridobljene okvare faktorjev strjevanja krvi. Pri pridobljenih motnjah koagulacije gre navadno za okvaro številnih faktorjev strjevanja. Pomanjkanje vitamina K povzroči resno motnjo koagulacije, ker je nujno potreben za sintezo protrombina in faktorjev VII, IX in X. Koagulacijski faktorji se večinoma sintetizirajo v jetrih, zato parenhimske bolezni jeter povzročijo nastanek hemoragičnih dietez. Pri dednih boleznih se pojavlja pomanjkanje posameznega koagulacijskega faktorja. Hemofilija A je posledica pomanjkanja faktorja VIII, hemofilija B pa okvare faktorja IX. Gre za spolno vezani (X), recesivni bolezni, medtem ko so ostala obolenja avtosomna. Večina teh je zelo redkih.

3.3.1. vW -BOLEZENPride do spontanih krvavitev v mukozne membrane, krvavitev iz ran, menoragije, podaljšanega časa krvavitve,… Prenaša se kot avtosomna dominantna motnja. Najpogostejši tip vW bolezni je tip I, ki ga zaznamuje zmanjšana količina krožečega vWF. Ker se vWF veže na, in posledično stabilizira, faktor VIII, pride do sekundarnega upada v faktorju VIII. Pri vW bolezni tipa II, pa pride do izgube visoko-molekularnih multimerov vWF (ki so najbolj aktivna oblika – funkcionalno pomanjkanje vWF).

3.3.2. POMANJKANJE FAKTORJA VIII – hemofilija ANajpogostejša dedna bolezen, ki je povezana z motnjami v strjevanju krvi (deduje se vezana na X). V 70% je to družinska bolezen. Zaradi številnih mutacij, lahko pride do različnih stopenj pomanjkanja (blago pomanjkanje se kaže, ko pride do hujšega hemodinamskega stresa, kot je npr. poškodba). V simptomatskih primerih prihaja do lahkega nastajanja modric, masivnih krvavitev po poškodbah in krvavitev v predelih telesa, ki so izpostavljeni nenehnim poškodbam (sklepi – t.i. hemartroza). Petihij po navadi ni. Zdravimo z dodajanjem faktorja VIII, vendar zaradi njegovega manjka v telesu lahko pride do tvorbe protiteles proti tem faktorju, kar še poslabša stanje. Protitelesa se tvorijo v zelo hudih primerih, ko je koncentracija faktorja VIII tako majhna, da ga telo ne prepozna kot lastno molekulo.

3.3.3. POMANJKANJE FAKTORJA IX – hemofilija BX-vezana motnja, ki je manj pogosta, kot hemofilija A. PTT je podaljšan in čas krvavitve je normalen.

4. SPLENOMEGALIJAVranica je pogosto prizadeta pri številnih sistemskih obolenjih. Skoraj vedno so spremembe v vranici posledica bolezenskega procesa nekje drugje v telesu in v skoraj vseh primerih je prezentacija vranične lezije povečanje (splenomegalija). V vranici lahko pride do povečanega propada eritrocitov, trombocitov in levkocitov. Ocena splenomegalije je težka, v veliko pomoč je poznavanje fizioloških mej teže in velikosti vranice in osnovne bolezni, ki je pripeljala do povečanja.

• Masivna splenomegalija (nad 1.000g): kronične mieloproliferativne bolezni, kronična limfocitna levkemija, dlakastocelična levkemija, limfomi, malarija, Gaucherjeva bolezen, primarni tumorji vranice (redko),

• Srednja splenomegalija (od 500-1.000g): kronična kongestivna splenomegalija (portalna obstrukcija, obstr. vranične vene), akutne levkemije, hereditarna sferocitoza, talasemija major, avtoimuna hemolitična anemija, amiloidoza, Niemann-Pickova bolezen, Langerhansova histiocitoza, kronični splenitis (predvsem pri infektivnem endokarditisu), tuberkuloza, sarkoidoza, tifus, metastatski karcinomi in sarkomi

• Blaga splenomegalija (pod 500g): akutni splenitis, akutna kongestija vranice, infekcijska mononukleoza, vročinska obolenja (septikemija, SLE, intraabdominalne infekcije)

Povečana vranica lahko iz krvi odstrani velike količine enega ali več krvnih elementov, kar se kaže kot anemija, levkopenija in trombocitopenija - hipersplenizem. Včasih pa je hipersplenizem povezan z drugače normalno vranico, brez kakršnegakoli vzroka za hiperfunkcijo vranice - primarni hipersplenizem. 5. MOTNJE TIMUSAPriželjc je centralni limfoidni organ, ki ima kritično vlogo pri diferenciaciji T celic.


- 99 -

5.1 TIMUSNA HIPERPLAZIJANormalen priželjc je brez limfatičnih foliklov. Pri hiperplaziji pa se v meduli pojavijo limfatični folikli, ki so polni Ig. Pojavlja se pri večini pacientov z myastenio gravis in tudi pri drugih avtoimunih boleznih (SLE, RA…). T celice v timusu sodelujejo z B celicami, ki producirajo avtoprotitelesa proti ACh receptorju (pri MG). 5.2 TIMOMNeoplastične so epitelne celice, timociti so normalni. Tumor je redek in ni limfom. Poznamo benigni in maligni timom. Maligni timom tipa 1 je citološko benigen, a biološko agresiven in sposoben lokalne invazije. Tip 2 (timusni karcinom) pa je citološko maligen z vsemi značilnostmi raka. Makroskopsko so lobulirane, čvrste, belo-sive mase, 15-20cm v premeru. Večina je inkapsuliranih, a pri 20% je jasna penetracija kapsule in infiltracija okolnih tkiv. Mikroskopsko so iz mešanice epitelnih celic in infiltratom normalnih limfocitov. V benignih timomih so celice podobne tistim v meduli, so vretenaste (medularni timom). Včasih so vmes še bolj okrogle celice in manj limfocitov (mešani timom). Maligni timom tipa 1 ima epitelne celice z obilno citoplazmo in okroglim jedrom, le redke so vretenaste. Timusni karcinom je večinoma ploščatocelični karcinom, bolje ali slabše diferenciran.


- 100 -

PATOLOGIJA PLJUČ1. ATELEKTAZAJe izguba pljučnega volumna zaradi nezadostnega razširjenja alveolov. Zato pride do V/P nesorazmerij in posledične hipoksije. Poznamo pa več oblik atalektaze (str 481; F:13-2):

• resorbcijska atelektaza – nastane, če obstrukcija prepreči da bi zrak dosegel distalne dele pljuč. Že prisoten zrak se absorbira, kar povzroči kolaps. Najpogostejši vzrok obstrukcije je mukopurulenten čep,

• kompresijska atelektaza – nastane zaradi akumulacije zraka (pnevmotoraks), tekočine (kongestivna odpoved srca), postoperativno… v plevralni votlini → kolaps,

• kontrakcijska atelektaza – nastane, ko fibrotične spremembe v pljučih oz. plevri ovirajo ekspanzijo in povečajo elastični recoil med ekspiracijo.

Vse atelaktaze, razen kontrakcijske, so reverzibilne in jih je potrebno takoj zdraviti, da preprečimo hipoksemijo in sekundarne infekte v kolabiranih pljučih.

2. ARDSJe klinični sindrom, ki nastane zaradi difuznih alveolarnih in kapilarnih poškodb (str 481; T:13-1). Alveolo-kapilarna membrana je sestavljena iz mikrovaskularnega endotelija in alveolarnega epitelija. Poškodba alveolo-kapilarne membrane, se kaže kot povečana permeabilnost žilja, poplavljanje alveolov, abnormalnosti povezne s surfaktantov (zaradi poškodb na pnevmocitih II (str 482; F:13-3)). Poškodba nastane zaradi porušenega sorazmerja med pro- in antiinflamitornimi dejavniki. Vnetje povzroči infiltracijo z vnetnimi celicami. Zelo pomembno vlogo pri patogenezi ARDS-ja imajo nevtrofilci, ki izločajo številne produkte (LTE, proteaze, ROS…), ki povzročijo poškodbo in podaljšujejo vnetno kaskado. Poškodba povzroči puščanje žil, in disfunkcijo pnevmocitov II (alveoli se niso sposobni ekspandirati). Ker pa je ravnotežje med pro in antiinflamitornimi snovmi porušeno (najverjetneje proinflamitorno stanje promovira NF-κB), normalni inhibitorji vnetja ne morejo nadzorovati → nastane ARDS.

Morfologija: morfološko so pljuča temno rdeča, trdna, brez zraka in težka. Mikroskopsko je prisotna nekroza alveolarnega epitelija, intersticijski in intra-alveolarni edem, krvavitve in veliko nevtrofilcev v kapilarah. Prisotne so hialine membrane (str 483; F:13-4), ki sestojijo iz edemske tekočine, ki je bogata s fibrinom in nekrotičnim derbisom. Če pride do organizacije teh membran (če pacient preživi akutno fazo), pride do intraalveolarne fibroze in debeljenja intraalveolarnih septumov (zaradi proliferacije intersticijskih celic in odlaganja kolagena), kar poslabša respiratorno funkcijo pljuč.

Klinični potek: 85% pacientov razvije sindrom akutne poškodbe pljuč oz. ARDS cca. 72 ur po poškodbi (str 481; T:13-1). Znaki: dispnea in hipoksemija, z bilateralnimi pljučnimi infiltrati, brez znakov odpovedi levega srca. Smrtnost je 60%; zaradi hipoksemije, ki je neobčutljiva na terapijo s kisikom, pride lahko do odpovedi večih organov.

OBSTRUKTIVNO vs. RESTRIKTIVNO – Za obstruktivne bolezeni pljuč je značilen povečan upor proti pretoku zraka, zaradi obstrukcije na kateremkoli delu pljuč (FVC je ali normalna ali povečana, dočim je FEV1 zmanjšan; prav tako je razmerje med FEV1 in FVC zmanjšano). Za restriktivne bolezni pljuč pa je značilna zmanjšana sposobnost ekspanzije pljučnega parenhima (↓C), kar zmanjša TLC (FVC je zmanjšana, FEV1 je normalen ali proporcionalno zmanjšan; razmerje med FEV1 in FVC je blizu normale).

3. OBSTRUKTIVNE BOLEZNI PLJUČ (str, 484; T:13-2) Velikokrat se emfizem in kronični bronhitis obravnavata v sklopu KOPB-ja.

3.1. EMFIZEMZanj je značilno povečanje zračnih prostorov, distalno od terminalnih bronhiolov, ki jo spremlja destrukcija alveolarnih sten, brez očitne fibroze. Poznamo več tipov emfizema, ki jih klasificiramo na podlagi njegovih anatomskih distribucij znotraj lobula; acinus je struktura, distalno od terminalnih bronhiolov, skupek treh do petih acinusov pa je lobul (med seboj so lobuli ločeni z vezivom).

• centriacinarni emfizem – najpogostejši klinično poememben tip emfizema. Prizadeti so predvsem centralni deli acinusov (tvorijo jih respiratorni bronhioli), distalnim alveolom pa je prizanešeno (str 485; F:13-6). Bolj so prizadeti zgornji deli pljuč. Ta tip emfizema je najpogostejši pri kadilcih, ki nimajo kongenitalnega pomanjkanja α1-antitripsina,

• panacinarni emfizem – acinusi so prizadeti od respiratornih bronhiolov distalno (str 485; F:13-6). Ta tip emfizema nastane predvsem v spodnjih delih pljuč, pri bolnikih s pomanjkanjem α1-antitripsina,

• paraseptalni emfizem – primarno je udeležen distalni del acinusa, z izraženim emfizemom v bližini plevre, v bližini lobularnih vezivnih sept in ob robovih lobulusov. Nastane tudi ob delih fibroze. Tvorijo se


- 101 -

cistam podobne strukture t.i. bulle. Najverjetneje je vzrok številnim spontanim pnevmotoraksom pri mladih odraslih,

• iregularni emfizem – acinus je iregularno prizadet. Te vrste emfizem je povezan z brazgotinjenjem in je ponavadi asimptomatičen.

Patogeneza: (str 486; F:13-7) Poznamo 2 tipa neravnovesij, ki lahko pripeljeta do emfizema: • proteazno-antiproteazno nesorazmerje – podprto je z opažanji, da se pri ljudeh s pomanjkanjem α1-

antitripsina (inhibitor proteaz, predvsem elastaze) prisotnost emfizema kar 80%. Še zlasti je izrazita, če ti ljudje kadijo. Kakršenkoli stimulus, ki pri takih ljudeh sproži aktivacijo nevtrofilcev (glavni vir proteaz), povzroči destrukcijo veziva, predvsem elastike.

o pri kadilcih, pa se zaradi učinkov cigaretnega dima nevtrofilci in makrofagi nabirajo v alveolih (predvsem zaradi nikotina in zaradi učinkov ROS-a). Aktivirani nevtrofilci izločajo številne proteaze (elsataza, proteinaza,…), kar povzroči poškodbo tkiva. Prav tako kajenje pospešuje izdelovanje elastaze v makrofagih (α1-antitripsin ne zavira njihovega nastajanja → lahko se celo zgodi, da elastaza iz makrofagov celo razgradi α1-antitripsin).

• nesorazmerje med oksidanti in antioksidanti – zaradi preobremenitve z ROS (ROS se nahajajo v dimu in prav tako aktivirane vnetnice povzročijo nastanek novih ROS), pride do poškodbe tkiva. Prav tako pa ROS zavirajo delovanje α1-antitripsina.

Morfologija: pri panacinarnem emfizemu, so pljuča bleda, velika, pri centroacinarnem emfizemu so pljuča rožnata in manj obsežna, prizadeti sta predvsem zgornji ⅔ pljuč. Mikroskopsko pride do tanjšanja in destrukcije alveolarnih pregrad (str 487; F:13-8). Zaradi izgube elastičnega tkiva pride lahko do kolapsa pljuč med ekspirijem. Prav tako je število alveolarnih kapilar zmanjšano. Površina za izmenjevanje plinov je tudi zmanjšana.

Klinični potek: prisotna je progresivna dispnea. Pride so izgube telesne teže. FEV1/FVC je zmanjšan (zaradi znižanega FEV1). Prsni koš posameznikov je v obliki sodčka, ekspirij je podaljšan. Zaradi kompenzatorne hiperventilacije, so ravni plinov v krvi v mejah normale (do poznih stadijev bolezni). Zaradi dispneje in zadostne oksigenacije Hb tem pacientom rečemo “pink puffers”. Ljudje, ki pa imajo poleg emfizema tudi kronični bronhitis imajo navadno manj prominentno dispneo in manjši “respiratory drive-”, kar povzroči retencijo CO2 – postanejo hipoksični in cianotični – t.i. “blue bloaters”. Pri večini pacientov se, zaradi hipoksično induciranega spazma pljučne vaskulature in zaradi zmanjšanja števila kapilar (zaradi destrukcije alveolov), sčasoma razvije pljučna hipertenzija. Smrt pri emfizemu nastopi zaradi hipokasije, acidoze in odpovedi desnega srca (cor pulmonale).

Za bolezni povezane z emfizemom si preberi učbenik str. 488.

3.2. KRONIČNI BRONHITISDiagnoza je narejena na podlagi kliničnih opažanj: perzistentni produktivni kašelj vsaj 3 mesece zaporedoma, vsaj 2 leti zapored. Dosti pogostejši je pri kadilcih. Poznamo več oblik:

• preprost kronični bronhitis – obstrukcije ni, nastane pa kašljanje zaradi mukoidnega sputuma, • tak, ki nastane zaradi preobčutljivostnih reakcij dihalnih poti — zaradi prehodnega bronhospazma pride

do sopljenja → t.i. kronični astmatični bronhitis, • kronični obstruktivni bronhitis – pride do obstrukcije dihalnih poti s prisotnimi znaki emfizema.

Patogeneza: zaradi cigaretnega dima, onesnaženega zraka in drugih dražečih agensov, pride do hipersekrecije mukusa v velikih zračnih poteh. Polutanti povzročijo hipertrofijo mukusnih žlez, prav tako pa povzročijo vnetje (ni eozinofilcev → razlika od astme!). Prav tako je prisotna “bolezen majhnih dihalnih poti”, ki se kaže kot hiperplazija čašic, ki z mukusom zamašijo bronhialni lumen, prisotno pa je tudi vnetje in fibroza bronhialnih sten ter emfizem. Najverjetneje je za začetno obstrukcijo kriv bronhiolitis (male veje), za kasnejšo, hujšo obstrukcijo ki se skoraj vedno zakomplicira z emfizemom, pa je kriv bronhitis (večje veje). Če poleg vsega pride še do infekcije, ta še dodatno podaljša vnetje ter poslabša simptome in klinične znake.

Morfologija: mukoza velikih dihalnih poti je zatečena in hiperemična, po navadi pa jo pokriva še mukozni ali mukopurulentni izloček. Histološko je v velikih dihalnih poteh prisotno povečanje mukoznih žlez → merimo z Reidovim indeksom (str 489; F:13-10). V mukozi so prisotne vnetnice → po navadi mononuklearne vnetnice in nevtrofilci (nevtrofilija se močno poveča med poslabšanji). Pri kroničnem bronhioloitisu, pa pride do metaplazije čašic, mukoznih čepov, vnetja in fibroze.

Klinični potek: prisoten je produktiven kašelj, vendar je ventilatorna funkcija nespremenjena. Če pa pride zaradi obstrukcije še do emfizema, pa je prisotna hipoksija, hiperkapnia in cianoza (blue bloaters). Z napredovanjem bolezni pride do pljučne hipertenzije in odpovedi srca. Prisotne so tudi ponavljajoče se infekcije.


- 102 -

3.3. ASTMA

Astma je epizodična, reverzibilna bronhokonstrikcija, ki nastane zaradi povečane odzivnosti traheobronhialnega drevesa na različne stimuluse. Vedno več dokazov pa kaže na pomembno vlogo perzistentnega vnetja. Ta bolezen prizadene 5% odraslih in 10% otrok. Astmo je heterogena bolezen, ki jo lahko sproži več različnih agensov. Običajno pa jo razdelimo v dve glavni skupin:

• ekstrinzična astma: astmatično epizodo sproži hipersenzitivnostna reakcija tipa I (IgE in Th2, ki jo inducira izpostavljenost ekstrinzičnemu antigenu. Poznamo tri tipe: atopična astma, poklicna astma (številne oblike) in alergenski bronhopulmonalni aspergilus (bronhialna kolonizacija z organizmi Aspergillus, ki ji sledi razvoj IgE protiteles). Atopična astma je najpogostejši tip astme. Začne se običajno v prvih dveh desetletjih življenja in je največkrat povezana z drugimi alergenskimi manifestacijami pri pacientu,

• intrinzična astma: mehanizmi, ki jo sprožijo, so neimuni. Številni stimuli lahko sprožijo bronhospazm pri tej obliki: (a) aspirin, (b) pljučne infekcije (virusi), (c) mraz, (d) psihološki stres, (e) napor in (f) inhalirani iritanti (žveplov dioksid).

Zaradi inherentne traheobronhialne hiperaktivnosti, je oseba z ekstrinzično astmo občutljiva tudi na nekatere omenjene agense, značilne za intrinzično astmo. Zato v številnih primerih točna ločitev med obema oblikama ni mogoča.

Patogeneza: Skupni imenovalec vsem oblikam astme je povečana reaktivnost dihalnih poti na različne stimuluse (metaholinski test). Zadnji dokazi kažejo na to, da je bronialno vnetje substrat hiperodzivnosti. Pri vseh astmatičnih bolnikih je v bronhih prisotno perzistentno vnetje, ki se manifestira s prisotnostjo vnetnih celic (predvsem eozinofilci, limfociti in mastociti), poleg tega pa pride tudi do poškodb bronhialnega epitelija. Pri alergični ali atopični astmi lahko vzrok hitro najdemo (tip I hipersenzitivnosti), medtem ko pa je pri t.i. intrinzični astmi vzrok nejasen (slika 13-4, str.: 390). Kot pri vseh tipih hipersenzitivnostnih reakcij, je tudi pri astmi napad razdeljen na dve fazi. Zgodnja faza se začne 30 do 60 minut po stiku z alergenom. Sledi ji, 4 do 8 ur kasneje, pozna faza. Sprožitev mastocitov se začne na mukoznem površju. Rezultat je sproščanje mediatorja, ki odpre mukozne intercelične povezave. S tem je omogočena penetracija antigena v številne submukozne mastocite. Poleg tega direktna stimulacija subepitelijskih vagalnih (parasimpatičnih) receptorjev sproži refleks bronhokonstrikcije. Aktivacija mastocitov vodi do sproščanja različnih primarnih in sekundarnih mediatrojev. Za patogenezo astme so pomembni naslednji:

• levkotrieni C4, D4 in E4: bronhokonstrikcija, povečana permeabilnost žil in povečajo sekrecija mucina,• prostaglandin D2 (PDG2): bronhokonstrikcija in vazodilatacija,• eozinofilni in nevtrofilni kemotaktični faktorji ter levkotrien B4: rekrutira in aktivira eozinofilce in

nevtrofilce, • ploščice aktivirajoči faktor (PAF): agregacija ploščic in sproščanje histamina iz njihovih granul;

povzroča vzdrževano rekrutacijo eozinofilcev v pljučih.

Skupaj vsi ti mediatorji inducirajo bronhokonstrikcijo, edem in sekrecijo mukusa. Tem začetnim reakcijam sledijo reakcije pozne faze. V tej prevladuje dodatna rekrutacija levkocitov → bazofilcev, nevtrofilcev in eozinofilcev (pojačajo začetni odgovor in povzročajo tudi poškodbo celic). V tej fazi so posebej pomembni eozinofilci. Izdelujejo glavni bazični protein (MBP) in eozinofilni kationski protein (ECP), ki sta toksična za epitelijske celice. Aktivirani eozinofilci producirajo tudi levkotrien C4 in PAF, ter direktno aktivirajo mastocite, da le-ti sproščajo mediatorje. Eozinofilci lahko ojačajo in vzdržujejo vnetni odgovor, ne da bi bili ponovno izpostavljeni Ag.

Pri pacientih z intrinzični (ne-atopično) astmo se domneva, da so bolezen odgovorne virusne infekcije respiratornega trakta in inhalirani onesnaževalci zraka (SO2, O3, NO,…). Pri nekaterih bolnikih je bronhialna hiperodzivnost superimpozirana na klinično manifestiran kronični bronhitis. Z zdravili inducirana astma → aspirin in LOX. Poklicna astma → izpostavljenost dražljajem pri delu.

Morfologija: pljuča so preveč raztegnjena zaradi overinflacije. Najdemo lahko predele atelektaze. Najpomembnejša mikroskopska najdba so okluzije bronhov in bronhiolov z debelimi, lepljivimi mukoznimi zamaški. Histološko ti zamaški vsebujejo spiralice odpadlega epitelija (Curschmannove spirale). Prisotni so tudi številni eozinofilci in Charcot-Leydenovi kristali (zbirki kristaloidov iz eozinofilnih proteinov). Druge značilne histološke najdbe so: (1) krpasta nekroza epitelijskih celic, (2) povečanje količine fibroznega tkiva takoj pod bazalno membrano, (3) edem in vnetni infiltrati v bronhialnih stenah, s prominentnimi eozinofilci (prisotni pa so tudi mastociti, bazofilci, makrofagi, limfociti, plazmatke in nekaj nevtrofilcev), (4) povečanje submukoznih sluznih žlez (ali povečano število čašastih celic v bronhialnemu epiteliju), ter (5) hipertrofija mišic bronhialne stene, kar je posledica podaljšane vazokonstrikcije.


- 103 -

Klinični potek: za napad astme je značilna huda dispnea, sopihanje. Glavni problem predstavlja ekspiracija. Bolnik lahko dobi zrak v pljuča, vendar ga ne more izdihati. Zato se pojavi hiperinflacija pljuč (zrak je ujet distalno od bronhov, ki so skrčeni in napolnjeni s sluzjo in debrisom). Normalno napad traja od ene do nekaj ur. Poleže se sam od sebe ali zaradi terapije - običajno bronhodilatatorji in kortikosteroidi. Intervali med napadi so običajno brez težav dihanja. S spirometričnimi metodami pa lahko detektiramo respiratorni deficit. Občasno se pojavi huda paroksizma (napad, izbruh), ki se ne odziva na terapijo in lahko traja več dni ali tednov (status asthmaticus). Pojavijo se hiperkarbija, acidoza in huda hipoksija, ki so lahko usodne.

3.4. BRONHIEKTAZIJEJe permanentna dilatacija bronhov in bronhiolov, zaradi destrukcije mišičnega in elastičnega tkiva, do katerega pride zaradi kroničnih nekrotizirajočih infekcij. Faktorji, ki povečajo tveganje za nastanek bronhiektazije:

• obstrukcija bronhov: tumorji, tuja telesa, mukus…, • kongenitalne abnormalnosti:

o cistična fibroza → zaradi preveeč viskoznega mukusa, pride do zmanjšanja funkcije mukociliarne dvigalke in ponavljajočih se infekcij,

o pri stanjih imunske nezadostnosti, o Kartagenerjev sindrom → avtosomno recesivno; strukturne abnormalnosti v migetalkah,

povzročijo oslabitev mukociliarne funkcije in ponavljajoče se infekcije. • nekrotizirajoče ali supurativne pljučnice (S .aureus, Klebsiella sp,…)

Patogeneza: do bronhiektazije pride zaradi dveh faktorjev: obstrukcije in kronične perzistentne infekcije, kar povzroči destrukcijo bronhialnih sten in posledično dilatacijo (najverjetneje zaradi vnetnih mehanizmov).

Morofologija: po navadi so prizadeti spodnji lobulusi (bilateralno); predvsem so hudo prizadeti distalni bronhi in bronhioli, ki lahko postanejo dilatirani na 4-kratno velikost ter lahko celo pridejo do plevralne površine (str 493; F:13-13). Histološko je prisoten akutni in kronični vnetni eksudat v stenah zračnih poti, pride tudi do luščenja epitelija – obsežni predeli ulceracije. Po koncu infekcije so poškodbe navadno tako hude, da pride do brazgotinjenja.V kroničnih primerih, sta prisotna bronhialna in peribronhialna fibroza.

Klinični potek: perzistenten kašelj z mukopurulentnim sputumom (lahko vsebuje kri). Simptomi so po navadi epizodični. Pri hudi bronhiektaziji, lahko pride do hipoksemije, hiperkapnije in cor pulmunale.

4. DIFUZNE INTERSTICIJSKE (RESTRIKTIVNE) BOLEZNI PLJUČJe skupina bolezni, ki difuzno prizadenejo pljučno tkivo. Vzroki za mnoge so neznani, vsem pa je značilna zmanjšana komplianca pljuč, zaradi katere pride do pride do dispneje (zaradi povečanega dela med dihanjem). Poškodbe alveolo-kapilarne membrane povzroči nastanek V-P nesorazmerij in posledično hipoksije. Pri napredovanih boleznih pride do pljučne hipertenzije. Resolucija je skoraj vedno difuzna intersticijska pljučna fibroza.

Patogeneza (str 494; F:13-14): na začetku pride zaradi delovanja nekaterih škodljivih faktorjev (lahko jih vdihnemo, ali pa pridejo po krvi), do alveolitisa → akumulacija vnetnic v alveolarnih stenah in alveolarnih prostorih. Če je ta škodljivi faktor perzistenten, pride do interakcije med limfociti, makrofagi in nevtrofilci, kar vodi do poškodbe parenhima (zaradi vnetja), proliferacije fibroblastov (zaradi citokinov, ki jih izpuščajo aktivirane vnetne celice — fibroblast-growth factor, TGF-β) in posledične fibroze. Prav tako zaradi destrukcije pnevmocitov tipa I, pride do kompenzatorne proliferacije pnevmocitov II, ki izločajo citokine, ki privabljajo in aktivirajo dodatne makrofage.

4.1. FIBROZNE BOLEZNI

4.1.1. IDIOPATSKA PLJUČNA FIBROZA (IPF)Pljučna bolezen, neznanega vzroka, pri kateri mikroskopsko opazimo difuzno intersticijsko fibrozo (t.i. “usual intersticial pneumonia”), pri napredovanju bolezni pa hipoksemijo in cianozo. Najpogosteje so prizadeti starejši moški.

Morfologija: na plevralnih površinah so prisotne brazgotine. Tudi v pljučih je prisotna fibroza (na rezni ploskvi se to vidi, kot trdna, belkasta področja), pri čemer so bolj prizadeti spodnji deli pljuč. Histološko to vidimo kot neenakomerno intersticijsko fibrozo (str 495; F:13-15). V pljučih so hkrati prisotne tako starejše, kot mlajše fibrozne lezije (starejše so manj celularne), čemur pravimo temporalna heterogenost. Fibroza povzroči kolaps alveolarnih sten in nastanek cističnih struktur, ki jih obdajajo pnevmociti II in/ali bronhialni epitelij (fibroza, ki je podobna satovju). Pride lahko do pljučnih hipertenzivnih sprememb (fibroza intime in debeljenje medie).

Klinični potek: neproduktivni kašelj in progresivna dispnea. Z napredovanjem lahko pride do cianoze, cor polmunale in perifernih edemov. Diagnosticiramo jo z biopsijo pljuč. Edina učinkovita terapija je presaditev pljuč.


- 104 -

4.1.2. NESPECIFIČNA INTERSTICIJSKA PLJUČNICA (NSIP)To je difuzna intersticijska bolezen pljuč neznanega izvora. Mikroskopsko se vidi kot blago do srednje hudo neenakomerno intersticijsko vnetje, kateremu sledi fibroza. Ni temporalne heterogenosti. Pacienti občutijo dispneo in kašelj, ki lahko traja več mesecev.

4.1.3. KRIPTOGENA PLJUČNICA V ORGANIZACIJIHistološko se vidi, kot prisotnost polipoidnih čepov organizacijskega tkiva v alveolih in lahko tudi bronhiolih (str 496; F:13-17). Vezivo je vse iste starosti, pljučna arhitektura je normalna. Klinično sta prisotna kašelj in dispneja, bolezen se ponavadi ozdravi po 6 mesecih jemanja oralnih steroidov.

4.1.4. PLJUČNA UDELEŽENOST V BOLEZNIH ŽILNEGA KOLAGENASistemske kolagenske žilne bolezni (SLE, RA,…) se kažejo tudi s prizadetostjo pljučnega žilja. Glede na bolezen je lahko veliko histoloških variant prizadetosti pljuč (NSIP, UIP, pljučnica v organizaciji,…), lahko pa je prizadeta tudi plevra (plevritis, plevralni noduli,…).

4.1.5. PNEVMOKONIOZEJe termin, s katerim opišemo odziv pljuč na vdihavanje mineralnih prahov ter organskih in anorganskih partiklov. Tri najpogostejše pnevmokonioze, zaradi vdihovanja mineralnega prahu, so: CWP, silikoza in antrakoza (str 497; T 13-4).

Patogeneza: odgovor pljuč na vdihavanje mineralnih prahov je odvisen od njihove velikosti, oblike in topnosti. Najnevarnejši so delci veliki od 1-5 μm, saj se zagozdijo v bifurkacijah distalnih delov dihalnih poti. Delcev, ki jih ne more odstraniti mukociliarna dvigalka, v pljučih fagocitirajo alveolarni makofagi. Pri fagocitozi bolj reaktivnih partiklov, makrofagi sprostijo število citokinov, ki so zadolženi za vnetje in fibrozo. Delci lahko preidejo v limfo, kjer lahko sprožijo imunski odgovor na te delce, oz. na lastne proteine, ki so jih ti delci modificirali. Na ta način pride do amplifikacije in razširitve lokalne reakcijje na sistemsko raven.

4.1.5.1. CWP (coal Workers pnevmoconiosis) – nastane pri rudarjih premoga, njena resnost pa je odvisna od vrste premoga, ki ga ti delavci kopljejo. Najnevarnejši je antracit (saj poleg ogljika vsebuje številne primesi kot so silicij, anorganski minerali,…). Poznamo cel spekter teh bolezni:

• pljučna antrakoza – ogljikov pigment fagocitirajo alveolarni in intersticijski makrofagi, ki se nato akumulira v vezivu okoli limfnih žil in v bezgavkah (do tega pride tudi pri kadilcih in ljudeh, ki živijo v onesnaženih mestih),

• preprosta CWP – za njo so značilne t.i. premogovne makule (skupki makrofagov, ki so napolnjeni z ogljikovim prahom) in premogovni nodusi (poleg makrofagov se v nodusih nahajajo tudi malo kolgenskih vlaken). Pljučna disfunkcija (če je sploh prisotna) je zelo blaga, prizadeti so predvsem zgornji deli pljuč, lahko pride do centrilobularnega emfizema,

• komplicirana CWP (PMF — progressive massive fibrosis) – do nje pride z zlivanjem premogovnih nodulov. Prisotne so črne brazgotine, ki so večje od 2 cm (str 498; F:13-18), po navadi so multiple in sestavljene iz kolagena in črnega pigmenta. Pride do oslabitve pljučne funkcije, plučne hipertenzije in cor pulmunale. PMF navadno napreduje, tudi če se izpostavljenost premogovnemu prahu preneha. CWP ni povezana z večjim tveganjem za nastanek bronhiogenega karcinoma.

4.1.5.2. SILIKOZA – najpogostejša kronična okupacijska bolezen na svetu. Nastane zaradi vdihavanja kristalov silicija, ki nato reagirajo z epitelnimi celicami in makrofagov, ki pričnejo izločati veliko število vnetnih citokinov, med kateirmi je za razvoj bolezni najpomembnejši TNF. Kristali silicija, ki so pomešani z ostalimi minerali, imajo na razvoj silikoze manjši vpliv, kot čisti silicijevi kristali. Morfologija: na začetku nastanejo t.i. silicijevi vozliči, ki so majhni, bledi, ob robu pa temnejši in se nahajajo v zgornjih delih pljuč (str 498; F:13-19). Mikroskopsko so sestavljeni iz koncentričnih kolagenskih vlaken, ki obdajajo amorfni center (str 499; F:13-20), v katerem se nahajajo partikli silicija. Z napredovanjem bolezni, se lahko noduli zlivajo v kolagenske brazgotine in na koncu pride do napredovanja v PMF. Fibrozne brazgotine lahko nastanejo tudi v hilusnih bezgavkah (v nodusih pride do t.i. “eggshell kalcifikacij”) in plevri.

Klinični potek: odkrije se ponavadi pri radiografskih preiskavah asimptomatičnih delavcev (nodularnost v zg. delih pljuč). Lahko se pojavi PMF, ki je progresivna. pride do dispnoe, cianoze in pljučne hipertenzije → cor pulmonale (zaradi destrukcije parenhima in kronične hipoksije, ki v nekaterih predelih pljuč povzroči vazokonstrikcijo). Bolniki so bolj občutljivi za tuberkulozo (silicij zavre sposobnost makrofagov, da ubijejo fagocitirane mikobakterije). Kristali silicija so karcinogeni.

4.1.5.3. AZBESTOZA – zaradi izpostavljenosti azbestu pride do: • parenhimske fibroze, • fibroze plevre (lokalizirana difuzna),


- 105 -

• plevralnih izlivov, • bronhogenega karcinoma, • mezotelioma (plevralni, peritonealni), • laringealnega karcinoma.

Tudi družinski člani teh delavcev imajo povečano tveganje za nastanek bolezni.

Patogeneza – potek je odvisen od vrste azbesta (bolj je nevaren amfibolni azbest, čeprav amfibolni azbest in serpentin lahko oba povzročata azbestozo; na srečo se je bolj uporabljal serpentin). Azbestoza nastane, tako kot ostale pnevmokonioze, zaradi interakcije z alveolarnimi makrofagi. Poleg interakcije z makrofagi, pa imajo azbestna vlakna tudi onkogene efekte, najverjetneje zaradi prostih radikalov, ki nastanejo v prisotnosti azbestnih vlaken, poleg tega pa se na vlakna vežejo tudi toksične snovi iz zraka (zaradi absorbcije karcinogenih delcev cigaretnega dima na azbestne delce, pride med delovanjem azbesta in kajenjem do sinergije, ki povzroča nastanek bronhogenega karcinoma).

Morfologija: prisotna je pljučna fibroza, poleg tega pa še t.i. azbestna telesca, to so zlato-rjavi čepi znotraj makrofagov, (str 500; F:13-21) in so sestavljene iz azbesta in Fe, ki je prišel iz fagocitnega ferritina. Azbestoza najprej prizadene spodnje lobuse subplevralno in se širi navzgor. Zaradi kontrakcije fibroznega tkiva je prizadeta nativna arhitektura pljuč (veliki zračni prostori, ki so obdani z debelimi fibroznimi zidovi). Zaradi brazgotinjenja lahko pride do oženja pljučnih arterij, pljučne hipertenzije in posledičnega cor pulmunale. Prisotni so tudi plevralni kolagenski plaki (velikokrat vsebujejo kalcij) (str.501; F:13-22), ki najpogosteje prizadenejo parietalno plevro. Prisotne so tudi serozne plevralne efuzije. Redko pa pride do difuzne fibroze visceralne plevre, ki lahko v kasnejših stadijih poveže pljuča s prsno steno.

Klinični potek: progresivna dispnea, ki nastane cca. 20 let po izopostavitvi. Prisoten je produktiven kašelj. Bolezen lahko napreduje do CHF, cor pulmunale in smrti. Izpostavljeni imajo povečano tveganje za nastanek bronhogenega karcinoma in malignega mezotelioma.

4.1.6. PLJUČNE BOLEZNI POVEZANE Z RADIACIJO IN ZDRAVILI• Bleomicin (zdravilo proti raku), lahko zaradi direktne toksičnosti na pljučni parenhim in spodbujanja

influksa vnetnic v alveole, povzroči pnevmonitis in intersticijsko fibrozo,. Prav tako je s pnevmonitisem in fibrozo povezan amjodaron (anti-aritmik)

• Radiacijski pnevmonitis: nastane 1-6 mesecev po obsevanju in se kaže kot vročina, dispnea, plevralne efuzije in pljučni infiltrati na obsevanih mestih.

4.2. GRANULOMATOZNE BOLEZNI

4.2.1. SARKOIDOZAJe multisistemska bolezen neznanega izvora, za katero je značilna pojavnost nekazeoznih granulomov v številnih organih (predvsem v pljučih, pa tudi očeh in koži). Prizadene predvsem odrasle mlajše od 40 let, posebej pogosta je pri Dancih, Švedih in Afričanih ter je ena izmed redkih pljučnih bolezni, ki imajo večjo prevalenco med nekadilci.

Patogeneza: vzrok za nastanek sarkoidoze je neznan, vendar nastane najverjetneje zaradi celično posredovane imunosti proti neznanemu okoljskemu antigenu (virusi, mikobakterije, Borrelia…).

Prisotne so števlne imunske abnormalnosti:• intra-alveolarna in intersticijska akumulacija CD4 Th1 celic,• oligoclonalna ekspanzija T celic,• povečane vrednosti citokinov IL-2 in INF-γ iz Th1,• povečane vrednosti citokinov, ki privabljajo monocite ter T celice (IL-8, TNF,…) in spodbujajo nastajanje

granulomov,• anergija na določene kožne teste,• poliklonska hipergamaglobulinemija,• določene genske mutacije na HLA Ag.

Morfologija: pri sarkoidozi so prisotni t.i. nekazeozni epiteloidni granulomi (str 502; F:13-23), ki so sestavljeni iz epiteloidnih celic (nastanejo iz makrofagov → zanje pa je značilna velika eozinofilna citoplazma in vezikularna jedra), ki jih obdaja zunanja cona Th celic. Fuzija makrofagov lahko povzroči nastanek celic velikank. Še bolj zunaj je prisotna tanka plast fibroblastov, ki sčasoma celoten granulom nadomestijo z vezivno brazgotino. Prav tako so prisotna Schaumanova telesa (koncentrične lamine, ki so sestavljene iz proteinov in Ca2+) ter asteroidna telesa (zvezdasti vključki v velikankah). Ti dve strukturi se lahko pojavita tudi v granulomih ostalih tipov in torej nista izključno diagnostični za sarkoidozo.


- 106 -

• pljuča – udeležena so v 90% pacientov; granulomi se nahajajo v intersticiju, lahko pa tudi v vezivnem tkivu okoli bronhiolov, pljučnih venul in plevre. Granulome s časoma nadomesti difuzna intersticijska fibroza (satovjasta pljuča),

• hilusne in paratrahealne bezgavke — so neboleče povečane in ne ulcerirajo, • koža – 25% pacientov ima prizadeto kožo; glavni znak na koži je erythema nodosum (vzdignjeni, rdeči

nodusi, na anteriornem delu nog, ki pa niso sarkoidni granulomi), lahko pa nastanejo podkožni noduli, ki pa so ponavadi sestavljeni iz nekazeoznih granulomov. Prisoten je lahko tudi lupus pernio (vgreznjeni, razbarvani plaki na nostu, licih in ustnicah),

• oči in solzne žleze – (prav tako cca. 25% pacientov) iriitis, kar lahko vodi v glavkom ali pa popolno izgubo vida. Prisotni so lahko horoiditis, retinitis in udeleženost vidnega živca, zraven pa je lahko udeleženo vnetje solznih žlez, ki ga spremlja supresija solzenja. Prisoten je lahko tudi parotitis, z bolečim povečanjem gl. parotis in suhimi usti,

• vranica in jetra – lahko so prisotne mikroskopske lezije, z redko prisotno hepatosplenomegalijo. Lahko je udeležen tudi KM; pojavita se lahko tudi hipercalciurija in hiperkalciemija, zaradi produkcije aktivnega vitamina D v mononuklearnih fagocitih v granulomih.

Klinični potek: ponavadi je asimptomatska, lahko pa so prisotne limfadenopatije, kutane lezije, udeleženost oči,... Prisotni so lahko respiratorni znaki (dispnea, suh kašelj,…), ali pa splošni bolezenski znaki (vročina, utrujenost, anoreksija…). Diagnosticiramo jo s pomočjo biopsije bezgavk (prisotnost nekazeoznih granulomov, ko smo izključili vse ostale vzroke za nastanek le-teh). Zdravimo s steroidi. Večina pacientov si opomore, vendar pa pri manjšini pride do pljučne disfunkcije, slabega vida, cor pulmunale.

4.2.2. PREOBČUTLJIVOSTNI PNEVMONITISImunološko posredovana vnetna bolezen pljuč, ki za razliko od astme, primarno prizadene alveole (t.i. alergični alveolitis) (str 503; T:13-5; vzroki). Pride do zmanjšanja difuzne kapacitete, podajnosti pljuč in TLC-ja. Nastane pa zaradi preobčutljivosti tipa III in IV.

Morfologija: neenakomeni mononuklearni intersticijski infiltrati, ki so pogosti predvsem peribronhialno. Prevladujejo limfociti, vendar so lahko prisotne tudi plazmatke. V akutni obliki so prisotni tudi nevtrofilci, v kronični obliki, pa pride do pljučne fibroze. Večinoma so prisotni intersticijski nekazeozni granulomi, predvsem peribronhialno.

Klinični potek: akutna reakcija → vročina, kašelj, dispnea, cca. 4 - 8 ur po izpostavitvi antigenu (časovno ujemanje med simptomi in izpostavitvijo Ag). Kronična bolezen → kašelj, dispnea, izguba teže, slabost.

4.3. PLJUČNA EOZINOFILIJAJe skupina bolezni, katerim je skupna infiltracija in aktivacija eozinofilcev, zaradi visoke alveolarne koncentracije IL-5. Te bolezni so predvsem imunološkega izvora.

• akutna eozinofilna pljučnica z dihalno odpovedjo – vročina, dispnea, hipoksija, difuzni infiltrati. Bronhoalveolarna lavaža vsebuje 25% eozinofilcev. Zdravimo s kortikosteroidi,

• preprosta pljučna eozinofilija (Lofflerjev sindrom) – prehodne pljučne lezije, eozinofilija v krvi in zadebeljene alveolarne septe,

• tropska eozinofilija – okužba z mikrofilarijamo (parazit), • sekundarna eozinofilija – astma, alergije na zdravila in nekateri vaskulitisi, • idiopatična kronična eozinofilna pljučnica – agregati limfocitov in eozinofilcev v septah in alveolarnih

prostorih (predvsem na periferiji pljuč). Vročina, dispnea…

5. PLJUČNE ŽILNE BOLEZNI

5.1. PLJUČNI EMBOLIZEM; KRVAVITEV IN INFARKTVeč, kot 95% embolusov nastane v globokih venah nog, ponavadi v poplitealni veni, oz. večjih venah nad njo. Faktorji, ki povečajo tveganje za nastanek venske tromboze pa so:

• priklenjenost na posteljo, • operacija kolena in kolka, • travma, • kongestivna odpoved srca, • ženske v obdobju okoli poroda, ali pa tiste, ki jemljejo kontracepcijske tablete z veliko estrogena, • diseminiran rak, • primarna hiperkoagulabilnost.

Poznamo 2 pomembni posledici okluzije pljučne arterije:1. povečanje pritiska v pljučnem sistemu, zaradi blokade toka in vazospazama, zaradi nevrogenega

mehanizma in/ali izpusta mediatorjev,


- 107 -

2. ishemija down-stream segmentov od mesta okluzije.

Hipoksemija lahko nastane zaradi več vzrokov: 1. perfuzija atelektatičnih območij – alveolarni kolaps nastane v ishemičnih območjih, zaradi zmanjšane

produkcije surfaktanta in zaradi bolečine (ki nastane zaradi embolizma), ki omeji gibanje prsne stene. Prav tako pa se del krvi preusmeri v hipovenitlirana področja,

2. zmanjšanje CO poveča razliko v A-V saturaciji s kisikom,3. desno-levi šant skozi odprt forame ovale (⅓ zdravih posameznikov),4. če se zamašijo manjše žile so učinki manj katastrofalni.

Oksigenacija pljuč poteka skozi pljučne arterije, bronhialne arterije in direktno iz zraka, ki se nahaja v alveolih. Če je ob emboliji pljučne arterije prisotna normalna bronhialna cirkulacija in normalna ventilacija, ne pride do nekroze zaradi hipoksije (le-ta nastane le v 10% primerov pljučne embolije).

Morfologija: če pride do embolije velikih pljučnih arterij, oz. do sedlastega embolusa v bifurkaciji truncusa pulmunalisa, smrt nastopi tako hitro (zaradi hipoksije in akutne odpovedi desnega srca), da ne pride do morfoloških sprememb v pljučih. Embolija srednje velikih in majhnih pljučnih arterij ob normalni ventilaciji in normalni bronhialni cirkulaciji, ohranja vitalnost parenhima, vendar lahko zaradi ishemične poškodbe endotelija pljučnih kapilar pride do krvavitve do alveole. Ob oslabljenem kardiovaskularnem statusu, lahko pride do infarkta pljučnega parenhima, ki prizadene predvsem spodnji del pljuč, so v obliki stožca, ki ima bazo na plevralni površini in apeks na hilusu pljuč. Zaradi dvojnega obtoka so ponavadi infarkti hemoragični in makroskopsko izgledajo kot vzdignjena rdeče-modra območja, bližnja plevra pa je prekrita s fibroznim eksudatom. Po 48-h zaradi razgradnje eritrocitov infarkt zbledi in sčasoma postane rdeče-rjav, ko nastane hemosiderin. Sčasoma pride do organizacije iz periferije proti centru infarkta, in nastane fibrozna brazgotina.

Klinični potek: večina embolusov je malih in zato so posledične embolije tihe (fibrolizna aktivnost raztopi embolus). V 5% pride do nenadne smrti zaradi akutnega cor polmunale; pri obstrukciji več kot 60% celotne vaskulature pride do KVS šoka. Smrt nastopi še preden bolnik občuti dispneo in bolečino v prsih. Če pride ob zamašitve majhnih oz. srednje velikih pljučnih arterij in hkratne kardiovaskularne nezadostnosti, pride do pljučnega infarkta – dispnea. Če pa se embolizmi manjših arterij ponavljajo, lahko pride do pljučne hipertenzije z vse hujšo dispneo. Pacienti, ki so doživeli en pljučni embolizem, imajo večje tveganje za njegovo ponovitev, zato je potrebna profilaktična terapija: elastične nogavice, izometrične vaje nog, antikoagulantna terapija. Poznamo tudi netrombotske emboluse: zračni embolizem, maščobni embolizem, embolizem zaradi tujkov (predvsem IV uživalci drog), embolizem kostnega mozga (po poškodbi ali infarktu kostnega mozga).

5.2. PLJUČNA HIPERTENZIJA (str. 507; F:13-27)Po navadi je pritisk v pljučni cirkulaciji ⅛ sistemskega pritiska → pri hipertenziji je p ¼ sistemskega. Vzroki za sekundarno hipertenzijo, ki nastane zaradi zmanjšane prečne površine pljučnega žilja, ali pa zaradi povečanega pretoka skozi pljučno cirkulacijo, so :

• kronična obstruktivna ali intersticijska bolezen pljuč — pride do destrukcije pljučnega parenhima in posledično se zmanjša število kapilarnih mrežij – nastopi hipertenzija,

• ponavljajoči se pljučni embolusi – zmanjša se prečni prerez površine žilja in poveča R,• bolezen srca — mitralna stenoza, ki poveča tlak v levem atriju in povzroči pljučno hipertenzijo, prirojeni

levo-desni šunti,...

Patogeneza: • pri sekundarni pljučni hipertenziji lahko mehanična (povečan pretok krvi) ali biokemična poškodba

(fibrin pri ponavljajočih se trombembolizmih, toksini,...), povzroči endotelijsko disfunkcijo, kar privede do zmanjšane sinteze vazodilatatorskih in povečane sinteze vazokonstriktorskih mediatorjev. Prav tako pride do produkcije citokinov, ki povzročijo migracijo in proliferacijo GMC in ekstracelularnega matriksa,

• pri primarni pljučni hipertenziji (predvsem dedni), pa lahko pride do mutacije v genu, ki nadzoruje proliferacijo endotelija in GMC → pride do debeljenja žilne stene (geni, ki so udeleženi v TGF-β obveščevalni kaskadi),

• primarne sporadične oblike — mutacija v genu za serotoninski transporter.

Morfologija: pri pljučni hipertenziji, pride pri glavnih elastičnih arterijah do tvorbe ateromov, v srednjevelikih mišičnih arterijah pride do miointimalne proliferacije in proliferacije GMC v medii kar vodi v zožitev lumna, pri manjših arterijah pa pride do hipertrofije medie in replikacije membrane elastice externe. Pri dolgotrajni hipertenziji, lahko pride do pleksogene pljučne arteriopatije, pri kateri pride do formacije kapilarnega mrežja, ki premosti lumen dilatiranih majhnih arterij.


- 108 -

Klinični potek: sekundarna pljučna hipertenzija se kaže kot bolezen, ki je vzrok hipertenzije (pljučna ali srčna bolezen, antrakoza, sarkoidoza…) s pljučno insuficienco in in hipertrofijo desnega srca. Primarna pljučna hipertenzija je prisotna predvsem pri mladih ženskah in se kaže kot utrujenost, dispnea in bolečina v prsih. Prisotna je progresivna pljučna insuficienca in po navadi pacienti umrejo 2-5 let po diagnozi zaradi dekompenzacije desnega ventrikla.

5.3. SINDROM DIFUZNE ALVEOLARNE KRVAVITVESo skupina imunsko posredovanih bolezni, za katere je značilna triada hemoptize, anemije in difuznih pljučnih infiltratov.

5.3.1. GOODPASTEURJEV SINDROMZanj je značilen proliferativen, ponavadi hitro napredujoč glomerulonefritis in hemoragični intersticijski pnevmonitis, nastaneta zaradi avtoimunskega odgovora proti kolagenu tipa IV, ki se nahaja v BM.

Morfologija: pri klasični difuzni alveolarni krvavitvi, so pljuča težka in rdeče-rjava, mikroskopsko pa je opazna fokalna nekroza, z intraalveolarnimi krvavitvami in fibroznim debeljenjem sept. Nekaj dni po napadu vidimo hemosiderin v makrofagih. (str 508; F:13-28)

Zdravimo s plazmaforezo (da odstranimo avtoprotitelesa) in imunosupresijsko terapijo. Pri hudi udeleženosti ledvic, je potrebna ledvična transplantacija.

5.3.2. IDIOPATIČNA PLJUČNA HEMOSIDEROZABolezen neznanega izvora s pljučnimi manifestacijami podobnimi tistim pri Goodpasturjevem sindromu, vendar brez udeležbe ledvic in brez prisotnosti avtoprotiteles. Večinoma so prizadeti otroci.

5.3.3. WEGENERJEVA GRANULOMATOZA (WG) 80% pacientov z WG (vrsta vaskulitisa) razvije udeleženost respiratornega sistema (zgornjih dihal in/ali pljuč). Pljučne lezije pri WG so kombinacija nekrotičnega vaskulitisa in parenhimskega nekrotizirajočega granulomatoznega vnetja. Klinično so lahko prisotni simptomi prizadetosti zgornjega dela RS (sinuzitis, nosna perforacija…) ali pa pljučni simptomi (kašelj, hemoptiza, bolezen v prsnem košu). Z radiografijo vidimo številne nodularne lezije, ki predstavljajo zlitje nektrotizirajočih granulomov.

6. PLJUČNE INFEKCIJE(str 509, 510; T:13-6 in F:12-29) + preberi str 509 za razjasnitev pojmov.

6.1. PRIDOBLJENE AKUTNE PLJUČNICEPo navadi so bakterijskega izvora, ki sledi virusni infekciji zg. respiratornega trakta. Kažejo se kot vročina, bolečina, mukopurulenten kašelj, lahko tudi hemoptiza. Prototip te bolezn, je pljučnica, ki nastane zaradi S. pneumoniae. K njej so bolj nagnjeni ljudje kroničnimi boleznimi (COPB, diabetes…), imunooslabljeni ljudje in ljudje z insuficienco vranice (saj je mesto največje koncentracije mononuklearnih fagocitov v telesu in je zadolžena za odstranjevanje enkapsuliranih bakterij iz telesa).

Morfologija: prisotni sta obe obliki pljučnice: lobarna in bronhopnevmonia (ta je pogostejša pri starejših). Najpogosteje nastane zaradi aspiracije faringealne flore. Pred iznajdbo antibiotikov je taka pljučnica prizadela po navadi celoten lobus in je imela 4 faze: najprej je bila prisotna faza kongestije – lobusi so težki, rdeči, histološko je opazna vaskularna kongestija s transudatom, nevtrofilci in številnimi bakteriami v alveolih. Po parih dneh je sledila faza rdeče heatizacije — pljuča dobijo podobo jeter, alveoli so napolnjeni z nevtrofilci, eritrociti in fibrinom (str. 511; F:31-13A). Tej fazi je sledila faza sive hepatizacije – pljuča so suha, siva in trdna (liza eritrocitov, dočim fibrinosupurativni eksudat ostaja v alveolih) (str 511; F:13-31 B in 13-32). Temu pa je sledila resolucija — eksudat je encimatsko razgrajen → nastane granularni semifluidni derbis, ki ga izkašljamo, lahko se absorbira, ali pa pride do organizacije le-tega (str 522; F:13-31C). Prav tako lahko pri plevri (plevritis) pride do resolucije ali do organizacije – zadelbeljenje in adhezije. Pri bronhopnevmoniji, so vnetna žarišča razmetana po številnih lobusih. Lezije so rahlo dvignjene, sivo-rdeče do rumene in se lahko zlivajo skupaj. Prizadeti lobusi so trši. Plevralna udeležba je manj pogosta kot pri bronhopnevmoniji, histološko pa je prisoten supurativen eksudat, ki lahko napolne bronhe, bronhiole ali pa alveole. Komplikacije obeh tipov so:

• abscesi, • empiem (nakopičenje supurativnega materiala v plevralni votlini), • organizacija v alveolih in plevri lahko povzroči fibrozo alveolov ali pa adhezije v plevri,• bakterijska diseminacija (meningitis, artritis, endokarditis)…

Za posamezne bakterijske pljučnice si poglej Robbinsa na str. 512!


- 109 -

6.2. PRIDOBLJENE ATIPIČNE PLJUČNICEAkutna vročinska bolezen, z neenakomirnimi vnetnimi spremembami v pljučih, ki so omejene na alveolarne septume in intersticij. Sputuma je bolj malo (atipično) in tudi povišanje koncentracije belih krvničk v krvi ni tako veliko, kot pri tipični pljučnici. V alveolih ni eksudatov. Povzročitelji pa so lahko:

• bakterijski (Micoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae), • virusni (Influenza A in B, RSV, rinovirusi,…).

Patogeneza: pritrditev mikroorganizma na respiratorni epitelij, ki mu sledi nekroza in vnetni odgovor gostitelja. Če se infekcija razširi na alveole, pride do intersticijskega vnetja. Ker pa infekti oslabijo mukociliarno dvigalko, lahko pride do sekundarnih bakterijskih infekcij.

Morfologija: proces je po navadi nesorazmerno razsejan po pljučih. Prizadeta območja so modra, kongestirana. Mikroskopsko je vnetna reakcija omejena na alveolarne septe (str 513; F:13-33), ki so razširjena, edematozna in vsebujejo mononuklearni vnetni infiltrat, dočim so alveolarni prostori prosti eksudata. Po resoluciji se vzpostavi ponavadi normalna arhitektura, v hudih primerih pa lahko pride do difuzne alveolarne okvare s hialinimi membranami.

Klinični potek: lahko se kaže kot infekcija zg. respiratornega trakta, pri imunokompromitiranih, pa je potek hujši – vročina, glavobol, slabost, kašelj z minimalno sputuma (najverjetneje, ko se razširi na alveole). Lahko pride tudi do respiratoenih motenj (ker celični infiltrat in edem zadebelita alveolokapilarno bariero).

SARS – povzroča ga coronavirus, t.i. SARS-CoV, ki ima sposobnost okužbe sp. respiratornega trakta in povzročiti viremijo. 2-10 dni po okužbi, pride do vročine, bolečine v mišicah, glavobola in diareje. Prisotna sta suh kašelj in dispnea, dočim pa je udeleženost zg. respiratornega trakta redka. Histološko lahko pride do DAO-ja in prisotnosti multinuklearnih velikank.

6.3. BOLNIŠNIČNE PLJUČNICESo pljučnice, ki so pridobljene v času bivanja v bolnišnici. Nastanejo predvsem pri imunokompromitiranih bolnikih (imunosupresija, diabetes ...) ter ljudeh na ventilaciji. Pogosti povzročitelji so S. aureus, enterobakterije,…

6.4. ASPIRACIJSKA PLJUČNICANastane pri pacinetih, pri katerih je refleks poklopca oslabljen (alkoholni opoj, po kapi, droge, nezavest…), ali pa po dolgotrajnem bruhanju. Pljučnica je na pol kemična (zaradi HCl) in na pol bakterijska. Po navadi je klinični potek bliskovit s prisotnimi nekrozami, pogosta komplikacija pa so abscesi.

ABSCESI – lokalizirano mesto supurativne nekroze, ki prizadene pljučni parenhim. Lahko nastanjo zaradi: • aspiracije infektivne vsebine ( kariozni zobje, aspiracija gastrične vsebine z orofaringealno floro…) • kot komplikacija nekrotizirajoče bakterijske pljučnice (S. aureus, S. pyogenes…), • bronhialne obstrukcije (npr. zaradi karcinoma → če pri starejšem v pljučih odkrijemo absces, moramo

pomisliti na karcinom; zaradi oslabljene dremaže, atelektaze in aspiracije partiklov tumorja ali krvi, lahko pride do abscesa),

• septični embolizmi • hematogeni razsoj piogenih bakterij v pljuča (iz oddaljenega žarišča – po navadi so abscesi multipli).

Pri skoraj vseh abscesih v pljučih so prisotni anaerobi (Prevotella sp. Fusobacterium sp.…).

Morfologija: pljučni abscesi, ki nastanejo zaradi aspiracije, so pogostejši na deseni strani (bolj vertikalne dihalne poti). Abscesi, ki nastanejo zaradi pljučnice in bronhiektazije, so ponavadi multipli, bolj bazalni in difuzno razmetani. Ko se absces veča, lahko ruptira v dihalne poti in v plevralno votlino – bronhoplevralne fistule (tudi pnevmotoraks, empiem). Lahko pride do embolizacije (npr. meningitis zaradi “odfrčanja” delčka abscesa v možgane). Histološko je sestavljen iz supuracije, ki jo obdaja fibroza in mononuklearen infiltrat.

Klinični potek: prominenten kašelj smrdečega, purulentnega sputuma, lahko tudi hemoptiza. Lahko je prisotna vročina in slabost z izgubo teže in anemijo.

6.4. KRONIČNA PLJUČNICA IN TUBERKULOZAKronična pljučnica je po navadi lokalizirana lezija v imunokompetentnem osebku. Prisotno je granulomatozno vnetje zaradi mikroba (M. tuberculosis). Pri imunokomprimitiranih, pa lahko pride do sistemske diseminacije mikroba (pri HIV bolnikih s tuberkulozo). Tuberkuloza je zadolžena za 6% smrti po svetu in je najpogostejši vzrok smrti v ekonomsko ogroženih državah. Nekatere bolezni (diabetes, Hodgkinov limfom, odpoved ledvic, HIV…) povečajo tveganje za okužbo s tuberkulozo, saj te bolezni zavrejo T-celično imunost posameznika.


- 110 -

Tuberkuloza se prenaša kapljično in za okužbo zadostuje že okoli 10 bakterij. Pri imunokompetentnem je infekt kmalu zamejen in edini dokaz, ki govori v prid okužbi, je majhen fibro-kalcifirajoč nodus na mestu infekcije, v katerem so prisotni živi organizmi. Bolezen se lahko razvije iz tega centra, ko je obramba gostitelja zmanjšana. Prisotnost preobčutljivosti na tuberkulozo se pokaže 2-4 tedne po okužbi, preverjamo pa jo z PPD, ki ga vbrizgamo pod kožo in po 48-72 h mora biti zatrdlina na mestu vbrizga večja od 5 mm (kaže na prisotnost celično posredovane preobčutljivosti na tuberkulinski antigen → Mantouxov test). Test je lahko lažno negativen pri sarkoidozi, nekaterih virusnih infektih in močno razviti tuberkulozi…, lažno pozitiven pa je lahko zaradi navzkrižne reakcije med T-celicami, ki so usmerjene proti kateri drugi mikobakteriji.

Patogeneza: imunokompetenten posameznik razvije T-celično imunost proti M. tuberculosis. Klinično-histološki znaki tuberkuloze (kazeozni granulomi, kavitacije…), pa nastanejo zaradi tkivne preobčutljivosti na tuberkulozo. Tuberkulozni bacili imajo sposobnost preživetja v makrofagih (saj zmanipulirajo endosomski pH in preprečujejo zlitje fagosoma z lizosomom) in se v njih celo razmnožujejo. Primarno posredujejo imunost na okužbo z M. tuberculosis Th1, ki stimulirajo makrofage (IL-12, IFN-γ, TNF,…), da ubijejo bakterije (iNOS). Ponovna izpostavitev imunskega sistema tuberkuloznemu Ag povzroči takojšen imunski odziv, vendar tudi poveča tkivno nekrozo. (glej tudi shemo na str. 517)

PRIMARNA TUBERKULOZA – nastane v nesenzitiranem bolniku. Mikrob je vedno eksogene narave.

Morfologija: skoraj vedno se primarna tuberkuloza začne v pljučih. Mikrobi potujejo v srednji del pljuč, po navadi blizu plevre. Po senzitaciji pride do okoli 1 cm velikih sivo-belih vnetnih skupkov, t.i. Gonova žarišča (v središču le-teh se nahaja kazeozna nekroza). Tuberkulozni bacili se nato prosto po limfi oz. v makrofagih prenesejo v regionalne (hilusne) bezgavke, kjer prav tako pride do kazeacije. Parenhimska lezija in žarišče v bezgavkah se imenuje Gonov kompleks (str 518; F:13-35). Gonov kompleks s časom fibrozira in kalcificira – t.i. Rankejev kompleks. Histološko v lezijah vidimo granaulomatozno vnetje s kazeoznimi in nekazeoznimi tuberkli, ki jih obdaja obroček fibroblastov in vmesnih limfocitov. Lahko so prisotne multinuklearne velikanke. (str 519; F:13-36 A-C)

PROGRESIVNA PRIMARNA TUBERKULOZA – lahko napreduje iz primarne tuberkuloze pri imunokompromitiranih bolnikih, saj so ti nesposobni organizirat T-celični odgovor na okužbo in je torej ne morejo zamejiti → ni prisotnosti kazeoznih granulomov na mestu vstopa (t.i. nereaktivna tuberkuloza (str 519; F:13-36D)). Podobna je akutni bakterijski pljučnici s prizadetostjo spodnjih in srednjih delov pljuč, plevralnimi efuzijami in hilusno adenopatijo. Kavitacije so redke. Lahko pride do limfogene diseminacije in tuberkuloznega meningitisa ali pa miliarne tuberkuloze.

POSTPRIMARNA TUBERKULOZA – nastane v poprej senzitiranem bolniku, po navadi nekaj desetletij po primarni infekciji, ko bolnikova odpornost pade. Lahko je posledica eksogenega vnosa bacila, ali pa endogene reaktivacije. Po navadi je lokalizirana na apeks pljuč (zaradi visoke koncentracije O2 v zg. delih pljuč), ker pa je pacient že senzitiran, je odgovor bliskovit in uspe omejiti bacil od okolice, zato so bezgavke manj prizadete. Pogosto pride do kavitacije → če se tuberkel izlije v dihalno pot, postane pacient kužen (sputum). Če je imunosupresija bolnika huda, so klinični znaki postprimarne tuberkuloze lahko podobni primarni (limfadenopatije, prizadeti so spodnji deli pljuč,...), prav tako pa imunosupresija bolnika določa ekstrapulmunalno udeleženost.

Morfologija: primarna lezija je po navadi majhna, trdna, sivo-bela do rumena lezija, ki se nahaja v bližini apikalne plevre. Postopoma pride do fibrokalcifikacije (brazgotina). Ob imunski oslabljenosti, lahko primarna lezija napreduje v:

• progresivno pljučno tuberkulozo – lezija se poveča (poveča se tudi predel kazeozne nekroze). Lahko pride do erozije v bronhus (nastane iregularna votlija, ki jo obdaja kazeozni material (str 521; F:13-37)); če pa erodira v pljučno žilje, pride do hemoptize. Če je osebek imunokompromitiran, pride do diseminacije.

• miliarno pljučno tuberkulozo – zaradi limfatične diseminacije, pridejo baciji skozi ductus thoracicus v venski sistem, od tam pa naprej v pljučno žilje. Bacili se zaustavijo v pljučnih kapilarah, kjer nato nastanejo majhne lezije sivo-bele barve, ki so neenakomerno razmetane po celotnem pljučnem parenhimu. Te lezije se lahko med seboj združujejo. S progresivno pljučno tuberkulozo, lahko pride do plevralnih efuzij, tuberkuloznega empiema… Ob limfatičnem ali zasevanju skozi odprte dihalne poti lahko pride do endobronhialne, endotrahealne ali pa endolaringealne tuberkuloze (v mukozi so prisotne majhne granulomatozne lezije).

• sistemsko tuberkulozo – ko pride do zasevanja v pljučno vaskulaturo in od tam naprej v levo srce in skozi sistemski obtok. Prizadeti so lahko vsi organi, vendar najpogosteje pride do udeležbe jeter, kostnega mozga, vranice, adrenalk, mening, ledvic, epididimisa. Lezije so podobne tistim v pljučih (str 521; F:13-28).


- 111 -

Najpogostejša ekstrapulmunalna tuberkuloza je limfadenitis, ki se pojavlja v cervikalni regiji (pri HIV+ je multifokalen, pri HIV- osebah pa unifokalen). Intestinalna tuberkuloza je bila, pred razširjenjem prekuhavanja in pasterizacije mleka, lahko primarno žarišče tuberkuloze (M. bovis), zdaj pa je po navadi sekundarna (hematogena diseminacija, oz. požiranje okuženega materiala. Prisoten je limfadenitis in ulceracija mukoze tankega in debelega črevesa.

Klinični potek: lokalizirana sek. tuberkuloza je po navadi asimptomatična. Sistemski simptomi po navadi nastanejo zaradi produkcije citokinov s strani aktiviranih makrofagov (vročina z nočnim potenjem, anoreksija, slabost, izguba telesne teže,...). Progresivna udeleženost pljuč pa pripelje do izkašljevanja purulentnega sputuma, hemoptize in nastanka plevritične bolečine, zaradi razširitve bolezni na plevro. Ekstrapulmunalne manifestacije temeljijo na udeleženosti dotičnega organa (str 522; F: 13-39). Za diagnozo moramo osamiti M. tuberculosis.

6.5. PLJUČNICA PRI IMUNOKOMPROMITIRANEM OSEBKUPredvsem t.i. oportunistični mikrobi, ki le redko povzročijo okužbo v imunokompetentnem gostitelju, lahko povzročijo bolezen pri imunokompromitiranem bolniku. Po navadi je udeležen več kot ena vrsta mikroba. Okužba se kaže s povišano telesno temperaturo in pljučnim infiltratom. Opurtunistični agensi so lahko:

• bakterije (P. aeruginosa, L. pneumophilla…), • virusi (CMV, herpesvirus…), • glive (Candida sp. Aspergillus sp.…)

CMV (citomegalovirus) – napada predvsem imunokompromitirane gostitelje, pri čemer opažamo pri okuženih celicah gigantizem tako celice, kot njenega nukleusa (fenomen “sovjega očesa”). CMV pnevmonitis predstavlja predvsem pri bolnikih z AIDS-om velik problem. Okužimo se lahko s stikom s telesnimi tekočinami bolnika (slina, kri, semenska tekočina, vaginalni izločki, sputum, urin… ); ob materini prvi infekciji pa se plod lahko okuži transplacentalno.

Morfologija: v glandularnih organih so prizadete parenhimske celice, v možganih nevroni, v pljučih alveolarni makrofagi, epitelijske in endotelijske celice, v ledvicah so prizadete tubulne celice. Celice in njihova jedra so zelo velike (40 μm), ter kažejo celularni in nuklearni polimorfizem. Prisotni so intranuklearni bazofilni vključki, ki jih od nuklearne membrane loči prozoren halo (str 525; F:13-41). Bazofilne inkluzije se nahajajo tudi v citoplazmi.

Klinična slika:• Potek v imunokompetentnem gostitelju – CMV mononukleoza in je po navadi asimptomatska, če pa

pride do simptomov, so le-ti podobni infekcijski mononukleozi (vročina, limfoadenopatija, hepatomegalija z blagim hepatitisom). Virus ostane latentno prisoten v limfocitih bolnika, ki je prebolel bolezen.

• Potek v imunokompromitiranih osebkih – prisotni so predvsem pnevmonitis (intersticijski mononuklearni infiltrat z fokalno nekrozo, ki lahko napreduje v ARDS), kolitis (intestinalna nekroza in ulceracije s tvorbo psevdomembran in diarejo) in retinitis (lahko se pojavi samostojno). Je najpogostejša oportunistična okužba bolnikov z AIDS-om.

Diagnozo postavimo na podlagi serologije in PCR detekcije virusnega genoma.

Za okužne z glivami in plesnimi glej učbenik str. 525-528!

7. PLJUČNI TUMORJIPljuča so pogosto mesto metastaz tomorjev ekstratorakalnih organov, vendar pa je lahko tudi bronhialni epitelij mesto vzklija primarnih tumorjev. 95% le-teh je karcinomov, ostalih 5% pa vsebuje bronhialne karcinoide, mezenhimske malignosti (fibrosarkomi…), lipome in nekaj benignih lezij.

7.1. KARCINOMIPljučni karcinomi so najpogostejši z rakom povezan vzrok smrti v industrializiranih državah tako pri moških, kot tudi pri ženskah. Obstaja močna korelacija med rakom pljuč in kajenjem. Največ pljučnih rakov odkrijejo pri ljudeh med 50 in 60 leti starosti, pri čemer so karcinomi pri 50% posameznikov ob času diagnosticiranja že metastazirali. 5 letno preživetje od diagnoze je cca. 15%, še celo pri karcinomu brez metastaz je ta odstotek le 45%. Najpogostejši primarni tumor v pljučih je, tik pred ploščatoceličnim karcinomom, adenokarcinom (tudi najpogostejši pri nekadilcih in pri ljudeh mlajših od 45 let) (str 529; T: 13-8).

Zaradi terapevtskih namenov delimo pljučne rake v SCLS (small-cell lung cancer) in NSCLC (non-small-cell lung cancer). Večina SCLC ob odkritju že metastazira in jih zato zdravimo s kemoterapijo, NSCLC pa se po navadi slabo odzivajo na kemoterapijo in jih zato zdravimo z operacijo (str 530; T:13-9, imunofenotipske, morfološke… razlike med pljučnimi raki).


- 112 -

Pri SCLC pride ponavadi do mutacij v RB genu, dočim pa je pri NSCLC prisotna mutacija KRAS in EGFR onkogena.

Patogeneza: nabiranje mutacij, ki so potrebne za nastanek pljučnega raka nastaja počasi. Na začetku ponavadi pride do izgube materiala na kromosomu 3 (njegovem kraku p → t.i. 3p), mutacijo v Rb ali KRAS onkogenu, pa zasledimo šele pozno v patogenezi pljučnega raka. Izgubo materiala 3p lahko opazimo v velikih predelih bronhialnega epitelija pri ljudeh, ki nimajo še raka → t.i. prekanceroza, ki je plodno območje za akumulacijo mutacij in posledični razvoj raka.

Osupljiva je tudi povezava med pljučnim rakom in kajenjem: okoli 90% rakov nastane pri kadilcih. Obstaja močna povezanost med rakom in intenziteto kajenja (škatlic-na-leto). Ženske so bolj ranljive za razvoj raka na pljučih zaradi kajenja kot moški. Po prenehanju kajenja se tveganje za nastanek raka na pljučih zmanjša, vendar se nikoli ne vrne na bazalno raven.

Zanimiv je razvoj skvamoznega karcinoma, saj se dogaja po stopnjah. Prisotna je korelacija med intenzivnostjo kajenja in prisotnostjo vse bolj (prognostično) slabih sprememb na epiteliju. Spremembe si sledijo:

1. hiperplazija bazalnih celic, 2. skvamozna metaplazija, 3. skvamozna displazija, 4. in situ karcinom, 5. invazivni rak.

Poleg kajenja, povečajo tveganje za nastanek pljučnega raka tudi radioaktivne snovi, azbest (še posebej v tandemu s kajenjem), arzenik, krom, PVC… Nekateri ljudje tudi po dolgoletnem kajenju ne zbolijo za rakom. To je verjetno posledica polimorfizma v P-450 oksidaznem sistemu, saj nekatere kemikalije (prokarcinogeni) potrebujejo spremembo v karcinogene, da povzročijo raka. Torej ljudje, ki imajo veliko kapaciteto metaboliziranja skozi citokrom P-450 oksidazni sistem, najverjetneje tudi dosti pogosteje zbolijo za rakom pljuč.

Morfologija: • skvamozni karcinom pljuč – pogostejši je pri moških in je povezan s kajenjem. Vznikne centralno v

večjih bronhih. Iz toraksa diseminira najkasneje. Pri velikih lezijah lahko pride do centralne nekroze in posledične kavitacije. Stopnje do skvamoznega karcinoma si sledijo takole: metaplazija, displazija, in situ karcinom, metastatski karcinom (str 532; F:13-44). Atipične celice so lahko prisotne v sputumu. Ko pa dovolj zraste, nastane simptomatska faza, saj obstruira lumen velikih bronhov in povzroči nastanek distalne atelektaze in infekcij. Ob tem času že vduir v pljučno substanco. Histološko so zelo raznoliki (od dobro, do slabo diferenciranih). Značilni so t.i. keratinski biseri.

• adenokarcinomi – po navadi so locirani bolj periferno in se nahajajo ob pljučnih brazgotinah (vendar menijo, da je brazgotina posledica tumorja). So najpogostejši tip pljučnega tumorja pri ženskah in nekadilcih. Rastejo počasi in hitro metastazirajo. Histološke oblike so lahko: acinarni (str 533; F:13-46C), papilarni in solidni. Prekurzov adnokarcinomov je t.i. atipična adematozna hiperplazija (AAH) (str 533; F:13-46A) – fokus epitelijske proliferacije, kuboidnih celic, ki so podobne Clara celicam, s prisotno celično atipijo (pleomorfizem, prominentni nukleoli…). AAH so monoklonskega izvora.

• bronhoalveolrni karcinom (BAC) – prizadenejo predvsem periferne dele pljuč, ki se kažejo kot multipli difuzni noduli, ki se lahko združujejo (lahko podobno pljučnici). Rastejo ob prej obstoječih strukturah in ne porušijo pljučne arhitekture (str 532; F:13-46B), navadno rastejo kot monosloj na vrhu sept. Delimo jih na mukozne in nemukozne. Najverjetneje nastanejo iz bronhoalveolarnih matičnih celic, ki mutirajo (BASC) → njihova normalna funkcija je, da popravijo poškodbe na poškodovanih delih bronhialnega vejevja.

• velikocelični karcinom – nediferenciran maligni epitelijski tumor, z velikimi jedri, prominentnimi jerdci in malo citoplazme. Najverjetneje so to adeno/skvamozni karcinomi, kateri so tako slabo diferencirani, da jih ne moremo prepoznati pod svetlobnim mikroskopom.

• malo-celični karcinom – bledo sive, centralno lokalizirane mase, ki se hitro širijo v pljučni parenhim in prav tako hitro prizadenejo lokalne bezgavke. So vretenaste oblike imajo malo citoplazme, prisotne so številne nekroze (str 533; F:13-47A). Pri biopsiji po navadi pride do fragmentacije (saj so krhke), prisoten je t.i. nuclear molding (celice z velikimi jedri in malo citoplazme so zelo skupaj – izgleda kot jedro pri jedru). Nastanejo iz nevroendokrinih celic.

• redko je v pljučih prisotna več kot ena vrsta diferenciacije (kombinirani vzorci).

Klinični potek: po navadi so tihe lezije, ki metastazirajo preden pride do simptomov (lahko je prej prisoten kronični kašelj). Ko zelo zrastejo, pride do bolečine v prsih, sindroma vene cave superior, plevralnih efuzij, atelektaz… Lahko zasevajo v možgane (nevrološke spremembe), jetra (hepatomegalija), kosti (bolečina). SCLC-ji imajo po navadi slabšo prognozo, saj pri skoraj 100% pacientov metastazirajo ob času diagnoze. Občutljivi so


- 113 -

na kemoterapijo, vendar pogosto prihaja do remisij (srednje preživetje po diagnozi je cca. 1 leto). Ker so ti tumorji hormonsko aktivni, lahko pride do paraneoplastičnega sindroma:

• hiperkalciemija (zaradi izločanja PTH-related peptid, (najpogostejša pri skvamoznem karcinomu)), • Cushingov sindrom (zaradi izločanja ACTH-ja), • sindrom nepravilnega izločanja ADH-ja, • nevromuskularni sindromi • hematološke manifestacije

7.2. BRONHIALNI KARCINOIDINastanejo iz nevroendokrinih celic, ki se nahajajo v bronhialni mukozi. Te celice vsebujejo nevrosekretorne granule, vendar le redko izločajo hormonsko aktivne polipeptide. Večinoma nastanejo pri starosti okoli 40 let in predstavljajo okoli 5% pljučnih neoplazem.

Morfologija: večina bronhialnih karcinoidov, lahko zavzame eno od dveh oblik rasti: • polipoidna intraluminalna masa (str 535; F:13-48 A),• mukozni plak, ki penetrira bronhialno steno in se boči v peribronhialno vezivo.

Pri diagnozi so distalne metastaze redke. Histološko so to gnezda celic z regularnimi, okroglimi nukleusi, redkimi mitozami in malo pleomorfizma (str 535; F:13-48). Kdaj pa kdaj pa je prisotno večje število mitoz, večja citološka variacija in fokalna nekroza (t.i. atipični karcinoid). Ta ima večjo metastatsko sposobnost. Oba sta nevroendokrinega izvora. Najmanj nevaren pljučni tumor nevroendokrinega izvora je torej tipični bronhialni karcinoid, dočim je najnevarnejši pljučni tumor nevroendokrinega izvora SCLC.

Klinični potek: večina simtomov nastane zaradi intraluminalne rasti (kašelj, hemoptiza, pljučne infekcije). Lahko pride do karcinoidnega sindroma (diareja, rdečica in cianoza). 10 letno preživetje pri klasičnem bronhialnem karcinoidu je 85%, dočim je pri SCLC le 5%.

8.PATOLOGIJA PLEVRE

8.1.PLEVRALNE EFUZIJE IN PLEVRITISIPlevralna efuzija pomeni prisotnost tekočine v plevralnem prostoru, ki je lahko transudat (t.i. hidrotoraks zaradi CHF) ali pa eksudat (vsebuje tudi vnetnice in po navadi nakazuje na plevritis). Vzroki za plevralni eksudat pa so:

• invazija mikrobov, • rak (bronhogeni karcinom, mezoteliom; na rak pomislimo vedno pri starejših od 40 let), • pljučni infarkt, • virusni plevritis → te efuzije so lahko krvave (hemoragični plevritis).

Transudati in serozni eksudati se po navadi reabsorbirajo in ne puščajo posledic. Fibrinozni, hemoragični in supurativni eksudati pa lahko vodijo v organizacijo, nastanek adhezij, debeljenje listov plevre in kalcifikacijo.

8.2.PNEVMOTORAKS, HEMOTORAKS IN HILOTORAKS• pnevmotoraks – nastane zaradi prisotnosti zraka v plevralni votlini, lahko je spontani (primarni)

pnevmotoraks, ali pa sekundarni pnevmotoraks, ki nastane zaradi rupture kakršnekoli pljučne lezije blizu plevralne površine (emfizem, absces, granulomi ..), ki omogoči dostop vdihanega zraka v plevralno votlino. Komplikacije pnevmotoraksa pa so. t.i. ventilni pnevmotoraks (premakne mediastinum). Če ne pride do reekspanzije v nekaj tednih, pride do brazgotinjenja pljuč. V teh primerih se tekočina nabira v plevralni votlini, kar povzroči nastanek hidropnevmotoraksa. Kolabirana pljuča so ranljiva za infekcije (pyopnevmotoraks).

• hemotoraks – nabiranje krvi v plevralni votlini. Za razliko od hemoragičnih efuzij, pride pri hemotorksu do tvorbe krvnih strdkov v plevralni votlini.

• hilotoraks – nabiranje mlečne limfatične tekočine, ki vsebuje mikroglobule lipidov v plevralni tekočini. Moramo pomisliti na raka, ki obstruira odtekanje limfe.

8.3.MALIGNI MEZOTELIOMRak mezotelija, predvsem na plevri, lahko pa se pojavi tudi na peritoneju ali osrčniku. Zelo je povezan z izposatvljenostjo azbestu in se razvije cca. 25-40 let po izpostavljenosti (hkratno kajenje ne poveča tveganja). Azbestna vlakna se najverjetneje raje odlagajo blizu mezotelijske plasti, kjer pride do generacije ROS-a, ki povzroči poškodbo DNA in onkogene mutacije. V večini malignih mezoteliomov plevre (60-80%), so našli tudi DNA simian virusa 40, katerega T-antigeni so karcinogeni, saj se vežejo in inaktivirajo proteine, kot sta Rb in p53.

Morfologija: predhodnik MM je ponavadi plevralna fibroza in tvorba plakov. Lahko se močno razširijo po plevri, vendar so metastaze redke. So rumeno-beli, čvrsti in včasih želatinasti (str. 536; F:13-49). Normalni


- 114 -

mezotelij sestoji iz celic, ki tvorijo plevralno površino in celic, ki tvorjio spodaj ležeče fibrozno tkivo. Tako so mezoteliomi lahko: 1.) epitelijski – kuboidne celice (najpogosteje), 2.) sakromatoidni – vretenaste celice ali pa 3.) bifazični.

9.PATOLOGIJA ZG. RESPIRATORNEGA TRAKTA

9.1. AKUTNE INFEKCIJET.i. “navadni prehlad”: zamašen nos, smrkanje, kihanje, boleče grlo, rahlo povišana temperatura. Po navadi se pojavi jeseni, ali pa pozimi in traja cca. 1 teden. Najpogostejši patogeni so rinovirusi, povzročajo pa ga lahko RSV, koronavirusi, virus influenze in parainfluenze, adenovirusi, enterovirusi in celo A-skupina β-hemolitičnih streptokokov.

9.2. NAZOFARINGEALNI KARCINOM Zelo pogosto se pojavlja na Kitajskem; EBV genom najdemo v vseh nazofaringealnih karcinomih. Po vstopu v telo, se EBV razmnožuje v nazofaringealnem epiteliju in hkrati okuži spodaj ležeče limfocite B. Najpogostejši tip nazofaringealnega karcinoma je nediferenciran (poznamo še keratinizirajoči skvamozni in nekeratinizirajoči skvamozni karcinom). Pri nediferenciranem karcinomu nastanejo velike celice, brez očitnih meja (sincicijska rast) s prominentnim eozinofilnim nukleolusom. Zaradi velikih neoplastičnih celic ob prisotnosti reaktivnih limfocitov lahko NF-karcinom zamenjamo s Hodgkinovim limfomom (imunohistokemija potrdi epitelijsko naravo). Preko cervikalnih bezgavk metastazirajo na oddaljena mesta. So radioobčutljivi. 5 letno preživetje 50%.

9.3. LARINGEALNI TUMORJI

9.3.1. NEMALIGNE LEZIJE• noduli (polipi) na glasilkah – noduli iz fibroznega tkiva, ki ga pokriva skvamozna mukoza in

najpogosteje prizadenejo prave glasilke. Prisotne so predvsem pri kadilcih in pevcih.• laringealni papilom – benigne neoplazne (številni fibrovaskularni prstasti izrastki, ki jih prekriva

skvamozni epitelij), ki so podobne malinam in se najpogosteje nahajajo na glasilkah. Pri odraslih so po navadi posamični, pri otrocih pa multipli ter se po resekcijah lahko ponovijo → t.i. RRP (recurent respiratory papillomatosis). Povzročajo jih HPV 6 in 11 (otroci se okužijo pri prehodu skozi porodni kanal), niso maligni in po navadi v puberteti spontano izginejo.

9.3.2. KARCINOM LARINKSAPo navadi nastane po 40. letu, predvsem pri moških. Bolj so ogroženi ljudje, ki kadijo, pijejo ali so bili izpostavljeni azbestu in sevanju. Je navadno skvamozni kertinizirajoči karcinom in se najpogosteje pojavlja na glasilkah (glotisni tumor), lahko se pojavi nad glasilkami (supraglotisni) ali pa pod glasilkami (subglotisni tumor). Začne se kot skvamozna hiperplazija, ki ji sledi displazija, nato in situ karcinom (sivkasti plaki na mukozni površini, ki lahko ulcerirajo) in šele potem “pravi” laringealni karcinom. Klinično se kaže kot hripavost. 90% glotičnih tumorjev je ob diagnozi omejenih na larinks, saj in situ karcinom omejuje mobilnost glasilk in se zato znaki in simptomi pokažejo zgodaj v poteku bolezni, poleg tega pa ima ta del malo limfatičnega odtoka. Supra in intraglotična tumorja pa pogosteje metastazirata. Zdravimo ga z kemoterapijo, radioterapijo in kirurško odstranitvijo.


- 115 -

PATOLOGIJA LEDVIC1. BOLEZNI GLOMERULOVStruktura, skozi katero se filtrira kri v ledvicah, je glomerulokapilarna stena in sestoji iz:

• fenestriranih endotelijskih celic, • glomerularne bazalne membrane (GMB), ki je sestavljena iz kolagena tipa IV in se deli naprej na

lamino denso in lamino raro, • visceralnih epitelijskih celic oz. podocitov, ki imajo prstaste podaljške, s katerimi se pripenjajo na

lamino raro, med njimi so filtracijske odprtine, ki jih premošča filtracijska membrana (glavna sestavina je nefrin → bolezni, ki prizadenejo nefrin, se klinično kažejo kot proteinuria).

Med kapilarami ležijo mezangijske celice, ki izločajo mezangijski matriks, ki daje oporo. Glomerulokapilarna membrana je permeabilna za majhne raztopine in vode, večje molekule pa se filtrirajo na podlagi mase naboja(glomerulokapilarna membrana je negativno nabita) in strukture. Glomerularne bolezni delimo na primarne (bolezni, v katerih so ledvice edini oz. dominantni prizadeti organ), in na sekundarne glomerularne bolezni (ledvica so ena izmed prizadetih organov). (str. 545; T:14-1)

1.1. PATOGENEZA GLOMERULARNIH BOLEZNIImunski mehanizmi so ključni za nastanek skoraj vseh primarnih bolezni glomerulov in prav tako so odgovorni za večino sekundarnih bolezni glomerulov. Pomembnejša od celične imunosti pri nastanku glomerulnih bolezni je protitelesna imunost. (str. 545; F:14-3)

1.1.1. NEFRITIS ZARADI IMUNSKIH KOMPLEKSOVPoškodba nastane zaradi preobčutljivosti tipa III. Antigen ni glomerularnega izvora, vendar je lahko endogen (SLE,…), eksogen (poststreptokokni glomerulonefritis,…) ali pa je neznan. Krožeči kompleksi se ujamejo v glomerule, kjer povzročijo poškodbo tako, da aktivirajo komplement in/ali da privabljajo levkocite. Glomerularne lezije sestojijo iz levkocitov ter proliferacije endotelija, mezangija in podocitov. Imunski kompleksi se nahajajo na dveh mestih: med endotelijem in GMB (subendotelijsko) ter med GBM in podociti (subepitelijsko). Na teh mestih lahko s fluorescentno označenimi proti-imunoglobulinskimi oz. proti-komplementnimi protitelesi dokažemo ti dve komponenti v glomerulih z imunofluorescenčno mikroskopijo (str.546; F:14-4,A). Vzorec odlaganja kompleksov pokaže na tip GN. Če je antigen prehoden (akutni poststreptokokni GN), so imunski kompleksi razgrajeni oz. fagocitirani s strani levkocitov in mezangija. Če pa je dotok Ag neprestan, se cikli odlaganja in poškodb ponavljajo, kar vodi v kronični GN (SLE, HBV,…)

1.1.2. NEFRITIS POVZROČEN ZARADI IN SITU KOMPLEKSOVTo so avtoimunska protitelesa, ki so uperjena proti sestavinam glomerula, oz antigenom, ki se nahajajo v glomerulu. Najbolj raziskan primer je t.i. proti-GBM protitelesni glomerulonefritis (str 546; F:14-4 B). Protitelesa proti GBM se vežejo na GBM in če jih označimo z imunofluorescentnimi protitelesi, pride do t.i. linearnega vzorca v GN za razliko od GN ki nastane zaradi imunskih kompleksov in se kaže kot glandularni vzorec (primerjaj str 547; F:14-4 A in B). Protitelesa so uperjena proti kolagenu tipa IV, ki se nahaja v glomerulnih in alveolarnih BM. Ko nastanejo ledvične in alveolarne lezije, in so prisotna protitelesa proti koleganu IV, govorimo o Goodpasturjevem sindromu. Klinično se Goodpasterjev sindrom kaže, poleg pljučne udeleženosti, tudi kot hitro napredujoči GN.

Protitelesa lahko in situ reagirajo tudi z antigeni, ki so se ujeli v glomerule (DNA, ki ima afiniteto do glomerulov; bakterijski produkti (endostreptosin), ki imajo prav tako afiniteto do glomerulov; imunski kompleksi sami,…). Ta vzorec odlaganja se pod mikroskopom vidi, kot glandularni vzorec (saj se antigeni naključno ujamejo v glomerul).

Kam se bodo v glomerulu kompleksi oz Ag odložili, je odvisno od njihove velikost, naboja, glomerularne hemodinamike, mezangija… Kompleksi, ki se odložijo v proksimalne zone glomerulokapilarne membrane (endotelij ali subendotelij), povzročijo vnetno rekcijo, dočim pa protitelesa, ki so usmerjena proti distalnim delom glomerulokapilarne membrane (epitelijsko, subepitelijsko), povzročijo ne-vnetne lezije, ki so podobne v Heymannovem nefritisu.

1.1.3. CELIČNO POSREDOVAN GNSenzitirane T-celice lahko tudi povzročijo poškodbe v glomerulu. T-celična avtoimunost je odgovorna takrat, ko je prisotna poškodba, vendar ne moremo dokazati protiteles, ali pa, ko prikazana protitelesa niso zadosti, da bi povzročila škodo, ki je bila povzročena na glomerulu.


- 116 -

1.1.4. MEDIATORJI IMUNSKE POŠKODBEGlomerulna poškodba se kaže kot proteinurij, lahko pa tudi kot redukcija v GFR. Mehanizmi poškodb so lahko sledeči:

• komplementno-levkocitno posredovana poškodba: aktivacija komplementa (Ig) pripelje do privabljanja in aktivacije nevtrofilcev in monocitov; nevtorfilci izločajo proteaze, ROS in derivate arahidonske kisline (ki zmanjšajo GFR), prav tako lahko aktivacija komplementa povzroči nastanek C5-C9 MAC kompleksa, ki povzroči razgradnjo epitelija in hktrati povzroči, da mezanglij in epitelijske celice izločajo nekatere mediatorje poškodbe (MAC povzroči povečano izražanje TGF-β receptorja na podocitih, TGF-β pa stimulira sintezo ECM in s tem pride do debeljenja GBM).

• direktno toksična Ab, makrofagi, trombociti, glomerularne celice, odlaganje fibrinskih produktov.

1.1.5. OSTALI MEHANIZMI GLOMERULARNIH BOLEZNI• poškodba podocitov – poškodbo lahko povzročijo protitelesa proti podocitom, toksini

(puromicin…) nekateri citokini ali pa neznani faktorji. Pride do morfoloških sprememb v podocitih, kot so vakuolizacija, izbris prstastih podaljškov, odcepitev celic od GBM…, kar se funkcionalno kaže kot proteinuria (neposrdni vzrok le-te je poškodba filtracijske membrane; lahko nastane tudi zaradi mutacij v genu za nefrin).

• izguba nefronov — ko glomerularna bolezen uniči dovolj nefronov, da GFR pade na 30-50 % normalnega, je prisotna proteinurija in progresivna glomerulonefroza, ki se vedno konča z odpovedjo ledvic. Patogeneza dogajanja pa je sledeča. Zaradi zmanjšane GFR, pride do hipertrofije preostalih glomerulov, da se ohrani ledvična funkcija. To privede do povečanja GFR enega glomerula in povečan transkapilarni pritisk, kar vodi v nadaljno poškodbo endotelija in epitelija, povečano permeabilnost glomerula za proteine, akumulacijo proteinov in lipidov v mezangijskem matriksu. Temu sledi kapilarni kolaps, obliteracija in povečana depozicija mezangijskega matriksa, kar pa vodi v globalno glomerulno sklerozo → pride od začaranega kroga.

1.2. NEFROTSKI SINDROMKlinično se kaže kot proteinuria (več kot 3,5 g/dan), generaliziran edem, hipoalbuminemija in hiperlipidemija in lipidurija. Zaradi poškodb v glomerulokapilarni membrani pride do povečane permeabinosti za preteine. Ob dolgotrajni proteinuriji, pride do hipoalbuminemije, kar vodi v generaliziran edem ali anasarca (zaradi padca koloidnoosmotskega tlaka) in retencijo vode in soli (zaradi hipoalbuminemije pride do prestopa tekočine v tkiva, kar se kaže v zmanjšanem volumnu plazme → hipoperfuzija ledvic in posledična aktivacija RAA → aldosteron poveča resorpcijo Na+ in posledično vode). Aktivacija RAA torej povzroči retencijo H2O in NaCl, kar še poslabša edem. Hipoalbuminemija tudi sproži tudi povečano sintezo lipoprotreinov v jetrih in zaradi tega, poleg zmanjšane periferne razgradnje lipoproteinov, pride do hiperlipidemije, hkrati pa je okvarjena še glomerulokapilarna membrana, kar posledično vodi v lipidurijo. Vzrokov nefrotskega sindroma je več (str 549; T:14-2).

1.2.1. BOLEZEN Z MINIMALNIMI SPREMEMBAMI (LIPOIDNA NEFROZA) (MCD)Najpogostejši vzrok nefrotskega sindroma pri otrocih med 1-7 letom starosti.

Patogeneza: najverjetneje je T-celična preobčutljivost odgovorna za poškodbo podocitov in zglajenje njihovih prstastih podaljškov.

Morfologija: pod svetlobnim mikroskopom izgledajo ledvice normalno (str 550; F:14-6 A), le epitelijske celice proksimalnih zvitih tubulov vsebujejo veliko proteinov in lipidov (zaradi povečane reabsorbcije). Tudi pod elektronskim mikroskopom izgleda GBM normalna, edini vidni defekt je zglajenje prstastih podaljškov podocitov (str. 550, F:14-6 B). Pride tudi do vakuolizacije epitelijskih celic in fokalni odcepitev od GBM.

Klinični potek: hiter razvoj nefrotskega sindroma pri zdravih otrocih. Renalna funkcija je ponavadi ohranjena, proteinurija pa je po navadi omejena manjše serumske proteine (albumin) → t.i. selektivna proteinurija. Večina bolnikov odgovori na kortikosteroidno terapijo, vendar pa se prav tako pri večini proteinurija ponovi. Po navadi ne napreduje v kronično ledvično odpoved.

1.2.2. FOKALNA IN SEGMENTNA GLOMEROLOSKLEROZA (FSGS)FSGS je bolezen, ki prizadene le nekatere glomerule ( fokalna udeleženost), in še tukaj le nekatere dele glomerulov (segmentna udeleženost). Po navadi je povezana z NS in nastane zaradi: HIV-a; mutacij, ki prizadenejo citoskeletne ali ostale proteine v podocitih; sekundarna bolezen zaradi druge oblike GN; primarna bolezen…. Primarna FSGS je zadolžena za cca. 30% vseh nefrotskih sindromov. Pri otrocih jo je potrebno ločiti od MCD-nefrotskega sindroma (saj se slednji dobro odziva na kortikosteroidno terapijo). Pri FSGS je prisotna hematurija, hipertenzija, neselektivna proteinurija in v veliko primerih v 10 letih napreduje v kronično ledvično odpoved.


- 117 -

Patogeneza: najverjetneje se MCD spremeni v FSGS. Ne glede na etiologijo, poškodba podocitov sproži FSGS, nato pa “permeability increasing” faktorji, ki jih izločajo limfociti (pridejo na mesto poškodbe), še poslabšajo stanje. Zaradi ujetja plazemskih proteinov in lipidov v glomerulih na mestih poškodbe (hialinske mase), pride do nastanka skleroze.

Morfologija: (str 551; F:14-7) po navadi so najprej prizadeti le jukstamedularni glomeruli. Prizadeti glomeruli imajo povečan mezangijski matriks, obliterirane kapilare in depozicije hialina (tu se nahajajo Ig (ponavadi M) in delci komplementa) ter lipidov. Prstasti podaljški podocitov so izbrisani in membrana podocitov se popolnoma prilega GBM. S progresijo pride do globalne skleroze (prizadet so vsi glomeruli), tubularne atrofije in intersticijske fibroze.

Klinični potek: spontane remisije, tako kot tudi odgovor na kortikosteroide so slabe. Pri ½ posameznikov pride do odpovedi ledvic cca. 10 let po diagnozi.

1.2.3. MEMBRANOZNA NEFROPATIJAJe počasi napredujoča bolezen, ki se pojavi med 30 in 50 letom. Značilna je difuzna zadebelitev membrane. V večini primerov je idiopatična, lahko pa je sekundarna zaradi infektov, tumorjev, avtoimunskih bolezni (SLE...), izpostavljenosti anorganskim solem (zlato…), zdravil (penicilamin…).

Patogeneza: poškodba nastane zaradi odlaganja imunskih kompleksov (kronični hepatitis…), ali pa zaradi protiteles, ki in situ reagirajo z antigeni v glomerulih. Ker ne vidimo prisotnosti vnetnic v glomerulu, poškodba najverjetneje nastane zaradi učinka MAC-a na podocite. Poleg poškodb podocitov, pa MAC povzroči izločanje proteaz in ROS (iz podocitov in mezangijskoh celic), ki še poslabšajo stanje.

Morfologija: prisotna so difuzna zadebeljenja GBM (str.552; F:14-8 A), ki nastane zaradi subendotelijskih depozitov, te pa obdajajo podaljški GBM, ki začnejo rasti kot odgovor na prisotnost depozitov (“spike and dome” vzorec). Z napredovanjem bolezni postanejo depoziti vraščeni v GBM. Hkrati pride do izbrisa prstastih podaljškov. Progresivno odlaganje matriksa vodi v vse debelejšo GBM, ki lahko pripelje v sklerozo. Imunohistokemično opazimo glandularna odlaganja Ig in komplementa.

Klinični potek: glavni znak je nefrotski sindrom. Proteinurija je neselektivna in se ne odziva na kortikosteroidno terapijo. Pri idiopatski obliki, pride pri 40% do odpovedi ledvic v 2-20 letih. Lahko pa pride tudi do popolnega prenehanja proteinurije in ozdravitve.

1.2.4. MEMBRANOPROLIFERATIVNI GLOMERULONEFRITIS (MPGN)Alteracije GBM, mezanglija in proliferacije glomerulnih celic. Poznamo 2 tipa (glede na ultrastrukturo, imunofluorescenco in patološke najdbe). Dosti pogostejši je tip I, ki najpogosteje nastane zaradi krožečih imunskih kompleksov (neznani vzroki, SLE, HBV,…). Patogeneza tipa II pa je manj očitna. Do tipa II najverjetneje pride zaradi pretirane aktivacije komplementa, ki jo lahko sprožijo številni mehanizmi, kjer niso udeležena protitelesa: npr. C3 nefritični faktor → avtoprotitelo proti C3 konvertazi, ki se veže in stabilizira C3 konvertazo → le-ta pospešeno cepi komplement…). Verjetno je vpleteno pomanjkanje Faktorja H, ki inhibira aktivacijo komplementa. Pri tipu II je prisotna hipokomplementemija, ki nastane zaradi prevelike periferne porabe in zaradi zmanjšane sinteze v jetrih.

Morfologija: svetlobnomikroskopsko sta oba tipa podobna. (str. 553; F:14-9). Glomeruli so povečani, prisotna je proliferacija mezangijskih in endotelijskih celic ter infiltracije levkocitov. GMB je zadebeljena, s PAS pa posebej dobro vidimo razpolavljanje GBM, zaradi vraščanja mezangijskih celic v njo. Depoziti pri tipu I so diskretni subendotelijski, C3 je prisoten v glandularnem vzorcu. Pri tipu II, pa pride do zadebeljenja GBM zaradi odlaganja materiala neznanega izvora. C3 je prisoten v globularnih in linearnih fokusih, Ig pa je po navadi odsoten.

Klinični potek: prisoten je nefrotični sindrom, pri čemer 40% bolnikov napreduje v ledvično odpoved, nekaj jih ima renalno insuficienco, ostali pa imajo perzistenten nefrotičen sindrom brez odpovedi ledvic. Slabšo prognozo ima tip II, ki se lahko pojavi ponovno pri presadku.

1.3. NEFRITIČNI SINDROMJe klinična slika določenih ledvičnih bolezni. Nastanek je po navadi akuten, pri čemer pride do hematurije, oligourije, azotemije (povečana prisotnost dušikovih spojin v krvi) in hipertenzije. Proteinurija je po navadi blaga. Po navadi pride do proliferacije celic v glomerulu, ki jih spremlja levkocitna infiltracija – pride do vnetja, kar povzroči okvaro kapilarnih sten in hematurijo ter do hemodinamskih sprememb, ki vodijo v zmanjšan GFR. Zaradi retencije vode in izpusta renina iz ishemičnih ledvic, pa pride do hipertenzije.


- 118 -

1.3.1. AKUTNI POSTINFEKCIJSKI GLOMERULONEFRITISNastane zaradi depozicije imunskih kompleksov v glomerule (ne vedo še, če se kompleksi tvorijo in situ, ali pa v obtoku) in se kaže kot difuzna proliferacija in zatekanje glomerulernih celic z infiltracijo levkocitov (nevtrofilci). Nastane po okužbi s streotokoki, stafilokoki, mumpsu, noricah… Najverjetneje je antigen v kompleksu mikrobnega izvora (udeležba ledvic pri poststreptokoknem GN po navadi sledi okužbi kože ali žrela).

Morfologija: pride do uniformno povečane celularnosti glomerulov, ki prizadene skoraj vse glomerule (zato difuzno) (str 555; F:14-10), ter nastane zaradi proliferacije in zatekanja endoelijskih in mezangijskih celic ter zaradi levkocitnega infiltrata. Depoziti se lahko odlagaja kjerkoli, vendar so najpogosteje subepitelijski (str 555; F: 14-10 B). Depziti komplementa in Ig so granularno razporejeni in po navadi izginejo v obdobju dveh mesecev.

Klinični potek: slabost, rahla vročina in nefritični sindrom. Hematurija je huda. Serumske koncentracije komplementa so med aktivno boleznijo nizke. Pri nekaterih otrocih se zaradi hude poškodbe lahko razvije kronična ali polmesačasta bolezen ledvic zaradi brazgotinjenja. Pri odraslih okoli ⅓ razvije v naslednjih dveh dekadah končno stopnjo ledvične bolezni.

1.3.2. IgA NEFROPATIJA (Bergerjeva bolezen)Prizadene predvsem mlajše, začne pa se kot hematurija približno 1-2 dneh po okužbi zg. respiratornega trakta in se lahko tudi ponavlja. Prepoznamo jo po odlaganju IgA v mezangiju – nekateri strokovnjaki predpostavljajo, da je to lokalizirana različica Henoch-Schonleinove purpure.

Patogeneza: pri teh pacientih je že v normalnem stanju koncentracija IgA v serumu povečana, zaradi povečane produkcije IgA v kostnem mozgu in tudi zaradi abnormalne glikozilacije IgA, ki zmanjša odstranjevanje teh Ig iz telesa. Zato se IgA odlagajo v mezangiju in sprožijo aktivacijo komplementa po alternativni poti, kar povzroči poškodbe na glomerulih. Do kliničnih manifestacij pa pride po navadi 2 dni po okužbi, saj je takrat povečana produkcija IgA s strani plazmatk pod mukozo.

Morfologija: histološko so opazne mnoge variacije bolezni. Glomeruli so lahko normalni, lahko kažejo fokalno mezanglijsko širjenje in infiltracijo vnetnic (fokalni proliferativni GN), difuzno mezangijsko proliferacijo (mezangioproliferativni GN ) ali polmesečasti GN (redko). Glavna za diagnostiko pa je depozicija IgA v mezangiju (imunofluorescenca). (str 556; F:14-11)

Klinični potek: prizadene predvsem mlade. Pride do hematurije, navadno po okužbi respiratornega ali GIT trakra. Po nekaj dneh se hematurija umakne in se ponovno pojavlja na vsake nekaj mesecev. Cca. ⅓ jih napreduje v kronično ledvično odpoved v naslednjih 20-ih letih.

1.3.3. DEDNI NEFRITISIJe skupina dednih bolezni, ki nastane zaradi mutacij v GBM proteinih. Najbolje proučen primer je Alportov sindrom (nefritis, nevropatija, motnje vida z dislokacijo leče, kataraktami…)

Patogeneza: mutacija v katerikoli izmed petih α-verig, ki sestavljajo heterodimer kolagena tipa IV se kaže kot Alportov sindrom.

Morfologija: intersticijske celic akumulirajo maščobe (penaste celice), kot reakcija na proteinurijo (hipoalbuminemija, jetra, maščobe,…). Z nadaljevanjem bolezni pride do glomeruloskleroze, vaskularne skleroze, tubularne atrofije in intersticijske fibroze. Na začetku bolezni postane GBM tanka, kasneje pa pride do fokalnih zadebelitev GBM.

Klinični potek: najpogosteje se bolezen deduje vezana na X kromosom (α5 veriga kolagena IV). Med 5 in 20 letom pride do hematurije in proteinurije, odpoved ledvic pa nastane med 20 in 50 leti. Ženske prenašalke imajo po navadi benigno hematurijo.

1.4. HITRO NAPREDUJOČI (POLMESEČASTI) GLOMERULONEFRITISKlinično se ta sindrom kaže, kot hitra, progresivna izguba ledvične funkcije, ki se manifestira kot nefritični sindrom z resno oligurijo, ki ji po navadi sledi smrt v nekaj mesecih, zaradi odpovedi ledvic. Histološko so prisotni polmeseci, ki nastanejo zaradi proliferacije parietalnega epitelija Bowmanove kapsule (kot odgovor na poškodbo) in deloma tudi zaradi infiltracije makrofagov.

Patogeneza – nastane zaradi poškodbe glomerulov, ki je imunsko posredovana. Razvije se le lahko pri različnih boleznih (str 557; T:14-3) ali pa je idiopatska.


- 119 -

1.4.1. ANTI-GBM Ab (TIP I) POLMESEČASTI GN Pride do vezave IgG in C3 na GBM. Če je zraven udeležena še BM v alveolih, temu sidromu pravimo Goodpasturjev sindrom. Tip I polmesečasti GN je potrebno prepoznati, saj se ga učinkovito zdravi s plazmaforezo, ki odstrani problematične Ig iz plazme.

Morfologija: ledvice so povečane s petihialnimi krvavitvami na kortikalni površini. V glomerulih je prisotna segmentna nekroza ter pretrganja GBM; proliferacija parietalni celic, zaradi eksudacije plazemskih proteinov v Bowmanov prostor (BP). Te proliferativne lezije se imenujejo polmeseci in jih tvorijo proliferirajoče parietalne celice in migrirajoči monociti, ki so prišli v BP (str 558; F:14-12). Vzorec odlaganja Ig in C3 vzdolž GBM je linearen. Polmeseci s časoma obliterirajo BP in kompresirajo glomerule – pride do brazgotinjenja polmesecev.

1.4.2. POLMESEČASTI GN, KI NASTANE ZARADI ODLAGANJA IMUNSKIH KOMPLEKSOV (TIP II)Je komplikacija katerihkoli nefritisov, ki nastanejo zaradi odlaganja imunskih kompleksov (glomerulonefritis zaradi SLE, poststreptokokni GN…). Imunofluorescenca razkrije granularni vzorec odlaganja kompleksov na GBM in mezangiju.

Morfologija: pride do segmentne nekroze z pretrganji GBM in nastankom polmesecev. Segmenti glomerulov, pri katerih ni prišlo do nekroze kažejo, za razliko od tipa I, znake odlaganja imunskih kompleksov (difuzna proliferacija, eksudacija levkocitov, postinfekcijski ali SLE glomerulonefritis) oz. mezangijsko proliferacijo (IgA nefropatija, HSP).

1.4.3. PAUCI-IMUNSKI POLMESEČASTI GN (TIP III)Pri tem tipu ne najdemo depozicije protiteles ali pa imunskih kompleksov v glomerulih. V veliko primerih imajo posamezniki v serumu antinevtrofilna protiteles (torej GN v povezavi vaskulitisom), ali pa je bolezen idiopatična.

Morfologija: segmentna nekroza in raztrganje GBM povzroči nastanek polmesecev. Neudeleženi deli glomerulov izgledajo normalno. Ni vidnega odlaganja Ig ali IM kompleksov.

Klinični potek: polmesečasti GN se kaže, kot nefritični sindrom z zelo izraženo oligurijo in azotemijo. Bolniki, pri katerih je polmesečastih več kot 80% glomerulov, imajo slabšo prognozo kot tisti, pri katerih je ta procent manjši.

1.5. KRONIČNI GLOMERULONEFRITISJe eden izmed slabših iztekov glomerulnih bolezni in je pomemben vzrok kronične odpovedi ledvic. Po navadi nastane kot končna oblika polmesečastih GN, FSGS, MGN, IgA-nefropatije, MPGN ali pa idiopatsko… Prizadene predvsem ljudi srednjih let.

Morfologija: ledvici sta navadno simetrično kontrahirani, z rdeče-rjavo površino, ki je difuzno granularna. Mikroskopsko vidimo brazgotinjenje glomerulov, lahko celo do popolne obliteracije (str 559; F:14-13). Prisotna je tudi intersticijska fibroza (limfocitni infiltrat) z atrofijo oz. izgubo številnih tubulov in peritubularnega kapilarnega žilja. Zaradi hipertenzije so srednje velike arterije zadebeljene. Ko poškodba struktur napreduje, je težko ugotoviti, ali je bila primarna lezija glomerularna, vaskularna, tubularna ali intersticijska. Takim ledvicam pravimo “ledvice v končni fazi”.

Klinični potek: v blažjih oblikah (bolj na začetku) opazimo nefrotični in/ali nefritični sindrom. Ko postanejo glomeruli vse bolj obliterirani, pride do zmanjšanja izgube proteinov (zmanjšanje nefrotičnega sindroma). Prav tako je v pozni fazi redka izražena hematurija, prisotna pa je močna hipertenzija (eden izmed glavnih znakov). Od prvih simptomov, do odpovedi ledvic, ponavadi preteče 10 let. Potrebna je presaditev.

2 .BOLEZNI, KI PRIZADENEJO TUBULE IN INTERSTICIJ

2.1. TUBULOINTERSTICIJSKI NEFRITIS (TIN)Je skupina vnetnih bolezni, ki najbolj prizadenejo tubule in intersticij. Glomeruli lahko niso prizadeti, če pa so, pa po navadi bolj proti koncu bolezni. Po navadi TIN nastane zaradi bakterijskih okužb in, ker je v večini primerov prizadet tudi ledvični meh, tem boleznim pravimo pielonefritisi.

2.1.1. AKUTNI PIELONEFRITISSupurativno vnetje ledvic in ledvičnega meha, zaradi bakterijske okužbe. Je pomembna manifestacija infekcije urinarnega trakta (UTI) in je v večini primerov povezan z vnetjem sp. urinarnega trakta.

Patogeneza: najpogostejši povzročitelji so G- bacili (E. coli, Enterobacter sp., Pseudomonas sp.…). Bakterije lahko dosežejo ledvice po krvi (hematogena infekcija → septikemija, infektivni endokarditis…)) ali pa skozi


- 120 -

urinarni trakt (ascendentna infekcija), ki je pogostejša. Pri tej poti pride do kolonizacije distalne uretre z bakterijami (predispozirajoči dejavniki so sestava urotelija in infektivnost patogenov), od tam morajo priti v mehur in ga kolonizirati (zaradi bližine anusa, kratke uretre, in vlažnega okolja vagine, so ženske dosti bolj izpostavljene kolonizaciji mehurja, kot moški). Kolonizacija mehurja je olajšana tudi pri kateterizaciji.

Proti kolonizaciji, se mehur bori s stalnim tokom urina in z antimikrobnimi lastnostmi mukoze mehurja (če sta ta dva faktorja prizadeta, je oseba bolj izpostavljena kolonizaciji mehurja → pri hiperplaziji prostate, zmanjša tok urina; diabetes povzroči nevrogeno disfunkcijo mehurja…). Iz okuženega mehurja, se bakterije po obeh uretrih dvigajo do pelvisa in ledvičnega parenhima. Pomemben predispozirajoči dejavnik širjenja infekcije iz mehurja je insuficienca vezikouretralnih zaklopk (normalno prepuščata urin le v mehur), ki če sta okvarjeni dovolita, da kontaminiran urin iz mehurja uide v oba (ali en) uretra (t.i. veziko-urinarni refluks (VUR)). Predispozirajoči dejavnik za pielonefritis je tudi nosečnost in imunokompromitiranost.

Morfologija: prizadeti sta lahko obe, ali pa le ena ledvica. Na površini okužene ledvice, se nahajajo rumenkasti, vzdignjeni abscesi (str 561; F:14-15). Histološko vidimo supurativno nekrozo, ali pa abscese v ledvičnem parenhimu, ki lahko kasneje ruptirajo v tubule. V udeleženih nefronih je veliko nevtrofilcev (vidimo levkocite v urinu). Druga, nepogosta, oblika pielonefritisa je papilarna nekroza. Nastane zaradi kombinacije ishemične in supurativne nekroze renalnih papil. Zg. ⅔ piramid izgledajo sivo-bele do rumene. Mikroskopsko pa vidimo koagulativno nekrozo z nevtrofilnim infiltratom. Še posebej je pogost pri diabetikih. Če je v UIT udeležen mehur (zaradi dolgotranje obstrukcije), pride do cistitisa. Mehur je hipertrofičen, stene so raztegnjene in stanjšane.

Klinični potek: bolečina v kostovertebralnem kotu, znaki infekcije (vročina…), bakteriurija, piurija in tudi disurija (glede na frekvenco, potrebo…). Po navadi je bolezen unileteralna, zato ne pride do ledvične odpovedi. Pri predispozirajočih okoliščinah lahko pride do kronične oblike. Diagnozo postavimo s pozitivno kulturo urina, zdravimo z antibiotiki.

2.1.2. KRONIČNI PIELONEFRITIS IN REFLUKSNA NEFROPATIJAKronični pielonefritis diagnosticiramo predvsem morfološko, in sicer kot intersticijsko vnetje in brazgotinjenje renalnega parenhima, z vidnimi brazgotinami in deformacijo pelvokalcialnega sistema. Ločimo:

• kronični obstruktivni pielonefritis – zaradi ponavljajočih se infekcij zavoljo difuznih ali lokaliziranoh obstruktivnih lezij, pride do vnetja ledvic in brazgotinjenja.

• refluksna nefropatija – kronični pielonefritis (pogostejša oblika), ki nastane zaradi UTI, ki so posledica vezikouretralnega influksa in/ali intrarenalnega refluksa. Počasi pride do brazgotinjenja in atrofije.

Morfologija: prizadeti sta lahko obe ali le ena ledvica, vendar ledvici nista nikoli enako kontrahirani (nista enako prizadeti). Neenakomerno brazgotinjenje razlikuje kronični GN od bolj enakomernega brazgotinjenja, ki ga vidimo pri vaskularni sklerozi, prav tako pa pri pielonefritisu brazgotinjenje obsega ledvični meh in ledvične kalikse (str 563, F:14-16). Mikroskopsko pa vidimo: 1.) neenakomerno intersticijsko fibrozo in vnetni infiltrat; 2.) dilatacijo ali kontrakcijo tubulov z atrofijo tubularnega epitelija. Dilatirani tubuli vsebujejo PAS-pozitivne koloidne skupke, kar daje izgled tiroidnega tkiva. Infiltrat in fibroza sta vidna tudi v mukozi kaliksov. Vidimo tudi aterosklerotične vaskularne spremembe in glomerulosklerozo (maladapcija na izgubo nefronov).

Klinični potek: eden izmed prvih znakov je hipertenzija (zaradi bolezni ledvic). Z ultrasonografom vidimo, da sta ledvici asimetrično kontrahirani, prisotna je deformacija kaliksov. Prisotno je brazgotinjenje na skorji. Če je bolezen bilateralna in progresivna, ledvice ne morejo več koncentrirati urina, kar se manifestira kot poliurija in nocturia. Lahko pride do globalne skleroze in FSGS-ja , ki pripomoreta k odpovedi ledvic.

2.1.3. INTERSTICIJSKI NEFRITIS ZARADI ZDRAVIL

Akutni intersticijski nefritis zaradi zdravil – povzročitelji so sintetični penicilini in nekateri drugi antibiotiki, nekateri diuretiki, nekateri NSAID…

Patogeneza: zdravila delujejo kot hapteni, ki se med sekrecijo vežejo na citoplazmatsko ali pa ekstracelularno komponento tubulnih celic in postanejo imunogeni. Tubulointersticijska poškodba nastane zaradi IgE oz. T-cel. preobčutljivostne reakcije (tip I in IV).

Morfologija: v intersticiju je prisoten edem in mononuklearni celični infiltrat (lahko tudi eozinofilci in nevtrofilci) (str 563; F:14-17). Nekatera zdravila (meticilin, rimfampicin…) povzročijo nastanek ne-nekrotizirajočih granulomov s celicami velikankami in normalnimi glomeruli. Glomerularno poškodbo pa povzročijo NSAID, ki izravnajo prstaste podaljške podocitov.


- 121 -

Klinični potek: cca. 15 dni po izpostavitvi zdravilu, pride do eozinofilije, vročine in renalnih abnormalnosti (hematurija, proteinurija, leukociturija…); lahko pride do akutne renalne odpovedi ali povišanja serumskega kreatinina.

Analgetična nefropatija – ljudje, ki zaužijejo velike količine analgetikov, lahko dobijo kronični intersticijski nefritis z renalno papilarno nekrozo. Najpogostejša krivca sta aspirin in paracetamol.

Patogeneza: paracetamol (metabolit fenacetina) poškoduje celice tako, da se veže nanje in povzroči oksidativne poškodbe. Če zraven jemljemo še aspirin, ki zavre sintezo prostaglandinov in preko tega zavre vazodilatatorski efekt, so ledvice izpostavljene poškodbam zaradi ishemije.

Morfologija: nekrotične papile so rumenorjavkaste, zaradi akumulacije fenacetina in lipofuscinu podobnih pigmentov. Mikroskopsko vidimo koagulativno nekrozo s fokalno kalcifikacijo. Korteks, iz katerega urin odteka skozi nekrotične papile, je atrofičen. Pride do intersticijskega brazgotinjenja in vnetja.

Klinični potek: kronična odpoved ledvic, hipertenzija in anemija (nastane zaradi poškodb, ki jih metaboliti fenacetina povzročijo na eritrocitih).

2.2. AKUTNA TUBULNA NEKROZA (ATN)Morfološko se kaže, kot poškodovan tubulni epitelij, klinično, pa je prisotna akutna supresija renalne funkcije. ATN je najpogostejši vzrok akutne ledvične odpovedi (oligurija → urin pade pod 400 ml/dan). Ostali vzroki akutne renalne odpovedi so tudi:

• hude glomerularne bolezni, • difuzne renalne vaskularne bolezni, • akutna papilarna nefroza v povezavi z akutnim pielonefritisem, • akutni intersticijski nefritis povzročen zaradi zdravil, • difuzna kortikalna nekroza.

ATN lahko nastane zaradi številnih vzrokov (od poškodbe do akutnega pankreatitisa itd.), katerim je skupno dolgotrajno obdobje nezadostne prekrvljenosti periferije – t.i. ishemična ATN. Drug vzorec ATN pa je t.i. nefrotoksični ATN, ki nastane zaradi nefrotoksičnih snovi (težke kovine, gentamicin,…)

Patogeneza (str.565; F:14-18): zaradi ishemije in motenj toka krvi. Tubularne celice so posebej občutljive na anoksijo in toksine. Ishemija povzroči nastanek številnih strukturnih abnormalnosti, med katerimi je zelo pomembna izguba polarnosti, zaradi česar pride do prerezporeditve Na/K–ATP-aze na apikalni del, kar povzroči zmanjšano absorbcijo Na+ v proksimalnih tubulih. Zato se večji Na+ load prenese v distalne tubule, kar povzroči nastanek tubuloglomerularnega feedbacka, kar pripelje do vazokonstrikcije. Luščenje tubulnih celic, in poškodba tubulov, lahko povzroči blok odtoka urina, kar poveča intratubularni pritisk. Tekočina zato uhaja v intersticij, kar poveča intersticijski pritisk in povzroči kolaps tubulov. Ishemične tubularne celice izločajo citokine, ki privabljajo levkocite, ki sodelujejo pri poškodbi tubulnih celic. Prav tako ishemija še ojača vazokonstrikcijo, zaradi subletalnih endotelijskih poškodb (v ledvičnem žilju), ki povzročijo povečano izločanje endotelina (vazokonstriktor) in zmanjšano izločanje nekaterih vazodilatatorjev (NO in PG).

Morfolgija: za ishemično ATN je značilna nekroza kratkih segmentov tubulov, predvsem v proksimalnih tubulih in debelih ascendentnih krakih. Vidimo več vrst tubulnih poškodb: vakuolizacija tubularnega epitelija, luščenje tubulnih celic, poudarjeni ščetkasti obrobki,… Prisotni so tudi proteinski čepi v zbiralcih (Tamm-Horsfalovi proteini, Hb, plazemski proteini). V intersticiju je prisoten generaliziran edem z vnetnim infiltratom. Pri toksičnem ATN-ju je nekroza v proksimalnih tubulih še bolj prominentna, BM tubulov pa je prizanešeno. Če pacient preživi, pride po enem tednu do epitelijske regeneracije.

Klinični potek: delimo v 3 faze: • iniciacijska faza, ki traja cca. 36 h, pride do manjšega uriniranja in povišanja serumskega kreatinina

(zaradi prehodnega zmanjšanja prekrvavitve ledvic), • faza “vzdrževanja” nastopi po nekaj dneh in se kaže z oligurijo (uremia in retenca vode), ki izzveni po

kakšnem tednu ali dveh,• faza “okrevanja” – output urina narašča, ampak ker je tubularna funkcija še vedno motena, lahko pride

do elektrolitičnih neravnovesij (25% smrti zaradi ATN nastopi v tej fazi).

Z modernimi tehnikami oskrbe je ozdravitev skoraj 100%.

3. BOLEZNI LEDVIČNIH ŽILSkoraj vse ledvične bolezni sekundarno prizadenejo ledvično žile.


- 122 -

3.1. BENIGNA NEFROSKLEROZAJe termin s katerim označujemo renalne spremembe v benigni hipertenziji in je povezana s hialino aterosklerozo.

Patogeneza: številne bolezni ledvic povzročajo hipertenzijo, ki pospešuje nastanek nefroskleroze in zato ta bolezen pogosto nastane skundarno, kot posledica nekaterih primarnih bolezni ledvic.

Morfologija: simetrično atrofični ledvici s površinsko granularnostjo. Mikroskopsko vidimo hialino zadebeljenje majhnih arterij in arteriol → hialina ateroskleroza (debelejša stena, ki je roza) (str.567; F:14-19), zaradi česar pride do ishemične atrofije ledvic. Glomeruli postanejo sklerotični, prisotni sta tubularna atrofija in intersticijska fibroza z limfocitnim infiltratom. Pri večjih žilah pa pride do fibroelastične hiperplazije.

Klinični potek: ne povzroča hujših poškodb na ledvici, prisotna pa je izguba zmožnosti koncentriranja, znižan je GFR, lahko je prisotna tudi proteinurija.

3.2. MALIGNA HIPERTENZIJA IN MALIGNA NEFROSKLEROZALahko nastane de novo ali pa bliskovito pri ljudeh, ki imajo blago hipertenzijo.

Patogeneza: najverjetneje je sprožilni dejavnik poškodba ledvičnega žilja, ki po navadi nastane zaradi dolgotrajne benigne hipertenzije. To poveča propustnost majhnih žil za fibrinogen, pride do poškodbe endotelija in odlaganja trombocitov. Pride do fibrinoidne nekroze in intravskularne tromboze majhnih arterij. Mitogeni dejavniki iz trombocitov povzročijo hiperplazijo intimalnih GMC → oženje lumna → ishemija ledvic, kar stimulira RAA → intrarenalna vazokonstrikcija, kar še poveča izločanje renina. Tudi posledično visok aldosteron zaradi zadrževanja vode in soli pripomore k hipertenziji.

Morfologija: ledvice so lahko malo pomanjšane. Prisotne so površinske petehijske krvavitve. Prisotna je fibrinoidna nekroza arteriol (str 568; F:14-20A). Pri večjih arteriolah pride do proliferacije intime, kar pripelje do čebulastega izgleda (str 568; F:14-20B). Nekroza lahko prizadene tudi glomerule.

Klinični potek: diastolični pritisk je večji od 120 mm Hg, prisotne so encefalopatije (povišan intrakranialni pritisk → glavoboli, slabšanje vida…), kardiovaskularne in renalne abnormalnosti (proteinurija in hematurija), pride pa lahko do odpovedi ledvic. Pomembna je antihipertenzivna terapija, preden se razvijejo nepopravljive poškodbe na ledvicah.

3.3. TROMBOCITNA MIKROANGIOPATIJAIme opisuje lezije, ki jih vidimo v številnih kliničnih sindromih (otroški in odrasli HUS ter TTP) in se kaže kot mikrocirkulacijska tromboza, hemolitična anemija, trombocitopenija in lahko tudi odpoved ledvic.

Patogeneza – glavni patogenetični dejavnik pri HUS-u je endotelijska poškodba in posledična intravaskularna koagulacija. TTP pa nastane zaradi defekta v proteolitični razgradnji vWF multimerov. Otroški HUS (najbolje opredeljen) nastane večinoma po okužbah z E. coli, ki proizvaja SLT, oz. z Shigello disenteriae. Tarča toksinov so tudi glomerularne endotelijske celice, kjer toksin povzroči povečano adhezijo levkocitov, povečano produkcijo endotelina in zmanjšano sintezo NO. Vstopa v celice in povzroča celično smrt. To, plus poškodba endotelija, povzroča trombozo in vazokonstrikcijo, še posebej v majhnih ledvičnih žilah, kar se kaže pri trombotični mikroangiopatiji.

Morfologija: otroški HUS – prevladujejo fibrinski trombi v glomerulih. Prisotna je lahko kortikalna nekroza. V glomerulih pride do širjenja subendotelijskega prostora, razgradnjo GBM in lize mezangija.

Klinični potek: pri otroškem HUS-u, gastrointestinalni epizodi (hematemeza, melena) sledi renalna epizoda, za katero je značilna oligurija, hematurija, mikroangiopatična hemolitična anemija… Pacienti si opomorejo v nekaj tednih; če je prisotna odpoved ledvic ja potrebna dializa, vendar se lahko razvije kronična renalna insuficienca zaradi brazgotinjenja. Ena pogostejših vzrokov akutne odpovedi ledvic pri otrocih.

4. CISTIČNA BOLEZEN LEDVIC

4.1. PREPROSTE CISTEMultiple oz. posamezne ciste s premerom med 1-5 cm ki jih obdaja siva membrana (kubični epitelij, ki je lahko popolnoma atrofičen) in v katerih se nahaja brezbarvna tekočina. Po navadi se nahajajo v skorji. Pomembno jih je razlikovati od tumorjev. Ciste imajo gladke robove, so skoraj vedno avaskularne in vsebujejo tekočino (to se na radiogramih loči). Dializne ciste: nastanejo pri ljudeh, ki so izpostavljeni dolgotrajni dializi. Pojavljajo se v skorji in sredici in povzročajo hematurijo.


- 123 -

4.2. AVTOSOMNA DOMINANTNA (ODRASLA) POLICISTIČNA BOLEZEN LEDVICZanjo so značilne multiple ciste v obeh ledvicah, ki s časoma uničijo vmesni parenhim. Deduje se avtosomno dominantno in večinoma nastanejo zaradi mutacije v genu PDK1, ki kodira protein policistin-1. Mutacije v tem genu povzročijo nenormalnosti v proliferaciji, adheziji, diferenciaciji in produkciji matriksa s strani tubulnih epitelijskih celic in tudi spodbujajo formacijo cist. Za nastanek cist mora priti do somatske mutacije tudi na drugem alelu za PDK1. Prav tako povzroča policistično bolezen mutacija v PDK2-genu, katerega protein je kalcijev kanalček (heterodimer s PDK1 proteinom). Ta oblika bolezni se razvija počasi.

Morfologij: ledvice so zelo povečane (lahko tudi 4-kg). Občutimo jih kot tipljive abdominalne mase, ki se raztezajo v pelvis. Ledvice izgledajo makroskopsko tako, kot da so sestavljena le iz cist. Ciste so lahko napolnjene z bistro ali pa hemoragično tekočino (str 570; F:14-21). Ciste lahko vzklijejo kjerkoli v nefronu, vendar so zelo pogoste v tubulih. Zaradi pritiska, ki nastane zaradi vse večjih cist, pride do atrofije renalne substance.

Klinični potek: po navadi bolezen postane opazna v 4. dekadi življenja. V predelih ledvice lahko pride do bolečine. Če pride do nenadnega povečanja ciste (krvavitev), pa je prisotna neznosna bolečina. Palpiramo lahko veliko abdominalno maso. Prisotna je lahko prehodna hematurija. Pogosta je tudi hipertenzija in uroinfekti. Bolezen napreduje počasi. Po navadi ledvična odpoved nastopi pri 50-letih.

4.3. AVTOSOMNA RECESIVNA (OTROŠKA) POLICISTIČNA BOLEZEN LEDVICDeduje se avtosomno recesivno (zaradi mutacij v genu PKHD1, ki kodira membranski protein fibrocistin → udeležen pri funkcij cilij v tubulnem epiteliju).

Morfologija: prisotne so številne majhne ciste v meduli in skorji → spužvast videz. Obdane so s kuboidnim epitelijem, kar kaže na njihov izvor iz zbiralc. Bolezen prizadene obe ledvici, po navadi pa so prisotne tudi ciste v jetrih.

Klinični potek: najpogostejši sta perinatalna in neonatalna oblika. Otroci lahko hitro umrejo zaradi odpovedi ledvic/ jeter. Tisti, ki preživijo, pa razvijejo fibrozo jeter.

4.4. MEDULARNA CISTIČNA BOLEZEN LEDVICNajpogostejši v tej kategoriji je nefronoftizični medularni cistični kompleks (NMCK); poznamo tudi medularno gobasto ledvico, ki pa je benigna. Pri NMCK je najpogostejša juvenilna oblika, ki se poleg renalnih, kaže tudi z ekstrarenalnimi abnormalnostmi (predvsem retinalne abnormalnosti, ki lahko vodijo v slepoto). Je najpogostejši genetski vzrok za odpoved ledvic pri mladostnikih.

Patogeneza: deduje se avtosomno recesivno (juvenilna) in avtosomno dominantno (odrasla). Pri juvenilni obliki pride do napak v migetalkah (NPHP geni), kar pripelje do policistične bolezni ledvic.

Morfologija: majhni, kontrahirani ledvici vsebujeta na kortikomedularnem stiku veliko cist, ki so obdane s kuboidnim epitelijem. Pride do tubulne atrofije, intersticijske fibroze, debeljenja tubularne bazalne membrane.

Klinični potek: zaradi zmanjšane tubulne funkcije pride do poliurije in polidipsije. V 5 do 10 letnem obdobju pride do odpovedi ledvic. Ciste so premajhne, da bi jih lahko opazovali radiografsko.

5. OBSTRUKCIJA ODTOKA URINA

5.1. LEDVIČNI KAMNILedvični kamni (urolitiaza) lahko nastanejo na kateremkoli nivoju urinskega sistema, vendar najpogosteje nastanejo v ledvicah. Simptomatični ledvični kamni so bolj so pogosti pri moških, kot v ženskah. Najpomembnejši dejavnik, ki pripomore k temu, da nastanejo ledvični kamni, je ta, da koncentracija sestavin ledvičnih kamnov preseže njihovo topnost. Tako se začnejo obarjati.

• Ca2+ ledvični kamni: najpogostejši in so sestavljeni iz Ca2+ oksalata oz. Ca2+ fosfata; so povezani s hiperkalciurijo. Prav tako visok pH favorizira formacijo Ca2+ fosfata.

• Mg-amonij-fosfatni: kamni nastanejo zaradi alkalnega urina (okužba s Proteus vulgaris); • levkemije in putika vodijo do visokih koncentracij sečne kisline, kar privede do povečane tvorbe

kamnov iz sečne kisline (prav tako pri tem sodeluje kisel urin).• cisteinski kamni: nastanejo zaradi nepravilnosti v transportu nekaterih AK (cisteina); prav tako se bolje

obarjajo v kislem okolju.

Ledvični kamni nastajajo tudi zaradi pomanjkanja inhibitorjev kristalizacije (Tamm-Horsfallovi proteini, osteopontin, pirofosfat,…)


- 124 -

Morfologija: pogosto so unilateralni in najpogosteje nastanejo v mehurju. Po navadi so majhni. Lahko so tudi zelo veliki (po navadi iz Mg-ammonijevega fosfata).

Klinični potek: hujši so manjši kamni, ki lahko zaidejo v ureter in zamašijo odtok urina – bolečina (t.i. uretralna kolika – širi se proti mednožju). Lahko pride do poškodb (hematurija) in sekundarnih bakterijskih infekcij.

5.2. HIDRONEFROZANanaša se na dilatacijo sečnega meha in posledično atrofijo parenhima, ki ga povzroči obstrukcija iztoka urina (kongenitalna → atrezija uretra, renalna arterija, ki stiska ureter; tuja telesa; tumorji; vnetje; nevrogeni vzroki → poškodba hrbtenice s paralizo mehurja; nosečnost…). Bilateralna hidronefroza nastane, če pride do obstrukcije pod obema uretroma.

Patogeneza: zaradi obstrukcije (glomerulna filtracija ostaja nespremenjena), pride do dilatacije pelvisa. Pride do visokih pritiskov, ki povzroči kompresijo renalne vaskulature. Zaradi arterijske insuficience in venske staze nastopi ishemija. Najhujše travme so prisotne na papilah. Nepopravljive poškodbe nastanejo 3 tedne po popolni in 3 mesece po nepopolni obstrukciji. Obstrukcija lahko povzroči vnetno reakcijo, kar vodi v intersticijsko fibrozo.

Morfologija: bilateralna hidronefroza vodi v odpoved ledvic, zato morfološke spremembe raziskujemo na ledvicah, pri katerih je prišlo do unilateralne obstrukcije. Prizadeta ledvica je povečana na račun močno povečanega pelvokaličnega sistema. Ledvični parenhim je atrofičen (str 573; F:14-22). Če pa pride do popolne obstrukcije, je glomerulna filtracija prizadeta zelo kmalu, tako da renalna funkcija hitro odpove, dočim pa morfološke spremembe niso tako velike. Mikroskopsko vidimo tubularno dilatacijo, ki ji sledi atrofija in fibroza tubularnega epitelija. Pri napredovanih primerih pride do atrofije glomerulov. Pri hipni in popolni obstrukciji vidimo koagulativno nekrozo renalnih papil.

Klinični potek: bilateralna obstrukcija povzroči anurijo in distenzijo mehurja. Paradoksno pa nepopolna obstrukcija povzroči poliurijo, ker so prizadeti tubulni transportni mehanizmi. Unilateralna obstrukcija je po navadi tiha in se kaže kot povečana ledvica, ki jo lahko palpiramo.

6. TUMORJI LEDVIC

6.1. KARCINOM LEDVIČNIH CELICNastanejo iz tubularnega epitelija in večinoma vzniknejo v skorji. So najpogostejši primarni maligni tumorji ledvic in so pogostejši pri moških. V povprečju vzklijejo med 60. in 70. letom, z večjo frekvenco pri hipertezikih, kadilcih, debelih ljudeh in pacientih, ki so bili izopstavljeni kadmiju. Na podlagi molekularnih lastnosti poznamo 3 vrste teh tumorjev.

6.1.1. CLEAR CELL CARCINOMNajpogostejši tip, ki sestoji iz celic z bistro ali granularno citoplazmo. Večinoma so sporadični, dedno pa se pojavljajo v sklopu von Hipel-Lindaujeve bolezni. Le-ta se deduje avtosomno dominantno. Pri VHL je povečano tveganje za razvoj bistro celičnega karcinoma in še nakaterih ostalih tumorjev (hemangioblastomi, tumorji cerebelluma in retine). Bistro-celični karcinomi nastanejo zaradi mutacije zarodnih celic na VHL-genu, po tem, ko je 2 alel prizadela somatska mutacija. VHL protein je udeležen pri omejevanju angiogenetskega odgovora na hipoksijo. Tumorji so po navadi multipli.

6.1.2. PAPILARNIH KARCINOM LEDVIČNIH CELICTa karcinom zavzema papilarni vzorec rasti. Tumorji so po navadi multifokalni in bilateralni. Nastanejo zaradi mutacije v MET proto-onkogenu, ki kodira tirozin kinazni protein, ki je receptor za hepatocitni rastni faktor. Do tumorske transformacije lahko pripelje aktivacijska mutacija, ali pa povečano število receptorjev (v familialnih oblikah je pogosto vidna trisomija 7).

6.1.3. KROMOFOBNI KARCINOM LEDVIČNIH CELICJe najmanj pogost in nastane iz interkalarnih celic zbiralc. Tumorske celice se obarvajo bolj temno. V tumorskih celicah opazimo številne kromosomske aberacije (izgube celotnih kromosomov 1, 2, 6, 10,…). Po navadi ima dobro prognozo.

Morfologija: • bistrocelični karcinomi so po navadi solitarni in ob pojavljanju simptomov navadno veliki. Lahko

vzklijejo kjerkoli v skorji. Na rezni površini so rumenkasti do sivo-beli z areami cističnega mehčanja in krvavitev. Robovi tumorja so dobro omejeni. Ko se tumor poveča, lahko sega v zbirnem sistemu skoraj do uretra. Tumor lahko vraste v renalno veno in lahko sega celo do desnega srca. Histološko


- 125 -

izgledajo celice prozorne ali pa granularne (glede na razmerje med glikogenom in lipidi v celicah (str 575; F:14-24)). Tumorji lahko kažejo anaplazijo s številnimi mitozami, pleomorfnimi jedri…

• papilarni karcinom ledvičnih celic — pride do formacije papil s fibrovaskularnim jedrom. Lezije so po navadi bilateralne in multiple. Prisotne so lahko nekroze in krvavitve. Citoplazma je po navadi rožnata.

• kromofobni karcinom renalnih celic – je ponavadi rjave barve. Celice imajo navadno bistro citoplazmo.

Klinični potek: karcinomi ledvičnih celic kažejo številne simptome, vendar je najpogostejši simptom hematurija. Velikokrat pa je asimptomatičen in ga prepoznamo le na podlagi velikosti (proizvede tipljivo maso v področju ledvic). Lahko pride do policitemije (zaradi veliko eritropoetina, ki ga proizvede tumor). Zaradi hormonske aktivnosti lahko pride tudi do paraneoplastičnih pojavov (hiperlkalciemija, hipertenzija, Cushingov sindrom…). Metastazira v pljuča in kosti.

6.2. WILMSOV TUMORJe najpogostejši organski tumor pri otrocih mlajših od 10 let. Sestavljen je iz številnih celic, ki izvirajo iz mezoderma. Lahko se pojavlja sporadično ali familiarno (avtosomno dominantno).

6.3. TUMORJI MEHURJA IN URINSKEGA ZBIRNEGA SISTEMATo so tumorji, ki vzklijejo iz urotelija, vendar so tumorji nad mehurjem precej redki. Pogostejši so tumorji na mehurju, ki so celokupno odgovorni za več smrti kot tumorji ledvic.

Morfologija: Poznamo več vrst tumorjev sečnega mehurja:

• benigni papilomi (redki) – sestavljeni so iz fibrovaskularnega jedra in pokriti z dobro diferenciranim prehodnim epitelijem.

• urotelnih karcinomov, ki so pogostejši, pa je več vrst (str 567; F:14-25): o low-grade karcinomi – so papilarni, redko invazivni. S povečanjem velikosti in prodiranja v

steno opazimo vse večjo celično atipijo in anaplazijo. o high-grade karcinomi – lahko so papilarni, ali pa občasno ravni, in so bolj invazivni. Včasih

kažejo skvamozno diferenciacijo (skvamozno celični karcinom). II in III stadij infiltrira okolne strukture, se širi v regionalne bezgavke in metastazira. Tumorji mehurja, tudi če so multipli so monoklonskega izvora.

Klinični potek: prisotna je neboleča hematurija. tumorji prizadenejo predvsem sečni mehur. Prizadenejo predvsem moške med 50 in 70 letom. Več jih je pri kadilcih, ljudeh s kroničnim cistitisom. Klinični pomen je odvisen od stopnje, diferenciacije in globine invazije. Večina se jih po eksciziji ponovi. Povprečno 5-letno preživetje je 57%. Če nastanejo v ostalem zbirnem sistemu, lahko z obstrukcijo povzročijo hidronefrozo. Najnevarnejši in najredkejši tumor zbirnega sistema je tumor uretra (5-letno preživetje je manj kot 10%).


- 126 -

PATOLOGIJA GITUSTNA VOTLINA

ULCERATIVNE IN VNETNE SPREMEMBE

AFTOZNI ULKUSIZelo pogoste majhne, boleče, plitke, površinske, okrogle razjede. Pokrite so s sivobelim eksudatom in z eritematoznim robom. Pogostejše so v prvih 20 letih in so sprožene s stresom, vročino, nekatero hrano… Sumijo na avtoimunsko naravo.

HERPESVIRUSHerpesni stomatitis je izjemno pogosta bolezen povzročena s HSV1. Prenaša se s poljubljanjem. Najpogosteje je lociran na ustnicah in okoli nosnic. Prva okužba je asimptomatska, latenten virus pa najdemo v ganglijih okoli ust. Reaktivacija (vročina, sonce, mraz, travma, infekcija) rezultira v veziklih, ki ulcerirajo in bolijo. Najprej pride do intercelulalrnega in intracelularnega edema, centralne celice nekrotizirajo in dobimo klinično vidno vezikulo. Celice vsebujejo virusne inkluzije (acidofilne). Nekatere celice lahko tvorijo tudi velikanke. V otroštvu ali pri imunski oslabelosti lahko primarna okužba povzroči diseminirano obliko z multiplimi lezijami po celih ustih, v žrelu (herpesni gingivostomatitis), v možganih (encefalitis), keratokonjunktivitis. HSV2 se prenaša spolno in povzroča iste lezije na spolovilih.

ORALNA KANDIDOZACandida je del normalne ustne flore pri 40% ljudi. Ob imunski pomanjkljivosti (diabetes, anemija, antibiotiki, glukokortikoidi, rak, HIV) se razvije ustna kandidoza, ki se kaže kot bel sirast plak kjerkoli v ustni votlini. Psevdomembrane lahko odstranimo in pod njimi se nahaja granularno vnetno tkivo. Histološko je psevdomembrana zgrajena iz kvasovk, ki brstijo, vidne so psevdohive. V manjših okužbah pride do manjših ulceracij, pri večjih je lahko sluznica širše ulcerirana. V zelo dovzetnih lahko pride do širjenja kandidoze v požiralnik in do diseminacije v kri. To je izredno nevarno stanje in ga je treba hitro zdraviti. Kandidoza se lahko razvije tudi v vagini zdravih žensk, predvsem nosečnic in tistih, ki uporabljajo oralne kontraceptive.

AIDS IN KAPOSIJEV SARKOMAids je vzrok za več okužb ustne votline (kandidoza, herpes, drugi mikrobi). Pojavijo se bele obloge kjerkoli v ustih, ki imajo lasast izgled (epitelijska zadebelitev). Lasasta levkoplakija je redka bolezen samo pri bolnikih s HIV → povzroča jo virus Epstein-Barr.

Kaposijev sarkom je multifokalna sistemska bolezen, ki se razvije v visoko vaskularne tumorske nodule (v 50% v ustni votlini).

LEVKOPLAKIJAGre za bel mukozni plak zaradi zadebelitve epidermisa in hiperkeratoze. Pogostejša je pri starejših moških na ustnicah, licu, jeziku, nebu in redko tudi na dnu. Videti so lokalne, lahko multiple, grobe, bele, diskretne zadebelitve sluznice. Mikroskopsko je možna banalna hiperkeratoza ali pa gre za resno displazijo. Močna je povezava s tobakom (žvečenje), konstantnim draženjem sluznice (zobje), alkoholom in dražečo hrano. Možna je tudi povezava s HPV. 3-25% (odvisno od lokacije) se razvije v skvamozni karcinom. Transformacija se pogosteje zgodi na ustnici in jeziku. Tri druge bolezni je treba ločiti od levkoplakije: lasasta levkoplakija → AIDS, lasasta površina, ne preide v karcinom; verukozna levkoplakija → ima brazdasto površino in lahko preide v skvamozni karcinom; eritroplazija → je rdeča granularna tvorba brez jasnih mej. Gre za epitelijsko displazijo, ki tvori karcinom

RAKI USTNE VOTLINE IN JEZIKA:To so navadno ploščatocelični karcinomi. Predstavljajo 3% vseh rakov. Pojavijo se kasneje v življenju, primarne lezije pa so pozno odkrite. Povezani so z levkoplakijo, tobakom, HPV, alkoholom in kroničnim draženjem.

Morfologija: tri glavna mesta vznika so: 1.) meja med ustnico in sluznico spodnje ustnice, 2.) ustno dno, 3.) lateralne meje jezika. Pokažejo se kot sivobele spremembe, ki jih ne moremo ločiti od levkoplakije. Lahko rastejo eksofitično ali pa endofitično s povrhnjo ulceracijo. So zmerno do dobrodiferencirani keratinizirajoči tumorji. Na robovih večkrat najdemo celične atipije in displazijo, kar kaže na levkoplastičen izvor. Pogosto se širijo v regionalne bezgavke (so pozno odkriti), širjenje v abdomen ali v distalne dele je redko.

Klinični potek: odkriti so zelo pozno v poteku in ponavadi imajo že metastaze, zato je 5 letno preživetje le 40%.


- 127 -

BOLEZNI SLINAVK

SIALADENITISJe vnetje slinavk, ki je lahko travmatskega, bakterijskega, virusnega ali avtoimunskega izvora. Najpogostejša lezija je mukocela – zapora ali ruptura duktusa slinavk, s posledičnim »puščanjem« sline v okolico. Ponavadni na sp. ustnici zaradi poškodbe. Pogost vzrok je tudi virus mumpsa (RNA paramiksovirus). Pri mumpsu gre za intersticijsko vnetje slinavk, predvsem parotide, z mononuklearnim celičnim infiltratom in fokalno nekrozo (otroci navadno ozdravijo; odrasli → sterilnost moških!).

Bakterijska infekcija (S. aureus, Streptococus viridans) nastane zaradi obstrukcije (sialolitiaza) ali ob ascendentnem širjenju bakterij iz ustne votline ob hudi dehidraciji (postoperativno). Gre za intersticijsko vnetje s fokalnimi gnojnimi nekrozami in celo abscesi.

Kronični sialadenitis je posledica zmanjšane produkcije sline. Glavni vzrok je avtoimuni sialadenitis, ki je vedno bilateralen in večkrat del Sjögrenovega sindroma. Vključuje suha usta (xerostomiozo), suhe oči (keratokonjunktivitis sicca). Kombinacija obojega s povečanjem je včasih imenovano Mikulicz sindrom. Vzroki: sarkoidoza, levkemija, limfom, idiopatska limfoepitelijska hiperplazija.

TUMORJI SLINAVK80% jih nastane v parotidah, večina ostalih v submandibularnih. Malignih je v parotidah 20% medtem ko jih je v submandibularni slinavki kar 50%. Ženske in moški enako prizadeti. Glavni tumor parotid je benigni pleomorfni adenom – mešan tumor. Redkejši je maligni papilarni limfomatozni cistadenom (Warthinov tumor).Klinično se kažeta kot nabrekla parotida.

PLEOMORFNI ADENOM – MEŠAN TUMOR SLINAVK (BENIGEN) + skripta str.14490% benignih tumorjev slinavk, 60% tumorjev obušesne slinavke. Pogosteje se pojavlja pri ženskah, redko pri otrocih. Značilna je heterogenost. Ni pravi mešani tumor v histogenetičnem smislu; tako ime ima zaradi pestre in raznolike histološke slike. Različni sestavni deli tega tumorja nastanejo zaradi razraščanja in sekrecijske aktivnosti epitelijskih in mioepitelijskih celic. Včasih infiltrira kapsulo in je zato pri operaciji potreben večji varovalni pas. Po odstranitvi se lahko ponavlja, redko preide v maligno obliko (karcinom iz pleomorfnega adenoma).

WARTHINOV TUMOR (PAPILARNI LIMFOMATOZNI CISTADENOM) + skripta str.144Je redek benigni T, ki najpogosteje vznikne v obušesni slinavki. Za pleomorfnim adenomom je 2. najpogostnejši T slinavk, pojavlja se lahko tudi obojestransko ali multifokalno. Obolevajo predvsem starejši med 60. in 80. letom. Pogostejši je pri moških in kadilcih. Warthinov tumor izvira iz heterotopnih žleznih izvodil v bezgavkah, ki ležijo v obušesni slinavki ali ob njej. Embriološko naj bi šlo za tkivo slinavke ujeto v bezgavki. Maligna transformacija je redka. Pogosto so povezani s predhodnim obsevanjem.

POŽIRALNIK

Bolezni na požiralniku so lahko mile (esofagitis) ali pa zelo nevarne in hude (rak). Kažejo se kot disfagija ali hematemeza in tudi melena.

Motnja: klinična prezentacija in anatomija:

stenoza odrasli z disfagijo (najprej trde, nato vse hrane); zoženje sp. dela požiralnika; posledica kroničnega vnetja (GER)

atrezija, fistula novorojenčki z aspiracijo, nočna zadušitev, pljučnica; atrezija in traheoezofagealna fistula pogosto skupaj

webs in obročki epizodična disfagija trde hranedivertikli epizodična regurgitacija, posebej ponoči; včasih bolečina

ANATOMSKE IN MOTORIČNE MOTNJE POŽIRALNIKA

AHALASIJAGre za nezmožnost relaksacije spodnjega sfinktra. Pojavlja se kot tri abnormalnosti: aperistaltika, nepopolna relaksacija sp. sfinktra ob požiranju in povečan tonus sfinktra v mirovanju. Primarna se pojavlja ob izgubi intrinzične inhibitorne inervacije spodnjega sfinktra, medtem ko sekundarna izvira iz drugih patoloških procesov (šagas – T. cruzi napade mienterični živčni pletež). Največkrat je neznane etiologije.


- 128 -

Povzroči dilatacijo požiralnika proximalno od sfinktra. Stena je lahko zadebeljena (hipertrofija) ali pa stanjšana zaradi dilatacije. Mienteričnih pletežev je lahko manj ali pa ne. Vnetje mienteričnih pletežev je značilno. Lahko pride tudi do ulceracije zaradi staze krvi. Prisotna je disfagija, nočni refluksi in aspiracije. Najpogostejša pri mladih odraslih. V 5% se iz nje razvije ploščatocelični karcinom.

HIATUSNA HERNIJADo nje pride zaradi prevelike odprtine v diafragmi. Poznamo dve anatomski obliki: aksialno oz. drsečo (95%) in paraesofagealno. Pri aksialni zdrsne del želodca nad diafragmo, medtem ko se pri neaksialni del želodca (velike krivine) vboči v toraks. 1-20% ljudi jih ima, pogostejše so pri starejših. Lahko pride do refluksa tekočine v usta, kar pa je večkrat posledica slabega sfinktra. Drugi zapleti so ulceracija, krvavitve, perforacije. Paraezofagealne hernije lahko postanejo obstruirane.

LACERACIJE (MALLORY-WEISS SYNDROME)So vzdolžne raztrganine požiralnika, ti. Malorry-weiss raztrganine. Največkrat se pojavijo pri kroničnih alkoholikih po hudem bruhanju. Gre za nezadostno relaksacijo spodnjega sfinktra in s tem povečanim potrebnim tlakom za bruhanje. V 75% so prisotne tudi hiatusne hernije. Raztrganine lahko obsegajo le mukozo ali pa segajo skozi celotno steno in povzročijo vnetni ulkus ali mediastinitis. Povzročijo 5-10% vseh krvavitev zg. GIT. Ponavadi po operaciji kul, lahko pa pride do življenjsko nevarne hematemeze (ustavimo z vazokonstriktornimi zdravil, balonsko tamponado...).

VARICE POŽIRALNIKAVene okoli požiralnika so ena redkih poti pri komunikaciji splanhinčnih ven in sistemskim venskim obtokom. Ko je portalni obtok zmanjšan (največkrat ob alkoholni cirozi) se vzpostavijo kolaterale skozi vene požiralnika, veno azygos v zgornjo veno kavo. Povišan tlak v venah povzroči dilatacije imenovane varice. Pacienti s cirozo razvijajo varice v 5-15% na leto. Varice so razširitve žil, ki ležijo v submukozi distalnega požiralnika in proksimalnega želodca. Lahko segajo v svetlino in zaradi kroničnega draženja pride do erozije in vnetja. Ruptura varic povzroči masovno krvavitev v svetlino in v steno požiralnika. Povzročajo le 50% krvavitev (ostalo so gastritis, ulkusi, laceracije). (50% pacientov z napredovano cirozo umre zaradi rupture varic). Rupturo sproži erozija sluznice, prekomerna razširitev ven, višji tlak ob bruhanju. Polovica pacientov z rupturo ima sočasno tudi hepatocelični karcinom. Krvavitev preneha spontano v 50%. Pri ostalih je potrebno zdravljenje.

ESOFAGITISGre za poškodbo sluznice s posledičnim vnetjem. Vzroki so lahko različni: dolga intubacija, uremija, uživanje korozivnih substanc, kemoterapija, sevanje… največkrat pa je glavni vzrok gastroezofagealni refluks, ki se kaže kot ponavljajoča »pekoča bolečina za prsnico«. Povezan je s slabšimi antirefluksnimi mehanizmi (depresorji CŽS — alkohol, tobak), aksialno hernijo, slabšim čiščenjem refluksne tekočine, slabše reparativne sposobnosti sluznice, ↑ volumnom v želodcu. Prisoten je lahko samo en vzrok, večkrat pa jih je več.

Blag ezofagitis: le kot hiperemija, brez histoloških ∆; hud pa kot vnetje z erozijami in ulceracijami +eozinofilci (NG). Tri značilne ∆: (1) eozinofilci v epiteliju (2) hiperplazija bazalne plasti (3) podaljšanje lamine proprije papile. NG v epiteliju so znak hujšege poškodbe.

Klinično se kaže kot pekoča bolečina. Pojavlja se največkrat pri starejših od 40 let, lahko pa tudi pri dojenčkih in otrocih. Možne posledice: krvavitve, strikture, lahko Barettov požiralnik s predispozicijo za malignost.

BARETTOV POŽIRALNIK:Je zaplet dolgotrajnega GER, ki povzroči vnetje ali celo ulceracijo ploščatga epitelija, pride do regeneracije, ki se pod nizkim pH razvija v smer želodčne sluznice, ki naj bi bila bolj odporna na refluks. Gre za zamenjavo skvamoznega ep. z žleznim (visokoprizmatskim) ep. (čašice) želodca. Pogostejši je pri moških (4:1), belcih. Lahko pride do ulkusov ali do zožitve požiralnika. 30-100x↑ tveganje za adenokarcinom.

Morfologija: videti je kot temno roza območje med svetlo roza sluznico požiralnika in rjavkasto sluznico želodca. Mikroskopsko je vidna metaplazija želodčne sluznice v požiralniku, ki je lahko fokalna. Potrebno je histološko nadziranje stopnje displazije, ki lahko pripomore k razvoju raka.

ESOFAGEALNI KARCINOMSkvamozni karcinom (90%) in adenokarcinom. Pojavljajo se izjemne razlike v incidenci v različnih področjih sveta (Iran ima zelo visoko prevalenco), kar kaže na okoljske dejavnike.

SKVAMOZNIPogostejši pri črncih. Je najpogostejši ezofagealni maligi tumor in je povezan predvsem s upočasnjenim prehajanjem hrane skozi oezofagus, saj je s tem mukoza dalj časa izpostavljena karcinogenom, kot so tisti v alkoholu in cigaretnem dimu. Alkohol in cigaretni dim, sta dva glavna vzroka. Pojavlja se tudi ob esofagitisu,


- 129 -

ahalaziji, Plummer-Vinson sindromu, spremembah v prehrani, tilozi (hiperkeratoza dlani in nog). Prav tako je povezan z okužbo s HPV-jem. V tumorskih celicah najdemo mutacije v genih za p16/INK4 TSG, mutacije v EGF receptorju in p53 TSG.

Morfologija: epitelijska displazija → karcinom in situ → invazivni rak. Začetne lezije so sivo-bele barve in štrlijo nad površino mukoze. Poznamo tri oblike:

• polipoidno eksofitično rast (štrli v lumen)• nekrotične ulceracije – erodirajo, lahko predrejo steno in povzročijo nastanek povezav z aorto,

respiratornim drevesom …, • difuzne infiltrativne neoplazme (povzročijo debeljenje in rigidnost stene).

Polovica jih zraste v sredniji ⅓ požiralnika, v višini razcepišča sapnika.

Navadno gre za ulceriran T s privzdignjenimi in zadebeljenimi robovi, ki oži svetlino požiralnika in povzroča motnje pri požiranju hrane (disfagija). Širi se v submukozi, pa tudi skozi steno požiralnika v mediastinum, kjer vrašča v sosednje organe. Zaseva predvsem v območne bezgavke, jetra in pljuča.

Ezofagobronhalna fistula nastane tako, da tumorsko tkivo, ki vrašča v bronh, nekrotizira. Odstranitvi nekroze sledi patološka povezava med požiralnikom in bronhom (fistula), skozi katero je mogoča aspiracija hrane iz požiralnika. Posledica je najpogosteje aspiracijska bronhopnevmonija ali obstrukcijska atelektaza pljuč.

ADENOKARCINOMNastopa le v povezavi z Barettovim požiralnikom in je pogostejši pri belcih. Najmočnejši napovedni dejavnik razvoja raka, je stopnja displazije. Pri visoki displaziji so vidne številne kromosomske nenormalnosti (anevplodija, številne mutacije v p53 ... ). Nastanejo iz displastične mukoze Barettovega požiralnika. Ponavadi v distalni ⅓ požiralnika in invadirajo tudi kardijo. Lahko rastejo v velikih nodularnih masah, ali pa kažejo ulcerativne ali difuzno infiltrativne ∆. So žlezni T, ki producirajo mucin (intestinalnih tip celic)

Klinični potek: disfagija in obstrukcija sta pozni. Pride lahko do izgube teže, anoreksije, utrujenosti, slabosti in bolečine med požiranjem. Hitro limfogeno zasevajo, saj je limfatična oskrba tega predela bogata.

ŽELODEC

Quick facts: krvavitev iz želodca je kot kavna usedlina (∆ krvi zaradi kislega pH), HP → zvijugan, G-; je ena najpogostejših okužb GIT. Kongenitalne bolezni so: pilorična stenoza, diafragmalna hernija in gastrična heterotopija.

GASTRITISJe vnetje želodčne sluznice. Najpogosteje je kronični, redko lahko tudi akutni. Je navadno asimptomatski.

KRONIČNI GASTRITISJe prisotnost kroničnega vnetja sluznice, ki vodi v atrofijo sluznice in epitlijsko metaplazijo. Različne oblike obstajajo v različnih predelih sveta.

Patogeneza: najpogostejši vzrok kroničnega gastritisa je H. pylori (zelo je pogosta v državah v razvoju). Bolezen se prenaša z umazanimi rokami. Pri nas je okuženo okoli 70% odraslih. Večina ljudi z infekcijo ima gastritis, vendar je lahko tudi asimptomatski. Večina se okuži v otroštvu in ga nosi s sabo celo življenje. HP s svojim encimom ureazo in toxini ter s snovmi sproščenih iz aktiviranih NG povzroči poškodbo sluznice. Po okužbi z bakterijo poznamo 2 tipa gastritisa:

• antralni tip: ↑ produkcija kisline in ↑ tveganje za razvoj duodenalnega ulkusa, • pangastritis z multifokalno mukozno atrofijo: sekrecija kisline je majhna, ↑je tveganje za razvoj

adenokarcinoma.

Stanje se ponavadi po kuri z antibiotiki in inhibitorji protonske črpalke popravi. Poznamo tudi avtoimunski kronični gastritis (10%), pri katerem so PT usmerjena proti parietalnim celicam (encimu H+/K+ ATP-azi) in tako uničijo sluznico, ki atrofira. Pojavi se pomanjkanje kisline in intrinzičnega faktorja, kar vodi do perniciozne anemije. Pogostejši je v Skandinaviji v povezavi s Hashimoto tiroiditisom ali Addisonovo boleznijo.

Morfologija: kronični vnetni inf. v mukozi (do l. proprie). Lahko je prisotna izguba žlez in atrofija mukoze. HP se nahaja v mukusu neposredno nad epitelijskimi celicami (galeb v letu). Pri avtoimunskem gastritisu, je še posebej očitna izguba parietalnih celic. Lahko pride do intestinalne metaplazije (iz displazije tega epitelija lahko potem vzklijejo GIT karcinomi). HP inducira tudi razrast limfatičnega tkiva mukoze, ki je prekurzor gastričnega limfoma. Dokazana pa je tudi povezava med Hp infekcijo in razvojem malignega limfoma tipa MALT v želodcu.


- 130 -

Klinični potek: ponavadi asimptomatski, lahko pa pride do slabosti, bruhanja,… Če je izguba parietalnih celic zadosti velika (avtoimunski), pride do pomanjkanja HCl in perniciozne anemije. Iz gastritisa se lahko razvijejo peptični ulkusi (večinoma jih povzroči okužba s H. pylori), iz njih pa lahko želodčni karcinom.

AKUTNI GASTRITISJe akutno vnetje prehodne narave. Spremlja ga lahko krvavitev v sluznico ali celo erozije.

Patogeneza: ni popolnoma poznana. Gre za povezanost z: NSAID (aspirin), alkoholom, kajenjem, kemoterapevtiki, uremijo, infekcijami (salmonele), stresom, ishemijo in šokom, samomori s kislinami in lugi, mehaničnimi poškodbami in po gastrektomiji z refluksum žolčne vsebine. Nastane zaradi: disrupcije varovalne mukusne plasti / ↓sekrecije bikarbonatnega pufra / ↑sekrecije HCl / zmanjšanega dotoka krvi v mukozo / direktne poškodbe. Nevtrofilci ob akutni okužbi s HP lahko tudi povzročijo poškodbo.

Morfologija: lahko je lokaliziran (gastritis zaradi NSAID), ali difuzen. Lahko je le superficialen, ali pa zajema celotno debelino sluznice + krvavitve in nekroze. + erozije → akutni erozivni gastritis. Povsod je prisoten mukozni edem in NG, včasih tudi kronične vnetnice. Regeneracija je tako močna, da se sluznica pozdravi v nekaj dneh po prekinitvi vzroka.

Klinično: asimptomatski ali epigastrična bolečina, buhanje, hematemeza, melena (lahko usodno). Je najpogostejši vzrok hematemeze pri alkoholikih. Razvije ga 25% ljudi, ki dnevno jemlje aspirin zaradi RA. (Povezan je z dozo NSAID.)

GASTRIČNE RAZJEDESo prekinitve sluznice, ki segajo globlje od muscularis mukoze. Erozije segajo do muskularis mukoze in se za razliko od razjed zazdravijo v nekaj dneh.

PEPTIČNE RAZJEDE + skripta str. 95, 270Lahko nastane povsod tam, kjer na sluznico deluje kisli želodčni sok (v želodcu, dvanajstniku, spodnjem delu požiralnika, gastro-jejunalni anastomozi po resekciji želodca in Meckelovem divertiklu z ektopično želodčno sluznico). Najpogostejše v začetku dudoenuma, sledi želodec. So ponavljajoče se lezije v srednjih letih, vendar jih lahko najdemo tudi pri mlajših. Pogostejši ulkusi so ob alkoholni cirozi, KOPB, kronični ledvični odpovedi in hiperparatiroidizmu. Zadnja dva sta povezana s hiperkalciemijo, ki sproži izločanje gastrina, ta pa izločanje HCl.

Patogeneza: dva glavna vzroka za nastanek sta: • infekcija s H. pylori (prisotna pri 70-90%)• izpostavitev sluznice HCl in pepsinu → gre za neuravnovešenost obrambnih in napadalnih

mehanizmov v sluznici želodca.

Mehanizmi delovanja H. pylori:• povzroči vnetje; ↑ IL-1, IL-6, TNF, IL-8 (by ep. cel., aktivira NG),• sprošča ureazo (tvori NH3Cl), VacA (vakuolizirajoči toksin) in CagA, fosfolipaze (poškodujejo ep.) +

proteze → »razdrejo« mukus → ↑ sekrecijo HCl in ↓ sekrecijo bikarbonata, ↓ pH v D → gastrična metaplazija,

• nekateri proteini HP so imunogeni in povzročijo T in B celični odziv (mogoče povezano z MALT).

Le nekateri okuženi s HP razvijejo peptiče razjede, vendar razlog za to še ni znan. NSAID tudi prispevajo k nastanku peptičnih razjed. Tveganje se povečuje z leti in dozo. Zaradi ↓ tvorbe PG pride do ↓ toka krvi, ↓ sinteze bikarbonata in mucina. ↓ je tudi sinteza glutationa.

Morfologija: Gre za ostro razmejeno razjedo, ki sega globlje od muskularis mukoze (okoli je blag edem). V duodenumu so manjši. Najpogosteje se pojavlja na začetku dvanajstnika in v antrumu in mali krivini želodca (antralni gastritis) - torej zunaj območja želodčne sluznice, ki izloča solno kislino in pepsin, lahko pa se pojavi tudi na sprednji ali zadnji steni (pogosto so tu ulcerativni raki). Kronična peptična razjeda je navadno ena sama. Običajno < 3 cm, okrogla ali ovalna, robovi so v nivoju okolne sluznice (pri raku dvignjeni), lahko so izpodjedeni, previsni. Dno je zaradi pomnožitve veziva čvrsto in prekrito s sivkasto nekrozo, okolne sluznične gube pa se od razjede žarkasto širijo. Akutnih peptičnih razjed je pogosto več, so plitvejše in imajo gladke robove. Akutno in kronično peptično razjedo zanesljivo ločimo le mikroskopsko, ko ugotovimo fibrozo in granulacijsko tkivo v dnu slednje. Histološko so možne različne slike glede na stadij. Pri kronični odprti razjedi so prisotne 4 plasti:

• plast nekrotičnega fibrinoidnega debrisa,• nespecifični vnetni infiltrat z NG,• granulacijsko tkivo,


- 131 -

• fibrozna, kolagenska brazgotina (z žilami, ki lahko trombozirajo).

Tako sočasno vidimo elemente alteracijskega, proliferacijskega in eksudacijskega vnetja. Celjenje poteka z regeneracijo epitelija v robovih in z reparacijo (proliferacijo veziva v dnu ulkusa). Ponavadi je prisoten kronični gastritis (zaradi HP) in je v pomoč pri razlikovanju kronične od akutne razjede, kjer ni okolnega gastritisa. Gastritis ni prisoten pri NSAID povezani razjedi.

Klinični potek: povzročajo epigastrične bolečine, največkrat pa se odkrijejo ob krvavitvah. Bolečina je najhujša ponoči in 1-3 ure po obrokih. Prisotna je slabost, bruhanje, izguba teže... Zapleti so: krvavitev (najpogosteje) iz erodirane arterije, perforacija (le 5%, a najpogostejši vzrok smrti), stenoza in redko (<1%) vznik karcinoma v želodcu. Žile granulacijskega tkiva v razjedi lahko v manjšem obsegu trajno krvavijo, kadar pa je najedena večja arterija v dnu razjede, nastane masivna krvavitev, ki je lahko usodna. Predrtje razjede v trebušno votlino (perforatio libera) povzroči difuzni peritonitis, ki nastane sprva zaradi kemičnega draženja potrebušnice z želodčnim sokom, pozneje pa ga spremlja bakterijska infekcija. Nastane klinična slika akutnega abdomna in potreben je kirurški poseg. Perforatio tecta je predrtje razjede v manjši del trebušne votline, ki je omejen z že prej nastalimi prirastlinami na serozi v bližini razjede; pomeni pa tudi predrtje razjede v sosednje organe. Navadno se razvije lokalno vnetje potrebušnice (ugodnejša napoved). Pomnoženo vezivo v predelu razjede lahko povzroči zožitev (stenozo) prebavne cevi, zaradi česar je moten prehod njene vsebine. Največkrat nastane zožitev pilorusa, pri zožitvi više v trupu želodca pa vidimo deformacijo v obliki peščene ure. Peptično ulceracijo moramo ločiti od ulceriranega tumorja, ker sta včasih endoskopsko zelo podobna (biopsija!).

AKUTNA ŽELODČNA RAZJEDAJe fokalna in se razvije ob stresu. Vzroki: huda travma (operacije), opekline (Curling razjede - acidoza), travme CŽS (Cushingove razjede), kronična izpostavitev NSAID in kortikosteroidom. Patogeneza ni popolnoma znana. NSAID ↓PG. Acidoza ob travmi in opeklinah lahko poslabša funkcijo epitelijskih celic. Lezije v CŽS pritiskajo na vagus in stimulirajo sekrecijo HCl.

Morfologija: so male rjavo črne multiple razjede, ki lahko vzniknejo kjerkoli v želodcu. Globina je različna, od erozije do prave razjede. Erozija je posledica akutnega erozivnega gastritisa. Tudi najgloblje razjede ne segajo preko muskularis mukoze.

Klinično: ti pacienti največkrat ležijo na intenzivni negi. Obvezno je odstraniti ali pozdraviti osnovni vzrok.

TUMORJINajpogostejši so tumorji sluznice, tako kot pri vseh tumorjih GIT.

ŽELODČNI POLIPIPolip je vsaka ∆ dvignjena nad okolno sluznico. Občasno lahko leiomiom ali lipom povzroči tako lezijo. Vendar so tu najpogostejši tumorji iz mukoze. V želodcu (0,4%) so v primerjavi s kolonom (do 50% starejših) redki. Poznamo tri vrste: hiperplastične polipe (80%), polipe fundusnih žlez (10%; so majhni) in adenomatozne polipe. Vse tri oblike so povezane z kroničnim gastritisom. Adenomatozni polip se lahko razvije v adenokarcinom.

Morfologija: hiperplastični polipi so reparativni odgovor na kronično poškodbo ep. → sestavlja jih hiperplastični ep. in vneta, edematozna stroma. Niso prave neoplazme. Adenomi vsebujejo displastični epitelij in so prave neoplazme.

ŽELODČNI KARCINOMKarcinom je najpogostejši maligni T v Ž (90-95%), sledijo mu limfom (4%), karcinoidi (3%) in stromalni T.

Epidemiologija: 2. najpogostejši vzrok smrti povezanih z rakom na svetu. Zelo je pogost na Japonskem in v Južni Koreji. 5-letno preživetje je manj kot 20%. Poznamo 2 tipa (oba enako pogosta):

• intestinalni tip – nastane iz intestinalno metaplastično spremenjenih celic zaradi kroničnega gastritisa; je relativno dobro razmejen od okolice, tvorijo ga žlezne strukture, (ponavadi po 50. letu in prevladujejo moški); dobro dif. (incidenca↓)

• difuzni tip – nastane iz nativnih celic želodca in je slabo diferenciran (nastane prej in prevladujejo ženske); brez jasno določljivih meja z zadebeljeno steno želodca; gradijo ga posamezne T celice, difuzno razpršene po obilni stromi

Primer difuznega tipa: Pečatnocelični karcinom - skripta str. 151Oblika žleznega raka, pri katerem vakuole mucina v citoplazmi pomaknejo sploščeno jedro k membrani → pečatnice. V manjših otočkih ali posamezno. Najpogosteje v želodcu, redkeje v DČ, pankreasu, žolčniku... Zaseva v področne bezgavke, jetra, pljuča, pri 10% v jajčnike (Krukenbergov zumor!)


- 132 -

Patogeneza: vzroki za intestinalni tip: dieta, dimljena hrana, nitrati, HP. Zelo visoka verjetnost je pri ljudeh s kroničnim gastritisom v antrumu. Če imajo pacienti peptično razjedo na dvanajstniku, le redko razvijejo karcinom želodca. Difuzni tip: faktorji niso znani, poznane pa so nekatere mutacije v genih za E-kadherine (Rr).

Morfologija: najpogosteje na mali krivini antropilorične regije. Ulkus na veliki krivini je večinoma maligen. Zgodnji karcinom je definiran kot lezija omejena na mukozo in submukozo, ne glede na metastaze v bezgavkah. Napredovani se razteza pod sluznico. Mukozna displazija Ž je najverjetneje prekurzor. Trije načini rasti:

• eksofitični (masa tumorja gleda v svetlino, lahko vsebuje dele adenoma),• raven ali depresiran (ni vidne tumorske mase)• ekskaviran; erozivni krater podoben peptični razjedi → razlika: napredovani imajo dvignjene robove

Redko: rigiden in zadebeljen želodec se imenuje linitis plastia. Takšno sliko lahko dasta tudi metastatska karcinoma iz ledvic in dojk. Vsi kažejo infiltrativno rast in penetrirajo v serozo in distalne bezgavke. Včasih najprej metastazirajo v Virchowovo bezgavko. Večkrat se pojavi tudi zasevek v oba ovarija in tvori Krukenbergov tumor.

Klinično: asimptomatski, ob napredovanem lahko pride do izgube teže. Redko se pojavi disfagija.

TANKO IN DEBELO ČREVO

RAZVOJNE ANOMALIJE:• atrezija ali stenoza (dvanajstnik, nato jejunum in ileum) — pri atreziji svetline črevesa v prizadetem

segmentu ni, pri stenozi pa je svetlina zožena. Lahko se pojavi kot sluznična diafragma brez svetline ali kot segment, ki je podoben vrvici in povezuje neprizadet proksimalni in distalni del črevesa. Atrezije so lahko multiple in posledica razvojnih motenj, sprememb na žilah intrauterino ali intususcepcije (invaginacije).

• duplikacija – kot vrečasta ali tubulna struktura, ki je lahko povezana ali ne s svetlino.• Mecklov divertikel – najpogostejša anomalija, ki nastane zaradi neivolucije oftalmomezenteričnega

duktusa, kar pusti slepo tubularno portuzijo, ki se odpira v lumen. Najpogosteje se nahaja v ileumu in vsebuje vse plasti črevesne stene. Ponavadi je asimptomatičen, razen ko pride do razrasta bakterij, ki porabijo B12 in pride do stanja podobnega perniciozni anemiji. Lahko vsebuje otočke aktivne želodčne mukoze, ki lahko povzročijo nastanek peptičnega ulkusa na bližnji intestinalni sluznici (krvavitev in stanje podobno apendicitisu).

• omfalokela — defekt v periumbilikalni muskulaturi, ki lahko povzroči črevesno hernijo.• malrotacija — strukture na nepravilnih mestih: slepič... Predispozicija DČ za volvulus.• Hirschprungova bolezen – megakolon aganglionare.

HIRSCHPRUNGOVA BOLEZEN: KONGENITALNI MEGAKOLONGre za kolon debelejši od 6 cm. Nastane, ko je migracija celic iz nevralnega grebena zaustavljena na neki točki prebavnega trakta. Predel distalno od te točke, nima Auerbachovega in Meissnerjevega pleteža. Zaradi pomanjkanja živčnih pletežev v steni prebavnega trakta, pride do konstrikcije tega dela in dilatacije proksimalnega predela. Stena tega predela je lahko stanjšana, ali pa zadebeljena zaradi hipertrofije. Sluznica je lahko brez posebnosti ali pa so prisotni stercoralni ulkusi povzročeni s fecesom. Večinoma nastane zaradi mutacije v RET-genu (sodeluje pri signaliziranju pri razvitju obeh pletežev). Pogosteje prizadane moške.

Klinično: če je zapora velika pride do bruhanja mekonija po 48-72 urah. Če obstrukcija ni popolna, se bolezen opazi šele pozno v otroštvu (zaprtje,sledi diareja). Distendiran kolon lahko tudi perforira. Pridobljeni megakolon pa lahko nastane zaradi: 1.) šagasa (tripanosome uničijo pleksus), 2.) obstrukcije črevesja (neoplazma), 3.) ulcerativni kolitis oz. Chronova bolezen, 4.) psihosomatsko. Gre za zamik odvajanja blata, ki mu sledi bruhanje. Če je prizadet le mali segment pride do delne obstrukcije in izmenične zaprtosti in drisk. Lahko se pojavi tudi enterokolitis, ki je nevaren zaradi elektrolitskih neravnovesij

ŽILNE BOLEZNI GIT

ISHEMIČNA BOLEZEN ČREVESJA + skripta str. 273Lahko je omejeno na debelo ali tanko črevo ali pa zavzema oba predela. Gre za okluzijo ene izmed treh glavnih intestinalnih arterij (sp. in zg. mezenterične, celiakalne). Manjše okluzije so kompenzirane z bogatimi anastomozami. Okluzija končnih arterij pa lahko povzroči male lokalizirane infarkte. Poznamo transmuralni infarkt (glavna mezenterična vena), muralni infarkt (ne prizadane mišice) in mukozni infarkt (prizadane le sluznico do muskularis mukoze), zadnja dva sta ponavadi posledica fiziološke hipoperfuzije ali lokalnh anatomskih defektov.


- 133 -

Vzroki: • arterijska tromboza (ateroskleroza, vaskulitis, angiografija, anevrizme, operacije ž i l,

hiperkoagulabilnost),• arterijska embolija (endokarditis, srčni infarkt, angiografija, ateroembolizem),• venska tromboza (hiperkoagulabilnost, sepsa, pooperativno stanje, tumorji, ciroza, poškodba),• neokluzivna ishemija (srčna odpoved, šok, dehidracija, vazokonstriktorna zdravila → digitalis,

propranolol),• ostalo (obsevanje, hernija, volvulus, striktura idr.).

Morfologija: transmuralni infarkt lahko zavzame kratek ali večji segment glede na žilo, ki je poškodovana. Vedno je temno rdeče barve, hemoragičen (zaradi ponovne vzpostavitve obtoka), ishemija se začne v mukozi in se širi navzven. V 18-24 urah pride do fibrinoznega eksudata nad serozo. Prisoten je intersticijski edem, krvavitev, nekroza in gubanje mukoze. V 24h intestinalne bakterije povzročijo gangreno in občasno tudi perforacijo (peritonitis). Pri arterija trombozi je dobro omejen od okolne sluznice, pri venski slabše. Muralni in mukozni infarkt – številne multifokalne lezije, kjer je vidno hemoragično, edematozno debeljenje mukoze, včasih s superficialnimi ulceracijami. Histološko je prisoten edem, krvavitve, nekroza. Lahko se razvije vnetje (na robovih) in če pride do sekundarne bakt. Infekcije, vidimo na površini mukoze fibrinski eksudat (psevdomembrane). Kronična ishemija lahko povzroči kronično vnetje in ulceracije, kar je zelo podobno idiopatski ishemični bolezni črevesa.

Klinično: pojavi se pozno v življenju. Povzroča bolečino v abdomnu. Lahko je prisotna krvava driska. Smrtnost je velika (90%), ker je čas med infarktom in gangreno dokaj kratek. Mukozni in muralni infarkt je manj nevaren. Gre za nepojasnjeno GIT krvavitev. Pojavi se predvsem pri bolnikih izpostavljenih sistemski hipoperfuziji.

ANGIODISPLAZIJAVijugaste dilatacije submukoznih in mukoznih žil, najpogosteje v cekumu in desnem kolonu, ki nastanejo po 60. letu. Lahko pride do rupture le-teh in krvavitev v lumen. Krvavitev, če je kronična, lahko pripelje do anemije, le redko pa je masivna in akutna. Povzročijo 20% krvavitev v spodnjega črevesja. Lahko so del sistemskih bolezni: dedne hemoragične telangiektazije (Osler-Weber-Rendu sindrom), skleroderme (CREST sindrom). Najpogosteje pa so vzrok občasne okluzije ven (ki potekajo skozi mišično plast) ob peristaltiki, medtem ko arterije ostanejo odprte. Sledi venozna razširitev in ektazija.

HEMOROIDIHemoroidi so razširitve analnih in perianalnih venskih submukoznih pletežev. Pogosti so po 50. letu in so povezani z napenjanjem ob zaprtosti in nosečnostjo. Redkeje so posledica portalne hipertenzije ob jetrni cirozi. Razširitve zgornjega in srednjega hemoroidalnega pleteža so pokrite z rektalno sluznico in so imenovani interni hemoroidi. Eksterni hemoroidi so pokriti z analno sluznico. Oboji imajo tanko steno, razširjene žile in pogosto krvavijo. Lahko postanejo trombozirane.

DIVERTIKULOZA KOLONA + skripta str. 274Divertikel je slep izrastek, ki komunicira z lumnom črevesa. Ponavadi so majhni (do 1 cm) in se nahajajo descendentnem kolonu, posebej v sigmi (95%). Nastane zaradi zvišanega intraluminalnega tlaka (na primer pri zaprtju) in oslabelega mišičnega sloja, zlasti na mestih vstopa in izstopa krvnih žil. Če so številnejši, govorimo o divertikulozi. Prevalenca v zahodnem razvitem svetu po 60. letu starosti je do 50% in precej višja kakor v nerazvitem svetu in na Japonskem, kar povezujejo s hrano z malo vlakninami, zaradi česar pride do težjega premikanja intestinalne vsebine → močnejša peristaltika → povečani intraluminalni pritiski in herniacija. Prirojeni divertikli (na primer Meckelov divertikel) imajo v steni vse plasti črevesne stene, pridobljeni divertikli pa večinoma samo sluznico s submukozo (stanjšana oz. odsotna muscularis propria).

Zaradi močne peristaltike v teh segmentih ponavadi pride do mišične hipertrofije. Velikokrat se divertikli vbočijo v apendices epiploicae in so zato težko prepoznavni. Zapleti: vnetje (divertikulitis) in perforacije (lokaliziran peritonitis in tvorba abscesov) s krvavitvijo. Ko se vname več bližnjih divertiklov, lahko fibrozno tkivo posnema rakavo strukturo. Prirastline (adhezije) z okolnimi organi.

Klinični potek: ponavadi je asimptomatičen, pride lahko do prehodnih krčev, z občutkom, da ne moremo popolnoma izprazniti rektuma. Lahko pride do divertikulitisa (bolečina in vročina), krvavitve in tvorbe fistul.

OBSTRUKCIJA ČREVESJAZaradi svojega ozkega lumna je najpogosteje prizadeto tanko črevo. (str 605; F:15-26).

• hernije – defekt v steni peritonealne votline, ki dovoli, da se izboči t.i. peritonealna vrečka (ingvinalna, femoralna, umbilikalna, čez brezgotine po operacijah); v te vrečke se lahko izbočijo deli črevesja (eksterna herniacija). Pritisk na vstopu hernije oteži vensko drenažo, kar pripelje do edema ujetega (inkarceriranega) dela in še slabše oskrbe s krvjo – infarkt ujetega predela (strangulacija).


- 134 -

• adhezije – pri celjenju peritonitisov (zaradi operacij, infekcij...), lahko pride do adhezij. Nastanejo fibrozni mostovi, ki povzročijo nastanek zaprtih zank skozi lahko uide črevesje → interne herniacije.

• intususcepcije – teleskopiranje proksimalnega dela črevesja v distalne segmente. Nastane, če se intraluminalna masa (tumor) ujame v peristaltično gibanje črevesja, ki vleče mesto narastišča s sabo- pride lahko do infarkta ujetega segmenta.

• volvulus – zvitje zanke črevesa, ki povzroči obstanek venskega odtoka in prav tako lahko prizadane arterijski dotok (infarkt).

DIAREJA IN BOLEZNI, KI JO POVZROČAJO

DIAREJA IN DIZENTERIJADiareja je povečana količina blata, ki vsebuje velike količine vode, in pogosto iztrebljanje. Produkcija je več kot 250 g na dan z do 95% vode. Izgubi se lahko tudi do 14 l/dan tekočine (kolera). Diareja povzroča bolečino, inkontinenco in perianalni diskomfort. Boleča, krvava driska z malo izločkov je dizenterija. Poznamo različne oblike driske: sekretorna (intersticijska izotonična tekočina, vztraja tudi ob stradanju), osmotska (preneha s stradanjem), exudativna (purulentni in krvavi izločki), malabsorbcija (↑ osmolarnost in maščobe-steatoreja...), driska z oslabljeno motiliteto.

INFEKCIJSKI ENTEROKOLITISIntestinalne okužbe lahko rezultirajo v driski ali v ulcerovnetnih ∆. Letno 3 milijone smrti, v nekaterih državah ½ smrti otrok mlajših od 5 let. Najpogostejši povzročitelji so rotavirusi, kalicivirusi in enterotoksigena E. coli. Okužba je odvisna od stanja posameznika. Poleg virusov in bakterij infekcije pogosto povzročajo tudi paraziti.

• Virusni gastroenteritis: virus uniči povrhnji epitelij TČ in povzroči repopulacijo z nezrelimi enterociti, ohranijo pa se sekretorne žleze v kriptah, kar vodi v osmotsko diarejo. Virusi ki povzročajo gastroenteritis: rotavirusi (otroci, 6-24 mesecev), kalicivirusi (otroci in odrasli), adenovirusi, astrovirusi.

• Bakrterijski enterokolitis: o zastrupitev s toxini (S. aureus., Vibrio, Clostridium perfringens ali botulinum), o zaužitje toksigenih bakterij (proliferirajo v lumnu in izločajo enterotoksin)o infekcija z enteroinvazivnimi bakterijami (proliferirajo, invadirajo in uničijo mukozni ep.)o Bakterije morajo biti sposobne: (1) adherence na sluznico (adhezini), (2) izločati

enterotoksine, (3) invazije (šigela – invazija, intracelularna proliferacija, liza celic, širjenje iz celice v celico, yersinija; preko epitelija v limfo in kri). Glavne bakterije: tabela str. 607 (E. Colli, Salmonela, Shigela, Campylobacter, Yersinija, Vibrio, Klostridium).

Morfologija: je različna zaradi spektra različnih povzročiteljev. Gre za nespecifično poškodbo epitelija z ↑ številom mitoz v kriptah in ↓ dozorevanje povrhnjih epitelijskih celic. To spremlja hiperemija in edem lamine proprije, NG v lamini propriji in epiteliju. V hudih okužbah s toksigenimi organizmi lahko pride do progresivne destrukcij, erozije in ulceracije ter hudega submukoznega vnetja.

Infekcija s praživalmi: • Entamoeba histolytica: se razširi po submukozi, namnoži, vdre med celice in v kripte in tvori

stekleničaste ulkuse z ozkim vratom in širokim dnom. Lahko preidejo tudi v jetra in tam povzročijo lezije podobne kot v črevesu in abscese. Utekočinjeno tkivo v s fibrinom obdani votlini izgleda rjavo zaradi krvavitev. Lahko se razširi tudi v druge dele telesa, celo v možgane.

• Giardia lamblia: je neinvazivna, nastopi atrofija vilusov in mešano vnetje v lamini proprii. Pride tudi do malabsorbcije.

• Kriptosporidioza: glavni vzrok otroše driske. Lahko je vzrok zapletov pri AIDS-u.

Klinično: zaužitje toxinov: simptomi se razvijejo v nekaj urah, nastopi huda diareja, bolečina v abdomnu,… preneha po enem dnevu; zaužitje enteričnih patogenov: inkubacija je nekaj ur do nekaj dni, nastopi diareja in dehidracija, če izločajo enterotoksin pride do disenterije. Yersinija in mikobakterium se pojavljata kot subakutna diarealna bolezen podobna Crohnovi. Bakterijski enterokolitis je nevarnejši kot virusni. Komplikacije so lahko izguba tekočine, destrukcija sluznice, dehidracija, sepsa, perforacija.

Nekrotizirajoči enterokolitis: je akutno nekrotizirajoče vnetje pri dojenčkih in je posledica: 1. funkcionalne nezrelosti črevesja, 2. patogenih organizmov, 3 ishemične poškodbe. Prizadet je lahko le del terminalnega ileuma in ascendentnega kolona ali pa je prizadet večji predel. Najprej je poškodovana samo mukoza sledi pa poškodba celotne stene. Klinično se kaže kot ileus, diareja, okluzija.

MALABSORBCIJSKI SINDROMIGre za zmanjšano absorbcijo maščob, vitaminov, proteinov, OH, elektrolitov, mineralov in vode. Kaže se kot kronična diareja; znak malabsorbcije je steatoreja. Napake se lahko pojavljajo na treh nivojih prebave:


- 135 -

• Defekti v intraluminalni prebavi: razpad B, OH, M na manjše delčke z encimi; začne se že v ustih: o kaže se kot osmotska diareja, steatoreja; glavni vzrok ponavadi pankreatična insuficienca v

povezavi z kroničnim alkoholizmom in Chronova bolezen. Ostali vzroki: razrast intestinalnih bakterij, holestatska jetrna bolezen, operacije,...

• Defektna mukozna absorbcija v enterocite:o laktozna intoleranca: dedna pomanjkljivost disaharidaze. Zaužitje mleka vodi do driske,

izgube teže in nesposobnosti razvoja. Sluznica je normalna. o redka avtosomno recesivna bolezen abetalipoproteinemija: je nezadostnost sinteze

lipoproteina B v enterocitih, ki je potreben za prenos (hilomikroni) maščob do intestinalnih bezgavk. Enterociti vsebujejo vakuole lipidov. Spremlja jo diareja in steatoreja. Pojavljajo se abnormalnosti lipidnih membran, ki so najbolj vidni v eritrocitih (akantocitoza).

o celiakija: je kronična vnetna bolezen TČ, za katero je najbolj značilna atrofija resic, zaradi katere se zmanjša površina sluznice in pojavi se malabsorbcija. Je posledica preobčutljivosti na gluten (protein glandin), ki se nahaja v pšenici, ovesu, ječmenu, rži; ni ga pa v rižu, koruzi in prosu. Najpogosteje pri otrocih (zaostajajo v rasti). Značilen klinični znak je driska. Genetsko je povezan s specifičnimi receptorji za predstavitev gliadina kot antigena. To sproži imunski odgovor preko limfocitov CD4+ Th. Sluznica tankega črevesa ob izpostavitvi glutenu akumulira CD8+ in CD4+ T cel. Akumilirajo se lahko tudi v kolonu in želodcu. Limfociti se naselijo tudi med epitelijskimi celicami in povzročijo njihovo poškodbo. Bolj prizadeti so proksimalni deli TČ; resic ni; mucinska sekrecija je zmanjšana, kriptni ep. je hipertrofičen. V lamini propri je pomnožen mononuk. vn. inf., prevladujejo plazmatke. V vrhnjem ep. so pomnoženi limfociti CD8+ (več kot 30 na 100 ep. celic = značilno za celiakijo). Je dokaj pogosta bolezen, ki je lahko subklinična. Pacienti imajo protitelesa proti glutenu in avtoprotitelesa proti transglutaminazi, ki je sposobna deaminacije gliadina. To poveča njihovo prezentacijo na HLA antigenih in povzroči proliferacijo specifičnih T-celic. Povečana je možnost za intestinalne limfome, predvsem T-celični in GIT karcinome ter karcinom dojke. Nekateri imajo herpetiformni dermatitis.

o “tropični sprue”: je odziv na neznano infekcijo v tropskih krajih. Pride do difuznega enteritisa s sploščenjem vilusov.

o Whipplova bolezen: je redka, sistemska infekcija, ki lahko zajema vse organe, vendar je najpogostejša v črevesju, CŽS in sklepih. Gre za PAS pozitivne makrofage v lamini propriji v TČ. Povrzroča jo Tropheryma whippelii. Na mestih okužbe ne povzroča vnetja. Prisotni pa so mikroorganizmi v PAS makrofagih. Pogostejša je pri moških med 40-50 letom. Povzroči malabsorbcijo, hiperpigmentacijo, poliartritis, težave v CŽS. Odziv na antibiotike je dober.

• Dostavi hranil: iz intestinalnih cel. v limfo (zaradi kongenitalnih defektov, sekndarnih zaradi TBC, retroperitonealne fibroze). Pojavlja se veliko različnih bolezni vendar so najpogostejše insuficienca pankreasa, celiakija in Crohnova bolezen.

Klinični potek: driska, anoreksija, izguba teže, manjšanje mišic, vetrovi, kruljenje. Vplive ima tudi na druge organe:

• hematopoetski sistem (perniciozna anemija – B12, krvavitve – vit. K)• mišice (osteopenija, tetanusi – Ca, Mg, vit. D,...)• endokrini sistem (amenoreja, impotenca, neplodnost, hiperparatiroidizem – Ca, vit. K)• koža (purpura, petehije – vit. K, edem – proteini, dermatitis, hiperkeratoze – vit. A.) • CŽS (periferna nevropatija – vit A in B12).

IDIOPATSKE VNETNE BOLEZNI ČREVESA (IBD) = kronična vnetna črevesna spremembaSem prištevamo Crohnovo bolezen (CD) in Ulcerozni kolitis (UC). CD lahko prizadane katerikoli del GIT od ezofagusa do anusa in je najpogostejša v ileumu. V polovici primerov so prisotni nekazeozni granulomi. UC je negranulomatozni in omejen na colon.

Patogeneza: gre za neravnovesje med provnetnimi (mikrobi, dietni antigeni, endogeni vnetni stimulusi) in zaščitnimi mehanizmi. Obe bolezni sta še vedno idiopatski. Skupne pa so jim nekatere značilnosti:

• genetska predispozicija (različni geni povzročajo obe bolezni), • imunološki faktorji (ne ve se ali je imunski odziv proti lastnim ali bakterijski Ag.; gre za iztirjenost

imunskega sistema; pri obeh so primarni »krivec« CD4; pri CD izločajo IL-17, pri UC pa IL-4), • mikrobi (ni znano da bi posamezni mikrobi povzročali bolezni, možen pa je odziv na normalno floro

zaradi iztirjenega imunskega sistema).

Vnetje je skupna končna točka obeh bolezni. Vnetnice (najprej NG in nato mononuklearne celice) so odgovorne za klinično sliko IBD. Povzročijo nespecifično vnetno poškodbo. Vnetje povzroči zmanjšano


- 136 -

integriteto sluznične bariere, izgubo absorbcijske sposobnosti, aktivacijo sekrecije v kriptnih celicah. Pride do ponavljajoče se krvave driske, ki je značilna za ti bolezni.

CROHNOVA BOLEZEN + skripta str. 67, 275Lahko prizadene katerikoli del GIT, najpogosteje končni del ileuma in DČ (30% TČ, 30% DČ, 40% TČ & DČ). Spremljajo jo tudi ekstraintestinalne komplikacije kot so: iritis, uveitis, sacroliitis, poliartritis, nodozni eritem, hepatični periholangitis, sklerozirajoči holangitis, obstrukcijska uropatija z nefrolitiazami in urinarn infekcije. Sistemska amiloidoza se redko pojavi kot pozen zaplet. Najbolj pogosta je v VB, ZDA in Skandinaviji. Pogostejša je pri ženskah, pojavlja se v vseh starostih, vendar je pogostejša med 20-30 letom ter 60-70 let. Belci so pogosteje prizadeti. Incidenca v razvitem svetu narašča.

Morfologija:• ostro omejena transmuralna vnetna reakcija z poškodbo mukoze,• prisotnost nekazeoznih – sarkoidnih granulomov v 50%,• formacija fistul.

Seroza postane granularna in siva, maščoba se vije okoli površine črevesa. Stena je zadebeljena zaradi edema, fibroze, vnetja in hipertrofije mišične plasti. Kot posledica je lumen vedno zožan. Gre za tipično segmentno prizadetost črevesa, kjer je sluznica med prizadetimi segmenti normalna. Prisotni so fokalni sluznični ulkusi, ki se v napredovali bolezni zlivajo in z vmesnimi neprizadetimi deli dobi sluznica videz kaldrme. Značilne so tudi ozke fisure vzdolž gub, ki so pogosto globoke in lahko rupturirajo in tvorijo fistule s kožo (enterokutane) ali drugimi vijugami črevesa ali adhezije med črevesnimi vijugami. Posledično se lahko tvori tudi lokaliziran absces. Sluznica ileuma je lahko tudi metaplastično spremenjena. Pri tem se v epitelu pojavijo celice, ki izločajo mucin, tako da spominja na sluznico DČ.

Mikroskopsko je značilno: • vnetje z NG v epiteliju in kriptah s formacijo kriptnih abscesov, • ulceracije, • kronična poškodba sluznice z izgubo arhitektonike.

Lahko rezultira v displaziji in s tem 5x ↑ tveganjem za karcinom, vendar mnogo redkeje kot pri UC.

Klinično: se pokaže kot driska, bolečine v abdomnu, kratkotrajna vročina. Možna je tudi prisotnost melene. Napadi se ponavljajo z vedno krajšimi vmesnimi intervali. Lahko se razvije tudi malabsorbcija. Zapleti: stenoze z obstrukcijo, fistule, malabsorpcija, abscesi, krvavitev, predrtje črevesne stene z lokalnim peritonitisom, artritis, amiloidoza, vznik karcinoma.

ULCEROZNI KOLITIS +s kripta str.55, 276Je ulceroinflamatorna bolezen, ki prizadane kolon in je omejena na mukozo in submukozo. Praviloma se začne v rektumu, od koder se lahko kontinuirano širi po širokem črevesu v oralni smeri. Bolezen je omejena na rektosigmo pri 30-50%, samo na levi hemikolon pri 30 -50% bolnikov. Pankolitis (prizadetost celotnega širokega črevesa) se razvije pri 15-20% primerov, pogosteje pri otrocih. Kot pri CD je bolezen sistemska in jo spremljajo: poliartritis, sakroiliitis, ankiloza, spondilitis, uveitis, nodozni eritem, periholangitis, primarni sklerozantni holangitis, ciroza jeter, hipoproteinemija, anemija, amiloidoza idr.

Razlike z CD: • ni granulomov, • ni segmentna, • ulkusi le do submukoze, zelo malo je fibroze, • ni zadebelitve stene, • večja je verjetnost za karcinom.

Incidenca v razvitem svetu narašča, najpogostejši je med 20 in 25 letom, pri obeh spolih enako. Lahko se pojavi pri kateri koli starosti. 20% ima prizadete sorodnike.

Morfologija: ob diagnozi je navadno prizadet rektum in sigma. Lezije so zvezne in ni segmentacije. Gre za vnetje sluznice z hiperemijo, edemom in granularnostjo in krvavitvami, (pokrita z gnojavo sluzjo). Ob hudi aktivni obliki so prisotne ulceracije mukoze v distalnem kolonu. Vmesno regeneracijsko tkivo lahko tvori psevdopolipe. V redkih primerih pride tudi do ulceracije mišične plasti in do perforacije s perikoloničnimi abscesi. Izpostavitev živčnih pletežev fecesu lahko pripelje do ukinitve živčno mišične funkcije. Ob tem pride do gangrene kolona in nabrekanja (toksični megakolon). Ob dolgotrajnem poteku pride do atrofije sluznice, ki postane gladka, ravna. Bolezenske spremembe so odvisne od faze bolezni, za katero so značilni izbruhi (eksacerbacije) in izboljšanja (remisije).


- 137 -

Mikroskopsko gre za sluznično vnetje, ulceracijo in kronično sluznično poškodbo. Prisoten je difuzni monuklearni celični infiltrat v lamini propriji. NG se lahko pojavijo v kriptnem epiteliju in tvorijo kriptne abscese, ki so prisotni tudi pri CD. Kripte so zredčene, kažejo ↓ mucinsko sekrecijo, ter se v spodnji polovici cepijo. Baze kript so zaradi gostega vnetnega infiltrata v globoki propriji odmaknjene od muskularis mukoze. Submukoza brez vnetnega infiltrata (za primerjavo UC). Ulceracija lahko za sabo pusti le golo mišično plast. Ob remisiji ulkuse zapolni granulacijsko tkivo z regeneriranim epitelijem. Sledi submukozna fibroza (pičla v primerjavi s CD) in atrofija. Najhujša komplikacija je karcinom kolona, katerega razvoj je odvisen od časa trajanja in obsega bolezni.

Klinični potek: pojavljajo se ponavljajoči napadi krvave driske, ki traja nekaj dni, tednov ali mesecev in nato preneha. Pojavljajo se krči, količne bolečine v abdomnu, ki prenehajo z defekacijo. Lahko je prisotna vročina in izguba teže. Krvavo blato je pogostejše kot pri CD. Pogostejše so tudi ekstraintestinalne bolezni kot je migrirajoči poliartritis. Zapleti: huda driska z neravnovesjem elektrolitov, krvavitve, dilatacija kolona (toksični megakolon), peritonitis, ruptura, perforacija.

TUMORJI TANKEGA IN DEBELEGA ČREVESA2. po številu smrti zaradi raka (za pljučnim). 5% prebivalstva bo imelo raka na debelem črevesju, od tega jih bo 40% umrlo. Najpogostejši so adenoklarcinomi (70%). Tumorji v tankem črevesju so redki. Polip je tumorska masa, ki sega v svetlino. Lahko so pedunkulirani ali sesilni. Lahko so posledica nepravilnega dozorevanja, vnetja ali arhitekture sluznice (neneoplastični). Adematozni polipi → izhajajo iz proliferacije in displazije epitelija (so prekurzorji karcinoma). Najpogostejši polipi kolona in rektuma so hiperplastični.

NENEOPLASTIČNI POLIPIPredstavljajo 90% vseh epitelijskih polipov; ima jih polovica ljudi po 60 letu. Največ je hiperplastičnih, ki so male, bradavičaste, hemisferične izbokline mukoze. Sestavljajo jih obilne kripte z pičlo lamino proprio. Lahko solitarni, vendar večkrat multipi, najpogosteje v rektosigmi. Nimajo malignega potenciala (zdaj neki ugotavljajo, da naj bi nekateri sesilni polipi, na desni strani kolona, imeli nek maligni potencial, a ni še nič določeno...). Juvenilni polipi so hamartomi lamine proprije, ki zapirajo široko dilatirane cistične žleze. Najpogostejši so pri otrocih < 5let (veliki), najdemo pa jih tudi pri odraslih (manjši – retencijski polipi). So okrogli, gladki, lobulirani in lahko imajo pecelj dolg do 2 cm. Pojavljajo se v rektumu, niso maligni. Lahko povzročijo krvavitev, ali pa se »zvijejo« in povzročijo boleč infarkt.

ADENOMISo neoplastični polipi. Lahko so mali pecljati ali veliki sesilni. Največ jih je v kolonu in incidenca raste s starostjo. Oba spola sta enako prizadeta. Obstaja tudi družinska predispozicija (ti imajo tudi ↑ tveganje za kolorektalni karcinom). Vsi adenomi izhajajo iz epitelijske proliferacije in displazije, ki je lahko različnih stopenj. Sporadični adenokarcinomi kolona izvirajo iz adenomov. Poznamo 4 vrste adenomov:

• tubulni (iz tubulnih žlez), • vilozni, • tubulovilozni• sesilni “serrated”

Tubulni so najpogostejši in so navadno pecljati, medtem ko so vilozni navadno širokobazni oz. sesilni (večina pecljatih polipov je tubulnih in večina sesilnih kaže vilozno zgradbo). Nevarnost za maligno alteracijo je odvisna od velikosti (najpomembneje), displazije in histološke arhitekture:

• redko v tubulnih adenomih < 1cm• pogosto pri sesilnih > 4cm• huda displazija je ponavadi v vilozni regiji

Morfologija: tubulni adenomi lahko nastanejo kjerkoli, ½ v rektosigmi. ½ je solitarnih. Več jih je pri starejših. Najmanjši so sesilni (0,3 cm); večji imajo 1-2 cm dolg pecelj in malinasto glavo. Histološko je pecelj pokrit z normalnim epitelijem črevesa, glava pa z neoplastičnim epitelijem, ki tvori žleze. Površina je lahko erodirana zaradi mehanskih dražljajev. Displazija lahko pripelje do intramukoznega ali invazivnega karcinoma. Vilozni adenomi so večji. Pojavljajo se pri starejših, so navadno sesilni, v rektosigmi, do 10 cm veliki, dvignjeni 1-3 cm. Histološko so vilusi prekriti z dvoplastnim žlezniim epitelijem, ki je displastičen. Pripelje lahko do invazivnega karcinoma (v 40%). Tubulovilozni adenom je sestavljen iz tubulnega in viloznega. Lahko imajo pecelj ali pa so sesilni, lahko povzročijo vnik invazivnega karcinoma.

Klinični potek: manjši adenomi so asimptomatski, lahko povzročijo anemijo zaradi krvavitev. Vilozni so pogosteje simptomatski zaradi krvavitev. Distalni lahko izločijo zadostne količine topljencev in povzročijo hipoproteinemijo in hipokaliemijo. Če se nahajajo v tankem črevesu lahko pozvročijo anemijo, intususepcijo ali obstrukcijo, ob papili Vateri tudi obstrukcijo žolča. Pomen rektalnega pregleda!


- 138 -

DRUŽINSKE POLIPOZE + skripta str. 276 So redke AD bolezni, najpogosteje gre za mutacijo gena APC. Lahko maligno alterirajo. Pri družinski adenomatozni polipozi (FAP) je prisotnih od 500-2500 polipov po celotnem kolonu. Za diagnozo je potrebnih 100 polipov v celotni dolžini kolona. Lahko so prisotni tudi drugje v GIT. Večinoma so adenomi. Večina je tubulnih, nekateri so lahko tudi vilozni. Pokažejo se v adolescenci ali zgodnji odraslosti. Nevarnost za kolorektalni karcinom je praktično 100% s časom, če ne naredijo profilaktične kolektomije. Maligno alterirajo že zgodaj po 20. letu. Drugi sindromi so še Gardnerjev, Turcotov sindrom, ki sta podobna FAP, razlikujeta se od nje po extraintestinalnih tumorjih (gliomi, osteomi mehkih tkiv). Peutz-Jeghersovi polipi so hamartomski, s povečanim pigmentiranjem sluznice. Prav tako je Cowdnov sindrom hamartomski polip v GIT z zvečano verjetnostjo za neoplazme v ščitnici, dojkah, uterusu, koži. Vsi predstavljajo povečano verjetnost za karcinome v prebavilih.

KOLOREKTALNI KARCINOM + skripta str. 27798% vseh rakov v DČ je adenokarcinomov. Skoraj vedno zrastejo iz polipov. Predstavljajo kar 15% vseh rakavih smrti.

Epidemiologija: pogostejši so v razvitem svetu; pri starejših (med 60-70 letom); moških. Večina jih vznikne iz adenomov (redko de novo). Če jih najdemo pri mladem, predhodno obstaja UC ali adenomi. Večjo možnost za razvoj imajo tudi posamezniki z “hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome”.

Patogeneza: na razvoj vplivajo okoljski dejavniki, predvsem prehrana in fizična aktivnost. Male količine vlaknin, visok vnos očiščenih OH, veliko maščob in zmanjšan vnos A, C in E vitaminov. Manj vlaknin pripelje do počasnejšega gibanja blata, sluznica je dlje časa izpostavljena fecesu, spremeni se bakterijska flora. Toksični kisikovi stranski produkti pri razgradnji OH so v stiku s sluznico dlje časa. Več maščob pomeni več holesterola, ki ga bakterije lahko predelajo v karcinogene snovi. Manj viteminov A, C, in E pomeni slabšo obrambo pred oksidanti. Uporaba NSAID zmanjša incidenco preko indukcije apoptoze in inhibicije COX in s tem sinteze PG in VEGF (manj angiogeneze).

Razvoj karcinoma iz adenoma: ista distribucija, večja možnost ob adenomu za karcinom, nevarnost za karcinom je sorazmerna s številom polipov...Kolorektalna karcinogeneza: poznamo dve poti karcinogeneze v kolonu:

• APC/β-katenin → mutacija ali adenom-karcinom sekvenca (80% sporadičnih preimerov): kromosomska nestabilnost zaradi akumulacije mutacij v onkogenih in TSG. Lokalizirana epitelijska proliferaacija → formacija majhnih adenomov → se povečajo, postanejo bolj displastični → razvoj invazivnega karcinoma. Genetske korelacije:

o izguba APC proteina, ki promovira razgradnjo β−katenina (mutacija APC povzroči nastanek adenomov pri FAP in Gardnerjevem sindrom),

o pride do kopičenja katenina, ki pride v jedro in sproži sintezo MYC, ciklina D1 in s tem sproži proliferacjo,

o sledi mutacija v K-RAS (G-protein, sprošča mitotične signale), ki je pogosteje mutiran pri velikih adenomih,

o delecija 18q21 pomeni izgubo še enega TSG in izgubo molekul podobnih adhezinom ter proteinov vpletenih v TGF-β signalne poti,

o pozno v patogenezi pride še do izgube proteina p53.

• napake v genih za miss-match DNA repair: o prihaja do kopičenja mutacij in do mikrosatelitne nestabilnosti med podvojevanjem. Večina

teh mikrosatelitnih ponovitev je v nekodirajočih sekvencah, nekatere pa so v področjih genov za receptor TGF-β tip 2 (inhibira rast) in BAX gena (sproži apoptozo). Mutacije v teh genih povzročijo proliferacijo celic. V tem primeru je rak pogostejši v proksimalnem delu kolona in ima mucigeno histologijo in infiltrate limfocitov. Ima ugodnejšo napoved kot rak preko APC poti.

Morfologija: 25% jih je v cekumu in ascendentnem kolonu, 25% v rektumu in sigmi, 25% v descendentnem kolonu in proksimalni sigmi, ostalo drugje. Ločimo polipoidno (prognostično ugodnejšo) in ulcerozno, ki sta pogostejši ter difuzno (skirozno obliko) in cirkularno stenozirajoči karcinom. Najpogosteje so osamljeni z obliterirano adenomatozno osnovo. Lahko so tudi multipli. Tumorji v proksimalnem kolonu (cekumu in asc. kolonu) so polipoidni, exofitični. Obstrukcija je redka. V distalnem kolonu so navadno anularne zadebelitve, ki povzročajo konstrikcijo in zožitve. Obe obliki sčasoma (leta) penetrirata skozi steno. Histološko sta obe enaki – adenokarcinom, ki je lahko dobro ali slabo diferenciran. Lahko izloča mucin v svetlino ali pa v steno in s tem povzroča disekcijo in lažje širjenje karcinoma. Raki ob analnem predelu so skvamozni.

Klinični potek: so dolgo asimptomatski. Cekalni in karcinomi desnega kolona se kažejo z oslabelostjo, utrujenostjo in anemijo zaradi pomanjkanja železa. Karcinomi levega kolona pa se pogosteje kažejo s


- 139 -

krvavitvami in spremembami oblike črevesa. Karcinom se širi invazivno v okolico, zaseva predvsem v območne bezgavke, transperitonealno in hematogeno (najpogosteje v jetra, pljuča, kosti in možgane). Prognostično je pomemben stadij po TNM klasifikaciji.

Za oceno napovedi (prognoze) uporabljamo določanje stadija po Dukesu in razvrstitev TNM. Določanje stadija temelji na razširjenosti tumorja v operativnih vzorcih in je pomembno tudi za izbor dodatnega zdravljenja.Razvrstitev po Dukesu uporablja tri stopnje:

• A – omejen na črevesno steno,• B – vraščanje skozi steno črevesa v okolno maščevje• C – (ne glede na razširjenost v steni) zaseva v območne bezgavke.

5-letno preživetje pri Dukesovem stadiju A je skoraj 100%, pri B 75% in pri C 35%. Večina bolnikov je operirana v zadnjem, napredovalem stadiju bolezni, kar pomeni prepozno odkrivanje bolezni. Za razliko od karcinoma širokega črevesa je karcinom tankega črevesa redek, razen v območju dvanajstnika in Vaterjeve papile.

NEOPLAZME TANKEGA ČREVESAČeprav TČ predstavlja 75% dolžine GIT, prispeva le 3-6% GIT tumorjev. So redki, najpogostejši benigni tumorji so stromalni T gladkomišičnega izvora, adenomi, lipomi, sledijo nevrogeni, žilni, hamartomi, karcinoidi.

ADENOKARCINOM TANKEGA ČREVESA Rastejo cirkularno stenozirajoče ali kot polipoidne mase podobno kot kolorektalni karcinom. Največ jih je v duodenumu ob papili Vateri. Pojavlja se krčevita bolečina, slabost, bruhanje, izguba teže. Ob odkritju največkrat že vraščajo v okolno tkivo. Zasevajo v regionalne bezgavke in jetra. Lahko anemija, redko itususepcija in obstrukcija. Lahko se pojavi obstruktivna zlatenica.

GIST (GASTROINTESTINALNI STROMALNI TUMORJI) + skripta str. 125Značilna diferenciacija v smeri intersticijskih Cajalovih cel. Te so navadno posrednik med avtonomno inervacijo črevesne stene in gladkomišičnimi celicami. Z imunohistokemičnimi markerji jih delimo na tumorje, ki:

• kažejo difer. v smeri gladkih mišic (večina),• difer. v smeri nevralnih (GIST T avtonom. živčevja),• gladkomišična + nevronalna difer.,• nič od tega.

GIST so najpogostejši neepitelijski T v prebavnem traktu: 50-60% v želodcu, 20-30% v TČ, 5% v kolonu, redkeje v omentumu, mezenteriju in retroperitonealnem prostoru. Pogostejši so pri odraslih. Večina (95%) jih ima somatsko mutacijo v c-KIT genu, ki kodira tirozinkinazni receptor, ostali pa receptorja alfa za trombocitni rastni faktor. Mutacija KIT povzroči nenehno aktivnost tirozinkinaznega receptorja → biološka zdravila! (inhibitorji TK). Na prerezu so čvrsti, dobro omejeni, vendar brez ovojnice. Najpogosteje imajo vretenast vzorec rasti (70%), ki je sicer značilen za T mehkih tkiv, lahko pa so tudi epiteloidni in mešani. Tumorske cel. oblikujejo kratke snope, imajo eozinofilno citoplazmo ter unimorfna, ovalna jedra z vezikularnim kromatinom. Metastaze so pogoste v jetrih, peritoneju in pljučih. Lahko se pojavijo tudi 20 let po odstranitvi. Glede na biološko obnašanje razdelimo GIST v naslednje skupine: zelo nizkorizični (<2cm, <5 mitoz na 50 polj velike povečave); nizkorizični (2-5cm, < 5 mitoz...); intermediardni (5-10cm, 6-10 mitoz...); visokorizični (>10cm, >10 mitoz...).

KARCINOID + skripta str. 148So počasi napredujoči maligni tumorji, ki jih uvrščamo med nevroendokrine tumorje. Celice teh T lahko metabolizirajo predstopnje aminov in sintetizirajo (in izločajo) bioaktivne amine ali polipeptidne hormone. Zato jih imenujemo APUD (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation). Te cel. izhajajo iz epitelnih celic, vendar se obnašajo kot endokrine celice. Z izločanjem aminov in hormonov povzročajo t.i. karcinoidni sindrom, paraneoplastični sindrom,... Najpogosteje se pojavljajo v steni prebavne cevi (predvsem v slepiču TČ in DČ), redkeje v priželjcu, jajčniku, modu... Predstavljajo le 2% kolorektalnih T, a skoraj polovico tumorjev TČ. Najpogostejši so v 60 letih, pojavijo pa se lahko kadarkoli. Čeprav so vsi karcinoidi potencialno maligni, je invazivnost odvisna od mesta izvora, globine penetracije in velikosti. Zasevajo (limf. & hem.) redkeje in pozneje kot karcinomi. Karcinoidi apendiksa in rektalni redko zasevajo, medtem ko karcinoidi želodca, ileuma, kolona v 90% že zasevajo v bezgavke ob odkritju. Metastaze so ponavadi manjše kot primarne lezije.

Morfologija: najpogosteje vznikne v slepiču, sledijo TČ (ileum), rektum, želodec in kolon. V slepiču se pojavijo bulbozne otekline, ki pogosto obliterirajo lumen. Drugod se pojavljajo kot intramuralne ali submukozne polipoidne ali platojaste mase, ki so lahko ulcerirane ali pa ne. Lahko prodre skozi steno v okolni mezenterij. Karcinoidi v ileumu in želodcu so pogosto multipli ostali so solitarni. Na prerezu so značilno rumenkasti, čvrsti (desmoplazija). Ko te fibrozne lezije penetrirajo v mezenterij TČ lahko povzročijo zadostno angulacijo in s tem obstrukcijo. Histološko neoplastične celice tvorijo otočke ali trabekule, niti, žleze ali nediferencirane plasti. So unimorfne, imajo roza granularno citoplazmo in okroglo do ovalno jedro. Mitoze so redke. EM so vidna gosta


- 140 -

citoplazemska membransko vezana granula. Celice na robu T otočkov se lahko urejajo palisadno. Centri lahko odmrejo, nastajajo oblike podobne rozetam in žlezam. T cel včasih vsebujejo sluz, pa tudi maščobo.

Klinični potek: GIT karcinoidi so največkrat asimptomatski. Redko lahko povzročijo angulacije ali obstrukcijo. Pojavijo se lahko paraneoplastični sindromi kot so Zollinger-ellisonov sindrom (preveč gastrina), Cushing (ACTH), hiperinsulinizem. Lahko se pojavi tudi karcinoidni sindrom (tabela 587) v 1% bolnikov in pri 20% bolnikov z metastazami. Vzrok je v povišani sintezi 5-HT in okvari jeter (metastaze), ki ta 5-HT razgrajujejo. 5 letno preživetje je kljub vsemu 90%.

GIT LIMFOMKaterikoli del GIT je lahko tarča diseminacije Hodgkinovega limfoma (40% jih vznikne izven bezgavk). Primarni tumorji so redki, vendar je GIT najpogostejše mesto ekstranodalnih limfomov. Definicija primarnega limfoma: brez vpletenosti ostalih organov, lahko pa so metastaze v regionalnih bezgavkah. Lahko so B- ali T-celični. V Z državah je najpogostejši MALT= sporadični limfom, ki vznikne iz B-cel. mucosa-associated lymphoid tissue. Pri odraslih, obeh spolih enako pogosto, najpogosteje v želodcu, sledi TČ, proximalni kolon in distalni kolon. Požiralnik in slepič navadno nista prizadeta. MALT limfomi v želodcu pogosto vzniknejo v povezavi s H. pylori. Infekcija povzroči aktivacijo B in T cel., kar vodi v B cel. hiperplazijo in monoklonsko neoplazmo. Primarni GIT limfomi imajo ponavadi boljšo prognozo, kot tisti, ki vzniknejo drugje. (50% želodčnih se pozdravi z antibiotiki proti H. pylori.Celiakija je povezana z ↑ tvaganjem za T cel. limfomom. Na zahodni polobli so pogostejši B – celični limfomi.

SLEPIČ

AKUTNI APENDICITIS + skripta str. 42, 273 Akutno vnetje slepiča je najpogostejši vzrok akutnega abdomna, ki zahteva operativni poseg. V zahodnem svetu prizadene približno 10% populacije. Pojavlja se med 20-30 letom, lahko tudi kasneje, pogosteje pri moških. Pri 50-80% primerov najdemo obstrukcijo lumna, navadno s fekolitom, redkeje pa z žolčnim kamnom, tumorjem ali paraziti. Zapora vodi v nabiranje sluzi in zvišan pritisk v lumnu. Slednje povzroči ishemijo sluznice in vdor anaerobnih bakterij, kar vodi v nekrozantno, flegmonozno in abscedentno vnetje. Tako vnetje navadno zajame celotno debelino. Možen je tudi apendicitis brez obstrukcije, kjer pa je vzrok nepoznan. Če vnetega slepiča pravočasno operativno ne odstranimo, se pojavi perforacija, ki je najpogostejši zaplet z 2% smrtnostjo. Posledica perforacije je gnojni peritonitis. Možni zapleti so še peritiflitični absces, generaliziran peritonitis, septični tromboflebitis v portalnem sistemu, jetrni absces, bakteriemija idr.

Morfologija: na začetku so prisotni le pičli NG v sluznici, submukozi in mišični plasti. Prisoten je tudi zmeren perivaskularni NG infiltrat. Seroza je rdeča in granularna, kar je znak za zgodnji akutni apendicitis. Sledi močnejši vnetni NG exudat in fibrinopurolentna reakcije na serozi. Ob slabšanju se začno tvoriti abscesi v steni, ulceracije in fokusi nekroze in mukusa. To je akutni supurativni apendicitis. Sledi zelena ulceracija mukoze, zeleno-črna gangrenozna nekroza skozi vso steno in serozo → akutni gangrenozni apendicitis. Kriterij za diagnozo je nevtrofilni infiltrat v muskularis propriji.

Klinični potek: pojavi se kot blaga periumbilikalna bolečina z anoreksijo, slabostjo, bruhanjem, občutljivost desnega spodnjega kvadranta, ki se nato spremeni v konstantno bolečino. Pojavi se vročina in levkocitoza. To je klasičen potek. Lahko se pojavi tudi mesenterični limfadenitis, gastroenteritis, vnetje ovarijev in saplinxa, ruptura foliklov ovarija, ektopična nosečnost, Mecklov divertikulitis. V teh okoliščinah se lahko pojavljajo zapleti.

TUMORJI SLEPIČA:Karcinoid je najpogostejši. Mukokele (niso neoplazme) so dilatacije slepiča zaradi izločanja sluzi in hkratne obstrukcije. Pritisk povzroči atrofijo žlez in izločanje preneha. Je navadno asimptomatsko, lahko pa rupturira in se razlije po peritoneju.

Mucinozne neoplazme: benigni mucinozni cistadenomi (podobni cistadenomom v jajčniku, histološko enaki), mucinozni cistadenokarcinomi lokalno invadirajo in povzročijo psevdomyxoma peritonei (= intraperitonealni rak) → peritonealna votlina napolnjena z mucinom.


- 141 -

JETRA1. LASTNOSTI JETRNIH POŠKODB

• degeneracija in intracelularne akumulacije – hujše poškodbe hepatocitov povzročijo njihovo povečanje, z nepravilno nabrano citoplazmo, ki ima vmes prazne prostore. V hepatocitih se lahko akumulirajo številne substance: maščoba → steatoza, ki je lahko mikrovezikularna (Reyev sindrom, alkoholna steatoza,…) ali pa makrovezikularne (diabetes); železo; baker,…

• nekroza in apoptoza – če pride do koagulativne nekroze, so prisotni bledi hepatociti; pri apoptozi, se hepatociti skrčijo postanejo piknotični in eozinofilni. Če nastopijo poškodbe zaradi hipoksije oz. delovanja hepatotoksinov, vidimo t.i. centrilobularen vzorec nekroze. Celična smrt pa je lahko razsejana naključno po parenhimu. Pri hudi poškodbi lahko pride do t.i. submasivne (prizadene celoten lobus) ali celo masivne (prizadene večino jetrnega parenhima) nekroze. Masivno nekrozo po navadi spremlja jetrna odpoved.

• regeneracija – do nje pride po poškodbi oz resekciji in je označena s prisotnostjo številnih mitoz v hepatocitih. Ko pa hepatociti izčrpajo svoj replikativni potencial, so za obnovo zadolžene progenitorne celice, ki se nahajajo v Heringovih kanalih (zadolžene za obnovo hepatocitov in celic žolčnih vodov).

• vnetje – imenuje se tudi hepatitis, lahko je omejeno na portalna polja, lahko pa prizadene tudi parenhim. Tuja telesa, pa lahko povzročijo granulomatozno reakcijo.

• fibroza – nastane kot odgovor na poškodbo oz. vnetje v jetrih. V začetnih fazah se fibroza lahko razvije okoli portalnih polj (t.i. periportalna fibroza), okoli centralne vene, ali pa okoli sinusoidov. Sčasoma se fibroza veča in fibrozni predeli se povezujejo med sabo ( t.i. “fibrose bridging”).

• ciroza – s progresivno poškodbo parenhima, se razvijejo noduli regenirajočih se hepatocitov, ki jih obdajajo fibrozne brazgotine. Delimo jo na mikronodularno (nodusi manjši od 3 mm) in makronodularno (nodusi večji od 3 mm). Ciroza poveča tveganje za maligno alteracijo.

• duktalna reakcija – pri jetrnih boleznih, pride do povečanja števila intrahepatičnih žolčnih vodov in tudi Heringovih kanalov. Po navadi to proliferacijo spremlja vnetje in fibroza jeter.

2. KLINIČNI SINDROMI (str 633; T:16-1,2)

2.1. JETRNA ODPOVEDPo navadi nastane kot končna točka progresivne poškodbe jeter. Ne glede na vzrok poškodbe, je potrebna izguba 80-90% jetrne substance preden pride do jetrne odpovedi. Velikokrat do odpovedi pride pri kroničnih jetrnih bolnikih, ko zbolijo, saj se takrat povečajo zahteve organizma po jetrnih encimih akutne faze ipd. Spremembe, ki lahko povzročijo odpoved jeter delimo na:

• akutna jetrno odpoved z masivno jetrno nekrozo – (zaradi zdravil oz. hepatitisa); stopnjuje se v hepatično encefalopatijo, ki nastane 2-3 tedne po začetku simptomov. Histološko je opazna masivna jetrna nekroza,

• kronično jetrno bolezen – jetrna odpoved je končna oblika kroničnih jetrnih bolezni. • hepatična disfunkcija z malo nekroze – hepatociti so lahko živi, vendar niso sposobni opravljati svoje

funkcije (akutna maščobna jetra v nosečnosti,…)

Klinični znaki: znaki jetrne odpovedi, pri ljudeh s kroničnimi boleznimi jeter, so: zlatenica, hipoalbuminemija z edemi, hiperamoniemija, hiperestrogenemija (zaradi defektnega metabolizma estrogena, kar pri moških lahko vodi hipogonadizem in ginekomastijo), spider angiomi (centralna pulzirajoča arteriola, iz katere izhajajo številne majhne žile). Zaradi odpovedi jeter lahko pride do respiratorne in renalne odpovedi, prisotna je koagulopatija (zaradi nezadostne sinteze faktorjev strjevanja – pogostejše krvavitve). Večino ljudi umre v nekaj tednih do mesecih. Pomembni pa sta naslednji komplikaciji odpovedi jeter:

• JETRNA ENCEFALOPATIJA – je komplikacija odpovedi jeter, pri kateri pride do nevroloških sprememb (zmedenost, spremenjeno obnašanje, koma, smrt). Zanki se lahko razvijejo v nekaj urah do nekaj dneh. Za jetrno encefalopatijo je zelo značilna asteriksija (zelo hitri flekso-ekstenzorni gibi glave in ekstremitet). Morfološko na možganih pride do edema in astrocitne reakcije. Vzrok vsemu temu pa je povišan amonijak (ki nastane zaradi odpovedi jeter), ki spremeni funkcijo nevronov in promovira generaliziran edem. V kroničnih primerih, pa pride do spremenjenega ravnovesja nevrotransmiterjev (zaradi motenj v AK-metabolizmu).

• HEPATORENALNI SINDORM – pri posameznikih z boleznijo ledvic, pride do odpovedi ledvic, brez abnormalnosti v ledvicah samih. Prav tako se ledvična funkcija hitro popravi, če odpravimo jetrno bolezen. Do tega fenomena najverjetneje pride zaradi splanhnične vazodilatacije, ki povzroči sistemsko vazokonstrikcijo, kar vodi v zmanjšan pretok krvi, še posebej skozi ledvično skorjo. Prisotna je oligourija, povišan je kreatinin, vendar je sposobnost ledvic za koncentracijo urina ohranjena.


- 142 -

2.2. CIROZAJe med 10 najpogostejšimi vzroki smrti v zahodnem svetu. Nastane zaradi pretiranega pitja alkohola, kroničnih infekcij, avtoimunih hepatitisov… To je difuzni proces, za katerega je značilna fibroza in sprememba normalne jetrne arhitekture v abnormalne noduse. Tri glavne značilnosti pa so:

• številne brazgotine okoli multiplih sosednih lobusov,• parenhimski nodusi, ki jih obdaja vezivo (v sredini so proliferirajoči hepatociti), • sprememba arhitekture celotnih jeter (poškodbe in fibroze so difuzne in se raztezajo skozi celotna

jetra).

Patogeneza: osnovna sekvenca dejanj je sledeča: hepatocelularni smrti (virusi in toksini) sledi regeneracija, progresivna fibroza in žilne spremembe. Pri cirozi se komponente ECM-ja odlagajo v Dissejevem prostoru (str. 636; F:16-2). Pride do izgube fenestrov v sinusoidih in nastanka šantov (portalna vena—hepatična vena, portalan arterija—portalna vena). Zaradi povečanega pritiska v sinusoidih, je izmenjava snovi med hepatociti in plazmo otežena (albumini, lipoproteini, faktorji strjevanja…). Poleg tega pa pride še do izgube mikrovilusov. Za depozicijo kolagena so odgovorne zvezdaste celice, ki se nahajajo Dissejevem prostoru. Za njihovo aktivacijo so zadolženi ROS, rastni faktorji in citokini (izločajo jih poškodovani hepatociti, stimulirane Kupferjeve celice in celice sinusoidnega endotelija). Aktivirane zvezdaste celice, pa izločajo številne mediatorje, ki delujejo avtokrino (TGF-β je najpomembnejši).

Klinični potek: lahko je asimptomatična, lahko pa so prisotni nespecifični simptomi: anoreksija, izguba teže, slabost… Lahko privede do jetrne odpovedi. Končni izhodi pa so navadno:

• progresivna odpoved jeter, • portalna hipertenzija, • hepatocelularni karcinom.

2.3. PORTALNA HIPERTENZIJA (str 637; F:16-3)Najpogostejši vzrok za portalno hipertenzijo je ciroza (lahko tudi shistosomiaza, sarkoidoza…). Pri cirozi hipertenzija nastane zaradi povečanega upora na ravni sinusoidov, in kompresije centralne vene (pride do fibroze in ekspanzije parenhimskih nodusov okoli vene). Posledice portalne hipertenzije pa so:

• ASCITES – nabiranje tekočine v peritonealni votlini (več kot 500 ml). To je serozna tekočina, ki vsebuje albumin. Če so prisotni nevtrofilci, to nakazuje na sekundarno vnetje, če pa so prisotni eritrociti, pa to nakazuje na intraabdominalnega raka. Zaradi povečanega tlaka in transdiafragmalnih žil, lahko pride do hidrotoraksa. Ascites nastane zaradi:

o sinusoidne hipertenzije – tekočina prehaja v Dissejev prostor, nato pa jo odstrani limfa,o puščanja limfe v abdominalno votlino – če je presežena zmožnost ductusa thoracicusa za

odvajanje limfe, nastane ascites, o retencija Na+ in H2O s strani ledvic.

• PORTOSISTEMSKI ŠANTI – hemeroidi v rektumu, ezofagealne varice (pogost vzrok smrti zaradi krvavitve), retroperitonealni šant, falciformni ligament (periumbilikalne in kolaterale v abdominalni steni → caput medusae)

• SPLENOMEGALIJA – dolgotrajna kongestija lahko povzroči splenomegalijo.

2.4. ZLATENICA IN HOLESTAZAZlatenica pomeni rumeno obarvanje kože in beločnice (ikterus), zaradi bilirubina. Holestaza pa pomeni retencijo vseh ostalih sestavin žolča (bilirubin, holesterol, ksenobiotiki, žolčne kisline…)

Bilirubin in žolčne kisline (str 638; F:16-4) – hem (nastane z lizo eritrocitov, turnoverjem hepatičnih hemoproteinov…) sprva hem-oksigenaza oksidira v biliverdin, ki ga nato biliverdin-reduktaza reducira v bilirubin (to dogaja se v celicah mononuklearnega fagocitnega sistema). Bilirubin se nato veže na albumin, potuje do jeter, kjer ga privzamejo jetra, kjer se v ER hepatocitov konjugira z glukuronsko kislino in se nato kot vodotopen bilirubin glukuronat izloči iz telesa z žolčem. Veliko ga bakterije v črevesju dekonjugirajo in reducirajo v urobilinogen; okoli 20% urobilinogena se ponovno absorbira (in nato re-ekstrahira), ostal del žolča pa se izloči iz organizma skozi feces.

Patogeneza – zlatenica nastopi, ko se poruši ravnotežje med proizvodnjo in izločanjem bilirubina. Mehanizmi nastanka pa so naslednji: (str 639; T:16-3)

• povečana proizvodnja bilirubina, • zmanjšan hepatični privzem bilirubina, • zmanjšana konjugacija, • zmanjšana hepatocelularna ekskrecija,


- 143 -

• moten pretok žolča.

Prvi trije mehanizmi proizvedejo nekonjugirano hiperbilirubinemijo, pri zadnjih dveh pa je hiperbilirubinemija konjugirana. Najpogostejši vzroki za nastanek zlatenice pa so: hepatitis, obstrukcija toka žolča in hemolitična anemija. Ker so mehanizmi konjugacije bilirubina pri dojenčku v prvih dveh tednih še nezreli, se pri dojenčkih pojavi t.i. neonatalna zlatenica. Zlatenica pa lahko nastane zaradi prirojenih napak v metabolizmu:

• Gilbertov sindrom — zmanjšana je koncentracija glukoronozil-transferaze → nastane nekonjugirana hiperbilirubinemija,

• Dubin-Johnsonov sindrom – avtosomno recesivna bolezen, kjer je prizadet transpotrni mehanizem konjugiranega bilirubina v žolčne vode → nastane konjugirana hiperbilirubinemija.

Holestaza nastane zaradi hepatocelularne disfunkcije oz. obstrukcije pretoka žolča. Velikokrat je vodilni simptom holestaze pruritus – dvig žolčnih kislin v krvi in njihovo odlaganje v periferna tkiva. Prisotni so lahko tudi kožni ksantomi (fokalno nabiranje holesterola v koži ). V plazmi je povišana alkalna fosfataza (duktalni epitelij in kanalikularna membrana hepatocitov).

3. VNETJA JETERNajpogostejše nastane jetrno vnetje zaradi virusnega hepatitisa. V jetrih pa se lahko manifestirajo nekatere druge bolezni: miliarna tuberkuloza, malarija, salmoneloza, kandidoza, EBV, CMV, virus rumene mrzlice,…

3.1. VIRUSNI HEPATITISI (str 640; T:16-4)

3.1.1. HEPATITIS A VIRUS (str 641; F:16-5)Je samoomejujoča bolezen, katere povprečna inkubacijska doba je 28 dni. Ne povzroča kroničnega hepatitisa, ne poznamo prenašalskega stanja in zelo redko povzroča izbruh hepatitisa. Smrti so redke, razen če je zraven prisotna še katera druga bolezen (HBV, alkoholni hepatitis). Pojavlja se v okoljih s slabo higieno in slabimi zdravstvenimi pogoji. Prenaša se fekalno oralno (viremija je prehodna, zato se transfuzije ne pregleduje za HAV), v fecesu se nahaja 2-3 tedne pred in 1 teden po nastopu zlatenice. Jetrne poškodbe nastanejo zaradi T-celične imunosti proti infeciranim hepatocitom. Pri otrocih je klinična oblika bolezni blaga ali celo asimptomatska, dočim pa pri odrasih ni tako nedolžna. Pred okužbo se zaščitimo s higienskimi ukrepi, odstranjevanjem fecesa, pasivno imunizacijo in cepljenjem (če potujemo na endemične kraje).

3.1.2. HEPATITIS B VIRUS (str 641,642; F:16-6,7)Okužba s HBV (DNA virus) se lahko kaže kot:

• akutni hepatitis, ki ga lahko prebolimo brez posledic, • neprogresivni kronični hepatitis, • progresivni kronični hepatitis, ki se konča s cirozo, • masivna nekroza jeter, • status asimptomatskega prenašalca.

Posebej je pogost v Aziji in na Z Pacifiku. V krvi se nahaja med zadnjimi deli inkubacijske dobe (v povprečju 120 dni), med aktivnimi epizodami akutnega ali kroničnega hepatitisa. Lahko se prenaša s semensko tekočino, slino, znojem, solzami, mlekom, krvjo (vbod z iglo, transfuzija, spolni odnosi…). Po okužbi sledi asimptomatska inkubacijska doba, ki ji lahko sledi akutna bolezen, ki lahko traja nekaj tednov do mesecev (str 642; F:16-7). Imunski odgovor posameznika je glavna determinanta resolucije infekcije (Th, Tc, celice, ki proizvajajo INF-γ). HBV ni direktni hepatotoksičen, poškodbe nastanejo zaradi imunskega sistema T-celic. Pred njih se zavarujemo s cepljenjem s HBVsAg.

3.1.3. HEPATITIS C VIRUS (HCV) (str 644; F:16-9)Je prav tako eden izmed glavnih vzrokov za nastanek bolezni jeter (prenaša se parenteralno preko krvi, s spolnimi odnosi…). Dosti bolj pogosto napreduje v kronično bolezen jeter in cirozo, kot HBV. HCV delimo na 6 genotipov. Zaradi majhne natančnosti RNA replikativnega sistema, lahko okužen posameznik nosi več različnih vrst HCV genoma, t.i. “kvazi vrste” (če ima posameznik veliko kvazi vrst ima slabšo prognozo). Inkubacijska doba traja 6-12 tednov, ki ji sladi akutna faza hepatitisa, ki pa je po navadi asimptomatična. Pride do močnega Th in Tc imunskega odgovora, vendar je zelo malo posameznikov zmožnih odpraviti HCV infekcijo. Pri perzistentni okužbi lahko v krvi dokažemo HCV-RNA in aminotransferaze. Perzistentna infekcija je značilna za okužbo s HCV in je prisotna pri okoli 85% ljudi, ki so akutno infekcijo preboleli asimptomatsko. V 20% perzistentno okuženih se razvije ciroza (5-20 let).

3.1.4. HEPATITIS D VIRUS (HDV)RNA virus, ki povzroča okužbo, le če je celica hkrati okužena z HBV-jem, saj ta virus potrebuje za razmnoževanje HBsAg. Okužba s HDV je lahko koinfekcija oz superinfekcija. Večina ljudi s koinfekcijo se


- 144 -

virusa znebi, pri superinfeciranih pacientih, pa pride do pospešitve hepatititsa in napredovanja v kronični hepatitis. HDV je zaznaven v krvi le malo prej in v prvih dneh akutnih simptomov bolezni.

3.1.5. HEPATITIS E VIRUS (HEV)Prenaša se z okuženo vodo in je endemičen v Indiji (povzroči več kot 50% akutnih hepatitisev pri potnikih v Indijo. HEV ni povezan z viremijo in ne napreduje v kronično obliko. Povprečna inkubacijska doba znaša 6 tednov. Zaznamo ga v fecesu.

3.1.6. KLINIČNI POTEK OKUŽBE Z VIRUSI HEPATITISA (str.640; T:16-4)Z redkimi izjemami pri okužbi s HAV, HCV in HEV, ne pride do t.i. “carier state”. HAV in HEV ne napredujeta v kronični hepatitis. Kronična bolezen je dosti pogostejša pri okužbi s HCV, kot pri okužbi s HBV. Možni poteki okužbe pa so:

• asimptomatična infekcija – simptomi niso prisotni, paciente pa identificiramo na podlagi prisotnosti povišanih aminotransferaz in prisotnosti protivirusnih protiteles.

• akutni virusni hepatitis – najpogostejša je pri okužbi s HBV in jo razdelimo v: o inkubacijsko dobo, o simptomatično preikterično dobo — nespecifični simptomi → utrujenost, izguba apetita,

bolehnost; zaradi cirkulirajočih delcev lahko pride do serumske bolezni; povišana pa je raven aminotransferaz v serumu in blago povečana jetra → bolj specifična znaka,

o simptomatična ikterična doba — prisotna je zlatenica → predvsem konjugirana hiperbilirubinemija (temen urin), z napredujočo poškodbo pa lahko pride tudi do nekonjugirane hiperbilirubinemije in ostali simptomi začnejo bledeti; ikterična faza je prisotna predvsem pri odraslih okuženih s HAV, polovici s HBV in pri zelo malo pacientih s HCV infekcijo,

o konvalescenca. Največja virulenca je prisotna v zadnjih dneh inkubacijske dobe in v začetnih dneh simptomatske faze.

• kronični hepatitis – definiran je kot simptomatska, biokemično ali serološko dokazana heaptična bolezen, ki traja več kot 6 mesecev. Histološko je prisotno vnetje in nekroza. Predvsem HCV povzroča kronični hepatitis, ki se sčasoma razvije v cirozo jeter (str 643; F:16-8). Klinično se kaže kot utrujenost, izguba apetita, povišane serumske aminotransferaze in izbruhi blage zlatenice, blaga hepatomegalija, podaljšan protrombinski čas,… Zaradi tvorbe imunskih kompleksov (predvsem HBV in HCV), pride lahko do vaskulitisa oz. do glomerulonefritisa. Predvsem okužba s HCV lahko napreduje v cirozo in hepatocelularni karcinom.

• “carrier state” – posameznik brez simptomov, ki virus ima in ga lahko prenaša na druge ljudi. HBV prenašalci po navadi nastanejo, če se okužijo zgodaj v otroštvu. Prenašalci postanejo predvsem posamezniki, ki so imunokompromitirani. “Carrier state” je prisoten tudi pri HCV.

• fulminantni (bliskovit) hepatitis – zelo majhen odstotek pacientov z akutnim hepatitisom A, B, ali E, lahko razvijejo akutno jetrno odpoved zaradi masivne hepatične nekroze (str 646, T:16-5)

Slike: (str 647; F:16-10, 16-11, 16-12)

Morfologija: Pri akutnem hepatitisu pride do difuznega zatekanja hepatocitov (prazna citoplazma, z citoplazmatskimi ostanki). Če je prisotna holestaza, v kanalikulih najdemo žolčne čepe in rjavo obarvanje hepatocitov. Maščobna sprememba je blaga (razen pri HCV). HBV infekcija lahko ustvari t.i. “ground-glass” hepatocite (eozinofilna citoplazma zaradi HBsAg – virusni Ag se nahajajo tudi v jedru). Prisotni sta dve obliki cel smrti:

• ruptura cel. membrane (citoliza) – na mestu so prisotni makrofagi, • apoptoza – heaptociti se skrčijo, postanejo bolj eozinofilni in imajo fragmentirana jedra.

V resnejših primerih, lahko zaradi resne nekroze pride do t.i. “bridging nekroze” (povezuje sosednje nekrotične lobuluse). Zaradi nekroze, zatekanja in regeneracije pride do porušitve normalne arhitekture parenhima (“lobular disarray”). Prisotno je vnetje (hipertrofija in hiperplazija Kupferjevih celic, ki vsebujejo lipofuscin iz celičnega derbisa). V portalnih poljih so prisotne vnetnice. Lahko je prisotna proliferacija duktalnega epitelija. “Interface hepatitis”.

Pri kroničnem hepatitisu je prisotna hepatocitna nekroza v celotnem lobusu, pri blagem hepatitisu pa je vnetje omejeno na portalna polja (redki nevtrofilci in eozinofilci). Jetrna arhitektura pa je lahko ohranjena. Prisotna je periportalna in “bridging” nekroza. Glavna značilnost kroničnega hepatitisa je fibroza. Na začetku je periportalna, ki se nato spremeni v “bridging” fibrozo. Ta proces nekroze, regeneracije in fibroze, pripelje v cirozo, ki je makronodularna (enako poškodbo povzročijo hepatotoksini, nekatera zdravila, alkohol,…).


- 145 -

3.2. AVTOIMUNI HEPATITISKronični hepatitis, ki ga histološko ne moremo ločiti od virusnega hepatitisa, razlikuje pa se po tem, da se odzove na imunosupresivno terapijo. Pogostejši je pri ženskah, ni prisotnih znakov okužbe, prisotna so avtoprotitelesa, povišan titer serumskih IgG, lahko se pojavi v sklopu ostalih avtoimunih bolezni (RA, tiroiditis, Sjögrenov sindrom…)

Patogeneza: večina pacientov ima proti-jedrna Ab, protitelesa proti GMC (aktin, troponin, torpomiozin) in protitelesa proti mikrosomom v jetrih in ledvicah. Glavne celice, udeležene pri poškodbe, so Th.

4. ALKOHOLNA BOLEZEN JETERVeč kot 60% kroničnih bolezni jeter v zahodnih državah. V sklop alkoholne bolezni jeter spadajo jetrna steatoza, alkoholni hepatitis in ciroza (str 649; F:16-14).

Morfologija:• jetrna steatoza – pri malih količinah alkohola je mikrovezikularna, pri kronični zlorabi alkohola pa

pride do makrovezikularne steatoze, ki stisne jedro na periferijo. Na začetku je motnja centrilobularna. Jetra so velika, nežna, rumena in mastna. Dokler ne pride do fibroze je proces reverzibilen.

• alkoholni hepatitis:o nabrekanje in nekroza hepatocitov — zaradi akumulacije maščobe, vode in proteinov, o Malloryjeva telesca – pride do kopičenja IF in ostalih proteinov v posameznih hepatocitih, ki se

odražajo kot eozinofilne inkluzije (str 650; F:16-16); najdemo jih tudi pri primarni biliarni cirozi, Wilsonovi bolezni,…

o infiltracija nevtrofilcev, o fibroza – sinusoidna in perivenularna, lahko pa tudi periportalna. Makroskopsko so jetra

mestoma rdečkasta (zaradi kopičenja žolča).• alkoholna ciroza – se razvije s časoma. Na začetku so jetra rumenkasta, zamaščena in povečana. Z

leti pa se skrčijo, postanejo manjša, nemastna. Pri cirozi nastanejo noduli hepatocitov (regenerajočih), ki so obdani s fibroznimi septami (str.651; F:16-18) – t.i. mikronodularna ciroza. Površina jeter zgleda mehurčasta (str 651; F:16-17). Nodusi se krčijo zaradi vse večje ishemične nekroze → na koncu prevladuje vezivo. Pride tudi do zastoja žolča.

Patogeneza: kratkotrajno vživanje velikih količin alkohola (npr. 7-8 piv na dan) povzroči nastanek blagih, reverzibilnih maščobnih jeter. Kronično uživanje 50-60 mg alkohola na dan (5-6 meric whiskeya) je mejno območje tveganja za hujšo poškodbo. Na nastanek jetrne ciroze so bolj občutljive ženske. Pomemben je tudi način in vrsta pijače (vino je najmanj rizično) ter genetski vplivi posameznika. Hepatocelularna steatoza nastane zaradi:

• prevsmeritve katabolizma lipidov v anabolizem, saj z oksidacijo alkohola do ocetne kisline, nastanejo velike količine NADPH (reducirana oblika visokoenergijskega elektronskega prenašalca),

• zmanjšane sinteze in ekskrecije lipoproteinov, • povečanega perifernega katabolizma maščob.

Akutni alkoholni hepatitis nastane zaradi: • acetaldehid povzroči nastanek prostih radikalov (lipidna peroksidacija) in acetaldehid-proteinskih

kompleksov (moteno delovanje citoskeleta in membrane),• alkohol vpliva na mitohondrijsko funkcijo in membransko fluidnost, • ROS nastanejo zaradi oksidacije etanola in zaradi aktivacije nevtrofilcev…

Glavni vzrok za nastanek vnetja, pa so ROS in endotoksini, ki nastanejo iz črevesnih bakterij, ki povzročita izločanje citokinov in imunski odgovor (predvsem TNF in IL). Zaradi neznanih razlogov alkoholna ciroza nastane le pri majhnem procentu kroničnih alkoholikov.

Klinični potek: steatoza, se kaže z hepatomegalijo, povišanim serumskim bilirubinom in povišano serumsko alkalno fosfatazo. Zdravimo s prenehanjem pitja. 15-20 let prekomernega pitja povzroči nastanek alkoholnega hepatitisa (bolehanje, hepatomegalija, hiperbilirubinemija, povišana alkalna fosfataza – alkoholni hepatitis se zdravi s pravilno prehrano in prenehanje pitja). Pri nekaterih se nekaj let po alkoholnem hepatitisu razvije alkoholna ciroza jeter → portalna hipertenzija, ascites, caput medusae, hepatična encefalopatija, zlatenica, periferni edem, povišana aminotransferaza, alkalna fosfataza, anemija. Ker je alkohol kalorično zadosten, pride nepravilne prehrane (primanjkuje vitaminov). Vzroki smrti pri alkoholnih jetrih so različni:

• hepatična odpoved, • gastrointestinalna krvavitev, • infekcija, • hepatorenalni sindorm, • hepatocelularni karcinom.


- 146 -

Z ZDRAVILI POVZROČENE JETRNE BOLEZNIKlinično in histološko neločljive od virusnega in avtoimunskega hepatitisa (pomembni serološki virusni markerji). Akutno odpoved jeter povzročijo: paracetamol (46%), halotan, anti-TBC, antidepresivi, CCl4, gobe...

Morfologija: masivna nekroza, ki zajame celotna jetra ali naključne dele. Jetra se skrčijo (600g), so mehka, rdeča z nagubano preveliko kapsulo. Območja nekroze so rdeča, kašasta z žolčem. Ostane le sesedeno retikulinsko ogrodje in ohranjena portalna polja. Vnete reakcije je zelo malo (če preživi nekaj dni je vn. odgovor masiven). Pri pacientih, ki preživijo več kot teden pride do regeneracije; če je parenhim ohranjen poteka regeneracija v redu – ohranjena je nativna arhitektura. Pri pacientih s podaljšano nekrozo pride do brazgotinjenja (→makronodularna ciroza).

NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE (NAFLD)Kaže se kot steatoza ali nonalkoholni steatohepatits (NASH). Pri NASH: destrukcija hepatocitov, vnetje parenhima (NG, mononulk. cel.) in progresivna pericelularna fibroza. Najpogosteje sta povezana z inzulinsko rezistenco, diabetesom tipa 2, debelostjo in dislipidemijo (hiper-TAG, nizek HDL, visok LDL holesterol) → metabolični sindrom. Inzulinska rezistenca povzroča akumulacijo TAG v hepatocitih vsaj na 3 načine:

1)“okrnjena” oksidacija MK 2)↑ sinteza in privzem MK 3)↓sekrecija VLDL holesterola

Makrofagi z maščobo so bolj občutljivi na produkte lipidne peroksidacije → poškodba mitohondrijev → apoptoza. TNF, IL-6, MCP-1 kemokin + oksidativni stres prispevajo k škodi in vnetju. Adiponektin (iz maščobe) nasprotuje citokinom. Je najpogostejši vzrok ↑aminotransferaz; večina je asimptomatskih, lahko omedlavica, nelagodje, bolečina… Frekvenca napredovanja iz steatoza v NASH in naprej v cirozo je nizka.

5. PODEDOVANE METABOLNE MOTNJE

5.1. HEMOKROMATOZADedna hemokromatoza se nanaša na premočno akumulacijo železa v parenhimskih organih (jetra, pankreas). Je avtosomna recesivna bolezen, ki nastane zaradi mutacij v HFE-genu. Pri hemokromatozi se železo nakopiči zaradi prevelike intestinalne absorbcije. Ko je razvita pride do ciroze, diabetesa mellitusa in kožne pigmentacije.

Patogeneza: ker je povečana absorbcija Fe iz GIT-a, pride do kopičenja železa → cca. 0,5-1 g/leto. HFE regulira koncentracijo hepticidina, ki zmanjšuje absorbcijo Fe iz GIT-a. V vseh znanih hemokromatozah so koncentracije hepticidina zmanjšane, kar privede do povečane absorbcije Fe. Po navadi pride do manifestacije dedne hemokromatoze, po tem, ko se je nakopičilo okoli 20 mg železa. Visoke koncentracije Fe so direktno toksična za tkiva, ker:

• povzročijo lipidno peroksidacijo (Fe generira proste radikale), • stimulira formacijo kolagena, • interakcije Fe z DNA, ki povzročijo poškodbe DNA.

Morfologija: pride do depozicije hemosiderina v jetrih (največje), pankreasu, miokardu, adrenalkah, ščitnici… Zaradi toksičnosti železa pride do ciroze in pankreatične fibroze. V jetrih najprej pride do akumulacije zlato rumenega hemosiderina v periportalnih hepatocitih (Prusko modrilo (str 656; F:16-21)). Z napredujočo boleznijo se hemosiderin kopiči v ostalih hepatocitih lobusa, duktalnem epiteliju in Kupferjevih celicah. Jetra so malo povečana, čokoladno rjava, zaradi fibroze pa pride do mikronodularne ciroze. Pankreas postane pigmentiran, prisotna je difuzna intersticijska fibroza in atrofija parenhima. Srce je povečano, v miocitih je prisoten hemosiderin, miokard je rjave barve. Hemosiderin se nabira tudi v dermalnih makrofagih in fibroblastih, kar poveča proizvodnjo melanina (zato je koža zvezdasto-siva).

Klinični potek: prevladujejo moški (ženske izgubljajo železo z menstruacijo). Bolezen nastopi v 5-6 dekadi, prisotna je hepatomegalija (jetrna ciroza), abd. bolečina, kožna pigmentacija, diabetes (zaradi disfunkcije pankreasa), aritmije… Zaradi oksidativne okvare DNA (predvsem v jetrih) imajo ti posamezniki povečano tveganje za nastanek hepatoceličnega karcinoma. Diagnosticiramo na podlagi visokega serumskega Fe in feritina (izključimo ostale razloge). Zdravimo s flebotomijo in kelatorji železa.

5.2. WILSONOVA BOLEZENAvtosomna recesivna bolezen, pri kateri pride do akumulacije bakra do toksičnih koncentracij predvsem v jetrih, možganih in očesu. Pride do mutacije ATP-aze, ki transportira kovinske ione (GA v hepatocitah). Zaradi mutacije baker ne vstopa v obtok v obliki ceruloplazmina in ekskrecija bakra v žolču je zmanjšana, kar pripelje do kopičenja bakra, ki povzroča poškodbe v jetrih:

• tvorba prostih radikalov, • vezava na sulfhidrilne skupine,


- 147 -

• zamenja ostale kovine v jetrnih metaloproteinih.

Pri cca. 5. letih pride do izpusta bakra v kri, kar hemolize in patoloških sprememb v možganih, roženici in ledvicah. Diagnosticiramo na podlagi padca serumskega ceruloplazmina, Kayser-Fleischerjevi obroči in uriniranja prostega bakra.

Morfologija: prisotne so vse vrste jetrnih sprememb: • maščobna sprememba, • akutni hepatitis, • kronični hepatitis , • masivna jetrna nekroza, • ciroza.

V možganih toksične poškodbe prizadenejo bazalne ganglije (putamen) → atrofija, kavitacija; prisotne so tudi očesne lezije (Kayser-Fleischerjevi obročki → zeleno-rjavi depoziti bakra v Descementovi membrani).

Klinični potek: redko se bolezen manifestira pred 6. letom. Najpogosteje se kaže kot akutna/kronična bolezen jeter, prisotne so nevropsihiatrične spremembe (motnje v obnašanju…), K-F obročki… Zdravimo s kelatorji bakra.

5.3. POMANJKANJE α1-ANTITRIPSINA (AAT)Avtosomna recesivna bolezen, ki se kaže, kot nizke serumske koncentracije AAT, ki predvsem inhibira nevtrofilno elastazo (pomembna na mestih vnetja). Pomanjkanje AAT vodi v pljučni emfizem. AAT se sintetizira predvsem v hepatocitih, zaradi mutacije pa pride do napačnega zvijanja, akumulacije v hepatocitih in posledične lizosomske degradacije.

Morfologija: v hepatocitih se nahajajo citoplazmatske inkluzije, ki vsebujejo AAT (PAS-pozitivno (str 657; F:16-22)). Pride lahko do holestaze, hepatocitne nekroze, hepatitisa, kasneje pa tudi do ciroze.

Klinični potek: kronični hepatitis, ciroza, ali pljučna bolezen. Lahko pride do hepatoceličnega karcinoma.

5.4. REYEV SINDROMJe bolezen, za katero je značilna maščobna sprememba jeter in encefalopatija. Prizadene predvsem otroke mlajše od 4-let in nastane 3-5 dni po virusni infekciji. Pride do bruhanja, iritabilnosti, hepatomegalije… V tem času so bilirubin, amoniak in aminortansferaze normalne. 25% pacientov napreduje v komo → ↑ serumskih koncentracij bilirubina, aminotransferaz in predvsem amoniaka → smrt nastopi zaradi nevroloških zapletov, ali pa odpovedi jeter. Nastane zaradi izgube mitohondrijske funkcije in je prototip t.i. “mitohondrijskih hepatopatij”. Povezan z uporabo aspirina.

Morfologija: v jetrih je prisotna mikrovezikularna steatoza s povečanimi mitohondriji. Prisoten je možganski edem (ni sledov vnetja ali infekcije). Mišice, srce in ledvica lahko prav tako kažejo mikrovezikularno mašč. in mit. spremembe.

6. BOLEZNI INTRAHEPATIČNIH ŽOLČNIH VODOV (str.659; T:16-7)

6.1. PRIMARNA BILIARNA CIROZAKronična progresivna holestatična bolezen jeter z nesupurativno destrukcijo intrahepatičnih žolčnih vodov, portalnim vnetjem, brazgotinjenjem in nastankom ciroze in odpovedi jeter v sledečih letih. Je predvsem bolezen žensk srednjih let, z vrhom incidence med 40 in 50 letom.

Patogeneza in klinični potek: pacienti imajo visoke titre antimitohondrijskih protiteles, uperjenih proti kisli dehidrogenazi. Izguba tolerance nastane najverjetneje po modifikaciji mitohondrijskih proteinov, predvsem po izpostavitvi določenim ksenobiotikom. Klinično se kaže kot pruritus, kasneje šele kot zlatenica. V nekaj desetletjih pride do hepatične dekompenzacije (port. hipertenzija, hepatična encefalopatija...) Tekom bolezni sta alkalna fosfataza in holesterol povišana, hiperbilirubinemija pa nastane šele kasneje. Bolezen je povezana s Syögrenovim sindromom, sklerodermo, RA, celiakijo…

6.2. PRIMARNI SKLEROZIRAJOČI HOLANGITISKronična holestatična bolezen s progresivno fibrozi in destrukcijo ekstrahepatičnih in velikih intrahepatičnih žolčnih vodov. Prisotna je periduktalna fibroza, ki lahko obliterira lumen. Bolezen je povezana z vnetno boleznijo črevesja (predvsem kroničnim ulcerativnim kolitisom), saj večinoma nastane po njej. Pogosteje so prizadeti moški.


- 148 -

Patogeneza in klinični potek: povezanost z ulcerativnim kolitisom in določenimi HLA-DR aleli. Prisotna so antinuklearna citoplazmatska protitelesa s perinuklearno lokalizacijo (avtoimunska bolezen). Prisotni simptomi so utrujenost, pruritus in zlatenica. Prav tako je povišana serumska alkalna fosfataza. Pri nadaljevanju bolezni pride do kronične bolezni jeter (izguba teže, ascites, krvavitve iz varic, encefalopatija…) Lahko se razvije holangiokarcinom. Zdravimo s presaditvijo jeter.

Morfologija: v obeh primerih v končni fazi bolezni pride do rumeno-zelene pigmentacije jeter (str 659; F:16-23,24,). V primarni biliarni cirozi, je v precirotičnem stanju prisotna destrukcija interlobularnih žolčnih vodov zaradi vnetja, prisoten je gost portalni vnetni infiltrat. Zaradi obstrukcije pretoka žolča pride do proliferacije upstream segmentov duktalnega eptielija, vnetja in nekroze bližnjih periportalnega parenhima. Z leti pride do ciroze. Pri primarnem sklerozantnem holangitisu pa pride do fibroze žolčnih vodov. Čebulna fibroza (str.660; F:16-26) in vnetni infiltrat sta prisotna v portalnih poljih. Atrofija žolčnega epitelija pripelje do obliteracije lumna z fibrozno brazgotino. Zaradi obstrukcije postanejo “up-stream” segmenti vneti. Z leti pride do generalizirane holestaze in ciroze.

OBTOČNE MOTNJE

MOTNJE PRITOKA

HEPATIČNE ARTERIJE: infarkti so redki zaradi dvojnega obtoka. Do infarkta pa pride pri trombozi hepatične arterije v presajenem organu. Sepsa, neoplazije in embolizmi povzročijo lokaliziran infarkt.

OBSTRUKCIJA PORTALNE VENE: lahko je dobro tolerirana ali pa katastrofalna in potencialno smrtna. Povzroči abdominalno bolečino, ascites, varice. Sledi kongestija in infarkt črevesa. Ekstrahepatična obstrukcija p. v. lahko nastopi zaradi: peritonealne sepse s flebitisom v splanhnični cirkulaciji, limfatičnih metastaz, pankreatitisa (ki je sprožil trombozo vranice s širitvijo v portalno veno), trombogene bol., pooperacijske tromboze, invazije T v žilo, Banti sindrom. Intrahepatična obstrukcija veje portalne vene ne povzroči infarkta pač pa rdeče-modro obarvano območje – Zahnov infarkt. Ni nekroze, prisotna pa je kongestija, razširjeni sinusoidi in atrofija. Hepatoportalna skleroza sledi progresiji portalne skleroze→ moten dotok v veno.

OSLABLJEN TOK SKOZI JETRANajpogostejši intrahepatični vzrok je ciroza. Pri anemiji srpastih celic se srpasti eritrociti (prosti in fagocitirani s Kupferjevimi celicami) naberejo v sinusoidih → panlobularna nekroza parenhima. DIC lahko povzroči okluzijo sinusoidov. Primer je eklampsija (toksemija proti koncu nosečnosti z epileptiformnimi napadi, lahko tudi s psihičnimi motnjami, z zamračenostjo ali delirijem). Kri se zadrži pod kapsulo in lahko povzroči smrtno abdominalno krvavitev.

PASIVNA KONGESTIJA IN CENTROLOBULARNA NEKROZA: ob desno-stranskem popuščanju nastopi pasivna kongestija jeter; če traja dolgo povzroči centrolobularno nekrozo in perivenularno fibrozo (majhen ↑AT). Pojavi se ob vsaki obdukciji. Jetra so rahlo povečana, cianotična, zaobljenih robov. Centrolobularni hepatociti postanejo atrofični. Redek zaplet je kardialna ciroza (centrolobularna). Ob levostranskem popuščanju pride do hipoperfuzije in ishemije jeter → ishemična nekroza centralnolobulnih hepatocitov. Nekroza je vidna makroskopsko kot ugreznjenje centralnolobulnih predelov. Kombinacija popuščanja L in D srca da centrolobularno hemoragično nekrozo → muškatna jetra. Klinično se lahko pojavi blag dvig aminotransferaze in blaga zlatenica.

PELIOZA JETER: je primarno (ne po kongestiji) razširjenje sinusoidov. Pojavi se občasno ob uporabi anabolnih steroidov, oralnih kontraceptivov. Ob prenehanju terapije izgine. Je asimptomatska, lahko pa pride do abdominalnih krvavitev in jetrne odpovedi.

OBSTRUKCIJA ODTOKA HEPATIČNE VENE

TROMBOZA HEPATIČNE VENE (BUDD-CHIARI SINDROM): je sindrom okluzije 2 ali več hepatičnih ven; hepatomegalija, dvig teže, ascites, abdominalna bolečina. Tromboza je povezana z policitemijo vero in drugimi mieloproliferativnimi boleznimi, nosečnostjo, postnosečnostjo, uporabo kontraceptivov, paroksizmalno nočno hemoglobinurijo in intraabdominalnimi raki (hepatocelični karcinom). Povsod gre za povečano koagulabilnost. Pri hepatoceličnem raku za počasnejši tok. Lahko se zgodi tudi mehanična obstrukcija zaradi abscesov ali parasitskih cist.

Morfologija: jetra so rdeče-vijolična, polna krvi, s trdo kasulo. Vidna je centrilobularna kongestija in nekroza. Ob počasi nastajajoči se pojavi tudi fibroza. Vidni so trombi. Smrtnost je visoka.


- 149 -

SINUSOIDALNI OBSTRUKCIJSKI SINDROM (venookulzivna bol.): je posledica toxične endotelne poškodbe zaradi kemoterapije in obsevanja po transplantaciji kostnega mozga (po 20-30 dneh) (20%). Poškodovane endotelijske cel. se luščijo in povzročijo embolus, ki ovira tok; to spremlja še vstop eritrocitov v Dissejev prostor, proliferacija stelatnih cel. in fibroza terminalnih vej hep. vene.

7. TUMORJI IN HEPATIČNI NODUSINajpogostejši tumorji jeter so metastaze iz kolona, pljuč in dojk. Najpogostejši primarni maligni tumor jeter je hepatocelularni karcinom, maligni tumorji jeter pa so tudi: hepatoblastom (tumor otroške dobe) in angiosarkom (tumor jetrnega žilja zaradi izpostavljenosti PVC-ju in arzeniku).

7.1. HEPATOCELULARNI NODUSI• fokalna nodularna hiperplazija — lokalizirana slabo enkapsulirana lezija iz hiperplastičnih hepatocitnih

nodusov s centralno fibrozo, ki nastanejo v necirotičnih jetrih, kot odgovor na lokalno poškodbo žil. Lezija je pogostejša pri ženskah in ne predstavlja nevarnosti, da bi maligno transformirala.

• makroregenerativni nodusi – nastanejo v cirotičnih jetrih (str 663; F:16-31), so večji od cirotičnih nodusov in niso prekurzorji malignih lezij.

• displastični nodusi – lezije večje od 1 mm in se pojavljajo v cirotičnih jetrih. Hepatociti v teh nodusih močno proliferirajo in kažejo različne atipije (pleomorfizem). Poznamo visoko/nizko rizične in veliko/malo celične displazije. Malo celične displazije (visoko rizične) so prekurzorji jetrnega raka.

7.2. BENIGNI TUMORJINajpogostejše benigne lezije v jetrih so kavernozni hemangiomi, ki se po navadi nahajajo direktno pod kapsulo. Hepatični adenom – po navadi nastane pri ženskah, ki uporabljajo oralne kontraceptivne steroide. So rumekaste barve (žolč) so dobro razmejeni in se pogosto nahajajo pod kapsulo. Histološko so to normalni ali skoraj normalni hepatociti (različne velikosti celice in jedra), vendar te strukture ne vsebujejo portalnih polij. Komplikacije so rupture in posledična krvavitev (še posebej med nosečnostjo → estrogenska stimulacija), če nosijo β-kateninske mutacije, se lahko iz njih razvije hepatocelični karcinom.

7.3. HEPATOCELIČNI KARCINOM (HCC)V zahodnih državah HCC po navadi odkrijejo po 60. letu starosti in je v 90% povezan z jetrno cirozo. Po obolevnosti prevladujejo moški (najverjetneje zaradi večje konzumpcije alkohola, večje okuženosti s HepB in HepC…)

Patogeneza: pri nastanku hepatoceličnega karcinoma igrajo pomembno vlogo trije etiološki dejavniki: • okužba s Hep B in C (njuna sposobnost da povzročata vnetje s tem pa neprestano celično smrt in

regeneracijo), • alkoholizem,• aflatoksin (kovalentno se veže s celično DNA in povzroči mutacije v p53).

Pomemben dejavnik pri nastanku HCC je ciroza jeter (saj kronično vnetje s svojo toksičnostjo močno pripomore k karcinogenezi HCC), vendar ciroza ni nujna za nastanek HCC. HCC po navadi nastane iz malo-celičnih, visoko rizičnih displastičnih nodusov, ki nastanejo v cirotičnih jetrih. Neoplazija nastane iz zrelih hepatocitov in tudi iz progenitornih celic (t.i. ovalne/duktusne celice). Pomemben kriterij pri ocenjevanju malignosti nodusa je njegova vaskulizacija.

Morfologija: HCC so lahko: • unifokalni masivni tumorji (str 665; F:16-33), • multifokalni tumorji, ki sestojijo iz različno velikih nodusov, • difuzno infiltrativni raki, ki lahko prizadenejo celotna jetra (nagnjeni so h krvavitvam).

Tumorske mase so po navadi rumenobele z lokusi nekroze in krvavitev. Vsi vzorci HCC imajo veliko tendenco, da invadirajo v vaskularne kanale. Histološko so lahko prisotne dobro diferencirane lezije (predvsem urejeni hepatociti → trabekule, povezki – v citoplazmi najdemo žolč), ali pa močno anaplastične multinuklearne tumorske velikanke. Strome je v HCC zelo malo (mehka konsistenca). Razpoznavna histopatološka oblika HCC je fibrolamelarni karcinom, ki vzklije pri mladih odraslih, ki nimajo dejavnikov tveganja za običajni HCC. Po navadi je sestavljen iz shirozne tumorske mase. Histološko sestoji iz dobro diferenciranih poligonalnih celic, ki jih ločujejo paralelne lamele kolagena. (str 666; F:16-35,36)

Klinični potek: pri cirotikih, ki že imajo klinične znake ciroze, pride do hitrega povečanja jeter, poslabšanja ascitesa (ta je lahko tudi krvav), prisotna je vročina in bolečina. Povišan je serumski α-fetoprotein, ki pa je značilen tudi za cirozo, masivno jetrno nekrozo, kronični hepatitis…; vendar so za HCC značilni zelo velike koncentracije α-fetoproteina. Srednje preživetje po diagnozi je 7 mesecev, smrt pa nastopi zaradi kaheksije, krvavitev iz varic, hepatične encefalopatije, krvavitve zaradi rupture tumorja.


- 150 -

8. BOLEZNI ŽOLČNIKA

8.1. HOLELITIAZA (žolčni kamni)Prizadenejo 10-20 % odrasle populacije. V zahodnih državah so to po navadi holesterolni kamni, ki so sestavljeni iz holesterol monohidrata. Okoli 20% pa je t.i. pigmentnih kamnov (bilirubin-Ca soli).

Patogeneza: nastanejo, ko koncentracija holesterola (oz snovi, iz katerih je kamen sestavljen), preseže topnost te snovi v žolču. Holesterolni kamni, najpogosteje nastenejo zaradi:

• prenasičenja žolča s holesterolom, • hipomobilnosti žolčnika,• hipersekrecije mukusa, ki ujame kristale in povzroči njihovo obarjanje.

Pigmentni kamni nastajajo pogosteje, če je v žolčnem sistemu prisoten nekonjugiran bilirubin (hemolitične anemije). Kamni se pogosteje pojavljajo pri starejših ženskah, pogostejši so v industrializiranih državah (holesterol v prehrani), povezani so z napakami v sintezi in sekreciji žolčnih soli, pomembni so tudi estrogenski vplivi (poveča sinteza in hepatični privzem holesterola → povečana sekrecija holesterola v žolču), debelost, manjša mobilnost žolčnika…

Morfologija: holesterolni kamni nastanejo v žolčniku in so bledo rumene barve (večje koncentracije Ca karbonata, fosfata in bilirubina, kamne obarvajo sivo-črnikaste (str.668; F:16-37)). Po navadi so ovoidni in številčni, večina je radiolucentnih (da jih vidimo z UZ morajo usebovati vsaj 20% Ca karbonata). Pigmentni kamni vzklijejo kjerkoli v žolčnem sistemu in jih delimo na:

• črne najdemo jih v sterilnem žolčniku (Po navadi majhni in številčni), • rjave, ki jih najdemo v okuženih intra/ekstrahepatičnih duktusih (posamezni, ali pa jih je malo).

Črni vsebujejo veliko Ca-karbonata (zato jih vidimo z UV), dočim pa so rjavi kamni, ker vsebujejo Ca-mila in so radiolucentni.

Klinični potek: simptomatski ž. kamni se kažejo kot močna, količna bolečina, zaradi obstrukcije. Prav tako vnetje, ki je povezano s kamni povzroči bolečino. Zapleti ž. kamnov pa so lahko empiem, perforacija, fistula, vnetje žolčnega sistema, holestaza ali pankreatitis. Najnevarnejši so majhni kamni, ki vstopijo v ductus cisticus in ostale duktuse ter povzročijo obstrukcijo.

8.2. HOLECISTITIS Vnetje žolčnika je skoraj vedno v povezavi z žolčnimi kamni v žolčniku.

Morfologija: akutni holecistitis – žolčnik je po navadi povečan vijolične do zeleno-črne barve. Seroza je pokrita s fibrinom, oz. gnojem. 90% so prisotni kamni, ki obstruirajo vrat oz. d. cisticus. Žolčnik je napolnjen z žolčem, ki vsebuje fibrin, kri in gnoj. Histološko so prisotni zanki vnetja. Pri kronične holecistitisu so spremembe zelo variabilne (včasih je za diagnozo zadosti že sama prisotno žolčnih kamnov). Submukoza in subseroza sta navadno zadebeljeni zaradi fibroze.

Akutni holecistitis s kamni: nastane zaradi obstrukcije žolčnika pri vratu, oz. obstrukcije d. cisticusa. Simptomi nastopijo nenadoma. Nastane zaradi kemične iritacije in vnetja žolčnika, ki sta posledica obstrukcije žolčnih poti. Prav tako distenzija in povečan intraluminalni pritisk ovirata dotok krvi v mukozo.

Akutni holecistitis, ki ni povzročen zaradi kamnov:• postoperativno stanje, • poškodba, • opekline, • sepsa, dehidracija, žolna staza, bakterijska kontaminacija…

Kronični holecistitis: skoraj vedno je povezan z žolčnimi kamni. Vendar kamni najverjetneje nimajo neposredne vloge pri nastanku kroničnega vnetja. Pomembnejša je prenasičenost žolča z vsebinami kamnov, ki predispozira k nastajanju kamnov in je tudi vzrok za vnetje. Kronične spremembe nastanejo zaradi koeksistence blagega vnetja in žolčnih kamnov. Prisotne so biliarne kolike, bolečina v zgornjem kvadrantu in epigastrično nelagodje.

Klinični potek: akutni s kamni, se kot huda abdominalna bolečina, ki zaseva v desno ramo (količna bolečina). Prisotna je vročina, omotica… Blagi napadi prenehajo po 1-10 dneh, pri 25% pa je potrebna kirurška intervencija. Akutni brez kamnov je po navadi prikrit z resnimi kliničnimi znaki bolezni, ki je do tega stanja pripeljala. Kronični holecistitis pa se kaže, kot ponavljajoči se napadi abdominalne bolečine v zgornjem desnem kvadrantu. Prisotna je omotica, bruhanje in netoleranca za mastno (če je obstrukcija v d. choledocus). Zapleti vseh stanj pa so:

• superinfekcija, ki lahko povzroči nastanek sepse,


- 151 -

• perforacija žolčnika in formacija abscesa, • ruptura žolčnika in peritonitis, • holecistenterična fistula.

9. BOLEZNI EKSTRAHEPATIČNIH ŽOLČNIH VODOV

9.1. HOLEDOHOLITIAZA IN HOLANGITISHoledoholitiaza je prisotnost žolčnih kamnov v žolčnem sistemu. V zahodnem svetu jih večina pride iz žolčnika. Do simptomov lahko pride zaradi :

• obstrukcije odtoka žolča, • pankreatitisa, • holangitisa, • hepatičnega abscesa, • kronična žolčna bolezen s sekundarno biliarno cirozo…

Holangitis je akutno vnetje sten žolčnih vodov, ki nastane zaradi bakterijske infekcije, kot posledice obstrukcije toka žolča (žolčni kamni, tumorji, akutni pankreatitis). Bakterije najpogosteje vstopijo skozi Oddijevo zapiralko (najpogosteje E. coli) in se lahko širijo, kar privede do vnetja intrahepatičnih žolčnih vodov (ascendentni holangitis). Prisotna je vročina, abdominalna bolečina in b. Pri supurativnem holangitisu, lahko pride do tvorbe abscesov. Glavna nevarnost je, da žolčni vodi postanejo žarišče za sepso.

9.2. SEKUNDARNA BILIARNA CIROZADaljša obstrukcija žolčnega sistema povzroči poškodbo jeter. Vzroki so (žolčni kamni, biliarna atrezija, maligne spremembe…). Lahko pride do sekundarnega vnetja zaradi biliarne obstrukcije, kar se lahko rezultira v periportalni fibrogenezi, kar vodi v brazgotinjenje in cirozo. Če pride poleg tega še do superinfekcije (ob subtotalni obstrukciji), je potek še slabši.

9.3. BILIARNA ATREZIJAJe definirana kot kompletna obstrukcija pretoka žolča, ki nastane zaradi destrukcije, ali pa odsotnosti dela ekstrahepatičnih bilarnih vodov. Do atrezije lahko pride zaradi vneta in posledične destrukcije dela žolčnih vodov, ki se nadomestijo z vezivom. Če je prisotna neonatalna atrezija, po navadi pride do periportalne fibroze 3-6 mesecev po rojstvu.

Klinični potek: pri kongenitalni obliki pride do neonatalne holestaze. Edino zanesljivo zdravljenje je presaditev jeter, drugače pride do smrti po navadi 2 leti po rojstvu.

10. TUMORJI V ŽOLČNEM SISTEMU

10.1. KARCINOM ŽOLČNIKAJe najpogostejši maligni tumor biliarnega trakta in nastane iz epitelija žolčnika. Pogosteje se pojavlja pri ženskah, najpogosteje v 7. desetletju življenja. V 90% so prisotni žolčni kamni (tumor nastane zaradi kroničnih poškodb in vnetja zaradi prisotnosti žolčnih kamnov). 5-letno preživetje je 5%

Morfologija: raki žolčnika lahko rastejo eksofitično (boči se v svetlino in hkrati invadira steno), ali pa infiltrativno. Infitrativni vzorec je pogostejši in se vidi kot fokalno zadebeljenje stene. Ti tumorji so zelo čvrsti. Večinoma so to adenokarcinomi, le 5% je skvamoznih karcinomov. Ob odkritju jih je večina že napadla jetra in se razširila v d. cisticus in portalne bezgavke.

Klinični potek: po navadi znaki holestaze → abdominalna bolečina, zlatenica, anoreksija, slabost, omotica in bruhanje.

10.2. HOLANGIOKARCINOMAdenokarcinomi biliarne diferenciacije, ki vzklijejo iz holangiocitov v vodih v/izven jeter. Po navadi vzklijejo med 50 in 70 letom. Faktorji tveganja so: primarni sklerozirajoči holangitis, fibrotična bolezen ž. vodov.

Morfologija: so adenokarcinomi, ki imajo veliko fibrozne strome → trda konsistenca. Tvorijo glandularne/tubularne strukture, ki so obdane z anaplastičnim kuboidnim epitelijem. Zaradi popolne obstrukcije dosti kmalu povzročijo zlatenico. Širijo se v regionalne bezgavke, pljuča, kosti, adrenalke,…

Patogeneza in klinična slika: povzročajo kronično holestazo in vnetje. Prisotna je lahko tudi anoreksija, bolečina, ascites… Povišani sta serumska alkalna fosfataza in serumske aminotransferaze, temen urin in podaljšan protrombinski čas.


- 152 -

PANKREAS1. KONGENITALNE ANOMALIJE

• agnezija – odsotnost pankreasa, ki je po navadi povezana z ostalimi malformacijami, ki so inkompatibilne z življenjem.

• pankreatični divizium – klinično najpogostejša anomalija. Prisoten je zelo kratek pankreatični duktus, skozi katerega odteka le del pankreatične glave, dočim velik del pankreasa odteka skozi mali sfinkter – to pripelje do relativne stenoze in posledičnega kroničnega pankreatitisa.

• anularni pankreas – prstan pankreatičnega tkiva, ki obkroža duodenum, kar vodi v duoden. obstrukcijo.• ektopični pankreas – pankreatično tkivo, ki ga lahko najdemo v želodcu, duodenumu, jejunumu…, je po

navadi majhno in se nahaja v submukozi. Lahko povzroči lokalno vnetje in bolečino iz njih lahko vzklije tudi rak.

• kongenitalne ciste – posledica policistične bolezni, pri kateri jetra, ledvica in pankreas vsebujejo multiple ciste. Le-te so lahko obdane s kuboidnim epitelijem, ali pa nimajo epitelnega ovoja.

2. PANKREATITIS

2.1. AKUTNI PANKREATITISSkupina reverzibilnih vnetij, ki prizadene okoli 0,2 promila ljudi. Večinoma je povezan z alkoholizmom in boleznimi žolčnega sistema (večinoma obstrukcija zaradi ž. kamnov) (str 677; T:17-1). Pankreatitis lahko nastane tudi zaradi zdravil (tiazidni diuretiki…), infekcij z mumpsom, ishemije, poškodb, dednih napak (dedni pankreatitis je avtosomna dominantna bolezen, ki nastane zaradi mutacije na genu za tripsinogen; zaradi te mutacije sta tripsin in tripsinogen odporna na inaktivacijo). 10-20% je idiopatičnih.

Morfologija: blažje oblike intersticijskega pankreatitisa vključujejo intersticijski edem, fokuse maščobne nekroze (v pankreatičnem tkivu in peripankeatičnem maščevju – pride do encimatične razgradnje maščobnih celic, sprostijo se proste MK, ki se lahko povežejo s Ca v Ca2+-soli) (str 677; F:17-1A). Pri akutnem nekrotizitajočem pankreatitisu, pa nekroza prizadene acinarno, duktalno tkivo in tudi Langerhansove otočke. Makroskopsko vidimo rdeče-črne krvavitve, ki jih obdajajo aree rumeno-bele maščobne nekroze (str 677; F:17-1B). Najhujša oblika pa je hemoragični pankreatitis – parenhimska nekroza in difuzne krvavitve.

Patogeneza (str 678; F:17-2): pri akutnem pankreatitisu pride do avtodigestije zaradi nepravilno aktiviranih pankreatičnih encimov. Glavni vzrok je aktivacija tripsinogena, ki:

• aktivira ostale proencime, • aktivira prekalikerin in na ta način aktivira kininsko kaskado, • aktivira faktor XII – aktivacija koagulacijske kaskade in komplememntnega sistema.

Trije možni vzroki lahko vodijo v akutni pankreatitis: • obstrukcija pankreatičnega duktusa — akumulacija encimsko bogate intersaticijske tekočine. Ker se

lipaze izločajo v aktivni obliki, pride do fokalne maščobne nekroze, vnetja in intersticijskega edema, ki oslabi dotok krvi v poškodovano področje in povzroči nastanek ishemične poškodbe,

• primarna poškodba acinarnih celic (zdravila, ishemija, virusi…), • defekti v intracelularnem transportu proencimov v acinarnih celicah → pankreatični encimi in

lizosomske hidrolaze, se zapakirajo v iste mešičke → izpust aktviranih encimov (najverjetneje na ta način tudi alkohol povzroči akutni pankreatitis; alkohol tudi poveča kontrakcijo Oddijevega sfinktra in poveča sekrecijo pankreatične tekočine.)

Klinični potek: pri akutnem pankreatitisu pride do akutnega abdomna (konstantna in močna bolečina v hrbtu, rigiden abdomen, z odsotnostjo zvokov peristaltike). Pri takih znakih moramo biti pazljivi na akutni apendicitis, perforacijo peptičnega ulkusa… Do teh znakov pride zaradi izpusta digestivnih encimov in akutnega vnetja. Prisoten je tudi DIC, ARDS, lahko pride do šoka (izguba krvi, elektrolitska neravnovesja, endotoksiemija zaradi podrtja pregrade med GIT floro in cirkulacijo, številni citokini…). V 24 urah pride do porasta serumske amilaze v sledečih 72-96 h pa do porasta serumske lipaze. Lahko je prisotna hipokalciemija (zaradi precipitacije kalcija). Če pride do infekcije nekrotičnega derbisa je stanje še toliko hujše. Zdravimo s podporno terapijo (vzdrževanje zadostnega volumna krvi) in restrikcijo hrane in vode. Po prebolelem akutnem pankreatitisu, se aree likvefakcijske nekroze pankreatičnega tkiva obdajo s fibroznim tkivom – nastane psevdocista (ni obdana z epitelijem). Prihaja do iztekanja pankreatične vsebine v psevdocisto, kar jo še poveča. Po navadi so solitarne. Zaplet je sledeča superinfekcija (str .680; F:17-3A).


- 153 -

2.2. KRONIČNI PANKREATITISZanj je značilno dolgotrajno vnetje in fibroza z destrukcijo eksokrinega pankreasa. V kasnejših fazah pride tudi do izgube endokrinega dela (funkcija pankreasa je pri kroničnem pankreatitisu ireverzibilno okvarjena). Najpogostejši vzrok akutnega pankreatitisa je dolgoročna zloraba alkohola, ostali vzroki pa so še: dolgotrajna obstrukcija pankretičnega duktusa, tropski pankreatitis (nepojasnejena patogeneza), dedni pankreatitis (mutacije v genu za inhibitor tripsina), kronični pankreatitis povezan s cistično fibrozo (mutacija ni zadosti huda, da bi bili prisotni ostali zanki cistične fibroze, saj pri normalni cistični fibrozi pride do atrofije pankreasa, preden se lahko razvije kronični pankreatitis). Mutacija pa je zadosti resna, da pride do zmanjšane sekrecije bikarbonata in posledičnega čepenja proteinov (najverjetneje zaradi kislosti).

Morfologija: prisotna je parenhimska fibroza, zmanjšano je število in velikost acinusov, prisotna pa je tudi dilatacija pankreatičnih duktusov, dočim Langerhansovi otočki niso prizadeti na začetku (str 680; F:17-4A), kasneje pa pride tudi do prizadetosti LH-otočkov. Makroskopsko je žleza trda in prisotne so Ca-konkrementi.

Patogeneza:• obstrukcija duktusov s konkrementi (str 680, F:17-4B), • oksični metaboliti – (alkohol) ima direkten toksični učinek na celice acinusov, • oksidativni stres – npr. alkohol, povzroči fuzijo lizosomov in cimogenih granul, kar privede v acinarno

nekrozo, vnetje in fibrozo.

Klinični potek: prisotna je blaga zlatenica (če konkrementi zaprejo d. choledochus), slaba digestija in bolečina v hrbtu. Pride lahko do napadov teh simptomov, ob zlorabi alkohola, ali ostalih snovi, ki povečajo tonus Oddijevega sfinktra. Med napadi je lahko prisotna blaga vročina in povišane koncentracije serumske amilaze. Proti koncu bolezni lahko pride do izgube teže in hipoalbumunemičnega edema (malabsorbcija). Ko pride do destrukcije LH-otočkov se razvije tudi diabetes.

3. PANKREATIČNE NEOPLAZME

3.1. CISTIČNE NEOPLAZME (str 682; F:17-5,6)• serozni cistadenom – ciste, ki jih obdaja kuboidni, z glikogenom bogat epitelij in v katerih se nahaja

prozorna tekočina. Po navadi nastanejo v 7. dekadi življenja, ženske so bolj prizadete, in tumorji so večinoma benigni.

• mucinozne cistične neoplazme – skoraj vedno so prizadete ženske, vzklijejo v telesu ali pa v repu pankreasa, cista je izpolnjena z mucinom, obdaja pa jo visokoprizmatski epitelij, ki izloča mukus. Lahko so benigni ali pa maligni (prisotna je citološka in arhitekturna atipija in so invazivni).

• intraduktalne papilarne mucinozne neoplazme (IPMN) – so pogostejši pri moških in se predvsem nahajajo v glavi pankreasa in so prav tako lahko benigni ali pa maligni. (str 683; F:17-7)

3.2. PANKREATIČNI KARCINOMJe četrti napogostejši vzrok smrti zaradi raka v ZDA. Ni tako razširjen, kot je njegova smrtnost velika. 5-letno preživetje po odkritju je manj kot 5 %.

Patogeneza (str 683; F:17-8): pride do progresivnih akumulacij mutacij, ki počasi pretvorijo ne-neoplastični epitelij v neinvazivne lezije (t.i. PanINs (pancreatic intraepitelial neoplasias)) in kasneje v invazivnega raka. Mutacije do katerih pri pankreatičnem karcinomu pride, pa so:

• mutacija v K-RAS genu (90% vseh pankreatičnih rakov) – točkovna mutacija povzroči da K-RAS protein postane nenehno GTP-azno aktiven, kar pripelje do aktivacije FOS in JUN transkripcijskih faktorjev,

• mutacija v p16 – TSG, ki je inaktiviran v 95% vseh pankreatičnih rakov, • SMAD 4 – TSG, ki je inaktiviran v 55% vseh p. rakov in je v fiziološki obliki zadolžen za zaustavitev rasti

in promocijo apoptoze. • inaktivacija p53 (50-70% vseh rakov pankreasa).

Vzroki za molekularne spremembe še niso povsem raziskani. Rak pa je povezan s kajenjem, pogostejši je pri črncih, povezan je tudi s kroničnim pankreatitisom in diabetes melluitusom (ne ve se, ali sta diabetes in kronični pankreatitis vzrok ali posledica raka). Najpogosteje nastaja med 60 in 80 letom starosti.

Morfologija: 60% raka nastane v glavi, 15% v telesu in 5% v repu. 20% ga je difuzno razmetanega po celotnem pankreasu. Karcinomi so po navadi trde sivo-bele, slabo diferencirane mase (str 684; F:17-9). Večinoma so pankreatični raki duktalni adenokarcinomi, za katere je značilno:

• velika invazivnost,• ne-neoplastična gostiteljeva reakcija (fibroblasti, limfociti in ECM).


- 154 -

Večina karcinomov glave pankreasa obstruira skupni žolčni vod, zaradi česar pride do zlatenica. Karcinomi glave so zato odkriti prej, kot karcinomi telesa in repa. Pankreatični raki se pogosto širijo v retroperitonealni prostor, kjer obraščajo živce in vraščajo v abdominalne organe (ledvica, adrenalke, črevo, jetra…) Oddaljene metastaze so predvsem v pljučih in kosteh. Mikroskopsko so to slabo diferencirani adenokarcinomi, ki tvorijo abortivne tubularne strukture in izkazujejo agresivno infiltrativni vzorec vraščanja (str .684; F:17-9). Pogosta je tudi limfatična invazija.

Klinični potek: obstruktivna zlatenica (če je karcinom glave), anoreksija, izguba teže, slabost. Lahko je prisoten migratorni tromboflebitis zaradi PAF in prokoagulantov, ki nastanejo zaradi tumorja oz. njegovih nekrotičnih produktov. Nekateri encimi so povišani (CA19-9 Ag…), odkrijemo pa ga lahko z ultrasonografijo in CT-jem.


- 155 -

MOŠKI GENITALNI SISTEM1. PENIS

1.1. MALFORMACIJE IN VNETNE LEZIJE• Ustje uretre na dorzalni (epispadija) ali ventralni (hipospadija – pogostejša) strani penisa, ki lahko

povzroči obstrukcijo urinarnega trakta in poveča možnost za infekcije. Epispadija je ponavadi povezana z ekstrofijo mehurja.

• balanitis – pomeni lokalno vnetje glavice penisa, zaradi slabe higiene, pri neobrezanih moških, kjer se pod prepucijem nabirajo odluščene ep. celice, znoj in ostal derbis, ki ga imenujemo smegma in delujejo kot lokalni iritant. Penis je rdeč, zatekel in boleč, lahko pa je prisoten tudi gnojni izcedek.

• fimoza – stanje, pri katerem prepucija ne moremo potegniti preko glans penisa in večinoma nastane zaradi brazgotinjenja prepucija po vnetja (v sklopu balanopostitisa). Po navadi pride do vnetja distalnega dela penisa. Če pa je prepucij po sili potisnjen čez glans, lahko pride do motenj v obtoku, pri čemer pride do kongestije in zatekanja, stanje, ki je znano pod imenom parafimoza.

• genitalna kandidoza — lahko se pojavi v normalnih ljudeh, večkrat pa pri pacientih z diabetesom. Je erozivna, boleča, pruritična lezija na glansu in skrotumu. Ob histološkem pregledu vidimo brsteče kvasovke in psevdohife.

1.2. NEOPLAZMEVeč kot 95% neoplazem penisa izvira iz skvamoznega epitelija. Večinoma se pojavljajo pri neobrezanih moških, ki so starejši od 40 let. Dejavnikov tveganja je najverjetneje več: slaba higiena, kajenje, okužba s HPV (16, 18). Kot vsi ostali skvamozni karcinomi tudi pri tem invazivna oblika nastane iz iz karcinoma in situ (str 688, F:18-1). Skvamozni karcinom penisa izgleda kot siva, tipljiva lezija, ki se nahaja na glavici, ali pa na prepuciju. Velikokrat ta karcinom invadira spodaj ležeče vezivo in s tem nastane indurirana, ulcerirana lezija z nepravilnimi robovi (str 689; F:18-2). Verukozni karcinom je oblika skvamoznega karcinoma, pri katerem je prisotna papilarna arhitektura, citološka atipija je manj izražena. Lahko pride do limfatičnih metastaz, dočim so distalne metastaze neobičajne. 5 letno preživetje je 70%.

2. SKROTUM, TESTIS in EPIDIDIMIS

2.1. KRIPTORHIDIZEM IN TESTIKULARNA ATROFIJAKriptorhidizem je nezmožnost descensus testisa v skrotum. Prisoten je pri cca. 1.% moške populacije in nastane zaradi hormonskih nenormalnosti, intrinzičnih testikularnih nepravilnosti, mehaničnih problemov. Kriptorhidizem je pogost pri nekaterih kongenitalnih sindromih, kot je Prader-Willijev sindrom. Bilateralni povzroči sterilnost, prav tako je lahko unilaterlani povezan z atrofijo kontralateralnega testisa, ki se je spustil in prav tako povzroča sterilnost. Prav je nezmožnost descensusa povezana s povečanim tveganjem za razvoj malignosti, prav tako je pri unilateralnem kriptorhidizmu povečano tveganje za nastanek kontralateralnega karcinoma. Kirurška oskrba pred puberteto zmanjša možnost za nastanek atrofije in infertilnosti ter prav tako zmanjša možnost za nastanek testikularnega karcinoma.

Morfologija: desni testis je pogosteje prizadet kot levi. V nespuščenem testisu je do pubertete že po navadi prisotna atrofija. Izgubo tubulov po navadi spremlja hiperplazija Leydigovih celic. Prisotni so fokusi intratubularne zarodnocelične neoplazije.

2.2. VNETNE LEZIJE• nespecifični epididimitis in orhitis, se po navadi začneta kot vnetje urinarnega trakta z sekundarno

infekcijo teh dveh organov, ki potuje skozi vas deferens ali limfo spermatičnega voda. Testisi so po navadi zatekli in krhki na otip, prisoten je netrofilni vnetni infiltrat. Orhitis pa je lahko komplikacija okužbe z mumpsom. Testis je edematozen, prisotna je kongestija in limfocitni vnetni infiltrat. Pri resnejših primerih lahko pride do tubularne atrofije.

• testikularna tuberkuloza – po navadi se začne v epididimisu in se širi na testise. Prisotna je kazeozna nekroza.

2.3. TESTIKULARNE NEOPLAMEKažejo se kot trdne neboleče povečanja testisov in prizadenejo moške stare predvsem med 20 in 34 let. 95% vseh testikularnih tumorjev vzklije iz zarodnih celic in so maligni. Ostalih 5 % pa jih vzklije iz Leydigovih in Sertolijevih celic in so benigni. Faktorji tveganja so različni: kriptorhidizem, androgenska neobčutljivost, gonadna disgeneza... Razvoj raka v enem testisu je povezana s tveganjem za nastanek neoplazije v drugem testisu.


- 156 -

Klasifikacija in histogeneza (str 691; T:18-1; F:18-5 -18-9): klasifikacija tumorjev testisa je narejena na podlagi dejstva, da večina teh tumorjev vzklije iz primitivnih zarodnih celic, ki se lahko diferencirajo v gonade in nastane semimiom, oz se lahko diferencirajo v totipotentno celično populacijo iz česar nastanejo nesemimiomski tumorji. Menijo, da večina testikularnih tumorjev vzklije iz “in situ” lezij, ki so znane, kot intralobularna zarodnocelična neoplazija.

• semimiomi (str 691; F:18-3,4) — klasični semimiomi predstavljajo okoli 50 % tumorjev, ki vzklijejo iz zarodnih celic v testisih. Semimiomi so veliki, dobro ločeni, homogeni, sivo-beli tumorji. Po navadi so omejeni na testise s pomočjo tunice albuginee. Veliki tumorji lahko v sredini vsebujejo koagulativno nekrozo in po navadi ne krvavijo (ločimo od nesemimiomskih komponent tumorja). Mikroskopsko so to velike uniformne celice, ki vsebujejo veliko glikogena v citoplazmi (str 691; F:18-4). Po navadi je prisoten limfocitni infiltrat, lahko pa tudi granulomatozno vnetje (¼ izloča hHG). Obstajajo tudi t.i. spermatocitni semimiomi, ki nastanejo v starejših pacientih, celice so lahko različnih velikosti (male celice so ostanki sek. spermatocitov). Metastaze so zelo redke.

• embrionalni karcinom (str 692; F:18-5) — slabo diferencirane invazivne mase, ki vsebujejo fokuse nekroze in krvavitev. Zelo hitro metastazirajo. Celice so velike z bazofilno citoplazmo, velikimi nukleusi in prominentnimi nukleoli. Po navadi so prisotne tudi druge diferenciacije nesemimiomskih tumorjev zarodnih celic.

• tumorji rumenjakove ovojnice – (tudi endodermalni sinusni tumorji), nastanejo predvsem pri otrocih mlajših od 3. let. Predstavljajo diferenciacijo endodermalnega sinusa totipotentnih neoplastičnih celic. Celice so visokoprizmatske. Značilna je prisotnost struktur, ki so podobne primitivnim glomerulom (t.i. Schiller-Duvallova telesa). Lahko izločajo α-fetoprotein (AFP).

• horiokarcinomi predstavljajo trofoblastno diferenciacijo zarodnih neoplastičnih celic. Zelo hitro metastazirajo. V tem tumorji kuboidne celice obdajajo velike eozinofilne sincicijske celice (sincicio/citotrofoblast) (str. 694; F:18-8). Lahko izločajo hHG.

• teratomi predstavljajo somatsko diferenciacijo neoplastičnih zarodnih celic. Zreli teratomi vsebujejo dobro diferencirana in številna tkiva (nevralno tkivo, kost, hrustanec…). Nezreli teratomi pa vsebujejo elemente, ki so prisotni v fetalnih tkivih. Teratomi so po navadi benigni. Malignosti, ki se lahko razvijejo iz teratomov, pa so skvamozno-celični oz. adenokarcinom.

• okoli 40% tumorjev testisa pa predstavljajo mešani tumorji zarodnih celic. V teh tumorjih pa lahko katerikoli od opisanih vzorcev (najpogosteje teratom, embrionalni karcinom…)

Klinični potek: prisotna je neboleče povečanje testisa. Neseminomni tumorji po navadi ob odkritju že metastazirajo (hematogeno predvsem v pljuča in jetra), dočim so semimiomni tumorji ob odkritju po navadi omejeni na moda. Poznamo 3 stadije testikularnih zarodnih tumorjev (1. stadij – tumor omejen na testis, 2. stadij — metastaze so le v regionalnih bezgavkah in 3. stadij — metastaze v neregionalnih bezgavkah oz v distalnih organih).(str 694; T:18-2; značilnosti vseh tumorjev in tudi kateri serumski markerji so prisotni ob rasti teh tumorjev). Semimiomi so zelo radioobčutljivi in dobro odgovarjajo na kemoterapijo. Po odkritju kemoterapevtikov, ki bazirajo na platini se je tudi prognoza nesemimiomskih zarodnih tumorjev izboljšala.

3. PROSTATA

3.1. PROSTATITIS• akutni bakterijski prostatitis – po navadi ga povzročajo G- bacili (najpogosteje E. coli). Večina

pacientov ima hkratno vnetje sečnice in mehurja. Okužba je lahko ascendentna ali pa hematogena. • kronični prostatitis – v nekaterih primerih izoliramo bakterije (kronični bakterijski prostatitis), lahko pa

je povečano le število levkocitov v prostatičnih sekrecijah (kronični abakterijski prostatitis – večina kroničnih prostatitisev).

Morfologija: akutni prostatitis → akutni, nevtrofilni infiltrat, kongestija in edem strome. Infiltrat lahko uniči glandularni epitelij in se razširi v stromo in povzroči nastanek mikroabscesov. Pri kroničnem prostatitisu, pa je prisoten limfoidni infiltrat, žlezna poškodba in velikokrat akutne inflamitorne spremembe. Prisotna je tudi poškodba tkiva s prisotno proliferacijo fibroblastov. Morfološka različica kroničnega je tudi t.i. granulomatozni prostatitis in lahko nastane kot posledica številnih sistemskih okužb (tuberkuloza, sarkoidoza…), ali pa kot posledica transuretralne resekcije prostatičnega tkiva. Prisotne so celice velikanke, puhasti histiociti in lahko tudi eozinofilci.

Klinični potek: disurija, večja frekvenca uriniranja, bolečina v sp. delu hrbta, suprapubična ali pa pelvična bolečina. Prostata je povečana in nežna. Kronični bakterijski prostatitis je eden izmed najpomembnejših vzrokov ponavljajoče se infekcije urinarnega trakta pri moških.

3.2. NODULARNA HIPERPLAZIJA PROSTATEProstatični parenhim, lahko razdelimo na več različnih con: periferna, centralna, prehodna in periuretralna. Nodularna (imenovana tudi glandularna oz. stromalna) hiperplazija je prisotna pri 90% populacije moških v 8


- 157 -

dekadi življenja. Prisotna je hiperplazija stromalnih in epitelijskih elementov, kar pripelje do povečanja žleze in obstrukcije toka urina. Vzrok NHP ni znan, ve pa se, da so androgeni ključni pri razvoju. Dihidrotestosteron (DHT), ki nastane iz testosterona je najverjetneje glavni hormonalni stimulus za stromalno in glandularno proliferacijo. Zato z inhibitorji 5α-reduktaze zdravimo simptomatsko nodularno hiperplazijo. Eksperimenti so pokazali tudi, da s staranjem povečani nivoji estrogenov, povečajo ekspresijo DHT receptorjev na prostatičnem parenhimu.

Morfologija: hiperplazija nastane najpogosteje iz periuretralnih žlez. Prostata je povečana, prisotni so dobro omejeni nodusi. Nodularnost je najbolj izražena v centralni in prehodni coni. Nodusi so lahko cistični ali solidni in uretra je po navadi stisnjena zaradi njihove hiperplazije. Mikroskopsko so sestavljeni iz glandularnih elementov in fibromuskularne strome. V glandularnih elementih se nahaja epitelij, ki je sestavljen iz visokoprizmatskih in stisnjenih bazalnih celic. (str. 697; F:18-12). Glandularni lumen velikokrat vsebuje proteinski sekret, ki se imanuje corpora amylacea. Stromalne celice so vretenaste oblike.

Klinični potek: klinični znaki se pokažejo pri cca. 10% moških s hiperplazijo. Po navadi pride do obstrukcije spodnjega urinarnega trakta, zaradi česar lahko pride do distenzije mehurja in hidronefroze. Povečano je siljenje na urin in frekvenca uriniranja, nocturia (zaradi draženja mehurja). Pogostejše so tudi vnetja sečnega trakta.

3.3. KARCINOM PROSTATEJe drugi najpogostejši vzrok smrti pri moških starejših od 50 let (takoj za rakom pljuč) in doseže maksimačlno incidenco med 65 in 75 letom. Najverjetneje so androgeni zadolženi za nastanek. Rast tumorjev je lahko zaustavljena z administracijo estrogenov. Prav tako je udeležena dednost, saj imajo povečano tveganje za nastanek prvo-kolenski sorodniki pacientov z rakom prostate. V familialnih primerih so ugotovili veliko suspektibilnih lokusov na kromosomu 1. Pomembni so tudi vplivi okolja – karcinom prostate je še posebej pogost v Skandinavskih državah, redek pa na Japonskem in v nekaterih Azijskih državah. Med vplivi okolja je bil predlagana dieta visoke vsebnosti živalskih maščob.

Morfologija: večino karcinomov prostate vzklije v perifernih žlezah in jih zato lahko palpiramo s pomočjo rektalnega pregleda. Zgodnje lezije občutimo kot slabo definirane mase pod kapsulo prostate, so čvrste, sivo-belkaste, s slabo definiranimi robovi. Metastaze v regionalne bezgavke lahko nastanejo kmalu. Rak pa lahko invadira okoljske strukture (bližnje vezivo, steno mehurja…). Mikroskopsko so to adenokarcinomi. Žleze v karcinomih si ležijo nasproti in se vraščajo v nativno stromo. Neoplastične celice so kuboidne oblike in bazalna celična plast je odsotna (le en sloj epitelija!). Diferenciacija žleznih celic je različna. Žleze ki se nahajajo blizu invazivnega karcinoma vsebujejo fokuse atipije – t.i. PIN (prostatična intraepitelijska neoplazija), ki je najverjetnejši prekurzor prostatičnega karcinoma. Karcinom prostate tipiziramo s pomočjo Gleasonovega sistema – (diferenciacija, arhitektura, anaplazija, atipija…).

Klinični potek: karcinomi prostate so po navadi klinično tihi. Ker jih večina vzklije v perifernih delih prostate, jih lahko odkrijemo med rutinskim rektalnim pregledom. Prisotni pa so znaki prostatizma – nelagodje in obstrukcija spodnjega urinskega trakta. Pri napredovanih primerih je prostata trdna. Lahko pa postane karcinom prostate očiten šele, ko metastazira – zelo pogoste so metastaze na kosteh (lahko so osteolitične ali osteoblastične). Screening populacije izvajamo z merjenjem PSA (proizvajata ga normalni in neoplastični epitelij , njegova naloga pa je povečati mobilnost spermijev). Zgornja meja normale PSA je 4 ng/L. Vendar pa je PSA povečan pri vsaki spremembi, ki poruši normalno arhitekturo prostate (adenokarcinom, nodularna hiperplazija…), pri nekaterih rakih prostate pa le-ta ni povišan. Zato ta test ni ne 100% specifičen ne 100% senzitiven. Zelo pa je uporaben za nadzorovanje po operaciji prostatičnega karcinoma – ko imamo ugotovljeno že neko bazalno vrednost PSA-ja v krvi. Pomembno je tudi anatomsko stagiranje, saj vpliva na terapijo in pomaga pri prognozi. Zdravimo ga z operacijo, obsevanjem in hormonskimi manipulacijami (večina jih je občutljivih na androgene → blokatorji androgenskih receptorjev in estrogeni). 10 letno preživetje za T1 in T2 fazi je 90 % .

STD → preberi si v učbeniku!


- 158 -

ŽENSKA SPOLOVILAVULVA

LICHENOVA SKLEROZA – Avtoimuna bolezen, pri kateri pride do atrofije skvamoznega epitelija v vulvi, hidropske degeneracije bazalnih keratinocitov in fibroznega (kolagen) zadebeljenja dermisa. Lahko je prisoten limfocitni infiltrat. Fibroza in atrofija epitelija zožita vhod v vagino, kar pripelje do nelagodja. Bolezen je še posebej pogosta pri ženskah po menopavzi. Povečano je tveganje za nastanek sekundarnih infekcij in nastanka ploščatoceličnega karcinoma v vulvi.

LICHEN SIMPLEX CRONICUS – Je končna stopnja veliko vnetnih dermatoz; gre za hiperplastično spremembo z zadebelitvijo epitelija, razširitvijo stratum granulosum in povrhnjo hiperkeratozo. Klinično kot levkoplakija. Povečana je mitotska aktivnost (str. basalis in spinosum), prisoten je levkocitni infiltrat (dermis). Ni celičnih atipij in ni prekanceroza (čeprav je to velikrat okoli T).

CONDYLOMA ACUMINATA – Solitarne, ali multiple bradavice, ki se nahajajo na perianalni regiji, vulvi in perineju in so posledica okužbe s HPV virusom (predvsem 6 in 11). Skvamozni epitelij postane zadebeljen in prisotna je perinuklearna vakuolizacija (karakteristična t.i. koliocitna atipija). So benigni in ne transformirajo maligno. Lahko počasi rastejo, ostanejo iste velikosti, ali pa spontano regresirajo.

VULVARNA DISPLAZIJA – Displazija lahko prizadene vulvarni epitelij, kot posledica HPV-infekcije. Prisotna je hiperkeratoza, ki povzroči nastanek makroskopsko opazne aree levkoplakije. Večina VIN ne napreduje v invazivnega raka (večje je tveganje pri okužbah s HPV 16,18). Pri starejših je lahko vzrok za vulvarno displazijo lišenova skleroza in ne HPV-infekcija.

EKSTRAMAMARNA PAGETOVA BOLEZEN – Je oblika intraepitelijskega karcinoma. Pri Pagetovi bol. vulve večinoma ni predhodnega karcinoma (za razliko od bol. v dojki). Občasno jo spremlja T, ki vznikne iz bližnjih struktur (žlez znojnic). Večinoma izhajajo iz napačnega razvoja epitelijskih progenitornih celic. Klinično so to vnetnemu tkivu podobna žarišča (redči plaki), ki se lahko zamenjajo za dermatitis. Histološko so to velike epiteloidne cel., ki infiltrirajo epitelij in lahko vsebujejo mucin (PAS+). Lahko ostanejo v epiteliju več let brez širjenja. Če je poleg Paget prisoten še kak tumor, Pagetove celice hitro metastazirajo lokalno in tudi v distalne dele v 2-5 letih.

MELANOM VULVE – Zelo agresivni T; predstavljajo 3-5% vseh T vulve. Na začetku so lahko celice razpršene in so podobne Pagetovi bolezni, vendar niso obdane z mukopolisaharidi. Histološko so enaki kot v koži, prognoza pa je odvisna od globine, velikosti, drugih melanomov,...

VAGINAPrimarne bolezni so redke, največkrat vaginitis, kongenitalne napake in karcinom.

VAGINITIS – Je pogost problem, ki se kaže kot beli tok (levkoreja). Povzročitelji: bakterije, glive, paraziti. Največkrat pri dovzetnejših, ki so navadno imunsko oslabljeni: nosečnice, starejši, HIV, diabetiki… Candida albicans je normalno prisotna v 5% ljudeh in se razraste ob imunski oslabelosti ali okužbi z novim sevom. Povzroča gost bel tok. Trihomonas vaginalis je normalno prisoten pri 10%, vnetje pa povzroči ob okužbi z novim sevom. Povzroči sivo-zelen tok. Prisotno je nespecifično vnetje omejeno na povrhnjo skvamozno sluznico (ni invazije). Lahko se pojavi tudi nespecifični atrofični vaginitis pri starejših ženskah s predhodno atrofijo in stanjšanjem skvamoznega epitelija.

VAGINALNA INTRAEPITELIJSKA NEOPLAZIJA (VIN) IN SKVAMOZNI KARCINOM – Izredno redko; pogostejše po 60. letu. Velikokrat prej obstoječa ali sočasna CIP ali karcinom mat. vratu. V večini primerov povezanih s HPV je prekurzor VIN. Pri 50% invazvnih skv. k. najdemo HPV. Pri otrocih v najstniških letih, katerih matere so jemale dietilstilbestrol med nosečnostjo, se lahko pojavi vaginalni svetlocelični adenokarcinom. Pogosteje se pojavijo male glandularne mikrocistične inkluzije v vaginalni sluznici – vaginalne adenoze, ki so benigne, vendar se iz njih lahko razvije svetlocelični adenokarcinom.

BOTIROIDNI SARKOM – Je redka oblika embrionalnega rabdomiosarkoma, ki ga najdemo predvsem pri punčkah mlajših od 5 let. Makroskopsko je to polipoidna masa, ki zapolne vagino (kot grozdje se razteza iz vagine), mikroskopsko pa je sestavljena iz majhnih celic s fibromiksomatozno stromo in rožnato citoplazmo. Po navadi so lokalno invazivni. Večji tumorji povzročijo obstrukcijo urinarnega trakta.


- 159 -

CERVIKSMora predstavljati pregrado za mikrobe in zrak, ampak spustit čez menstruacijo in otroka – “no small wonder it is often the seat of disease”. Najpogostejša so vnetja (cervicitis) in ploščatocelični karcinom.

CERVICITIS – Razvoj transformacijske cone (lepa slikca str. 717) visokoprizmatski epitelij raste navzol in je viden kot rdeča in vlažna cona – kar pa ni erozija. Meja je vidna na eksocerviksu. Nato ta epitelij spet preraste skvamozni epitelij. Pri tem lahko zapre endocervikalne žleze in tvorijo se Nabotijeve ciste (ki jih oblaga visokopriz. mukus izločajoči ep.). V tranzicijski coni je lahko prisotno blago vnetje, predvsem zaradi ∆pH in mikroorganizmov. Cervicitis delimo na infekcijski in neinfekcijski. Infekcijski je posledica normalne flore (enterokoki, streptokoki, stafilokoki, E. coli) ali eksogenih (Chlamydia trahomatis, Ureaplazma, T. vaginalis, Candida, N.gonorrhoeae, HSV, HPV). Klamidija predstavlja 40% vseh cervicitisov. Herpetične inf. so lahko tudi smrtne za novorojenčka.

Morfologija:• Nespecifični: akuten se pojavlja le pri ženskah po porodu (by stafilokoki in streptokoki). Kronična oblika

je bolj razširjena in se imenuje nespecifični cervicitis.• Specifični obsegajo ulceracije zaradi herpes virusov, klamidije. Kronični sestavljajo vnetje in epitelijska

regeneracija (pri vseh ženskah v reproduktivnem obdobju). Epitelij lahko kaže znake reaktivne hiperplazije. V končni fazi prizmatski ep. ploščatocel. metaplazira.

Klinični potek: se kaže kot povečan beli tok, največkrat se ga naključno odkrije. Ni prekancerogen.

CIN – Cervikalna epitelijska neoplazija (CIN), je dober napovedni dejavnik za razvoj ploščatoceličnega karcinoma v cerviksu. CIN I – displastične disorientirane celice okupirajo manj kot eno tretjino debeline skvamoznega epitelija nad bazalno lamino (v nekaterih celicah je prisotna koliocitna sprememba [HPV – okužba]). CIN II – displastične disorientirane celice, ki zavzemajo med eno tretjino in eno polovico epitelija nad bazalno lamino. CIN III – Displastične, disorientirane celice zavzemajo celotno debelino epitelija, ampak bazalna membrana je nedotaknjena; tako spremembo imenujemo tudi “in situ carcinom”. S pomočjo Pap barvanja, lahko zaznamo prisotnost atipičnih celic v brisu, t.i. skvamozna intraepitelijska lezija (SIL). CIN I je po navadi povezan z nizko-rizično skvamozno intraepitelijsko lezijo (LSIL); dočim sta pa CIN II in III povezana z t.i. visoko-rizično skvamozno intraepitelijsko lezijo (HSIL). HSIL razmazi so povezani z okužbami z bolj visoko rizičnimi HPV-virusi → pride do izražanja E6/E7 onkogenov, prisotno je tudi povečano izražanje p16. Take lezije imajo večje tveganje za napredek v invazivni karcinom.

PLOŠČATOCELIČNI KARCINOM CERVIKSA – Makroskopsko se cervikalni karcinom kaže, kot rdeče-rumenkasta masa, ki raste eksofitično (nad okoljnim epitelijem). Prekurzor ploščatoceličnega karcinoma cerviksa je CIN. 5-letno preživetje ob odkritju CIN-a (omejen je na bazalno membrano), je 100%. Karcinom gradiramo: 1.) stadij Ia – mikroinvaziven karcinom (5-letno preživetje je več kot 95%), stadij Ib – neoplazma je bolj invazivna, ampak je še vedno omejena na cerviks (5-letno preživetje je 80-90%), 2.) stadij II – karcinom se razširi preko cerviksa, ampak ne preko pelvične stranske stene (5-letno preživetje je 75%), 3.) stadij III – karcinom se je razširil na pelvično steno (5-letno preživetje je manj kot 50%), 4.) stadij IV – cervikalni karcinom, ki je prizadel ali mehur, ali rektum, ali pa se je razširil že ven iz pelvisa (preživetje pri tej fazi je okoli 5%). Večina cervikalnih karcinomov je mikroskopsko sestavljenih keratinizirajočih (lahko tvorijo keratinske bisere, ki so ujeti v tumorskih gnezdih), ali ne-keratinizirajočih (večina) skvamoznih celic. Manj kot 5% jih je sestavljenih iz nediferenciranih ali nevroendokrinih celic. Adenokarcinomi so nepogosti. Clear-cell karcinomi so pogosti predvsem po predhodni izpostavitvi DES-u.

UTERUS

AKUTNI ENDOMETRITIS – Pri akutnem endometritisu, pride do infiltracije endometrialnih žlez in strome z nevtrofilci. Akutni endometritis je najpogosteje komplikacija poroda (najpogostejši povzročitelji so B-streptokoki, ali pa S. aureus). Prav tako ostanki ploda in njegovih membran povečajo verjetnost za akutni endometritis.

KRONIČNI ENDOMETRITIS – V endometrialni stromi je prisoten limfocitni infiltrat. Blag kronični endometritis je prisoten, če je ustavljena intrauterina naprava (blago vnetje, ki ga povzročijo nekatere naprave, deluje spermicidno in sekundarno preprečujejo implantacijo). Resnejše kronično vnetje je po navadi prisotno po porodu (zaradi zadržanih produktov koncepcije), po splavu, ali pa v sklopu kronične pelvične vnetne bolezni, lahko pa je idiopatski (⅙). Te pacientke imajo pelvično bolečino, vročino, vaginalni izcedek, lahko pride celo do neplodnosti). Pri pacientkah z diseminirano tuberkulozo, lahko pride do granulomatoznega endometritisa.

ADENOMIOZA – Vraščenje endometrija več kot 2 mm od stratum bazalis v miometrij (v miometriju so prisotne endometrialne žleze z ali brez strome), se šteje za adenomiozo. Ker te žleze po navadi sestojijo iz


- 160 -

endometrijskega stratum basale, po navadi ne pride do krvavitev v adenomiozah. Pride lahko do povečanja maternice, menoragije (prevelike krvavitve v menstrualnem obdobju), dismenoreje in pelvične bolečine.

ENDOMETRIOZA – Je stanje, pri katerem se endometrialne žleze in stroma nahajajo izven uterusa. Ima jo okoli 10% žensk. Pogoste lokacije, na katerih se nahaja endometrioza so: ovariji, uterini ligamenti, rektovaginalni septum, pelvični peritonej in brazgotine nastale po lapartomiji (lahko celo v apendiksu in vagini). V fokusih endometrioze so pogoste t.i. endometriotske “čokoladne” ciste. Zaradi krvavitev (katerim je endometrioza izpostavljena), pride do tvorbe cističnih votlin, v katerih nato iz krvi nastane hemosiderin, ki ima čokoladno (rjavo-črno) barvo. Mikroskopsko se v endometriozi nahajajo endometrialne žleze in stroma. Obstaja več teorij o nastanku endometrioze: 1.) regurgitacija menstrualnega tkiva ven iz jajcevodov in implantacija na peritonej, 2.) metaplazija koelomičnega epitelija, 3.) diseminacija endometrialnega tkiva preko ven in limfe. Klinično je prisotna dismenoreja, dispareunija, pelvična bolečina in neplodnost. V fokusih endometrioze je prav tako povečano tveganje za nastanek endometrialnega karcinoma.

DISFUNKCIONALNA KRVAVITEV V MATERNICO IN ENDOMETRIJSKA HIPERPLAZIJA:• menoragija: ↑ ali podaljšana krvavitev, med perjodo• metroragija: iregularna krvavitev med dvema perjodama• ovulatorna krvavitev (intermenstrualna)• postmenopavzalna

Vzroki so polipi, leiomiomi, endometrijski karcinom, karcinom cerviksa, endometrioza in disfunkcionalna krvavitev v maternico ter endometrijska hiperplazija. DISFUNKCIONALNA MATERNIČNA KRVAVITEV:Je posledica napake v funkciji rodil. Je več možnosti:

• nezmožnost ovulacije: anovulatorni cikeli so pogosti na začetku in koncu reproduktivnega obdobja; disfunkcija osi hipotalamus–hipofiza–adrenalke, ščitnice, lezije v jajčniku, ki proizvaja estrogen, neprehranjenost, debelost, stres… → preveč estrogena, glede na progesteron → maternica preide v proliferativno fazo, ne sledi pa sekrecijska. Žleze so lahko cistične ali neurejene v pomankljivi stromi (ker ni progesterona) – lahko pride do kolapsa endometrija in rupture spiralne arterije in krvavitve.

• nezadostna lutealna faza: korpus luteum ne proizvaja zadosti progesterona, odmaknjena je sekretorna faza.

• kontracepcija in krvavitev: stari pripravki• napake endometrija: kronični endometritis, endometrialni polipi, submukozni leiomiom

ENDOMETRIJSKA HIPERPLAZIJA – Preveč estrogena glede na raven progestina ob dovolj dolgem povečanju povzroči hiperplazijo, ki je glede na arhitekturo in atipijo lahko enostavna ali kompleksna ali atipična, odvisno od količine in trajanja izpostavitve. Lahko vznik karcinoma endometrija (pri atipični 20%). Vzroki za povišan estrogen: napaka pri ovulaciji, preveč estrogenih steroidov, policistični ovariji z Stein-Leventhalovim sindromom, kortikalna stromalna hiperplazija, tumorji granulozne thecae, debelost (mašč. tkivo spremeni steroidne prekurzorje v estrogene). Lahko se razvije v adenokarcinom ali pa je vzrok iregularnih krvavitev. TUMORJI ENDOMETRIJA in MIOMETRIJANajpogostejši T telesa maternice so: endometrijski polipi, leiomiomi, endometrijski karcinomi

ENDOMETRIJSKI POLIP – So benigne lezije, ki so lahko sestavljene iz funkcionalnega endometrija, večina pa jih je povezanih z endometrijsko hiperplazijo. Veliko so med 0,5 in 3 cm. Tveganje za nastanek polipov je povečano pri ženskah, ki so bile zdravljene tamoksifenom (z njim zdravimo raka dojk, ki je pozitiven na estrogenski receptor). Redko se iz teh polipov lahko razvije endometrijski karcinom.

LEIOMIOM – Je benigni tumor, ki vznikne iz celic gladkega mišičja. Pojavi se lahko povsod tam, kjer se nahaja gladko mišičje (npr. prebavila, žile, koža), daleč najpogosteje pa ga srečamo v maternici. So čvrsti in so najpogostejši benigni tumorji pri ženskah (30-50%) v reproduktivni dobi (1 od 4 žensk po 30. letu). Pogostejši pri črnkah (genetske ∆). Estrogeni in oralni kontraceptivi pospešujejo rast. Po menopavzi se skrčijo. So monoklonski, pri 40% so prisotne kromosomske nepravilnosti

Morfologija: sivo-bel, čvrst, ostro omejen, neinkapsuliran, velik od nekaj mm do > 30 cm, z značilno snopičasto zgradbo. Največkrat so multipli. Lahko so intramuralni (myoma intramurale) submukozni ali subserozni. Submukozni so lahko pecljati in se bočijo v svetlino maternice. Subserozni lahko razvijejo povezave z drugimi organi (se osvobodijo od maternice) in postanejo pritrjeni nanje in od njih črpajo kri in prehrano - parazitski leiomiomi. Med nosečnostjo se zaradi delovanja spolnih hormonov naglo ↑. Večji lahko vsebujejo koščke ishemične nekroze, cističnih zmehčanin, krvavitve. Nekroze se lahko utekočinijo, zato nastanejo psevdociste. Po menopavzi postanejo zmanjšani, fibrozni ali kalcificirani, redko spontano izgine. Mikroskopsko: podolgovate, vretenaste celice gladkih mišič, ki potekajo v različnih smereh. Celice imajo eozinofilno citoplazmo in centralno


- 161 -

ležeča podolgovata, paličasta, na koncu zaobljena jedra, ki so podobna cigari. Na prečnem prerezu so celice in jedra okrogli. Značilna je regimentacija jeder (drugo ob drugem). Stroma: vezivo s krvnimi žilami, ki se med mišičnimi vlakni v preparatih, obarvanih s HE obarva svetlo rožnato. V preparatih, ki so obarvani po metodi van Gieson je vezivo živo rdeče, gladke mišične celice pa so rumene.

Klinični potek: so večinoma asimptomatski, lahko so vzrok menoragije z ali brez metroragije. Velike mase so lahko tipne. Zelo redko alterirajo v sarkome. LEIOMIOSARKOM:Vznikne de novo iz mezenhimskih celic miometrija, so za razliko od leiomiomov solitarni:

• 10-20% sarkomov mehkih tkiv; odrasli, ženske,• je maligen tumor mehkih tkiv, čigar celice kažejo gladkomišično diferenciacijo. Glede na mesto vznika

razdelimo leiomiosarkome v:o globoke (npr. retroperitonealni oz. leiomiosarkomi globokih mehkih tkiv okončin) – ob odkritju

so lokalno ponavadi tako razširjeni, da kirurška odstranitev ni več mogoča. Povezani so z visoko smrtnostjo (velikost, zasevki), saj je triletno preživetje le 25%,

o superficialne (kutani in subkutani leiomiosarkomi) – superficialni in kutani so majhni in imajo dobro prognozo. Subkutani so po kliničnem poteku bolj podobni globokim leiomiosarkomom, saj se pogosto lokalno ponovijo, zasevajo v 50% in imajo 30-50% smrtnost.

Morfologija: makroskopsko so lahko zadebeljene mase, ki infiltrativno rastejo v steno; polipoidni, ki segajo v svetlino; ali podobni leiomiomom. Lahko so dobro diff. (podobni leiomiomu) ali zelo anaplastični nediferencirane. Diagostične značilnost: nekroze (drugačne kot pri leiomiomu), citološka atipija, mitotična aktivnost. (mioze same, so lahko prisotne tudi pri leiomiomu).

Klinično: po odstranitvi je pogosta ponovitev, veliko jih metastazira (pljuča) → 5-letno preživetje 40%.

KARCINOM ENDOMETRIJA: Je najpogostejši T ženskega genitalnega trakta. Med 55-65 letom, redko pred 40 letom. Večja verjetnost je povezana z: 1. debelostjo (več estrogena), 2. diabetesom, 3. hipertenzijo, 4. neplodnostjo. Najpomembnejši vzrok je ↑ koncentracija estrogena (nevarnost odvisna od trajanja in doze – T jačnika, kontraceptivi). Rizični dejavniki so enaki kot pri endometrijski hiperplaziji. Nekateri karcinomi tudi vzniknejo iz te spremembe – endometrioidni karcinomi. Pogostejši je pri ženskah s karcinomom dojke (and vice versa). Dva familial cancer sindroma ↑ tveganje za endometrioidni tip: 1. sin. dednega nepolipoznega raka kolona; 2. Cowden sindrom (multipli hamartomi). Patofiziološka različica je serozni karcinom – tipično vznikne iz atrofije, včasih iz endometrijskega polipa. (Obstajajo tudi redkejši serozni in svetlocelični karcinomi, ki so isti kot tumorji iste vrste v ovarijih.)

Morfologija: endometrioidni karcinomi so podobni normalnemu endometriju in rastejo eksofitično ali infiltrativno. Kažejo različne diferenciacije: mucinozno, tubulno, skvamozno (občasno adenoskvamozno). Izhajajo iz sluznice in infiltrirajo miometrij in žilne svetline ter metastazirajo v regionalne bezgavke. Gradusi od 1-3 in stadiji od 1-4: stadij 1: v korpusu; stadij 2: vpleten tudi cervix; stadij 3. metastaze v pelvisu; stadij 4. distalne metastaze v organih. Obstaja tudi oblika sinhronega endometrioidnega karcinoma v endometriju in ovariju hkrati. Gre za dve ločeni leziji in ima boljšo prognozo. Serozni: papilarni, večja atipija, slabo diferencirani, agresivni. Običajno adenokarcinom, ki raste eksofitično v maternično votlino in jo izpolni z belkastim in krhkim tkivom. Dolgo ostaja omejen na maternično votlino in razmeroma pozno vrašča v mišično steno, po daljšem času pa prodre v serozo. Lahko se širi v jajcevode, jajčnike in po peritoneju, zaseva pa predvsem limfogeno.

Klinično: levkoreja in neredne krvavitve v postmenopavzalnih ženskah, kar kaže na erozijo in ulceracijo endometrija. Z napredovanjem postane maternica tipna in se zaradi infiltracije T lahko pritrdi na okoljnje organe. Na srečo pozno metastazira. 5-letno preživetje: s.1 (90%), s.2 (40%), s.3 (< 20%). Preko jajcevodov se lahko širijo v peritonealno votlino.

JAJCEVODINajpogosteje se zgodi vnetje, sledi izven maternična nosečnost, endometrioza in redki primarni tumorji. Vnetje največkrat povzročajo klamidija, mikoplazma, gonokoki, streptokoki, stafilokoki, TBC. Negonokokne inf. so bolj invazivne → penetracija jajcevodov in hematogen razsoj v meninge, sklepe, zaklopke. TBC se večinoma pojavi v kombinaciji z endometritisom. Salpingitisi se kažejo kot vročina, bolečina v pelvisu, razširjeni jajcevodi, sekrecije in vnetno poškodovane celice. Adherenca na jajčnik ali ligamente povzroči nastanek tuboovarijskega abscesa. Obstrukcija ali poškodba tube lahko privede do sterilnosti. Pojavljajo se tudi primarni adenokarcinomi (papilarni serozni in endometrioidni) → ↑ pri BRCA mutaciji.


- 162 -

OVARIJI

FOLIKULARNE IN LUTEALNE CISTE – So zelo pogoste anomalije. Nastanejo iz nerupturiranih Grafovih foliklov ali rupturiranih foliklov, ki so se takoj zacelili. Ciste so multiple do 1,5 cm in vsebujejo prozorno tekočino. Lahko postanejo večje (4-5cm) in tipne ter izvor bolečine. Ko so male, jih obdaja granuloza ali pa lutealne celice, s kopičenjem tekočine in ↑ pritiska pa pride do atrofije teh celic. Lahko rupturirajo in povzročijo intraperitonealne krvavitve in simptom akutnega abdomna.

POLICISTIČNI OVARIJI = STEIN-LEVENTHAL SINDROM – Pojavi se oligomenoreja, poraščenost po moškem tipu, debelost, kot posledica povečane sinteze androgenov in tudi estrogenov v multiplih cistah v ovarijih. Ovariji so skoraj 2x večji, z gladkim korteksom in številnimi subkortikalnimi cistami. Tunica externa je fibrozno zadebeljena– kortikalna stromalna fibroza, pod njo so številne ciste, obdane s celicami granuloze s hipertrofično in hiperplastično luteinizirano theko interno. Ni rumenega telesca. Prevelika je produkcija androgenov, LH in zmanjšana produkcija FSH. TUMORJI OVARIJEVSo 5. najpogostejši T žensk in 5. najpogostejši vzrok rakave smrti pri ženskah (ZDA). So izjemno raznoliki zaradi treh različnih vrst celic v ovariju: multipotentnega epitelija, totipotentne zarodne celice in multipotetne stromalne celice. 90% malignih T predstavljajo T epitelija; 20-30% T jajčnika (10% malignih) pa T stromalnih in zarodnih cel.

Patogeneza: večjo možnost imajo ženske, ki še niso rodile in ženske, ki imajo družinsko predispozicijo. Do 10% je družinskih. Ostali so sporadični. Gre za napake v različnih genih: BRCA1, BRCA2 (tudi pri raku dojke), ERBB2, K-RAS, TP53. Dolgo jemanje oralnih kontraceptivov še celo ↓ tveganje. POVRHNJI EPITELIJSKO-STROMALNI TUMORJIIzhajajo iz izoprizmatskega ep. (iz mezotelija, ki pokriva jajčnik). Ponavljajoče ovulacije in brazgotinjenje »potegne« površinski ep. v skorjo jajčnika → tvorba majhnih cist. Benigni so ponavadi cistični (cistadenomi), ali z komponentami strome (cistadenofibromi). Maligni so alahko cistični (cistadenokarcinomi) ali trdni (karcinomi). Lahko so tudi T nizkega malignega potenciala (so manj invazivni kot maligni). SEROZNI TUMORJI So najpogostejši tumorji ovarijev. Benigni med 30-40, maligni med 45-65 letom. 60% je benignih, 15% mejnih in 25% malignih. Lahko so čvrsti, navadno pa so cistični – cistadenomi ali cistadenokarcinomi.

Morfologija: makroskopsko so lahko mali, največkrat pa so okrogli, cistični in veliki do 40cm. 25% benignih je bilateralnih. Pri benignih je serozna površina gladka in bleščeča v nasprotju z malignim, kjer je serozna površina nagubana (predstavlja infiltracijo raka v serozo ali skozi njo). Majhni imajo lahko le eno votlino, večji so ponavadi mulilokulirane tvorbe (s septami, ki ločujejo votline). Cistični prostori so polni prozorne serozne tekočine in včasih tudi mukusa. Polipoidni in papilarni podaljški segajo v svetlino cist in so pogostejši in izrazitejši pri malignih tumorjih.

• Benigni: cisto pokriva enoskladni visokoprizmatski epitelij (migetalčne in sekretorne cel.). Pogosta so psamomska telesca (koncentrično laminarne kalcificirane sekrecije).

• Karcinom: anaplazija epitelija in invazija strome. Papilarne formacije so zapletene in večplastne z invazijo središčne fibroze z gnezdi ali popolnoma nediferenciranimi plastmi malignih celic. Širijo se v regionalne bezgavke, hematogen in limfogen razsoj je redek.

• T nizke stopnje malignosti: rahla anaplazija epitelija in majhna invazija v stromo. Lahko se širijo v peritonej, metastaze so večinoma neinvazivne.

Karcinomi omejeni na ovarij; 5-letno preživetje je 70%, če so penetrirali kapsulo: 10-letno preživetje 13%.... MUCINOZNI TUMORJISo podobni seroznim; le da celice izločajo mucin. Pojavljajo se prav tako med 30-40 letom. So pa manj pogosto maligni (cistadenokarcinomi) – 10%, 10% mejnih in 80% benignih.

Morfologija: redkeje so bilateralni. Makroskopsko so isti kot serozni, le da je vsebina cist mukusna. So pogosteje večji in multilokularni, papilarne formacije so redke, ni psamomskih telesc. Znaki malignosti: papilarni izrastki, penetracija seroze in čvrsta področja. Histološko so lahko trije tipi. Prva dva se ne razlikujeta in vsebujeta T z endocervikalnim in intestinalnim epitelijem. Intestinalni tip je vedno prisoten pri mucinoznih T nizke stopnje malignosti in cistadenokarcinomih. Tretji tip je müllerian mucinozni karcinom – je endometrijski tumor z mucinozno diferenciacijo. Ruptura lahko povzroči razlitje mukusa po peritoneju – (implantacija T cel. vperitonej) → psevdomixom peritoneja. V večini primerov je psevdomixom posledica metastaz tumorjev iz prebavil, predvsem slepiča. Značilnosti metastaz iz GIT (Krunkerbergov T): bilateralna vpletenost, inf. strome z majhnimi žlezami, »umazana« nekroza. Prognoza je boljša kot pri seroznem tumorju.


- 163 -

ENDOMETRIOIDNI TUMORJI – So lahko solidni ali cistični, včasih se razvije T, ki sega iz stene endometriotske ciste, polne čokoladne tekočine. Mikroskopsko jih razlikujemo po tvorbi endometrijskih žlez (podobnih endometrijskim). Največkrat so maligni, obstajajo pa tudi benigni in mejni. V 30% so bilateralni, 15% jih ima hkratni endometrijski karcinom.

BRENERJEV TUMOR – So redki, benigni, čvrsti, unilaterlani, z bogato stromo in gnezdi prehodnega epitelija (kot v urinarnen traktu). Gnezda so lahko cistična, odeta v visokoprizmatski mukus izločajoči epitelij. Je enkapsuliran, siv in velik do 20 cm. Nastane iz povrhnjega epitelija ali iz prehodnega epitelija, ki se ujame v germinalni greben. Redko so prisotni kot noduli v mucinoznem cistadenomu. So predvsem benigni, lahko tudi maligni in mejni. OSTALI TUMORJI OVARIJEV – Niso iz povrhnjega epitelija ampak iz → zarodnih celic: disgerminom, horiokarcinom; celic sex-cord: granuloza-theca cell, thekoma-fibroma, Sertoli-Leydig cell; metastaze v ovariju TERATOMI – Do 20% tumorjev ovarijev. Nastanejo zgodaj v prvih 20 letih in mlajša je bolnica, večja je možnost za malignost. Večina je benignih (zrelih), cističnih teratomov. BENIGNI (ZRELI) CISTIČNI TERATOMI – Diferenciacija totipotentnih cel. v zrelo tkivo: ekto/endo/mezoderm. So posledica ektodermalne diferenciacije totipotentnih matičnih celic. Največkrat se odkrijejo naključno o radiografijah pri mlajših ženskah zaradi prisotnih kalcifikacij. So v 90% unilateralni, pogostejši na desni strani in redko presežejo 10cm. Cista je na površini pokrita z gladko, lesketavo serozo in je testasto mehka. Na prerezu je tanka stena znotraj odeta z neprozornim nagubanim epidermisom. Na prerezu so polne lojaste vsebine, las, epidermisa, zob, pojavljajo pa se tudi kost, hrustanec, bronhialni, GIT epitelij… Včasih povzročijo neplodnost in v 1% maligno alterirajo v obliki skvamoznega karcinoma. Lahko pride do torzije (10-15%), kar pripelje do nujnega kirurškega posega. NEZRELI MALIGNI TERATOMI – Se pojavijo pri okoli 18 letih, se razlikujejo od zrelih teratomov. So čvrsti na prerezu in vsebujejo predele nekroze. Redko so prisotne ciste, ki so podobne zrelemu teratomu s hrustancem, lasmi… Mikroskopsko gre za predele zrelega ali težko prepoznavnega diferenciranega hrustanca, kosti, mišice in drugih struktur. Prisotni so fokusi nevroepitelijske diferenciacije, kar pripelje do visoke agresivnosti in hitrega metastaziranja. SPECIALIZIRANI TERATOMI – Lahko se pojavi struma ovarii, ki je tkivo ščitnice v ovariju in povzroči hipertiroidizem. So čvrsti, mali, unilateralni, rjavi tumorji. Lahko se pojavi tudi karcinoid s paraneoplastičnim sindromom. Lahko pa sta prisotna oba hkrati. Vse skupi je zelo redko. KLINIČNO – TUMORJI OVARIJEVSo največkrat asimptomatski in se odkrijejo na rutinskih ginekoloških pregledih ali ob tolikšnem povečanju, da povzročajo GIT, urinarne težave in bolečino. Fibromi in maligni serozni lahko povzročijo ascites zaradi metastaz in tako so delčki tumorja prisotni v tekočini ascitesa. Mucinozni lahko povzročijo psevdomiksom peritoneja, hormonsko funkcionalni pa lahko povzročijo endokrinopatije. Zdravljenje je slabo razvito in neučinkovito.

BOLEZNI NOSEČNOSTI

VNETJA IN INFEKCIJE POSTELJICE• Ascendetne infekcije so največkrat bakterijske in povzročijo prezgodnji porod ali prezgodnjo rupturo

membran. Mikoplasma, Candida, bakterije vaginalne flore. Horioamnion vsebuje polimorfonuklearen (NG) inflirtrat, edem, kongestijo žil – akutni hirioamnioinitis. Če se infekcija razširi tudi v popkovnico in viluse placente pride do aktutnega vaskulitisa in vilitisa.

• Hematogena infekcija: redko; najpogosteje so prizadeti vilusi – vilitis. Sifilis, TBC, listerioza, toksoplazmoza in razni virusi. Transplacentarne infekcijo povzročijo TORCH kompleks pri plodu.

EKTOPIČNA NOSEČNOSTJe vgnezdenje oplojenega jajčeca kjerkoli na nenormalnem mestu. Pri 1% nosečnosti; 90% v jajcevodih, sledi abdominalna votlina, intrauterini del jajcevodov, jajčniki. Lahko jo povzroči obstrukcija jajcevodov (v 50% posledica kroničnega salpingitisa z brazgotinjenjem, sledijo T ali endometrioza). Nosečnost v ovarijih sledi takojšnji oploditvi jajčeca po predrtju folikla.

Morfologija: povsod gre za dokaj normalen potek nosečnosti s tvorbo placente in fetusa. V abdomnu lahko pride celo do donositve. V jajcevodih posteljica vdira v steno in jo predre ter povzroči intratubalno ali intraperitonealno krvavitev ali oboje. Jajcevodi so raztegnjeni, v njih je strjena kri s sivo placento. Histološko so vidni vilusi. Redkeje se placenta slabo pritrdi na steno, kar povzroči odmrtje ploda in razgradnjo in resorbcijo snovi.


- 164 -

Klinični potek: do rupture lahko poteka normalno. Prav tako so povišani vsi hormoni placente. Endometrij se temu primerno spreminja. Ruptura pripelje do hude bolečine, krvavitve in akutnega abdomna, ki potrebuje takojšnjo kirurško oskrbo.

BOLEZNI TROFOBLASTA:Predstavljajo jih trije različni tumorji. Benigna hidatidna mola, invazivna mola in zelo maligen horiokarcinom. Vsi izločajo hCG, največ horiokarcinom. hCG je tudi marker za uspešnost zdravljenja HIDATIDNA MOLAJe voluminozna struktura iz nabreklih in cistično razširjenih horionskih vilusov, ki so pokriti z atipičnim horionskim epitelijem.

• popolna (kompletna): jajčece brez kromosomov + 1/2 semenčici (46XX, 46XY) → le očetovi kromosomi:

o je dobro pritrjena na notranjo steno maternice,o ni embriogeneze, zato ni fetalnih delov, le proliferacija resic posteljice (cito- in sinciciotrofo.),

nabreknejo → mehurčki (nekaj mm do velikosti jajca) z bistro tekočino, povezani (grozd),o vsi vilusi so abnormalni,o centralna stroma ni vaskularizirana in je miksomatozna in edematozna,o včasih bujno razmnoževanje citotrofoblastnih celic na površini resic, ki prodrejo skozi deciduo v

miometrij, lahko tudi do seroze (invazivna mola),o lahko razvoj malignega T horiokarcinoma (2-3%),

• Nepopolna (inkompletna): jajčece + 1 diploiden spermij ali 2 haploidna; običajno je tri- ali tetraploidnao poleg placentarnih delov prisotno vsaj nekaj fetalnega tkiva,o fokalna proliferacija in edem le nekaterih vilusov,o horiokarcinom se ne razvije.

Pojavljajo se pred 20 in po 40 letom. Značilno je izločanje hCG tudi v odsotnosti fetalnega tkiva ali fetalnih srčnih tonov.

Klinično: So večinoma asimptomatske. INVAZIVNA MOLA – Je kompletna mola, ki je invazivna, vendar ne tvori metastaz. Prisotni so hidropski vilusi, ki penetrirajo v steno maternice in povzročajo krvavitev, ki je lahko smrtno nevarna. Lokalno se lahko širijo v ligamentum latum, vagino… Mikroskopsko je epitelij hiperplastičen z atipičnimi spremembami in proliferacijo kuboidnega in sincicijskega dela. Hidropski vilusi lahko embolizirajo druge organe, vendar ne tvorijo metastaz. Odstranitev je navadno nepopolna in tako ostane zvišana konc. hCG. HORIOKARCINOMZelo invaziven T iz trofoblastnega epitelija ali zarodnih celic gonad (=kličnih cel. testisa/jajčnika). Lahko vznikne tudi ekstragenitalno v povezavi z ektopično nosečnostjo ali v sklopu germinativnih tumorjev v mediani liniji (na primer v mediastinumu, možganih). V maternici ima ugodnejšo napoved kot v modu. Pred 20 in po 40 letom. 1/25.000 nosečnosti. Redek v Z svetu in pogostejši v Afriki in Aziji. V 50% je posledica kompletne hidatidne mole, 25% splava, sledi ektopična nosečnost in normlana nosečnost. Značilen je rjav, krvav izcedek ob povišanih titrih hCG in normalno veliki maternici (bi bila povečana pri moli). Titri hCG so mnogo višji kot pri moli.

Morfologija: hitro rastoč, mesnat, mehak z obsežnimi krvavitvami in nekrozami. Lahko so tako obsežne, da se primarni T razgradi in ostanejo samo metastaze. Zelo hitro prodira v miometrij in žile. Normalni vilusi niso prisotni (za razliko od mol); T je samo epitelijski iz anaplastičnega cito- in sinciciotrofoblasta.

Klinično: hitro hematogeno zasevajo, največkrat v pljuča (50%), vagino (30-40%), možgane, jetra, ledvice. Limfogeno ne zasevajo. Kemoterapija je zelo učinkovita, v nasprotju s horiokarcinomom v gondah. Verjetno gre za pomoč imunskega sistema, ki se odzove na očetove – tuje antigene, ki pa jih v horiokarcinomih, ki vzniknejo v gonadah ni. TROFOBLASTNI TUMOR POSETLJICE – Iz trofoblastov posteljice in so diploidni. Malo ↑ hCG, proizvajajo human placental lactogen. So nenevarni, če so omejeni na endometrij. Slab odziv na kemo. PREEKLAMPSIJA, EKLAMPSIJA (TOXEMIJA V NOSEČNOSTI)Peeklampsija je hipertenzija s proteinurijo in edemom v tretjem trimestru nosečnosti. Pojavi se posebej pogosto pri prvi nosečnosti po 35 letu. Pojavijo se tudi krči (eklampsija). Včasih so temu rekli toksemija nosečnosti, vendar ni dokazov o prisotnosti kakršnega koli toksina. Pojavi se lahko DIC, z vsemi svojimi posledicami in zato je eklampsija lahko smrtna. Sprožilni dejavniki so neznani, verjetno pa gre za slabšo perfuzijo placente, zaradi nezadostnega razvoja spiralne arterije. Normalno v tretjem trimestru mišično-elastično steno spiralne arterije


- 165 -

zamenja fibrozni material, ki dopušča dilatacijo → razširjenje v sinusoide. Pri eklampsiji se to ne pojavi, arterije ostanejo ozke in pride do ishemije, kar pozvroči:

• večjo možnost infarktov,• zmanjšano sintezo vazodilatatorjev iz trofoblasta, ki navadno nasprotujejo zanki renin-angiotenzin-

aldosteron, kar povzroči hipertenzijo,• ishemična placenta tvori trombogene substance za razvoj DIC.

Morfologija: spremembe so odvisne od obsega in so najbolj vidne na placenti:• infarkti: pogostejši in obsežnejši kot pri norm. nos.,• retroplacentarne krvavitve,• vilusi prezgodaj dozorijo (edem, hipovaskularnost, sincicijski epitelijski vozli),• akutna ateroza spiralnih arterij (zadebelitev in fibrinoidna nekroza sten žil s fokalnim kopičenjem lipidov

in makrofagov ter limfocitov).Multiorganske spremembe: so posledice DIC in so najbolj vidne v ledvicah s fibrinskimi trombi v glomerulnih kapilarah in endotelijskim nabrekanjem ter mezangijsko hiperplazijo. Nastane fokalni glomerulitis. Lahko se zmanjša tok v korteks, kar povzroči nekroze, ki so lahko bilateralne in smrtne. Trombi in mikrokrvavitve se pojavlajo tudi drugod, v možganih, hipofizi, srcu in drugje.

Klinično: v 24. tednu se pojavi edem, proteinurija, povišan tlak. Pojavlja se oslabljena funkcija ledvic in krči (pri eklampsiji).

DOJKE

1. FIBROCISTIČNE SPREMEMBE (str 739; F:19-23)So posledica motenj sprememb na dojkah, ki se dogajajo fiziološko v okviru menstrualnega cikla. Večina jih nima večjega kliničnega pomena, razen tega, da povzročajo nodularnost, zato je potrebno, da jih ločimo od raka, saj so po navadi nezlovešče. Razlikovanje je težko, zagotovo lahko ločimo s pomočjo tanko-igelne biopsije, ali pa s kirurško biopsijo in histološkim pregledom preparata.

1.1. NEPROLIFERATIVNA SPREMEMBA (ciste in fibroza)Neproliferativna sprememba je najpogostejša sprememba, za katero je značilno povečanje fibrozne strome, dilatacija duktusov in formacija cist.

Morfologija: po navadi so ciste multifokalne in bilateralne. V diametru so med 1 in 5 cm in so izpolnjene s serozno tekočino. Lahko kalcificirajo. Epitelij, ki obdaja ciste, je kuboiden do visokoprizmatski in na nekaterih delih večplasten (str 740; F:19-24). Velikokrat so ciste obdane z velikimi poligonalnimi celicami z eozinofilno citoplazmo – t.i. apokrina metaplazija (skoraj vedno je benigna).

Ciste po navadi obdaja fibrozna stroma (ki je stisnjena) z limfocitnim infiltratom.

1.2. PROLIFERATIVNE SPREMEMBE

EPITELIJSKA HIPERPLAZIJATo so proliferativne spremembe v izvodilih prsi (redkeje so v lobusih), pri katerih lahko pride do izrazitih atipij in posledičnega tveganja za nastanek karcinoma.

Morfologija: po navadi so ob epitelijski hiperplaziji prisotne fibrozne in cistične spremembe. Duktusi so lahko (glede na stopnjo hiperplazije) izpolnjeni s kuboidnimi celicami, v katerih se lahko nahajajo glandularni vzroci (fenestracije [str.740; F:19-26]). Hiperplastične celice lahko postanejo podobne celicam duktalnega karcinoma in situ (t.i. atipična hiperplazija). Atipična lobularna hiperplazija se nanaša na hiperplazijo, pri kateri so celice podobne “in situ karcinomu”, vendar ne napolnijo več kot 50% acinusa ali lobusa (povečano tveganje za naszanek invazivnega karcinoma). Po navadi epitelijska hiperplazija ne povzroči nastanka otipljive mase.

SKLEROZNA ADENOZAMorfološko in klinično je lahko zelo podobna karcinomu. Riziko progresije v karcinom je le minimalen.

Morfologija: makroskopsko je lezija trda, podobna raku dojke. Histološko vidimo proliferacijo epitelijskih in mioepitelijskih celic v majhnih duktusih – nastanejo glandularni vzorci v fibrozni stromi (str 741; F:19-27). Zaradi glandularne proliferacije v stromalni fibrozi se ta lezija imenuje sklerozna adenoza. Fibrozno tkivo lahko popolnoma preraste lumen acinusov in duktusov in tako nastanejo solidni povezki celic.


- 166 -

2.VNETJASo redka in med akutnimi fazami povzročajo bolečino in nežnost udeleženih področij. Vnetja niso povezana s povečanim tveganjem za nastanek raka.

• Akutni mastitis – nastane, ko bakterije udrejo v prsno tkivo.o Morfologija: stafilokokna vnetja povzročijo nastanek abscesov, ki jih spremljajo akutne vnetne

spremembe. Velikokrat so majhni. Streptokokne okužbe se razširijo skozi celotne prsi in povzročajo bolečino, zatekanje…. Po navadi ne pride do brazgotinjenja (pri streptokoknih infekcijah).

• Mamarna ektazija – je nebakterijsko kronično vnetje z zgostitivijo sekrecij. Pride do dilatacije duktusov in lahko tudi do njihove rupture in posledičnih sprememb v okoljnem tkivu.

o Morfologija: vneto področje je trdno, v histološki rezini je v duktusih prisoten granularni derbis, ki lahko vsebuje levkocite (penaste makrofage – predvsem). Značilen je limfocitni infiltrat in občasni granulomi v periduktalni stromi.

o Ektazija mamarnih duktusov je pomembna, saj pride do strditve vsebine dojk in ugreznjenja kože oz. bradavic (enake spremembe povzročajo nekateri karcinomi, zato je potrebno ločiti).

• Travmatična maščobna nekroza – v dojkah postane očitna masa, ki je po navadi nastala zaradi poškodbe na tem delu dojke.

o Morfologija: na začetku je lezija majhna in dobro lokalizirana. Sestoji iz ekrotičnih maščobnih celic, ki jih obdajajo nevtrofilci in in penasti makrofagi. Kasneje pa lahko pride do fibrozne enkapsulacije in brazgotinjenja.

3. TUMORJI DOJK

3.1. FIBROADENOM – Najpogostejša benigna neoplazma prsi in je povezan s povečanjem aktivnosti estrogena. Po navadi nastane pri mlajših ženskah (najpogosteje v tretji dekadi življenja).

Morfologija: po navadi so to solitarni, trdni, prosti gibljivi noduli (1-10 cm v premeru). Na prerezu so belkaste barve z rumenkastimi punkcijami (glandularne aree [str 743; F:19-28]). Mikroskopsko vidimo fibroblastno stromo, v katero so ustavljene žlezne strukture (dobro diferencirane celice z ohranjeno BM) (str 743; F:19-29).

Klinični potek: so solitarne premične mase, ki se povečajo pozno v menstruacijskem ciklusu, po menopavzi pa po navadi regresirajo in kalcificirajo. Skoraj nikoli ne postanejo maligni.

3.2. FILOIDNI TUMORJI – Nastanejo iz periduktalne strome in so večinoma veliki in večinoma benigni. Nevarnost za maligno transformacijo pa je večja, če je prisotna povečana celularnost in anaplazija. Večina jih ostane lokaliziranih in se ozdravijo z ekscizijo. Maligne lezije se lahko po eksciziji ponovijo, a prav tako večinoma ostanejo lokalizirane.

3.3. INTRADUKTALNI PAPILOM – Neoplastična papilarna rast v duktusu. Večinoma so te lezije solitarne, njihova prisotnost pa se kaže s seroznim ali krvavim izcedkom iz bradavice, ugreznjenjem bradavice.

Morfologija: po navadi so tumorji solitarni . Histološko so sestavljeni iz številnih papil, ki so sestavljene iz veziva in jih pokriva kuboidni ali pa cilindrični epitelij. Če so lezije v številnih duktusih, se stanje imenuje intraduktalna papilomatoza . Te lazije lahko postanejo maligne, dočim so solitarne lezije skoraj vedno benigne.

3.4. KARCINOM PRSIJe drugi najpogostejši vzrok smrti pri ženskah (v ZDA), za rakom pljuč. Večina žensk je ob diagnoz starejših od 50 let.

Epidemiologija (str. 744; T:19-4): • geografske variacije – v ZDA je incidenca raka dojk dosti večja kot na Japonskem. To nastane

najverjetneje zaradi okoljskih dejavnikov (potomcem migrantov se tveganje poveča) in je najverjetneje povezano s prehrano, reproduktivnimi vzorci in dojilnimi navadami v različnih kulturah.

• starost – rak prsi je zelo redek pri ženskah mlajših od 30 let, tveganje za njegov nastanek pa nato narašča skozi življenje.

• genetika – ženske, ki razvijejo raka pred menopavzo, imajo bilateralnega raka, ostale (podobne ) rake (jajčniki), imajo najverjetneje gen ki poveča tveganje za nastanek raka. Polovica žensk z dednim rakom prsi ima mutacije v BRCA1 genu in še dodatna tretjina ima mutacije v BRCA2 genu (produkti obeh genov so najverjetneje udeleženi v DNA popravljalnih mehanizmih). Večina žensk pa razvije raka prsi po 70 letu starosti (te pa nimajo mutacij v BRCA genih). Ostale genetske bolezni, ki so povezane z rakom prsi so: Li-Fraumenijev sindrom (mutacija v p53), Cowdenova bolezen (Mutacija v PTEN ),…


- 167 -

• ostali faktorji tveganja: o izpostavljenost eksogenemu estrogenu in progestinu – postmenopavzalna terapija, ki zmanjša

tveganje za nastanek osteoporoze, poveča tveganje za nastanek raka prsi. o oralni kontraceptivi – dokazi o njihovi vplivih na tveganje za nastanek raka prsi so

kontradiktorni. o ionizirajoče sevanje – odvisno od doze radiacije, starosti (bolj so občutljive ženske, ki so bile

obsevane pred 30-letom starosti, ko so se jim prsi še razvijale).o ostali dejavniki tveganja – debelost, alkohol, z maščobami bogata dieta…

Patogeneza – za nastanek raka prsi (patogenetično gledano) lahko predstavimo 3 dejavnike: • genetske spremembe – najbolj značilna je overekspresija HER2/NEU proto-onkogena (amplifikacija

prisotna v ⅓ rakov) in spada v skupino EGF-receptorske družine (povezana je s slabo prognozo). V nekaterih rakih je prisotna amplifikacija MYC in RAS ter inaktivacija p53 in Rb, ter mnoge druge.

• hormonski vplivi – preveč eksogenega estrogena, dolgotrajnost reproduktivnega življenja, nulliparnost, funkcionirajoči ovarijski tumor… → povečajo tveganje za nastanek raka prsi. Estrogen stimulira nastanek rastnih faktorjev. V karcinomskih celicah pa izgleda, kot da so estrogenski receptorji udeleženi v avtokrinem mehanizmu razvoja tumorja.

• okoljski dejavniki – glej gor!

Morfologija: pogosteje je prizadeta leva, kot desna dojka in najpogosteje se pojavi v zgornjem zunanjem kvadrantu. Karcinome dojke pa delimo na:

Neinvazivni (in situ) karcinomi:• DCIS (duktalni karcinom in situ) – lahko je prisotnih veliko histoloških tipov tega karcinoma (solidni,

kribriformni, papilarni, mikropapilarni…). Lahko je prisotna nekroza in kalcifikacije. Ko so dosti veliki je prisotna otipljiva masa in/ali izcedek iz bradavice. Bolje diferencirane tumorske celice izražajo estrogenske in progesteronske receptorje. Po masektomiji je dolgoročno preživetje 97%. Zdravimo tudi z antiestrogenskim tamoksifenom in radiacijo. Če pride do ekstenzije DCIS-a do d. lactiferusa, maligne celice predrejo epidermalno bariero in pride do Pagetove bolezni. Klinično je viden hrastasti eksudat nad areolarno kožo.

• LCIS (lobularni karcinom in situ) – ima uniformen izgled. Prisotni so slabo kohezivni skupki v duktusih in lobulih (str. 746; F:19-31). Po navadi ne tvori tipljivih mas in zelo malo kalcificira. LCIS je pokazatelj povečanega tveganja za nastanek raka dojk v katerikoli prsi, oz. direktni prekurzor nekaterih rakov (zato je ob pojavu te neinvazivne spremembe uveljavljena bilateralna profilaktična mastektomija).

Invazivni (infiltrativni) karcinom: • invazivni duktalni karcinom (oz. “no special tipe karcinom”) – v to skupino spada večino karcinomov

prsi, velikokrat je v povezavi z DCIS. Večina teh karcinomov udira v maščobo prsi in povzroči nastanek tipne mase (str 746; F:19-32, 33). Mikroskopski izgled je zelo heterogen (od dobro diferenciranih celi, ki tvorijo tubule, do močno anaplastičnih celic). Robovi tumorja so po navadi iregularni (str.747; F:19-33). Večina jih izraža progestagenske receptorje in okoli tretjina overekspresses HER2/NEU.

• vnetni karcinom – kaže se kot povečane, zatečene eritomatozne prsi, brez otipljive mase. Karcinom invadira parenhim prsi in zamaši številne limfatične odtoke, zaradi česar pride do zatekanja. Pravo vnetje je po navadi odsotno.

• invazivni lobularni karcinom – večina jih je povezana z LCIS. Večina jih prav tako tvori tipne mase, vendar pa jih je tudi kar nekaj klinično tihih. Metastazirajo pogosteje kot duktalni karcinomi in to v CSF, serozne tekočine, GIT, jajčnike, KM… Skoraj vsi izražajo hormonske receptorje, vendar pa je overekspresija HER2/NEU zelo redka.

• medularni karcinom – je zelo redek, sestavljen je iz anaplastičnih celic z dobro omejenimi robovi (str 748; F:19-35). Klinično jih lahko zamešamo za fibroadenome. Prisoten je limfoplazmatični infiltrat. Povezan je z mutacijami v BRCA1 genu, na površini nimajo hormonskih receptorjev in ne overekspress HER2/NEU.

• koloidni karcinom – tumorske celice proizvajajo veliko ekstracelularnega mucina, ki vdira v stromo (str 748; F:19-36). Tumor lahko zamešamo za fibroadenom. Makroskopsko so gelatinozni, večina jih izraža hormonske receptorje, le redki overekspresirajo HER2/NEU.

• tubularni karcinom – redko so prisotne tipne mase. Metastaze v bezgavkah so redke in prognoza je dobra. Skoraj vsi izražajo hormonske receptorje in overekspresija HER2/NEU je neobičajna.

Vsem tumorjem dojke pa je skupno da se adherirajo na m. pectoralis oz. globoko fascijo, s posledično fiksacijo lezije, lahko se adherira na kožo, kar se vidi, kot ugreznjenje le-te. Če so prizadete limfatične poti, pride do lokaliziranega limfedema → koža okoli povečanih foliklov posatane zadebeljena – t.i. “peau d'orrange”.


- 168 -

Širjenje: limfogeno se tumor širi glede na mesto vznika najprej v aksialrne in bezgavke ob notranji mamarni arteriji. Hematogeno pa zaseva najpogosteje v pljuča, kosti, jetra, adrenalke, redkeje pa v možgane, vranico…

Klinični potek: pacientke ga lahko prepoznajo, kot nebolečo, premično maso → v tem primeru so metastaze v bezgavkah (predvsem aksilarnih) prisotne že skoraj pri polovici pacientk. Če pa se odkrije z mamografijo je prognoza boljša → le v 15% so udeležene metastaze. Na prognozo pa vplivajo naslednje spremenljivke:

• velikost primarnega karcinoma, • udeleženost in število udeleženih bezgavk (brez udeležbe bezgavk, je 5-letno preživetje blizu 90%), • oddaljene metastaze – hematogena diseminacija je redko ozdravljiva, kemoterapija le podaljša

preživetje, • stopnja karcinoma – (stopnje se delijo glede morfološkega izgleda → formacija tubulov, izgled jedra,

število mitoz; boljšo prognozo imajo dobro diferencirani karcinomi), • histološki tip karcinoma – najslabšo prognozo imajo duktalni karcinomi, • prisotnost/odsotnost progesteronskih receptorjev – antiestrogenska terapija je zelo učinkovita pri

ženskah, katerih tumorji imajo hormonske receptorje na površini, • proliferacijska hitrost – predvsem število mitoz → tumorji z visoko proliferativno hitrostjo imajo slabšo

prognozo, • aneuplodija, • overekspresija HER2/NEU – določimo ga imunohistokemično. Overekspresija je povezana s slabšo

prognozo, vendar pa lahko proti temu proteinu uporabljamo monoklonska protitelesa (Herceptin) – bolje za zdravljenje.

Faze karcinoma (str 749, levo spodaj in desno zgoraj).

MOŠKA DOJKA

GINEKOMASTIJA – Ob prevelikih koncentracijah estrogenov pride do povečanja moške dojke – ginekomastije. Vzroki so v cirozi jeter in nezmožnosti metabolizma estrogenov, Klinefelterjevem sindromu, tumorjih, ki izločajo estrogen, terapiji z estrogenom, terapiji z digitalisom. Fiziološka se zgodi v puberteti in ekstremih starostih.

KARCINOM – Primerjavi z ženskimi je razmerje 1:125. ker je tkiva malo, kmalu invadirajo v steno prsnega koša in kožo. Pogosto so prisotne metastaze. Histološko je enak kot invazivni karcinomi dojk.


- 169 -

PATOLOGIJA ENDOKRINEGA SISTEMAHIPOFIZA (str 753; F:20-2)

1. HIPERPITUARIZEM IN ADENOM HIPOFIZENajpogostejši vzrok za hiperpituarizem je adenom, ki vzklije v sprednjem režnju hipofize (ostali: hiperplazije, karcinomi, hipotalamične motnje…). Adenome hipofize delimo na podlagi hormonov, ki jih izločajo (s pomočjo imunohistokemije (str.754; T:20-1)). Adenomi hipofize, so lahko funkcionalni (izločajo preveč hormona), tihi (imunohistokemični dokaz produkcije hormona, brez kliničnih manifestacij prevelike količine hormona), ali pa hormonsko negativni. Večina adenomov hipofize vzklije, kot solitarne lezije. Če so manjši od 1 cm, so to mikroadenomi, če pa so večji od 1 cm, pa so to makroadenomi. Adenomi lahko povzročijo hipopituarizem, ko s svojim preraščanjem uničijo funkcionalen parenhim hipofize. Ti adenomi predstavljajo 10% intrakranialnih neoplazem, večina se jih razvije med 30 in 50 letom starosti.

Patogeneza: mutacija v α-podenoti G-proteina, povzroči izgubo GTP-azne funkcije, kar se odraža v konstantni produkcji cAMP-ja (malo manj kot polovica somatotropnih adenomov ima to mutacijo). Mutacije pri napredovanih adenomih hipofize, so med drugim aktivacijska mutacija v RAS in C-MYC onkogenu.

Morfologija: po navadi je to dobro ločena mehka lezija. Večje lezije (fokusi krvavitev in nekroze) Po navadi stisnejo optično chiazmo in ostale strukture (str 755; F:20-3). Če pa so adenomi neikapsulirani in invadirajo v kost oz bližnjo možganovino, jim pravimo invazivni adenomi. Mikroskopsko so sestavljeni iz poligonalnih uniformnih celic, z malo veziva (oz. retikulina), zaradi česar je adenom gelatinast. Po navadi je malo mitoz. Na podlagi sekrecijskega produkta adenome hipofize delimo na acidofilne, bazofilne oz. kromofobne. (str. 755; F:20-4).

1.1. PROLAKTOMI – So najpogostejši, hiperfunkcinirajoči adenom hipofize (prolaktin dokažemo imunohistokemično). Povišana koncentracija prolaktina, povzroča nastanek amenoreje, galaktoreje, izgube libida in neplodnost. Ker se začnejo ti znaki s starostjo kazati tudi fiziološko, lahko pri starejših osebkih ti adenomi dosežejo presenetljivo velikost, preden postanejo klinično očitni. Ostali vzroki hiperprolaktinemije: estrogenska terapija, odpoved ledvic, hipotiroidizem, hipotalamične lezije…

1.2. ADENOM, KI PROIZVAJA GH – Te neoplazme so drugi najpogostejši tip funkcionalnega adenoma hipofize (prav tako jih dokažemo imunohistokemično). Izločaje GH, povzroči povečano sekrecijo somatomedin C-ja iz jeter, ki povzroči nastanek kliničnih znakov adenoma. Če adenom nastane, pred zrastjo rastnih epifiz (pred-pubertetni otroci), pride do gigantizma. Če pa pride do adenoma po zrasti epifiz, pa pride do akromegalije → rast mehkih tkiv, kože, viscere, kosti obraza, nog in rok (razširjenje spodnje čeljusti, povečani razmaki med zobmi). Prav tako pride do diabetesa, hipertenzije, artritisa… Večina teh adenomov izloča tudi prolaktin.

1.3. KORTIKOTROPNI ADENOM – So večinoma mikroadenomi, ki se PAS-pozitivno obarvajo, zaradi akumulacije glikoziliranega ACTH proteina. Ti adenomi povzročajo nastanek Cushinovega sindroma (prav povečana produkcija s strani hipofize pa se imenuje Cushingova bolezen in ne sindrom, saj je bil vzrok bolezni, ki jo je opisoval Cushing prav povečana produkcija ACTH-ja iz hipofize). Veliki agresivni kortikotropni adenomi, lahko nastanejo po odstranitvi adrenalk (zdravimo Cushingov sindrom) – t.i. Nelsonov sindrom, saj pride do izgube inhibitornega efekta kortikotropnih hormonov na prejobstoječi kortikotropni mikroadenom.

1.4. OSTALE NEOPLAZME HIPOFIZE:• Gonadotropni adenomi (izločajo LH oz. FSH) nastanejo večinoma pri pacientih srednjih let, opazimo

pa jih, ko tumorji postanejo tako veliki, da povzročajo nevrološke simptome (slab vid, glavoboli,…) FSH je po navadi dominantni sekret teh adenomov.

• Tirotropni adenomi predstavljajo 1 % vseh tumorjev hipofize in so lahko vzrok hiperpituaridizma, • Nefunkcionalni adenomi hipofize sestojijo iz klinično tihih adenomov in hormonsko negativnih

adenomov. Večinoma postanejo klinično očitni zaradi svoje velike mase, lahko pa okrnejo delovanje adenohipofize zadosti, da povzročijo nastanek hipopituaridizma.;

• Hipofizni karcinomi, so izjemno redki in imajo Po navadi ob času odkritja že oddaljene metastaze.

Hipopitutarizem in Posteriorne pituitarne sindrome si poglej v učbeniku!


- 170 -

ŠČITNICA

1. HIPERTIROIDIZEMTirotoksioza je hipermetabolno stanje, ki nastane zaradi povišanih koncentracij T3 in T4 v krvi. Ker nastane takšno stanje zaradi hiperfunkcije ščitnice, ga imenujemo tudi hipertiroidizem. Vzrokov pa je lahko še več (str 759; T:20-2). Klinične manifestacije tirotoksikoze, pa nastanejo zaradi hipermetabolnega stanja, ki nastane zaradi povišanih koncentracij ščitničnih hormonov in tudi zaradi povečane aktivnosti simpatičnega živčevja. Manifestacije pa so:

• koža je topla, mehka, prisotna je netoleranca na toploto in prav tako je prisotno prekomerno potenje. Zaradi povečanega metabolizma in hiperfunkcije simpatika, pride do izgube teže, kljub povečanemu apetitu,

• GIT: pride do povečane motilnosti, slabše absorbcije in diareje, • srce: prisotna je tahikardija, • nevromuskularno: pacienti velikokrat občutijo nervozo, iritabilnost in tremor, • očesne manifestacije: strmeč pogled, zaradi simpatične overstimulacije m. levator palprabre sup. (str.

759; F:20-6).

Glavni kazalec hipertiroidizma, ko je ta še subkliničen, so znižane koncentracije TSH-ja (po navadi zaradi povečanih koncentracij T4, ki na TSH delujejo inhibitorno). Pri sekundranih hipertiroidizmih, pa so lahko leveli TSH normalni, ali pa celo zvišani.

2. HIPOTIROIDIZEM – Nastane zaradi nepravilnosti, ki onemogočijo zadostno sintezo tiroidnih hormonov. (str. 760; T:20-3). Klinično se lahko hipotiroidizem kaže, kot kretenizem in miksedem. Kretenizem nastane zaradi hipotiroidizma v zgodnjem otroštvu ali v neonatalnem obdobju. (lahko nastane zaradi pomanjkanja joda → v endemičnih krajih), ali pa zaradi kongenitalnih nepravilnosti v metabolizmu ščitničnih hormonov. Klinično pride do zaostalosti, nizkosti, posebnih obraznih potez, štrlečega jezika in umbilikalne hernije. Če pride do pomanjkanja krožečih T3 in T4 preden se razvije fetalna gl. tyroidea, je mentalna zaostalost resna. Hipotiroidizem pri starejših otrocih, pa se kaže s prisotnostjo miksedema – apatični in mentalno ohlapni posamezniki, ki so netolerantni na mraz in po navadi debeli. Mukopolisaharidni edem se nabere v koži, podkožnem tkivu, nekaterih visceralnih mestih… Pri primarnem hipotiroidizmu je plazemski TSH povišan – najverjetneje zaradi izgube inhibicije T4, ki pa je znižan v katerikoli obliki hipotiroidizma.

3. TIROIDITIS

3.1. KRONIČNI LIMFOCITNI (HASHIMOTOV) TIROIDITISJe najpogostejši vzrok hipotiroidizma v predelih sveta, kjer je dovolj joda v hrani. Je avtoimuna bolezen, ki povzroči uničenje gl. tyroidee prizadene pogosteje ženske in je najpogostejša med 45 in 65 letom starosti.

Patogeneza: je avtoimuna bolezen, kjer pride do progresivne destrukcije timocitov (tiroidne epitelijske celice), ki se nadomestijo z mononuklearnim infiltratom in fibrozo. Glavni vzrok je najverjetneje porušitev Th tolerance na antigene v gl. tiroidei, vendar pa poškodba nastane tudi zaradi Tk in citotoksičnosti posredovane s strani protiteles (str 761; F:20-7). Da je genetska komponenta pomembna pri razvoju bolezni, pove podatek, da pogosto obolevajo prvostopenjski sorodniki pacientov in da imajo neprizadeti člani družine pacientov ponavadi cirkulirajoča protitelesa proti ščitnici.

Morfologija: ščitnica je po navadi difuzno in simetrično povečana, kapsula je neprizadeta, v parenhimu pa vidimo mononuklearno vnetno infiltracijo, prisotni so tudi germinalni centri (str 761; F:20-8). Tiroidni folikli so atrofični, v nekaterih predelh pa jih ne obdajajo timociti, ampak eozinofilne granularne celice, t.i. Hürthleove oz. oksifilne celice (metaplastični odgovor nizko kuboidnega filikularnega epitelija na neprestane poškodbe). Veliko je veziva. Lahko (vendar redkeje), pa je ščitnica majhna in atrofična, zaradi ekstenzivne fibroze.

Klinični potek: neboleče povečanje ščitnice (simetrično in difuzno), s prisotnih hipotiroidizmom, predvsem pri ženskah srednjih let. Lahko je prisotna prehodna tirotoksikoza, zaradi disrupcije foliklov in izpustitve tiroidnih hormonov. Pacienti imajo ponavadi še katere avtoimunske bolezni in povečano tveganje za razvoj B-celičnega ne-Hodgkinovega limfoma.

3.2. SUBAKUTNI GRANULOMATOZNI (de Quervainov) TIROIDITISNajpogosteje nastane med 30 in 50 letom starosti in tako kot ostali tiroiditisi, nastopa pogosteje pri ženskah, kot pri moških. Nastane najverjetneje zaradi virusne infekcije.

Morfologija: žleza je trdna, lahko je uni- oz. bilateralno povečana. Pride do disrupcije tiroidnih foliklov in ekstravazacije koloida, kar povzroči nastanek granulomatozne reakcije – prisotne so velikanke, ki vsebujejo fragmente koloida. Pride do vnetja in fibroze.


- 171 -

Klinični potek – pride do bolečine v vratu (predvsem med požiranjem), vročine, povečane ščitnice in prehodnega hipertiroidizma (zaradi disrupcije foliklov). Z napredovano destrukcijo lahko pride do hipotiroidizma (in posledičnega povečanja), Bolezen je samoomejujoča in Po navadi preneha po 6-8 tednih.

3.3. SUBAKUTNI LIMFOCITNI TIROIDITISJe t.i. “neboleč tiroiditis”, ki velikokrat sledi nosečnosti. Je avtoimunska bolezen, ki je pogostejša pri ženskah srednjih let in se klinično kaže, kot neboleče povečanje ščitnice in/ali hipertiroidizem, ki se po nekaj mesecih vrne v eutirotično stanje. Pri manjšini bolezen nato napreduje v hipotiroidizem. Histološko je prisoten limfocitni infiltrat, s hiperplastičnimi germinalnimi centri v parenhimu ščitnice.

4. GRAVESOVA BOLEZENJe najpogostejši vzrok endogenega hipertiroidizma. Zanjo je značilna naslednja klinična triada: 1.) tirotoksikoza (difuzno povečana in hiperfunkcionalna ščitnica), 2.) infiltrativna oftalmopatija, 3.) infiltrativna dermopatija. Najpogostejša je med 20 in 40 letom starosti, pri čemer so ženske dosti bolj udeležene kot moški.

Patogeneza: je avtoimunska bolezen, pri kateri je v serumu prisotnih veliko avtoprotiteles, za patogenezo te bolezni, pa je najpomembnejše protitelo prosti TSH-receptorju (TSHR):

• IgG proti TSHR, se veže na TSHR in posnema delovanje TSH-ja, kar privede do izpusta tiroidnih hormonov,

• tiroid growth-stimulating Ig (TGI's) – prav tako so usmerjeni proti TSHR-ju in povzročijo proliferacijo folikularnega epitelija,

• THS-binding inhibitor Ig (TBII) – vežejo se na TSHR in lahko ali stimulirajo aktivnost tiroidnega epitelija, ali pa ga inhibirajo, kar razloži spontane epizode hipotiroidizma pri Gravesovi bolezni.

Najverjetneje je glavni vzrok za nastanek porušenje Th tolerance, ki je tudi najverjetneje vzrok za nastanek infiltrativne oftalmopaitje, ki je značilna za Gravesa, pri čemer pride do povečanja retro-okularnega veziva in ekatraokularnih mišic. Pride do infiltracije mononuklearnih celic v retro-orbitalni prostor, vnetni edem in zatekanje ekstra-okularnih mišic, akumulacija ECM-ja v retro-orbitalnem prostoru, povečano število adipocitov v tem prostoru. Tudi ti pacienti imajo ponavadi kakšno spremljajočo avtoimunsko bolezen in povečano tveganje za nastanek SLE, perniciozne anemije, diabetesa tipa I…

Morfologij: ščitnica je povečana zaradi difuzne hipertrofije in hiperplazije folikularnega epitelija. Te celice so višje in bolj gosto posejane, kot po navadi. Prisoten je limfoidni infiltrat predvsem T-celic, pogosti so germinalni centri. V ekstra tiroidnih tkivih, pride do generalizirane limfoidne hiperplazije in pri nekaterih pacientih celo do oftalmopatije (glej zgoraj).

Klinični potek: difuzna hiperplazija ščitnice (simetrično povečana ščitnica), oftalmopatija (lahko poškodbe roženice) in dermopatija (“luske”, pigmentnw papile in peau d'orrange). Pri Gravesovi bolezni sta povišana T3 in T4, ter znižan TSH.

5. DIFUZNA IN MULTINODULARNA GOLŠANastane zaradi zmanjšane sinteze tiroidnega hormona, najpogosteje zaradi pomanjkanja joda. To vodi v kompenzatorno povečanje TSH-ja , kar povzroči hipertrofijo in hiperplazijo tiroidnih foliklov, kar lahko kompenzira premajhno sintezo in povrne osebo v eutirotično stanje. Če pa so ti kompenzatorni mehanizmi nezadostni, pa pride do golšnega hipotiroidizma. Endemična golša nastane v goratem svetu (Himalaja, Andi), kjer je mali joda. Sporadična golša → dedni encimski defekti, premalo joda in nekatere snovi, ki se umešavajo v sintezo tiroidnega hormona (kalcij); nastane dosti redkeje kot endemična, je pogostejša pri ženskah, še posebej v puberteti in zgodnjem odraslem obdobju, ko je povečana potreba po T4.

Morfologija: ščitnica je na začetku difuzno in simetrično povečana (difuzna golša). Če se potrebe po tiroidnih hormonih zmanjšajo, se stimuliran folikularni epitelij involutira in tvori povečano, s koloidom bogato žlezo (koloidna golša). Mikroskopsko je folik. epitelij v začetkih bolezni hiperplast. oz. izravnan in kuboiden med involucijo. S časom epizode hiperplazije in involucije povzročijo iregularno povečanje žleze, t.i. multinodularno golšo, ki so lahko tirotoksične – to so multilobularne, asimetrično povečane žleze, ki lahko dosežejo masivno velikosti. Na rezni ploskvi vidimo iregularne noduse, ki vsebujejo gelatinozni koloid (str. 765; F:20-10). Lahko pride tudi do regresije (fibroza, kalcifikacije, cistične spremembe…)

Klinični potek: glavne klinične značilnosti, so tiste, do katerih pride zaradi masnega efekta povečane žleze. (dihalna obstrukcija, disfagija, kompresija velikih žil, hipertiroidizem, redkeje hipotiroidizem…)

6. NEOPLAZME ŠČITNICENeoplazme moramo ločiti med neškodljivimi nodusi, ki nastanejo zaradi hiperplazije, cist, fokusov tiroiditisa…


- 172 -

Kriteriji za klinično ločevanje pa so naslednji: • solitarni nodusi so pogosteje neoplastični kot multipli, • nodusi v mlajših pacientih so pogosteje neoplastični, kot tisti v starejših, • nodusi pri moških so pogosteje neoplastični, kot tisti pri ženskah, • zgodovina obsevanja poveča tveganje za nastanek tiroidne malignosti • nodusi, ki privzemajo radioaktivni jod (t.i. vroči nodusi), so pogosteje benigni.

Kljub vsem tem podatkom, pa je edini zanesljivi kazalec malignosti nodusa prav biopsijski vzorec vzet s tanko iglo oz. kirurško odvzet material.

6.1. ADENOMISo benigne neoplazme, ki nastanejo iz folikularnega epitelija in so po navadi solitarne. Večinoma so adenomi ščitnice nefunkcionalni.

Patogeneza: aktivirajoča mutacija v TSH signalni poti (na receptorjiu samem, oz. redkeje na pridruženem G-proteinu) povzroči povečanje cAMP-ja v celicah in proliferacijo.

Morfologija: tiroidni adenom je po navadi solitaren, in inkapsuliran. Mikroskopsko sestoji iz uniformnih foliklov, ki vsebujejo koloid (str 766; F:20-12). Folikularni vzorec rasti v adenomu se razlikuje od sosednjega ne neopastičnega predela. Neoplastične celice so uniformne, lahko pa imajo tudi svetlo eozinofilno, granulirano citoplazmo (Hürtleove celice (str. 767; F:20-13). Na nekaterih mestih je lahko (kot na ostalih endokrinih tumorjih) prisotna t.i. endokrina atipija, ki pa še ni predstopnja malignosti. Od folikularnega karcinoma ga ločimo z oceno integritete kapsule.

Klinični potek: prisotni so večinoma, kot neboleči nodusi, če pa so prisotne večje mase, pa pride do lokalnih simptomov, kot je disfagija. Če adenomi proizvajajo hormone, lahko pride do tirotoksikoze. Radioaktivni jodid privzemajo počasneje, kot normalni parenhim (t.i. cold nodusi), tirotoksični adenomi, pa koloid jod privzemajo hitreje (t.i. vroči nodusi). Malignost se lahko razvije iz mrzlih nodusov, dočim se skoraj nikoli ne razvije iz vročih nodusov. Adenom lahko dokončno potrdimo na podlagi histologije. Adenomi imajo dobro prognozo in redko metastazirajo.

6.2. KARCINOMSo bolj redki, prizadenejo predvsem odrasle. V reproduktivnem obdobju so prizadete predvsem ženske, saj neoplastični tiroidni peitelij izraža estrogenske receptorje. Večinoma karcinomi ščitnice vzklijejo iz folikularnega epitelija (najpogostejši je papilarni karcinom), le medularni karcinom vzklije iz parafolikularnih oz. C-celic.

Patogeneza:• papilarni karcinom ščitnice – dva pogosto alterirana gena v papilarnem karcinomu sta gena za MAP-

kinazno in tirozin kinazni receptor RET (aktivirata podobne tumorigenične poti),• folikularni karcinom ščitnice – okoli polovica jih ima mutacije v RAS-onkogenih,• medularni karcinom ščitnice – vzklijejo iz parafolikularnih celic ščitnice. V familialni obliki je zelo

pogosta mutacija v RET-protoonkogenu,• anaplastični karcinom – so zelo agresivni in lahko vzklijejo “de novo” ali pa z dediferenciacijo iz

papilarnega oz. folikularnega karcinoma (pogoste so mutacije v p53, ki so zelo redke v dobro diferenciranih tumorjih).

Pri patogenezi so pomembni dejavniki okolja, pomembno je obsevanje, predvsem v prvih dveh dekadah življenja (včasih so z obsevanjem zdravili povečanje glasilk, akne…). Večina tumorjev, ki nastane zaradi obsevanja je papilarnih karcinomov, ki imajo RET mutacije.

6.2.1. PAPILARNI KARCINOMJe najpogostejši ščitnični karcinom, pojavi se lahko pri katerikoli starosti. Povezani so z izpostavljenostjo sevanju.

Morfologija: lahko so solitarne, ali pa multifokalne lezije. Lahko je dobro ali pa slabo omejen (str. 769; F:20-14A). Diagnoza papilarnega karcinoma je postavljena na podlagi izgleda jedra, saj jedro papilarnega karcinoma vsebuje razpršen kromatin, ki daje občutek optične praznine, t.i. “ground glass” jedra. (str.769; F:20-14 D). Papilarne lastnosti so po navadi prisotne, čeprav pa je lahko izgled tumorja povsem folikularen, vendar če so jedrne značilnosti enake značilnostim papilarnega karcinoma, govorimo o folikularni varianti papilarnega karcinoma. V papilah so po navadi prisotna centralno kalcificirane strukture, t.i. psamonska telesa.

Klinični potek: neboleča masa v vratu, ki se lahko nahaja v ščitnici, ali pa v cervikalnii bezgavki. Prognoza je dobra, saj je 10 letno preživetje 95%.


- 173 -

6.2.2. FOLIKULARNI KARCINOMDrugi najpogostejši karcinom ščitnice, najpogosteje se pojavlja v srednjih letih. Več ga je v krajih, kjer je pomanjkanje joda, prav tako lahko nodularna golša prispeva k nastanku neoplazme.

Morfologija: mikroskopsko so sestavljeni iz uniformnih celic, ki sestavljajo majhne folikle, ki spominjajo na normalne folikle ščitnice (str 769; F:20-15). Lahko so močno oz. slabo invazivni. Slabo invazivne težko ločimo od folikulrnih adnomov. Za potrditev diagnoze, moramo pregledati kapsulo lezije.

Klinični potek: po navadi, se pojavljajo, kot “mrzli” nodusi. Lahko metastazirajo v pljuča, kosti in jetra. Regionalne metastaze v bezgavke, so redke. Bolje diferencirane lezije lahko stimulira TSH, so po operacijo pacienti zdravljeni s tiroidnim hormonom, ki zavre endogeni TSH.

3. MEDULARNI KARCINOMNevroendokrina neoplazma parafolikularnih celic, ki izločajo kalcitonin (lahko tudi somatostatin, serotonin, VIP).80% medularnega karcinoma je sporadičnega, dočim je 20% familiarnega. Obe obliki imata aktivirajoči RET-mutaciji.

Morfologija: medularni karcinomi vzklijejo, kot solitarni nodusi (multicentričnost je pogosta v familiarnih primerih). Mikroskopsko so sestavljeni iz poligonalnih do vretenastih celic. V bližnji stromi lahko nastanejo amiloidni depoziti, ki so sestavljeni iz spremenjenih kalcitoninskih molekul (str. 770, F:20-17). Pri familiarnem medularnem karcinomu, je prisotna multicentrična C-celična hiperplazija okoli tumorja (multipli prominentni skupki C-celic, ki so po navadi prekurzorji karcinomov).

Klinični potek: sporadični se po navadi kaže, kot masa v vratu, ki povzroča disfagijo in hripavost. Kljub prisotnosti povišanega kalcitonina, ni prisotna hipokalciemija. Pri familiarnih primerih (MEN-2 sorodnikih, ki nosijo RET mutacijo), sorodnikom naredijo profilaktično tiroideoktomijo.

4. ANAPLASTIČNI KARCINOMSo med najagresivnejšimi neoplazmami pri ljudeh. V povprečju so pacienti s tem rakom stari okoli 65 let. Približno polovica jih ima multinodularno golšo, nekateri so preboleli bolje diferenciran tumor ščitnice, drugi pa imajo hkrati prisotne še en diferenciran karcinom (dokaz, da nastanejo z dediferenciacijo (mutacija v p53)).

Morfologija: mase, ki hitro rastejo v okolne strukture vratu. Mikroskopsko so celice močno anaplastične: velikanke, vretenaste, majhne celice (velikanke in vretenaste se lahko pojavijo skupaj – t.i. mešani vzorec).

Klinični potek: kljub terapiji se močno razraščajo. Pogoste so metastaze na distalne lokacije.

OBŠČITNICA

1. HIPERPARATIROIDIZEM

1.1. PRIMARNI HIPERPARATIROIDIZEMJe pomemben vzrok hiperkalciemije. Za hiperfunkcijo obščitnic so v 75-80% krivi adenomi, v 10-15% primarna hiperplazija in v manj kot 5% karcinom obščitnice.

MOLEKULARNA PATOGENEZA TUMORJEV OBŠČITNICE – Overekspresija ciklina D1 je pogosta v paratiroidnih tumorjih in tudi v hiperplaziji obščitnice. Do mutacije pride, ker se gen za ciklin D1 prestavi na promotorsko območje gena za paratiroidni hormon. Pogosto je tudi prisotna mutacija v MAN-1 tumorsupresorskem genu.

Morfologija: v cca. 80% je v obščitnicah prisoten adenom, ki pa lahko nastane tudi na ektopičnem mestu. Le-ta je dobro omejen (lahko inkapsuliran), mehak nodus, ki je skoraj vedno omejen le na eno žlezo (str. 772; F:20-19). Mikroskopsko je sestavljen predvsem iz glavnih celic (str 773; F:20-20). Ni nenavadno, če v adenomu najdemo čudne pleomorfne nukleuse (t.i. endokrina atipija), vendar to ni merilo za malignost. Mitotske figure so redke, prav tako je malo adipoznega tkiva. Paratiroidna hiperplazija je po navadi multiglandularni proces. Mikroskopsko je prisotna predvsem hiperplazija glavnih celic (difozen ali multinodularen vzorec). V fokusih hiperplazije je prisotnost maščobnih celic nenavadna. Paratiroidni karcinomi so po navadi trdni tumorji, ki se adherirajo na okolno tkivo (posledica fibroze in infiltrativne rasti). Po navadi so večji, kot adenomi in so prav tako po navadi omejeni na eno žlezo. Večinoma prevladujejo glavne celice. Citološke značilnosti in mitotske figure so lahko podobne adenomu, zato sta glavna dejavnika za diagnozo karcinoma prav invazija okoljskih struktur in/ali metastatska diseminacija. Zaradi veliko PTH, je v kosteh veliko osteoklastov, ki razgrajajo kostnino in mobilizirajo Ca; reabsorbcijo kosti pa spremlja tudi povečana osteoblastna aktivnost in formacija novih trabekul. Skorja kosti je stanjšana, kostni mozeg pa vsebuje povečane količine fibroznega tkiva in fokuse krvavitve in formacije cist


- 174 -

(osteitis fibrosa cistica). Zaradi hiperkalciemije, je povečana tudi tvorba ledvičnih kamnov, kot tudi kalcifikacija ledvičnega intersticija in tubulov. Metastatske kalcifikacije lahko najdemo v želodcu, pljučih, miokardiju…

Klinični potek – Primarni hiperparatiroidizem je bolezen predvsem odraslih in žensk, primarni znak pa je povišan ioniziran Ca2+ v serumu (str 774; T:20-4 vzroki, ki povzročijo hiperkalciemijo). Prav tako je povišan PTH , povišan serumski fosfat in povečana urinarno izločanje Ca2+ in PO43- (teh znakov pri najpogostejšem vzroku za hiperkalciemijo (malignosti) ne najdemo). Prisotne so bolečine v kosteh, ledvični kamni, krči v trebuhu, slabost, pankreatitis, depresija, letargija, hipotonija…

1.2. SEKUNDARNI HIPERPARATIROIDIZEMNastane zaradi nizkih serumskih koncentracij Ca2+, kar vodi v kompenzatorno povečanje aktivnosti obščitnic. Tako torej je glavni vzrok sekundarnega hiperparatiroidizma ledvična odpoved, ki je povezana z zmanjšanim izločanjem fosfata, kar se kaže v hiperfosfatemiji, ki zavre serumske koncentracije Ca2+ in stimulira aktivnost obščitnice. Prav tako pa izguba renalne substance zmanjša razpoložljivost α-hidroksilaze, ki je nujna za sintezo aktivne oblike vitamina D → zmanjšana absorbcija Ca2+.

Morfologija: obščitnici sta pri sekundarnem hiperparatiroidizmu hiperplastični. Mikroskopsko je povečano število glavnih celic, zmanjšano pa je število maščobnih celic. Prisotne so kostne spremembe podobne tistim v primarnem hiperparatiroidizmu. Prav tako so lahko vidne metastatske kalcifikacije (nastanejo sekundarno zaradi hiperfosfatemije).

Klinični znaki: po navadi dominirajo znaki sočasne odpovedi ledvic. Zaradi kompenzatornega dviga PTH-ja je serumska koncentracija Ca2+ skoraj normalna. V manjšini pacientov, pa je lahko delovanje obščitnic avtonomno in preveliko, kar se kaže v hiperkalciemiji – temu stanju pravimo terciarni hiperparatiroidizem.

2. HIPOPARATIROIDIZEMVzroki so naslednji: kirurška odstranitev paratiroid; kongenitalna odsotnost obščitnic (DiGeorgeov sindrom), avtoimunski hipoparatiroidizem (najverjetneje je glavni vzrok v T-celični imunosti). Klinično pa se kaže, kot hipokalciemija in vsebuje: povečano nevromuskularno iritabilnost (spazmi, tresenje…), srčne aritmije, povečan intrakranialni pritisk in napadi .

ENDOKRINI PANKREAS (za patogenezo, klinični potek glej PAFI)

1. MORFOLOGIJA DIABETESA IN NJEGOVIH KOMPLIKACIJ Pankreas – spremembe na pankreasu so nekonstantne in so pogosteje povezane z diabetesom tipa 1, kot s tipom 2:

• zmanjšane števila in velikosti Langerhansovi otočkov (predvsem pri tipu 1 in hitronapredujoči bolezni, pri tipu 2 je redukcija mase otočkov minimalna),

• levkocitna infiltracija otočkov (str 782; F:20-26A) (lahko jo vidimo pri tipu 1 ob klinični prezentaciji), • zamenjava otočkov z amiloidnimi depoziti, predvsem pri dolgotrajnem diabetesu 2; lahko opazimo tudi

fibrozo (str 782; F:20-26B), • povečanje mase in števila otočkov je pogosto pri ne-diabetičnih otrocih, diabetičnih mater (hiperplazija in

hipertrofija zaradi materinine hiperglikemije)

DIABETIČNA MAKROVASKULARNA BOLEZEN – Glavni znak je ateroskleroza, ki prizadene aorto in velike, do srednje velike arterije. Najpogostejši vzrok pri diabetikih je miokardni infarkt zaradi ateroskleroze koronark. Zaradi vaskularne bolezni je prisotna tudi gangrena spodnjih ekstremitet in pogosta je tudi ateroskleroza ledvičnih arterij.

HIALINA ATEROSKLEROZA – Vaskularne spremembe zaradi hipertenzije, ki so dosti pogostejše pri diabetikih, kot pa pri normalni populaciji, se kažejo, kot hialino zadebeljenje sten arterij, kar povzroči oženje lumna (str 783; F:20-28)

DIABETIČNA MIKROANGIOPATIJA – Najstalnejša morfološka sprememba pri diabetesu in je opazna, kot difuzno zadebeljenje bazalne membrane kapilar, predvsem v koži, skeletnih mišicah, retini, glomerulih in ledvični sredici, lahko pa jo vidimo tudi v nevaskularnih strukturah (ledvični tubuli, Bowmanova kapsula, periferni živci ). Zadebelitev sestoji iz koncentričnih lamin hialinega materiala (predvsem kolagen tipa IV). Čeprav pride do zadebelitve BM, so diabetične kapilare bolj propustne za plazemske proteine, kot normalne kapilare. Mikroangiopatija je vzrok za diabetično nefropatijo, retinopatijo in nekatere oblike nevropatij

DIABETIČNA NEFROPATIJA – V ledvicah poznamo 3 vrste lezij: 1.) glomerularne lezije , med katere prištevamo:

• debeljenje glomerularne bazalne membrane – nastane nekaj let po začetku diabetesa (str 783; F:20-29);


- 175 -

• difuzno mezangijsko sklerozo – difuzno povečanje mezangijskega matriksa in proliferacija mezangijskih celic (zmeraj je prisotno debeljenje BM). Nastane pri posameznikih, pri katerih bolezen traja več kot 10 let; v hujših oblikah pride do nefrotskega sindroma s proteinurijo in edemom;

• nodularna glomeruloskleroza – depozicije laminiranega matriksa na periferiji glomerulusa (str.784; F:20-30). Ti nodusi so PAS-pozitivni. Nastane pri dolgotrajnih diabetikih in je med glavnimi vzroki smrtnosti pri diabetikih. Je zelo značilna za diabetes. Difuzna in nodularna glomeruloskleroza lahko povzročita zadostno ishemijo za brazgotinjenje ledvic (str 783; F:20-31);

2.) makrovaskularne spremembe v ledvicah – nastanejo zaradi ateroskleroze. Hialina ateroskleroza poleg aferentne prizadene tudi eferentno arterijo (eferentna aterosklerozo redko srečamo pri ljudeh brez diabetesa);

3.) pielonefritis – je vnetje ledvic, ki nastane v ledvičnem intersticiju in se širi nato na tubule in je pogostejše pri diabetikih, še posebej njegova posebna oblika, t.i. nekrotizirajoči papilitis.

OKULARNE MOTNJE PRI DIABETIKIH – lahko pride do motenj vida , ali pa celo do popolne slepote. Okularne motnje lahko zavzamejo eno izmed treh oblik pri diabetikih: retinopatije, glavkom in katarakte.

Retinopatije – so najpogostejše okularne motnje, poznamo pa: • neproliferativno retinopatijo – intraretinalne/pararetinalne krvavitve, retinalni eksudati, mikroanevrizme

(majhne rdeče pikice), edem (zaradi povečane permeabilnosti kapilar) (str.784; F:20-32). Vzrok za vse te spremembe je mikroangiopatija, ki povzroči izgubo kapilarnih pericitov in fokalno slabljenje kapilarne stene.

• proliferativna retinopatija – je proces neovaskulizacije in fibroze (slepota → če prizadene makulo, odlepljanje retine…)

DIABETIČNA NEVROPATIJA – Najpogostejša je periferna simetrična nevropatija spodnjih ekstremitet, ki prizadene motorno in (predvsem) senzorno funkcijo. Periferna nevropatija prav tako povzroči disfunkcijo črevesja in mehurja, impotenco… Vzroki za nevropatijo so povečana permeabilnost kapilar in aksonske poškodbe, zaradi sprememb v metabolizmu sorbitola.

2. PANKREATIČNE ENDOKRINE NEOPLAZMEPojavijo se pri odraslih, so lahko solitarne ali pa multiple, benigne oz. maligne (ki zasevajo v bezgavke in jetra).

2.1. INZULINOMIΒ-celične neoplazme, so lahko odgovorne za nastanek hipoglikemije (saj so hormonsko aktivne in izločajo veliko inzulina).

Morfologija: po navadi jih najdemo v pankreasu in so večinoma benigni (90%). Večinoma so solitarne lezije, ki so po navadi inkapsulirane in se nahajajo kjerkoli v pankreasu. Histološko izgledajo, kot veliki LH-otočki in tudi pri malignih lezijah ni prisotne anaplazije (str. 788; F:20-34A) in so lahko tudi inkapsulirani. Imunohistokemično lahko v celicah dokažemo inzulin (str. 788; F:20-34 B).

Klinični potek: v 80% neoplastične celice izločajo prevelike količine inzulina, vendar je hipoglikemija po navadi blaga. Povečana je koncentracija inzulina v serumu in visoko je tudi razmerje med inzulinom in glukagonom. (ostali vzroki za hipoglikemijo – difuzna bolezen jeter, izločanje IGF-2 (fibrosarkomi )…)

2.2. GASTRINOMSo glavni vzrok za povečano izločanje gastrina in lahko vzklijejo v duodenumu, peripankreatičnem mehkem tkivu in tudi v pankreasu (t.i. gastriomski trikotnik). Pride do hipersekrecije HCl-ja in peptične ulceracije, ki je prisotna v 90-95% pacientov (Zollinger-Ellisonov sindrom)

Morfologija: ob diagnozi jih je več kot polovica že lokalno invazivnih, ali pa jih je metastazirala. ¼ jih vzklije v sklopu MEN-1 sindroma (multifokalni), dočim pa so sporadični gastriomi solitarni. Redko je prisotna anaplazija.

Klinični potek: multipli gastrični oz. duodenalni ulkusi, ki pa se lahko nahajajo na nenavadnih lokacijah, npr. jejunum. Polovica ima diarejo.

2.3. REDKE ENDOKRINE PANKREATIČNE NEOPLAZME• α-celični tumorji (glukagonomi) – povišan je serumski glukagon, blag diabetes, kožni izpuščaj in anemija, • δ-celični tumorji (somatostinomi) – diabetes, holestaza, steatoreja; za diagnozo, so potrebne visoke

koncentracije somatostatina,• VIP-omi – (vodena driska, hipokaliemija, WDHA sindrom ). Nekateri so lokalno invazivni in metastazirajo.


- 176 -

SKORJA NADLEDVIČNE ŽLEZE

1. HIPERADRENALIZEM

1.1.HIPERKORTIKOSOLIZEM (CUSHINGOV SINDROM) Katerakoli motnja, ki povzroči povečanje koncentracije glukokortikoidov v plazmi. Klinično je to najpogosteje zaradi eksogenega vnosa glukokortikoidov, ostali vzroki pa so še:

• primarne hipotalamično-hipofizne bolezni, ki povzročijo preveliko sekrecijo ACTH-ja in se imenuje tudi Cushingova bolezen. Je pogostejša pri ženskah in je najpogostejša med 20 in 30 letom starosti. Večinoma hipofiza vsebuje mikroadenom, ki izloča ACTH. Možen vzrok je tudi hiperplazija kortikotropnih celic sprednje hipofize (lahko primarna, ali nastane zaradi povečane koncentracije kortikotropnega RH (hipotalamični tumor)). V adrenalkah pride do bilateralne, nodularne hiperplazije, ki nastane zaradi povišanega ACTH-ja.

• primarne adrenalne neoplazme – adrenalni adenom, karcinom ali pa primarna kortikalna hiperplazija in je tudi t.i. od ACTH neodvisen Cushingov sindrom in se kaže, kot povišan serumski kortizol, z znižanimi koncentracijami ACTH-ja.

• izločanje ACTH-ja s strani ektopičnih nevroendokrinih tumorjev – najpogostejši tak tumor je malocelični karcinom pljuč, ostali pogosti pa so še karcinoidni tumorji, medularni karcinom ščitnice…

Morfologija:• hipofiza – zaradi visokih koncentracij endo/eksogenih glukokortikoidov, pride do Crookovih hialinih

sprememb ACTH celice postanejo homogene in blago bazofilne, zaradi akumulacije intermediarnih keratinskih filamentov v citoplazmi.

• adrenalke – morfološke spremembe v adrenalkah so odvisne od vzroka za povišanje glukokortikoidov: eksogeni glukokortikoidi povzročijo supresijo ACTH-ja in bilateralno kortikalno atrofijo (prizadeta je fascikulata, glomeruloza je neprizadeta); pri endogenem hiperkortizolizmu, so adrenalke ali hiperplastične (pogosta je difuzna hiperplazija, pri čemer so adrenalke difuzno zadebeljene in rumenkaste, lahko pa pride tudi do nodularne hiperplazije (str.791; F: 20-36) – in je po navadi nadaljevanje difuzne hiperplazije) ali pa vsebujejo neoplazmo (adenomi → rumenkasti in jih obdajajo kapsule (str. 791; F:20-37) – sestavljeni so iz celic z. fascikulate oz. karcinomi → večji od adenomov, neikapsulirani in imajo anaplastične lastnosti raka). Pri funkcionalnih tumorjih, je normalna skorja (ko ne vsebuje neoplazem) atrofična, saj pride do supresije ACTH-ja s strani visokih koncentracij kortizola.

Klinični potek: po navadi nastaja počasi. Zgodnje manifestacije Cushingovega sindroma so hipertenzija in pridobitev na teži. Maščoba se nabira okoli trupa, na vratu in hrbtu. Obraz je okrogel. Pride do selektivne atrofije hitro-delujočih mišic. Glukokortikoidi pospešijo glukoneogenezo in zmanjšajo privzem glukoze s strani celic, kar se kaže v hiperglikemiji in glukozuriji. Pride do izgube kolagena, zaradi česar je koža tanka in lahko se poškoduje, prisotne so kožne strije (predvsem na abdominalnem področju). Zaradi reabsorbcije kosti je prisotna osteoporoza. Ker glukokortikoidi zavrejo imunski sistem, pride do ponavljajočih se infekcij.

1.2. HIPERALDOSTERONIZEMPride do retencije Na+ in ekskrecije K+, ka privede do hipertenzije in hipokaliemije. Hiperaldosteronizem je lahko:

• primaren (avtonomna overprodukcija aldosterona z zavrtjem RAA, renin je nizek (po navadi adenom, lahko tudi primarna adrenokortikalna hiperplazija)),

• sekundaren (zaradi prekomerne aktivacije RAA (zmanjšana perfuziaj ledvic (odpoved srca, nosečnost, hipovolemija, edem…); poleg hiperaldosteronizma je prisotna tudi povišana koncentracija renina v plazmi).

Morfologija: po navadi nastane zaradi adenoma v eni izmed NŽ in se imenuje tudi Connov sindrom. Adenomi (str.792; F:20-38) so po navadi solitarni, enkapsulirani (karcinomi so redki). Hiperaldosteronizem ne zavre sekrecije ACTH-ja, zato skorja ni atrofična. Karakteristično za te adenome so eozinofilne citoplazmatske inkluzije, t.i. spironolaktonska telesa (po zdravljenju s spironolaktonom, ki je antihipertenzik, s katerim zdravimo hiperaldosteronizem).

Klinični potek: hipertenzija in hipokaliemija. Connov sindorm je pogostejši pri ženskah. Primarna adrenalna hiperplazija povezana s hiperaldosteronizmom nastane pogosteje pri otrocih. Hiperaldosteronizem zdravimo z antagonistom aldosterona – spironolaktonom, dočim sekundarni hiperaldosteronizem zdravimo s popravljanjem RAA.

1.3. ADRENOGENITALNI SINDROMSkorja NŽ izloča dehidroepiandosteron in androstenedion, ki se morata v perifernih tkivih pretvoritv testosteron, da imata androgene učinke. Vzroki za povečano izločanje androgenov iz skorje NŽ, so lahko povečano izločanje ACTH-ja, adrenokortikalne neoplazme (virilizacijo, prisotnost velikih količin androgenov v telesu, pogosteje


- 177 -

povzročajo karcinomi, kot adenomi), kongenitalna adrenalna hiperplazija (avtosomna recesivna bolezen, pri kateri so prizadeti encimi pri sintezi predvsem kortizola). Malo kortizola povzroči povečano sproščanje ACTH-ja, kar povzroči adrenalno hiperplazijo; najpogostejše je pomanjkanje 21-hidroksilaze.

Morfologija: CAH – adrenalke so bilateralno hiperplastične, skorja je nodularna in rjavkasta (ni dosti maščobe). Pri pacientih s pomanjkanjem 21-hidroksilaze je prisotna adrenomedularna displazija in nastane zaradi nepopolnega potovanja kromafinih celic v sredico NŽ.

Klinični potek: pri pomanjkanju 21-hidroksialze, povečana androgena aktivnost, povzroči maskulinizacijo žensk (klitoralna hipertrofija, akne, zaostala menarha…), pri moških pa pride do povečanja zunanjih genitalij z oligospermijo. Nakopičeni intermediati androgenov imajo lahko mineralokortikoidno aktivnost, kar pripelje do retencije Na+ in hipertenzije. Kongenitalno adrenalno hiperplazijo zdravimo z eksogenimi glukokortikoidi, ki poleg tega, da povrnejo potrebe telesa po glukokortikoidih, zavrejo izločanje ACTH-ja.

2. ADRENALNA INSUFICIENCA

2.1. AKUTNA ADRENOKORTIKALNA INSUFICIENCA Vzroki zanjo so lahko: masivna adrenalna krvavitev , ki uniči skorjo NŽ (pacienti na antikoagulantni terapiji, DIC, septikemija (predvsem N.meningitidis…)). Sindrom lahko nastane tudi v sklopu Waterhouse –Friderichsenovega sindroma (vaskularna poškodba povzročena z endotoksinom in spremljajoča DIC).

2.2. KRONIČNA ADRENOKORTIKALNA INSUFICIENCA (Addisonova bolezen)Nastane zaradi progresivnega uničenja skorje NŽ. Zančilna je hiperpigmentacija. Vzroki pa so naslednji:

• avtoimuni adrenalitis – najpogostejši vzrok, pri katerem najdemo avtoprotitelesa proti steroidogenim encimom. Lahko se pojavi v sklopu drugih avtoimunskih bolezni (Hashimotova bolezen, perniciozna anemija…);

• infekcije – predvsem okužbe s tuberkulozo in glivicami (histoplazma capsulatum). Prav tako so bolniki z AIDS-om nagnjeni k adrenalitisu zaradi infekcijskih (CMV…), oz. neinfekcijskih (Kaposijev sarkom) bolezni;

• metastatske neoplazme – skorja NŽ je med pogostimi mesti metastaz (predvsem karcinoma pljuč in prsi) in metastatska rast velikokrat povzroči zadostno destrukcijo NŽ, da pride doadrenalne insuficience.

2.3. SEKUNDARNA ADRENOKORTIKALNA INSUFICIENCAKaterakoli motnja, v hipotalamusu oz. hipofizi (infarkt, rak…), ki povzroči zmanjšanje ACTH-ja, povzroči nastanek hipoadrenalizma. Za sekundarno insuficienco je značilna nizka koncentracija ACTH-ja v plazmi in prav tako ni prisotna hiperpigmentacija.

Morfologija: pri sekundarni adrenalni insuficienci so adrenalke majhne, rumenkaste strukture, ki pa imajo neprizadeto sredico. Mikroskopsko je prisotna atrofija (predvsem v fascikulati in retikularis). Pri primarnem avtoimunem adrenalitisu, pride do zmanjšanja adrenalk. V skorji je prisoten limfoidni inflitrat, ki se lahko razteza v medullo (str.795; F:20-40). Pri tuberkuloznem ali glivičnem adrenalitisu, pride pa do granulomatozne vnetne reakcije. Pri metastatskem karcinomu sta NŽ povečani in normalna arhitektura je porušena.

Klinični potek: za klinično sliko bolezni mora biti uničene vsaj 90% skorje. Prisotna je slabost, hitra utrudljivost, anoreksija, bruhanje, diareja. Pri posameznikih s primarno adrenalno boleznijo povečane koncentracije ACTH-prekurzorskega hormona stimulirajo melanocite in povzročijo hiperpigmentacijo. (pri sekundarni insuficienci ne vidimo hiperpigmentacije). Zaradi znižanega aldosterona pride do hiperkaliemije, hiponatriemije in hipotenzije. Zaradi pomanjkanja glukokortikoidov pride do hipoglikemije (ker je glukoneogeneza otežena). Stres (povečajo se potrebe), lahko povzroči akutno adrenalno krizo (bruhanje, abdominalna bolečina, hipotenzija, koma…)

3. ADRENOKORTIKALNE NEOPLAZMEAdenomi so po navadi povezani s hiperaldosteronizmom, dočim pa so virilizijoče neoplazme karcinomi.

Morfologija: večino kortikalnih adenomov ne povzroči hiperfunkcije. So rumenkaste barve (zaradi prisotnosti lipidov v neoplastičnih celicah), ponavadi so majhni in sestavljeni iz celic, ki normalno naseljene v skorji NŽ. Prisotna je endokrina atipija in mitotska aktivnost je majhna. Adrenokortikalni karcinomi so redki, nastanejo ob katerikoli starosti , lahko v sklopu Li-Fraumenijevega in Beckwith-Widemannovega sindroma. Po navadi so velike invazivne lezije, ki zatrejo normalo adrenalko. Mikroskopsko so lahko sestavljeni iz dobro ali pa slabodiferenciranih celic (str.796; F:20-42). Invadirajo lahko v adrenalno veno in limfo. Hematogeno najpogosteje zasevajo v pljuča.


- 178 -

ADRENALNA SREDICA

1. FEOKROMOCITOMSestavljen je iz kromafinih celic, ki izločajo kateholamine in nekatere druge peptidne hormone. Za njih velja t.i. pravilo 10:

• 10% jih vznikne v povezavi z dednimi sindromi (MEN 2A, 2B, nevroblastomatoza tipa 1…),• 10% jih je ekstraadrenalnih (karotidno telesce, kjer se imenuje paragangliom), • 10% feokromocitomov je bilateralnih, • 10% jih je biološko malignih (malignost je pogostejša pri tistih, ki vzniknejo ekstraadrenalno).

Morfologija: so rumenkaste, dobro definirane lezije, ki stiskajo sosednje tkivo (str. 797; F:20-43). Sestavljene so iz poligonalnih celic, ki jih obdaja bogata vaskularna stroma (str.797; F:20-44). V citoplazmi so prisotne srebrne pikice, ki predstavljajo granule s kateholamini. Jedra so pleomorfna. Prav tako lahko pri benignih metastazah srečamo vaskularno invazijo in mitotske figure, zato je diagnoza malignosti podana le na podlagi metastaz, ki najpogosteje zasevajo v jetra, pljuča in kosti.

Klinični potek: hipertenzija, tahikardija, glavobol, potenje, slabost, bolečine v abdomnu. Povečano je tveganje za nastanek miokardnega infarkta, cerebrovaskularnih bolezni, ventrikularnih aritmij… Kateholamini so prisotni v urinu. Zdravimo s kirurško odstranitvijo in adrenergičnimi antagonisti.

2. NEVROBLASTOMJe najpogostejši ekstrakranialni tumor otrok in nastane v simpatičnem sistemu, najpogosteje v abdomnu, in sicer ali v adrenalni sredici ali pa v retroperitonealnih simpatičnih ganglijih.

3. MULTIPLE ENDOCRINE NEOPLASIA - MENJe skupina podedovanih bolezni, ki se kažejo, kot proliferativne lezije (hiperplazije, adenomi…), v multiplih endokrinih organih. Od sporadičnih primerov se razlikujejo in sicer: vzniknejo prej, kot sporadični tumorji; vzniknejo v multiplih endokrinih organih; lahko so multifokalni; njihova predstopnja je po navadi asimptomatična endokrina hiperplazija; so bolj agresivni in se pogosteje ponavljajo.

MEN 1Deduje se avtosomno dominantno. MEN 1 je tumorsupresorski gen. Za te tumorje (tudi t.i. 3P sindrom (“paratiroidea, pankreas, pituarity”), je značilna udeležba:

• obščitnica, • pankreas – po navadi so agresivni, z distalnimi metastazami ali pa multifokalni; Zollinger-Ellison sindrom

(gastriomi in inzulinomi), • hipofiza – t.i. 3P sindrom (“paratiroidea, pankreas, pituarity”)

MEN 2Poznamo 2 vzorca MEN 2 (MEN 2A in 2B), za katera je značilno avtosomno dominantno dedovanje, molekularna zasnova za bolezen pa je mutacija v RET proto-onkogenu

• MEN 2A o Prizadeti organi so:

ščitnica – medularni karcinom, ki nastane v prvih dveh dekadah življenja in je po navadi multifokalen),

sredica NŽ – feokromocitom (10% je malignih), obščitnica – predvsem hiperplazija.

• MEN 2Bo Predvsem sta prizadeti ščitnica in sredica NŽ. Pacienti z MEN 2B (v nasprotju s tistimi z MEN 2

A), ne razvijejo hiperparatiroidizma, pri njih pa se razvijejo ekstraendokrine manifestacije (ganglionevromi v GIT-u na ustnicah, jeziku…). Vsem osebam, ki imajo RET mutacijo naredijo profilaktično tiroideoktomijo, da ne pride do nastanka medularnega karcinoma.


- 179 -

KOSTI1. KONGENITALNE BOLEZNI KOSTI

1.1. OSTEOGENESIS IMPERFECTA (OI) – Pod OI štejemo skupino dednih bolezni, za katere je zadolžena napaka v sintezi kolagena tipa I. Pride do napake v α1 oz. α2 verigi kolagena I, kar povzroči disrupcijo celotne strukture kolagena I in se kaže kot prezgodnja degradacija, zato se veliko defektov kaže kot avtosomno dominantna bolezen. Ker je kostnine premalo, je kost zelo krhka. Poznamo več tipov OI. Pri tipu II pacienti umrejo pred, ali pa zelo kmalu po porodu, zaradi številnih zlomov v maternici. Pacienti z OI tipa I, pa imajo normalno življenjsko dobo → prisotna je modrikasta sklera (zaradi premalo kolagena) in izguba sluha, zaradi napak v slušnih koščicah. Prizadeta je tudi koža in sklepi.

1.2. AHONDROPLAZIJA – Je glavni vzrok pritlikavosti in nastane zaradi konstantne aktivacije FGFR3 (fibroblast growth factor receptor 3). Aktivacija tega receptorja zavre proliferacijo hondrocitov, zaradi česar pride do zavrtja rasti kosti (ni rastnega hrustanca). Bolezen se deduje avtosomno dominantno. Pride do skrajšanja proksimalnih ekstremitet, ukrivljenja nog, lordotske drže. Rastni hrustanec izgleda hipoplastičen.

1.3. OSTEOPETROZA – Je redka dedna bolezen zmanjšane aktivnosti osteoklastov. Deduje se avtosomno dominantno in recesivno. Defektna osteoklastna funkcija povzroči nastanek nenormalno debele, zelo mineralizirane in abnormalno krhke kosti. Poleg povečanega pojavljanja zlomov, imajo bolniki tudi anemijo, trombocitopenijo in povečano občutljivost za okužbe zaradi zmanjšanja mozgovnega prostora. Zadebeljena kost lahko tudi stisne korenine živcev in povzroči paralize možganskih živcev.

2. PRIDOBLJENE BOLEZNI RAZVOJA KOSTI

2.1. OSTEOPOROZABolezen, pri kateri se poveča poroza in zmanjša masa kostnine. Lahko je lokalizirana (zaradi neuporabe okončine), ali pa generalizirana (nekatere metabolne motnje) (str. 804; T: 21-1). Poznamo senilno (prizadene vse starajoče osebe) in postmenapavzalno (prizadene ženske po menopavzi) osteoporozo. Med 30 in 40 letom, začnemo zgubljati kostnino (0.7% na leto). Take izgube kostnine so večje v trabekularni kostnini (vrat femurja in hrbtenica…). Izgubo kostnine pospeši postmenopavzalno obdobje.

Morfologija: prisotna je izguba (predvsem trabekularne) kostnine. Trabekule so tanjše, bolj narazen, večja je občutljivost za zlome (str. 804; F:21-1). Postmenopavzalna osteoporoza prizadene predvsem telesa vretenc. Histološko vidimo tudi razširjene Haversove kanale. Mineralizacija kostnine je normalna.

Patogeneza: pri odraslih je ravnotežje med formacijo kosti s strani osteoblastov in razgradno kosti s strani osteoklastov. Na molekularnem nivoju poznamo 2 vrsti receptorjev – RANK receptor, katerega aktivacija je stimulus za reabsorbcijo kosti (RANK-receptor sproži RANK ligand na stromalnih celicah). Poznamo pa tudi osteoprotegrin (OPG), ki se veže na RANK ligand in onemogoči njegovo aktivacijo (OPG prav tako sproščajo stromalne celice (str. 805; F:21-3)). Disregulacija interakcij med RANK receptorjem in OPG-jem pripelje do osteoporoze (povezano s staranjem, citokinskim neravnovesjem, pomanjkanjem estrogena). Na nastanek osteoporoze pa vpliva več faktorjev :

• starost – s staranjem osteoblasti izgubljajo svojo aktinost, dočim jo osteoklasti ohranjajo, • hormonski vplivi – hipoestrogenske vplive lahko pripišemo spremenjeni produkciji citokinov (povečana

aktivnost RANK-liganda in zmanjšana aktivnost OPG-ja), • fizična aktivnost – ker povečane sile pospešujejo obnovo kosti, zmanjšana fizična aktivnost povzroča

izgubo kostnine (je lahko delno tudi vzrok za senilno osteoporozo) → za vzdrževanje kostnine so boljše vaje proti velikemu naporu (npr. dvigovanje uteži),

• genetski faktorji – polimorfizem v receptorju za vitamin D je odgovoren za 75% maksimalne mase kostnine,

• kalcij – večina adolescentnih deklic nima zadosti kalcija glede na njihove potrebe. Učinki tega fenomena so še posebej slabi, ker pride do pomanjkanja Ca2+ v fazi intenzivne rasti kosti.

• ostali vzroki – glukokortikoidna terapija.

Klinični potek: zlomi torakalnih in lumbarnih vretenc so pogosti, prisotna je lahko kifoskolioza, ki otežuje dihanje. Pogost zaplet zloma vrata femurja, pelvičnih kosti, je pljučni embolizem. Zdravimo z zadostnim vnosom Ca2+, dodajanjem vitamina D in regimentom fizične aktivnosti (začnemo pred 30 letom). Selektivni agonisti estrogenskih receptorjev povečajo kostno maso, vendar nimajo stranskih učinkov uporabe estrogena. Lahko uporabimo tudi PTH.


- 180 -

2.2. PAGETOVA BOLEZEN Epizode osteoklastne aktivnosti, ki ji sledijo epizode formacije kostnine, kar pripelje do povečane kostne mase kosti, ki pa ji manjka moči.

Morfologija: v litični fazi so osteoklasti številni iz zelo veliki. Tej fazi sledi mešana faza, kjer na površino kosti pridejo osteoblasti. KM nadomesti vezivo z osteoprogenitornimi celicami. Za bolezen značilen je mozaični vzorec lamelarne kostnine, zaradi cementnih linij v lemelarni kostnini (str. 807; F:21-5). Čeprav zadebeljena, je skorja mehkejša in lahko pride do patoloških zlomov.

Patogeneza: okužba s paramiksovirusom povzroči sekrecijo IL-1 in M-CSF, ki potem aktivirata osteoklaste, čemur sledi faza povečane izgradnje kostnine.

Klinični potek: v večini primerov je udeležen aksialni skelet in proksimalni femur. Prisotna je povišana serumska alkalna fosfataza in povečana koncentracija hidroksiprolina v urinu, kar kaže na hiter “bone turnover”. Če pride do bolezni v lobanjskih kosteh, so pogosti simptomi pri katerih pride do vkleščenja živcev (glavobol, vizualne/slušne motnje). Bolečine v hrbtu so pogoste pri vretenčnih lezijah. Lezije lahko stisnejo izstopišča hrbtenjačnih živcev. Dolge kosti so lomljive. V 1% lahko pride v sklopu Pagetove bolezni do razvoja sarkoma, ki je po navadi osteogeni. Prognoza teh pacientov s sekundarnim sarkomom je zelo slaba. Pagetovo bolezen nadzorujemo s kalcitoninom in bifosfonati.

2.3. RAHITIS IN OSTEOMALACIJA (poglavje 8)Rihitis je otroška motnja, pri kateri napačna rast kosti, zaradi pomanjkanja vitamina D, povzroči natanek značilnih skeletnih deformacij. Osteomalacija je rihitis pri odraslih, saj postane novonastala kost nemineralizirana in nagnjena k zlomom.

2.4. HIPERPARATIROIDIZEMVloge PTH:

• aktivirajo osteoklaste, povečajo reabsorbcijo kosti in mobilizacijo Ca2+,• poveča reabsorbcijo Ca2+ s strani renalnih tubulov, • poveča ekskrecijo Pi v urinu, • poveča nastanek aktivne oblike vitamina D, kar poveča absorbcijo vitamina D iz črevesja.

Vse to privede do povišanega serumskega Ca2+, kar v normalnih razmerah zavre nadaljno izločanje PTH-ja. Če pa izločanje PTH-ja (pri hiperparatiroidizmu) ni prekinjeno, pride do sprememb na skeletu, ki so povezane s povečano osteoklastno aktivnostjo.

Morfologija: povečana je osteoklastna aktivnost in povečana reabsorbcija kosti. Kortikalno in trabekularno kostnino nadomesti vezivo (str.808; F:21-6A). Namesto kostnega mozga je dosti fibrovaskularnega tkiva. Prisotni so depoziti hemosiderina (krvavitve, ki nastanejo zaradi zlomov oslabljenih kosti). V votlini KM, so lahko prisotni osteoklasti, velikanke in hemoragični derbis, kar imenujemo rjavi tumor hiperparatiroidizma (str. 808; F:21-6).

2.5. ZLOMIPopolni, nepopolni, zaprti, odprti, spiralni… Poškodba → ruptura žil → strdek ustvari fibrinsko mrežo; vnetne cel., fibroblasti, endotelij; trombociti in vnetnice sproščajo citokine, ki aktivirajo progenitorne cel. kosti → sinteza matrixa (drži kost skupaj, vendar ni kalcificiran, zato ne zdrži teže); v 2-3- tednih pride do tvorbe hrustanca = osnova za endohondralno osifikacijo → nova kost. Kaj lahko zmoti ta proces: kakšni majhni koščki kosti, ki zahtevajo resorbcijo, kar podaljša čas celjenja; nezadostna imobilizacija; preveč gibanja v »luknji zloma« lahko ustvari lažni sklep; infekcije; premalo Ca2+, P, vitaminov, diabetes,... 2.6. OSTEONEKROZA (AVASKULARNA NEKROZA)Infarkt zaradi ishemične nekroze. Ishemična nekroza zaradi: stisnjenja ali rupture žil (po zlomu); steroidov; trombemboliji (mehurčki N2); primarne bol. žil (vaskulitis). Največkrat zaradi zlomov in kortikosteroidov.

Morfologija: mrtva kost z praznimi lakunami + nekroza maščobe + netopna Ca2+ mila. Skorja zaradi kolateral ponavadi ni prizadeta. Sklepni hrustanec lahko ostane ohranjen zaradi nutritivne podpore sinovijske tekočine. Osteoklasti resorbirajo nekrozo in fragmenti, ki ostanejo, služijo kot model za formacijo nove kosti = “creeping substitution”.

Klinični potek: simptomi so odvisni od lokacije. Subhodralni infarkti: bolečina med vadbo, ki s časom postane bolj stalna; medularni: ponavadi tihi, razen velikih. Medularni so ponavadi stabilni, subhodralni pa pogosto kolapsirajo in vodijo v osteoartritis. Zaradi osteonekroze v ZDA vsako leto zamenjajo 50.000 sklepovJ.


- 181 -

3. OSTEOMIELITISPomeni vnetje kosti in votline v kateri se nahaja kostni mozeg. Lahko nastane v sklopu sistemskega vnetja, ampak se po navadi pojavlja izolirano.

3.1. PIOGENI OSTEOMIELITISNajpogostejši povzročitelji akutnega osteomielitisa so bakterije, ki v kost pridejo najpogosteje s hematogeno diseminacijo. Najpogostejši povzročitelj je S. aureus. Če pride do osteomielitisa po poškodbi, je najpogostejša mešana bekterijska flora z anaerobi. V polovici primerov ne moremo izolirati bakterijske kulture.

Morfologija: bakterije proliferirajo, povzročijo vnetno reakcijo in celično smrt. Pride do nekroze ujete kostnine (sekvestrum). Skozi Haversov sistem se bakterije širijo do periosta; pri otrocih (periost je slabo pripet), pride do subperiostalnih abscesov. Dvignjenje periosta onemogoči dotok krvi na to področje, kar povzroči nastanek ishemične in supurativne nekroze. Ruptura periosta povzroči tvorbo abscesov v okolnem tkivu in nastanek sinusov. Pri otrocih se lahko epifizna infekcija širi v sklep, kar povzroči nastanek supurativnega artritisa. Prisoten je vnetni infiltrat. Citokini, ki jih izločajo vnetnice povzroči reabsorbcijo kosti, vrast fibroznega tkiva in rast kostnine na periferiji (str. 810; F:21-7).

Klinični potek: sistemska bolezen z vročino, bolečino v prizadetem delu. Na X-rayu vidimo destruktivni litični fokus ki ga obdaja sklerotični obroček. Po navadi je kombinacija operacije in antibiotičnega zdravljenja kurativna, vendar se v četrtini primerov okužba ne pozdravi in pride do kronične infekcije (ob ekstenzivni nekrozi, ob slabši antibiotični terapiji). Prisotni so patološki zlomi, sekundarna amiloidoza in redko osteosarkom.

3.2. TUBERKULOZNI OSTEOMIELITISPo navadi M. tuberculosis preko krvi doseže kosti (predvsem dolge kosti in vretenca) Lezije so po navadi solitarne. Ker ima M.tuberculosis rajši višje pO2, je sinovijum pogosto mesto infekcije, od koder se širi infekcija na epifize, kjer povzroči granulomatozno vnetje s kazeozno nekrozo in destrukcijo kosti. Potova bolezen je tuberkuloza teles vretenc, s sekundarnimi nevrološkimi izpadi. Iz kosti se lahko tuberkulozno vnetje širi na okolna mehka tkiva, pri čemer pride do tvorbe abscesov.

4. KOSTNI TUMORJI (str.811; T:21-2)Osteosarkom je najpogostejši primarni rak kosti, ki mu sledi hondrosarkom. Kostni tumorji so pred 40 letom starosti po navadi benigni, pri starejših osebkih pa so kostni tumorji predvsem maligni. Kostni tumorji so povezani s številnimi genetskimi sindromi (Li-Fraumenijev, retinoblastom, Pagetova bolezen…). Benigne lezije so po navadi asimptomatične, nekatere povzročajo nastanek bolečine, lahko pa pride tudi do patoloških zlomov.

4.1. TUMORJI, KI TVORIJO KOSTNINO

4.1.1. OSTEOMBenigne lezije, ki jih najpogosteje srečamo na glavi in vratu, predvsem pri pacientih v srednjih letih. Po navadi so to solitarne, lokalizirane, počasi rastoče mase na površini kosti. Histološko so to mešanica prepletene in lamelarne kostnine. Osteomi niso invazivni in maligno ne transformirajo.

4.1.2. OSTEOIDNI OSTEOM IN OSTEOBLASTOMSo benigne neoplazme, ki po navadi vzklijejo med najstniškimi leti, pogosteje pri moških. Po navadi vzklijejo v korteksu, centralni del tumorja se imenuje nidus in je po navadi radiolucenten. Osteidni osteomi najpogosteje vzniknejo v proksimalnem femurju in tibii, so manjši od 2 cm, prisotna je lokalizirana bolečina, ki jo olajša aspirin. Osteoblastomi, pa vzniknejo pogosteje v vretencih, povzročajo bolečino, ki je slabše lokalizirana so večji od 2 cm in niso odzivni na aspirin. Odstranimo jih kirurško. Maligno ne alterirajo, razen če jih ne zdravimo z obsevanjem.

Morfologija: obe leziji sta ovalni masi hemoragičnega tkiva. Mikroskopsko sta obe leziji sestavljeni iz prepletene trabekularne ali prepletene kostnine, ki jo obdajajo osteoblasti. Stroma je sestavljena iz vaskularnega veziva s celicami velikankami.

4.1.3. OSTEOSARKOMPoleg limfoma in mieloma je to najpogostejši primarni maligni tumor kosti. Večina obolelih je mlajših od 20 let, drugi vrh pa obolevnost za osteosarkomom doseže pri starejših (Pagetova bolezen, infarkti, obsevanje…). Bolj so prizadeti moški. Nastanejo predvsem v metafiznih delih dolgih kosti: 60% okoli kolena, 15% okoli bokov, 10% na ramenih in 8% v čeljusti. Najpogostejša histološka oblika je primarni, solitarni, intramedularni, slabo diferencirani osteosarkom, ki izloča kostnino.

Morfologija: sivo beli tumorji ki krvavijo. Velikokrat uničijo okolni korteks in povzročijo nastanek mase mehkega tkiva (str.813; F:21-9A). Širijo se po medularnem kanalu in odstranjujejo KM, le redko pa vstopijo v sklep.


- 182 -

Mikroskopsko so prisotne bizarne velike tumorske celice, kot tudi mitoze (str.813; F:21-9B). Fibrozno tkivo in hrustanec sta prisotna v različnih količinah.

Patogeneza: v 60-70% osteosarkomov so prisotne mutacije v RB-genu, prav tako so bolj nagnjeni k razvoju tumorja pacienti z retinoblastomom. Prisotne so tudi mutacije v genih za p53, cikline, CDK… (geni, ki regulirajo celični cikel).

Klinični potek: boleče mase, lahko pa se prvič pokažejo s patološkim zlomom. Tumor velikokrat predre korteks in vzdigne periost, zaradi česar na X-rayu nastane triangularna senca (Codmanov trikotnik). Večinoma zasevajo hematogeno in ob diagnozi ima že okoli 20% pacientov metastaze v pljučih. Kljub agresivnosti je dolgotrajno preživetje po kemoterapiji 60-70%. Sekundarni osteosarkomi (Pagetova bolezen) pa so zelo agresivni tumorji, ki se slabo odzivajo na kemoterapijo.

4.2. TUMORJI, KI TVORIJO HRUSTANEC

4.2.1. OSTEOHONDROMSo benigni s hrustancem obdani izrastki iz kosti. Najpogosteje se pojavijo v zgodnjem odraslem življenju. Nastanejo v metafizah blizu rastnih ploščic dolgih kosti, predvsem okoli kolena. Lahko nastanejo tudi iz kosti medenice, skapule… (str. 814; F:21-10)

Klinični potek: so počasi rastoče mase, ki so boleče, ko stisnejo živec, ali pa ko je izrastek zlomljen. Redko napredujejo v hondrosarkom, ali ostal sarkom.

4.2.2. HONDROMJe benigen tumor hialinega hrustanca. Če vzniknejo v meduli, se imenujejo endohondromi, če pa vzniknejo na površini kosti, se imenujejo jukstakortikalni hondromi. Po navadi so solitarni in vzklijejo okoli metafize, kratkih tubularnih kosti nog in rok.

Morfologija: sivo-modri nodusi, ki so sestavljeni iz hialinega matriksa in benignih hondrocitov. Na periferiji je endohondralna ostifikacija.

Klinični potek: bolijo, ali pa so mesto patoloških zlomov. Na X-rayu se vidijo kot nemielinizirani nodusi. Solitarni hondromi redko maligni transformirajo .

4.2.3. HONDROSARKOMNastanejo v povprečju pri starejših od 40 let, pri čemer so moški bolj prizadeti, kot ženske.

Morfologija: konvencionalen hondrosarkom – nastane v medularni votlini in se širi in erodira skorjo (str. 815; F:21-11A) ter producirajo maligni hialini in miksoidni hrustanec. Miksoidni hondrosarkomi – so viskozni in gelatinozni, tumor se vrašča v kostni mozeg, oz. v okolno mehko vezivo (glede na lokacijo). Gradiramo ga na podlagi celularnost, atipije in mitotske aktivnosti (str. 815; F:21-11B). Hondrociti so lahko multinuklearni. Ostali histološki varianti sta bistro-celični in mezenhimski hondrosarkom.

Klinični potek: vzniknejo predvsem v medenici, ramah in rebrih. Po navadi so to boleče, večajoče se mase. Počasi rastoči zadebeli skorjo, dočim jo hitro-rastoči erodira. Po navadi so hondrosarkomi neagresivni. Bolj agresivne so lezije večje od 10 cm. Lahko hematogeno zasevajo v pljuča in skelet. Zdravimo jih z ekscizijo (široko okoli robov) in kemoterapijo.

4.3. TUMORJI, KI TVORIJO FIBRO-KOSTNO TKIVO

4.3.1. FIBROZNA DISPLAZIJAJe benigni tumor, pri katerem so prisotne vse sestavine kost, le ta se ne more diferencirati v zrelo kostnino. Poznamo 3 oblike fibrozne displazije:

• monoostična displazija – je najpogostejša, začne se v zgodnji adolescenci in najpogosteje prizadene rebra, femur, tibio… Lahko povzroči povečanje kosti (posebej opazno na obrazu).

• poliostična fibrozna displazija brez endokrine disfunkcije – pojavi se po navadi prej kot monoostični tip in pogosto prizadene femur, lobanjo, tibio…

• McCune-Albrightov sindrom – 3% primerov, pri čemer so deklice pogosteje prizadete kot dečki, prisotnen pa je tudi hiperparatiroidizem , GH-hipofizni adenomi… Nastane zaradi mutacije v G-proteinu. Lezije so po navadi unilateralne, s pigmentacijo kože (“café au lait”) na isti strani.

Morfologija: intramedularne lezije, ki so belkaste barve, mikroskopsko je sestavljena iz prepletene kostnine lahko tudi fibroblastne proliferacije. (str.816; F:21-13)


- 183 -

Klinični potek: monoostična bolezen je po navadi asimptomatska. Poliostična bolezen je ponavadi progresivna (zlomi, distorcije obraznih kosti, deformacije…), lahko pa transfomira (redko) v osteosarkom.

4.4. OSTALI KOSTNI TUMORJI

4.4.1. EWINGOV SARKOM IN PRIMITIVNI NEVROEKTODERMALNI TUMOR (PNET)Sta primarna maligna malo-celična tumorja mehkega tkova in kosti. PNET kaže neuralno diferenciacijo, dočim je Ewingov sarkom nediferenciran. Večina pacientov je mlajših od 20 let, redko so prisotni pri črncih. Nastaneta zaradi spremenjenega proteina, ki deluje kot nenehno aktivni TF, ki stimulira celično proliferacijo.

Morfologija: vznikneta v medularni votlini in invadirata korteks in periost. Sestavljena sta iz majhnih okroglih celic, ki imajo malo mitoz in malo strome. Če so prisotne Homer-Wrightove (tumorske celice organizirane okoli fibrovaskularnega prostora), kaže na prisotnost nevralne diferenciacije.

Klinični potek: boleče mase, ki se nahajajo v diafizah dolgih tubulnih kosti in pelvičnih kosti. Lahko je prisotna anemija, levkocitoza…, ki se razteza v okolno mehko vezivo. Zdravimo s kemoterapijo in operacijo.

4.4.2. VELIKO-CELIČNI TUMOR KOSTIPrisotne so multinuklearne velikanke – osteoklastom podobne celice (reaktivna populacija mfg.), mononuklearne celice pa so neoplastične. VCT je benigen ampak lokalno agresiven.

Morfologija: rdeče-rjavi tumorji, sestavljeni iz mononuklearnih celic s številnimi mitozami, prisotne so osteoklastom podobne celice (100 ali več jeder) (str. 817; F:21-15).

Klinični potek: vzniknejo okoli epifiz dolgih kosti ob kolenu in povzročajo artritisom podobne simptome. Večinoma so solitarni. Čeprav so histološko benigni, v 4% zasevajo v pljuča.

4.4.3. METASTATSKA BOLEZEN – So najpogstejši maligni tumorji kosti. Do kosti lahko pridejo s hematogeno diseminacijo, razširijo se direktno iz bližnjih tkov, oz limfogeno zasevajo. Večino metastaz pri odraslih predstavljajo raki prostate, prsi, ledvic in pljuč. Pri otrocih je najpogostejši nevroblastom, sledi Willmsov tumor, osteosarkom, Ewingov sarkom… Večinoma metastaze prizadenejo aksialni skelet (hrbtenica, pelvis, rebra, lobanja, sternum), femur in humerus, najverjetneje zaradi rdečega kostnega mozga v teh predelih, saj je veliko kapilarnega mrežja in okolje je bogato s hranili, ki olajša implantacijo in rast tumorja. Metastaze so lahko litične (pljuča, če izločajo PG, IL…, ki aktivirajo osteoklaste), ali pa osteoblastične (prostata – aktivacija osteoblastov), lahko pa so mešano litično-blastične.

SKLEPI1.ARTRITIS

1.1.OSTEOARTRRITISJe najpogostejša motnja sklepov. Glavna lastnost osteoartritisa je degeneracija artikularnega hrustanca. Večinoma nastane s staranjem in brez očitnega vzroka (t.i. primarni osteoartritis – prizadene nekaj sklepov). Pri mladostnih pa je Po navadi vzrok poškodba, ali pa sistemska bolezen (t.i. sekundarni osteoartritis).

Morfologija: prisotni so povečani, proliferajoči in disorganizirani hondrociti. V sklepnem hrustanci je vse manj proteoglikanov in vse več vode (izgublja se elastičnost in turgor). Superficialne plasti hrustanca so prizadete (str.819; F:21-16). S časoma pride do izpostavitve kosti, ki postane (zaradi trenja) podobna slonovini (str. 819; F:21-16B). Lahko pride do majhnih zlomov kosti, ki se sprostijo v sklepni prostor in tvorijo prosta telesa. Na robovih artikularne površine pride do gobastih izrastkov – t.i. osteofiti.

Patogeneza: sklepni hrustanec mora biti elastičen in hkrati mora imeti veliko natezno moč. Sklepnemu hrustancu to omogočajo kolagen II in proteoglikani – ti dve sestavini proizvajajo hondroblasti, zaradi česar je normalna hondrocitna funkcija ključnega pomena za vzdrževanje sinteze in degredacije matriksa – neravnovesje lahko vodi v osteoartritis. Na hondrocitno funkcijo pa lahko vpliva več dejavnikov: genetski faktorji, povečana gostota kostnine, visoke koncentracije estrogena. Ne glede na vzrok, pride do zmanjšane koncentracije kolagena in proteoglikanov v sklepnem hrustancu; povečana je tudi hondrocitna apoptoza.

Klinični potek: najpogosteje se pojavlja med 50 in 60 letom starosti, prisotna je bolečina v sklepih, jutranja okorelost, krepitacije in omejeno gibanje. Osteofiti, lahko povzročijo vkleščenje korenik živcev, kar pripelje do nevroloških motenj. Pogosto so prizadeta kolena, kolki, vretenca… Pri ženskah so karakteristični t.i. Hebrednovi


- 184 -

nodusi → prominentni osteofiti na distalnih interfalangealnih sklepih. Po navadi je počasi progresiven. (str. 820; F:21-17)

1.2. PUTIKANastane zaradi akumulacije sečne kisline (končni produkt metabolizma purinov). Prisoten je akutni artritis, ki nastane zaradi precipitacije mononatrijevega urata iz sinovialne tekočine. Putiko delimo na primarno (vzrok je neznan, oz. je posledica metabolnega defekta, ki povzroči hiperurikemijo (str. 820; T:21-3)); pri sekundarni putiki, je vzrok hiperurikemije znan. Morfologija: akutni artritis – v sklepu je prisoten akutni nevtrofilni infiltrat, v sklepu in v nevtrofilcih so prisotni urtani kristali. Sinovium je edematozen. Kronični tofakantni artritis – nastane zaradi ponavljajočih se precipitacij uratnih kristalov med akutnimi napadi. Urat se nabere na artikularni površini ali v sinoviumu, ki postane hiperplastičen, fibrotičen. V hudih primerih lahko pride do ankiloze in izgube funkcije sklepa. Tofusi so značilni za putiko in so sestavljeni iz velikih agregatov uratnih kristalov, ki jih obkroža vnetni infiltrat (tudi cel. velikanke) (str. 821; F:21-18B) in se nabirajo na sklepnem hrustancu in ligamentih. Putikalna nefropatija – renalne komplikacije, ki nastanejo zaradi odlaganja urata v tubulusih.

Patogeneza: povišane koncentracije sečne kisline, lahko nastanejo zaradi povečane pordukcije sečne kisline, zmanjšane ekskrecije le-te, ali pa zaradi obeh razlogov (str. 820; T:21-3). Vzrok povečane seinteze sečne kisline v večini primarnih putik je neznan, pri nekaterih pacientih pa so znani encimski defekti → pomanjkanje hipoksantin-gvanin fosforibozil transferaze (HGPRT), ki povzroči povečano “de novo” sintezo purinov – Lesch-Nianov sindrom (zaostalost, samopoškodovanje… Pri sekundarni putiki je hiperurikemija posledica povečane produkcije urata (liza celic), ali pa zmanjšane ekskrecije s strani ledvic. Ne glede na vzrok, povečana koncentracija urata povzroči precipitacijo le-tega v sklepih (str. 823; F:21-20), kar povzroči poškodbo, saj so precipitirani kristali direktno kemotaktični in hkrati povzročijo aktivacijo komplementa (C3a, C5a), kar povzroči lokalno akumulacijo nevtrofilcev in makrofagov, ki poskušajo te kristale fagocitirati – izpust citokinov in lizosomskih encimov. Ti citokini pa lahko vzpodbudijo sinovialne in hrustančne celice, da začnejo le-te izločati proteaze, kar se pozna kot poškodba tkiva. Akutni artritis se popravi ponavadi v dnevih do tednih.

Klinični potek: potek putike lahko razdelimo na več faz: • asimptomatična hiperurikemija, nastopi okoli pubertete pri moških in po menopavzi pri ženskah. Po

nekaj letih, pride do • akutnega artritisa ( olečina v sklepih, lokaliziran eritrem in toplota nad prizadetim področjem –

predvsem monoartikularni). Po navadi ti simptomi ponehajo in pacient preide v t.i. • asimptomatsko medkritično fazo in večina teh doživi novo epizodo po nekaj mesecih (letih). Intervali

med napadi se krajšajo, in pride do faze, ko se simptomi prejšnjega napada ne popravijo popolnoma – nastane t.i.

• kronična tofična putika.• Renalne manifestacije, se kažejo, kot napadi renalnih kolik.

1.3. INFEKCIJSKI ARTRITIS

1.3.1. SUPURATIVNI ARTRITIS – Bakterije se lahko naselijo v sklepih, med napadi bakteriemije. Če se naselijo v sklepih, pride do supurativnega artritisa. Povzročitelj je lahko katerakoli bakterija, najpogosteje pa ga povzroča S. aureus (odrasli ). Pride do napada bolečine, rdečine in zatekanja prizadetega sklepa, prav tako pa je omejeno gibanje sklepa. Prisotna je vročina… Pri negonokoknem supurativnem artritisu, je po navadi prizadet le en sklep (navadno koleno).

1.3.2. LYMSKI ARTRITIS – Povzroča ga Borellia burgdorferi, ki jo prenaša klop. V prvi fazi, se borelije razmnožujejo na mestu ugriza, in povzročijo ekspendirajočo se rdečo areo, z vgreznjenim bledim centrom (erythema migrans). V drugi fazi (oz. zgodnji diseminirani bolezni), pride do hematogenega razsoja (sekundarne lezije na koži, limfoadenopatije, bolečine v sklepih, meningitis…). Borelije se lahko izognejo imunskemu odzivu in se naselijo v CŽS, ali kot znotrajcelični zajedalci v endotelijskih celicah. V fazi 3 (pozna diseminirana faza), borelija lahko povzroča številne simptome, med njimi tudi kronični artritis, ki nastane zaradi navzkrižne reaktivnosti med proteini v sklepu in borelijskimi antigeni. Prizadeti so predvsem veliki sklepi (koleno, ramena, komolci…). Mikroskopsko vidimo kronični papilarni sinoviitis, hiperplazijo sinovicitov, fibrozne depozite v sklepu, vnetni infiltrat…

2. TUMORSKE LEZIJE SKLEPOVPrimarni tumorji sklepov so neobičajni, lahko pa nastanejo iz številnih celičnih tipov, ki se nahajajo v sklepih (sinovialna membrana, žile, fibrozno tkivo, hrustanec…). Benigne lezije so pogostejše, kot maligne.


- 185 -

2.1. GANGLIJSKE IN SINOVIALNE CISTE – Ganglij je majhna cista, ki je locirana blizu sklepne kapsule, oz. na kitni ovojnici. Nimajo epitelijskega ovoja. V notranjosti se nahaja sinovialna tekočina, čeprav cista ne komunicira s sklepnim prostorom. Gangliji so Po navadi popolnoma asimptomatski. Herniacija sinovija skozi kapsulo sklepa povzroči sinovialno cisto.

2.2. VILONODULARNI SINOVIITIS – Vilonodularni sinoviitis je izraz, ki zajema številne benigne neoplazme sinoviuma. Klasični primer je pigmentiran vilonodularni sinoviitis (PVNS) in veliko-celični tumor kitnih ovojnic (GCT). PVNS prizadene sklep difuzno, dočim GCT vzklije na le-eni kitni ovojnici. Morfologija: PVNS – Nastanejo rdeče-rjavi prstasti podaljški in nodusi (str. 825. F: 21-21A), GCT pa je dobro omejen. Celice v obeh tumorjih so podobni sinovicitom (str. 825, F:21-21 B). Klinični potek: PVNS je večinoma monoartikularni artritis, ki ga spremlja bolečina, zatekanje sklepov… GCT je počasi rastoča solitarna masa, ki najpogosteje prizadene kitne ovojnice na zapestju in prstih. Obe leziji zdravimo s kirurško resekcijo.

SKELETNE IN GLADKE MIŠICE TER VEZIVOSledeča poglavja si preberi v prilogi!


- 186 -

KOŽAManjkajoča poglavja si preberi v knjigi!

VITILIGO – Lokalizirane aree hipopigmentacije (difuzna oblika se imenuje okulokutani albinizem). Večinoma te lezije nastanejo idiopatično, kdaj pa kdaj pa je vzrok za njih tudi sistemska bolezen. Mikroskopsko so v predelih vitiliga melanociti odsotni.

PEGE – Aree hiperpigmentacije, ki nastanejo predvsem pri rdečelascih. Njihova gostota je porporcionalna z izpostavljenostjo soncu. Mikroskopsko je v predelih sončnih peg količina melanocitov normalna, povečana je le lokalna proizvodnja melanina v teh melanocitih (povečana aktivnost encima tirozinaze). Ni povečanega tveganja za maligno transformacijo.

STAROSTNE PEGE (LENTIGO SENILIS) – Pege, ki se nahajajo najpogosteje pri odraslih, na predelih kože, ki so izpostavljene soncu. To so ploske lezije z nepravilnimi mejami, ki so po navadi multiple. Mikroskopsko so na teh predelih prisotni papilarni podaljški epidermisa, ki segajo v dermis. Količina melanocitov v bazalni plasti epidermisa je povečana in v papilarnem dermisu so prisotni melanofagi, ki so napolnjeni z rjavimi melaninskimi granulami. Ta proces ostane benigen in lokaliziran. Lezije se ne spremenijo po izpostavljenosti soncu.

IHTIOZA – Je stanje do katerega pride zaradi nezmožnosti epidermalne maturacije, zaradi česar pride do hiperkeratoze (zaradi nepravilnosti v luščenju), zaradi česar postane koža luskava. Pridobljene oblike ihtioze (poznamo tudi podedovane), so lahko povezano z maligno alteracijo. Mikroskopsko je prisotna hiperkeratoza in stanjšanje granularne plasti epidermisa. Pri podedovani (X-linked ihtiozi), pride do pomanjkanja steroidne sulfataze, kar privede do akumulacije nerazgrajenega intracelularnega holesterol sulfata, ki poveča celično adhezijo v s. corneum, kar privede do napak v luščenju.

AKUTNI ECZEMATOZNI DERMATITIS – Eczem je klinični znak, ki ga uporabljamo za vsako rdečo papulovezikularno areo kožnega izpuščaja iz katerega lahko pride do curljanja tekočine. Oblike eczematoznega dermatitisa so lahko kontaktni dermatitisi (po navadi so to samoomejujoče reakcije, ki nastanejo zaradi fokalnega stika z antigenom (po navadi 48-72 ur po izpostavitvi Ag) in ki uplahnejo po nekaj dneh oz. Tednih; Ag obdelajo LH-celice in ga nato predstavijo Th, ki izpoščajo citokine, ki privabljajo dodatne vnetnice; pri hujši obliki, lahko ostanejo na koži luske), reakcije, ki nastanejo zaradi ugrizov insektov, atopični dermatitis, dermatitis zaradi zdravil, fotodermatitis. Mikroskopsko je vsak ecematozni dermatitis sestavljen iz edema v epidermisu, ki tvori vezikle (prisoten je tudi vnetni infiltrat). Ecematozni deramtitis je po navadi posledica preobčutljivosti tipa IV.

ERITEMA MULTIFORME – Je bolezen, za katero so značilne številne (multiformne) kožne lezije (makule, papule, bule…). Najpogostejša je t.i. “tarčna lezija”, ki ima centralni vezikel, ki ga obdaja eritemska zona in se po navadi pojavi na rokah po okužbi s HSV. Po navadi je bolezen samo-omejujoča, možni vzroki za njen nastanek pa so: preobčutljivost na infekcijo, zdravila… ali pa kolagenska bolezen žilja. Klasificiramo jo kot minor, če je prizadetega manj kot 10% trupa.

SEBOREIČNA KERATOZA – Pogosta lezija starejših. Izgleda kot nagrbančen plak (nekaj milimetrov do nekaj cm), ki je po navadi rjave barve, nad oostalim epidermiseom (izgleda, kot da bi bil prilepljen na epidermis, lahko pa tudi rastejo v globino – t.i. obrnjena folikularna keratoza) in se po navadi nahaja na koži obraza, vratu in zgornjega dela trupa. S časom se počasi veča. Mikroskopsko je sestavljena iz benignega, dobro diferenciranega skvamoznega epitelija, ki se razteza nad mejo ostalega epitelija. V tem epiteliju se nahajajo velike s keratinom napolnjene ciste (zato izgleda, da se keratin izceja iz majhnih por v leziji). V teh cistah lahko pride do vnetja. Lezija nikoli ni maligna.

AKTINIČNA KERATOZA – Iregularna sivo-rdečkasta lezija, z grobo površino, ki nastane na soncu izpostavljenih mestih (če nastane na ustnicah, se imenuje aktinični keilitis). Lahko so multiple, po navadi so manjše od 1 cm. Je potencialno premaligna lezija iz katere se lahko razvije “in situ karcinom” (atipija, ki zavzame celotno debelino epidermisa) iz njega pa naprej ploščatocelični karcinom. Histološko je prisotna parakeratinoza (hiperkeratoza, ki je lahko tako prominentna, da iz kože vzhahajajo keratinski rogovi) s keratinocitno atipijo, ki je omejena na bazalne dele epidermisa. UV-svetloba lahko poškoduje kolagen in elastične elemente v dermisu, kar imenujemo solarna elastoza (zaradi poškodb lahko pride celo do dermalnega vnetja). Ta sprememba je comulativna in nereverzibilna ( prispeva k gubam zaradi starosti). Bolj so na vdaru bledi ljudje.

PLOŠČATOCELIČNI KARCINOM – Ploščatocelična neoplazija, ki se razteza preko bazalne membrane epidermisa. po navadi pacienti majhne tumorje opazijo, zaradi česar je prognoza dobra. Tveganje za nastanek ploščatoceličnega karcinoma poveča izpostavljenost soncu (predvsem UVB – pacienti z AR xerodermo pigmentozum imajo defekte v NER (nucleotid excision and repair sistemu), ki odstranjuje pirimidinske dimere, ki


- 187 -

nastanejo v nuklearni DNA, po izpostavitvi UV-svetlobi, zaradi česar imajo ti pacienti 2000-krat večje tveganje za razvoj ploščatoceličnega karcinoma)., prav tako pa je temi raki povezana tudi okužba s HPV, kronični ulkusi, opekline, katran, zastrupitev z arzenikom, radiacija… Histološko je prisotna invazija skvamoznega epitelija skozi bazalno membrano. V bližini lahko opazimo aktinične keratoze, v dermiso pa solarno elastozo. V takih lezijah so pogoste mutacije v p53 TSG, in RAS mutacije. Te celice so velikokrat aneuplodične. Lahko ulcerira

BAZALNOCELIČNI KARCINOM – So neoplastične lezije bazalnega dela epidermisa. Bazalnocelični in skvamozni karcinom sta najpogostejši malignosti kože. Bazalnocelični karcinomi so počasirastoče lezije, ki progresivno infiltrirajo okoliško tkivo, vendar zelo redko metastazirajo (nerodno je če se pojavijo na veki, saj s kirurško ekscizijo redko zadržimo funkcionalnost veke). Lezije nastanejo predvsem pri odraslih in predvsem na glavi in vratu. Dejavnik tveganja je izpostavljenost soncu (predvsem UVB-žarkom). Histološko so to temno modre podolgovate celice z z zelo malo citoplazme (podobne so bazalnim celicam normalnega epidermisa). Urejene so v gnezda, ali trabekule, ki invadirajo v dermis. V teh gnezdih se nahaja fibrozna stroma z vnetnicami. Pogoste velikokrat multifokalne so na mestih s kronično izpostavitvijo soncu. Pogoste so tudi pri bolnikih s xerodermo pigmentosum in imunokompromitiranih.

MALIGNI MELANOM – Neoplastična proliferacija melanocitov, ki ima nepravilne robove, variabilno pigmentacijo znotraj lezije – saj melanociti znotraj iste lezije izdelujejo različne količine melanina – razlikovanje od benignega nevusa; nekateri melanomi imajo tako malo pigmenta, da izgledajo makroskopsko amelanotični in iregularno površino (melanomi najprej začnejo z radialno fazo rasti, ki se nato transformira v vertikalno fazo rasti (lezija je nad površino okolišnega epidermisa in vdira v spodaj ležeči dermis (prognoza za paciente z melanomom je porporcionalna z globino invazije – večji potencial za distalne metastaze))). Mikroskopsko je ta neoplazma sestavljena iz velikih poligonalnih ali pa vretenastih celic, z zelo pleomarfnimi nukleusi in prominentnimi nukleolusi. Pri familiarnih in sporadičnih malignih melanomih je prisotna mutacija v CDKN2A genu, ki kodira inhibitor CDK. Velikokrat so prisotne tudi mutacije v BRAF in CDK4. Tveganje za nastanek melanoma poveča izpostavljanje soncu (predvsem pri bledih ljudeh). Melanom v histoloških rezinah dokažemo z barvanjem na melanin (Fontana-Masson srebrenje), imunohistokemično pozitivno na HMB-45, melan A barvanje je tudi secifično za melanom. O melanomu lahko govorimo tudi, če opazimo s pomočjo el. mikroskopije promelanosome v celicah (ovalne strukture).


- 188 -

PATOLOGIJA CENTRALNEGA ŽIVČNEGA SISTEMAManjkajoča poglavja si preberi v učbeniku.

1.1. MOŽGANSKI EDEMPredstavlja akumulacijo prevelike količine tekočine v možganskem parenhimu. Poznamo 2 mehanizma nastanka edema, ki pa lahko nastopita skupaj:

• vazogeni edem – pride do prekinitve integritete BBB, zaradi česar se premakne tekočina iz žilnega kompartmenta v intercelularne predele možgan. Lahko je lokaliziran (vnetje), ali pa generaliziran,

• citotoksični edem – nastane, kot posledica nabiranja intracelularne tekočine, ki je posledica poškodbe celic (nevronske, glialne, endotelijske.…)

1.2. HIDROCEFALUS – Nanaša se na akumulacijo prevelike količine tekočine v ventrikularnem sistemu možganov. Večinoma nastane zaradi zmanjšane reabsorbcije CSF, redko pa je za hidrocefalus zadolžena overprodukcija CSF (tumor arahnoidnega pleksusa). Hidrocefalus se pred zaprtjem fisur pozna kot povečana glava, po zaprtju pa se kaže kot povišan intrakranialni tlak (str. 862, F:23-3). Če je zapora v ventrikularnem sistemu, se del ventrikularnega sistema poveča, dočim se ostali del ne poveča – t.i. nekomunikantni hidrocefalus. V komunikantnem hidrocefalusu pride do povečanja celotnega ventrikularnega sistema (zmanjšana reabsorbcija CSF). Hidrocefalus ex-vauco, pomeni kompenzatorno povečanje volumna CSF-ja, sekundarno zaradi izgube možganskega parenhima.

1.3 HERNIACIJA – Povečaje pritiska v možganih lahko poškoduje možgane z zmanjšanjem perfuzije ali s stisnjenjem oz. vkleščenjem raznih struktur v lobanji ali skozi lobanjske odprtine (subfalcinatna, uncinatna in tonsillarna herniacija).

2. CEREBROVASKULARNE BOLEZNISo tretji najpogostejši vzrok smrti v ZDA. Poznamo 3 osnovne vzroke za nastanek cerebrovaskularnih bolezni.

• trombotična okluzija žil, • embolična okluzija žil, • vaskularna ruptura.

Tromboza in embolizem, povzročita nastanek infarkta, dočim pa ruptura povzroči intrakranialno krvavitev, ki poleg ishemične poškodbe povzroči direktno poškodbo tkiva.

2.1. ISHEMIJA

2.1.1. GLOBALNA CEREBRALNA ISHEMIJAJe razširjena ishemična poškodba, ki nastane, ko arterijski tlaki padejo pod 50 mmHg (šok, srčno popuščanje…). Nepopravljive poškodbe na CŽS-ju lahko nastanejo dokaj hitro, saj so nevroni zelo občutljivi na hipoksijo. Pri resni globalni cerebralni ishemiji pride do nevronske smrti, pri čemer posamezniki lahko zelo hitro umrejo, tisti, ki pa preživijo pa imajo nevrološke posledice, lahko se ne prebudijo iz kome. Lahko pride do možganske smrti (raven EEG, s poškodbo možg. debla in odsotnostjo refleksov ).

Morfologija: na začetku so možgani zatečeni (povečani girusi in zoženi sulkusi). Zgodnje spremembe nastanejo po 12-24 h pri čemer pride do akutne nevronske spremembe (rdeči nevroni (str. 860; F:21-1A), mikrovakuolizacije, eozinofilije, piknoze, kariorekse). Podobne spremembe nastanejo kasneje v astrocitih in oligodendroglii. Kmalu pride do infiltracije nevtrofilcev (str. 864, F:23-6A). Subakutne (24 h do 2 tedna) spremembe vključujejo nekrozo tkiva, influks makrofagov, reaktivno gliozo. Po 2. tednih pride do popravila odmrtega dela, ki je sestavljeno iz odstranitve nekrotičnega tkiva in glioze (str. 864; F:23-6C).

Pri hipotenzivnih epizodah, so pogosti, t.i. “border zone” infarkti, ki ležijo na najbolj oddaljenih mestih arterijske perfuzije.

2.1.2. FOKALNA CEREBRALNA ISHEMIJADo fokalne cerebralne ishemije vodi arterijska okluzija. Resnost infarkta je odvisna od kolateralnega dotoka arterijske krvi (Willisov krog). Infarkt je resen pri okluziji globokih penetrerajočih arterij, ki prehranjujejo talamus, bazalne ganglije in globoko belo substanco. Pogosti so embolični infarkti; pogosta je tudi trombembolija, najpogosteje iz ateromatoznih plakov karotidnih arterij. Najpogosteje je z embolijami prizadeta srednja cerebralna arterija; embolusi se zataknejo v razcepiščih žil, oz. v luminalnih stenozah. Okluzijo lahko povzročajo tudi aterosklerotični plaki (najpogostejši so v karotidni bifurkaciji, oz. na razcepišču srednje cerebralne arterije). Infarkte lahko razdelimo v 2 široki kategoriji v t.i. nehemoragične in hemoragične infarkte.


- 189 -

Morfologija: področje nehemoragičnega infarkta po 48 urah postane bledo, mehko in zatečeno. Po 2-10 dneh postane gelatinozno in friabilno . V 10 dneh do 3 tednih tkiva likvificirajo, kar pripelje do nastanka s tekočino napolnjene votline, ki jo obdaja sivo tkivo (str. 865;F:23-7C). Mikroskopsko pride v prvih 12 h do nevronske spremembe in vazogenega edema in zatekanja endotelnih in glialnih celic. Mielinska vlakna začnejo izginjati. V 48h pride do nevtrofilne emigracije in v naslednjih 2-3 tednih pride do migracije mononuklearnih fagocitov v prizadeto območje. Po nekaj mesecih pride do povečanja astrocitov, ki se s izrastki prepletajo med sabo v tkivu, ki vsebuje nove kapilare in nekaj perivaskularnega veziva. Mikroskopska slika in razvoj hemoragičnega infarkta je podoben ishemičnemu infarktu (zraven pride do ekstravazacije plazme).

2.2. INTRAKRANIALNA KRVAVITEVKrvavitve v možganih lahko nastanejo, kot posledica hipertenzije oz. ostalih oblik vaskularnih poškodb.

2.2.1. PRIMARNE KRVAVITVE V MOŽGANSKI PARENHIMNajpogostejši so pri starosti 60 let, večina jih nastane zaradi rupture majhne intraparenhimske žile. Najpogostejši vzrok za nastanek je hipertenzija , hipertenzivni intracer. infarkti pa najpogosteje nastanejo v bazalnih ganglijih, ponsu in talamusu. Lahko imajo hude posledice, ali pa so klinično tihi.

Morfologija: pri akutnih krvavitvah, pride do ekstravazacije krvi in kompresije bližnjega parenhima. Mikroskopsko je prisotno centralno jedro strjene krvi, ki ga obkroža možgansko tkivo, ki je anoksično, edematozno… Sledijo celularne spremembe, ki jih opazimo po cerebralnem infarktu.

2.2.2. SUBARAHNOIDNE KRVAVITVE IN VREČKASTE ANEVRIZMENajpogostejši vzrok nastanka subarahnoidne krvavitve je ruptura sakularne anevrizme. ⅓ ruptur je povezanih s povečanjem tlaka (orgazem). Pride do hudega glavobola, veliko jih izgubi zavest. Okoli polovica pacientov umre ob prvi rupturi, tisti, ki pa preživijo, pa po navadi postanejo zavestni po nekaj minutah. Večina anevrizem nastane v anteriorni cirkulaciji, v ⅓ pa so anevrizme multiple. K anevrizmam so nagnjeni posamezniki z motnjami v sintezi ECM-ja (oslabljena stena arterij) in pacienti s policistično boleznijo ledvic. Verjetnost rupture se povečuje z večanjem lezije. Po akutni periodi subarahnoidne krvavitve, pride lahko do dodatne ishemične poškodbe zaradi vazospazma, ki prizadene ostale žile. Med zdravljenjem subarahnoidnega infarkta, pride lahko do meningealne fibroze in brazgotinjenja. Morfologija: sakularna anevrizma je sestavljena iz tanke stene hializirane intime (mišične plasti in el. lamine v anevrizmi ni).

2.3. OSTALE BOLEZNI ŽILJA

2.3.1. HIPERTENZIVNA CEREBROVASKULARNA BOLEZENHipertenzija prizadene globoke penetrirajoče arterije, ki oskrbujejo bazalne ganglije, možg. deblo. Zaradi hipertenzije pride do hialine arterijske skleroze, malih anevrizem (Charcot – Bouchardove anevrizme). Pomemben proces je nastanek lakunarnih infarktov, to so majhni infarkti bazalnih ganglijih, talamusu, ponsu… in so sestavljeni iz vdolbin v katerih se nahajajo z lipidi bogati mfg., obdaja pa jih glioza (nevronskega tkiva ni). Prav tako lahko zaradi hipertenzije pride do rupture majhnih žil in nastanka majhnih krvavitev – t.i. režaste krvavitve. Hipertenzija prav tako lahko povzroči t.i. hipertenzivno encefalopatijo, za katero je značilna cerebralna disfunkcija, glavoboli, zmedenost, bruhanje, lahko celo koma. Bistveno je da interveniramo in pozdravimo povišan intrakranialni tlak, ki je nastale zaradi hipertenzije.

3. TRAVMATSKE POŠKODBE CŽS

3.1. TRAVMATSKE PARENHIMSKE POŠKODBEČe se površina možganov udari od lobanjo, pride do t.i. kontuzij, ki nastanejo zaradi hitrega premika tkiva, disrupcije vaskularnih kanalov in nastanka krvavitev, tkivnih poškodb in edema. Kontuzije najpogosteje nastanejo v frontalnih in temporalnih lobusih. Če pa pride do penetracije možganske vsebine, pride do t.i. laceracije, za katero je značilno poškodba tkiva (t.i. tissue tearring) in krvavitve, vzdolž linearne linije npr. izstrelka.

Morfologija: kontuzije so na prečnem prerezu klinaste oblike (str. 870; F:23-12A), prisotne so krvavitvein edem. Po 24 h od poškodbe pride do morfoloških znakov poškodbe nevrona (piknoza, eozinofilija…). Temu sledi vnetni odgovor, ki ga povzroči prizadeto tkivo. Starejše lezije so ugreznjene, rumenkaste (str.870; F:23-12B). Lahko nastanejo tudi kavitirana področja.

Aksonska poškodba lahko nastane zaradi gibanja ene regije možganov v primerjavi z drugo, kar pripelje do disrupcije aksonske integritete in funkcije, lahko pa pride tudi do disrupcije žil in krvavitve (za to poškodbo ni potrebnega fizičnega stika možganov in npr. lobanje). Lezije najpogosteje prizadenejo kote lateralnih ventriklov in možgansko deblo. Mikroskopsko pride do aksonalnega zatekanja, ki nastane nekaj ur po poškodbi. Pretres pomeni izgubljeno zavest zaradi poškodbe glave, brez kontuzij (lahko pride celo do kome).


- 190 -

3.2. TRAVMATSKA ŽILNA POŠKODBA

3.2.1. EPIDURALNI HEMATOMŽile, ki se nahajajo v duri, predvsem srednja meningealna arterija, so podvržene poškodbam, predvsem poškodbam ob zlomih lobanje. Po raztrganju žile, pride do separacije dure od notranje površine lobanje (str. 871; 23-13B). Pride do nastanka hematoma ki stisne možgansko površino (klinično je pomemben lucidni interval (med poškodbo in nevrološkimi znaki).

3.2.2. SUBDURALNI HEMATOMNastane predvsem zaradi pretrganja ven, ki povezujejo možgansko tkivo z duralnimi sinusi. To se še posebej pozna pri starejših pacientih, ki imajo atrofirane možgane, saj pride do nategnitve teh ven. Po navadi postanejo subduralni hematomi očitni 48 h po poškodbi. Nevrološki znaki nastanejo zaradi pritiska možganovine, po navadi so difuzni in povzročajo nastanek glavobola in zmedenost.

Morfologija: strjena kri se nahaja na možganski površini in se vgreza v sulkuse (str. 871; F:23-13C). Venska krvavitev je po navadi samoomejujoča, subduralni hematomi se organizirajo z lizo strdka, vraščanjem fibroblastov v hematom z duralne površine in razvojem hialiniziranega veziva (1 do 3 meseci). To vezivo vsebuje žile in lahko zakrvavi (ker je rahlo se ponovne krvavitve dogajajo pogosteje).

4. KONGENITALNE MALFORMACIJEMalformaciej CŽS so zadolžene za nastanek zaostalosti in so pogostejše pridružene nekaterim defektom, ki nastanejo ob rojstvu. Patogeneza večine malformacij je še neznana, vendar so najverjetneje pomembni tako genetski, kot okoljski dejavniki (kakšni teratogeni).

4.1. NEPRAVILNOSTI NEVRALNE CEVI – Nevralna cev, nastane zelo kmalu. Iz njenega lumna bo nastal ventrikularni sistem, stena pa bo postala možgani in hrbtenjača. Nepravilnosti nevralne cevi, so najpogostejše malformacije CŽS-ja. Zelo pomemben faktor tveganja za nastanek teh malformacij je pomanjkanje folata med prvimi tedni nosečnosti. Najpogosteje je v sklopu nepravilnostih v razvoju nevralne cevi prizadeta hrbtenjača. Meningomielokela je je ekstenzija tkiva CŽS skozi defekt v hrbtenici. Najpogosteje nastane v lumbosakralni regiji in se kaže z motoričnim in senzoričnim deficitom (prisotni so tudi problemi v nadzorovanju črevesja in mehurja). Anencefalija je malformacija, pri kateri pride do odsotnosti možgan. Encefalokela pa je defekt, pri katerem se tkivo CŽS izteza skozi napako v lobanji.

4.2. NEPRAVILNOSTI VELIKIH MOŽGAN – Možgani so lahko zelo veliki (megalencefalija), ali pa zelo majhni (mikroenceflija – je pogostejša in nastane zaradi kromosomskih abnormalnosti, fetalnim alkoholnim sindromom…. – pride do zmanjšane količine nevronov). Nepravilnosti v migraciji diferenciaciji med razvojem možgan, lahko povzroči nastanek:

• lisencefalije (agirija) – odsotna je normalna giracija in prisotna je gladka površina možganov, • polimikrogirija – povečano število nepravilno oblikovanih girusov, • holoprosencefalija – ne pride do normalne delitve polobel (v hudih oblikah možgani niso razdeljeni na

dve hemisferi) navadno zaradi genetskih nepravilnosti. Lahko je povezana z defekti na obrazu – t.i. kiklopija.

4.3. ANOMALIJE POSTERIORNE FOSSE• Arnold-Chiarijev sindrom – prisotna je majhna posteriorna fossa in narobno oblikovana sredina

cerebelluma z ekstenzijo vermisa skozi f. magnum. Lahko je prisoten hidrocefalus z lumbarno meningomileokelo.

• Chiari I malformacija – cerebellarni podaljški (tonzile) segajo skozi foramen occipitalle magnum, kar vodi v kompresijo medule in obstrukcijo pretakanja CSF (hidrocefalus).

• Dandy-Walkerjev sindrom – prisotna je povečana posteriorna fossa, vermis je odsoten (na njegovem mestu se nahaja cista, ki je opeta z ependimom). Pogoste so tudi displazije jeder možg. debla.

5. INFEKCIJE CŽSDo CŽS-ja lahko infektivni mikroorganizmi pridejo na več načinov:

• hematogeno preko arterijske krvi (najpogostejši način vstopa), • direktna implantacija (post travmatična z introdukcijo tujega materiala), • lokalna ekstenzija z infekcijskega žarišča v bližini (infekcija sinusa, gnil zob…), • preko perifernih živcev (rabies).

5.1. MENINGITISJe vnetni proces leptomening in CSF-ja in se lahko razširi v meningoencefalitis, če pride do infekcije možganov. Po navadi ga povzroči infekcija, lahko pa pride tudi do kemičnega meningitisa. Infekcijske meningitise delimo na 3 skupine.


- 191 -

5.1.1. AKUTNI PIOGENI MENINGITISPovzročitelji so bakterije: pri novorojencih so najpogostejše E. coli, pri starejših S. pneumoniae in L. monocytogenes, pri odraslih pa je najpogostejši povzročitelj N. meningitidis. Prisotni so sistemski znaki infekcije in znaki meningealnega draženja in nevrološke disfunkcije – glavobol, fotofobija, otrdelost vratu, spremenjena zavest… V CSF je povišan pritisk, prisotni so nevtrofilci, proteini so povišani, koncentracija Glc v CSF-ju pa je znižana.

Morfoogija: eksudat (vnetni) je opazen na površini možganov (str. 875;F:23-16A), meningealne žile so razširjene vzdolž njih se lahko nahaja gnoj. Mikroskopsko nevtrofilci zapolnijo celoten subarahnoidni prostor (resnejši primeri) v blažjih oblikah, pa se nahajajo le okoli leptomeningelanih žil. Bakterijski meningitis je lahko povezan tudi s tvorbo abscesov v možganih (str. 875; F:23-16B).

5.1.2. ASEPTIČNI MENINGITIS (virusni meningitis)Je klinični termin za simptome, ki vključujejo znake meningitisa (vročina, iritacija emning, glavoboli…), brez razpoznavnih organizmov v CSF. Prisotno je povečana koncentracija limfocitov v CSF-u, proteini so le zmerno povišani, dočim je Glc normalna. Pide do zatekanja možganov. Najpogosteje je povzročitelj enterovirus.

5.1.3. KRONIČNI MENINGITIS

5.1.3.1. Tuberkulozni meningitis – Glavobol, slabost, zmedenost, bruhanje. Povečana je celularnost CFS-ja (pleiocitoza), proteini so močno povišani, koncentracija Glc je le malo znižana. Lahko pride do nastanka tuberkuloma v možganskem parenhimu. Kronični tuberkulozni meningitis je lahko vzrok arahnoidne fibroze, ki lahko povzroči nastanek hidrocefalusa. Morfologija: prisoten je subarahnoidni gelatinozni, ali pa fibrinozni eksudat. Arterije, ki tečejo skozi subarahnoidni prostor, lahko kažejo znake obliterativnega endarteritisaz vnetnim infiltratom sten in intimalnim zadebeljenjem. Tudi v CSF se nahaja vnetni infiltrat. Lahko so prisotni granulomi s kazeozno nekrozo in celicami velikankami.

5.1.3.2. Nevrosifilis – Nastane v terciarnem stadiju sifilisa (nekaj let po primarni okužbi, med nezdravljenimi pacienti). Paretični nevrosifilis (nastane pareza) nastane zaradi invazije možganovine s Treponemo pallidum. Pride do izgube mentalnih funkcij, s spremembami v razpoloženju in se konča s hudo demenco. Še ena oblika nevrosifilisa je tabes dorsalis, ki nastane zaradi poškodbe senzornih živcev dorzalnih korenin, kar pripelje do nepravilnih zaznav o poziciji sklepov, nekaterih ostalih senzornih zaznav, lokomotorne ataksije… Morfologija: meningovaskularni nevrosifilis je kronični meningitis, ki po navadi prizadene bazo možganov. Lahko pride do obliterativnega endarteritisa. Prisotne so cerebralne gume (lezije z veliko plazmatkami). Pri paretičnem nevrosifilisu, je prisotna parenhimska poškodba, za katero je značilna izguba nevronov in proliferacija mikroglije. Pri tabes dorsalis pride do izgube aksonov in mielina.

5.1.3.3. Nevroborelioza – Pride do aseptičnega meningitisa, paralize obraznih živcev, polinevropatij…

5.2. PARENHIMSKE INFEKCIJE

5.2.1. MOŽGANSKI ABSCESINastanejo zaradi bakterijskih infekcij (bakterijski endokarditis, cianotična kongenitalna bolezen srca, z desno-levimi šanti, ki preprečujejo filtracijo mikroorganizmov skozi pljuča). Abscesi so destruktivne lezije, pri katerih so prisotni znaki povečanega intrakranialnega pritiska. V CSF-ju je povečana koncentracija belih krvničk, povišani so proteini, koncentracija glukoze pa je normalna. Povišan intrakranialni tlak je lahko usoden, lahko pride do rupture abscesa, ki vodi v ventrikulitis, meningitis, trombozo venskih sinusov.

Morfologija: lezije, v katerih je prisotna likvifativna nekroza , ki ga obdaja fibrozna kapsula (str. 875; F:23-16B). Mikroskopsko pa je prisoten edem, in formacija granulacijskega tkiva.

5.2.2. VIRUSNI ENCEFALITISJe vnetje možganov, ki ga skoraj vedno spremlja vnetje mening (zato je boljši izraz meningoencefalitis). Za večino virusnih meningoencefalitisov je značilen perivaskularni in parenhimski infiltrat in nevronofagija (nekroza nevronov, s fagocitozo nekrotičnega derbisa), mikroglijski nodusi (str. 877, F:23-17A,B). V nevronih se lahko nahajajo inkluzije določenih virusov. Poleg direktne okužbe, je CŽS lahko poškodovan zaradi imunskih mehanizmov, ki nastanejo kot posledica odgovora na okužbo.

5.2.2.1. Arbovirusi – Nahajajo se predvsem na tropskih predelih in se prenašajo predvsem s piki komarjev. Pride do nevroloških izpadov (napadi, zmedenost, delirij, koma ); prisoten je limfocitni meningoencefalitis s perivaskularno razporeditvijo (str.877;F:23-17A, B)


- 192 -

5.2.2.2 HSV 1 – Meningoencefalitis, ki ga povzroči ta virus je bolj značilen za otroke in mlade. Za ta meningitis so značilne spremembe v razpoloženju, obnašanju, spominu, kar kaže na dejstvo, da sta prizadeta predvsem frontalni in temporalni lobus. Prisotne so normalne morfološke značilnosti virusnega encefalitisa. Infekcija je velikokrat nekrotizirajoča in hemoragična. Vidni so intranuklearne virusne inkluzije.

5.2.2.3. HSV 2 – Pri odraslih se po navadi kaže kot meningitis. Zelo resen encefalitis, pa nastane pri novorojencih, ki se okužijo med porodom, če je okužena porodna pot matere.

5.2.2.4. Herpes-Zoster virus – Po prvotni infekciji z noricami, pride do latentne infekcije v ganglijih dorzalne korenine. Reaktivacija nastane pri odraslih, ko jim pade imunska odpornost pri čemer pride do pasavca. Ta proces je po navadi samoomejujoč, vendar na prizadetem področju lahko pride do perzistentne bolečine (t.i. postherpetična nevralgija).

5.2.2.5. Poliovirus – Enterovirus, ki povzroča paralitični poliomielitis. Infekcija se kaže, kot blag gastroenteritis, ki nato sekundarno prizadene živčni sistem, prizadene motorne nevrone in možgansko deblo. Pride do ohlapne paralize (smrt lahko nastane zaradi paralize respiratornih mišic) in hiporefleksije. Post-polio sindrom je progresivna oslabelost mišic neznanega izvora po preboleli infekciji.

5.2.2.6. Steklina – Povzroča resen encefalitis. Po ugrizu okužene živali, virus pride v CŽS ascendentno po perifernih živcih. Inkubacijska doba je nekaj tednov do mesecev (odvisno od oddaljenosti mesta ugriza). Najprej je prisotna utrujenost, glavobol in vročina. Prisotna je močna ekscitabilnost CŽS-ja. Kontraktura faringealne muskulature lahko povzroči upor pri požiranju (hidrofobija). Lahko pride do kome in smrti zaradi odpovedi respiratornega centra.

5.2.2.7. HIV – Ima lahko poleg tega, da omogoči nastanek oportunističnih okužb v CŽS, tudi neposreden vpliv na CŽS sam (str. 878; t:23-1):

• aseptična HIV encefalopatija – nastane 1-2 tedna po serokonverziji pri okoli 1⁄10 pacientov. Pride do limfocitnega meningitisa, izgube mielina in perivaskularnega vnetja.

• HIV-1 meningoencefalitis – pride do mentalne zaostalosti, izgube spomina in motenj v počutju. Prisotna je kronična vnetna reakcija, mikroglijski nodusi (str. 877; F:23-17D). Najverjetneje nevronska poškodba nastane zaradi sekrecije citokinov iz HIV-infeciranih celic makrofagne linije.

• vakuolarna mielopatija – prizadene trakte hrbtenjače.

5.2.3. GLIVIČNI ENCEFALITISC. albicans, Mucor sp., Aspergillus,… povzročajo encefalitis, velikokrat v povezavi z imunosupresijo. Prisotna je parenhimska invazija (tvorba granulomov oz. abscesov) in po navadi je prisoten tudi meningitis. Candida po navadi proizved multiple mikroabscese. Mucor je pogost pri diabetikih s ketoacidozo. Kriptokokni meningitis in meningoencefalitis je je po navadi povezan z AIDS-om. V CSF se nahaja nekaj celic, vendar povečana koncentracija proteinov. Glivice lahko opazimo v CSF, ki je obarvana z indijskim črnilom. (str. 879; F:23-19)

5.3. PRIONSKA BOLEZEN – Glavnega pomena za razvoj prionske bolezni je prav struktura spremenjenih prionskih proteinov, ki delujejo avtokatalitično in spreminjajo normalne prionske proteine v spremenjene prionske proteine, ki so odporni proti razgradnji s proteazami (str. 881; F:23-20). Nastanek sporadičnih oblik CFJ-bolezni je počasen, saj nastane zaradi občasnih mutacij (sprememb) v proteinu samem. Če pa je prisotna mutacija v genu za prionske proteine, govorimo o familiarni obliki bolezni. Ker so PrPsc neobčutljivi na razgradnjo s strani proteaz, pride do akumulacije le-teh v nevronih, kar povzroči nastanek celične poškodbe.

5.3.1. CREUDZFELD-JAKOBOVA BOLEZEN – Prionska bolezen, ki se klinično kaže, kot hitro napredujoča demenca. Je sporadična v 85% primerov. Najpogosteje nastane v sedmi dekadi življenja. Pacienti ponavadi umrejo v 7 mesecih po postavitvi diagnoze. Mikroskopsko pride do spongiformne transformacije možganskega korteksa in globoke sive substance (putamen). Prisotni so prazne vakuole v nevronih (str. 881;F:23-21). Prisotna je izguba nevronskega materiala, reaktivna glioza. Ni prisotnega vnetnega materiala. V vseh oblikah dokažemo v tkivu PrPsc.

5.3.2. VARIANTA CFJ-BOLEZNI (vCFJ) – Prizadene predvsem mlade odrasle, nevrološki sindromi napredujejo počasneje, kot pri klasični varianti. Morfološke značilnosti bolezni se ujemajo z morfološkimi značilnostmi CFJ-bolezni, vendar pa se pri vCFJ nahajajo kortikalni amiloidni plaki, ki jih obdaja spongiformna sprememba. Posamezniki, pa so jo dobili z uživanjem govedine okužene z BSE. (str. 881; F:23-21B)


- 193 -

6. TUMORJIPribližno ¾ intrakranialnih tumorjev je primarnih, ostali so metastatski.

6.1. GLIOMISo tumorji možganskega parenhima, ki so histološko podobni različnim tipom glialnih celic.

6.1.1. ASTROCITOM

6.1.1.1. Fibrilarni astrocitom – Fibrilarni astrocitom predstavlja 80% vseh primarnih tumorjev v možganih pri odraslih. Po navadi jih najdemo v možganskih hemisferah, glavni simptomi pa so napadi, glavoboli, lokalni nevrološki deficiti … Glede na diferenciacijo pa jih delimo na:

• astrocitom – napreduje le počasi in srednje preživetje po diagnozi je 5 let, • anaplastični astrocitom, • glioblastom – najmanj diferenciran od vseh treh (večina pacientov ima glioblastom od vsega začetka; ta

se ne razvije iz anaplastičnega astrocitoma), prognoza je slaba.

Morfologija: slabo diferenciran infiltrativen tumor (str. 883; F:23-22A). Pri glioblastomu so prisotne variacije v morfološkem izgledu tumorja od regije do regije (str.883 23-22B). Pri dobro-diferenciranem astrocitomu je prisoten nuklearni pleomorfizem. Prisotni so GFAP-pozitivni astrocitni procesi, ki dajejo občutek fibrilarnega ozadja. tumorske celice infiltrirajo normalno tkivo. Pri anaplastičnem astrocitomu je prisotna večja celularnost, nuklearni polimorfizem in več mitoz. Glioblastom ima histološki izgled podoben astrocitomu, prisotna pa je tudi nekroza in proliferacija vaskularnega endotelija. (str.883, F:23-22C)

6.1.1.2. Policitični astrocitom – Benigni tumorji, ki so cistični, pojavljajo se pogosto pri otrocih in mladih odraslih in so locirani večinoma v cerebellumu. Po navadi so cistični, dobro omejeni , sestavljeni iz bipolarnih celic z dolgimi tankimi GFAP-pozitivnimi podaljški. Nekroza in mitoze so odsotne.

6.1.2. OLIGODENDROGLIOM So najpogostejši med 4 in 5 dekado , pacienti imajo nekaj let nevroloških motenj, ki po navadi vključujejo napade. Lezije najdemo predvsem v hemisferah velikih možganov. Zdravimo jih z operacijo, kemoterapijo in radioterapijo.

Morfologija: so infiltrativni tumorji, ki tvorijo sive gelatinozne mase, ki lahko tvorijo ciste, fokalne krvavitve in kalcifikacije. Mikroskopsko jedra tumorja obkroža halo citoplazme (str. 884; F: 23-23A). Mitotska aktivnost je redka. Prisotni pa so lahko tudi anaplastični oligodendrogliomi.

6.1.3. EPENDIOMSo tumorji, ki nastanejo iz ependima, ki obdaja ventrikularni sistem. V bližini četrtega ventrikla nastane najpogosteje v prvih dveh dekadah življenja, pri odraslih, pa ga najdemo v hrbtenjačnem centralnem kanalu. Ker rastejo po navadi v ventrikle, je pogosta diseminacija preko CSF-ja.

Morfologija: ependiomi četrtega ventrikla so po navadi solidne, ali pa papilarne mase. Tumorske celice, lahko tvorijo enlogirane strukture (rozete, kanale), ki so podobne ependimskim kanalom (str. 884, F:23-23B). Pogosteje so prisotne perivaskularne psevdo-rozete, pri katerih so celice urejene okoli žil. Najdemo tudi anaplastične ependiome.

6.4. NEVRONALNI TUMORJI:• centralni nevrocitom – nevronska neoplazma, ki se nahaja v bližini ventrikularnega sistema,• gangliogliomi – tumorji, ki sestojijo iz glialni elementov in nevronskih celic. Glialna komponenta lahko

postane anaplastična in bolezen anto hitro napreduje, kar se kaže z napadi,• disembrioplastičen nevroepitelijski tumor – Je pogost v otroštvu, raste počasi in ima dobro prognozo

po resekciji (po navadi so prisotni napadi).

6.5. SLABO DIFERENCIRANE NEOPLAZME

6.5.1. MEDULOBLASTOM – Nastane predvsem pri otrocih in se pojavlja ekskluzivno v cerebellumu, po navadi je nediferenciran in maligen ter močno radioobčutljiv. Pri otrocih se tumorji pojavljajo v sredini cerebelluma, pri odraslih pa so to lateralni tumorji. So dobro omejeni, sivkasti in lahko zadevajo leptomeninge (str. 885; F:23-24). So zelo celularni in sestavljeni iz anaplastičnih celic.


- 194 -

6.6. OSTALI PARENHIMSKI TUMORJI

6.6.1. PRIMARNI LIMFOM CŽS-ja – Je najpogostejša intrakranialna neoplazma v imunosupresiranih osebkih, še posebej v povezavi z EBV-jem. Pri neimunosupresiranih se najpogosteje pojavlja po 60. letu starosti in je histološko difuzni veliki B-celični limfom. Je agresivni tumor, ki se slabo odziva na kemoterapijo. Po navadi so prizadete tudi izvencerebralne lokacije. Pogost je periventrikularni razsoj. Tumorji so dobro razmejeni in po navadi je prisotna area centralne nekroze. Po navadi so to veliko-celični limfomi V lezijah maligne celice lahko infiltrirajo možganski parenhim in se nakopičijo okoli žil.

6.6.2. TUMORJI ZARODNIH CELIC – Nastanejo okoli sredine možganov, predstavljajo predvsem tumorje mladih (90% v prvih dveh dekadah).

6.7. MENINGIOMSo predvsem benigni tumorji odraslih, ki se držijo dure, lahko pa vzklijejo tudi iz meningoendotelijskih celic arahnoidee. Lahko jih najdemo v ventrikularnem sistemu, kjer zrastejo iz stromalnih arahnoidnih celic horoidnega pleteža. Ko ima oseba multiple meningiome v povezavi s Schwanomom 8. živca, ali pa plialnimi tumorji, je potrebno pomisliti na nevrofibromatozo tipa 2.

Morfologija: nahajajo se na duri (str. 886; F:23-25) in so lahko sincicijski (skupki celic, ki so zelo tesno skupaj → ne vidimo membrane), fibroblastični (elongirane celice z veliko kolagena med njimi), tranzicijski (združujejo sincicijski in fibroblastični tip), psamomatozni (veliko psamomskih teles), sekretorni ali mikrocistični. Poznamo tudi atipične meningiome (bolj agresivni in pogosteje se ponavljajo po resekciji), in anaplastične meningiome (močno agresivni tumorji, ki so podobni sarkomom). Velčina ne infiltrira možganov.

6.8. METASTATSKI TUMORJISo večinoma karcinomi in večinoma so metastaze iz naslednjih žarišč: pljuča, dojke, koža, ledvica, GIT. Tudi meninge so pogosto prizadete. Metastaze v možganih tvorijo dobro omejene mase, ki jih obdaja edem in reaktivna glioza (str. 886; F:23-26). Metastaze v možganih lahko povzročijo nastanek paraneoplastičnih sindromov. (srt. 887)

7. PRIMARNE BOLEZNI MIELINAMielin je električni izolator in je v CŽS sestavljen iz plazemske membrane podaljškov oligodendrocitov. Ker se večina mielina v možganih nahaja v beli substanci, so po navadi bolezni, ki prizadenejo mielin omejene na belo substanco. Ker se mielin CŽS razlikuje od mielina PŽS (oblikujejo ga Schwanove celice), po navadi bolezni mielina CŽS ne prizadenejo PSŽ in obratno.

7.1. MULTIPLA SKLETOZAJe avtoimuna demielinizirajoča motnja (pridobljene bolezn, kjer pride do razgradnje mielina) in je najpogostejša demielinizirajoča motnja. Ženske so prizadete pogosteje. Najverjetneje nastane, zaradi kombinacije okoljskih in genetskih faktorjev, kar pripelje do izgube avtotolerance. Najverjetneje je glavni patogenetični mehanizem zakasnjena T-celična preobčutljivost. Prav tako imajo toksični efekti limfocitov, makrofagov in njihovih metabolitov patogenetično vlogo pri aksonski poškodbi, kar lahko vodi v nevronsko smrt.

Morfologija: MS je bolezen bele substance. Prisotne so številne dobro omejene sivkaste lezije, ki se nahajajo v beli substanci možganov – t.i. plaki, ki se nahajajo najpogosteje v okolici ventriklov. Aktivni plaki → prisoten je aktiven propad mielina (limfociti in makrofagi, ki vsebujejo mielinski derbis). Aksoni so sorazmerno dobro ohranjeni (lahko je zmanjšano njihovo število). Pri neaktivnih plakih, vnetje po navadi izgine in za seboj pusti segment brez mielina (astrocitna proliferacija in glioza). Senčni plaki → niso dobro omejeni. Na zunanji površini se nahaja tanek sloj mielina (posledica nepopolne odstranitve, ali pa remielinizacije).

Klinični potek: zanjo so značilne številne epizode novih simptomov (relapsi), ki jim sledijo remisije teh simptomov, ki po navadi niso popolne. Pride do postopne akumulacije nevroloških deficitov. Pogostna začetna manifestacije je unilateralna motnja vida (zaradi udeležbe optičnega živca). Udeleženost možganskega debla povzroči nastanek ataksije, konjugirano gibanje oči ni več prisotno. Lezije v hrbtenjači povzročijo nastanek senzoričnih in motoričnih deficitov, probleme pri regulaciji mehurja… Lahko so prisotne spremembe v kognitivni funkciji. V CSF je rahlo povečana koncentracija proteinov (γ-globulini → najverjetneje predstavljajo številna avtoprotitelesa).


- 195 -

7.2. OSTALE PRIDOBLJENE DEMIELINIZIRAJOČE BOLEZNIDemielinizirajoče bolezni, do katerih pride po infekciji, saj pride do navzkrižne reaktivnosti med nekaterimi Ag na mikrobih in mielinu:

• akutni diseminirani encefalomielitis – teden ali dva po infekciji pride do difuzne udeleženosti možgan ov → glavobol, utrujenost… Simptomi napredujejo hitro (lahko celo koma), pri čemer je smrt prisotna v 20%. Še hujša oblika bolezni je akutni nekrotizirajoči hemoragični encefalomielitis.

• centralna pontina mieloza – pride do izgube mielina, ki prizadene center ponsa, predvsem po hitri popravitvi hiponstriemije. Prizadeti so predvsem nevroni, ki prenašajo motorične signale, pride do hitro nastajajoče tetraplegije.

7.3. LEVKODISTROFIJESo podedovane (avtosomne recesivne) dismielinizirajoče (defekti v mielinskih turnover kinetiki) bolezni, pri katerih pride do kliničnih simptomov zaradi nepravilnosti v sintezi, ali pa v turnoverju mielina (najpogosteje zaradi napak v lizosomskih, oz peroksisomskih encimih).

Morfologija: bela substanca možganov postane siva in je je manj. Začetna udeleženost je variabilna, na koncu pa je prizadeta skoraj vsa bela substanca. Pride do atrofije možganov in povečanja ventriklov. Makrofagi so napolnjeni z lipidi.

Klinični potek: prizadeti otroci so ob rojstvu normalni, ampak se zanki bolezni začnejo razvijati s staranjem. Difuzna udeleženost bele substance pripelje do deterioracije v motoričnih sposobnostih, spastičnosti, hipotonije in ataksije.

8. PRIDOBLJENE METABOLIČNE IN TOKSIČNE MOTNJE

8.1. NUTRICIJSKE BOLEZNI

NUTRICIJSKE BOLEZNI:• pomanjkanje tiamina – poleg sistemskih efektov pomanjkanja tiamina (beriberi), lahko pride tudi do

konfuzije, nenormalnosti v premikanju oči in ataksije – t.i. Wernikova encefalopatija. Če je pomanjkanje predolgo, pride do ireverzibilnega stanja, t.i. Korsakofovega sindroma – motnje v spominu. Skupaj ju kličemo Wernicke-Korsakfov sindrom. Lahko je posledica kroničnega alkoholizma, karcinoma, gastritisa. W-encefalopatija je označena s fokusi krvavitev in nekroze, predvsem v mamilarnih telescih in tudi v predelih, ki se nahajajo blizu ventriklov (kljub nekrozi, pride do perzervacije večine nevronov v teh strukturah). Na mestu lezij ostanejo s hemosiderinom napolnjeni makrofagi (zaradi krvavitve) in cisitični prostor..

• pomanjkanje vitamina B12 – zaradi sprememb v hrbtenjači, lahko pride do resnih nevroloških zapletov. Lezije prizadenejo ascendentne in descendentne trakte hrbtenjače – simptomi se razvijejo počasi – ataksija, otopelost in mravljinčenje v spodnjih ekstremitetah.

PRIDOBLJENE METABOLIČNE MOTNJE :• hipoglikemija – vzorec poškodbe, ki nastane zaradi hipoglikemije je podoben vzorcu, ki nastane zaradi

globalne hipoksije in prizadene najbolj hipokampus (Purkinijeve celice niso tako občutljive na hipoglikemijo, kot na hipoksijo).

• hiperglikemija – nastane najpogosteje pri nekontroliranem diabetesu in je povezana s ketoacidozo ali pa hiperosmolarno komo. Pride do zatekanja celic (zaradi od inzulina neodvisnega privzema glukoze, ki ji sledi voda) in posledične omotičnosti, zmedenosti in kome. Hiperglikemijo zdravimo postopoma, če ne pride do hudega cerebralnega edema.

• hepatična encefalopatija – zmanjšana hepatična funkcija lahko pripelje do kome. Na začetku je prisotna atreksija (tremor dlani, ko je roka iztegnjena in dlan obrnjena proti opazovalcu). Potencialni mehanizmi, spremembe v sinaptičnem prenosu, kot tudi metabolne alteracije v astrocitih, ko poizkušajo detoksificirati amonijak.

TOKSIČNE MOTNJE• Etanol – akutna intoksikacija (vpliv etanola na CŽS; je reverzibilna); etanol pa lahko povzroča (ob

kronični prekomerni uporabi) tudi metabolne motnje (zatekanje možganov in smrt). Kronična zloraba alkohola v 1% primerov vodi v cereberalno disfunkcijo (ataksija, nistagmija…) → prisotna je atrofija anteriornega vermisa.

• Metotreksat – (antineoplastični agens) poškodba CŽS → nekroza, demielinizacija, glioza,… • Ionizirajoče sevanje – glavoboli, omotičnost, bruhanje,…


- 196 -

9. DEGENERATIVNE BOLEZNI IN DEMENCE

9.1. ALZHIMERJEVA BOLEZENJe najpogostejši vzrok demence pri starejših (demenca – progresivno slabljenje spomina in ostalih kongenitivnih sposobnosti, pri ohranjeni zavesti; lahko pride tudi do sprememb v obnašanju in razpoloženju). V 5-10 letih po začetku bolezni pacient postane nepokreten in ne more več govoriti (do smrti najpogosteje pride zaradi pljučnice in ostalih infekcij). Incidenca AD raste z leti. Diagnozo AD se lahko postavi na podlagi kliničnih znakov, s kombinacijo radioloških metod, je za 100% potrditev diagnoze potreben patološki pregled možganskega tkiva. Večinoma so sporadične oblike, zgoden začetek pa kaže na familiarno obliko. Pri AD pride do akumulacije Aβ-amiloida, kar pripelje do morfoloških sprememb AD in demence. Aβ-amiloid nastane iz amiloidnega prekurzorskega proteina (APP), ki je lahko cepljen na 2 načina. Pri AD je cepljen na način, ki pripelje do nastanka Aβ-amiloida (najverjetneje mutacija v proteinu samem, ali pa v encimih, ki ga cepi). Vsi pacienti s trisomijo 21, razvijejo AD (če preživijo do visoke starosti). 30% sporadičnih oblik AD je povezanih s prisotnostjo ApoE4 alela (priostnost tega alela poveča tveganje in zniža starost prezentacije AD). Agregati Aβ-amiloida vplivajo na nevrotransmisijo, so toksični za nevrone in sinaptične končiče, prav tako pa pride do vnetja, ki povzroči nastanek dodatnih poškodb. Pride tudi do hiperfosforilacije mikrotubulnega proteina tau, kar povzroči njegovo redistribucijo, proces, ki prav tako povzroči nevronsko disfunkcijo in celično smrt.

Morfologija: kortikalna atrofija, ki je najbolj opazna v frontalne, temporalnem in parientalnem lobusu (zaradi atrofije se lahko razvije hidrocefalus ex-vauco). Lezije, ki so značilne za AD, so najpogostejše v frontalnem, parietalnem ter temporalnem lobusu, in se preko hipokampusa in izokorteksa širijo v neokorteks. Lezije značilne za AD so: nevritični plaki – nevritični izrastki, ki se nahajajo okoli centralnega amiloidnega jedra, na periferiji pa se nahajajo mikroglialne celice in reaktivni astrociti (plaki po navadi prizanesejo primarni motorni in senzorni skorji); nevrofibrilarni zamoti – bazofilne fibrilarne strukture, ki se nahajajo v citoplazmi nevronov → glavna sestavina teh inkluzij je hiperfosforiliran protein tau (lezije se nahajajo tudi pri ostalih nevrodegenerativnih boleznih).

9.2. FRONTOTEMPORALNA DEMENCA Zaradi atrofije frontalnega in temporalnega lobusa, pride do značilnih kliničnih znakov (deterioracije govora in spremembe v osebnosti). Ti sindromi nastopijo pred izgubo spomina (na podlagi teh kliničnih zankov jih razlikujemo od AD). Nekatere nastanejo zaradi mutacij na genu za tau-protein.

9.3. PARKINSONIZEMJe klinična oznaka za skupek sindormov, do kateih pride zaradi napak na dopaminergičnih nevronih substancie nigre oz. njihovih projekcijah v striatum. Za parkinsonizem obstajajo različni vzroki – toksini, post-encefalitični parkinsonizem (influenza)…, najpogostejši vzrok za parkinsonizem pa je idiopatična Parkinsonova bolezen. Diagnozo postavijo ob napredujočem parkinsonizmu, brez znane etiologije in bolezen se po navadi dobro odziva na zdravljenje z L-DOPA. Večina Parkinsonovih bolezni je sporadičnih, vendar pa poznamo tudi AD in AR oblike familiarne Parkinsonove bolezni: AD – mutacija v genu za α-synuclein, proteinu, ki se nahaja v za to bolezen patognomoničnih Levyevih telesih; mutacija na genu za parkin,…

Morfologija: pride do bledice s. nigre in l. ceruleusa (ker pride do izgube pigmentiranih kateholaminergičnih nevronov te regije in sledeče glioze). V preostalih nevronih lahko najdemo t.i. Levyeva telesa (intracitoplazmatske eozinofilne inkluzije → po navadi imajo gosto jedro, ki ga obdaja bled halo [α-synuklein, nevrofilament in ubikitin]). Če se Levyeva telesca pojavljajo v limbičnem in neokortikalnem sistemu, je to povezano s kognitivno disfunkcijo (demenca povezana z Levyevimi telesci).

Klinični potek: zmanjšana mimika, značilna drža, počasni gibi, rigidnost, tremor…, L-DOPA terapija je po navadi učinkovita (vendar ne ustavi napredovanja bolezni). V 10-15 letih pride do imobilnosti. 10-15% pacientov ima prisotne tudi znake demence, najverjetneje zaradi razsejanih Levyevih teles v neokorteksu.

9.4.HUNTINGTONOVA BOLEZENAD bolezen, pri kateri pride do progresivnih napak v gibanju in demence (zaradi degeneracije striatuma (kaudatus in putamen), torej bazalnih ganglijev). Do napak pride zaradi ekspanzije CAG trinukleotidnega zaporedja (normalno je okoli 20 – do ekspanzije pride med spermatogenezo) na genu za Huntingtin (kromosom 4). Nove mutacije so redke. Hipoteze o delovanju mutiranega proteina so različne:

• lahko se veže na številne TF in povzroči, da ne pride do zadostne sinteze kritičnih proteinov,• lahko pa abnormalni Huntingtin povzroči funkcionalne napake v mitohondrijih, kar pripelje do

nevrodegeneracije.

Morfologija: možgani so majhni in prisotna je atrofija ncl. cudatusa in putamna. Lateralni in tretji ventrikel sta dilatirana. Atrofija je pogosto prisotna v frontalnem in lahko tudi v parietalnem lobusu. Mikroskopsko pride do izgube nevronov iz striatuma (prizadeti so predvsem srednje veliki nevroni → γ-aminobutirična kislina, enkefalini, dinorfini in substanca P kot nevrotransmiterji). Prisotna je korelacija med prizadetostjo striatuma in resnostjo


- 197 -

motoričnih simptomov, ter prav tako med izgubo nevronov in demenco. V preostalih nevronih se nahajajo intranuklearne inkluzije, ki vsebujejo agregate ubikitiranih huntingtonovih proteinov. Klinični potek: starost pri klinični prezentaciji je odvisna od dolžine CAG ponovitev. Motorični simptomi (nevoluntarni hitri gibi vseh delov telesa → “horeja”) po navadi nastanejo pred kongenitivnimi motnjami (pozabljivost, huda demenca,…).

10. BOLEZNI PERIFERNEGA ŽIVČEVJA

10.1. GUILLIAN BARRE SINDROM – Ena izmed najpogostejših življenje-ogrožajočih bolezni PŽS, ki lahko nastane spontano, po infekciji, ali stresu. Prisotna je progresivna ascendirajoča motorična šibkost (smrt zaradi odpovedi respiratornih mišic). Histopatološko je prisotna segmentna demielinizacija, z infiltracijo perifernih živcev s strani makrofagov in limfocitov. V CSF so povišani proteini in le minimalno povišana celularnost, kar kaže na avtoimunost bolezni.

10.2. NEOPLAZME PŽS

SCHWANOM – Benigni tumorji Schwanovih celic. Do manifestacij pride zaradi kompresije bližnjih struktur (navadno živcov). Najpogosteje jih srečamo v cerebello-pontinem kotu, kjer vzklijejo iz VIII možganskega živca (tinnitus,…).

NEVROFIBROM, NEVROFIBROMATOZA,TUBEROZNA SKLEROZA IN von HIPPEL-LINDAU → učbenik!!!

Avtor tega popravljenega in urejenega sklopa zapiskov se iskreno zahvaljuje starejšima kolegoma “Manji” in “Juliju”. Brez njunih zapiskov, dokumenta “Patologija - izpiski iz 8. izdaje Robbinsa” nikoli ne bi bilo. Iskrena hvala!

Jan Jamšek, junij 2010


- 198 -

Documents

Izpiski Iz Robbinsa - Urejeni