ĐẠI HỌC HUẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

NGUYỄN MINH THÔNG

NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC, KHẢ NĂNG CHỐNG

OXY HÓA CỦA MỘT SỐ POLYPHENOL VÀ DẪN

XUẤT TRÊN NỀN FULLERENE (C60) BẰNG

PHƯƠNG PHÁP HÓA TÍNH TOÁN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA LÝ THUYẾT VÀ HÓA LÝ

HUẾ, NĂM 2016

ĐẠI HỌC HUẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

NGUYỄN MINH THÔNG

NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC, KHẢ NĂNG CHỐNG

OXY HÓA CỦA MỘT SỐ POLYPHENOL VÀ DẪN

XUẤT TRÊN NỀN FULLERENE (C60) BẰNG

PHƯƠNG PHÁP HÓA TÍNH TOÁN

Chuyên ngành: Hóa lý thuyết và Hóa lý

Mã số: 62.44.01.19

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA LÝ THUYẾT VÀ HÓA LÝ

Cán bộ hướng dẫn khoa học:

1. PGS. TS. Phạm Cẩm Nam 2. PGS. TS. Trần Dương

Huế, năm 2016

i

LỜI CAM ĐOAN

Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các kết quả nghiên

cứu và các kết luận trong luận án này là trung thực, được các đồng tác giả cho phép

sử dụng và chưa từng công bố trong bất kỳ một công trình nào khác. Việc tham khảo

các nguồn tài liệu đã được trích dẫn và ghi nguồn tài liệu tham khảo đúng quy định.

Tác giả

Nguyễn Minh Thông

ii

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Phạm Cẩm

Nam và PGS. TS. Trần Dương, những người Thầy đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ,

dành nhiều thời gian và công sức hướng dẫn cho tôi hoàn thành luận án.

Lời cảm ơn của tôi cũng xin được gửi đến TS. Đào Duy Quang, TS. Ngô Thị

Chinh, TS. Phạm Lê Minh Thông ở Đại học Duy Tân và các anh chị trong nhóm

nghiên cứu đã dành thời gian thảo luận khoa học và đóng góp các ý kiến quý báu cho

tôi hoàn thành luận án.

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới quý Cô, Thầy trong khoa Hóa, phòng Đào

tạo Sau đại học, Trường Đại học Khoa học - Đại học Huế và Ban Giám đốc Phân

hiệu Đại học Đà Nẵng tại Kon Tum đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi thực hiện

luận án này.

Tôi xin chân thành cảm ơn Quỹ Phát triển Khoa học và Công nghệ Việt Nam

(Vietnam National Foundation for Science and Technology Development −

Nafosted) đã hỗ trợ một phần kinh phí thực hiện luận án.

Xin cảm ơn tất cả bạn bè, đồng nghiệp đã động viên và giúp đỡ tôi trong suốt

thời gian thực hiện luận án.

Nhân dịp này, tôi muốn dành những tình cảm sâu sắc nhất, trân trọng nhất đến

những người thân trong gia đình: Bố Mẹ - những người đã hết lòng nuôi dạy tôi khôn

lớn, luôn động viên hỗ trợ tôi về mọi mặt, các anh chị em đã chia sẻ những khó khăn,

thông cảm và giúp đỡ tôi trong cuộc sống.

Huế, tháng năm 2017

Tác giả

Nguyễn Minh Thông

iii

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ...................................................................... vii

DANH MỤC CÁC BẢNG........................................................................................ ix

DANH MỤC CÁC HÌNH ......................................................................................... xi

MỞ ĐẦU ..................................................................................................................... 1

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU .................................... 5

1.1. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT POLYPHENOL CÓ TÁC DỤNG CHỐNG

OXY HÓA ............................................................................................................... 5

1.1.1. Hợp chất polyphenol .................................................................................. 5

1.1.2. Một số nguyên liệu giàu hợp chất polyphenol ở Việt Nam ..................... 10

1.1.3. Cơ chế hoạt động của các hợp chất chống oxy hóa polyphenol .............. 12

1.1.4. Tình hình ứng dụng hóa học tính toán trong nghiên cứu khả năng chống

oxy hóa của hợp chất polyphenol ...................................................................... 13

1.2. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT FULLERENE VÀ DẪN XUẤT

FULLERENE ........................................................................................................ 15

1.2.1. Lịch sử phát hiện fullerene ...................................................................... 15

1.2.2. Cấu trúc và liên kết của fullerene ............................................................ 15

1.2.3. Tính chất vật lý ........................................................................................ 17

1.2.4. Đặc điểm electron và khả năng phản ứng ................................................ 19

1.2.5. Tính thơm ................................................................................................ 20

1.2.6. Tính chất hóa học ..................................................................................... 20

1.2.7. Tình hình nghiên cứu fullerene và dẫn xuất fulerene .............................. 22

CHƯƠNG 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................... 23

2.1. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU .......................................................................... 23

2.2. TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TÍNH TOÁN ...................................... 23

2.2.1. Cơ sở phương pháp tính toán hóa lượng tử ............................................. 23

2.2.2. Phương pháp bán thực nghiệm (semi-empirical methods) ...................... 26

2.2.3. Phương pháp lý thuyết phiếm hàm mật độ (Density Functional Theory -

DFT methods) .................................................................................................... 27

iv

2.2.4. Phương pháp ONIOM ............................................................................. 28

2.3. CÁC PHẦN MỀM TÍNH TOÁN ................................................................... 31

2.3.1. Phần mềm Gaussian 09W ........................................................................ 31

2.3.2. Phần mềm Gaussview 5 ........................................................................... 31

2.4. HÓA HỌC TÍNH TOÁN ỨNG DỤNG CHO NGHIÊN CỨU CÁC HỢP

CHẤT POLYPHENOL VÀ DẪN XUẤT FULLERENE .................................... 32

2.4.1. Tối ưu hóa cấu trúc (geometry optimization) .......................................... 32

2.4.2. Xác định trạng thái chuyển tiếp và tính hàng rào năng lượng ................. 32

2.4.3. Năng lượng điểm đơn (single point energy) ............................................ 34

2.4.4. Các đại lượng nhiệt động xác định khả năng chống oxy hóa của hợp chất

polyphenol ......................................................................................................... 35

2.4.5. Mô hình hóa các hệ phân tử trong dung môi ........................................... 36

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................ 40

3.1. KHẢO SÁT PHƯƠNG PHÁP TÍNH NĂNG LƯỢNG PHÂN LY LIÊN KẾT

O−H ....................................................................................................................... 40

3.1.1. Cách chọn mô hình ONIOM 2 lớp .......................................................... 40

3.1.2. Áp dụng cho các dẫn xuất của phenol ..................................................... 42

3.1.3. Áp dụng cho các hợp chất flavonoid ....................................................... 45

3.1.4. Nhận xét ................................................................................................... 50

3.2. KHẢO SÁT PHƯƠNG PHÁP TÍNH NĂNG LƯỢNG ION HÓA .............. 50

3.2.1. Giới thiệu ................................................................................................. 50

3.2.2. Đánh giá tính chính xác của phương pháp tính IE ở mức lý thuyết PM6

........................................................................................................................... 51

3.2.3. Nhận xét ................................................................................................... 52

3.3. KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA CÁC HỢP CHẤT POLYPHENOL

CÓ NGUỒN GỐC TỪ CÂY SA KÊ (ARTOCARPUS ALTILIS) ......................... 53

3.3.1. Lựa chọn một số hợp chất polyphenol có chứa trong cây sa kê .............. 53

3.3.2. Cơ chế chuyển nguyên tử hydro (HAT) - Năng lượng phân ly liên kết

(BDE) ................................................................................................................. 54

3.3.3. Cơ chế chuyển electron chuyển proton (SET-PT) ................................... 57

v

3.3.4. Nhận xét ................................................................................................... 60

3.4. KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA CÁC HỢP CHẤT POLYPHENOL

CÓ NGUỒN GỐC TỪ VỎ MĂNG CỤT (GARCINIA MANGOSTANA) ............ 61

3.4.1. Các hợp chất polyphenol có chứa trong vỏ măng cụt ............................. 61

3.4.2. Cơ chế chuyển nguyên tử hydro (HAT) - Năng lượng phân ly liên kết

(BDE) ................................................................................................................. 62

3.4.3. Cơ chế chuyển electron chuyển proton (SET-PT) ................................... 66

3.4.4. Cơ chế chuyển proton chuyển electron (SPLET) .................................... 68

3.4.5. Nhận xét ................................................................................................... 71

3.5. KHẢ NĂNG DẬP TẮT GỐC TỰ DO CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT

POLYPHENOL ..................................................................................................... 71

3.5.1. Giới thiệu ................................................................................................. 71

3.5.2. Năng lượng phân ly liên kết và năng lượng ion hóa của một số hợp chất

polyphenol ......................................................................................................... 72

3.5.3. Phản ứng dập tắt gốc tự do peroxyl (CH3OO•) của một số hợp chất

polyphenol ......................................................................................................... 74

3.5.4. Nhận xét ................................................................................................... 79

3.6. CHỨC NĂNG HÓA FULLERENE BẰNG CÁC DẪN XUẤT MALONATE

............................................................................................................................... 80

3.6.1. Giới thiệu ................................................................................................. 80

3.6.2. Cơ chế phản ứng Bingel - Hirsch ............................................................ 81

3.6.3. Phản ứng đóng vòng giữa fullerene và dẫn xuất flavonoid malonate có

nguồn gốc từ chalcone, flavone và flavanone ................................................... 85

3.6.4. Nhận xét ................................................................................................... 89

3.7. KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA CỦA CÁC DẪN CHẤT LAI HÓA

FULLERENE VÀ CHALCONE, FLAVONE, FLAVANONE ........................... 89

3.7.1. Giới thiệu ................................................................................................. 89

3.7.2. Khả năng chống oxy hóa của các dẫn chất lai hóa fullerene và chalcone,

flavone, flavanone .............................................................................................. 90

3.7.3. Nhận xét ................................................................................................... 91

vi

3.8. THIẾT KẾ CÁC HỢP CHẤT CHỐNG OXY HÓA CÓ NGUỒN GỐC TỪ

CÂY SA KÊ VÀ MĂNG CỤT TRÊN NỀN FULLERENE ................................ 91

3.8.1. Giới thiệu ................................................................................................. 91

3.8.2. Chức năng hóa fullerene với hợp chất altilisin J và mangostin có nguồn

gốc từ cây sa kê và vỏ măng cụt ........................................................................ 93

3.8.3. Khả năng chống oxy hóa của các dẫn xuất fullerene-altilisin J và fullerene-

mangostin ........................................................................................................... 96

3.8.4. Nhận xét ................................................................................................... 97

NHỮNG KẾT LUẬN CHÍNH CỦA LUẬN ÁN ..................................................... 99

NHỮNG ĐỊNH HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO ........................................101

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN .....................102

TÀI LIỆU THAM KHẢO .......................................................................................104

vii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AO Atomic Orbital: Orbital nguyên tử

BDE Bond Dissociation Enthalpy: Năng lượng phân ly liên kết.

DFT Density Functional Theory: Lý thuyết phiếm hàm mật độ.

EA Electron Affinity: Ái lực electron

ETE Electron Transfer Enthalpy: Năng lượng chuyển electron.

FAB Fast Atom Bombardment: Bắn phá nhanh bằng nguyên tử.

HAT Hydrogen Atomic Transfer: Chuyển nguyên tử hydro.

HOMO Highest Occupied Molecular Orbital: Orbital phân tử bị chiếm cao nhất.

IE Ionization Energy: Năng lượng ion hóa.

IEFPCM Integral Equation Formalism Polarizable Continuum Model: Mô hình

phân cực liên tục sử dụng phương trình tích phân.

IRC Intrinsic Reaction Coordinate: Tọa độ phản ứng nội.

LUMO Lowest Unoccupied Molecular Orbital: Orbital phân tử chưa bị chiếm

thấp nhất.

MM Molecular Mechanics: Cơ học phân tử

MO Molecular Orbital: Orbital phân tử

ONIOM Our own N-layered Integrated molecular Orbital and

molecular Mechanics: Phương pháp tích hợp cơ học phân tử và orbital

phân tử với N lớp.

PA Proton Affinity: Ái lực proton.

PCM Polarized Continuum Model: Mô hình phân cực liên tục.

PDE Proton Dissociation Enthalpy: Năng lượng phân ly proton.

PES Potential Energy Surface: Bề mặt thế năng.

QM Quantum Mechanics: Cơ học lượng tử

ROS Reactive Oxygen Species: Tác nhân phản ứng chứa oxy.

SCRF Self Consistent Reaction Field: Trường phản ứng tự hợp.

SD Standard Deviation: Độ lệch chuẩn.

SET−PT Single Electron Transfer-Proton Transfer: Chuyển một electron chuyển

proton.

viii

SPLET Sequential Proton Loss Electron Transfer: Chuyển proton mất electron.

TCE Thermal Correction to Enthalpy: Hiệu chỉnh năng lượng dao động nhiệt

đối với enthalpy.

TCGFE Thermal Correction to Gibbs Free Energy: Hiệu chỉnh năng lượng dao

động nhiệt đối với năng lượng tự do Gibbs.

ZPE Zero Point Energy: Năng lượng điểm không.

ix

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Độ tan của C60 trong các dung môi phổ biến ........................................... 18

Bảng 3.1. Các giá trị ∆S trong phương pháp ONIOM(ROB3LYP/6-311++G

(2df,2p):PM6) đối với model 1A .............................................................................. 44

Bảng 3.2. Giá trị BDE(O−H) của các ubiquinol (kcal/mol) ..................................... 45

Bảng 3.3. BDE(O−H) của các dẫn xuất phenol - kcal/mol ...................................... 47

Bảng 3.4. BDE(O−H) của các hợp chất flavonoid trong Hình 3.4 (kcal/mol) ......... 48

Bảng 3.5. Giá trị năng lượng ion hóa (eV) tính bằng phương pháp PM6 của các dẫn

xuất phenol và giá trị thực nghiệm ............................................................................ 51

Bảng 3.6. Năng lượng phân ly liên kết O–H và năng lượng phân ly proton tính bằng

phương pháp PM6 (kcal/mol) ................................................................................... 55

Bảng 3.7. BDE(O–H) của 12 hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê tính

bằng phương pháp ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) .......................... 57

Bảng 3.8. Giá trị năng lượng ion hóa (eV) tính bằng phương pháp PM6 của 12 hợp

chất nghiên cứu ......................................................................................................... 58

Bảng 3.9. Năng lượng phản ứng của 12 hợp chất có nguồn gốc từ cây sa kê tính bằng

phương pháp PM6 (kcal/mol) ................................................................................... 59

Bảng 3.10. Giá trị BDE (OH) của các hợp chất nghiên cứu tính bằng phương pháp

PM6 ........................................................................................................................... 64

Bảng 3.11. Giá trị BDE(OH) của 14 hợp chất xanthone có nguồn gốc tử vỏ măng

cụt tính bằng phương pháp ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):PM6) ............. 65

Bảng 3.12. Năng lượng ion hóa của 14 hợp chất xanhthone có nguồn gốc từ vỏ măng

cụt tính bằng phương pháp PM6 ............................................................................... 66

Bảng 3.13. Các giá trị PA, ETE và PDE của 14 hợp chất xanhthone có nguồn gốc từ

vỏ măng cụt tính ở mức lý thuyết B3LYP/6-31+G(d,p)//PM6 trong pha khí và nước

................................................................................................................................... 68

Bảng 3.14. Giá trị BDE(O−H) và IE trong pha khí của một số hợp chất polyphenol

................................................................................................................................... 73

x

Bảng 3.15. Giá trị năng lượng của các phần tử tham gia phản ứng giữa một số hợp

chất polyphenol và gốc tự do CH3OO• tính ở mức lý thuyết ONIOM (B3LYP/6-

311G++(2df,2p):PM6) .............................................................................................. 75

Bảng 3.16. Giá trị năng lượng của các phần tử tham gia phản ứng giữa ion âm

dimethyl bromomalonate và fullerene tính ở mức lý thuyết B3LYP/6-31G(d)//PM6

trong pha khí (Đơn vị: hartree) ................................................................................. 81

Bảng 3.17. Giá trị năng lượng của các phần tử tham gia phản ứng giữa ion âm

flavonoid malonate và fullerene tính ở mức lý thuyết B3LYP/6-31G(d)//PM6 trong

pha khí ....................................................................................................................... 86

Bảng 3.18. Giá trị BDE(O−H) và IE của dẫn xuất C60-chalcone, C60-flavone và C60-

flavanone ................................................................................................................... 90

Bảng 3.19. Giá trị năng lượng của các phần tử tham gia phản ứng giữa dẫn xuất

malonate có nguồn gốc từ altilisin J, mangostin và fullerene tính ở mức lý thuyết

B3LYP/6-31G(d)//PM6 trong pha khí ...................................................................... 93

Bảng 3.20. Giá trị BDE(O−H), EA và IE của mangostin, altilisin J, C60-mangostin -

1, C60-mangostin-2 và C60-altilisin J ......................................................................... 97

xi

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Cấu trúc của các hợp chất polyphenol đơn giản ......................................... 5

Hình 1.2. Cấu trúc tổng quát của hợp chất flavonoid ................................................. 6

Hình 1.3. Cấu trúc của hợp chất flavone .................................................................... 6

Hình 1.4. Cấu trúc của hợp chất flavonol ................................................................... 7

Hình 1.5. Cấu trúc của hợp chất flavanone ................................................................ 7

Hình 1.6. Cấu trúc của hợp chất dihydroflavonol ...................................................... 8

Hình 1.7. Cấu trúc của hợp chất flavanol ................................................................... 8

Hình 1.8. Cấu trúc của hợp chất chalcone .................................................................. 9

Hình 1.9. Cấu trúc của hợp chất isoflavone ............................................................... 9

Hình 1.10. Cấu trúc của hợp chất anthocyanidin ..................................................... 10

Hình 1.11. Hình ảnh cây sa kê .................................................................................. 10

Hình 1.12. Hình ảnh về cây và vỏ quả măng cụt...................................................... 11

Hình 1.13. Sơ đồ các cơ chế chống oxy hóa ............................................................ 13

Hình 1.14. a) Icosahedron b) Truncated Icosahedron c) Fullerenes, C60 ................ 16

Hình 1.15. Cấu trúc của C60: a) Liên kết ở cầu nối vòng (6,6); b) Liên kết ở cầu nối

vòng (5,6) .................................................................................................................. 16

Hình 1.16. Góc hình chóp (p = (π - 900) của: a) C lai hóa sp2 phẳng; b) C lai hóa

sp3 tứ diện và c) C lai hóa sp2 không phẳng .............................................................. 17

Hình 1.17. Giản đồ orbital phân tử Huckel (HMO) của C60 và benzene ................. 19

Hình 1.18. Một số phản ứng của C60 ........................................................................ 21

Hình 1.19. Cơ chế phản ứng Bingel ......................................................................... 22

Hình 2.1. Sơ đồ phân chia hê ̣phân tử bằng phương pháp ONIOM: (a) ONIOM hai

lớp, (b) ONIOM ba lớp, và (c) ONIOM n-lớp ......................................................... 30

Hình 2.2. Giản đồ năng lượng .................................................................................. 33

Hình 2.3. Mô hình Onsager (SCRF = Dipole) ......................................................... 37

Hình 2.4. Mô hình IEFPCM (SCRF = IEFPCM) ..................................................... 37

Hình 2.5. Mô hình IPCM (SCRF = IPCM) .............................................................. 38

Hình 2.6. Mô hình SCIPCM (SCRF = SCIPCM) .................................................... 38

xii

Hình 3.1. Cách chọn các mô hình ONIOM 2 lớp ..................................................... 41

Hình 3.2. So sánh giá trị BDE(O-H) của dẫn xuất phenol được tính bằng 7 mô hình

ONIOM với dữ liệu thực nghiệm .............................................................................. 43

Hình 3.3. Cấu trúc và mô hình ONIOM 2 lớp của ubiquinol-n (n = 2, 6, 10) ......... 45

Hình 3.4. Các hợp chất flavonoid dùng để khảo sát mô hình ONIOM .................... 46

Hình 3.5. Sự tương quan giữa IE adiabatic và giá trị thực nghiệm .......................... 52

Hình 3.6. Cấu trúc của 12 hợp chất nghiên cứu có nguồn gốc từ cây sa kê ............ 54

Hình 3.7. Cấu trúc của các hợp chất có nguồn gốc từ vỏ măng cụt và hợp chất liên

quan ........................................................................................................................... 62

Hình 3.8. Một số hợp chất chống oxy hóa polyphenol ............................................ 72

Hình 3.9. Cấu trúc của trạng thái trung gian Int-1, Int-2 và trạng thái chuyển tiếp

(TS) của phản ứng giữa quecertin và gốc tự do CH3OO• ......................................... 74

Hình 3.10. Giản đồ năng lượng phản ứng giữa một số hợp chất polyphenol và gốc tự

do CH3OO• ................................................................................................................ 77

Hình 3.11. Các tọa độ phản ứng nội (IRC) của phản ứng giữa hợp chất polyphenol

và gốc tự do CH3OO• ................................................................................................ 78

Hình 3.12. Sự tương quan giữa BDE và hàng rào năng lượng (Er) của phản ứng giữa

gốc tự do (CH3OO•) và một số hợp chất polyphenol ................................................ 79

Hình 3.13. Phản ứng Bingel - Hirsch giữa các dẫn xuất của malonate và fullerene 80

Hình 3.14. Giản đồ năng lượng của phản ứng giữa ion âm dimethyl bromomalonate

và fullerene ................................................................................................................ 83

Hình 3.15. Cấu trúc hình học của trạng thái trung gian, trạng thái chuyển tiếp, phức

sản phẩm và sản phẩm của phản ứng giữa ion âm [CBr(COOCH3)2]− và C60. Độ dài

liên kết được tính bằng Angstroms (Å) ..................................................................... 84

Hình 3.16. Các tọa độ phản ứng nội (IRC) của phản ứng giữa ion âm

[CBr(COOCH3)2]− và C60 .......................................................................................... 85

Hình 3.17. Giản đồ năng lượng của phản ứng flavonoid malonate với fullerene .... 87

Hình 3.18. Cấu trúc hình học của trạng thái trung gian, trạng thái chuyển tiếp, phức

sản phẩm và sản phẩm của phản ứng giữa flavonoid malonate và fullerene. Độ dài

liên kết được tính bằng Angstroms (Å) ..................................................................... 88

xiii

Hình 3.19. Các tọa độ phản ứng nội (IRC) của phản ứng giữa flavonoid malonate và

fullerene ..................................................................................................................... 88

Hình 3.20. Phản ứng Bingel - Hirsch giữa các dẫn xuất của malonate và fullerene 92

Hình 3.21. Giản đồ năng lượng của phản ứng giữa ion âm dimethyl bromomalonate

có nguồn gốc từ cây sa kê và măng cụt với fullerene ............................................... 94

Hình 3.22. Cấu trúc tối ưu của trạng thái trung gian, trạng thái chuyển tiếp, phức sản

phẩm và sản phẩm của phản ứng giữa polyphenol malonate và fullerene ................ 95

Hình 3.23. Tọa độ phản ứng (IRC) của phản ứng giữa dimethyl bromomalonate có

nguồn gốc từ cây sa kê và măng cụt với fullerene .................................................... 96

1

MỞ ĐẦU

Sự thoái hóa của tế bào là nguyên nhân chính gây nên các bệnh tật trong cơ

thể con người. Bệnh ung thư cũng có liên quan đến sự thoái hóa của tế bào, các tế

bào ác tính nói chung hoạt động hơn tế bào bình thường trong việc tạo ra superoxide

(các hợp chất chứa liên kết đơn O−O). Các bệnh tật này là kết quả của sự tạo ra quá

nhiều tác nhân phản ứng chứa oxy (Reactive Oxygen Species−ROS) trong các hoạt

động trao đổi chất của tế bào, dẫn đến sự hư tổn tế bào bao gồm peroxy hóa lipid,

hình thành sản phẩm cộng DNA, quá trình oxy hóa protein, làm mất hoạt tính enzyme

và cuối cùng có thể dẫn đến chết tế bào [40]. Cơ thể động vật hay con người thường

lưu giữ các hợp chất có tính chống oxy hóa cao như gluthathione, vitamin E, vitamin

C... Khi hàm lượng các chất chống oxy hóa trong cơ thể giảm xuống sẽ làm tăng nguy

cơ hủy hoại các tế bào. Tuy nhiên, những ảnh hưởng bất lợi của ROS có thể được

ngăn ngừa bằng cách bổ sung chế độ ăn giàu thực phẩm có chứa chất chống oxy hóa

(các loại đậu, rau và trái cây tươi…) với tác dụng có lợi cho sức khỏe con người [17,

105]. Các chất chống oxy hóa tự nhiên như các hợp chất polyphenol có khả năng loại

bỏ gốc tự do, ngăn chặn quá trình oxy hóa rất hiệu quả. Trong tự nhiên, cây sa kê và

vỏ măng cụt được biết đến là một nguồn hợp chất polyphenol rất dồi dào. Vấn đề

nghiên cứu thực nghiệm về hoạt tính chống oxy hóa của các hợp chất chiết xuất từ

cây sa kê và vỏ măng cụt yêu cầu trải qua nhiều giai đoạn phức tạp: Sàn lọc từ các

hợp chất tự nhiên, phân lập, xác định cấu trúc, thử nghiệm hoạt tính sinh học... đòi

hỏi một khối lượng công việc rất lớn. Thực tế cho thấy trên thế giới xu hướng kết hợp

nghiên cứu giữa các nhóm tính toán lý thuyết và thực nghiệm phát triển rất mạnh mẽ.

Các tính toán lý thuyết có thể cung cấp các thông tin nền tảng như các thông số cấu

trúc, năng lượng và một số tính chất quan trọng khác góp phần định hướng làm thực

nghiệm và ngược lại kết quả thực nghiệm sẽ làm sáng tỏ và chứng minh tính đúng

đắn của tính toán lý thuyết. Do đó, việc bố trí nghiên cứu thực nghiệm và nghiên cứu

hóa tính toán đan xen nhau một cách hợp lý sẽ giúp giảm thiểu được khối lượng thực

nghiệm và kết quả thu được cũng được lý giải một cách logic và khoa học hơn. Mặc

dù, các kết quả thực nghiệm về hoạt tính sinh học của các hợp chất chiết xuất từ cây

2

sa kê và vỏ măng cụt đã được báo cáo [49, 57, 72, 126], nhưng việc mô phỏng đánh

giá khả năng chống oxy hóa bằng hóa học tính toán là một bước mới, chưa có nghiên

cứu lý thuyết nào phân tích khả năng chống oxy hóa của các hợp chất này cũng như

xác định cơ chế của phản ứng dập tắt gốc tự do.

Ngoài hợp chất polyphenol thì gần đây nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng

fullerene (C60) phản ứng với các gốc tự do và hoạt động như một chất dập tắt gốc tự

do hiệu quả. Điều này đã được thử nghiệm cả in vitro và in vivo [56, 78]. Hiệu quả

chống oxy hóa của chúng được chứng tỏ cao hơn so với vitamin E trong việc ngăn

cản sự oxy hóa của lipid bởi các tác nhân superoxide và gốc tự do hydroxyl [125].

Tuy nhiên, việc ứng dụng fullerene trong lĩnh vực làm chất chống oxy hóa còn hạn

chế bởi vì nó chỉ đóng vai trò như chiếc lồng thu nhận các gốc tự do có trung tâm

phản ứng ở nguyên tử carbon chứ không phải là chất chống oxy hóa xảy ra theo cơ

chế ngắt mạch. Do vậy, fullerene không có hiệu quả trong việc dập tắt phản ứng của

các gốc tự do peroxyl trong giai đoạn phát triển mạch của phản ứng dây chuyền [25,

119]. Để cải thiện điều này, một số phương pháp chức năng hóa fullerene đã được đề

xuất tạo ra một loạt các dẫn xuất C60 với những tính chất vật lý và hóa học khác nhau

[50, 90]. Cho đến nay đã có nhiều chất được sử dụng làm chất chống oxy hóa trong

nhiều lĩnh vực khác nhau. Một vấn đề đang được quan tâm hiện nay là làm sao tạo ra

các chất chống oxy hóa hiệu quả cao không độc hại đến môi trường và con người để

có thể sử dụng trong y học, thực phẩm, dược phẩm… Một trong những cách tốt nhất

để lợi dụng cấu trúc độc đáo của fullerene là dùng nó để làm nền cho các phân tử

thuốc đính tử vào [2, 30, 46, 110]. Trong những năm qua, một số lượng lớn các nghiên

cứu thực nghiệm đã tập trung vào tính chất chống oxy hóa của dẫn xuất fullerene-

polyphenol [20, 21, 24]. Tuy nhiên, một nghiên cứu lý thuyết có tính hệ thống về mối

quan hệ giữa đặc điểm cấu trúc và khả năng chống oxy hóa của dẫn xuất fullerene-

polyphenol, cũng như nghiên cứu định hướng để thiết kế và hỗ trợ cho quá trình bán

tổng hợp các phân tử có hoạt tính sinh học cao hơn so với hợp chất tự nhiên chưa

được thực hiện.

3

Với những lý do nêu trên, chúng tôi chọn đề tài luận án tiến sĩ: “Nghiên cứu

cấu trúc, khả năng chống oxy hóa của một số polyphenol và dẫn xuất trên nền

fullerene (C60) bằng phương pháp hóa tính toán“.

Mục tiêu của luận án:

- Nghiên cứu khả năng chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol có nguồn gốc

từ cây sa kê, vỏ măng cụt và một số dẫn xuất fullerene-polyphenol bằng phương pháp

hóa tính toán.

- Thiết kế các hợp chất có khả năng chống oxy hóa từ dẫn xuất malonate có nguồn

gốc từ cây sa kê và vỏ măng cụt trên nền fullerene thông qua phản ứng Bingel-Hirsch.

Ý nghĩa khoa học của luận án:

Triển khai một hướng nghiên cứu mới, phù hợp với xu thế chung trên thế giới

cũng như các điều kiện của Việt Nam: Tìm kiếm chất chống oxy hóa xanh thân thiện

môi trường. Bên cạnh đó, luận án còn có vai trò đóng góp vào việc khẳng định khả

năng tổng hợp các chất chống oxy hóa trên nền fullerene đáp ứng được yêu cầu nghiên

cứu và hướng tới việc ứng dụng trong nước.

Những đóng góp mới của luận án:

- Đã tiến hành nghiên cứu một cách có hệ thống khả năng chống oxy hóa của một

số hợp chất polyphenol có nguồn gốc từ cây sa kê và vỏ măng cụt thông qua 3 cơ chế

HAT, SET−PT và SPLET. Trong đó, hợp chất S12, M10 và M11 được xem là những

chất chống oxy hóa tiềm năng với giá trị BDE(O−H) trong pha khí lần lượt là 77,3;

82,3; 82,8 kcal/mol.

- Đã làm rõ được cơ chế phản ứng Bingel − Hirsch giữa ion âm dimethyl

bromomalonate và fullerene (C60). Trong bốn đường phản ứng thì đường phản ứng

đi qua trạng thái chuyển tiếp TS(6,6)-1 để hình thành sản phẩm ở vị trí liên kết (6,6) là

thuận lợi về mặt nhiệt động, điều này cũng phù hợp với kết quả thực nghiệm.

- Đã thiết kế các hợp chất chống oxy từ một số dẫn xuất malonate của altilisin J

và mangostin trên nền fullerene bằng phương pháp hóa tính toán. Các hợp dẫn xuất

fullerene mới có khả năng chống oxy hóa cao hơn so với hợp chất ban đầu, được đánh

giá thông qua các thông số đặc trưng như: BDE, IE và EA.

4

Những đóng góp mới của luận án đã được công bố trên các tạp chí Quốc tế uy

tín trong danh mục ISI cũng như trên các tạp chí Quốc gia uy tín:

- Journal of Molecular Modeling, 2016, 22, pp.113-121.

- Chemical Physics Letters, 2016, 652, pp.56–61.

- Chemical Physics Letters, 2015, 625, pp. 30–35.

- Springer International Publishing, 2015, 46, pp. 464-469.

- Chemical Physics Letters, 2014, 613, pp. 139–145.

- Tạp chí KHCN - ĐHĐN, 2016, Số 5(102), trang 95-98.

- Tạp chí Khoa học Đại học Huế, 2016, Số 3(117).

- Tạp chí Khoa học và Công nghệ (Viện Hàn lâm KH&CN Việt Nam), 2016

Số 54(2B), trang 149-155.

Cấu trúc của luận án gồm các phần sau:

- Mở đầu

- Chương 1: Tổng quan về hệ chất nghiên cứu

- Chương 2: Nội dung và phương pháp nghiên cứu

- Chương 3: Kết quả và thảo luận

- Những kết luận chính của luận án

- Định hướng nghiên cứu tiếp theo

- Danh mục các công trình liên quan đến luận án

- Tài liệu tham khảo

5

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN VỀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU

1.1. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT POLYPHENOL CÓ TÁC DỤNG CHỐNG

OXY HÓA

Polyphenol là các hợp chất có nguồn gốc tự nhiên và tồn tại trong thực vật

được chứng minh là có khả năng chống oxy hóa vô cùng hiệu quả. Polyphenol có thể

bảo vệ cơ thể, giúp cơ thể chống lại nhiều loại bệnh khác nhau do gốc tự do gây ra.

Đặc điểm chung của chúng là trong phân tử có vòng thơm (vòng benzen) chứa một

hay hai, ba... hoặc nhiều nhóm hydroxyl (OH) gắn trực tiếp vào vòng benzen. Tùy

thuộc vào số lượng và vị trí tương hỗ của các nhóm OH với bộ khung hóa học mà các

tính chất lý hoá học hoặc hoạt tính sinh học thay đổi.

1.1.1. Hợp chất polyphenol

- Những hợp chất polyphenol đơn giản

Chỉ có một số ít hợp chất phenolic đơn giản (hợp chất chỉ chứa 1 vòng benzen)

tồn tại trong tự nhiên. Chẳng hạn, resorcinol (1,3-dihydroxybenzen) và

phloroglucinol (1,3,5-trihydroxybenzen) là những hợp chất được hình thành từ nhựa

cây và vỏ cây ăn trái (Hình 1.1).

OHO

HO

OH

OH

Acid shikimic

OHO

OH

O

OH

O

CH2

Acid chorismic

O OH

Acid cinamic

HO OH HO OH

OHO

HO

OH

OH

OH

Resorcinol Phloroglucinol Acid gallic

OHO

OH

OCH3

Acid vanillic

HO

OH

OCH3

Aldehyd vanillin

O OH O OH

OH

OHOH

O OH

OCH3OH

O OH

OCH3OH

HO

O OH

OCH3OH

H3CO

OHO O

Acid p-coumaricAcid caf f eic Acid ferulic Acid 5-hydroxyf erulic Acid sinapic Umbellif erone

Hình 1.1. Cấu trúc của các hợp chất polyphenol đơn giản

Acid phenolic là những hợp chất có đặc điểm của nhóm chức caboxylic (ví

dụ: acid gallic, acid vanillic...) và aldehyd hydroxybenzoic là những hợp chất có đặc

6

điểm của nhóm chức aldehyd (ví dụ: aldehyd vanillin). Các acid cinnamic phổ biến

là acid cinnamic, acid p-coumaric, acid caffeic, acid ferulic, acid 5-hydroxyferulic và

acid sinapic (Hình 1.1).

- Flavonoid

Những hợp chất thuộc họ flavonoid có số lượng rất lớn và được nghiên cứu

nhiều nhất trong các hợp chất polyphenol. Cho đến nay đã có hơn 8000 hợp chất thuộc

họ flavonoid đã được phát hiện. Chúng có bộ khung hóa học C6−C3−C6’ (Hình 1.2).

O

A

B

C

1'

2'

3'

4'

5'

6'2

3

45

6

7

8

Hình 1.2. Cấu trúc tổng quát của hợp chất flavonoid

Dựa vào bản chất của cấu trúc cơ bản, flavonoid được phân chia thành nhiều

phân lớp khác nhau, ví dụ: (i) Vòng dị tố (đóng và mở), (ii) sự có hoặc không có liên

kết đôi C2=C3 và nhóm carbonyl ở C4 và (iii) vị trí của vòng B (ở vị trí C2 hoặc C3).

Hầu hết các flavonoid đều có nhóm thế OH ở vị trí C5 và C7 còn vòng B thường có

nhóm thế ở vị trí C3’ và C4’.

- Flavone

Đặc điểm của flavone là có nhóm keton ở C4 và một liên kết đôi ở C2, C3 (ví

dụ: apigenin và luteolin ở Hình 1.3). Vòng A là thành phần quan trọng của flavone

xuất phát từ phloroglucinol và vòng B có thể có các nhóm thế ở các vị trí C3’, C4’và

C5’.

O

O

A

B

C

OH

O

O

A

B

C

OH

HOHO

OH OH

OH

Apigenin Luteolin

1'

2'

3'4'

6'

5'1'

2'

3'4'

6'

5'2

3

5

6

7

8

2

3

5

6

7

8

Hình 1.3. Cấu trúc của hợp chất flavone

7

- Flavonol

Hợp chất flavonol là những hợp chất flavone có một nhóm OH ở C3 (Hình

1.4). Flavonol có rất nhiều trong các loài thực vật và phổ biến là: quercetin,

kaempferol và myricetin (Hình 1.4).

O

O

A

B

C

OH

O

O

A

B

C

OH

HOHO

OH OH

OH

Quercetin

O

O

A

B

C

OH

HO

OH

Myricetin

OH OH

OH

OH

Kaempferol

OH

1'

2'

3'4'

5'

6'

1'

2'

3'4'

5'

6'

1'

2'

3'4'

5'

6'

2

35

6

7

8

2

35

6

7

82

35

6

7

8

Hình 1.4. Cấu trúc của hợp chất flavonol

- Flavanone

Đặc điểm của flavanone là có một nhóm keton ở C4 và không có liên kết đôi

ở C2, C3 (2-phenyl-2,3-dihydropyran-4-one). Flavanone là đồng phân của chalcone

và chúng được tổng hợp bằng phản ứng nhân tạo và phản ứng sinh hóa. Flavanone

có một trung tâm bất đối ở C2 tạo nên hai đồng phân quang học rất quan trọng có một

số hoạt tính sinh học. Một số flavanone phổ biến là naringenin, eriodictyol và

hespertin (Hình 1.5).

O

O

A

B

C

OH

HO

OH

O

O

A

B

C

NaringeninFlavanone

1'

2'

3'

4'

5'

6'

1'

2'

3'4'

5'

6'2

3

5

6

7

8 2

3

5

6

7

8

Hình 1.5. Cấu trúc của hợp chất flavanone

- Dihydroflavonol

Hợp chất dihydroflavonol là flavanone được gắn nhóm thế OH ở C3 (2-

phenyl-3-hydroxy-2,3-dihydropyran-4-ones) (Hình 1.6). Chúng có hai carbon bất đối

8

C2 và C3 nên tạo ra hai cặp đôi đồng phân quang học. Những hợp chất

dihydroflavonol phổ biến nhất là: aromanderin, taxifolin và ampelopsin (Hình 1.6).

O

O

A

B

C

OH

O

O

A

B

C

OH

HOHO

OH OH

OH

Taxifolin

O

O

A

B

C

OH

HO

OH

Ampelopsin

OH

OH

Aromanderin

OHOH OH

2'

1'

3'4'

5'

6'

2'

1'

3'4'

5'

6'

2'

1'

3'4'

5'6'

2

35

6

78

2

35

6

78

2

35

6

78

Hình 1.6. Cấu trúc của hợp chất dihydroflavonol

- Flavanol

Đặc điểm của hợp chất flavanol là không có nhóm keton ở C4 và liên kết đôi

ở C2, C3 (Hình 1.7). Chúng được chia làm hai dạng: (i) flavan-3,4-diols và (ii) flavan-

3-ol. Catechin và epicatechin là những hợp chất flavan-3-ol được phân bố rất rộng rãi

và có trong thành phần của trà xanh. Chúng có thể kết hợp với acid gallic để tạo ra

epigallocatechin gallate hoặc epicatechin gallate.

O

OH

A

B

C

O

A

B

C

OH

HO

OH

O

A

B

C

Catechin

OH OH OH

OH

Flavan-3-ol Flavan-3,4-diols

1'

2'

3'4'

5'6'

1'

2'

3'4'

5'6'

1'

2'

3'4'

5'6'

2

35

6

7

82

35

6

78

2

35

6

7

8

Hình 1.7. Cấu trúc của hợp chất flavanol

- Chalcone và dihydrochalcone

Chalcone (1,3-diaryl-2-propen-1-one) là những hợp chất flavonoid mạch hở

trong đó có hai vòng thơm được liên kết với nhau bằng nhóm carbonyl và liên kết đôi

Cα=Cβ. Và cần lưu ý rằng, cách đánh số thứ tự trong chalcone bị đảo ngược so với

cách đánh số thứ tự trong flavonoid (ví dụ: vòng A có số thứ tự 1’-6’, vòng B có số

thứ tự 1-6 (Hình 1.8).

9

Sự có mặt của liên kết chưa bão hòa α, β và không có vòng C trung tâm là hai

đặc điểm khác biệt của chalcone, nên nó tạo ra những hợp chất có tính chất hóa học

khác nhau từ hợp chất flavonoid.

O O OOH OH

HO

OH

HO OH

OH

2'-hydroxychalcone 2',4',4-trihydroxychalcone Phloretin

OH

A A A

B B B

1'

2'3'

4'

5'

6'

1'

2'3'

4'

5'

6'

1'

2'3'

4'

5'6'

1

2

3

4

5

6

1

2

34

5

6

1

2

34

5

6

Hình 1.8. Cấu trúc của hợp chất chalcone

Chalcone được tổng hợp nhờ vào xúc tác enzym chalcone. Đây là hợp chất

trung gian rất quan trọng có trong thực vật, vì nó là tiền chất để tạo ra hầu hết các hợp

chất flavonoid. Quá trình chuyển hóa từ chalcone thành flavone là nhờ vào chất xúc

tác là enzym đồng phân của chalcone.

- Isoflavone

Trong isoflavone thì vòng B được thế vào C3 thay vì C2 như trong hợp chất

flavonoid (ví dụ: genistein và daidzein ở Hình 1.9).

O

O

A

B

C

O

O

A

B

C

HO

OH

OH

HO

OHDaidzein Genistein

1' 2'

3'

4'5'

6'

1' 2'

3'

4'5'

6'

2

3

5

6

7

8

2

3

5

6

7

8

Hình 1.9. Cấu trúc của hợp chất isoflavone

- Anthocyanidin

Anthocyanidin có bộ khung hóa học dựa trên ion pyrylium (Hình 1.10). Đặc

điểm nổi bật của hợp chất này là một ion mang điện tích dương. Hầu hết các hợp chất

của anthocyanidin là nhân tố chủ yếu tạo ra những màu sắc khác nhau ở thực vật và

10

hoa. Hai hợp chất anthocyanidin phổ biến là cyanidin, pelargonidin được trình bày ở

Hình 1.10.

O

A

B

C

OH

HO

OH

Pelargonidin

O

A

B

C

OH

HO

OH

Cyanidin

OH OH

OH

1'

2'

3'4'

5'

6'

1'

2'

3'4'

5'

6'

2

35

6

7

82

35

6

7

8

Hình 1.10. Cấu trúc của hợp chất anthocyanidin

1.1.2. Một số nguyên liệu giàu hợp chất polyphenol ở Việt Nam

1.1.2.1. Cây sa kê

Sa kê có tên khoa học là Artocarpus altilis (Hình 1.11) phân bố rộng rãi ở khu

vực Thái Bình Dương: Indonesia, Malaysia đến Hawaii. Cây thích hợp với khí hậu

nhiệt đới gió mùa nóng ẩm, mưa nhiều. Sa kê là một trong những loài cây lương thực

có sản lượng cao. Quả sa kê có chứa thành phần tinh bột, khoáng chất, các acid amin

thiết yếu. Sa kê được coi là cây đáp ứng cho nhu cầu thực phẩm của các dân tộc thiểu

số và làm nguyên liệu cho một số ngành, chủ yếu là ngành công nghệ thực phẩm. Sa

kê đã được người Pháp đưa vào Việt Nam từ Indonesia và được trồng tại miền Nam

Việt Nam. Cây không sống được trong vùng khí hậu miền Bắc Việt Nam.

Hình 1.11. Hình ảnh cây sa kê

11

Cây sa kê là một loại cây đặc biệt, tất cả các bộ phận của của cây không chỉ

chứa các thành phần cơ bản như protein, lipid, vitamin… mà còn chứa các thành phần

dược tính khác như flavonoid, stilbenoid, arylbenzofuron và jacalin [45, 57, 72, 126].

Những chất này rất có lợi cho quá trình tiêu hóa trong cơ thể con người. Lá, rễ và vỏ

của cây sa kê được sử dụng như những vị thuốc truyền thống để điều trị bệnh gút,

bệnh viêm gan, bệnh tăng huyết áp, bệnh rối loạn chức năng gan, bệnh tiểu đường và

đặc biệt là khả năng chống oxy hóa của chúng [57].

1.1.2.2. Măng cụt

Măng cụt (Hình 1.12) có tên khoa học là Garcinia mangostana L., thuộc họ Bứa

(Clusiaceae), là loài cây ăn quả rất phổ biến thuộc ở Đông Nam Á, Ấn Độ, Sri LanKa.

Cây măng cụt còn có tên gọi khác là cây măng, sơn trúc tử, người phương Tây gọi

trái măng cụt là “nữ hoàng của các loại trái cây”. Do thích hợp với khí hậu nóng ấm

nên ở Việt Nam cây măng cụt được trồng nhiều ở các tỉnh miền Đông Nam Bộ, đồng

bằng sông Cửu Long.

Hình 1.12. Hình ảnh về cây và vỏ quả măng cụt

Từ lâu vỏ măng cụt đã được sử dụng để làm thuốc điều trị các bệnh đau bụng,

tiêu chảy, kiết lỵ, nhiễm trùng vết thương và ung nhọt mãn tính [49]. Những hợp chất

chủ yếu có hoạt tính trong vỏ măng cụt là xanthone và dẫn xuất của xanthone. Chúng

thuộc loại hợp chất polyphenol và thường tìm thấy trong các cây thực vật bậc cao

[92, 135]. Một vài chất trong số các hợp chất xanthone có khả năng chống oxy hóa

cao [49, 89, 111], hoạt tính kháng viêm [15, 91], hoạt tính kháng khuẩn [26]. Vì vậy,

trong thời gian gần đây các hợp chất xanthone chiết xuất từ vỏ măng cụt được sử

dụng để sản xuất thực phẩm chức năng cũng như các sản phẩm khử trùng.

12

1.1.3. Cơ chế hoạt động của các hợp chất chống oxy hóa polyphenol

1.1.3.1. Cơ chế chuyển nguyên tử hydro (Hydrogen Atomic Transfer-HAT)

Trong cơ chế này, chất chống oxy hóa, được ký hiệu là ArOH, sẽ khống chế

các gốc tự do (ví dụ: gốc peroxyl ROO•) bằng cách chuyển một nguyên tử hydro của

nhóm OH trong ArOH sang gốc tự do ROO•:

Gốc phenoxyl (ArO•) tạo thành có thể được ổn định nhờ vào sự chuyển một

nguyên tử hydro ở xa hơn để tạo thành quinone hoặc phản ứng với gốc tự do khác

bao gồm cả các gốc phenoxyl khác. Với sự phát triển liên tục như vậy sẽ tạo ra một

chuỗi các phản ứng.

Cơ chế HAT phù hợp với kiểu phân cắt đồng ly của liên kết O-H trong hợp

chất polyphenol. Phản ứng này có thể xảy ra trên mỗi nhóm OH của hợp chất

polyphenol (ArOH) và nó phụ thuộc vào năng lượng phân ly liên kết (Bond

Dissociation Enthalpy − BDE) của nhóm OH và enthalpy của phản ứng (1.1).

Năng lượng phân ly liên kết (BDE) thể hiện độ bền nhiệt động của liên kết

OH trong hợp chất polyphenol. BDE thấp thì liên kết O−H dễ dàng bị cắt đứt và

nguyên tử hydro dễ dàng chuyển đến kết hợp với gốc tự do, điều này sẽ đóng vai trò

rất quan trọng trong phản ứng chống oxy hóa.

1.1.3.2. Cơ chế chuyển một electron chuyển proton (Single Electron Transfer-

Proton Transfer − SET−PT)

Cơ chế này gồm hai quá trình (phản ứng 1.2), trong quá trình thứ nhất một

electron từ polyphenol chuyển sang gốc tự do và quá trình thứ hai là chuyển một proton.

Cơ chế SET−PT được quyết định bởi khả năng chuyển electron, được đặc

trưng bởi năng lượng ion hóa (Ionization Energy − IE). Trong quá trình thứ hai của

cơ chế này thì liên kết O−H phân cắt theo kiểu dị ly, được đặc trưng bởi năng lượng

phân ly proton (Proton Dissociation Enthalpy – PDE), nó tỏa nhiệt mạnh đối với hợp

chất phenolic [47, 48]. Ngoài ra, dung môi cũng ảnh hưởng đến enthalpy phản ứng

của quá trình thứ nhất. Vì vậy, dung môi cần phải đưa vào nghiên cứu để thu được

một sự mô phỏng tốt về đặc điểm phản ứng oxy hóa của hợp chất polyphenol.

13

1.1.3.3. Cơ chế chuyển proton mất electron (Sequential Proton Loss Electron

Transfer − SPLET)

Trong cơ chế SPLET (các phản ứng 1.3) [29, 68, 136] thì một proton bị mất

và tiếp theo đó là sự chuyển electron. Hai đại lượng nhiệt động học bao gồm ái lực

proton (Proton Affinity – PA) và năng lượng chuyển electron (Electron Transfer

Enthalpy – ETE) là hai thông số đặc trưng cho quá trình này. Cơ chế này được xét

trong điều kiện pH cụ thể.

Sơ đồ tổng quát về các cơ chế chống oxy hóa của hợp chất polyphenol được

trình bày ở Hình 1.13.

Hình 1.13. Sơ đồ các cơ chế chống oxy hóa

1.1.4. Tình hình ứng dụng hóa học tính toán trong nghiên cứu khả năng chống

oxy hóa của hợp chất polyphenol

1.1.4.1. Nghiên cứu trong nước

Lĩnh vực nghiên cứu lý thuyết bằng phương pháp hóa tính toán chỉ mới phát

triển ở Việt Nam trong những năm gần đây. Do vậy, số công trình nghiên cứu về khả

năng chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol bằng phương pháp hóa tính toán còn

rất hạn chế. Điển hình, công trình nghiên cứu của tác giả Phạm Cẩm Nam và cộng sự

đã tiến hành nghiên cứu khả năng chống oxy hóa của các hợp chất chiết xuất từ gừng

14

và chè xanh bằng phương pháp hóa tính toán. Trong đó, tác giả đã chọn hai hợp chất

epicatechin (EC) và epigallocatechin gallate (EGCG) để tiến hành nghiên cứu khả năng

chống oxy hóa bằng phương pháp ONIOM(ROB3LYP/6-311++G(2df,2p):AM1)

thông qua cơ chế chuyển nguyên tử hydro [85].

1.1.4.2. Nghiên cứu ngoài nước

Nenadis N. và công sự đã sử dụng phương pháp DFT/B3LYP nghiên cứu khả

năng dập tắt gốc tự do của các hợp chất 3′,4′-dihydroxy aurones có trong tự nhiên

thông qua hai đại lượng BDE(O−H) và IE [87]. Kết quả cho thấy những hợp chất

aurones là những chất chống oxy hóa hiệu quả, có thể ứng dụng trong lĩnh vực thực

phẩm và dược phẩm.

Phương pháp DFT/B3LYP cũng được nhóm tác giả Mikulski D. sử dụng để

nghiên cứu khả năng chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol chiết xuất từ hạt

đậu phộng và sự chuyển hóa của hợp chất trans-resveratrol. Kết quả nghiên cứu đã

làm sáng tỏ về mối quan hệ giữa cấu trúc và khả năng chống oxy hóa của các hợp

chất trans-resveratrol thông qua các đại lượng BDE, IE, HOMO và mật độ spin [81].

Khả năng chống oxy hóa của hợp chất deoxybenzoins được nghiên cứu bởi

Xue Y. và cộng sự bằng phương pháp DFT thông qua ba cơ chế HAT, SET−PT và

SPLET. Tác giả đề nghị rằng cơ chế HAT ưu tiên giải thích khả năng chống oxy hóa

của hợp chất deoxybenzoins trong pha khí, còn cơ chế SPLET thì được sử dụng trong

dung môi phân cực [131].

Ngoài ra, phương pháp DFT/B3LYP được nhiều tác giả sử dụng trong nghiên

cứu khả năng chống oxy hóa của hợp chất isoflavones [59], hợp chất flavonoids [51,

62, 64, 79, 100, 103], hợp chất chalcones [52, 124, 133], các vitamin [82, 83, 86] và

anthocyanidins [63, 69] thông qua ba cơ chế HAT, SET−PT và SPLET với các đại

lượng nhiệt động đặc trưng là: BDE, IE, PA, PDE và ETE.

Qua các nghiên cứu trên cho thấy phương pháp DFT/B3LYP được sử dụng

phổ biến trong nghiên cứu khả năng chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol. Tuy

nhiên, đối với các phân tử lớn thì đây là một trở ngại rất lớn do yêu cầu khắc khe về

cấu hình máy tính. Do đó, trong luận án này chúng tôi sử dụng phương pháp ONIOM

với sự tích hợp giữa phương pháp DFT và phương pháp PM6 để nghiên cứu khả năng

chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol.

15

1.2. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT FULLERENE VÀ DẪN XUẤT

FULLERENE

1.2.1. Lịch sử phát hiện fullerene

Fullerene hay còn gọi là Buckyball là một phân tử chứa 60 nguyên tử carbon

(C60). Trước đó, các nhà khoa học chỉ biết đến hai dạng thuần tuý carbon, đó là kim

cương và graphit. Năm 1985, nhà hoá học Anh, Harry Kroto nhờ kính viễn vọng đã

phát hiện thấy những chuỗi nguyên tử carbon kỳ lạ ở cách xa hàng tỷ kilomet (km)

trong vũ trụ, quanh những ngôi sao lớn phát ra ánh sáng đỏ. Sau đó Kroto đã có những

cuộc tiếp xúc với Richard Smalley và Robert Curl là hai nhà khoa học Mỹ đang

nghiên cứu về những nhóm nguyên tử chỉ tồn tại ngắn ngủi. Họ đã dùng chùm laser

mạnh làm cho graphit bốc hơi trong khí hêli (mô phỏng những điều kiện tồn tại ở

ngôi sao đỏ) và phát hiện thấy nhiều phân tử carbon trước đây chưa được biết, trong

đó nhiều nhất là phân tử C60, hình dạng bên ngoài giống như quả bóng đá và các nhà

khoa học gọi đó là fullerene [55]. Thông báo về phát minh trên được đăng trong Tạp

chí Nature đã gây chấn động giới khoa học. Mọi người nhanh chóng nhận ra rằng

fullerene có thể là một phân tử đem lại nhiều ứng dụng rất hữu ích. Năm 1996, Curl,

Kroto và Smalley đã được nhận giải Nobel nhờ phát minh ra fullerene.

1.2.2. Cấu trúc và liên kết của fullerene

Fullerene là các phân tử carbon dạng lồng hình cầu, đường kính khoảng 7-15

angstrom, bao gồm một số vòng năm cạnh (ngũ giác) và sáu cạnh (lục giác). Hiện

nay, các nhà khoa học đã phát hiện ra hàng trăm hình thức kết hợp khác nhau của

những hình lục giác/ngũ giác. Để tạo một chiếc lồng kín, tất cả các phân tử fullerene

có công thức C20 + m, với m là một số nguyên. Ví dụ, cấu trúc đề xuất cho C60 là một

“Truncated icosahedron”. Một Truncated icosahedron có nguồn gốc từ một

icosahedron bằng cách thay thế mười hai đỉnh bằng các vòng năm cạnh. Đồng thời

cũng chuyển đổi hai mươi mặt hình tam giác bằng vòng sáu cạnh giống như một quả

bóng đá với 12 hình ngũ giác và 20 hình lục giác [37] (Hình 1.14).

Nhiều cấu trúc lồng rỗng có thể được xây dựng bằng hình thức kết hợp khác

nhau của những hình lục giác/ngũ giác. Điều thật thú vị là mỗi cấu trúc lồng rỗng

chứa chính xác 12 ngũ giác trong khi số lượng của hình lục giác là tùy ý. Số lượng

16

vòng ngũ giác này là cần thiết để tạo thành lồng rỗng kín [54]. Fullerene nhỏ nhất có

thể sẽ là C20, có chứa 12 ngũ giác và không có hình lục giác. Đặc điểm các liên kết

trong C60, mỗi đỉnh của Truncated icosahedron bị chiếm bởi một nguyên tử carbon.

Mỗi nguyên tử carbon tạo liên kết với ba nguyên tử carbon khác gồm một liên kết đôi

và hai liên kết đơn [112].

a b c

Hình 1.14. a) Icosahedron b) Truncated Icosahedron c) Fullerenes, C60

Có 2 loại nút giao vòng (6,6) - Hình 1.15a và (5,6) - Hình 1.15b. Trong đó liên

kết nối giữa 2 vòng 6 có độ dài trung bình là 1,391Å, còn liên kết nối giữa vòng 5 và

vòng 6 có độ dài trung bình là 1,449Å [11, 39]. Do đó, liên kết ở cầu nối vòng (6,6)

có đặc điểm giống liên kết đôi còn liên kết ở cầu nối vòng (5,6) có đặc điểm gần với

liên kết đơn. Các vòng ngũ giác không có cạnh chung với nhau (Hình 1.15).

Hình 1.15. Cấu trúc của C60: a) Liên kết ở cầu nối vòng (6,6);

b) Liên kết ở cầu nối vòng (5,6)

Các nguyên tử carbon ở trạng thái lai hóa sp2 (1 orbital 2s lai hóa với 2 orbital

2p) vì tạo ba liên kết sigma với ba nguyên tử carbon lân cận và orbital 2p còn lại tạo

liên kết pi. Góc giữa trục p và vector liên kết C-C (θp) là 101,6o [36]. Đối với nguyên

17

tử C lai hóa sp2 (dạng tam giác), các orbital lai hóa nằm trên cùng mặt phẳng và góc

θp = 0o, trong khi đó nguyên tử C lai hóa sp3 (dạng tứ diện) thì θp = 19,5o (Hình 1.16).

Vì vậy nguyên tử C trong fullerene (C60) có dạng hình học gần với cấu trúc tứ diện

hơn là cấu trúc tam giác.

Hình 1.16. Góc hình chóp (p = (π - 900) của: a) C lai hóa sp2 phẳng;

b) C lai hóa sp3 tứ diện và c) C lai hóa sp2 không phẳng

1.2.3. Tính chất vật lý

1.2.3.1. Độ bền nhiệt động và động học

Nhiệt hình thành của C60 nguyên chất được xác định bằng phương pháp đo

nhiệt lượng cả lý thuyết lẫn thực nghiệm có giá trị là 10,16 kcal.mol-1/nguyên tử C

(còn đối với graphit là 0,0 kcal.mol-1/nguyên tử C) [5]. So với kim cương (0,4

kcal.mol-1/nguyên tử C) thì C60 là một dạng thù hình của carbon có năng lượng cao.

Năng lượng tương đối cao này có nguồn gốc từ sức căng cao của C60 do các orbital

sp2 của pyramidalization (sự lồng hóa) và là nguyên nhân gây ra 80% nhiệt hình thành

[35]. Điều này làm cho C60 trở thành một trong những phân tử có sức căng lớn nhất

và bền ở điều kiện tiêu chuẩn. Ngoài ra, các fullerene-cluster ở nhiệt độ rất cao sẽ bị

phân tách thành các sản phẩm fullerene. Dưới điều kiện của chùm tia ion thì các phân

tử vòng bền giống như benzene ngay lập tức bị phân hủy [4]. Tính bền động học khác

thường này của C60 có thể quan sát trong phân tích phổ khối bằng kỹ thuật bắn phá

nguyên tử nhanh (Fast atom bombardment − FAB) của dẫn xuất fullerene, trong đó

sự phân mảnh dẫn đến sự hình thành các pic phân tử của C60 là chiếm ưu thế.

18

1.2.3.2. Độ tan

Độ tan của C60 trong dung môi hữu cơ có vai trò quan trọng trong việc tinh

chế và phản ứng hóa học. Fullerene hầu như tan rất ít trong các dung môi hữu cơ vì

C60 có khuynh hướng kết tụ cao. Ngoài ra, tương tác giữa phân tử dung môi và C60 là

rất yếu vì fullerene là phân tử không phân cực, sự phân cực khó này là do khoảng

cách năng lượng giữa HOMO và LUMO lớn. Độ tan của C60 trong dung môi phân

cực gần như bằng không. Trong dung môi ankan và benzene thì C60 có độ tan thấp,

C60 tan tốt nhất trong dung môi naphthalene (Bảng 1.1).

Bảng 1.1. Độ tan của C60 trong các dung môi phổ biến [74, 102, 106, 108]

Dung môi Độ tan (mg/mL)

Acetonitrile 0,000

Acetone 0,001

Methanol 0,000

Ethanol 0,001

n-pentane 0,005

Cyclohexane 0,036

Chloroform 0,16

Dichloromethane 0,26

Tetrachloroethylene 1,2

Nitrobenzene 3,3

Benzene 1,70

Toluen 2,80

Xylenes 5,20

Anisole 5,60

o-cresol 0,014

1,2,4-trichlorobenzene 8,5

Carbondisulfide 7,9

Tetrahydrofuran 0,000

Pyridine 0,89

1-chloronaphthalene 51

1-phenylnaphthalene 50

19

1.2.4. Đặc điểm electron và khả năng phản ứng

C60 thể hiện đặc tính điện hóa học cao điều này liên quan đến cấu hình electron.

Vì có sự lai hóa lại nên làm cho C60 có ái lực electron cao, điều này làm giảm đáng

kể mức năng lượng của orbital phân tử chưa bị chiếm thấp nhất (LUMO). Theo thuyết

orbital phân tử của Huckel thì cấu hình electron của C60 gồm 5 orbital HOMO (hu), 3

orbital LUMO (t1u) và 3 orbital LUMO+1 (t2u) với khoảng cách năng lượng là 0,757β

[10, 37, 38] (Hình 1.17).

Hình 1.17. Giản đồ orbital phân tử Huckel (HMO) của C60 và benzene

Trong phản ứng oxy hóa khử, fullerene có khả năng nhận lên đến 6 electron

[23], điều này phù hợp với sự suy biến của các orbital LUMO. Bằng chứng cho thấy

sự suy biến bậc 3 của các orbital mức LUMO của C60 đó là sự xuất hiện của các ion

âm Cn-60 (n=1-6), điều này xảy ra sau khi khử thuận nghịch một electron. Từ giản đồ

HMO cho thấy nếu sự oxy hóa C60 xảy ra bằng cách di chuyển một electron ra khỏi

orbital HOMO thì sẽ làm cho hệ thống electron π kém bền. Do đó, năng lượng ion

hóa thứ nhất của C60 xảy ra ở thế dương khá cao 1,26V. Sự khác nhau giữa thế oxy

hóa và thế khử thứ nhất của C60 ((E1/ 2ox − E1/ 2kh = 2,32 V) được đo bằng khoảng cách

năng lượng của HOMO và LUMO trong dung dịch và nó tương quan tốt với giá trị

tính toán (1,5-2,0 eV) [134].

20

Vì C60 có bộ khung cứng nhắc trong cả trạng thái nền và trạng thái kích thích

nên năng lượng kết hợp lại là rất nhỏ [41]. Sự khử của các fullerene để kết hợp lại

với nhau có năng lượng nhỏ đối với hầu hết các phản ứng, do đó chúng dễ dàng kết

hợp với nhau tạo thành những khối phân tử lớn hơn.

1.2.5. Tính thơm

Từ tính của fullerene thể hiện khá rõ ràng là do đặc điểm không định vị của

electron π liên hợp, điều này là nguyên nhân gây ra tính thuận từ hay nghịch từ của

các vòng 5 và vòng 6. Đối với phân tử C60 trung hòa thì không thể hiện rõ tính thơm

vì nó bao gồm cả diatropic hexagon và paratropic pentagon nên tính thơm còn chưa

được xác định rõ ràng. Bühl và Hirsch đã xem hệ thống electron π như một electron

hình cầu trong pha khí để xác định bản chất tính thơm theo không gian 3 chiều của

fullerene với các hợp chất nền khác [10].

Tính thơm theo không gian 2 chiều của annulenes ở trạng thái nền singlet theo

quy tắc Huckel như sau: Nếu annulenes có 4n+2 electron π thì có tính thơm nhưng

có 4n electron π thì không có tính thơm. Đối với cấu trúc vỏ đóng, thì annulenes có

4n+2 electron π thể hiện tính nghịch từ mạnh, điều này phù hợp với quy luật (tính đối

xứng-Dnh). Nhưng đối với cấu trúc vỏ mở ở trạng thái triplet thì quy tắc này hoàn

toàn ngược lại.

Tính thơm của các icosahedral fullerene (C20, C60 và C80) và fullerene cluster

phụ thuộc vào số electron không định vị trong lớp electron hóa trị. Số electron hình

cầu lớn nhất của các cluster có thể đạt được là 2(n+1)2 electron để điền đầy vào lớp

vỏ. Quy tắc 2(n+1)2 miêu tả tương tự như quy tắc Huckel cho annulenes.

1.2.6. Tính chất hóa học

Từ khi phát hiện ra fullerene, một loạt các phản ứng hóa học với fullerene đã

được tiến hành và có thể được phân thành nhiều loại khác nhau [42, 58, 113, 119],

được mô tả ở Hình 1.18:

21

Hình 1.18. Một số phản ứng của C60

Một số phản ứng chính sau dùng để chức năng hóa fullerene tạo thành sản

phẩm exohedral fullerene như sau:

- Phản ứng cyclopropan hóa với tác nhân carbon nucleophile [7, 8].

- Phản ứng đóng vòng kiểu Diels-Alder (4+2) [53, 109].

- Phản ứng quang hóa đóng vòng (2+2) của α, β-keton chưa bão hòa [127, 128].

- Phản ứng cộng (3+2) dùng hợp chất diazo, azomethine và azides [96, 101].

- Phản ứng tạo phức với kim loại chuyển tiếp [3].

- Phản ứng cộng oxy, cộng hydro và cộng halogen.

Những nghiên cứu chính của phản ứng chức năng hóa fullerene được đề cập

trong luận án này là dựa trên methanofullerene. Trong luận án này chúng tôi quan

tâm tới phản ứng đóng vòng cyclopropan (phản ứng Bingel) của C60 với carbon

nucleophile. Đây là một trong những phản ứng phổ biến nhất để tổng hợp các dẫn

xuất fullerene cho hiệu suất cao và đa dạng. Các điều kiện ban đầu cho phản ứng

Bingel liên quan đến việc xử lý bromomalonates với NaH trong sự có mặt của C60

[7]. Phản ứng này xảy ra theo hai bước: Bước đầu tiên là sự tách proton

22

(deprotonation) của α-bromomalonate để tạo thành α-brom carbanion, sau đó tác

nhân carbanion này cộng vào C60 tạo thành phức trung gian là ion âm fullerene. Bước

thứ hai là sự tách ion âm brom do sự tương tác nucleophile nội phân tử để tạo thành

methanofullerene (Hình 1.19). Phản ứng Bingel chỉ xảy ra duy nhất ở liên kết (6,6).

Bởi vì tổng hợp các phức tiền chất bromomalonate thường rất khó khăn, do đó Hirsch

đã hiệu chỉnh phản ứng này bằng cách tổng hợp α-halomalonate từ malonate tương

ứng với sự có mặt của CBr4 và bazơ không có tính nucleophile (DBU) (vì vậy phản

ứng này còn được gọi là phản ứng Bingel - Hirsch) [12]. Trong một vài trường hợp

thì Iod có thể được sử dụng làm tác nhân halogen hóa [88]. Phản ứng này xảy ra trong

điều kiện êm dịu và có thể áp dụng cho một loạt các nhóm chức. Các

methanofullerenes tương ứng nói chung bền nhiệt do vòng cyclopropane cứng chắc.

Phản ứng tổng quát và cơ chế phản ứng Bingel được mô tả ở Hình 1.19.

Hình 1.19. Cơ chế phản ứng Bingel

1.2.7. Tình hình nghiên cứu fullerene và dẫn xuất fulerene

Gần đây, nhiều ý tưởng mới đã được thực hiện thành công trong thực nghiệm

để tạo ra các ứng dụng tiềm năng cho dẫn xuất C60 (các dẫn xuất fullerene hòa tan

trong nước) cho nhiều lĩnh vực như chất chống oxy hóa, các chất bảo vệ thần kinh,

ức chế enzyme, hoạt tính kháng khuẩn và hoạt tính kháng HIV. Các nghiên cứu cả lý

thuyết và thực nghiệm về các dẫn xuất fullerene đã chỉ ra rằng chúng thể hiện một số

loại hoạt tính sinh học, có thể ứng dụng cho mục đích y tế [18, 46]. Ví dụ, C60 và các

dẫn xuất của nó có khả năng dập tắt một số lượng lớn các gốc tự do [6, 84] chúng có

tiềm năng như một loại thuốc có khả năng hữu ích trong việc ngăn ngừa hoặc điều trị

các bệnh lý liên quan đến sự oxy hóa, cụ thể là việc điều trị bệnh thoái hóa thần kinh

[22], chất ức chế enzyme HIV-1 [30, 73, 107] hoặc trong các liệu pháp xạ trị các mô

ung thư [110].

23

CHƯƠNG 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

- Khảo sát phương pháp tính năng lượng phân ly liên kết O−H.

- Khảo sát phương pháp tính năng lượng ion hóa.

- Nghiên cứu cấu trúc, khả năng chống oxy hóa của các hợp chất polyphenol:

+ Khả năng chống oxy hóa của các hợp chất có nguồn gốc từ cây sa kê.

+ Khả năng chống oxy hóa của các hợp chất có nguồn gốc từ vỏ măng cụt.

+ Khả năng chống oxy hóa của các hợp chất chalcone, flavone và flavanone.

- Nghiên cứu khả năng chống oxy hóa của dẫn xuất fullerene - polyphenol:

+ Chức năng hóa fullerene bằng các dẫn xuất malonate.

+ Khả năng chống oxy hóa của các dẫn xuất fullerene-polyphenol.

+ Thiết kế các hợp chất có khả năng chống oxy hóa có nguồn gốc từ cây sa

kê và măng cụt trên nền fullerene.

2.2. TỔNG QUAN VỀ PHƯƠNG PHÁP TÍNH TOÁN

2.2.1. Cơ sở phương pháp tính toán hóa lượng tử

2.3.1.1. Phương trình Schrödinger

- Dạng phụ thuộc thời gian (dạng tổng quát) [98]

Sự biến đổi trạng thái vi mô theo thời gian của hệ lượng tử được mô tả bởi

phương trình Schrödinger có dạng tổng quát:

iħ∂Ψ

∂t= ĤΨ(r,t) (2.1)

Ψ(r,t) – Hàm sóng mô tả trạng thái của hệ theo tọa độ (r) và thời gian (t).

Ĥ – Toán tử Hamilton của hệ.

- Dạng không phụ thuộc thời gian (ở trạng thái dừng) [98]

Giả sử hệ lượng tử ở vào một trường thế U không phụ thuộc thời gian, chỉ

phụ thuộc vào tọa độ Û = U(r), thì Ĥ không phụ thuộc vào thời gian. Lúc đó Ĥ chỉ

tác động lên phần phụ thuộc tọa độ của hàm Ψ(r,t). Do đó, hàm Ψ(r,t) tách làm hai

phần: Ψ(r,t) = Ψ(r)F(t)

24

Vì hệ lượng tử được xem như là một hệ ổn định theo thời gian nên hàm sóng

và năng lượng của hệ được xác định bởi phương trình Schrödinger không phụ thuộc

thời gian:

Ĥ Ψ(r) = EΨ(r) (2.2)

Trong phương trình Schrödinger không phụ thuộc thời gian của hệ lượng tử,

toán tử Hamiton bao gồm toán tử động năng T và toán tử thế năng V cho tất cả các

hạt (hạt nhân và electron)

Toán tử Ĥ dùng cho hệ bao gồm M hạt nhân và N electron được viết dưới

dạng:

Ĥ = ∑1

2

N

i=1

∇i2 − ∑

1

2MA∇A

2

M

A=1

− ∑ ∑ZAriA

M

A=1

N

i=1

+ ∑ ∑1

rij

N

j>1

N

i=1

+ ∑ ∑ZAZBrAB

(2.3)

M

B>𝐴

M

A=1

Ở đây A, B biểu thị cho số hạt nhân (M), còn i, j biểu thị cho số electron của hệ (N)

ZA, ZB - Điện tích của các hạt nhân A, B

rij - Khoảng cách giữa các electron thứ i và thứ j

riA - Khoảng cách giữa các electron thứ i và hạt nhân A

rAB - Khoảng cách giữa hạt nhân A và B

Do khối lượng electron nhỏ hơn hàng nghìn lần so với khối lượng hạt nhân nên

có thể coi các hạt nhân là đứng yên. Một cách gần đúng trong tính toán hóa lượng tử

người ta xem động năng của các hạt nhân bị triệt tiêu và thế năng đẩy giữa các hạt nhân

là một hằng số. Vì vậy, thực chất toán tử Ĥ ở đây là toán tử Hamilton electron – Ĥel.

Ĥel = − ∑1

2

N

i=1

∇i2 − ∑ ∑

ZAriA

M

A=1

N

i=1

+ ∑ ∑1

rij

N

j>1

N

i=1

(2.4)

Ở đây:

∑1

2

N

i=1

∇i2 là thành phần động năng (Telectron) của các electron

∑ ∑ZAriA

M

A=1

N

i=1

là thành phần thế năng hút electron − hạt nhân (Velectron−nhân)

25

∑ ∑1

rij

N

j>1

N

i=1

là thành phần thế năng đẩy electron − electron (Velectron−electron)

Ψ là hàm số theo tọa độ của tất cả các hạt nhân và electron, mô tả trạng thái

của toàn bộ hệ:

Ψ = Ψ(r1, r2,……., rn, R1, R2,……, Rn) với ri và Ri tương ứng là tọa độ của các

electron và hạt nhân.

Ngoại trừ những hệ một electron − một hạt nhân, phương trình Schrödinger

cho hệ nhiều electron không thể giải một cách chính xác vì không thể xác định được

toán tử thế năng đẩy giữa electron và electron.

2.3.1.2. Bộ hàm cơ cở (basis functions)

Lời giải gần đúng tốt nhất cho phương trình Schrödinger phụ thuộc không chỉ

vào việc hiệu chỉnh phương pháp tính toán, mà còn cách chọn bộ hàm cơ sở cho hệ

nghiên cứu. Bộ hàm cơ sở là biểu diễn toán học của các orbital trong hệ. Các orbital

phân tử (Molecular Orbital − MO) trong hệ được biểu diễn dưới dạng tổ hợp tuyến tính

của một tập hợp xác định gồm các hàm đơn electron, gọi là các hàm cơ sở [28, 98].

Các hàm cơ sở thường được đặt trên các nhân nguyên tử và có những nét tương tự như

các orbital nguyên tử (Atomic Orbital − AO) nhưng có tính tổng quát hơn. Các bộ hàm

cơ sở có thể là một tập hợp bất kỳ các hàm đã được định nghĩa một cách thích hợp.

Nếu bộ hàm cơ sở gồm n hàm cơ sở Ψ1, Ψ2, Ψ3… Ψn thì một MO Ψi có dạng:

Ψi = c1iΨ1 + c2iΨ2 +…. + cniΨn (2.5)

Trong đó: cμi: hệ số khai triển orbital phân tử ( = 1, 2, 3… n)

Ψμ: các hàm cơ sở chuẩn hóa

Biểu thức (2.5) được gọi là biểu thức tổ hợp tuyến tính các orbital nguyên tử

(LCAO). Tập hàm Ψμ được gọi là tập hàm cơ sở, được dùng trong tính toán hóa lượng

tử. Bộ hàm cơ sở càng lớn việc miêu tả electron trong hệ càng gần với thực tế (sự hạn

chế electron trong không gian càng giảm), mức độ gần đúng càng tốt và ngược lại. Các

hàm này được xây dựng dựa trên các hàm sóng s, p, d… đã được giải đúng trong trường

hợp nguyên tử hiđro và những hệ tương tự hiđro. Với những hệ có nhiều hơn một

electron thì áp dụng thêm các cách tính gần đúng. Có 2 loại bộ hàm cơ sở thường gặp

26

là bộ hàm kiểu Slater – STO (Slater Type Orbital) và kiểu Gaussian – GTO (Gaussian

Type Orbital). Một số bộ hàm cơ sở thường được sử dụng trong tính toán như: bộ hàm

cơ sở tối thiểu (minimal basis set); bộ hàm cơ sở hóa trị tách (split valence basis set);

bộ hàm cơ sở double zeta (double zeta basis set); bộ hàm cơ sở phân cực (polarized

basis set); bộ hàm cơ sở khuếch tán (diffusion basis set); bộ hàm cơ sở tương quan

electron của Dunning (Dunning’s correlation consistent basis set) [28].

Đối với các hợp chất hữu cơ nghiên cứu trong luận án này thì bộ hàm cơ sở 6-

31G(d), 6-311++G(2df,2p) được sử dụng.

2.2.2. Phương pháp bán thực nghiệm (semi-empirical methods)

Phương pháp này sử dụng một số tham số thực nghiệm để giản lược các phép

giải gần đúng của phương trình Schrödinger. Do vậy, các phương pháp này cần ít thời

gian tính toán hơn và có thể áp dụng cho các phân tử lớn hay rất lớn. Có nhiều phương

pháp bán thực nghiệm, chẳng hạn như AM1, PM3, PM6... được sử dụng trong bộ

phần mềm Gaussian [28]. Mỗi phương pháp sử dụng một bộ tham số khác nhau.

Đặc điểm của phương pháp bán thực nghiệm:

- Dùng cho các hệ phân tử lớn, là các hệ không thể dùng các phương pháp với

yêu cầu khắt khe về cấu hình hình máy tính và cần nhiều thời gian để tính toán.

- Dùng cho các phân tử ở trạng thái cơ bản, là các phân tử mà dựa vào đó các

phương pháp bán thực nghiệm đã được tham số hóa.

- Dùng để tính sơ bộ đối với các hệ phân tử lớn. Thí dụ, có thể tối ưu hóa bằng

phương pháp bán thực nghiệm trên một hệ phân tử lớn để có được cấu trúc dùng làm

cấu trúc bắt đầu cho phép tính năng lượng điểm đơn bằng phương pháp HF hay DFT.

- Để nhận được những thông tin định tính về một phân tử như các orbital, điện

tích, tần số dao động.

- Trong nhiều trường hợp, các phương pháp bán thực nghiệm có thể dùng rất

thành công trong việc dự đoán năng lượng ion hóa, năng lượng cấu dạng, hiệu ứng

nhóm thế… một cách định tính hay định lượng. Tuy nhiên, cần thận trọng trong các

công việc này.

27

Trong luận án này, phương pháp PM6 được sử dụng để tính năng lượng ion

hóa và ái lực electron của các hợp chất flavonoid và dẫn xuất fullerene do thời gian

tính toán hợp lý và độ chính xác chấp nhận được.

2.2.3. Phương pháp lý thuyết phiếm hàm mật độ (Density Functional Theory -

DFT methods)

Lý thuyết phiếm hàm mật độ (DFT) là lý thuyết cơ học lượng tử dựa trên mật

độ electron ρ(r) = │Ψ(r)│2 thay vì hàm sóng Ψ(r) để tính năng lượng E của hệ [118].

Trong lý thuyết này, mật độ