HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA - elitmed.hu · csökkentõ kezelés az atherosclerosis prevención kívül a vesebetegség progressziójának gátlásához is vezet. A jelenleg forgalomba

2005; 9 (3-4):141–238.

Alapí tó elnök:FARSANG CSABA, NAGY JUDIT

Szerkesztõbizottság társelnökei :DE CHÂTEL RUDOLF, TÚRI SÁNDOR

Nemzetköz i szerkesztõbizottság:Detlev Ganten (Berlin), Lennart Hansson (Uppsala), Gavril Hercz (Toronto), Stevo Julius (Ann Arbor),

László Kovács (Bratislava), Giuseppe Mancia (Milánó), John Reid (Glasgow), Louis M. Ruilope (Madrid),Stephen Vas (Toronto), Peter A. van Zwieten (Amsterdam)

Szerkesztõbizottság:Alföldi Sándor, Arnold Csaba, Barna István, Bartha Jenõ, Császár Albert, Dzsinich Csaba, Farsang Csaba, Gláz Edit,

Illyés Miklós, Iványi Béla, Járay Jenõ, Kárpáti István, Kakuk György, Kékes Ede, Kiss István, Losonczy György,Nagy Judit, Nemes János, Matos Lajos, Pados Gyula, Polák Gyula, Paulin Ferenc, Préda István, Radó János,

Rosivall László, Sonkodi Sándor, Szegedi János, Székács Béla, Tulassay Tivadar, Walter Judit

Fõszerkesztõ:RADÓ JÁNOS

Fele lõs szerkesztõ:ALFÖLDI SÁNDOR

Társszerkesztõk:PÉCSVÁRADY ZSOLT, REUSZ GYÖRGY

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIAA Magyar Hypertonia Társaság és a Magyar Nephrologia i Társaság lapja

ISSN 1418 477X

A lapot k iadja:MEDINTEL Egészségügyi Szakkönyvkiadó Kft.

1138 Budapest, Váci út 132/a Tel.: 239 5319 Fax: 340 9709Felelõs kiadó: Gál Tibor

Szerzõi jog és másolás: minden jog fenntartva. A folyóiratban valamennyi írásos és képi anyag közlési joga a szerkesztõséget illeti.A megjelent anyag, illetve annak egy részének bármilyen formában történõ másolásához, ismételt megjelentetéséhez a szerkesztõség

hozzájárulása szükséges.

A Hypertonia és Nephrologia szerkesztõség címe:Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar,I. sz. Belgyógyászati Klinika1083, Budapest, Korányi S. u. 2/aTel.: 210 0279 Fax: 313 0250E-mail: [email protected]õ: Vincze JuditBorítóterv: Gál TiborNyomdai elõkészítés: VincArtGroup, Creo Kft.Grafika: Ángyán Gergõ

Megjelenik negyedévente. A társaságok tagjai számáraingyenes.A társaságon kívüli megrendelõk számára az éveselõfizetési díj összege: 6500.- Ft + postaköltség.Példányonkénti ára: 1950.- Ft + postaköltség.A folyóiratban megjelenõ közleményekrõl különlenyomat 80.- Ft + postaköltség áron rendelhetõ.(Áraink 5%-os általános forgalmi adót tartalmaznak.)

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES

A sejtszintû lipidanyagcsere és a lipidek szerepe a vesebetegség progressziójábanThe importance of cellular lipis metabolism and lipids in the progression of renal diseases

Paragh György, Katona Evelin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143

A nitrogén-monoxid-rendszer szerepe a vese ischaemia-reperfúziós károsodásábanThe role of nitric oxide in the pathogenesis of renal ischemia-reperfusion injury

Rusai Krisztina, Reusz György. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150

Az érfali tágulékonyság mérésének gyakorlata és klinikai jelentõségeAssessment and clinical significance of arterial stiffness

Tislér András, Fekete Cs. Bertalan, Taha el Hadj Othmane, Egresits József, Kiss István . . . . . . . . . 157

Az n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak potenciális szerepe a krónikus vesebetegek kezelésébenThe possible role of n-3 polyunsaturated fatty acids in the treatment of chronic renal failure

Varga Zsuzsa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165

Krónikus vesebetegek lipidcsökkentõ kezelésének amerikai ajánlásaAmerican guidelines of lipid lowering treatment or chronic renal diseases

Paragh György, Katona Evelin, Balogh Zoltán . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

Az erythropoietin-terápia aktuális kérdései – új lehetõségek a renalis anaemia kezelésébenCurrent issues of erythropoietin therapy – new possibilities for the treatment of renal anaemia

Szegedi János . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181

EREDETI KÖZLEMÉNYEK / ORIGINAL ARTICLES

Membranosus nephropathiás betegeink klinikai adatai, a kórlefolyás alakulása immunszuppresszívterápia mellettClinical data, course of disease in patients with membranous nephropathy, treated with

immunosuppressive therapy

Polner Kálmán, Haris Ágnes, Árkossy Ottó, Krizsán Mária, Arányi József, Bõke Mária, Braunitzer Henrik,Térmeg János, Kaszás Ilona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189

Vesebiopsiával igazolt ANCA-asszociált vasculitises betegek ellátásával szerzett tapasztalatainkOur clinical experiences by treating biopsy proven ANCA associated vasculitic patients

Haris Ágnes, Polner Kálmán, Arányi József, Bõke Mária, Braunitzer Henrik, Krizsán Mária,Térmeg János, Árkossy Ottó, Koroknai László, Mázik Róbert, Kaszás Ilona . . . . . . . . . . . . . . . 197

Echokardiográfiás mutatók hypertoniás szülõk sportoló és nem sportoló gyermekeibenEchocardiographic parameters in athletic and non-athletic children of hypertonic parents

Pavlik Gábor, Horváth Patrícia, Studinger Péter, Kneffel Zsuzsanna, Kispéter Zsófia,Petrekanits Máté, Sidó Zoltán . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207

A könny karbamidtartalmának meghatározása: noninvazív lehetõség a hemodialízis hatékonyságánakellenõrzéséreMeasuring of/the tear urea content: a possible noninvasive method in monitoring of hemodialysis

Müllner Nándor, Vámos Rita, Bajor Tamás, Farkas Ágnes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213

KÖNYVISMERTETÉS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220

CIKKREFERÁLÁS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222

KONGRESSZUSI HÍREK, BESZÁMOLÓK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224

TÁRSASÁGI HÍREK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230

Tartalom / Content HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (3-4):141–238.

Bevezetés

A dializált betegek több mint 50%-ahal meg cardiovascularis szövõdménykövetkeztében. Az Amerikai Egyesült

Államokban a cardiovascularis halálo-zás 65,1% volt a dializált betegekben.Olaszországban és az Egyesült Király-ságban végzett vizsgálat azt mutatta,hogy az akut myocardialis infarctus

16–19-szer gyakrabban fordult elõ ve-seelégtelenségben, mint az átlag popu-lációban (1). Ezen cardiovascularisszövõdmények szempontjából a kró-nikus vesebetegeknél is jelentõs sze-


A sejtszintû lipidanyagcsere és a lipidek szerepea vesebetegség progressziójában

The importance of cellular lipis metabolism and lipids in the progression of

renal diseases

Paragh György, Katona EvelinDEOEC I. Sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (3-4):143–149.

Levelezési cím:Dr. Paragh GyörgyDEOEC I. Sz. Belgyógyászati Klinika4012 DebrecenNagyerdei krt. 98.

ÖSSZEFOGLALÁS A cardiovascularis megbetegedések igen jelentõs szerepet játszanaka krónikus vesebetegségben szenvedõ betegek életkilátásait illetõen. Az utóbbi idõben avascularis szövõdmények ezen betegeknél a vezetõ halálokot adják, ezért fontos annak azismerete, hogy az érelmeszesedésre hajlamosító tényezõk hogyan változnak krónikus ve-sebetegségben. Jelen cikkben a szerzõk az atherosclerosis szempontjából jelentõs sze-reppel bíró lipidanyagcsere jellegzetességeit részletezik. Ezt követõen rámutatnak azokraaz anyagcsere-módosulásokra krónikus vesebetegségben, mely atherogen lipideltéréshezvezet, és ezáltal elõsegíti az érelmeszesedés kialakulását. Ezen kívül felhívják a figyelmetarra, hogy ezek az elváltozások nemcsak az érelmeszesedést, hanem az alapbetegségetis befolyásolják, fokozzák a mesangialis matrix képzõdést, a mesangialis sejtek proliferá-cióját, és ezáltal a vesebetegség progresszióját. Felhívják a figyelmet arra, hogy a lipid-csökkentõ kezelés az atherosclerosis prevención kívül a vesebetegség progressziójánakgátlásához is vezet. A jelenleg forgalomba lévõ lipidcsökkentõk közül a statinok nemcsaka lipidcsökkentõ, hanem az ún. non-lipid vagy pleiotrop hatás útján is képesek gátolni azatherogenesist és a vesebetegség progresszióját.

Kulcsszavak: veseelégtelenség, lipidabnormalitás, habos sejt

SUMMARY Cardiovascular disease is known to play a significant role in the survival ofpatients with chronic kidney disease. In the pas few years, vascular complications havebeen recognized as the leading causes of death and, therefore, warrants anunderstanding of the predisposing factors of atherosclerosis that occur in kidneydiseases. In the present article the authors detail the characteristics of lipid metabolismthat are important from the point of view of atherosclerosis. Furthermore, they describethose modifications of metabolism, in chronic kidney disease, that lead to atherogenouslipid abnormalities, with consequent development of atherosclerosis. A part from this,they emphasize that these changes are not limited to atherosclerosis alone, but alsoinfluence general disease state, increase mesangial matrix formation, and proliferation ofmesangial cells, with resultant progression of kidney disease. They stress that in additionto their prevention of atherosclerosis, lipid lowering drugs also promote the inhibition ofkidney disease progression. Of the lipid lowering agents in circulation, statins not onlyimpact on lipid levels, but through their so called non-lipid or pleitropic effects are capableof inhibiting atherogenesis and kidney disease progression.

Key-words: renal failure, lipid abnormality, foam cell

RÖVID TARTALOM

BevezetésIntracelluláris koleszterinszintet meghatá-

rozó tényezõkA HDL hatása az intracelluláris koleszterin

szintreA lipidek hatása a vesefolyamatokra

reppel bírnak azok a veszélyeztetettsé-gi tényezõk, melyek a nem vesebetegpopulációban is szerepet játszanak azérelmeszesedés kialakulásában.

Ezen veszélyeztetettségi tényezõkközül kiemelt szereppel bír a lipid-abnormalitás. A krónikus vesebeteg-ségben szenvedõkben a lipidabnor-malitások nagyobb prevalenciával for-dulnak elõ, mint az átlagpopuláció-ban: a nephrosis szindrómában szen-vedõkben az emelkedett LDL-kolesz-terin elõfordulása 85%, a nephrosisnélküli krónikus vesebetegségbenszenvedõkben: 10%, az átlagpopuláci-óban: 40%. Emelkedett szérumtri-glicerid-érték a nephroticus betegek60%-ában, a nephrosis nélküli vesebe-tegekben 40%-ban, míg az átlagpopu-lációban 15%-ban fordul elõ (2).

A vérzsírok szintjét egyrészt azexogén a táplálékkal felvett zsírokmennyisége és minõsége határozzameg, másrészt az endogén lipid szinté-zis mértéke és a képzõdött lipidek me-tabolizmusa. Az exogén lipidanyag-csere a tápcsatornában kezdõdik, ahola zsírok az emésztõ enzimek hatásárazsírsavakra és glicerinre bomlanak. Eztkövetõen a bélbolyhok által felvételrekerülnek és a bélsejtekben zsírokká ala-kulnak. Az így létrejött kilomikron anyirokutakon keresztül a keringésbekerül. A trigliceridben gazdag kilo-mikron lebontását az erek falához le-horgonyzott lipoprotein-lipáz (LPL)végzi. A LPL hatására csökken akilomikron trigliceridtartalma és ún.maradék vagy remnant kilomikron ré-szecske jön létre, mely a máj felszínén

elhelyezkedõ receptorok által kerül fel-vételre. Minél nagyobb mennyiségbenveszik fel a májsejtek a kilomikronremnantot, annál inkább megváltozika májsejtek zsírösszetétele, és ezáltalbefolyásolja az endogén lipidszinté-zist. Az endogén lipidszintézis kulcs-szerve a máj. A durva endoplazmati-kus retikulumban termelõdik a VLDLfõ apolipoproteinje az apoB100,melyhez egy ún. microsomalis transz-fer protein segítségével triglicerid kap-csolódik, és ezt követõ érési folyamateredményeként jön létre a triglicerid-ben gazdag VLDL-részecske. Ez akilomikronhoz hasonlóan, az erek fa-lához lehorgonyzott lipoprotein-lipázáltal kerül lebontásra, és egy ún.intermediate density lipoprotein(IDL) képzõdik. Az IDL egy része a

144 PARAGH GYÖRGY, KATONA EVELIN HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

Gyulladásos citokinek

aminosavakHMGCOA-redLDL receptor

endoplasmaticusreticulum

recirkulációvesicula

endosoma

koleszterin

SREEP

SCAP

Golgi-komplexum

Coated vesicula

koleszterol-észtercsepp

Lisosoma

NACAT

Coated PLT

LDL

SRA1

SRB1

Od66

SRB2

Nucleus

transzkripció

SREEP HVGCoA-reduktázHVGCoA-aszintázLDL-receptor

1. ábra. Az intracelluláris koleszterinszintet meghatározó tényezõk

késõbbiek során a májsejtek által felvé-telre kerül és metabolizálódik, másikrésze a hepaticus lipáz hatására LDL-lé alakul, mely a koleszterin fõ szállító-ja (3).

INTRACELLULÁRIS KOLESZTERIN-SZINTET MEGHATÁROZÓTÉNYEZÕK

Nemcsak a májsejtek képesek ko-leszterinképzésre, hanem minden sej-tünk képes erre, hiszen a koleszterin asejtek egyik fontos építõanyaga, és je-lentõs szerepet játszik a sejt mûködésétmeghatározó intracelluláris jelátvitelifolyamatokban is. A sejtek koleszterin-képzésének egyik fontos szignálja asejt koleszterintartalmának csökkené-se. Ezt követõen az endoplazmatikusretikulumon elhelyezkedõ sterolregulated element binding protein,melyen N- és C-terminálisával a cito-plazma felé néz, koleszterin hiánybana sterol cleveage activated protein általlebontásra kerül az N-terminálisnál,mely a sejtmagba jut, és ott a koleszte-rin-anyagcserében jelentõs szerepetjátszó fehérjéket transzkripcionálisszinten szabályozza. Fokozza a HMG-CoA-szintetáz termelését, mely az int-racelluláris koleszterinszintézis kulcs-enzime és meghatározója az intra-celluláris koleszterinszintézis mértéké-

nek. Fokozza a HMG-CoA reduktáztés fokozza az LDL-receptor expresz-szióját. Az LDL-receptor fokozottexpressziója elõsegíti az extracelluláristérbõl történõ koleszterinfelvételt, ésezáltal a sejt mind az intracellulárisképzés, mind az extracelluláris felvételfokozásán keresztül biztosítja a mûkö-déséhez szükséges koleszterinszintet.Abban az esetben, ha a sejt koleszte-rintartalma megnõ, akkor a szabályo-zó mechanizmusok révén gátlódik azintracelluláris koleszterinszintéziskulcsenzime, a HMG-CoA-reduktázés az LDL-receptor-szintézis, vala-mint fokozódik az acil-CoA-acetil-transzferáz aktivitása, mely inaktívészter formájában raktározza a kolesz-terint, így védekezik a sejt az ellen,hogy a koleszterin jelentõs mértékbenintracellulárisan felhalmozódjon (1.ábra).

Abban az esetben, ha az extracellu-láris térbõl módosult LDL kerül felvé-telre, akkor nem a specifikus LDL re-ceptoron keresztül veszi fel a koleszte-rint, hanem az ún. scavenger recepto-ron keresztül, melynek két típusa vanaz SRB2 és az SRA1 (4). Az acetiláltés oxidált LDL az SRA1-hez történõkötõdést követõen endocitózissal ke-rül felvételre, a koleszterin- észterhidrolizálódik a lisosomában és szabadkoleszterin keletkezik. Abban az eset-ben, ha ennek a szintje jelentõsen

emelkedik, ez toxikus a sejt számára.Az SRA expresszióját nem szabályoz-za az intracelluláris koleszterintarta-lom (5-7). Az SRB2 vagy CD36 nagyaffinitással rendelkezik a mieloperoxi-dáz által kismértékben oxidált LDL-hez, mely a gyulladásos állapotokbanés diabetes mellitusban fokozódik (8).Az így felvételre került koleszterinnem váltja ki az elõbb említett feed-back mechanizmust, és így a sejtek je-lentõs mértékben halmoznak fel ko-leszterint, ezáltal jön létre a koleszte-rinben gazdag habos sejt, mely azatherosclerosis kezdeti lépése (2. áb-ra).

A HDL HATÁSAAZ INTRACELLULÁRISKOLESZTERINSZINTRE

A krónikus vesebetegségben jelleg-zetes eltérés a HDL szintjének a csök-kenése és minõségi összetevõjénekmegváltozása. Ennek eredményekéntmegváltozik a HDL szerkezete ésfunkciója, így jelentõs mértékbencsökken az antiatherogen hatása.Csökken a reverz koleszterintransz-port, mely azt jelenti, hogy a perifériássejtek felszínén elhelyezkedõ SRB1-receptorhoz kötõdve a HDL passzí-van vesz fel koleszterint, vagy az ade-nozin-trifoszfát binding casette A1-en

2005; 9 (3-4):143-149. A SEJTSZINTÛ LIPIDANYAGCSERE ÉS A LIPIDEK SZEREPE A VESEBETEGSÉG PROGRESSZIÓJÁBAN 145

oxigénszabadgyökök

szabad koleszterin

modifikált LDL

SR-AI

Cd36SR-BII

habos sejt

monokinek(IL-1, TNF, PDGF)

koleszterin-észtercsepp

2. ábra. A scavenger receptoron keresztül történõ koleszterinfelvétel habos sejt képzõdést vált ki

(ABCA1) keresztül aktívan veszi fel akoleszterint a sejtekbõl, és az így fel-vett koleszterint a májba szállítja, ahola 7-alfa-hidroxiláz hatására epesavképzõdik, mely epesav a tápcsatornábajut, és ily módon a szervezet képesmegszabadulni fölös koleszterintartal-mától. Ezen kívül a HDL jelentõsantioxidáns hatással rendelkezik. Ez azantioxidáns hatás gátolja a lipidekoxidatív módosulását, és ezáltal a lipidmetabolizmus scavenger receptor felétörténõ eltolódását (9). Másrészt aHDL direkt endothel hatáson keresz-tül gátolja a cytokinek indukálta adhé-ziós molekulák expresszióját, és így azatherogenesis kezdeti lépését. A króni-kus vesebetegségben megfigyelhetõ atrigliceridben gazdag lipoproteinekfokozott képzõdése és a lipoproteinlipáz károsodása miatt ezen részecskéklebontásának csökkenése, melynekeredményeként triglicerid felhalmozó-dás mérsékelt koleszterin szaporulat ésHDL csökkenés jön létre. Ezen kívülmegfigyelhetõ a lipoproteinrészecskékösszetételének megváltozása, és ezenösszetétel módosulás elõsegíti a lipo-proteinrészecskék oxidatív módosulá-sát, és a koleszterin-anyagcsere sca-venger receptor irányába történõ elto-lódását.

A LIPIDEK HATÁSAA VESEFOLYAMATOKRA

Felvetõdik az a kérdés, hogy a kerin-gésben lévõ lipoprotein partikulák mi-lyen hatással vannak a vesére? Egyálta-lán megfigyelhetõ-e az oxidált LDLfelhalmozódása a glomerularis térbennövekedett szérum-LDL és oxidáltLDL esetén? Magil és vizsgálatai arrahívták fel a figyelmet, hogy a keringés-ben lévõ LDL és oxidált LDL felhal-mozódása növeli a glomerularis LDLés oxidált LDL szintjét (10). Lu ésmtsai koleszteringazdag táplálékkaltartottak patkányokat, és azt tapasztal-ták, hogy a glomerularis macrophagokszáma és a habos sejt képzõdése jelen-tõs mértékben fokozódott (11). Lynnés mtsai arra hívták fel a figyelmet,hogy az oxidált LDL-hez hasonlóan, aVLDL is fokozza a macrophagok glo-merularis felhalmozódását, amely ha-tását azáltal éri el, hogy a macrophag

kemoattraktánt protein 1 (MCAP1)expresszió fokozódását váltja ki (12).Számos szerzõ igazolta ezen korábbieredményeket, mely szerint az LDL,VLDL, cytokin mediálta glomerularismonocyta infiltrációt eredményez. Amonocyták és a mesangialis sejtek fel-színén a lipidek hatására fokozottanexpresszálódó MCAP1 elõsegíti újabbmonocyták glomerularis térbe történõbeáramlását, azok aktivációját, melyekmacrophagokká, majd habos sejtekkéalakulnak (13-17). Az így aktiválódottmacrophagok és habos sejtek szabad-gyököket, cytokineket (IL-1, TNF,PDGF) termelnek, melyek visszahat-nak a glomerularis macrophagokfunkciójára és hatással vannak a mes-angialis sejtekre (18). A mesangialissejtek az endothelhez hasonlóan LDLreceptort, SRA1, SRB1, illetve SRB2receptorokat tartalmaznak (19) (3. áb-ra).

Angiotenzin-II fokozza a scavengerreceptorok expresszióját a mesangialissejteken (20). Ezzel magyarázható azACE gátlók a fibrosis csökkentésébenkifejtett kedvezõ hatása a vesebetegek-ben. Kérdés az, hogy a termelõdõcytokinek, növekedési faktorok ho-gyan módosítják a mesangialis sejtekfunkcióját, hiszen ezek nagy mennyi-ségben képzõdnek hypercholesterin-

aemia esetén a mezangiumban nagy-mennyiségben beáramló monocyta,macrophag foam-sejt képzõdés során?Berfield és mtsai az inzulin like growthfaktor (IGF-1) és az inzulin likegrowth faktor binding protein-5(IGFBP-5) hatását vizsgálták a mes-angialis sejtekre (21-23). Mesangialissejtek egyik csoportját IGF-1-gyel, amásik csoportját inzulinnal inkubál-ták. Azt észlelték, hogy 7 naposIGF-1-gyel történõ inkubáció utánmegváltozott a sejtek morfológiája,vacuolák alakultak ki. Elektronmikro-szkópos vizsgálattal ún. foam-sejtekrehasonlítottak ezek a sejtek, és Nile redO lipid festést használva lipid felhal-mozódást lehetett kimutatni ezen sej-tekben, míg az inzulinnal kezelt sejtek-nél hasonló elváltozás nem jött létre(24). Abban az esetben, ha a módosí-tották a medium koleszterin-észter-tartalmát, azt tapasztalták, hogy a ma-gas koleszterin-észtert tartalmazó me-diumban kifejezett volt a mesangialissejtek habos sejtté történõ alakulása, ésezt a hatást a gyulladásos cytokinek je-lentõs mértékben elõsegítették, míg azalacsony koleszterin-észter-tartalomesetén csökkent ez a hatás (22). Ezek avizsgálatok is arra hívják fel a figyel-met, hogy a gyulladásos cytokinek és anövekedési faktorok fokozzák a lipi-


mesangialis sejtek

- LDL-receptor- SR-A- SR-B1- CD36/SR-B2

expresszálnak

3. ábra. A mesangialis sejtek endothel sejtekhez hasonlóan expresszálnak azintracelluláris koleszterin anyagcserét meghatározó receptorokat

dek felvételét, és ha az extracelluláriskörnyezet lipidtartalma nagyobb, ak-kor ez a hatásuk még kifejezettebblesz. Ezt azáltal érik el, hogy fokozzáka SRA és SRB2 expresszióját, így segí-tik a módosult lipidek felvételét, növe-lik az extracelluláris szintézist, gátoljáka lipidek sejtbõl való kiáramlását, en-nek eredményeként intracellulárislipid felhalmozódás és habos sejt kép-zõdés jön létre. A módosult lipidekszerepét támasztja alá Dominguez ésmtsai által obes, spontán hypertensivpatkányokon végzett vizsgálat (25).Ezekben az állatokban glomerularis,intersticialis és vascularis károsodásszoros korrelációt mutatatott aglükoxidációval és lipoxidációval. Avizsgálatukban azt találták, hogy ahypercholesterinaemia hiányábannem fejlõdött ki vesekárosodás, amiarra utal, hogy a glomerulosclerosisinterstitialis fibrosis kifejlõdése elsõ-sorban a lipoxidációtól függött. Aglükoxidáció önmagában nem fejtettki hatást. A lipidek szerepét igazolja avesefolyamat progressziójában az is,hogy a Zucker obes patkányokban,melyekben glomerulosclerosis fejlõdikki proteinuriával a szérumlipidszintcsökkentése a betegség progressziójá-nak és a proteinuriának a csökkenéséteredményezte (26). A hypercholeste-rinaemián kívül a triglicerid is hatástgyakorol a vesefolyamatokra. Ezt Jolesés mtsai olyan ovariectomizált, albu-min hiányos nõstény patkányokbanigazolta, amelyekben a koleszterin és

triglicerid hatását egymástól függetle-nül lehetett vizsgálni. Vizsgálataik so-rán azt mutatták ki, hogy mind ahypercholesterinaemia, mind a hyper-triglyceridaemia podocytakárosodástváltott ki proteinuriával és interstitialisfibrosissal (27). A mesangialis sejteknövekedési faktorokra, cytokinekretörténõ koleszterin-anyagcsere válto-zását az elõzõekben már ismertettük.Felvetõdik az a kérdés, hogy az LDLés az oxidált LDL milyen direkt hatástfejt ki a mesangialis sejtekre. Bassa ésmtsai mesangialis sejteket 24 óráiginkubáltak különbözõ koncentrációjúLDL-t és oxidált LDL-t tartalmazómédiummal (28). Vizsgálatuk soránazt találták, hogy a mesangialis sejtektriciummal jelzett tymidin felvételenõtt, amely a sejtproliferáció és a foko-zott DNS-szintézis jelzõje.

Mily módon képes az LDL és az oxi-dált LDL befolyásolni a mesangialissejtek proliferációját? Kamanna ésmtsai vizsgálatai hívták fel a figyelmetarra, hogy az LDL és oxidált LDL asejtmembrán proteinek foszforiláció-ját fokozza. Elsõsorban a 150–200kDa molsúlyú fehérjék foszforilációjanõ. Ezen molsúlyú fehérjék PDGF-,EGF-receptorokat tartalmaznak, ésezáltal fokozódik a növekedési fakto-rok hatása a sejtre (29). Az LDL és azoxidált LDL lizofoszfatidil-kolin-tar-talma ezen kívül aktiválja a foszfolipázC-t, melynek eredményeként inozitol-foszfát, diacil-glicerol és proteinkináz-C aktiválódás jön létre (30). A pro-

teinkináz-C- ativitás hatással van a sejtproliferációjában és differenciálódásá-ban szerepet játszó Ras, Rho protei-nek aktiválásában. Ezen kívül az intra-celluláris koleszterin fokozódása a far-nezil-pirofoszfát- és a geranil-geranil-pirofoszfát-képzõdés fokozódásáhozvezet, melyek szintén jelentõs szerepetjátszanak a fenti fehérjék aktiválásá-ban. Amennyiben fokozódik az intra-celluláris koleszterin szint a Ras, Rhoproteinek fokozott aktivitása sejtproli-ferációt elõsegíti, amennyiben csök-ken akkor gátlódik a sejtproliferáció(31, 32) (4. ábra).

Ezt igazolhatják azok a nagy tanul-mányok, melyekben statinokat alkal-mazva a HMG-CoA-reduktáz-gátláseredményeként csökkentették az intra-celluláris farnezil-pirofoszfát és gera-nil-geranil-pirofoszfát szintet, ezen ke-resztül a sejt proliferációjában ésdifferenciációjában szerepet játszó fe-hérjék prenilizációját. Az utóbbi éveknagy prospektív, randomizált, multi-centrikus és kettõsvak klinikai tanul-mányai azt bizonyították, hogy a leg-erélyesebb koleszterincsökkentõ ha-tással rendelkezõ statinok jelentõsmértékben képesek csökkenteni acardiovascularis morbiditást és morta-litást. Ez a hatás nemcsak a lipidszint-csökkentõ hatással magyarázható, ha-nem a statinok pleiotrop hatásával. Eza pleiotrop hatás magyarázhatja azALERT vizsgálatban a vesetransz-plantáción átesett betegeknél alkalma-zott fluvastatin kedvezõ hatását (33).


acetilkoenzim-A

HMG-CoA

mevalonat

izoprenoid

FPP (farnesil pyrophosphat)

GGPP (geranylgeranyl pyrophosphat)

fehérjéhez való kötõdésPrenilizáció

4. ábra. A mevalonát további metabolizmusa, mely meghatározza a fehérjék membránhoz kötõdését és ezen keresztülaktivációját a prenilizáció által

Más vizsgálatok egyéb statinokkal iga-zolták azt, hogy a statin alkalmazásacsökkenti a vesebetegség progresszió-ját és a klinikai tüneteket (34, 35). Astatinok ezen kívül befolyásolják atubularis plazminogén � plazmin át-alakulás révén az extracelluláris matrixremodellingjét és ezen keresztül gátol-ják az intersticialis fibrosist (36).Bustos és mtsai, Hernández-Presa ésmtsai kimutatták azt, hogy az ator-vastatin csökkenti az MCP-1, IL-8,metalloproteináz-3 (MMP-3) ésCOX-2 termelését, gátolja a macro-phag infiltrációját (37, 38). AHMG-CoA-reduktáz gátlók a plazmalipoprotein-csökkentõ hatáson kívül amesangialis lipoprotein lerakódáscsökkenésével a mesangialis sejt proli-feráció gátlásával, a monocyta macro-phag intraglomerularis felszaporodá-sának csökkentésével és az általuk ter-

melt cytokinek, növekedési faktorokmennyiségének csökkentésével gátol-ják a vesebetegség progresszióját,melyhez jelentõs mértékben hozzájá-rul a direkt vesesejtekre (mesangialissejt, podocyta, tubularis sejt) a pre-nilizált fehérjéken keresztül kifejtettproliferáció gátló hatás (39, 40).

Összefoglalva elmondhatjuk, hogy amesangialis sejtek a macrophagokhozés az endothelsejtekhez hasonlóan ren-delkeznek scavenger receptorokkal.Ezeken keresztül képesek felvenni amódosult lipidrészecskéket, mely azintracelluláris koleszterin fokozott fel-halmozódását eredményezve habossejt képzõdést válthat ki a mesangialissejtekben is. Ugyanakkor a sejtek akti-vációja szuperoxid-anion- és cytokin-termelésen keresztül hat a környezõsejtekre és ezzel elõsegíti a folyamat

propagációját. A gyulladásos cyto-kinek akut hatásának eredményekéntfokozódik a sejtfelszíni LDL ésscavenger receptorok száma, ezáltalelõsegítve a sejtek fokozott koleszterinfelvételét. Ez a kezdeti hatás segíti asejtet az akut behatáshoz való alkal-mazkodáshoz. Abban az esetben, haez a gyulladásos cytokin hatás tartósanmegmarad, akkor a nagymértékû ko-leszterin felhalmozódás a habos sejtképzõdésen keresztül a sejt funkciójá-nak módosulásához, a cytokintermelésfokozódásához és a vesebetegségprogressziójához vezet. Ezt a mecha-nizmus jelentõs mértékben erõsítheti akoleszterinben gazdag extracelluláriskörnyezet. Ez is arra hívja fel a figyel-met, hogy a gyulladásos cytokinek ter-melõdésén kívül a lipidcsökkentés isjelentõs szerepet játszhat a vesebeteg-ség progressziójának gátlásában.


IRODALOM

1. Raine AE, Margreiter R, Brunner FP, Ehrich JH, Geerlings W, Landais P, Loirat C, Mallick NP, Selwood NH, Tufveson G. Report on managementof renal failure in Europe, XXII, 1991. Nephrol Dial Transplant 1992; 7(suppl. 2):7-35

2. Kasiske BL. Hyperlipidaemia in patients with chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998; 32:S142-S156.3. Beisiegel U. Lipoprotein metabolism. Eur Heart J 1998; 19 (Suppl); A20-A234. Podrez EA, Febbraio M, Sheibani N, Schmitt D, Silverstein RL, Hajjar DP, Cohen PA, Frazier WA, Hoff HF, Hazen SL: Macrophage scavenger re-

ceptor CD36 is the major receptor for LDL modified by monocyte-generated reactive nitrogen species. J Clin Invest 2000; 105:1095-1108.5. de Winther MP, Hofker MH: Scavenging new insights into atherogenesis. J Clin Invest 2000; 105:1039-1041.6. Li AC, Glass CK. The macrophage foam cell as a target for therapeutic intervention. Nat Med 2002; 8:1236-1242.7. Han J, Hajjar DP, Tauras JM, Nicholson AC: Cellular cholesterol regulates expression of the macrophage type B scavenger receptor, CD36. J

Lipid Res 1999;40:830-838.8. Li H, Freeman MW, Libby P: Regulation of smooth muscle cell scavenger receptor expression in vivo by atherogenic diets and in vitro by

cytokines. J Clin Invest 1995; 95:122-133.9. Schmitz G, Büchler C: ABCA1: Regulation, trafficking and association with heterotrimeric proteins. Ann Med 2002; 34:334-347.10. Magil AB, Frohlich JJ, Innis SM, Steinbrecher WP: Oxidized low density lipoprotein in experimental focal glomerulosclerosis. Kidney Int 1993;

43:1243-125011. Lu J, Bankovic-Calic N, Ogborn M, Saboorian MH, Aukema HM: Detrimental effects of a high fat diet in early renal injury are ameliorated by fish

oil in Han:SPRD-cy rats. J Nutr 2003; 133:180-186.12. Lynn EG, Siow YL, O K: Very low-density lipoprotein stimulates the expression of monocyte chemoattractant protein-1 in mesangial cells. Kidney

Int 2000; 57:1472-1483.13. Keane WF, Kasiske BL, O’Donnell MP: Lipids and progressive glomerulosclerosis: A model analogous to atherosclerosis. Am J Nephrol 1988;

8:261-271.14. Kamanna VS, Bassa BV, Kirschenbaum MA: Atherogenic lipoproteins and human disease: Extended concepts beyond the heart to the kidney.

Curr Opin Nephrol Hypertens 1997; 6:205-211.15. Vaziri ND, Liang K: Down regulation of hepatic LDL receptor expression in expreimental nephrosis. Kidney Int 1996; 50:887-893.16. Vaziri ND, Liang KH: Hepatic HMG-CoA reductase gene expression during the course of puromycin-induced nephrosis. Kidney Int 1995;

48:1979-1985.17. Kamanna VS, Pai R, Roh DD, Kirschenbaum MA: Oxidative modification of low density lipoprotein enhances the murine mesangial cell cytokines

associated with monocyte migration, differentiation and proliferation. Lab Invest 1996; 74:1067-107918. Diamond JR: Analogous pathobiologic mechanisms in glomerulosclerosis and atherosclerosis. Kidney Int Suppl 1991; 31:29-34.19. Ruan XZ, Varghese Z, Powis SH, Moorhead JF. Dysregulation of LDL receptor under the influence of inflammatory cytokines: a new pathway for

foam cell formation. Kidney Int 2001; 60:1716-1725.20. Ruan XZ, Varghese Z, Powis SH, Moorhead JF. Human mesangial cells express inducible macrophage scavenger receptor. Kidney Int 1999;

56:440-451.


21. Berfield AK, Spicer D, Abrass CK: Insulin-like growth factor I (IGF-I) induces unique effects in the cytoskeleton of cultured rat glomerularmesangial cells. J Histochem Cytochem 1997; 45:583-593.

22. Berfield AK, Abrass CK: IGF-1 induces foam cell formation in rat glomerular mesangial cells. J Histochem Cytochem 2002; 50:395-403.23. Berfield AK, Andress DL, Abrass CK: IGF-1-induced lipid accumulation impairs mesangial cell migration and contractile function. Kidney Int

2002; 62:1229-1237.24. Fowler SD, Greenspan P: Applications of Nile red, a fluorescent hydrophobic probe, for the detection of neutral lipid deposits in tissue sections.

J Histochem Cytochem 1985; 33:833-836.25. Dominguez JH, Tang N, Xu W, Evan AP, Siakotos AN, Agarwal R, Walsh J, Deeg M, Pratt JH, March KL, Monnier VM, Weiss MF, Baynes JW,

Peterson R: Studies of renal injury. III. Lipid-induced nephropathy in type II diabetes. Kidney Int 2000; 57:92-104.26. Maddox DA, Alavi FK, Santella RN, Zawata ET Jr.: Prevention of obesity-linked renal disease: Age-dependent effects of dietary food restriction.

Kidney Int 2002; 62:208-219.27. Joles JA, Kunter U, Janssen U, Kriz W, Rabelink TJ, Koomans HA, Floege J: Early mechanisms of renal injury in hypercholesterolemic or

hypertriglyceridemic rats. J Am Soc Nephrol 2000; 11:669-683.28. Bassa BV, Roh DD, Kirschenbaum MA, Kamanna VS: Atherogenic lipoproteins stimulate mesangial cell p42 mitogen-activated protein kinase. J

Am Soc Nephrol 1998; 9:488-496.29. Kamanna VS, Pai R, Roh DD, Kirschenbaum MA. Oxidative modification of low-density lipoprotein enhances the murine mesangial cell cytokines

associated with monocyte migration, differentiation, and proliferation. Lab Invest 1996; 74:1067-1079.30. Resink TJ, Tkachuk VA, Bernhardt J, Buhler FR: Oxidized low density lipoproteins stimulate phosphoinositide turnover in cultured vascular

smooth muscle cells. Arterioscler Thromb 1992; 12:278-285.31. Williams LT: Signal transduction by the platelet-derived growth factor receptor. Scince 1989; 243:1564-1570.32. Margolis B, Skolnik EY: Activation of ras by receptor tyrosine kinases. J Am Soc Nephrol 1994; 5:1288-1299.33. Holdaas H, Fellström B, Jardine AG et al, on behalf of the Assesment of LEscol in Renal Transplantation (ALERT) Study Investigators: Effect of

fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2024-2031.

34. Harris KPG, Purkerson ML, Yates J, Klahr S: Lovastatin ameliorates the development of glomerulosclerosis and uremia in expreimental nephroticsyndrome. Am J Kidney Dis 1990; 15:16-23.

35. Kasiske BL, O’Donnell MP, Cleary MP, Keane WF: Treatment of hyperlipidemia reduces glomerular injury in obese Zucker rats. Kidney Int 1988;33:667-672

36. Vrtovsnik F, Essig M, Iimura O, Griedlander G: Effect of lipid-lowering strategies on tubular cell biology. Kidney Int 1999; 56(Suppl71):S92-S96.

37. Bustos C, Hernandez-Presa MA, Ortego M, Tunon J, Ortega L, Perez F, Diaz C, Hernandez G, Egido J. HMG-CoA reductase inhibition byatorvastatin reduces neointimal inflammation in a rabbit model of atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1998; 32:2057-2064.

38. Hernandez-Presa MA, Martin-Ventura JL, Ortego M, Gomez-Hernandez A, Tunon J, Hernandez-Vargas P, Blanco-Colio LM, Mas S, Aparicio C,Ortega L, Vivanco F, Gerique JG, Diaz C, Hernandez G, Egido J. Atorvastatin reduces the expression of cyclooxygenase-2 in a rabbit model ofatherosclerosis and in cultured vascular smooth muscle cells. Atherosclerosis 2002; 160:147-153.

39. Keane WF, Kasiske BL. Hyperlipidemia in the nephrotic syndrome. N Engl J Med 1990; 323:603-604.40. Kaplan R, Aynedjian HS, Schlondorff D, Bank N. Renal vasoconstriction caused by short-term cholesterol feeding is corrected by thromboxane

antagonist or probucol. J Clin Invest 1990; 86:1707-1714.

BEVEZETÉS

A vese ischaemia-reperfúziós (I-R)károsodása 70-80%-ban felelõs azakut veseelégtelenség kialakulásáért.Sokk és az aortát érintõ mûtétek kap-csán alakul ki leggyakrabban, illetve el-

kerülhetetlen velejárója a vesetransz-plantációnak (1).

A donorból eltávolított vese azazonnali hûtés és gondos perfundálásellenére is az ischaemiás károsodás je-leit mutatja. A recipiens szervezetébenaz ischaemiát követõ reperfúzió akutgyulladásos választ indukál, mely a


ÖSSZEFOGLALÁS A nitrogén-monoxid (NO) központi szerepet játszik a hypoxiás veseká-rosodás patogenezisében. A NO-t termelõ NO-szintáz (NOS) izoformák elhelyezkedése, il-letve az ischaemia-reperfúziós (I-R) károsodásban betöltött szerepe heterogén. Azendothelialis (e)NOS által termelt NO protektív hatású hypoxiás vesekárosodásban és azischaemiás prekondicionálás hypoxiás vesekárosodásra gyakorolt hatását is az eNOS általelõállított NO közvetíti. Az indukálható (i)NOS enzim gátlása csökkenti a szöveti károsodásés gyulladás mértékét a vese I-R okozta károsodásában. A reperfúzió elõtt alkalmazott NOmérsékli a postischaemiás szöveti károsodást. Nincsen irodalmi adat arról, hogy aneuronális (n)NOS hogyan változik és milyen szereppel bír vese ischaemiában. A NO rend-szer bizonyítottan különbözõen viselkedik hímek és nõstények veséjében, nõstények je-lentõsen védettebbek az ischaemiás vesekárosodással szemben. A nemek közötti különb-ség kialakulásában az androgéneknek van döntõbb szerepe, melyek többek között azendothelin és NO rendszer mûködését befolyásolják.

Kulcsszavak: NO-szintázok, ischaemia-reperfúziós vesekárosodás, patogenezis, nemi kü-lönbségek

ABSTRACT Nitric oxide (NO) plays a central role in the pathogenesis of hypoxic renalinjury. The role of the three isoforms of NO synthases (NOSs) in renal ischemia-reperfusion (I-R) injury is different. Endothelial (e)NOS-mediated NO production isprotective in renal hypoxic injury and also plays a pivotal role in the protective effect ofischemic preconditioning. Inhibitors of inducible (i)NOS activity may be useful against theNO-mediated renal dysfunction and injury associated with I-R of the kidney.Administration of NO donors before reperfusion improves renal function and diminishesinflammatory responses. We have the least amount of data about the neuronal (n)NOS inthe pathogenesis of renal I-R injury. Females are much more resistant to I-R-inducedkidney injury when compared with males. Synthesis of NO is influenced by genderhormones. The presence of testosterone, more than the absence of estrogen, plays acritical role in gender differences in susceptibility of the renal hypoxic injury.

Key words: NO synthases, ischemia-reperfusion injury, pathogenesis, gender differences

A nitrogén-monoxid-rendszer szerepe a veseischaemia-reperfúziós károsodásában

The role of nitric oxide in the pathogenesis of renal ischemia-reperfusion injury

Rusai Krisztina, Reusz GyörgySemmelweis Egyetem, I. Sz. Gyermekklinika, Budapest


Levelezési cím:Dr. Rusai KrisztinaSemmelweis Egyetem I. Sz. Gyermekklinika1083 Budapest Bókay utca 53-54.E-mail: [email protected]

RÖVID TARTALOM

BevezetésA NO-szintázokA NO hatásmechanizmusaA NO szerepe ischaemia-reperfúziós ve-

sekárosodásbanNOS gátlószerek hatása ischaemia-

reperfúziós vesekárosodásbanNOS-gátlószerek hatása ischaemia-reperfúziós vesekárosodásbanNOS knock-out egerekkel végzettvizsgálatokNO-donor molekulák hatása hypoxiásvesekárosodásbanIschaemiás prekondicionálás és aNO-rendszer ischaemia-reperfúziósvesekárosodásban

Nemi különbségek

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Jelen tanulmány az Országos TudományosKutatási Alapprogramok T46155 sz.,F42563 sz. és az Egészségügyi Tudomá-nyos Tanács 184/ 2003. sz. támogatásá-val készült.

graftmûködés késett megindulásátokozhatja és a krónikus allograft neph-ropathia kialakulásában játszik szere-pet (2).

Az ischaemia okozta akut veseelég-telenség egymással összefüggõ kasz-kád mechanizmusok sorából áll, me-lyek akut és krónikus következmé-nyekkel járnak. Az utóbbi évek kutatá-sai egyértelmûvé tették, hogy a vesé-ben az I-R alatt végbemenõ cellulárisés molekuláris folyamatok egy komp-lex immunválasznak felelnek meg. Az,hogy az ischaemiás vesekárosodás alattjelentkezõ celluláris válasz bizonyosesetekben miért marad fenn tartósanés mennyire befolyásolja késõbbiek-ben a vese funkcióját, pontosan nemismert. Az ischaemia megszûnése utána reperfúzió fázisában zajló folyama-tok tovább rontják a vese mûködését.Az I-R-t követõ korai fázisban tubu-laris funkciózavarok és akut tubulárisnekrózis alakul ki. A tubulus károso-dás kezdeti javulása ellenére viszonyla-gos tünetmentes periódus után pro-teinuria jelentkezhet, melyet glome-rulosclerosis, arterialis obliteratio ésinterstitialis fibrosis kísér.

Az ischaemia okozta akut veseelég-telenség gyógyítása jelenleg tüneti ke-zelésre szorítkozik.

Jelen munkában az akut vesekároso-dás, ezen belül az I-R károsodás folya-matában a vazoaktív, tubulusfunkciótbefolyásoló és immunológiai folyama-tokban szerepet játszó molekula, a nit-rogén-monoxid (NO) hatásait, a kór-folyamatokban betöltött szerepét, il-letve ezen patomechanizmus kapcsánfelmerülõ jövõbeli terápiás lehetõsége-ket összegezzük.

A NO-SZINTÁZOK

A NO L-argininbõl citrullin átala-kulás mellett oxigén jelenlétében kelet-kezõ rövid életû jelátvivõ molekula,melynek szintézisét a nitrogén-mon-oxid-szintáz (NOS) enzim végzi. Azoxidációs folyamat kofaktorai aNADPH, FAD, FMN, tetrahidro-biopterin, Ca2+-kalmodulin és a hem.A NOS enzimnek jelenleg háromizoformája ismert, melyek különbözõsejtekben vannak jelen és eltérõen sza-bályozott a mûködésük. A neuronalisNOS (nNOS vagy NOS I) és az en-dothelialis NOS (eNOS vagy NOSIII) konstitutív enzimek és Ca2+-kal-modulin kötés hatására aktiválódnak.Az indukálható NOS (iNOS vagyNOS II) termelõdése lipopoliszacha-rid (LPS) és gyulladásos citokinek, el-

sõsorban interferon-gamma (IFN�),interleukin-1 (IL-1) és tumornecrosisfactor-alfa (TNF�) hatására indulmeg. Indukcióját követõen teljes mér-tékben aktív, az újonnan szintetizáltenzim folyamatosan köti a Ca2+-kal-modulin komplexet (3).

A közelmúltban egy negyedik, ún.mitokondriális NOS-t is leírtak, melyszintén konstitutív izoforma, de pon-tos funkciója egyelõre nem ismert (4).

A NITROGÉN-MONOXIDHATÁSMECHANIZMUSA

A NO elsõsorban vazoaktív folya-matokban, a neurotranszmisszióbanés gyulladásos mechanizmusokbanvesz részt.

A NO hatása – erõs reakciókészségeés rendkívül rövid fél életideje (10-30ms) miatt – lokális. A sejten belül kép-zõdõ NO diffúzióval a környezõ sej-tekbe jut. Hatását attól függõen fejtiki, hogy milyen koncentrációban ter-melõdik és milyen más mediátorokvannak jelen a környezetében (1. áb-ra). A NO nem rendelkezik saját re-ceptorral, olyan enzimeket aktivál,melyek hem prosztetikus csoportottartalmaznak, így hemvas részükhöz

2005; 9 (3-4):150-156. A NITROGÉN-MONOXID-RENDSZER SZEREPE A VESE ISCHAEMIA-REPERFÚZIÓS KÁROSODÁSÁBAN 151

NO

NO hatásmechanizmusaiNO > 1 M�

nitrogén-monoxidszintázok (NOS)

NO hatásmechanizmusaiNO < 1 M�

transzkripciós faktorok

hemet tartalmazó enzimek(sGC-on kívül)

szolubilis guanilát-cikláz(sGC)

szuperoxid

peroxinitrit,izoposztrán

DNS-deamináció

fehérje-nitroziláció

fehérje-nitráció

1. ábra. A NO szintézise és hatásmechanizmusa

közvetlenül tud kötõdni. Normáliskörülmények között a NO többek kö-zött a hemcsoportot tartalmazó szo-lubilis guanilát-cikláz enzimet aktivál-ja, amely a simaizomsejt relaxációjátokozza (érfal, bélfal, bronchusok si-maizom relaxációja), gátolja a throm-bocyták aggregációját, illetve a köz-ponti idegrendszerben befolyásolja aneurotranszmisszió folyamatát (1., 2.ábra).

Az iNOS által elõállított 3 nagyság-renddel nagyobb koncentrációjú NOa ciklikus guanilát-cikláz enzimtõl füg-getlenül fejti ki hatását. Oxigén sza-badgyökökkel reagálva citotoxikusnitrogén szabad gyökökké (peroxinit-rit, izoprosztán) alakul (1. ábra), melyfolyamat a nem specifikus immunvá-lasz részeként a mikrobák elleni küzde-lemben játszik fontos szerepet. Az oxi-gén szabad gyökökkel történõ reakciókövetkeztében kialakuló nitrozove-gyületek a fehérjék módosításával(nitroziláció, nitráció) azok aktivitásátés funkcióját változtatják meg (5).

A NO a keringésbe jutva oxihemo-globinnal reagál, majd nitritté és nit-ráttá alakul át és a vesén keresztül ürülki a szervezetbõl. E végtermékek mé-rése a szérumban és vizeletben lehetõ-vé teszi a szervezet összes NO szintézi-sének meghatározását.

A NO a vesében fiziológiás körül-mények között részt vesz a tubularisNa+-transzport, a tubuloglomerularisfeedback szabályozásában és szerephezjut számos patofiziológiai folyamat-ban is (6). A NO szintézis gátlása a ve-

sében a pre- és postglomerularis ellen-állás, valamint a glomerularis kapillárisnyomás emelkedéséhez vezet, miköz-ben a GFR nem változik számottevõ-en (7). Krónikus vesebetegségekbencsökken a vesében a nNOS ex-pressziója (8) és krónikus veseelégte-lenségben a renalis nNOS enzim ma-gasabb szintje protektív hatású (9).

A NITROGÉN-MONOXID SZEREPEAZ ISCHAEMIA-REPERFÚZIÓSVESEKÁROSODÁSBAN

A vesén belül a medulla és a nagytranszport aktivitású proximalis tubu-lusok a legérzékenyebbek hypoxiás ká-

rosodással szemben (10). Az ischae-mia korai szakaszára elsõsorban atubulussejtek hypoxiás károsodása(11), az endothel és szöveti gyulladá-sos sejtek aktiválódása és a kis erek el-záródása jellemzõ (3. ábra). Reper-fúzió alatt megindul a leukocyták kita-padása, szövetközti térbe vándorlásaés peritubularis felszaporodása (12). Akitapadt leukocyták reaktív oxigén-gyököket, számos citokint és kemo-kint termelnek: interleukin-1 (IL-1),tumornecrosis factor-alfa (TNF-alfa),transforming growth factor-béta(TGF-�) és MCP-1-t (major chemo-attractant protein-1). A gyulladásosválasz megindításában részt vesznek avesetubulus sejtjei is proinflammato-ricus citokin (IL-1�, TNF-�) és ke-mokin (MCP-1, IL-8) termelésükkel(13). Az I-R vesekárosodás állatkísér-letes modelljében lipopoliszachariddal(LPS) végzett elõkezelés következté-ben javult a vesekárosodás kimenetele.A vesében LPS elõkezelés hatásáracsökkent az IL-6 mRNS expresszió,így elképzelhetõ, hogy az elõkezelésprotektív hatásának közvetítésében azIL-6 szerepet játszik (14). Hiszta-min-2-receptor gátló szer (ranitidin)adása szintén kedvezõbb túléléssel éscsökkent IL-6 mRNS expresszióval járischaemia-reperfúzió okozta vesekáro-sodásban (15). A gyulladásos cito-kinek és szabad gyökök aktiválják anuclear factor-�B (NF-�B) és aktivá-tor protein-1 (AP-1) proinflamma-

152 RUSAI KRISZTINA, REUSZ GYÖRGY HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

1. táblázat

A NO szintézisében szerepet játszó NOS izoformák (3)

Neuronalis NOS (nNOS,NOS I)

Endothelialis NOS(eNOS, NOS III)

Indukálható NOS (iNOS,NOS II)

Lokalizáció idegrendszer, vázizomzat,vese, here, bõr, tüdõ

endothel, motoneuron, vese macrophag, neutrofilgranulocyta, fibroblast,hepatocyta, endothel, sima-izom, epithelsejt

Vesén belüli loka-lizáció

macula densa, medullarisgyûjtõcsatorna,glomerulusok, vasa recta,idegsejtek

glomerulusok, proximalistubulusok, preglomerulariserek, felszálló vastag szeg-mens, gyûjtõcsatornák

mesangialis sejtek,proximalis tubulus,medulláris felszálló vastagszegmens

Mûködés konstitutív konstitutív indukálható

Termelt NO kon-centrációja

nanomól nanomól mikromól

Renalis ischaemia

Bal kamrai izomtömeg

Intimamegvastagodás

Nátriumretenció

idegi NOS

NORAAS

Központi idegrendszerOk

Vérnyomás

Agy

ArrhythmiákIschaemiaSzívelégtelenség

VazokonstrikcióAtherosclerosisArtériák rugalmassága

Afferens impulzusok

Következmény

Szimpatikus tónus

2. ábra. A NO hatásmechanizmusa a szolubilis guanilát-cikláz aktivációján keresztül

(3)

toricus transzkripciós faktorokat, me-lyek fokozzák az ICAM-1 (intercellu-lar adhesion molecule-1), VCAM-1(vascular cell adhesion molecule-1) ésE-szelektin expresszióját. A leuko-cyta–endothelium adhézió így tartó-san fennmarad. Krónikus allograftnephropathia állatkísérletes modelljé-ben kimutatták, hogy az endothe-liumon keresztül történõ vándorlás-ban a leukocyták felszínén jelen levõbéta2-integrinek, melyek az ICAMmolekulával alkotnak kötést, központi

szerepet játszanak (16). A gyulladásossejtekben a NF-�B-n keresztül, vala-mint a belsõ medullaris gyûjtõcsator-nák sejtjeiben és a mesangialis sejtek-ben indukálódik az iNOS enzim (17).Állatkísérletek szerint az iNOS-akti-vitás emelkedik I-R vesekárosodáskezdeti napján a cortexben és a medul-lában is a mért NO végtermékek(NOx) felszabadulásának alapján. Aregeneráció alatt a 7. napra a cortex-ben visszatér a normális szintre, de amedullában emelkedett marad. A NO

lokális szintje befolyásolja a post-ischaemiás szövetek ereiben lezajlógyulladásos folyamatokat. Normáliskörülmények között a NO szintézisemeghaladja a szuperoxidét. Reperfú-zió alatt ugyanakkor a szuperoxid fel-szaporodás és az endothelsejtek csök-kent eNOS aktivitásának következté-ben az egyensúly megbomlik, ígythrombocytaaggregáció és simaizomkonstrikció alakul ki. Nem szelektívNOS enzim gátlás nem károsodottszövetben hasonló microvascularis el-


hypoxia

ischaemiahypoxia

ATP pH adenozin

Na /K -transzport+ + sejtek rugalmassága

folyadék áramlik a sejtekbe

sejtduzzadás hemokoncentráció

vazokonstikció

kapillárisok perfúziójahipoxantin

O2

xantin oxidáz

xantin

reperfúzió

leukocita-endothelinterakció

tubulus sejtek

mediátorokrekatív oxigéngyökök

lipidperoxidáció

mikrovaszkulárispermeabilitásintercticiális ödémaszöveti nyomás

szöveti károsodás

leukocytákperitubularis

felszaporodása

3. ábra. Az ischaemia-reperfúziós károsodás patomechanizmusa

változásokhoz vezet, mint az I-R (leu-kocyta és endothel interakció, throm-bocytaaggregáció, hízósejt-degranulá-ció és fokozott albuminfiltráció).NO-donor molekulák, szuperoxiddiszmutáz enzim és egyéb antioxidánsmolekulák hatására a károsodott sima-izom relaxáció helyreáll és javul amicrovascularis diszfunkció (18, 19).Az iNOS által nagy koncentrációbanelõállított NO fokozza az ischaemiaokozta szöveti károsodás mértékét(20). Ennek oka, hogy az iNOS in-dukciója transzkripciós szinten valósulmeg, a reperfúzió megindulása utáncsak órákkal tud fokozódni a szövet-közti térbe vándorolt leukocytákban,illetve a tubulussejtekben a NO-ter-melés. Az így magas koncentrációbanfelszabaduló NO a szabad gyökökkelreagálva citotoxikus peroxinitritté ésizoprosztánná alakul, melyek erõsvazokonstriktorok és közvetlenül toxi-kusak a tubulus sejtekre is.

NOS-GÁTLÓSZEREK HATÁSAISCHAEMIA-REPERFÚZIÓSVESEKÁROSODÁSBAN

In vitro körülmények között te-nyésztett epithelialis sejtekben nemszelektív NOS- gátlás (21) vagy sze-lektív iNOS-termelõdés gátlás meg-akadályozza az ischaemiás károsodáskialakulását (22).

Szelektív iNOS-gátlószerek csök-kentik I-R vesekárosodásban a plazmakreatinin, nitrit és nitrát szintjét, illet-ve a szöveti károsodás mértékét. Invitro kísérletekben citokinindukciómellett mérsékelt NO-felszabadulás-hoz vezetnek (23).

NOS KNOCK-OUT EGEREKKELVÉGZETT VIZSGÁLATOK

iNOS knock-out egerekbõl izoláltproximalis tubulus sejtek ellenállókvoltak hypoxiával szemben, ugyanak-kor eNOS és nNOS knock-out ege-rekbõl származó proximalis tubulussejtek nem (24). iNOS knock-out ege-rekben az I-R vesekárosodás csökkentmértékben zajlik, melynek oka az,hogy az iNOS hiánya fiziológiás kö-rülmények között is emeli a hõsokk

protein-72 (HSP-72) szintjét a vesé-ben, ami I-R károsodásban protektív(25).

NO-DONOR MOLEKULÁK HATÁSAHYPOXIÁS VESEKÁROSODÁSBAN

L-arginin, amely a NO-szintézisszubsztrátja, egyszeri nagy dózisú, il-letve többszöri kisebb dózisú adása ál-latkísérletes modellben csökkentetteaz I-R vesekárosodás mértékét.Ugyanakkor in vitro kísérletekbenL-arginin adás fokozta a proximálistubulus sejtek érzékenységét hypoxiá-val szemben (26). Ennek oka, hogy azin vivo adott L-arginin ugyan azeNOS és az iNOS NO termelését isnöveli, a vazodilatatív hatás elfedi acitotoxikus hatást.

Az L-arginin mindezek mellett fo-kozza egyes hormonok, mint az inzu-lin, inzulin-like growth factor-1(IGF-1), glukagon, növekedési hor-mon és szteroidok felszabadulását,melyek közül az inzulin és IGF-1protektív I-R károsodásban. A D-ar-ginin ugyanakkor nem befolyásolja avesekárosodás kimenetelét, viszont ahormonok felszabadításában ugyan-olyan hatékony, mint az L-izoforma.

A NO donor molsidomin sziszté-más adása I-R vesekárosodásban javít-ja a túlélést, illetve csökkenti a veseká-rosodás mértékét. Az eredmények sze-rint molsidomin adása mellett csökkenaz I-R károsodásra jellemzõ citokin(TNF-�, IL-1) és szuperoxid anionfelszabadulás, illetve a neutrofilek szö-vet közötti térbe áramlása (27).Molsidomin intrarenalis adása I-R ve-sekárosodásban hasonló hatásúnak bi-zonyult. Csökkent a szuperoxid anionés a gyulladásos citokinek (TNF-�,IL-1� és IFN-�) szintje, ugyanakkor agyulladásellenes citokinek (IL-10)szintje emelkedett. A gyulladásos sej-tek infiltrációja és a sejtadhéziós mole-kulák (ICAM-1, PECAM-1, VCAMés P-szelektin) expressziója kisebb volta molsidimin-kezelt csoportban (28).

A nitroprussid-nátrium, mely szin-tén exogén NO-donor molekula, ha-sonlóan protektív hatásúnak bizo-nyult. Nitroprussid-nátriummal kezeltállatokban az ischaemiás vesekároso-dás mértéke és a neutrofil infiltráció

csökkent, illetve RT-PCR-rel mérvealacsonyabb volt a p53 génexpressziója és az apoptoticus sejtekaránya a veseszövetben (29).

A NO donor molekulák szisztémáshatása ugyanakkor nem kiszámítható,ezért a klinikai gyakorlatban még nemterjedt el terápiás alkalmazásuk.

ISCHAEMIÁS PREKONDICIONÁLÁSÉS A NO-RENDSZER HYPOXIÁSVESEKÁROSODÁSBAN

Ischaemiás prekondicionálás hatásá-ra a vesében megnõ a NO-meta-bolitok termelõdése és az ENOS ex-pressziója (30). eNOS knock-out ege-rekben az ischaemiás prekondicionálásnem befolyásolja az I-R vesekárosodáslefolyását, vad típusú társaikban azon-ban javította a kimenetelt és a szövetikárosodás mértékét. Nem szelektívNOS-gátlószer adása meggátolta,ugyanakkor iNOS-ra specifikus gátló-szerrel végzett elõkezelés nem befolyá-solta ezt a kedvezõ hatást (31).

NEMI KÜLÖNBSÉGEK

Humán és állatkísérletes vizsgálatokis kimutatták, hogy a legtöbb vesebe-tegség kialakulásában és progresszió-jában jelentõs különbség észlelhetõ anemek között (32). Eltérés tapasztal-ható a vesetranszplantátum hosszú tá-vú túlélésében, illetve annak egyik rizi-kófaktora, az I-R vesekárosodás kiala-kulásában is (33). Nõstény állatok ve-séje kevésbé érzékeny a hypoxia indu-kált károsodásra, mint a hímeké. Hímállatok veséjében fokozott vazokon-strikció, gyulladásos válasz, apoptosisés súlyosabb tubularis károsodás ala-kul ki ischaemiát követõen, így túlélé-sük rosszabb, mint a nõstényeké. Anemek közötti különbség kialakulásá-ban a vazokonstriktív hatású endo-thelin, melynek szintézisét az ösztro-gén befolyásolja, központi szereppelbír (34). Egy másik vizsgálat szerinttesztoszteron adása növelte a nõsté-nyek fogékonyságát a vese hypoxiáskárosodására és ugyanilyen hatása volta dihidrotesztoszteronnak is, amelynem tud ösztrogénné aromatizálódni.Hímek veséjében normális körülmé-


nyek között alacsonyabb a konstitutívés nem konstitutív NOS aktivitás.Kasztrált hímekben a nem konstitutívenzim aktivitás normál és ischaemiáskörülmények között is magasabbnakbizonyult, mint intakt állatokban, akonstitutív NOS-aktivitás ugyanakkorcsak ischaemia hatására emelkedett.Tesztoszteronnal kezelt nõstény álla-tokban alacsonyabb postischaemiáskonstitutív és nem konstitutív NOS

aktiváció történt nem kezelt nõsté-nyekhez képest (35).

Sokk okozta szövetkárosodás is sú-lyosabb hím állatokban és itt is szere-pet játszik a NO, bár eddig csak aziNOS szerepét vizsgálták (36). Re-nalis ischaemia hatására nõstény álla-tokban a Na+-K+-ATPáz (NKA) en-zim kisebb mértékben transzlokálódikaz eredeti basolateralis sejtfelszínhezkötött helyérõl, mint hímekben, így

nõstényekben több a funkcionálisanaktív, a pumpafunkcióban részt vevõNKA-molekula (37).

Összefoglalva, hím és nõstény álla-tokban az I-R vesekárosodás mértékeés kimenetele különbözõ, melynek okamultifaktoriális és a NO-rendszer isbizonyítottan kulcsszerepet játszik akülönbség kialakulásában.


IRODALOM

1. Szabó A, Müller V. A transzplantált vese hosszú távú mûködését befolyásoló faktorok. Orv Hetil 2002; 143(51):2811-2819.2. Szabó A, Heemann U. Ischemia/reperfusion and chronic allograft rejection. Transplant P 1998; 30:4281-4284.3. Süveges Zs, Tory K, Vásárhelyi B, Reusz Gy. A nitrogén-monoxid szintázok genetikája szív- és érrrendszeri, valamint vesebetegségekkel össze-

függésben. Hypertonia És Nephrologia 2001; 5(2):81-84.4. Elfering SL, Sarkela TM, Giulivi C. Biochemistry of mitochondrial nitric-oxide synthase. J Biol Chem. 2002 Oct 11; 277(41):38079-86.5. Krumenacker JS, Hanafy KA, Murad F. Regulation of nitric oxide and soluble guanylyl cyclase. Brain Res Bull. 2004 Feb 15; 62(6):505-15.6. Baylis C, Harton P, Engels K. Endothelial derived relaxing factor controls renal hemodynamics in the normal rat kidney. J AM Soc Nephrol

1990; 1:875-881.7. Blantz RC, Munger K. Role of nitric oxide in inflammatory conditions. Nephron 2002; 90:373-378.8. AJ Szabo, L Wagner, A Erdely, K Lau, C Baylis. Renal neuronal nitric oxide synthase protein expression as a marker of renal injury. Kidney Int

2003; 64(5):1765-1771.9. Erdely A, Wagner L, Müller V, Szabo A, Baylis C. Protection of Wistar Furth rat from renal disease is associated with maintained renal nitric

oxide. J AM Soc Nephrol 2003; 14(10):2526-33.10. Brezis M, Rosen SN, Epstein FH. The pathophysiological implications of medullary hypoxia. AM J Kid Dis 1989; 13:253-258.11. Nath KA, Norby SM. Reactive oxygen species and acute renal failure. AM J Med 2000; 109:655-678.12. Okusa MD The inflammatory cascade in acute renal failure. Nephron 2002; 90:133-138.13. Bonventre JV, Zuk A. Ischemic acute renal failure: an inflammatory disease? Kidney Int. 2004 Aug; 66(2):480-5.14. Heemann U, Szabo A, Hamar P, Muller V, Witzke O, Lutz J, Philipp T. Lipopolysaccharide pretreatment protects from renal renal

ischemia/reperfusion injury: possible connection to an interleukin-6 dependent pathway. Am J Pathol 2000 Jan; 156(1):287-93.15. Vannay A, Fekete A, Muller V, Strehlau J, Viklicky O, Veres T, Reusz G, Tulassay T, Szabo AJ. Effects of histamine an the h2 receptor antagonist

ranitidine on ischemia-induced acute renal failure: involvement of IL-6 and vascular endothelial growth factor. Kidney Blood Press Res. 2004;27(2):105-13.

16. Muller V, Hamar P, Szabo A, Vogelsang M, Philipp T, Heemann U. In vivo migration of lymphocytes in chronically rejecting rat kidney allografts.Transpl Int. 1999; 12(2):145-151.

17. Okusa MD: The inflammatory cascade in acute renal failure. Nephron 2002; 90:133-138.18. Harrison DG. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction, J Clin Invest, 1997; 100:2153-2157.19. Kurose I, Wolf R, Grisham MB, Granger DN. Modulation of ischemia-reperfusion-induced microvascular dysfunction by nitric oxide. Circ Res

1994; 74:376-382.20. Shah V, Kamath P. Nitric oxide in liver transplantation: pathobiology and clinical implications. Liv Transpl, Vol 9, No 1 (January) 2003:pp 1-11.21. Yu L, Gengaro PE, Niederberger M, Burke TJ, Schrier RW. Nitric oxide: a mediator in rat tubular hypoxia/reoxigenation injury. Proc Natl Acad Sci

1994; 91:1691-1695.22. Peresleni T, Noiri E, Bahou WF. Antisense oligodeoxynucleotides to inducible NO synthase rescue epithelial cells from oxidative injury. AM J

Physiol 1996; 270:F971-F977.23. Chatterjee PK, Patel NS, Kvale EO. Inhibition of inducible nitric oxide synthase reduces renal ischemia/reperfusion injury. Kidney Int. 2002 Mar;

61(3):862-71.24. Ling H, Gengaro PE, Edelstein CL. Effect of hypoxia on proximal tubules isolated from nitric oxide synthase knockout mice. Kidney Int 1998;

53:1642-46.25. Ling H, Edelstein C, Gengaro P. Attenuation of renal ischemia-reperfusion injury in inducible nitric oxide synthase knockout mice. Am J Physiol

1999; 277:F383-90.26. Tomé L, Yu L, de Castro I. Beneficial and harmful effects of L-arginine on renal ischemia. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:1139-1145.27. Garcia-Criado FJ, Eleno N, Santos-Benito F. Protective effect of exogenous nitric oxide on the renal function and inflammatory response in a

model of ischemia-reperfusion. Transplantation 1998 Oct 27; 66(8):982-90.28. Rodriguez-Pena A, Garcia Criado FJ, Eleno N. Intrarenal administration of molsodomine, a molecula releasing nitric oxide, reduces renal

ischemia-reperfusion injury in rats. Am J Transplant 2004 Oct; 4(10):1605-13.29. Martinez-Mier G, Toledo-Peereyra LH, Bussell S. Nitric oxide diminishes apoptosis and p53 gene expression after renal ischemia and

reperfusion injury. Transplantation 2000 Nov 27; 70(10):1431-7.


30. Yamashita J, Ogata M, Itoh M. Role of nitric oxide in the renal protective effects of ischemic preconditioning. J Cardiovasc Pharmacol 2003Sep; 42(3):419-27.

31. Yamasowa H, Shimizu S, Inoue T. Endothelial nitric oxide contributes to the renal protective effect of ischemic preconditioning. J Pharmacol ExpTher J Pharmacol Exp Ther. 2005 Jan; 312(1):153-9.

32. Müller Veronika, Szabó Attila. Nemi különbségek a vesebetegségek progressziójában. Lege artis medicinae 2004; 14(1):26-31.33. Müller V, Szabo A, Viklicky O, Portl S, Heemann U. Sex hormones and gender related differences: their influence on chronic renal allograft

rejection. Kidney Int 1999; 55:2011-2020.34. Muller V, Losonczy G, Heemann U, Vannay A, Fekete A, Reusz G, Tulassay T, Szabo AJ Sexual dimorphism in renal ischemia-reperfusion injury in

rats: possible role of endothelin. Kidney Int 2002 Oct; 62(4):1364-71.35. Park KM, Kim JI, Ahn Y, Bonventre AJ, Bonventre JV. Testosterone is responsible for enhanced susceptibility of males to ischemic renal injury.

J Biol Chem. 2004 Dec 10; 279(50):52282-92.36. Losonczy G, Kriston T, Szabo A, Müller V, Harvey J, Hamar P, Heemann U, Baylis C. Male gender predisposes to development of endotoxic

shock in the rat. Cardiovasc Res 2000; 47:183-191.37. Fekete A, Vannay A, Ver A, Vasarhelyi B, Muller V, Ouyang N, Reusz G, Tulassay T, Szabo AJ. Gender differences in the alterations of

Na+

/K+

-ATPase following ischemia/reperfusion injury in the rat kidney. J Physiol. 2004 Mar 1; 555(Pt 2):471-80.

BEVEZETÉS

Az elmúlt évtizedekben a „klasszi-kus” és „újabb” vérnyomáscsökken-tõkkel végzett vizsgálatok eredményeimegalapozták az antihypertensiv terá-

pia klinikai elõnyeire vonatkozó tudá-sunkat. Számos kérdés ugyanakkormegválaszolatlan maradt, amelyek kö-zül kettõ különös érdeklõdésre tarthatszámot:

• Mi magyarázza azt, hogy a klasszi-kus szerek (béta-blokkolók, diure-ticumok) alkalmazása során a cardi-alis események elõfordulása nemcsökkent az epidemiológiai adatokalapján várható mértékben?


Az érfali tágulékonyság mérésének gyakorlataés klinikai jelentõsége

Assessment and clinical significance of arterial stiffness

Tislér András1, Fekete Cs. Bertalan

1, Taha el Hadj Othmane

1, Egresits József

2, Kiss István

2

1Semmelweis Egyetem 1. Sz. Belgyógyászati Klinika, Budapest

2Fõvárosi Önkormányzat Szent Imre Kórház, Belgyógyászati Szakmák Mátrix Intézete, Nephrologia-Hypertonia Profil, Budapest


Levelezési cím:Dr. Tislér AndrásSemmelweis Egyetem1. Sz. Belgyógyászati Klinika1083 Budapest, Korányi S u. 2/a.Email: [email protected]

ÖSSZEFOGLALÁS Az érfali tágulékonyság vizsgálata a klinikai érdeklõdés középpontjábakerült az elmúlt évtizedben, amit egyrészt a mindennapi gyakorlatban alkalmazható mérõ-módszerek elterjedése, másrészt az érfali tágulékonyság egyes paramétereinek önállóprognosztikus értékérõl szerzett új ismereteink magyaráznak. Míg a pulzushullám terjedé-si sebesség (PWV) közvetlen kapcsolatban áll a nagyerek tágulékonyságával, addig azaugmentációs index (AIx) a perifériáról visszaverõdõ hullám hatását is tükrözi, így értékenemcsak a nagy-, hanem a kiserek állapotáról is nyújt információt. Mind az AIx, mind aPWV szoros kapcsolatban áll a klasszikus rizikófaktorokkal, és egyre több adat bizonyítja,hogy a két paraméter a cardiovascularis események – tradicionális tényezõktõl – függet-len rizikófaktora. Bár számos lehetõségünk van az érfali tágulékonyság terápiás befolyá-solására, a legtöbb tapasztalat a klasszikus és újabb antihypertensivumok érfali tágulé-konyságra és centrális vérnyomásra kifejtett hatásáról gyûlt össze. A jövõ terápiás lehetõ-ségét az érfali struktúrát közvetlenül befolyásoló gyógyszerek jelenthetik. Arra a kérdésreugyanakkor, hogy a nagyerek tágulékonyságának megváltoztatása együtt jár-e a cardio-vascularis események gyakoriságának csökkenésével, egyelõre nem rendelkezünk egyér-telmû válasszal.

Kulcsszavak: érfali merevség, augmentáció, amplifikáció, visszaverõdés

SUMMARY In the last decade measurement of arterial stiffness became popular ineveryday clinical practice due to the ease of measurement methods as well as theprognostic significance attributed to its results. While pulse wave velocity is a directmeasure of arterial compliance, augmentation index relates not only to large but also tosmall arterial function. Both augmentation index and pulse wave velocity are related toclassical cardiovascular risk factors and increasing body of evidence attest to theirindependent prognostic value for future cardiovascular events. There are several provenmeans to influence arterial stiffness, however most experience has been gathered withthe use of classical and newer antihypertensive drugs. Future opportunities to alterarterial function may lie in drugs directly addressing arterial wall structure. Weathertherapeutic alteration of arterial stiffness induces differences in cardiovascular outcomes,is to be established.

Key-words: arterial stiffness, augmentation, amplification, reflectance

RÖVID TARTALOM

BevezetésA nagyerek tágulékonyságának

jelentõségeAz érfali tágulékonyság méréseAz érfali tágulékonyság összefüggése

cardiovascularis rizikófaktorokkalAz érfali tágulékonyság önálló

prognosztikai szerepeAz érfali tágulékonyság terápiás

befolyásolásaÖsszefoglalás

• Azonos mértékû vérnyomáscsökke-nés esetén, az újabb antihyperten-sivumok (kálcium-csatorna blokko-lók, ACE-bénítók, angiotenzin-re-ceptor-blokkolók) alkalmazása jár-etöbblet klinikai elõnnyel?

Az elfogadott nézet szerint, az elsõkérdésre a klasszikus vérnyomáscsök-kentõk kedvezõtlen metabolikus mel-lékhatásai, míg a második kérdésre azújabb szerek – vérnyomáscsökkenéstõlfüggetlen – „pleiotrop” mechanizmu-sai szolgálhatnak válasszal. A különbö-zõ antihypertensivumok ugyanakkoregymástól lényegesen eltérõ hatássalvannak az érfali tágulékonyságra, ésezen keresztül az aortában uralkodónyomásviszonyokra (az ún. centrálisvérnyomásra), ami egyúttal jelentõsmértékben különbözhet az a. brachia-lisban bekövetkezõ nyomásváltozá-soktól is. Ezek a mechanizmusok alter-natív magyarázatot adhatnak a fentikét kérdésekre.

Az érfali tágulékonyság vizsgálata aklinikai érdeklõdés középpontjába ke-rült az elmúlt évtizedben, amit egy-részt a mindennapi gyakorlatban alkal-mazható mérõmódszerek elterjedése,másrészt az érfali tágulékonyság egyesparamétereinek önálló prognosztikusértékérõl szerzett új ismereteink ma-gyarázhatnak. A jelen összefoglaló cél-ja, hogy rövid áttekintést adjon az ér-fali tágulékonyság klinikumban leg-gyakrabban alkalmazott két paraméte-rérõl, ezen paraméterek prognosztikusértékérõl és befolyásolásuk lehetõsége-irõl. A szerzõk reménye szerint a cikk-ben közöltek meggyõzik az olvasót ar-ról, hogy a bevezetõben említett kétkérdés megválaszolásában az érfalitágulékonyság és a centrális vérnyo-más változása valóban jelentõs szere-pet játszhat.

A NAGYEREKTÁGULÉKONYSÁGÁNAKJELENTÕSÉGE

A klasszikus felfogás szerint („szél-kazán-funkció”) az elasztikus nagy-erek feladata, hogy az ejekció alatt azartériás rendszerbe került vér systolealatt nem továbbított frakcióját tárol-ja, és a diastole során – az érfal passzív

rugalmas összehúzódásával – a kiserekrendszerébe jutassa (1). Ezen felfogásszerint az aorta nyomásgörbe a sys-tolés csúcsot követõen egyenletes, ex-ponenciális lecsengést mutat a diastolesorán. Bár ez a modell részleges ma-gyarázatot ad arra a megfigyelésre,hogy miért növekszik a centrálissystolés és pulzusnyomás kevésbétágulékony nagyerek esetén (pl. idõs-korban), az elmélet ugyanakkor nemveszi figyelembe azt, hogy az érfalitágulékonyság mértéke a nagyartériákrendszerében nem egyforma, illetveazt, hogy a systolés nyomáshullám aperifériáról visszaverõdik és befolyá-solja a centrális nyomásviszonyokat(2). Az alternatív modell szerint (1.ábra) a nagyerek rendszere egy végeinmajdnem teljesen zárt T-alakú csõ-rendszerre hasonlít, amelyben a sys-tole alatt kiinduló nyomás(pulzus)-hullám energiájának egy része a csõ-rendszer végérõl visszaverõdve a kiin-dulási ponthoz (szívhez) visszaér, sõtinnen ismét reflektálódik a periféria fe-lé (1, 3). A centrális nyomásgörbe eszerint a modell szerint, tehát, egy kez-deti maximum után csökken, majd avisszaverõdõ nyomáshullámnak meg-felelõen ismét emelkedik és oszcilla-torikus lecsengést mutat.

A nagyartériák rendszerében azalapvetõen elasztikus és kisebb mér-tékben kollagénrostokból álló centrá-lis aorta tágulékonysága a legnagyobbés a tágulékonyság a periféria felé

csökken. Ennek megfelelõen az aortá-ból és annak ágaiból eredõ, elsõsorbansimaizmokat tartalmazó muszkulárisnagyartériák (a. brachialis, a. radialis,a. femoralis stb.) tágulékonysága azaortához képest kisebb (4). A szívbõl asystole alatt kiinduló nyomás(pulzus)-hullám visszaverõdése nem egy jólmeghatározott anatómiai ponton kö-vetkezik be, hanem mindenhol, aholaz érfali tágulékonyság a centrálisab-ban elhelyezkedõ érszakaszhoz képestcsökken. Ilyenre példák az elágazódásipontok, az elasztikus-muszkuláris ér-átmenetek, illetve a kisartériához valócsatlakozások (5). A számos apró ref-lexió végül egy visszaverõdõ hullám-ban egyesül. A visszaverõdõ hullámenergiájának döntõ többsége az alsótestfélbõl származik. A nyomáshullámterjedési sebessége és a visszatérési idõalapján számított egységes „virtuális”visszaverõdési hely emberben hozzá-vetõlegesen az a. iliaca / a. femoralisterületére esik. A visszavert hullám jel-legzetességeit (visszaverõdés ideje,amplitúdója) a nagyerek tágulékony-sága mellett, a visszavert energiamennyisége, az ún. reflektancia hatá-rozza meg, amelyik jelentõs részben akisartériák, rezisztenciaerek tágasságá-tól függ. Ez pedig összefügg a kiserekstrukturális (arteriolosclerosis, inti-ma–média hypertophia, kiserek szá-ma) és funkcionális (vazokonstrikció,endothelfunkció) állapotával.

158 TISLÉR ANDRÁS ÉS MUNKATÁRSAI HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

tágulékonynagyerek

merev falúnagyerek

1. ábra. A nyomáshullám terjedése és visszaverõdése tágulékony és merev ér-falak esetén (módosítva az 1. hivatkozásból)

A fent említett modell jól magyaráz-za az egészséges fiatal egyén centrálisaortájában mért nyomáshullám jelleg-zetességeit (2. ábra) (5, 6). Az ejek-cióval és csúcsáramlással párhuzamo-san észlelhetõ az elsõ nyomáshullám(P1), amelynek mértékét az ejekciómennyisége mellett a centrális aortatágulékonysága határozza meg, ésamelynek fiziológiai szerepe a szélka-zán funkció ellátása. A centrális nyo-másgörbe diastolés szakaszán a vissza-vert hullám is megjelenik (P2), ami acoronaria keringést támogatja. Csök-kent érfali tágulékonyság esetén, ami-kor a pulzushullám terjedési sebességenagyobb, a visszavert hullám a dias-tole helyett még ugyanazon systolealatt visszaér a szívhez, így a visszavertnyomáshullám „ráépül” az elsõ hul-lámra. Ez egyrészt növeli a centrálispulzusnyomást, ami „ellen” a szívnek asystole alatt dolgoznia kell, másrésztelmarad a visszavert hullám coronaria-keringést támogató hatása, ami ischae-miás események kiváltója lehet. Ez afeltételezett mechanizmus (nagyobbsystolés nyomásterhelés és csökkentdiastolés coronaria keringés) magya-rázhatja a csökkent érfali tágulékony-ság önálló prognosztikus és oki szere-pét cardialis események bekövetkezté-ben. A visszavert hullám következté-ben észlelhetõ relatív nyomásemelke-dést nevezzük augmentációs indexnek.

A pulzushullám alakja a muszkulárisartériákban (a. brachialis, a. femoralis

stb.) hasonló a centrális aortában fel-vett görbéhez képest fiatal egészségesegyénekben (2. ábra). A primer ésvisszavert hullám itt is jól felismerhe-tõ, a fõ eltérés ugyanakkor az, hogy ahullám teljes kilengése, azaz a pulzus-nyomás, a periféria felé növekszik(akár 10-15 Hgmm-rel). A systolés- éspulzusnyomás periféria felé növekvõértékét nevezzük a nyomás amplifiká-ciójának. Az amplifikáció egyrészt aperiféria felé csökkenõ érfali tágu-lékonyság, másrészt a fiatalokban las-sabban visszaverõdõ hullámok ráépü-lésének következménye. Az amplifi-káció mértéke az érfalak merevebbéválásával (pl. idõskorban) csökken,vagy teljesen megszûnhet. Az ampli-fikáció egyik gyakorlati következmé-nye, hogy fiatal, tágulékony érfalúegyénekben a periférián (pl. az a. bra-chialisban) mért systolés nyomás felül-becsüli a centrális systolés értéket és aszívre ható terhelést. További követ-kezmény, hogy az antihypertensiv ke-zelés során az a. brachialisban észleltvérnyomáscsökkenéstõl lényegesen el-térõ mértékû vérnyomásváltozás jelen-het meg a centrális aortában, attól füg-gõen, hogy az adott gyógyszer hogyanbefolyásolja az érfali tágulékonyságot,AIx-t és így az amplifikációt. Idõskor-ban a perifériás vérnyomás jobbanreprezentálja a centrális nyomásviszo-nyokat.

AZ ÉRFALI TÁGULÉKONYSÁGMÉRÉSE

sszikus szerek azért nem csökkentika cardialis eseményeket az epidemioló-giai adatok alapján várható mérték-ben, mert a centrális vérnyomásválto-zás nem volt arányos az a.brachialisban észlelt nyomáscsökke-néssel;

2005; 9 (3-4):157-164. AZ ÉRFALI TÁGULÉKONYSÁG MÉRÉSÉNEK GYAKORLATA ÉS KLINIKAI JELENTÕSÉGE 159

a. brachialis

aorta

idõsfiatal

Hgmm140

140

120

120

100

100

80

80

60

60

Hgmm

PP

P1P1P2

P2�P

systole diastole systole diastole

2. ábra. A nyomásgörbe az aortában és az a. brachialisban, fiatal és idõsegyénben (P1 – primer hullám, P2 – visszavert hullám, PP – pulzusnyomás; �P –augmentáció)

160 TISLÉR ANDRÁS ÉS MUNKATÁRSAI HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

IRODALOM

1. O’Rourke MF, Yaginuma T. Wave reflection and the arterial pulse. Arch Intern Med 1984;144:366-3712. Izzo JL. Arterial stiffness and the sytolic hypertension syndrome. Curr Opininion in Cardiology 2004;19:341-3523. O’Rourke MF, Staessen JA. Clinical applications of arterial stifness: definition and reference values. Am J Hhypertens 2002; 15:426-4444. Nichols WW. Clinical measurement of arterilal stiffness obtained from noninvasive pressure waveforms. Am J Hypertens 2005;18: 3S-10S5. Oliver JJ, Webb DJ. Noninvasive assessment of arterial stiffness and risk of atherosclerotic events. Aterioscler Thromb Vasc Biol

2002;23:554-5666. Mitchell GF. Arterial stiffness and wave reflection in hypertension: pathophysiologic and therapeutic implications. Curr Hypertension Rep

2004;6:436-4417. Davies JI, Sruthers AD. Pulse wave analysis and pulse wave velocity: a critical review of their strengths and weaknesses. J Hypertens 2003;

21:463-4728. Pannier B, Guerin AP, Marchais SJ, Safar ME, London G. Stiffness of capacitive and conduit arteries. Hypertension 2005; 45:592-5969. Benetos A, Waeber B, Izzo J, et al. Influence of age, risk factors, and cardiovascular and renal disease on arterial stiffness: clinical application.

Am J Hypertens 2002; 1:1101-110810. Covic A, Gusbeth-Tatomir P, Goldsmith DJA. Arterial stiffness in renal patients: an update. Am J Kidney Dis 2005;45:965-97711. Woodman RJ, Kingwell BA, Beilin LJ, Hamilton SE, Dart AM, Watts GF. Assessment of central and peripheral arterial stiffness. Am J Hypertens

2005;18:249-26012. Pannier BM, Avolio AP, Hoeks A, Mancia G, Takazawa K. Methods and devices for measuring arterial compliance in humans. Am J Hypertens

2002;15:743-75313. Bland JM, Altman DG. Statistical methods for assessing agreement between two methods of clinical measurement. Lancet 1986;13:307-31114. Wilkinson IB, Fuchs SA, Jansen IM, et al. Reproducibility of pulse wave velocity and augmentation index measured by pulse wave analysis. J

Hypertens 1998;16:2079-208415. Van Bortel LM, Duprez D, Stamans-Kool MJ et al. Clinical applications of arterial stiffness, task force III: recommendations for user procedures.

Am J Hypertens 2002;15:445-45216. McEniery CM, Hall IR, Qasem A, Wilkinson IB, Cockcroft JR. Normal vascular ageing: differential effects on wave reflection and aortic pulse wave

velocity. J Am Coll Cardiol 2005;46:1753-176017. Mitchell GF, Parise H, Benjamin EJ, et al. Changes in arterial stiffness and wave reflection with advancing age in healthy men and women.

Hypertension 2004;43:1239-124518. North KE, MacCluer JW, Devereux RB, et al. Heritability of carotid artery structure and function: the Strong Heart Family Study. Arterioscler

Thromb Vasc Biol 2002;22:1698-170319. Laurent S, Boutouyrie P, Lacolley P. Structural and genetic bases of arterial stiffness. Hypertension 2005;45:1050-105520. Weber T, Auer J, O’Rourke MF, et al. Arterial stiffness, wave reflections, and the risk of coronary artery disease. Circulation 2004;109:184-18921. Blacher J, Asmar R, Djane S, London G, Safar MF. Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients.

Hypertension1999; 33:1111-111722. Nürnberger J, Keflioglu-Schreiber A, Opazo Saez AM, Wenzel RR, Philipp T, Schäfers RF. Augmentation index is associated with cardiovascular

risk. J Hypertens 2002; 20:2407-241423. Blacher J, Guerin A, Pannier B, et al. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal renal disease. Circulation 1999; 99:2434-243924. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovacular mortality in hypertensive

patients. Hypertension 2001; 37:1236-124125. Shoji T, Emoto M, Shinohara K, et al. Diabetes mellitus, aortic stiffness, and cardiovascular mortality in end-stage renal disease. J Am Soc

Nephrol 2001;12:2117-212426. Meaume S, Benetos A, Henry OF, Rudnichi A, Safar ME. Aortic pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality in subjects >70 years of

age. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21:2046-205027. Guerin AP, Blacher J, Pannier B, et al. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patient in end-stage renal failure. Circulation 2001;

103:987-99228. Safar ME, Blacher J, Pannier B, et al. Central pulse pressure and mortality in end-stage renal disease. Hypertension 2002; 39:735-738

2005; 9 (3-4):157-164. AZ ÉRFALI TÁGULÉKONYSÁG MÉRÉSÉNEK GYAKORLATA ÉS KLINIKAI JELENTÕSÉGE 161

29. Cruickshank K, Riste L, Andrson SG, et al. Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance.Circulation 2002; 106:2085-2090.

30. Boutouyrie P, Tropeano AI, Asmar R, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients.Hypertension 2002;39:10-15

31. Laurent S, Katshian S, Fassot C, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of fatal stroke in esential hypertension. Stroke2003;34:1203-1206

32. Shokawa T, Imazu M, Yamamoto H, Toyofoku M, et al. Pulse wave velocity predicts cardiovascular mortality: findings from the Hawaii-Los Ange-les-Hirosima study. Circulation Journal 2005;69:259-264

33. Sutton-Tyrell K, Najjar SS, Boudreou RM, et al. Elevated aortic pulse wave velocity, a marker of arterial stiffness, predicts cardiovascular eventsin well-functioning older adults. Circulation 2005;111:3384-3390

34. London GM, Blacher J, Pannier B, Guerin AP, Marchais SJ, Safar ME. Arterial wave reflections and survival in end-stage renal failure.Hypertension 2001;38:434-438

35. Chirinos JA, Zambrano JP, Chakko S, et al. Aortic pressure augmentation predicts adverse cardiovascular events in patient with establishedcoronary artery diasease. Hypertension 2005;45:980-985

36. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes.Principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006;113: published online before print February 13,2006, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.595496

37. Van Bortel LMAB, Struijker-Boudier HAJ, Safar ME. Pulse pressure, arterial stiffness, and drug treatment of hypertension. Hypertension2001;38:914-921

38. Safar ME, London GM. Therapeutic studies and arterial stifness in hypertension: recommendations of the European Society of Hypertension.2000;18:1527-1535

39. Morgan T, Lauri J, Bertram D, Anderson A. Effect of different antihypertensive drug classes on central aortic pressure. Am J Hypertens2004;17:118-123

40. London GM, Asmar RG, O’Rourke M, Safar ME. Mechanism(s) of selective systolic blood pressure reduction after a low-dose combination ofperindopril/indapamide in hypertensive subjects: comparison with atenolol. J Am Coll Cardiol 2004;43:92-99

41. Rajzer M, Klocek M, Kawecka-Jaszcz K. Effect of amlodipine, quinapril, and losartan on pulse wave velocity and plasma collagen markers inpatients with mild-to-moderate arterial hypertension. Am J Hypertens 2003;16:439-444.

42. Mitchell GF, Lacourcière Y, Arnold MO, Dunlap ME, Conlin PR, Izzo JL. Changes in aortic stiffness and augmentation index after acute convertingenzyme or vasopeptidase inhibition. Hypertension 2005; 46:1111-1117.

43. Stokes GS, Barin ES, Gilfillan KL. Effects of isosorbid mononitrate and AII inhibition on pulse wave reflection in hypertension. Hypertension2003; 41:297-301.

44. Stokes GS, Bune AJ, Huon N, Barin ES. Long-term effectiveness of extended-release nitrate for the treatment of systolic hypertension.Hypertension 2005; 45:380-384.

45. Susic D, Varagic J, Ahn J, Frohlich ED. Crosslink breakers: a new approach to cardiovascular therapy. Curr Opin Cardiol 2004; 19:336-340.46. Takenaka T, Suzuki H. New strategy to attenuate pulse wave velocity in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2005; 20:811-816.

BEVEZETÉS

Az étrend megváltoztatása alapvetõfeladat számos betegség kezelésében,vagy megelõzésében, így pl. krónikusveseelégtelenségben a fehérjebevitelkorlátozása szükséges vagy dyslipid-aemiában, amikor a zsírok, elsõsorbana telített zsírok bevitelének csökkenté-se a terápia elsõ lépése. Az elmúlt évek-ben a táplálkozástudománnyal foglal-kozó szakemberek ajánlása alapján, ar-ra törekszünk, hogy a kalóriabevitel-nek a zsírok kevesebb mint 30%-át

(diétában <20%) tegyék ki, ezen be-lül, pedig a telítetlen zsírsavak (az egy-szeresen telítetlen olajsav és a többszö-rösen telítetlen n-6 és n-3 zsírsavak)arányának növelése javasolt.

Az esszenciális többszörösen telítet-len zsírsavakat 1929-ben fedezték fel,azonban étrendi szerepükkel és fizio-lógiás hatásaik vizsgálatával csak többévtizeddel késõbb kezdtek el foglal-kozni. Sinclair, egy angol fiziológusvolt az, aki felvetette, hogy az n-3 ésn-6 sorozatba tartozó többszörösentelítetlen zsírsavak fiziológiás hatásai


Az n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak potenciálisszerepe a krónikus vesebetegek kezelésében

The possible role of n-3 polyunsaturated fatty acids in the treatment of chronic

renal failure

Varga ZsuzsaDEOEC I. Sz. Belgyógyászati Klinika, Nephrológiai Tanszék


Levelezési cím:Dr. Varga ZsuzsaDEOEC I. Sz. Belgyógyászati Klinika4032 DebrecenNagyerdei krt. 98.

ÖSSZEFOGLALÁS A tengeri halakban található n-3 (vagy �-3) többszörösen telítetleneikozapentaénsav (EPA) és dokozahexaénsav (DHA), valamint egyes növényi olajokbantalálható alfa-linolénsav (ALA) lipidszint-csökkentõ és kardioprotektív hatását primer ésszekunder prevenciós tanulmányok igazolják. Krónikus vesebetegekben az n-3 zsírsavakterápiás alkalmazásáról nagy epidemiológiai vizsgálat nem készült, azonban a halolajadását követõen a számos kedvezõ hatásról olvashatunk az irodalomban, mint pl. aszérumlipidprofil kedvezõ irányú változása (triglicerid, koleszterin, LDL-C szint csökkenéseés a HDL szint novekedése) vagy a veseromlás sebességének lassulása. Hosszú távú,prospektív, nagy beteganyag bevonásával végzett klinikai vizsgálat szükséges azonban azn-3 zsírsav kezelés hatásainak bizonyítására ebben a beteg csoportban.

Kulcsszavak: n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak, veseelégtelenség, kezelés, cardio-vascularis védelem

SUMMARY Cardioprotective action of n-3 polyunsaturated fatty acids such as eicosa-pentaenoic (EPA) and docosaxexaenoic (DHA) acid in fish and alfa-linolenic acid (ALA) inplants was demonstrated in some primer and secunder clinical trials. In chronic renalfailure large, epidemiological and clinical study was not performed, but in many cases insmaller groups of patients, some advantageous effects of fish oil therapy had beendemonstrated. Fish oil therapy modified lipid profile (TG, Chol, LDL-c decreased andHDL-C increased) and decreased progression of renal disease, without adverse effects.However, it would be necessary to perform a long term and prospective clinical trials toidentify advantages of fish oil and ALA treatment in chronic renal failure patients.

Key-words: n-3 polyunsaturated fatty acids, chronic renal failure, treatment, cardio-vascular protection

RÖVID TARTALOM

BevezetésZsírsavak szerkezete és a nómenklatúrájan-3 többszörösen telítetlen zsírsavak ha-

tásai: epidemiológiai vizsgálatokZsírsaveltérések krónikus veseelégtelen-

ségben szenvedõ betegekbenn-3-zsírsav-kezelés hatása a lipidparamé-

terekre uraemiás betegekbenn-3-zsírsavak egyéb hatásai vesebete-

gekbenn-3 többszörösen telítetlen zsírsavak és

az IgA-nephropathian-3 többszörösen telítetlen zsírsavak ha-

tása vesetranszplantációt követõenNövényi eredetû n-3 többszörösen telítet-

len zsírsavak: az ALAAz n-6 és n-3 többszörösen telítetlen

zsírsavak eltérõ fiziológiai hatásai: aprosztaglandinok és leukotriének sze-repe

n-6 és n-3 zsírsavak „optimális” aránya atáplálékban

n-3 növényi ALA és a tengeri halakbantalálható EPA és DHA napi mennyisé-ge

különböznek egymástól. Sõt a grön-landi eszkimóknál tett látogatásai alap-ján, elsõként vetette fel a gyakori hal-fogyasztás kardioprotekív szerepét.Azt tapasztalta ugyanis, hogy a grön-landi eszkimók között kevés a szívbe-teg és igen ritka az arcus senilis. Táp-lálkozásukat a nyugati típusú táplálko-zással összehasonlítva a halfogyasztásgyakoriságának különbözõségét is-merte fel (1).

Több év telt el azonban amígDyerberg és Bang vizsgálataikban meg-erõsítették, hogy a grönlandi eszki-móknál az ischaemiás szívbetegség rit-ka elõfordulásának hátterében valóbana plazma lipidek zsírsav-összetételéneka „nyugati típusú” étrenden élõkétõlvaló különbözõsége állhat. Ez az elté-rés annak következménye, hogy azeszkimók többszörösét fogyasztják azn-3 többszörösen telítetlen zsírsavakattartalmazó halaknak, mint a „nyugatitípusú” étrenden élõk (2, 3).

ZSÍRSAVAK SZERKEZETEÉS A NÓMENKLATÚRÁJA

A zsírsavak hosszú szénláncú szén-hidrogének, amelyek egyik végén egymetil (-CH3), a másik végén egykarboxil- (-COOH) csoport található(1. táblázat). A molekula metilcso-portot tartalmazó vége omega ()vagy n, míg a kabroxil vége delta ()elnevezésû. A zsírsavak neve lehet tri-viális (pl. olajsav) és a kémiai (okta-dekánsav – octadecanoic acid). A zsír-savak lehetnek telítettek, amikor min-den szénatom között egyes kötés vanés lehetnek telítetlenek. Azokat a zsír-savakat, amelyekben egy kettõs kötésvan egyszeresen telítetlen (mono-unsaturated fatty acid: MUFA), ame-lyekben kettõ vagy kettõnél több ket-tõs kötés van többszörösen telítetlen(polyunsaturated fatty acid: PUFA)zsírsavaknak nevezzük. A többszörö-sen telítetlen zsírsavak elnevezése vagyaz omega végtõl számított elsõ kettõs

kötés helyzete szerint vagy kémiai no-menklatúra szerint a delta-végtõl tör-ténik (1. táblázat, zárójelben szerepel akémiai név).

Táplálkozástudományi szempont-ból a metilcsoporttól kezdõdõ számo-zás az elterjedt. Az elsõ kettõs kötéshelyzete alapján ennek megfelelõen, atöbbszörösen telítetlen zsírsavakat kétcsoportba soroljuk: n-6 vagy �-6többszörösen telítetlen zsírsavak,amelyekben az elsõ kettõs kötés az nvagy �-végtõl számítva a 6-7 szén-atom között van, ezek közé tartoznakaz esszenciális 18 szénatomot tartal-mazó zsírsavak (linoleinsav C18:2n-6és linolénsav, C18:3n-6), valamint abelõlük lánchosszabbítással és desza-turációval keletkezõ arachidonsav(C20:4n-6). A másik csoportjukat azn-3 vagy �-3-zsírsavak jelentik, ame-lyekben az elsõ kettõs kötés az n vagy�-végtõl számított 3-4 szénatom kö-zött van, ezek közé tartozik a tengerihalakban található EPA (eikozapenta-

166 VARGA ZSUZSA HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

1. táblázat

A zsírsavak szerkezete és elnevezése

Telített zsírsavak Mirisztinsav (C14:0, tetradekánsav, tetradecanoic acid)CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH

Palmitinsav (C16:0, hexadekánsav, hexadecanoic acid)CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH

Sztearinsav (C18:0, oktadekánsav, octadecanoic acid):CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH

Egyszeresen telítetlen zsírsavak Palmitoleinsav (16:1, cis-9 hexadecenoic acid)CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH

Olajsav (C18:1, cisz-9 oleinsav, cis-9 octadecenoic acid)CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH

Többszörösen telítetlen zsírsavak n-6 család n-6 Linoleinsav, linolsav (C18:2, all-cis 9,12 octadecadienoic acid)CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH

n-6 �-Linolénsav (C18:3, all-cis 6,9,12 octadecatrienoic acid)CH3-CH2- CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2- COOH

n-6 Dihomo-gamma-linolénsav (C20:3, all-cis 8,11,14 eicosatrienoic acid)CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH-CH-CH2-CH2-CH2-COOH

n-6 Arachidonsav (C20:4, all-cis 5,8,11,14 eicosatetraenoic acid):CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-COOH

n-3 család n-3 Alfa-linolénsav (C18:3, all-cis 9,12,15 octadecatrienoic acid)CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH

n-3 Eikozapentaénsav (C20:5, cis 5,8,11,14,17 eicosapentaenoic acid):CH3-CH2-CH=CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-COOH

n-3 Dokozahexaénsav (C22:6, cis-4,7,10,13,16,19 docosahexaenoic acid):CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH2-COOH

énsav, C20:5n-3) és DHA (dokoza-hexaénsav, C22:6n-3), a kevésbé is-mert DPA (dokozapentaénsav,C22:5n-3), valamint a növényi erede-tû ALA (alfa-linolénsav, C18:3n-3).

N-3 TÖBBSZÖRÖSEN TELÍTETLENZSÍRSAVAK HATÁSAI:EPIDEMIOLÓGIAI VIZSGÁLATOK

Dyerberg és Bang grönlandi eszki-móknál leírt megfigyelései alapján (2,3), az Egyesült Államokban, az 1970-es években két nagy primer prevencióstanulmányt indítottak. Mindkét vizs-gálat célja az n-3 zsírsavak kardio-protektív hatásának tanulmányozásavolt. Az egyikben a halfogyasztás, azazaz EPA és DHA bevitel gyakoriságá-nak (US Physicians’ Health Study), amásikban a növényi eredetû ALA-fogyasztás (US Nurses’ Health Study)gyakoriságának és a hírtelen szívhalál,a nem fatális akut myocardialisinfarctus (AMI) és az ischaemiás szív-betegség kialakulása közti kapcsolatvizsgálata volt (4, 5). A legfontosabbmegállapítások a következõk:

• US Physicians’ Health Study (4): atanulmányban 20 551 férfi orvosvett részt. Életkoruk a vizsgálat in-dításakor 40–84 év között változottés a résztvevõknek korábban nemvolt myocardialis infarctusuk, ce-rebrovascularis és malignus megbe-tegedésük. Kérdõíven rögzítették ahalfogyasztás gyakoriságát. 11 éveskövetés után megállapították, hogya heti 1 alkalommal történõ halfo-gyasztás a hírtelen szívhalál kialaku-lását 51%-kal csökkentette. A heti1-nél többszöri halfogyasztás nemcsökkentette tovább sem a hírtelenszívhalál kialakulásának rizikóját,sem a teljes cardiovascularis morta-litást. Kimutatták azonban azt is,hogy a heti egyszeri halfogyasztás-nak csak azokban az egyénekbenvolt kardioprotektív hatása, akikneklegalább egy rizikófaktoruk (túl-súly, hypertonia stb.) volt (4).

• US Nurses’ Health Study (5):1976–1990 között végzett tanul-mányba 76 283, 30–55 év közöttinõt vontak be. A stroke, az akut

myocardialis infarctus és a cardio-vascularis megbetegedés kizárási okvolt. A vizsgálatban a növényi ere-detû alfa-linoleinsav- (ALA) fo-gyasztás gyakoriságának hatásátvizsgálták az ischaemiás szívbeteg-ség és a hírtelen szívhalál kialakulá-sára. Az ALA-bevitel szempontjá-ból öt csoportot alkottak (0,71g/nap a legalacsonyabb és 1,36g/nap a legmagasabb ALA-bevitelûcsoport). A táplálkozási szokásokravonatkozó kérdõívet kétévente töl-tötték ki a vizsgálatban résztvevõk.Megállapították, hogy a nagyobbmennyiségû ALA-fogyasztás csök-kentette a fatális ischaemiás szívbe-tegség kialakulásának gyakoriságát.A legkedvezõbb eredményeketazokban a nõkben találtak, akik ma-gas E-vitamin-tartalmú növényieredetû olajokat, pl. szója olaj, fo-gyasztottak. Ez utóbbi kedvezõ ha-tása feltételezhetõen a szója magasfitoösztrogén-tartalmával is össze-függésbe hozható (5).

Szekunder prevencióban néhány na-gyobb tanulmányban a következõeredmények születtek:

• Diet and Reinfarction Trial(DART): az egyik legkorábbi sze-kunder prevenciós vizsgálat volt.2033 akut myocardialis infarctuson(AMI) átesett, férfi beteget vontakbe a vizsgálatba és 24 hónapig kö-vették a sorsukat. A betegek diétástanács alapján választhatták meg ét-rendjüket, amelyben vagy a heti 2halétel, vagy a magas rosttartalmúételek fogyasztásának növelését ja-vasolták. Megállapították, hogyazok között a betegek között, akik a2 halétel/hét diétát választották (ésbetartották), 29%-kal alacsonyabbvolt a kétéves totál mortalitás. Az ét-rendi változtatás azonban nem be-folyásolta az újabb infarctus ésischaemiás szívbetegség okozta ha-lálozási rátát (6).

• GISSI Prevenzione Trial: Olaszor-szágban végzett multicentrikus vizs-gálat volt, amelyben 11 324 AMI-nátesett beteget vontak be. 48 hóna-pos követési idõ után, megállapítot-ták, hogy azon betegek között, akika diétás tanács szerinti napi megkö-

zelítõleg 1 g halolaj fogyasztását be-tartották, a totál mortalitás 20% és ahírtelen szívhalál 30%-kal kisebbgyakorisággal fordult elõ, mint ahalolaj terápiában nem részesült be-tegekben (7).

• Lyon Diet Heart Study: 1988–1992között 607 AMI-n átesett betegetvontak be a vizsgálatba, akiknekmediterrán étrendet javasoltak (nö-vényi ALA-ban és halban gazdag).27 hónapos követési idõ után azt ta-lálták, hogy a mediterrán étrendetbetartók között, a többi beteghezviszonyítva a hírtelen szívhalál elõ-fordulása 6 volt a 19-hez, a nem fa-tális AMI kialakulása 8 volt a25-höz képest, és az összes végpon-tot figyelembe véve: 95 eset fordultelõ a mediterrán étrenden élõk kö-zött, a többi betegben talált 180esethez képest (8).

Meg kell jegyeznünk, hogy a DARTés a GISSI tanulmányban a betegek ál-lapotát évekkel késõbb a újra megvizs-gálták. Azt találták, hogy a hosszú távú(>2 év) mortalitást az étrendi változ-tatások nem befolyásolták szignifikánsmértékben (9, 10).

ZSÍRSAVELTÉRÉSEK KRÓNIKUSVESEELÉGTELENSÉGBENSZENVEDÕ BETEGEKBEN

Krónikus veseelégtelenségben szen-vedõ betegekben a gyakori lipidabnor-malitások mellett (emelkedett szérum-triglicerid-, LDL-koleszterin-, Lp(a)-és csökkent HDL-koleszterin-szint),változás következik be a plazmalipidekés lipoproteinek zsírsav-összetételébenis. Hemodialízis-programban kezeltbetegekben (11) és IgA-nephropa-thiában (12) a többszörösen telítetlenzsírsavak mennyiségének csökkenésétfigyelték meg. A telített és az egyszere-sen telítetlen zsírsavak egymáshoz valóarányát pedig a hyperlipidaemia sú-lyossága befolyásolta. Azokban ahemodializált betegekben, akikben aszérumlipidértékek közel a normáltar-tományba estek, a telített zsírsavakmennyiségének növekedése, míg sú-lyos hyperlipidaemiában az egyszere-sen telítetlen zsírsavak, ezen belül az

2005; 9 (3-4):165-174. AZ N-3 TÖBBSZÖRÖSEN TELÍTETLEN ZSÍRSAVAK POTENCIÁLIS SZEREPE ... 167

atherogen palmitoleinsav (C16:1)mennyiségének növekedése figyelhetõmeg (11). Ezek a változások hasonló-ak a nem vesebeteg dyslipidaemiás éscardiovascularis megbetegedésbenszenvedõ betegekben talált eltérések-hez (13-15). Ez utóbbi esetekben ahalolaj- és/vagy ALA-terápia, kedvezõhatásúnak bizonyult a totál cardiovas-cularis moratlitás szempontjából(1-8), így jogosan vetõdik fel, hogy azn-3-PUFA-kezelés elõnyös lehet a ve-sebetegek számára is.

N-3-ZSÍRSAV-KEZELÉS HATÁSAA LIPIDPARAMÉTEREKREURAEMIÁS BETEGEKBEN

Az 1990-es évektõl kezdõdõen többklinikai tanulmány született krónikusvesebetegekben is az n-3-PUFA, elsõ-sorban a halolaj- (EPA és DHA) terá-pia hatásának vizsgálatára. Közösprobléma azonban, hogy a tanulmá-nyok általában kevés beteg bevonásá-val, különbözõ típusú vesebetegség-ben, különbözõ halolajdózisok alkal-mazása mellett, többnyire rövid ideigtartó vizsgálat eredményeit mutatjákbe. Az n-3-zsírsav-terápia alkalmazásasorán azonban egy kedvezõ irányú ha-tást minden vizsgálatban megfigyel-tek, nevezetesen a szérumlipidértékekváltozása.

Capelli és mtsai tíz, konzervatív keze-lésben részesülõ krónikus vesebeteg-nek egy éven át, napi 3,4 g dózisbanadott halolajkészítményt (EPA ésDHA). Megállapították, hogy a keze-lés hatására csökkent a szérumtrigli-cerid- (TG) és az apoB-koncentráció,amelyek a vizsgálat indításakor a nor-máltartomány felsõ határát meghala-dó értékek voltak (16). Hasonló ered-ményekrõl számoltak be hemodialízis-programban kezelt vesebetegek eseté-ben, már két hónapos 1,5 g/nap hal-olaj (n-3) vagy 1,5 g/nap kukoricaolaj(n-6) adását követõen. Mindkét olajhatására szignifikánsan emelkedett aszérumban a HDL-C-koncentráció,csökkent a szérum LDL-C-koncentrá-ció, azonban a szérum-TG csak ahalolajkezelésben részesülõkben csök-kent szignifikáns mértékben (17). Egymásik vizsgálat eredményei szerint,

hemodialízis-programban kezelt vese-betegekben, három hónapig tartó, 1,8g/nap dózisú nagytisztaságú EPA-(>91%) kezelést követõen a szérumtotálkoleszterin- és TG-szintek szigni-fikáns csökkenése mellett, a plazmaoxidált LDL és remnant lipoproteinkoncentrációjának szignifikáns csök-kenését is megfigyelték (18). Kimu-tatták továbbá, hogy a hypertriglyce-ridaemiás, hemodialízis programbankezelt betegekben két hónapig tartó2,5 g/nap halolaj-terápia után, az LDLin vitro oxidatív rezisztenciája nemváltozott, míg a hypertriglyceridaemiajelentõsen mérséklõdött (19). Ezutóbbi két tanulmány eredményeibõlazt a fontos következtetést vonhatjukle, hogy az n-3 PUFA terápia nemokoz oxidatív stressz fokozódást a HDbetegekben.

N-3-ZSÍRSAVAK EGYÉB HATÁSAIVESEBETEGEKBEN

A szérumlipidprofil kedvezõ irányúváltozása mellett, az n-3- PUFA-terá-pia során egyéb, kedvezõ változásokatis leírtak vesebetegekben. A még épvesefunkcióval rendelkezõ, protein-uriás, glomerulonephritises betegek-ben, három hónapos 1,65 g/napn-3-PUFA- (18% EPA, 22,5% DHA)kezelés után a vesefunkciók romlásá-nak lassulását figyelték meg. A halolaj-terápia hatására sem a proteinürítés,sem a kreatininclearance nem válto-zott. Emelkedett a HDL-C-, csökkentaz LDL-C koncentráció és csökkent avizeletben a tubularis sejtek károsodá-sát jelzõ NAGáz-kiválasztás (20).

Capelli és mtasi az n-3 OUFA terápiasorán a lipidprofil kedvezõ irányú vál-tozása mellett, megállapították, hogy alymphocyták spontán és stimulációtkövetõ TNF-�, IL-1 és IL-2 termeléseis csökkent, szignifikáns mértékbenlassult a vesefunkció romlása a kont-rollcsoportban talált progresszív rom-láshoz képest. Azaz a halolaj-terápiakedvezõen befolyásolta az immun-rendszert és csökkentette a veseelégte-lenség progresszióját is (16).

Schmitz és mtsai (21) a halolajterápiahatását egy kettõs-vak, randomizáltprospektív tanulmányban vizsgálták a

hemodialízis során vérnyerésre hasz-nálatos mûér (politetrafluoroetiléngraft) thromboticus elzáródásánakelõfordulási gyakoriságára. A betegekfele 4,0 g/nap halolaj (n-3 EPA ésDHA, 80%), a betegek másik fele pe-dig napi 4,0 g/nap kukoricaolaj-keze-lésben részesült. Mindkét olaj 2 mg/gE-vitamint tartalmazott. Eredményeikszerint a graft túlélés szignifikánsannagyobb volt a halolaj-terápiában ré-szesülõkben, mint a korábbi azonosidõszakra vonatkoztatott átlag érték(önkontroll), és mint az azonos idõ-szakban kukoricaolaj-készítményt sze-dõ betegekben (75,6% vs 14,9%).Ezen túlmenõen szignifikánsan csök-kent a systolés és diastolés vérnyomásértéke a halolajjal kezelt csoportban ésszignifikánsan megváltozott a throm-bocyták plazmamembránjának zsír-sav-összetétele, csökkent az arachi-donsav és megnõtt az EPA-, a DPA-és a DHA-koncentráció a kontrollok-ban mérthez képest (21).

Egy másik tanulmányban a szívfrek-vencia javulását mutatták ki 12 heteshalolajkezelést (5,2 g/nap) követõen(22), azonban az ALA-kezelésneknem volt ilyen hatása (23).

N-3 TÖBBSZÖRÖSEN TELÍTETLENZSÍRSAVAKÉS AZ IgA-NEPHROPATHIA

A halolaj-terápia hatását IgA-neph-ropathiában több tanulmányban vizs-gálták (24-27). Az eredmények nemvoltak egyértelmûek. Két tanulmány-ban, amelyben 32 (24), illetve 37 be-teget (25) vontak be és osztottak kétcsoportra, a halolaj-terápia nem bizo-nyult hatásosnak a betegség prog-ressziójának csökkentése szempontjá-ból. A Mayo Klinikán 106 fõ bevoná-sával készült kontrollált klinikai vizs-gálatban 2 éves követési periódus vé-gén viszont azt találták, hogy a halolajterápiában részesülõ IgA-nephropa-thiás betegekben, kisebb számban ala-kult ki végstádiumú veseelégtelenség(p<0,02) és többnél maradt stabil avesefunkció, mint a halolaj kezelésbennem részesült, kontroll betegcsoport-ban (26). Donadio összehasonlítottanégy tanulmány eredményeit megálla-


pította, hogy az n-3 zsírsav-kezelés ha-tásosságának megítélése szempontjá-ból figyelembe kell venni az IgA-nephropathiás betegekben a társultbetegségeket, elsõsorban a hyperto-niát, amely a vesefunkciók romlásátgyorsítja a progresszív vesebetegsé-gekben, a gyógyszeres kezelés típusát(ACE-gátlók, kortikoszteroidok stb.),valamint a proteinuria súlyosságát is(27).

N-3 TÖBBSZÖRÖSEN TELÍTETLENZSÍRSAVAK HATÁSA VESE-TRANSZPLANTÁCIÓT KÖVETÕEN

Az n-3 többszörösen telítetlen zsír-sav kezelés eredményei transzplantáci-ót követõen sem mutatnak egységesképet. Butani és mtsai ismertetik egyfiú esetét, akinél, 12 éves korban dif-fúz proliferatív glomerulonephritisfejlõdött ki, majd sikeres vesetransz-

plantáció történt. A transzplantációután 2 évvel IgA-depozitokat mutatómesangialis proliferatív IgA-nephro-pathia alakult ki a betegben. Pred-nisolon-kezelés mellett, a következõnyolc évben fokozatosan micro-haematuria és nem nephroticus mérté-kû proteinuria fejlõdött ki (1-3 g/nap). A csontmineralizáció a kor-tikoszteroid-kezelés következtébenolyan mértékben romlott, hogy aszteroiddózist csökkenteni kellett. Ek-kor kezdték el a halolaj-terápiát. Na-ponta két alkalommal 6 g halolaj (MaxEPA) adása mellett, prednisolont két-naponta, 15 mg egységben kapott egyéven keresztül beteg. Már 8 héttel ahalolaj-terápia megkezdése után aproteinuria csökkent (0,334 mg/nap),és az 1 éves kontroll során végzett a vi-zeletvizsgálat eredménye szerint meg-szûnt a microhaematuria (28).

Egy másik tanulmányban egy évvela vesetranszplantáció után részesítet-ték halolaj-kezelésben a betegeket.

Három hónapos kezelést követõenmegállapították, hogy a halolaj hason-ló mértékben csökkentette a szérumkoleszterin- és trigliceridszintjeit, minta kisdózisú simvastatin- (10 mg/nap)kezelés (29). Közvetlenül a transz-plantációt követõen alkalmazott hal-olaj-terápia azonban nem csökkentetteaz akut rejekciók számát, és nem javí-totta a graft túlélését, bár a szérum-triglicerid-szinteket jelentõsen csök-kentette (30).

Az eredmények ismeretében feltéte-lezhetjük, hogy a halolaj-terápiánaktranszplantációt követõen is van leg-alább egy elõnyös hatása: a lipidszint-csökkentés.

NÖVÉNYI EREDETÛ N-3TÖBBSZÖRÖSEN TELÍTETLENZSÍRSAVAK: AZ ALA

Meglepõ, hogy vesebetegekben anövényi eredetû n-3 többszörösen te-


COOH

COOH

hatásaik

n-3 zsírsavak

alfa-linolénsav ALA)18:3n-3

eikozapentaénsav (EPA)20:5n-3

5. sorozatLT

4. sorozatLT

3. sorozatPG TV

2. sorozatPG TV

dokozahexanénsav (DHA)20:6n-3

n-6 zsírsavak

linoleinsav18:2n-6

dihomo-gamma-linolénsavC20:3n-6

1. sorozatP6 TX

COX

COX

LPOX

LPOX

hatásaik

arachidonsav (AA)20:4n-6

alpha-linolenic acid

linolenic acid

- antiinflammatorikus- nem immunszuppresszív- antiaggregációs- antitrombotikus

- proinflammatorikus- immunszuppresszív- proaggregációs- trombotikus

1. ábra. Az n-6 és n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak átalakulásai, a képzõdött termékek, legfontosabb hatásaik.COX: ciklooxigenáz; LPOX: lipoxigenáz; PG: prosztaglandinok; LT: leukotriének

lítetlen zsírsavak hatásait csak néhányesetben és elsõsorban állatmodellbenvizsgálták (31, 32), így az ALA alkal-mazására nincsenek használható iro-dalmi adatok krónikus vesebetegek-ben.

Ugyanakkor, az n-3 többszörösentelítetlen zsírsavak, ezeken belül azALA fontosságát, alátámasztja azAmerican Heart Association 1998-ban, 36 ország bevonásával végzettvizsgálata. A „Heart and StrokeStatistical Updata” szerint férfiakbanFranciaországban igen alacsony a car-diovascularis mortalitás, ennél csak Ja-pánban kedvezõbbek az adatok, míg anõk között egyértelmûen Franciaor-szágban találták a legkisebb cardio-vascularis mortalitást (33). Mindkétországban n-3-zsírsavakban gazdag atáplálék, a tengeri halak, Franciaor-szágban a zöldségek, gyümölcsök és azantioxidáns, polifenolokban gazdagvörös borok, Japánban a szójatermé-kek fogyasztása általánosan elterjedt alakosság körében.

AZ N-6 ÉS N-3 TÖBBSZÖRÖSENTELÍTETLEN ZSÍRSAVAK ELTÉRÕFIZIOLÓGIAI HATÁSAI:A PROSZTAGLANDINOK ÉSLEUKOTRIÉNEK SZEREPE

Az n-6 és n-3 többszörösen telítet-len zsírsavak fiziológiás körülmények

között ellentétes hatásúak, melyneklegfõbb oka, hogy az n-6 és n-3 több-szörösen telítetlen zsírsavak átalakulá-saik során kompetícióban vannak egy-mással, ugyanazon enzimekért verse-nyeznek, azonban szerkezetileg (és en-nek következtében, hatásaiban) külön-bözõ a végtermékekké alakulnak át (1.ábra).

Az n-6 esszenciális zsírsavakból (li-noleinsav és linolénsav) lánchoszzab-bítással dihomo-gamma-linolénsav(DLGA) keletkezik (C20:3n-6),amely tovább alakul arachidonsavvá(20:4n-6). Az arachidonsav a jól is-mert arachidonsav-körben a ciklooxi-genáz (COX) és lipoxigenáz (LPOX)enzimek segítségével a 2. sorozatbatartozó prosztaglandinokká (PGE2,PGF2�), tromboxánokká (TXA2) il-letve a 4. sorozatba tartozó leuko-triénekké (LTA4, LTB4, LTC4) ala-kul át (1. ábra). Az n-6 zsírsavakbólképzõdött PGE2, TXA2 és a leuko-triének gyulladásos mediátorok,thrombocytaaggregációt és vazokon-strikciót okozó hatással rendelkeznek.Az LTA4 elsõdlegesen a neutrophi-lekben képzõdik, ahol rövid idõn belültovább alakul (LTB4, LTC4 ésLTE4). Ezek a termékek stimulálják aneutrophileket (degranulációt, oxigéneredetû reaktív gyökök termelését,foszfolipáz-A2 aktiválását, arachidon-sav-termelés fokozódását váltják ki).Az LTC4 és LTE4 broncho-

konstrikciót, vazokonstrikciót, sima-izom-sejtek konstrikcióját váltják ki,fokozzák a kapillárispermeabilitást (pl.oedema kialakulása) (1. ábra).

Ugyanezen enzimek segítségével, azn-3 alfa-linolénsavból (18:3n-3), lánc-hosszabbítással és deszaturációvaleikozapentaénsav (C20:5n-3) keletke-zik. A COX és LPOX enzimek segítsé-gével az EPA a 3. sorozatba tartozóprosztaglandinokká (PGE3), proszta-ciklinné, illetve az 5. sorozatba tartozóleukotriénekké alakul át, melyekthrombocytaaggregációt gátolnak ésnincs gyulladásos mediátor szerepük(1. ábra).

Az n-3 zsírsavak antiatherogen hatá-sai röviden összefoglalva (2. táblázat),tehát arra vezethetõk vissza, hogycsökkentik számos olyan mediátorképzõdését, amelyek atherogen[TXA2, Lp(a)] vagy thromboticus(fibrinogén, PAF, PDGF) hatássalrendelkeznek és fokozzák az anti-thromboticus (posztaciklin, tPA) vagyvazodilatációs hatással rendelkezõ(NO) molekulák szintézisét. Egyúttala lipidszinteket is kedvezõ irányba vál-toztatják meg (2. táblázat). Ezen hatá-sok annak tulajdoníthatók, hogy azn-3-zsírsavak gátolják az arachidonsavképzõdését, valamint az arachidonsavtovább alakulását (PGE2, TXA2 stb.)annak révén, hogy ugyanazokat az en-zimeket (COX és LPOX) használjáksaját metabolizmusukban (34).


2. táblázat

n-3 többszörösen telítetlen zsírsavak hatása az atherosclerosis mediátoraira

Mediátor Funkció n-3 hatása

Arachidonsav Eikozanoid (PG2, TX2, LT4) prekurzor �

Tromboxán A2 Thrombocytaaggregáció, vazokonstrikció �

Prosztaciklin, tromboxán A3 Kivédi a thrombocytaaggregációt, vazodilatáció �

Szöveti plazminogén aktivátor (tPA) Fokozza a fibrinolízist �

Fibrinogén Véralvadási faktor �

Thrombocytaaktiváló faktor (PAF) Thrombocytaaggregáció �

Thrombocyta eredetû növekedési faktor (PDGF) Kemotaktikus és mitogén hatású a simaizomsejtekre és makrofágokra �

Endothel eredetû relaxációs faktor (EDRF – NO) Vazodilatáció �

Triglicerid és kilomikron Posztprandiális lipaemia �

High-density lipoprotein Csökkenti a coronariás szívbetegség rizikóját �

Lipoprotein (a) Atherogen protein �

A két zsírsavcsalád eltérõ hatásátszámos in vitro kísérleti eredmény isbizonyítja. Néhány példa az eltérõ ha-tásra a teljesség igénye nélkül:neutrophil granulocytákban az n-6arachidonsav fokozza a szuperoxid-anion termelést, míg az EPA és DHAgátolja, azaz az arachidonsav az oxi-datív stressz kialakulását vagy súlyos-ságát fokozza, míg az EPA csökkentiazt (35).

Az atheromás plakk kialakulása so-rán egy fontos lépés a leukocytáktransendothelialis migrációja. Ennek afolyamatnak a lejátszódásához az

szükséges, hogy az endothelsejtek és avascularis simaizomsejtek felszínénadhéziós molekulák jelenjenek meg,mint pl. a vascularis sejt adhéziós mo-lekula (VCAM-1) és intercelluláris ad-héziós molekula (ICAM-1). AVCAM-1 expresszióját endothelsej-tekben az arachidonsav alig (kb. 15%-kal), míg az EPA 25%-, a DHA pedigtöbb mint 45%-kal gátolja (36). Ha-sonlóan eltérõ hatást találtak a vas-cularis simaizomsejteken is. Az arachi-donsav szignifikánsan fokozta aVCAM-1 és a monocyta-kemotak-tikus-protein-1 (MCP-1) expresszió-

ját, míg a DHA-nak nem volt ilyen ha-tása (37).

N-6 ÉS N-3 ZSÍRSAVAK„OPTIMÁLIS” ARÁNYAA TÁPLÁLÉKBAN

Az ALA esetleges elõnyös hatásit bi-zonyító két tanulmány, primer pre-vencióban a US Nurses’ Health Study(5) és szekunder prevencióban a LyonDiet Heart Study (8), eredményeinekellenére nemcsak a krónikus vesebete-gek kezelésében, hanem az átlag popu-


3. táblázat

Néhány zsiradék és növényi olaj zsírsav összetétele (az összes zsír%-ban kifejezve)

Megnevezés MUFA+PUFA/SFAarány

Telített (SFA) Egyszeresentelítetlen(MUFA)

Többszörösentelítetlen (PUFA)

LaurinsavC12:0

MirisztinsavC14:0

PalmitinsavC16:0

SztearinsavC18:0

OlajsavC18:1

Linoleinsav(omega6)

C18:2

Alfa-linolénsav(omega3)

C18:3

Mandula olaj 9,7 – – 7 2 69 17 –

Marhafaggyú 0,9 – 3 24 19 43 3 1

Vaj (tehéntej) 0,5 3 11 27 12 29 2 1

Vaj (kecsketej) 0,5 3 9 25 12 27 3 1

Vaj (anyatej) 1,0 5 8 25 8 35 9 1

Repceolaj 15,7 – – 4 2 62 22 10

Kókuszvaj 0,6 – – 25 38 32 3 –

Tõkehalmáj-olaj 2,9 – 8 17 – 22 5 –

Kókuszolaj 0,1 47 18 9 3 6 2 –

Kukoricaolaj 6,7 – – 11 2 28 58 1

Lenmagolaj 9,0 – – 3 7 21 16 53

Szõlõmagolaj 7,3 – – 8 4 15 73 –

Sertészsír 1,2 – 2 26 14 44 10 –

Olívaolaj 4,6 – – 13 3 71 10 1

Pálmaolaj 1,0 – 1 45 4 40 10 –

Földimogyoró-olaj 4,0 – – 11 2 48 32 –

Sáfrányos szeklice olaj 10,1 – – 7 2 13 78 –

Szezámolaj 6,6 – – 9 4 41 45 –

Szójaolaj 5,7 – – 11 4 24 54 7

Napraforgóolaj 7,3 – – 7 5 19 68 1

Dióolaj 5,3 – – 11 5 28 51 5

A százalékok összege eltérhet a 100-tól, egyéb kis mennyiségû alkotórész miatt. A magas omega-3, n-3 tartalmú növényi olajok fehérrel jelöltekForrás: http://www.scientificpsychic.com/fitness/fattyacids.html

lációban is kevésbé figyelünk az ALAbevitel fontosságára. A Lyon DietHeart Study eredményeinek közléseután, az egy figyelemre méltó szer-kesztõségi levélben Leaf többek kö-zött a következõket írja (38): „Azatherosclerosis patogenezisében szá-mos tényezõ játszik szerepet, és amintazt a prevenciós tanulmányok eredmé-nyei mutatják, az étrend összetételenem hanyagolható el. Ha figyelembevesszük, hogy az étrendünk az ipariforradalom után jelentõsen megválto-zott, joggal feltételezhetõ, hogy ez aváltozás hozzájárul a szív- és érrend-szeri megbetegedések gyakoriságánaknövekedéséhez, különösen az iparilagfejlett országokban.”

A következõ elgondolkodtató fejte-getés olvasható ebben a levélben, amitaz „õsi korok”-ban a becslések szerintelérhetõ táplálékok zsírsav-összetételé-nek figyelembe vételével tesz meg:

„Az emberi élet kialakulása után,becslések szerint mintegy 10-15 ezerévig, táplálkozásunkban a zsírok azösszes kalória bevitelnek, mintegy20%-át alkották, amelyen belül a telí-tett zsírok aránya 7–8% lehetett. A

többszörösen telítetlen zsírsavakonbelül, az n-6 zsírsavak mennyiségemindössze 3–4-szerese lehetett az n-3zsírsavak mennyiségének. Az ipari for-radalom után, jelentõsen megnõtt a te-lített zsírok bevitele, a vörös húsok ésmargarinok fogyasztásának elterjedé-sével. Az utóbbi évtizedekben azegészségügyi kultúra fejlõdésével nõttugyan a többszörösen telítetlen zsírsa-vak bevitele, de ez elsõsorban a növé-nyi eredetû n-6 többszörösen telítet-len zsírsavak bevitelének növekedésétjelentette, a napraforgó és a kukoricaolaj elterjedésével. Ennek következté-ben táplálékunkban lecsökkent az n-3többszörösen telítetlen zsírsavak ará-nya, így a napjainkban elterjedt ét-rendben az n-6 zsírsavak mennyisége15-16-szorosa az n-3 zsírsavakénak”

Kitér még arra is, hogy „a gyógysze-res és invazív terápiák költségvonzataigen nagy, ehhez képest az étrendmegváltoztatása jelentõs költség meg-takarítást is hoz, egyéb igen fontos,kardioprotektív hatás mellett”. (37)

N-3 NÖVÉNYI ALA ÉS A TENGERIHALAKBAN TALÁLHATÓ EPAÉS DHA NAPI MENNYISÉGE

Az in vivo és in vitro kísérleti ered-mények egyaránt annak megfontolásá-ra késztethetnek, hogy táplálkozá-sunkban az n-3 többszörösen telítetlenzsírsavak mennyiségét fokozzuk, se-gítsük a felborult n-6/n-3 zsírsav arányelõnyös irányba való terelését.

Az Egyesült Államokban és Angliá-ban a következõ ajánlások ismertek:• n-6/n-3 arány csökkentésére ALA-

ból a napi bevitel 2,2 g/nap, mígAngliában 2,4 g/nap, az EPA +DHA mennyiségére az USA-ban a0,65 g/nap és Angliában az 1,2g/nap (34).Annak megkönnyítésére, hogy a

megfelelõ természetes eredetû n-3-zsírsav-forrásokat megtalálhassuk né-hány növényi olaj (3. táblázat) és ten-geri hal (4. táblázat) zsírsav összetéte-lét, és a növényi olajok E-vitamin-tar-talmát (5. táblázat) bemutatjuk.

Kereskedelmi forgalomban számoshalolajkészítmény kapható, ezek egy


4. táblázat

Néhány tengeri hal n-6 és n-3 többszörösen telítetlen zsírsav tartalma (100 g)

Táplálék Totál zsír (g/100 g) n-6 (mg/100g) n-3 (mg/100 g)

ALA EPA, DPA vagy DHA Totál n-3

Friss halak

Keszeg (tengeri) 4 75 25 573 598

Tõkehal (Atlanti Óceán) 4,1 46 0 756 756

Makréla (kék, bõrös) 3,3 204 34 1108 1204

Osztriga (Ausztrál) 4,0 184 109 1024 1404

Sügér (arany) 2,3 265 79 460 602

Lazac (Atlanti Óceán) 7,1 592 108 1836 2131

Lazac (Csendes Óceán) 1,5 48 5 615 626

Trevally 1,8 294 5 629 634

Konzerv halak

Szardínia (olajban) 15,7 1839 329 2615 2944

Lazac 3,4 86 36 981 1089

Lazac (rózsaszín) 6,8 116 69 1454 1643

Tonhal 23,2 10 700 930 487 1417

forrás: http://qualitycounts.com/fpfats.htm

része gyógyszergyárak által elõállítotthalolaj-koncentrátum (pl. Teva Rt),vagy tiszta EPA-t és DHA-t tartalma-zó készítmény (Omacor). A készítmé-nyek EPA és DHA tartalma különbö-zõ, amit a napi adag megállapításánálfigyelembe kell venni. Jelen tanul-mánynak nem volt célja az egyes hal-olaj-készítmények összehasonlítása –ez egy különálló közleménynek lehettémája, hiszen vannak olyan nézetekis, hogy a hal (halolaj) kedvezõ hatásainemcsak az EPA és DHA tartalom-nak, hanem más, eddig még nem azo-nosított, összetevõ(k)nek is tulajdo-nítható. Ettõl függetlenül, akár a hal-

olaj kapszulák, akár a tiszta EPA-t ésDHA-t tartalmazó készítmény, terápi-ás alkalmazása prevenciós céllal, vagypost infarktusos betegek részére aján-lott (lásd II. Magyar Terápiás Kon-szenzus Konferencia).

ÖSSZEFOGLALÁS

Krónikus veseelégtelenségben szen-vedõ betegekben a halolaj adását köve-tõen a tanulmányok egy része kedvezõhatásokat ismertet, míg egy része nemtalált változást a pl. vesefunkciók rom-lásában, azonban szinte minden közle-

mény két fontos eredményt hozott: aszérumlipidértékek kedvezõ iránybanváltoztak, csökkent a dyslipidaemia ésa halolaj terápiának nem volt károsmellékhatása. Az egyetlen kedvezõtlenhatás, amellyel a vizsgálatok során ta-lálkoztak, gastrointestinalis panaszvolt, amit a halolaj emésztése és jelleg-zetes illata okozott. Az irodalmi ered-mények alapján, a halolaj terápia kró-nikus veseelégtelenségben, az IgA-nephropathia kezelésében vagy transz-plantációt követõen is elõnyösnek tû-nik. Halolajterápia mellett kedvezõirányban változnak a szérumlipidértékek, a vérnyomás (feltehetõen az endo-thel-diszfunkció csökkenése, a NO-termelés fokozása révén), csökken avascularis thrombosis gyakorisága, avesebetegség progressziója lassul stb.Nincs azonban egységes ajánlás a hal-olaj terápia optimális dózisát és a keze-lés idõtartamát illetõen. Nagyszámúbeteg bevonása mellett, jól kontrolláltkörülmények között, idõszerû és cél-szerû volna a halolaj-terápia hatásai-nak vizsgálata és a betegek hosszú távúkövetése, annak eldöntésére, hogy va-lóban elõnyös-e a halolaj terápia ezek-ben a betegekben.


Irodalom

1. Sinclair HM. Deficiency of essential fatty acids and atherosclerosis, etcetera. Lancet 1956; 1:381–383 (letter).2. Bang HO, Dyerberg J, Nielsen AB. Plasma lipid and lipoprotein pattern in Greenlandic west-coast Eskimos. Lancet 1971; 1:1143–1145.3. Dyerberg J, Bang HO, Stoffersen E, Moncada S, Vane JR. Eicosapentaenoic acid and prevention of thrombosis and atherosclerosis? Lancet

1978; 2:117–119.4. Albert CM, Hennekens CH, O’Donnell CJ, Ajani UA, Carey VJ, Willett WC, Ruskin JN, Manson JE. Fish consumption and risk of sudden cardiac

death. JAMA 1998; 279:23-28.5. Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE, Rimm AW. Dietary intake of alfa-linoleic acid and risk of fatal ischemic heart disease among women. Am J

Clin Nutr 1999; 69:890-897.6. Burr ML Fehily AM, Gilbert JF, Rogers S, Holliday RM, Sweetnam PM, Elwood PC, Deadman NM. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes

on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet 1989; 2:757-761.7. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial.

Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Lancet 1999; 354:447-455.8. de Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean Diet, Traditional Risk Factors, and the Rate of cardiovascular

Complications After Myocardial Infarction Final Report of the Lyon Diet Heart study. Circulation. 1999; 99:779-785.9. Ness AR, Hughes J, Elwood PC, Whitley E, Smith GD, Burr ML. The long-term effect of dietary advice in men with coronary disease: follow-up of

the Diet and Reinfarction trial (DART). Eur J Clin Nutr. 2002; 56:512-8.10. Stone NJ. The Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardio (GISSI)-Prevenzione Trial on fish oil and vitamin E

supplementation in myocardial infarction survivors. Curr Cardiol Rep. 2000; 2:445-51.11. Varga Zs, Kárpáti I, Paragh Gy, Buris L, Kakuk Gy. Relative abundance of some free fatty acids in plasma of uremic patients: relationship

between fatty acids, lipid parameters, and diseases. Nephron 1997; 77:417-421.12. Holman RT, Johnson SB, Bibus D, Spencer DC, Donadio JV Jr. Essential fatty acid deficiency profiles in idiophatic immunoglobulin A

nephropathy. Am J Kidney Dis 1994; 5:648-654.13. Grundy SM. Influence of stearic acid on cholesterol metabolism relative to other long chain fatty acids Am J Clin Nutr 1994; 60:986S-990S.

5. táblázat

Növényi olajok E-vitamin-tartalma

Forrás Mennyiség Alfa-tocopherol (mg) Gamma-tocopherol(mg)

Oliva 1 evõkanál 1,6 0,1

Szója 1 evõkanál 1,0 10,8

Gabona 1 evõkanál 1,5 8,2

Repce 1 evõkanál 2,9 0,6

Pórsáfrány 1 evõkanál 4,6 0,1

Napraforgó 1 evõkanál 6,6 0,7


14. Nagaya T, Nakaya K, Takahashi H, Yishida I, Okamoto Y. Relationship between serum saturated fatty acids and serum total cholesterol andHDL-cholesterol in humans. Ann Clin Biochem 1994; 3:240-244.

15. Siguel EN, Lerman RH. Altered fatty acid metabolism in patients with angiographically documented coronary artery disease. Metabolism 1994;43:982-993.

16. Cappelli P, Di Liberato L, Stuard S, Ballone E, Albertazzi A. n-3 polyunsaturated fatty acid supplementation in chronic progressive renal disease.J Nephrol 1997; 10:157-162.

17. Khajehdehi P. Lipid-lowering effect of polyunsaturated fatty acids in hemodialysis patients. J Ren Nutr 2000; 10:191-195.18. Ando M, Sanka T, Nihei H. Eicosapentaenoic acid reduces plasma levels of remnant lipoproteins and prevents in vivo peroxidation of LDL in

dialysis patients. J Am Soc Nephrol 1999; 10:2177-2184.19. Bonanome A, Biasia F, De Luca M, Munaretto G, Biffanti S, Pradella M, Pagnan A. n-3 fatty acids do not enhance LDL susceptibility to

oxidation in hypertriacylglycerolemic hemodialyzed subjects. Am J Clin Nutr 1996; 63:261-266.20. Manitius J, Sulikowska B, Fox J, Jakubowski Z, Ludwiczak E, Lysiak-Szydlowska W, Rutkowski B. The effect of dietary enrichment with fish-oil on

urinary excretion of N-acetyl-beta-D-glucosaminidase and renal function in proteinuric patients with primarily glomerulophaties. Int Urol Nephrol1997; 29:489-495.

21. Schmitz PG, McCloud LK, Reikes ST, Leonard CL, Gellens ME. Prophylaxis of hemodialysis graft thrombosis with fish oil: double-blind,randomized, prospective trial. J Am Soc Nephrol 2002; 13:184-190.

22. Christensen JH, Aaroe J, Knudsen N, Dideriksen K, Kornerup HJ, Dyerberg J, Schmidt EB. Heart rate variability and n-3 fatty acids in patientswith chronic renal failure—a pilot study. Clin Nephrol. 1998; 49:102-106.

23. Christensen JH, Christensen MS, Toft E, Dyerberg J, Schmidt EB. Alpha-linolenic acid and heart rate variability. Nutr Metab Cardiovasc Dis.2000; 10:57-61.

24. Petersson EE, Rekola S, Berglund L et.at Treatment of IgA nephropathy with omega-3 polyunsaturated fatty acids: a prospective, double-blind,randomized study. Clin Nephrol 1994; 41:183-190.

25. Bennett WM, Walter RG, Kincaid-Smith P. Treatment of IgA nephropathy with eicosapentaenoic acid (EPA): a two-year prospective trial. ClinNephrol 1989; 31:128-131.

26. Donadio JV. JR., GrandeJP, Bergstralh EJ, Dart RA, Larson TS, Spencer DC. The Long-Term Outcome of Patients with IgA Nephropathy Treatedwith Fish Oil in a Controlled Trial. J Am Soc Nephrol 1999; 10:1772–1777.

27. Donadio JV. Use of fish oil to treat patients with immunoglobulin A nephropathy. Am J Clin Nutr 2000; 71(suppl):373S-375S.28. Butani L, Palmer J. Effect of fish oil in a patient with post-transplantation IgA nephropathy Nephrol Dial Transplant 2000; 15:1264-1265.29. Castro R, Queiro´ s J, Fonseca I, Pimentel JPS, Henriques AC, Sarmento AM, Guimaraes S, Pereira MC. Therapy of post-renal transplantation

hyperlipidaemia: comparative study with simvastatin and fish oil Nephrol Dial Transplant 1997; 12:2140–2143.30. Hernandez D, Guerra R, Milena A, Torres A, Garcia S, Garcia C, Abreu P, Gonzalez A, Gomez MA, Rufino M, Gonzalez-Posada J, Lorenzo V,

Salido E. Dietary fish oil does not influence acute rejection rate and graft survival after renal transplantation: a randomized placebo-controlledstudy. Nephrol Dial Transplant. 2002; 17:897-904.

31. Clark WF, Parbtani A, Huff MW, Spanner E, de Salis H, Chin-Yee I, Philbrick DJ, Holub BJ. Flaxseed: a potential treatment for lupus nephritis.Kidney Int. 1995; 48:475-480.

32. Ogborn MR, Nitschmann E, Weiler HA, Bankovic-Calic N. Modification of polycystic kidney disease and fatty acid status by soy protein diet.Kidney Int. 2000; 57:159-166.American Heart Association. Heart and stroke statistical update. Dallas, Tex: American Health Associate, 1998.

33. Harper CR, Jacobson TA. The fats of life. The role of omega-3 fatty acids in the prevention of coronary heart disease. Arch Intern Med 2001;161:2185-2192.

34. Chen LY, Lawson DL, Mehta JL. Reduction in human neutrophil superoxide anion generation by n-3 polyunsaturated fatty acids: role ofcyclooxigenase products and endothelium-derived relaxing factor. Trombosis Res 1994; 76:317-332.

35. De Caterina R, Liao JK, Libby P. Fatty acid modulation of endothelial activation. Am J Clin Nutr 2000; 71: 213-223.36. Bousserouel S, Brouillet A, Béréziat G, Raymondjean M, Andréani M. Different effects of n-6 and n-3 polyunsaturated fatty acids on the

activation of rat smooth muscle cells by interleukin-1. J. Lipid Res. 2003; 44:601–611.37. Leaf A. Dietary prevention of coraonary heart disease. The Lyon Diet heart study. Editorial. Circulation, 1999; 99:733-735.


Krónikus vesebetegek lipidcsökkentõ kezelésénekamerikai ajánlása

American guidelines of lipid lowering treatment or chronic renal diseases

Paragh György, Katona Evelin, Balogh ZoltánDEOEC I. Sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen


Levelezési cím:Dr. Paragh GyörgyDEOEC I. Sz. Belgyógyászati Klinika4032 DebrecenNagyerdei krt. 98.

ÖSSZEFOGLALÁS A cardiovascularis betegségek jelentik a fõ mortalitási és morbiditásitényezõt a krónikus vesebetegekben. A tradicionális rizikófaktorok, mint a hypertonia,dyslipidaemia, nemcsak az általános populációban, de a vesebetegek között is fontosszerepet játszanak a cardiovascularis betegségek kialakulásában. A hagyományos rizikó-faktorokon kívül a krónikus vesebetegek számos, ún. nem tradicionális rizikótényezõvel isrendelkeznek: hypercalcaemia, hyperphosphataemia, parathormonszint-emelkedés,gyulladásos citokinek. A dyslipidaemia elõfordulása gyakoribb a krónikus vesebetegek-ben, mint az átlagpopulációban. A dyslipidaemia a vesefunkció károsodásának kialakulá-sához is hozzájárul. Habár nagyszámú klinikai tanulmányok egyenlõre nem állnak rendel-kezésre, de az eddigi eredmények azt sugallják, hogy a dyslipidaemia terápiája a vese-funkció romlásának progresszióját csökkenti. A krónikus vesebetegeket dyslipidaemia irá-nyában így ki kell vizsgálni és a megfelelõ lipidcsökkentõ terápiát szükséges elindítani.A közleményben a szerzõk összefoglalják a SCORE, a NKF-K/DOQI, és a NCEP AdultTreatment III ajánlásait, mely az emelkedett LDL-C-szintet veszi alapul és a betegekettöbb szempont alapján rizikócsoportokba osztja.A krónikus vesebetegek a magas rizikójú betegcsoportba sorolandók. A lipidcsökkentõ te-rápia nemcsak a cardiovascularis rizikó csökkentésében eredményes, de a vesefunkciórais protektív hatással van. A terápiás ajánlások alapján a szerzõk összefoglalják a gyógysze-res lipidcsökkentõ terápiát, a választandó gyógyszereket, azok hatékonyságát, farmako-kinetikáját és mellékhatásait.

Kulcsszavak: krónikus vesebetegség, cardiovascularis rizikó, dyslipidaemia, statinok

SUMMARY Cardiovascular disease is a major cause of mortality and morbidity in patientswith chronic kidney disease. Traditional risk factors, such as high blood pressure, anddyslipidemia, play an important role in the development of cardiovascular disease, notonly in the general population but also in patients with chronic renal disease. Beside thetraditional risk factors, the patients with chronic kidney disease have non-traditional riskfactors: hypercalcaemia, hyperphospataemia, increased parathormon level, inflamma-tory cytokines. The prevalence of dyslipidaemia is much higher in the patients with chronickidney disease. Lipid abnormalities play an important role in the development of impairedkidney function.Although definitive trials lack, the collective evidence suggests that treatment ofdyslipidemia is associated with less decline in renal function. Patients with chronic kidneydisease should be evaluated and treated for dyslipidemia.The authors summarize the guidelines of NCEP Adult Treatment III, which focused on theLDL-C level and the risk categories, SCORE guidelines, and also NKF-K/DOQI guidelines.The patients with chronic kidney disease should be considered a „very high risk” category.The lipid lowering therapy can serve cardiovascular and renal protection in this patientgroup. Based on the guidelines the authors describe the suggested lipid lowering drugtherapy, the suggested dose, the pharmacokinetics and adverse effects of these drugs.

Key-words: chronic renal disease, cardiovascular risk, dyslipidaemia, statins

RÖVID TARTALOM

BevezetésKrónikus veseelégtelenségVesetranszplantációRizikóbecslésLipid-célértékekLipidcsökkentõk adagolása veseelégtelen-

ségbenLipidcsökkentés vesetranszplantáció utánLipidcsökkentõk mellékhatásai

BEVEZETÉS

Krónikus vesebetegek halálokait ele-mezve Kasiske és mtsai azt mutatták ki,hogy a krónikus hemodialízis prog-ramban lévõk, peritonealis dialízisbenrésztvevõk, valamint a vesetranszplan-tált betegek 41%-ának halálokaischaemiás szívbetegség, 6%-ánakcerebrovascularis betegség és 7%-ánakegyéb szívbetegség volt (1). Összesít-ve a betegek 54%-a valamilyen vas-cularis betegség következtében haltmeg. Ezek az adatok arra utalnak,hogy a krónikus vesebetegségbenszenvedõkben komoly problémát je-lent az akcelerált érelmeszesedés és an-nak klinikai következményei. A koráb-bi nagy epidemiológiai vizsgálatokbóljól ismertek az érelmeszesedést elõse-gítõ, ún. rizikótényezõk.

KRÓNIKUS VESEELÉGTELENSÉG

Krónikus vesebetegségben a fentie-ken kívül egyéb speciális rizikófakto-rok is jelen vannak, így például ahypercalcaemia, hyperphosphataemia,parathormonszint-emelkedés, homo-ciszteinszint-növekedés és a gyulladá-sos markerek (2). Ezen kívül krónikusvesebetegekben a klasszikus fõ rizikó-tényezõk közül gyakran észlelhetõhypertonia és hyperlipidaemia.

A lipidabnormalitást elsõsorban atrigliceridszint emelkedése, a HDL-szint csökkenése és a kicsi, denz LDLszintjének növekedése jellemzi. Ennekhátterében a fokozott endogén szinté-zis, valamint a csökkent lebontás áll. Alipidanyagcserében jelentõs szerepetjátszó lipoprotein-lipáz aktivitásacsökken, fokozódik a lipoprotein-lipázt gátló apoCIII szintje és csökkena lipoprotein-lipázt aktiváló apoCIIszintje. Ezen kívül a HDL remodel-lingjében jelentõs szerepet játszó le-citin-koleszterin-acil-transzferáz, he-paticus lipáz aktivitása is csökken (3,4). A hemodialízis mérsékelt hatássalvan a krónikus veseelégtelenségre jel-lemzõ lipidabnormalitásokra. Hosz-szabb idejû hemodialízis során Aviramés mtsai triglicerid- és koleszterin-szint-csökkenést írtak le, míg Ponticelliés mtsai a hemodialízis idõtartama, a

beteg életkora, neme és a trigliceridszint között nem találtak összefüggést(5, 6). A krónikus ambuláns perito-nealis dialízis a nagymértékû glükózbevitel miatt az endogén trigliceridképzés fokozásán keresztül a trigli-ceridszint növekedését eredményezi.Ezenkívül megfigyelhetõ a koleszterintranszportjának zavara is, melyet aperitoneumon keresztül történõ lipid,apolipoprotein és gátló fehérjék vesz-tésével magyaráznak (7).

VESETRANSZPLANTÁCIÓ

A vesetranszplantációt követõennormalizálódik a vesefunkció és azanyagcsere-helyzet. Azt várnánk, hogyez a lipidszintek rendezõdését eredmé-nyezi, mégis a transzplantáció után azLDL- és trigliceridszint, valamint azLp(a)-szintek növekedése figyelhetõmeg. Ennek hátterében a transzplan-tátum kilökõdését gátló immun-szuppresszív kezelés mellékhatása áll.A cyclosporin – erõsen lipofil anyag lé-vén – kötõdik a lipoprotein partiku-lumokhoz, megváltoztatja azok struk-túráját, és így a receptoron történõmetabolizmusukat. Ezen kívül gátoljaa májban a 7�-hidroxiláz enzimet,mely elõsegíti a koleszterinbõl az epe-sav képzõdését, és így biztosítja azt,hogy a szervezet a fölös koleszterintar-talmától a tápcsatornán keresztül meg-szabaduljon. Ezen folyamat gátlódásamiatt fokozódik az endogén koleszte-rin szint. A szteroidok fokozzák az en-dogén lipidszintézist, és ezzel járulnakhozzá a transzplantációt követõ lipid-abnormalitáshoz (8).

RIZIKÓBECSLÉS

A korábbi, nem vesebetegeken vég-zett nagy klinikai vizsgálatok azt mu-tatták ki, hogy magas, mérsékeltenmagas és normális kiindulási koleszte-rinszinttel rendelkezõ definitív érbete-geknél, valamint magas és normális ki-indulási koleszterinszinttel rendelkezõdefinitív érbetegségben nem szenvedõbetegeknél alkalmazott statinkezelésszignifikánsan csökkentette a cardio-vascularis halálozást és az összhalálo-

zást is (9). Ezek a tanulmányok arra isfelhívták a figyelmet, hogy a hatékonylipidcsökkentõ kezelés kialakításáhozfontos ismerni a beteg rizikóstátuszátés a rizikóstátusztól függõen kell kiala-kítani a célértékeket és a lipidcsök-kentõ stratégiát. Ez alapján 2001-benaz amerikai ATPIII három rizikókate-góriát különített el. Nagy rizikójúak-nak nevezte azokat egyéneket, akiknéla 10 éven belüli akut cardiovascularisesemény valószínûsége 20% felettvan, közepes rizikójúaknak a 10–20%közöttieket, míg alacsony rizikójúak-nak a 10% alattiakat (2). Az európaiSCORE ajánlás szintén megtartja ezt ahárom fõ rizikókategóriát. Abban kü-lönbözik az ATPIII-tól, hogy az egyeskategóriáknál nem a 10 éven belüliakut cardiovascularis esemény kialaku-lását, hanem a 10 éven belüli akutcardiovascularis halálozást veszi figye-lembe. Azon egyéneket, akiknél a 10éven belüli akut cardiovascularis halá-lozás 5% felett van a nagy rizikójú,4–5% között a közepes rizikójú, 4%alatt a kis rizikójú csoportba sorolja(10).

LIPID-CÉLÉRTÉKEK

A nagy rizikójú csoportban mindkétajánlás LDL célértéknek 2,6 mmol/l-es, a közepesben 3,4 mmol/l-es, az ala-csony rizikójúban 4,1 mmol/l-esLDL-koleszterint adja meg. AzATPIII és SCORE ajánlást követõenvégzett vizsgálatok arra hívták fel a fi-gyelmet, hogy a korábban megadottLDL célértéknél alacsonyabb LDL-koleszterin mellett kifejezettebb voltaz atherosclerosis progressziójánakcsökkenése és kedvezõbbek voltak aklinikai eredmények is (11- 15). Ezenevidenciák arra késztették Grundy-t ésmtsait, hogy 2004-ben a korábbiATPIII ajánlást módosítsák, így ameglévõ korábbi három kategórián kí-vül megjelöltek egy nagyon magas ri-zikójú betegcsoportot. Ebbe a cso-portba azok az egyének tartoztak, akikdefinitív koszorúér betegek voltak és akoszorúérbetegség mellett vagy dia-betes mellitusuk, vagy metabolikusszindrómájuk, vagy akut coronariaszindrómájuk volt, vagy erõs dohá-


nyosok voltak. Ebben a csoportbanLDL-célértéknek 1,8 mmol/l-es érté-ket adtak (16). Krónikus vesebetege-ken szenvedõ egyéneken nagy klinikaivizsgálatokat lipidcsökkentõ kezelésvonatkozásában nem végeztek, de akorábbi vizsgálati eredmények arrahívják fel a figyelmet, hogy a krónikusvesebetegek és a vesetranszplantált be-tegek ugyanolyan rizikókategóriábatartoznak, mint az ischaemiás szívbe-tegségben szenvedõ betegek (2). Akrónikus vesebetegek lipidcsökkentõkezelésénél figyelembe kell venni azt,hogy a lipidcsökkentõ kezelés a vese-funkció romlását eredményezheti.Ezen kívül a krónikus vesebetegekbenészlelhetõ proteinuria önmaga is hoz-zájárulhat a hyperlipidaemiához, ezérta proteinuria csökkentése javíthatja alipidabnormalitást. Ezen betegek ke-zelésénél másik fontos gyakorlatiprobléma, hogy a gyerek- és serdülõ-korú egyéneket hogyan kezeljük. Akülönbözõ ajánlások a krónikus vese-betegség megállapításához aglomerularis filtrációs rátát vették ala-pul. Az 1-es stádium esetén a GFR na-gyobb, mint 90 ml/perc/1,73 m2, a2-es stádium, az enyhe vesekárosodásjelzõje, ebben a stádiumban a GFR60–89 ml/perc/ 1,73 m2 között van, amérsékelt vesekárosodás a 3. stádium-ban, melyben a GFR 30–59ml/perc/1,73 m2 között van, a súlyosvesekárosodás stádiumában 15–29ml/perc/1,73 m2 közötti a GFR, vese-elégtelenség stádiumában 15ml/perc/1,73 m2-nél kisebb a GFR.Az ATPIII alapján a krónikus vesebe-tegek és a vesetranszplantált betegekugyanolyan kezelést igényelnek, mintaz egyéb betegek, míg az NKF-K/DOQI (National Kidney FoundationKidney Disease Outcomes QualityInitiative) alapján a krónikus vesebete-gek és a vesetranszplantált betegek amagas rizikójú csoportba tartoznak.Ebbõl adódóan az NKF-K/DOQIalapján a lipidparamétereket a vesebe-tegség kezdetekor a beteg státuszánakváltozásakor és évente ellenõrizni kell,míg az ATPIII 5 évenkénti lipid-paraméter ellenõrzést javasol. Mind-két ajánlás a 2,6 mmol/l-es LDL-érté-ket tekinti célértéknek krónikus vese-betegeknél. Mindkettõ ajánlás elsõ vá-

lasztandó szernek a statinokat javasol-ja. Míg az ATPIII a 20 éves kor alattivégstádiumú veseelégtelenségben afibrátkezelést kontraindikálja, addig azNKF-K/DOQI 20 éves kor alatt je-lentkezõ végstádiumú veseelégtelen-ségben is megengedi a fibrát adását, haa trigliceridszint 5,6 mmol/l-nél na-gyobb vagy a triglicerid nagyobb,mint 2,3 mmol/l és a non-HDL-ko-leszterin-szint nagyobb, mint 3,3mmol/l. Az ATPIII nem preferálfibrát készítményt, míg az NKF-K/DOQI a gemfibrozilt preferálja afibrátkészítmények közül (1).

A fentiek alapján a krónikus vesebe-tegek és vesetranszplantáltak dyslipid-aemiájának kezelésekor a következõ-ket kell betartani. Amennyiben a kiin-dulási triglicerid 5,6 mmol/l-nél na-gyobb, kezdeti terápiaként élet-mód-változtatással kell törekedni az1,7 mmol/l-es célérték elérésére. Ha azéletmód-változtatás eredménytelen,akkor azt ki kell egészíteni fibráttalvagy acidum nicotinicummal. Ha a ki-indulási LDL-szint 2,6–3,3 mmol/lközött van a kezdeti terápia az élet-mód változtatás, és ennek segítségéveligyekszünk elérni a 2,6 mmol/l-esLDL-célértéket. Amennyiben ez ered-ménytelen, az életmód-változtatást kisdózisú statinkezeléssel kell kiegészíte-ni. Ha ez sem vezet eredményre, astatin mellé ioncserélõ gyanta vagy akoleszterinfelszívódást szelektívengátló ezetimibe adható. Ha a kiindulá-si LDL 3,3 mmol/l felett van, akkor akezdeti terápia az életmód-változtatásmellett a kis dózisú statinkezelés.Amennyiben ez eredménytelen, akkornagy dózisú statinkezelést kell alkal-mazni vagy kombinált kezelésre kelltörekedni az elõbb említett koleszte-rincsökkentõ szerekkel. Amennyiben atriglicerid 2,3 mmol/l-nél nagyobb ésa nem-HDL-koleszterin szintje 3,3mmol/l- nél nagyobb, az életmód-vál-toztatás mellett kis dózisú statin-kezelést kell alkalmazni annak érdeké-ben, hogy a nem-HDL-koleszterin-értéket 3,3 mmol/l alá csökkentsük.Amennyiben ez a kezelés eredményte-len, a statin dózisának emelése, szük-ség esetén más lipidcsökkentõkkel va-ló kombináció javasolt (17-22).

LIPIDCSÖKKENTÕK ADAGOLÁSAVESEELÉGTELENSÉGBEN

Felvetõdik az a kérdés, hogy beszû-kült vesefunkció esetén milyen dózis-ban alkalmazzuk a statin készítménye-ket. A korábbi vizsgálatok alapján apravastatin és az atorvastatin nem be-folyásolta a vesefunkciót krónikushemodializált betegekben (23). Hatbetegen történt vizsgálat során azt ta-lálták, hogy a lovastatin szintje szigni-fikánsan nõtt 12 és 32 ml/perc kreati-ninclearance mellett. Ezen tanulmányalapján azt javasolták, hogy a lova-statin dózisát 50%-kal kell csökkente-ni, ha a GFR kisebb, mint 30 ml/perc/1,73 m2 (24). Az atorvastatin éspravastatin dózisát nem kell csökken-teni, míg a fluvastatin és simvastatindózisát 50%-kal kell csökkenteni, ha aGFR 30 ml/perc/1,73 m2-nél kisebb(25, 26). A statinok beszûkült vese-funkció esetén észlelt eltérõ koncent-rációja azzal is magyarázható, hogymás a farmakokinetikájuk, vesén ke-resztül történõ kiválasztódásuk ésféléletidejük. A ma Magyarországonforgalomban lévõ statinok közül azatorvastatin kisebb, mint 2%-ban vá-lasztódik ki a vesén keresztül, míg afluvastatin 6%-ban. A lovastatin30%-ban, a pravastatin 60%-ban és asimvastatin 13%-ban választódik ki avesén keresztül. Ez is magyarázza azt,hogy az egyes statinok dózisát miértkell másként változtatni a krónikus ve-sebetegek kezelésekor. Amennyiben aGFR 30 ml/perc/1,73 m2-nél na-gyobb, atorvastatinból az ajánlott dó-zis 10–80 mg, fluvastatinból, lova-statinból, simvastatinból 20–80 mg,pravastatinból 20–40 mg. Dialízisreszoruló vesebetegségben az atorvasta-tin dózisa változatlanul 10–80 mg,míg a fluvastatin, lovastatin és sim-vastatin dózisát a felére, 10–40 mg-rakell csökkenteni, a pravastatin dózisais változatlan. A fenti készítményekethasonló dózisban kell alkalmazni acyclosporinnal történõ együttes alkal-mazáskor is (2). A statinok mellékha-tását meghatározzák a gyógyszer köl-csönhatások. A statinok a citokrómP450 izoenzimeken keresztül meta-bolizálódnak. A simvastatin, cerivasta-tin és atorvastatin elsõsorban a cito-

2005; 9 (3-4):175-180. KRÓNIKUS VESEBETEGEK LIPIDCSÖKKENTÕ KEZELÉSÉNEK AMERIKAI AJÁNLÁSA 177

króm P450 3A4-en keresztül, míg afluvastatin elsõsorban citokróm P4502C9-en keresztül.

LIPIDCSÖKKENTÉSVESETRANSZPLANTÁCIÓ UTÁN

A transzplantáció után alkalmazottimmunszuppresszív szerek is jelentõ-sen módosíthatják a statinok szintjét,így például a cyclosporin az ator-vastatin-szint hatszoros, a simvastatin-szint 3–8-szoros, a lovastatin-szint2–20-szoros, a fluvastatin-szint két-szeres emelkedését hozza létre. Ennekismerete azért is fontos, mert a sta-tinok egyik kedvezõtlen mellékhatása,a myopathia fokozottan jelentkezhetkrónikus vesebetegekben és a cyclo-sporint szedõkön.

LIPIDCSÖKKENTÕKMELLÉKHATÁSAI

A myopathia hátterében a statinokubiquinon-szintézist (koenzim Q10)gátló hatása áll. Ennek következtébena mitokondriális protontranszfer káro-sodik, az oxidáció nem megy végbe tö-kéletesen, és így kevesebb ATP áll azizomsejtek rendelkezésére, ezáltal ke-vésbé tudnak alkalmazkodni a kedve-zõtlen változásokhoz. Mindez elõse-gítheti az izomsejtek károsodását és amyopathia kialakulását. Vesebeteg-ségben alkalmazott fibrátok a vesénkeresztül választódnak ki, és a korábbivizsgálatok azt mutatták, hogy kis-mértékû, de szignifikáns kreatinin-szint-emelkedést és vesefunkció rom-lását váltják ki (27). A fibrátok vese-

funkciót szûkítõ hatása, valamint a ve-sén keresztül történõ kiválasztása mi-att krónikus vesebetegségben csök-kentett dózisban alkalmazandók. 90ml/perc/1,73 m2-nél nagyobb GFResetén bezafibrátból 3-szor 200,ciprofibrátból 200, fenofibrátból 200,gemfibrozilból 2-szer 600 mg alkal-mazható, míg 60–90 ml/perc/1,73 m2

közötti GFR esetén bezafibrátból2-szer 200, fenofibrátból 134, gem-fibrozilból 2-szer 600 mg alkalmazha-tó, 15–59 mm/perc/1,73 m2 közöttiGFR mellett bezafibrátból 200,fenofibrátból 67, gemfibrozilból 2-szer 600 mg adható, 15 ml/perc/1,73m2-nél kisebb GFR esetén pedig lehe-tõleg a gemfibrozilon kívül kerülnikell egyéb fibrátok alkalmazását (1)(1. táblázat).

A fibrátok, a statinokhoz hasonlóan,myopathiát válthatnak ki. A myo-pathia hátterében a fibrátok által aPPAR�-aktiválás során fokozottanképzõdõ uncoupling proteinek,UCP3 állhatnak, melyek a mitokond-riumban képzõdött energia hõvé tör-ténõ átalakításával, a statinokhoz ha-sonlóan, csökkentik az izmok energia-tartalékát, és így azok környezeti té-nyezõkre való megfelelõ reagáló ké-pességét.

A fibrátokon kívül ioncserélõ gyan-ták adása is szóba jön. Ezek közül acholestiramint és a colestipolt nagydózisban kell alkalmazni, amelyek je-lentõs gastrointestinalis mellékhatáso-kat válthatnak ki és ronthatják a króni-kus vesebetegekben amúgy is gyakoriemésztõszervi panaszokat. A coleseva-lam alkalmazásával krónikus vesebete-gekben még nincs elég tapasztalat(28-35). A nikotinsav-készítményekközül a gyorsan felszívódó, elnyújtott

hatásúak alkalmazhatók. Ezek napidózisa 1-2 g között van. A nikotin-sav-származékok is a betegek jelentõsrészénél gastrointestinalis és bõrtüne-teket okoznak, valamint ronthatják avesefunkciót. Az elõbb említettgyógyszerek alkalmazása segítheti aterápiás irányelvek alapján megadottlipid-célértékek elérését.

A megfelelõ lipidcsökkentõ terápiaazonban nemcsak a cardiovascularisbetegségek megelõzését szolgálja akrónikus vesebetegekben, hanem alipidszintek csökkentésével gátolja aglomerularis macrophagok mennyisé-gét, aktivációját és az aktiváció soránképzõdõ citokineket. Ezáltal lassul amesangialis sejtek proliferációja és avesebetegség progressziója is. Alipidcsökkentõ kezelés klinikai hasznáta 2003-ban közölt nagy tanulmány isigazolja vesetranszplantáción átesettbetegekben. 2102 beteget 5 évig kö-vettek. 1050 beteg fluvastatin kezelés-ben részesült, míg 1052 beteg lipid-csökkentõ kezelést nem kapott. Alipidcsökkentõ kezelésben részesültbetegeknél a major cardiovasculariseseményszám, ha nem is szignifikán-san, de csökkent a nem kezelt betegek-hez képest. A cardialis és cerebro-vascularis események száma, valaminta cardiovascularis és összhalálozás35%-kal, szignifikánsan csökkent afluvastatinnal kezelt betegcsoportban(1). Az ALERT (Assessment ofLescol in Renal Transplant) vizsgálatis arra hívja fel a figyelmet, hogy amegfelelõ lipidcsökkentõ kezelés je-lentõs mértékben hozzájárulhat a kró-nikus vesebetegek jelentõs százalékátveszélyeztetõ cardiovascularis szövõd-mények csökkentéséhez (36).


1. táblázat

Fibrátok maximális dózisa csökkent vesefunkció esetén (mg-ban)

Fibrát GFR szint (ml/min/1,73 m2)

>90 60–90 15–59 <15

Bezafibrát 3x200 2x200 200 Elkerülni

Clofibrát 2x1,000 1,000 500 Elkerülni

Ciprofibrát 200 ? ? ?

Fenofibrát 200 134 67 Elkerülni

Gemfibrozil 2x600 2x600 2x600 2x600

2005; 9 (3-4):175-180. KRÓNIKUS VESEBETEGEK LIPIDCSÖKKENTÕ KEZELÉSÉNEK AMERIKAI AJÁNLÁSA 179

Irodalom

1. Kasiske B, Cosio FG, Beto J, Bolton K, Chavers BM, Grimm R Jr, Levin A, Masri B, Parekh R, Wanner C, Wheeler DC, Wilson PW; NationalKidney Foundation. Clinical practice guidelines for managing dyslipidemias in kidney transplant patients: a report from the ManagingDyslipidemias in Chronic Kidney Disease Work Group of the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative. Am JTransplant. 2004; 4 Suppl 7:13-53.

2. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of TheNational Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults(Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486-2497.

3. Attman PO, Alaupovic P. Lipid and apolipoprotein profiles of uremic dyslipoproteinemia - relation to renal function and dialysis. Nephron 1991;57:401-410.

4. Parsy D, Dracon M, Cachera C, Parra HJ, Vanhoutte G, Tacquet A, Fruchart JC. Lipoprotein abnormalities in chronic haemodialysis patients.Nephrol Dial Transplant. 1988; 3:51-56.

5. Aviram MM, Fein PA, Antignani A, Mittman N, Mushnick RA, Lustig AR, Lapuz MH, Goldwasser P. Cholesterol and lipid disturbances in renaldisease: the natural history of uremic dyslipidemia and the impact of hemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis. Am J Med1989; 87:55N-60N.

6. Ponticelli C, Barbi G, Cantaluppi A, Donati C, Annoni G, Brancaccio D. Lipid abnormalities in maintenance dialysis patients and renal transplantrecipients. Kidney Int (Suppl) 1978; 8:S72-78.

7. Lindholm B, Norbeck HE. Serum lipids and lipoproteins during continuous ambulatory peritoneal dialysis. Acta Med Scand 1986; 220:143-151.8. Kronenberg F, Konig P, Lhotta K, Ofner D, Sandholzer C, Margreiter R, Dosch E, Utermann G, Dieplinger H. Apolipoprotein(a)

phenotype-associated decrease in lipoprotein(a) plasma concentrations after renal transplantation. Arterioscler Thromb. 1994; 14:1399-1404.9. Jacobson TA, Schein JR, Williamson A, Ballantyne CM. Maximizing the cost-effectiveness of lipid-lowering therapy. Arch Intern Med 1998;

158:1977-1989.10. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R, Dallongeville J, Ebrahim S, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Manger

Cats V, Orth-Gomer K, Perk J, Pyorala K, Rodicio JL, Sans S, Sansoy V, Sechtem U, Silber S, Thomsen T, Wood D; Third Joint Task Force ofEuropean and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular diseaseprevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice.Eur Heart J 2003; 24:1601-1610.

11. Taylor AJ, Kent SM, Flaherty PJ, Coyle LC, Markwood TT, Vernalis MN. ARBITER: Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects ofReducing Cholesterol: a randomized trial comparing the effects of atorvastatin and pravastatin on carotid intima media thickness. Circulation2002; 106:2055-2060.

12. van Wissen S, Smilde TJ, de Groot E, Hutten BA, Kastelein JJ, Stalenhoef AF. The significance of femoral intima-media thickness and plaquescoring in the Atorvastatin versus Simvastatin on Atherosclerosis Progression (ASAP) study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003; 10:451-455.

13. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, Crowe T, Howard G, Cooper CJ, Brodie B, Grines CL, DeMaria AN;REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: arandomized controlled trial. JAMA 2004; 291:1071-1080.

14. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, Joyal SV, Hill KA, Pfeffer MA, Skene AM; Pravastatin or AtorvastatinEvaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statinsafter acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350:1495-1504.

15. Schwartz GG, Oliver MF, Ezekowitz MD, Ganz P, Waters D, Kane JP, Texter M, Pressler ML, Black D, Chaitman BR, Olsson AG. Rationale and de-sign of the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) study that evaluates atorvastatin in unstable anginapectoris and in non-Q-wave acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1998; 81:578–581.

16. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith SC Jr, Stone NJ; Coordinating Committee ofthe National Cholesterol Education Program. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult TreatmentPanel III Guidelines. J Am Coll Cardiol 2004; 44:720-732.

17. Joven J, Villabona C, Vilella E, Masana L, Alberti R, Valles M. Abnormalities of lipoprotein metabolism in patients with the nephrotic syndrome.N Engl J Med 1990; 323:579-584.

18. Joven J, Espinel E, Simo JM, Vilella E, Camps J, Oliver A. The influence of hypoalbuminemia in the generation of nephrotic hyperlipidemia.Atherosclerosis. 1996; 126:243-252.

19. Kaysen GA, Don B, Schambelan M. Proteinuria, albumin synthesis and hyperlipidaemia in the nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant1991; 6:141-149.

20. Warwick GL, Packard CJ, Demant T, Bedford DK, Boulton-Jones JM, Shepherd J. Metabolism of apolipoprotein B-containing lipoproteins insubjects with nephrotic-range proteinuria. Kidney Int 1991; 40:129-138.

21. Stenvinkel P, Berglund L, Ericsson S, Alvestrand A, Angelin B, Eriksson M. Low-density lipoprotein metabolism and its association to plasmalipoprotein(a) in the nephrotic syndrome. Eur J Clin Invest 1997; 27:169-177.

22. Demant T, Mathes C, Gutlich K, Bedynek A, Steinhauer HB, Bosch T, Packard CJ, Warwick GL. A simultaneous study of the metabolism ofapolipoprotein B and albumin in nephrotic patients. Kidney Int 1998; 54:2064-2080.

23. Stern RH, Yang BB, Horton M, Moore S, Abel RB, Olson SC. Renal dysfunction does not alter the pharmacokinetics or LDL-cholesterol reductionof atorvastatin. J Clin Pharmacol 1997; 37:816-819.

24. Halstenson CE, Triscari J, DeVault A, Shapiro B, Keane W, Pan H. Single-dose pharmacokinetics of pravastatin and metabolites in patients withrenal impairment. J Clin Pharmacol 1992; 32:124-132.

25. Gehr TW, Sica DA, Slugg PH, Hammett JL, Raymond R, Ford NF. The pharmacokinetics of pravastatin in patients on chronic hemodialysis. Eur JClin Pharmacol 1997; 53:117-121.


26. Querin S, Lambert R, Cusson JR, Gregoire S, Vickers S, Stubbs RJ, Sweany AE, Larochelle P. Single-dose pharmacokinetics of 14C-lovastatin inchronic renal failure. Clin Pharmacol Ther 1991; 50:437-441.

27. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN, Grundy SM, Cleeman JI, Lenfant C; American College of Cardiology; American Heart Association;National Heart, Lung and Blood Institute. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. Stroke 2002; 33:2337-2341.

28. Williams AJ, Baker F, Walls J. The short term effects of bezafibrate on the hypertriglyceridaemia of moderate to severe uraemia. Br J ClinPharmacol 1984; 18:361-367.

29. Lageder H. Comparative double-blind investigation of bezafibrate and clofibrate in patients with primary hyperlipoproteinaemia. Wien KlinWochenschr 1980; 92:95-101.

30. Dick TB, Marples J, Ledermann HM, Whittington J. Comparative study of once and 3-times daily regimens of bezafibrate in patients withprimary hyperlipoproteinaemia. Curr Med Res Opin 1981; 7:489-502.

31. Mertz DP, Lang PD, Vollmar J. Bezafibrate: lack of effect on creatinine excretion and muscular proteins. Res Exp Med (Berl). 1982; 180:95-98.32. Olsson AG, Lang PD, Vollmar J. Effect of bezafibrate during 4.5 years of treatment of hyperlipoproteinaemia. Atherosclerosis 1985;

55:195-203.33. Barbir M, Hunt B, Kushwaha S, Kehely A, Prescot R, Thompson GR, Mitchell A, Yacoub M. Maxepa versus bezafibrate in hyperlipidemic cardiac

transplant recipients. Am J Cardiol 1992; 70:1596-1601.34. Lipkin GW et al. Severe reversible renal failure with bezafibrate. Lancet. 1993; 341:371.35. Bruce R et al. Renal function changes in diabetic nephropathy induced by bezafibrate. Nephron. 1996; 73:490.36. Holdaas H, et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial.

Lancet 2003; 361:2024-2031.

BEVEZETÉS

A renalis anaemia diagnosztikus ésterápiás szakmai irányelveit – a nem-zetközi ajánlásokat is figyelembe véve– a Magyar Nephrologiai Társaság

2005-ben felülvizsgálta (14). AMANET-EPO 2005; irányelv megha-tározása szerint a renalis anaemia diag-nózisa nagyon valószínû, ha a vese-funkciókban (GFR érték) szignifikánscsökkenés igazolható és az anaemiá-

nak más oka nincs, mint a krónikus ve-seelégtelenség (B szintû evidencia).

Az irányelv részletesen foglalkozik arenalis anaemia kivizsgálásához és akezelés hatékonyságának ellenõrzésé-hez szükséges vizsgálatokkal (13, 14).


Az erythropoietin-terápia aktuális kérdései –új lehetõségek a renalis anaemia kezelésében

Current issues of erythropoietin therapy – new possibilities for the treatment

of renal anaemia

Szegedi JánosSzabolcs-Szatmár-Bereg megyei Önkormányzat, Jósa András Kórház I. Sz. Belgyógyászati Osztály,

EuroCare Magyarország Rt. 2. Sz. Dialízis Központ, Nyíregyháza


Levelezési cím:Dr. Szegedi JánosSzabolcs-Szatmár-Bereg megyeiÖnkormányzat, Jósa András Kórház,I. Sz. Belgyógyászati Osztály4400 Nyíregyháza, Szent István u. 68.e-mail: [email protected]

ÖSSZEFOGLALÁS A veseelégtelenségben szenvedõ betegek rövid és hosszú távú életki-látásait, cardiovascularis morbiditását és mortalitását, életminõségét, rehabilitációjátalapvetõen befolyásolja a renalis anaemia korai felismerése és korrekt kezelése. A króni-kus uraemiás betegek kezelésében a minõségi indikátorok alkalmazása lehetõséget te-remt a renalis anaemia kezelésének folyamatos értékelésére.A renalis anaemia terápiájában 2005-ben több kedvezõ változás következett be. Új ké-szítmény jelent meg, bõvítve a gyógyszeres terápia lehetõségeit, megszûnt az erythro-poietin-terápia dózisának korlátozása, megváltozott a gyógyszerfelírás lehetõsége. Azerythropoietin-készítmények számának bõvülése lehetõséget teremt a beteg számára azoptimális gyógyszer kiválasztására. A gyógyszerfelírás módjának megváltozása, az orvosokszemélyre szóló megbízatása a nephrologiai szakma, a nephrologus szakorvos elismeré-sét is jelenti, természetesen ez az orvos felelõsségét is növeli. Az új receptfelírási rend, avények kiváltása növeli a betegek felelõsségét is.

Kulcsszavak: erythropoietin-alfa, erythropoietin-beta, alfa-darbepoetin, hemodialízis,CAPD, anaemia, kónikus veseelégtelenség

SUMMARY Early detection and appropriate treatment of renal anemia basically affectsthe short and long term life prospects, cardiovacularis morbidity and mortality, the lifequality and rehabilitation of patients suffering from renal insufficiency. In the treatment ofchronic uraemic patients the application of qualitative indicators makes permanentevaluation of renal anemia treatment possible.Considering the therapy of renal anemia, several favourable changes occurred in 2005; Anew drug was released, offering a new alternative for medical therapy, the restriction ofthe dose of erythropoietin therapy was cancelled and the method of prescribing themedicine changed. The increasing number of erythropoietin drugs provides anopportunity for the patient to choose the optimal medicine. Modification of the manner ofprescribing the medicine and the physicians’ personal commission also implies therecognition of the nephrological profession and the nephrologists, undoubtedly, it alsoenhances the physician’s responsibility. Similarly, the patients’ responsibility is increasedby the new order of prescribing medicine and using the prescription.

Key-words: erythropoietin-alpha, erythropoietin-beta, alpha-darbepoetin, hemodialysis,CAPD, anemia, chronic kidney disease

RÖVID TARTALOM

BevezetésA renalis anaemia terápiájának eredmé-

nyei MagyarországonAz erythropoietin-terápia aktuális kérdései

2005-tõlAz erythropoietin-beadás módjaErythropoietin alkalmazási módja

és a dózis kapcsolataErythropoetin alkalmazásának

gyakoriságaPeritonealis dialízis programban javasolt

erythropoietin kezelés

A renalis anaemia kezelésének célér-tékei:• Cél Hgb >11 g/dl.

Evidenciaszint: A• Eltérõ a célérték (12–13 g/dl)

diabeteses betegekben.Evidencia szint: C

• Cardiovascularis betegeknél 11–12g/dl.Evidencia szint: A

• Krónikus hypoxiával járó tüdõbe-tegségekben magasabb célérték ja-vasolt.Evidencia szint: C

• A célérték elérése a betegek legalább85%-ánál szükséges. Ezzel biztosít-ható, hogy a teljes betegpopulációátlagos Hgb-szintje 12–12,5 g/dl le-gyen.Evidencia szint: B

Diabeteses nephropathiás betegek-ben gyakrabban és korábban alakul kia renalis anaemia, általában súlyosabb,mint a nem diabeteses uraemiás popu-lációban. A fokozott cardiovasculariskockázat miatt ennek megfelelõendiabeteses nephropathiás uraemiás be-tegeknél a renalis anaemia korábbi ke-zelése indokolt, a célérték is maga-sabb, mint a nem diabeteses populáci-óban. Amennyiben predialízis stádi-umban a renalis anaemia kialakulásátés progresszióját rHuEPO adásávalmegelõzzük, úgy megteremtjük a fel-tételét a balkamra-hypertrophia és acongestiv cardiomyopathia prevenció-jának is. Cardiovascularis betegeknél

anginás panaszok esetén magasabb aHgb-célérték, illetve a beteg panaszai-tól, tüneteitõl függõen egyénileg kellmeghatározni a célértéket.

A MANET-EPO 2005; ajánlásameghatározza a renalis anaemia keze-lésének célértékeit, kiemelve, hogy akezelés során a Hgb-szintet a társulóbetegségek, és a szövõdmények figye-lembevételével egyénileg kell megha-tározni.

A vesepótló kezelések területén azegészségügyben is példaértékû volt aminõségi indikátorok bevezetése,melynek fontos része a renalis anaemiaterápiáját értékelõ indikátorok alkal-mazása (13, 14).

A RENALIS ANAEMIATERÁPIÁJÁNAK EREDMÉNYEIMAGYARORSZÁGON(1. ábra)

Európában törzskönyvezett formá-ban az elmúlt években három rekom-bináns géntechnológiával elõállítotterythropoietin volt forgalomban. Ha-zánkban az erythropoietin-alfa 1989-tõl, az erythropoietin-beta 1992-tõlkerült szélesebb körben alkalmazásra.A kifejezett tartós hatású erythropoie-tin-készítmény az alfa-darbepoetin2001-ben került a klinikai gyakorlatbaEurópában, Magyarországon is törzs-könyvezve lett, majd 2005-tõl a klini-kai gyakorlatban is alkalmazásra került(1, 3-5, 10, 12-14, 16, 18).

Magyarországon 1989-tõl alkalmaz-zák a klinikai gyakorlatban az erythro-poietint a renalis anaemia kezelésére.Kezdetben csak szûk betegpopulációrészére állt rendelkezésre ez a terápia,késõbb várólista alapján történt az el-osztás, majd 1994-tõl bõvült a beteg-populáció köre. Ezen idõponttól min-den rászoruló hemodializált beteg,2000-tõl pedig a predialízis stádium-ban levõ renalis anaemiás betegek szá-mára is adhatóvá vált az erythro-poietin (2. ábra). 2000 és 2005 közöttfolyamatosan nõtt az erythropoietin-kezelésben részesült dializált betegekszáma (13, 14, 19, 20).

2000-tõl kezdték alkalmazni a hu-mán rekombináns géntechnológiávalelõállított erythropoietint a predialízisállapotában levõ betegek renalis anae-miájának kezelésére. Az elmúlt évek-ben ez a betegszám is gyors mértékbennövekedett (13, 14, 19, 20) (3. ábra).

Az erytropoietin átlagos dózisa azelmúlt években emelkedett, de agyógyszerkeret nem mindig tette lehe-tõvé a szakmailag indokolt dózis alkal-mazását (13).

AZ ERYTHROPOIETIN-TERÁPIAAKTUÁLIS KÉRDÉSEI 2005-TÕL

• Az erythropoietin-készítményekszámának bõvülése (alfa-, beta-erythropoietin, alfa-darbepoetin).

• Az elsõ választás problémája. Elõ-nyök – hátrányok?

• A terápia hatékonysága, költségha-tékonysága?

• Az erythropoietin-készítményekfelírási módjának, a recept kiváltásá-nak – a tárolás – a beadás kérdése (kiírhatja fel, ki válthatja ki, hol tárol-ják)?

• Minõségi indikátorok alkalmazása(változása).

• Fokozott ellenõrzés (OEP, szak-ma).

2005 októberétõl alapvetõ változá-sok következtek be a renalis anaemiakezelésében (15). A készítmények szá-mának bõvülése lehetõséget teremtetta személyre szabott terápia szélesebbkörû alkalmazására. A lehetõségek bõ-vülésével a kezelõorvos felelõssége isnövekedett. A hatóanyag, a hatástar-

182 SZEGEDI JÁNOS HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

2000

2001

2002

2003

2004

2005

betegszám

1. ábra. Erythropietinnel kezelt dializát betegek száma Magyarországon(2000–2005) (Forrás: Országos Erythropoietin Központ)

tam mellett figyelembe kell venni a tá-rolási elõírásokban levõ különbsége-ket, a beadás gyakoriságát, a betegkomfortérzetének javítását is. Az elsõ

választás alapvetõen meghatározza abeteg compliance-t (intravénás vagysubcutan heti, vagy kéthetente, esetleghavonta történõ adás stb.), mely befo-

lyásolja a terápia hatékonyságát, illetveköltséghatékonyságát is (14, 16, 17)(1. táblázat).

A hazánkban törzskönyvezett és kli-nikai gyakorlatban alkalmazott re-kombináns humán erythropoietin-ké-szítmények különböznek az alkalma-zás módjában, gyakoriságában, a táro-lásban és a klinikai hatékonyságban is.Az alfa-darbepoetin öt nitrogén általösszekötött szénhidrátlánccal, míg arekombináns humán erythropoietin(rHuEPO) három szénhidrátlánccalrendelkezik. A megemelkedett szén-hidráttartalom miatt az alfa-darbepoe-tin terminális felezési ideje hosszabb,ennek következtében in vivo aktivitásais nagyobb.

Az alfa-darbepoetin bevezetése utántöbb mint 20 klinikai vizsgálat támasz-totta alá a gyógyszer nagyobb klinikaihatékonyságát, illetve ezen kezelésköltséghatékonyságát.

AZ ERYTHROPOIETIN-BEADÁSMÓDJA

• Hemodializált betegnél a komfort-érzés és a beteg-együttmûködés ja-vítása érdekében az intravénás adásaelõnyben részesíthetõ.Evidencia szint: C

• Dializált betegeknél a subcutan ada-golás gazdasági okokból elõnyös.Evidencia szint: A

• Krónikus uraemiás nem dializált,peritonealisan dializált vagy transz-plantált betegeknél subcutan adago-lás javasolt.

A három erythropoietin-készít-ménybõl mindegyik alkalmazható int-ravénásan, a beta-erythropoietin, illet-

2005; 9 (3-4):181-188. AZ ERYTHROPOIETIN-TERÁPIA AKTUÁLIS KÉRDÉSEI 183

1. táblázat

A forgalomban lévõ erythropoietin-készítmények

Eprex(erythropoietin-alfa)

NeoRecormon(erythropoietin-beta)

Aranesp(darbepoetin-alfa)

Adagolás csak iv. sc. vagy iv. sc. vagy iv.

Dóziskülönbség sc.-ról iv.-ra átállítás esetén 30% növekedés 30% növekedés nincs különbség

Szobahõmérsékleten tárolható nem 3 nap 1 hét

Ritkább adagolhatóság (alkalmazási elõírás) nem sc. 1-szer/hét – 2 hét „stabil”betegek esetén

iv./sc. 1-szer/hét – 2 hét összes beteg eseténsc. 1-szer havonta (predialízis)

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

2002

2003

2004

2005

betegszám

1600

2. ábra. Erythropietinnel kezelt predializát betegek száma Magyarországon(2000–2005) (Forrás: Országos Erythropoietin Központ)

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

Epo E/betegség/hónap

2001

2000

2002

2003

2004

2005

3. ábra. Átlagos havi erythropietin-dózis Magyarországon (2000–2005)(Forrás: Országos Erythropoietin Központ)

ve az alfa-darbepoetin subcutan is al-kalmazható.

A korábbiakban halmozottan jelent-kezõ „pure red cell aplasia, PRCA”esetek miatt az erythropoietin-alfa je-lenleg csak intravénásan alkalmazhatóEurópában.

A hemodializált betegeknél fontoskérdés a beteg komfortérzetének,compliance-nak a javítása. A krónikusmûveseprogramban kezelt betegeknélaz intravenás alkalmazást ezért a ma-gyar ajánlás elõnyben részesíti. Sub-cutan adás a dóziskülönbség miattgazdasági okokból elõnyös. Ismerttény, hogy az alfa- és a beta-eryth-

ropoietin intravénás alkalmazása 30%körüli dózisnövekedést jelent. Azalfa-darbepoetin esetén nincs különb-ség az intravénás és a subcutan dózis-ban (2- 4, 10, 11, 13, 14, 21, 24).

Általánosan elfogadott, hogy apredialízis stádiumban, peritonealisdialízis programban kezelt vagytranszplantált betegeknél a subcutanadás elõnyösebb (11, 12, 23, 32).

A predialízis stádiumban levõrenalis anaemiás stabil állapotú bete-geknél a beta-erythropoietin (esetle-ges dózisnöveléssel) kéthetente, azalfa-darbepoetin havonta egyszeradandó subcutan (9) (4. ábra).

Ling és munkatársai 97 beteg (átlagGFR 22,1 ml/min/l,73 m2) kezelésekapcsán azt találták, hogy a stabil dózi-sú kéthetente alkalmazott alfa-darbe-poetin havonta történõ adagolásra va-ló áttérése után a Hgb-szint stabil ma-radt és a betegek 85%-ában 10–12g/dl (átlag 11,1 g/dl) között volt biz-tosítható (25). Mindezek alapján aszerzõk hangsúlyozzák, hogy a haviegyszeri adagolásra való áttérés haté-kony és biztonságos kezelési mód.Ezen túlmenõen az alfa-darbepoetinesetében az adagolás gyakoriságánakritkítása nem jár dózisigény növeke-déssel.

ERYTHROPOIETIN ALKALMAZÁSIMÓDJA ÉS A DÓZIS KAPCSOLATA

• Intravénás adásnál 30%-kal na-gyobb dózis (alfa-, beta-erythropoi-etin).

• Subcutan adagoláskor 20–30% dó-ziscsökkentés (beta-erythropoie-tin).

• Alfa-darbepoetinnél a subcutan ésintravénás alkalmazás esetén a dózisfüggetlen az alkalmazás módjától.Evidenciaszint: C

Nagy beteganyagon szerzett tapasz-talatok szerint az intravénás alkalma-záskor az alfa-erythropoietin esetén át-lag 31%-kal, beta-erythtopoietin ese-tén átlag 30%-kal nagyobb dózisravan szükség, mint a subcutan adás ese-tén (21). Természetesen intravenásadásról subcutan adásra való átállításesetén a dózis csökkenése érhetõ el abeta-erythropoietinnél. 2005-ben aklinikai gyakorlatba került alfa-dar-bepoetin esetében a subcutan és intra-vénás alkalmazás esetén a dózis füg-getlen az alkalmazás módjától (2, 3,10, 11, 21, 22, 23) (5. ábra).

Toto RD és munkatársai 608 denovo, nem dializált krónikus uraemiásbeteg kezelése kapcsán a kéthetentesubcutan adott alfa-darbepoetin dózis59,9 �g-ról 51,6 �g-ra történõ csök-kentése mellett a betegek 96%-ábanbiztosítani tudták a Hgb-célértéket(26).

Hazai felmérések szerint az alfa-erythropoietin subcutan adagolásánakintravenás adagolásra történõ átállítá-


8

9

10

11

12

13

14

40

60

80

100

120

140

160

1 2 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 29

1 2 3 4 5 6 7

átla

gos

Hgb-s

zintg/d

l-ben

átla

gos

havi

(g)

�alfa

-darb

epoetin

Hgb

alfa-darbepoetin dózis

Hb = 11,1 g/dl

alfa-darbepoetin dózis88,7 g havonta�

n = 98 nem dializált vesebeteg (beválasztáskor) idõ (hónap)

alfa-darbepoetindózis86,6 g havonta�

Hb = 11,1 g/dl

4. ábra.

9

10

11

12

13

14

40

50

60

70

80

90

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23

átla

gos

Hgb-s

zint(g

/dl)

Hgb

alfa-darbepoetin dózis

alfa-darbepoetin dózis59,9 g kéthetente�

Hb 12,21 g/dl(7,6 mmol/l)

alfa-darbepoetin dózis51,6 g kéthetente�

Hgb 9,8 g/dl(6,1 mmol/l)

n = 608 n = 463

14

naponta

adott

átla

gos

2heti

(g)

�alfa

-darb

epoetin

dózi

s

5. ábra.

sakor az átlagosan 25% többlet eryth-ropoetin-alfa dózis a betegek 74%-ánál változatlan Hgb-szintet eredmé-nyezett. A betegek több mint felénél aváltozatlan Hgb-szint eléréséhez19%-kal több erythropoietin-alfa adá-sa elegendõ volt (21).

Macdougall IC és munkatársai 122hemodializált, illetve peritonealis dia-lízisben részesülõ beteg kezelése kap-csán igazolták, hogy az alfa-darbepoe-

tin hatékonysága azonos intravénás, il-letve subcutan alkalmazás esetén (27,31) (6. ábra).

ERYTHROPOETINALKALMAZÁSÁNAK GYAKORISÁGA

• Erythropoietin-alfa hetente három-szor intravénásan (dialízis napjánbolusban).Evidenciaszint: A

• Beta-erythropoietin intravenás al-kalmazásakor hetente háromszor,subcutan alkalmazáskorhetente két-szer vagy egyszer.Evidenciaszint: C

• Alfa-darbepoetin hetente, kétheten-te egyszer subcutan vagy intravená-san, míg predializáltak esetében ha-vonta egyszer subcutan. ÛEvidenciaszint: C

• Átállításkor a hetente két-három-szori rHuEPO-kezelésben részesülõbetegeknél heti egyszeri, a hetenteegyszeri rHuEPO-kezelésben része-sülõ betegeknél kéthetente egyszerialfa-darbepoetin adása javasolt.Evidenciaszint: B

Ismert, hogy az endothelialis, mes-angialis, tubularis sejtek erythropoie-tin receptorokat tartalmaznak, így azerythropoietin az apoptosis gátlásávalkedvezõen befolyásolja ezen sejtek túl-élését. Az erythropoietin-terápia ked-vezõen befolyásolja a reticulocyták túl-élését is.

Az erythropoietin-terápia hatékony-ságát, a beteg komfortérzetét, együtt-mûködési készségét alapvetõen meg-határozza a gyógyszerbeadás gyakori-sága is. Az adagolás gyakoriságánakcsökkentése akkor lehetséges, ha a ké-szítmény hosszú ideig aktív marad aszervezetben. Az erythropoietin-ké-


iv. darbepoetin 0,45 mg/kg/hét (n = 10)

sc. 0,45 mg/kg/hét (n = 12)darbepoetin

iv. 0,75 mg/kg/hét (n = 56)darbepoetin

sc. 0,75 mg/kg/hét (n = 30)darbepoetin

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

vizsgálati hetek

0

9

10

11

12

13

hem

oglo

bin

(g/d

l)

6. ábra.

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

idõ (hetek)

dose titration evaluation maintence02

4

6

8

10

1214

1618

átla

g

n = 522

24 hetes screening/baseline

24 hetes titráció 8 hetes kiértékelés 20 hetes utánkövetés

Random. 2:21 aránydarbeprotein : r

HuEPO

Átállás darbepoetin alfára azonos adagolási módon, de csökkent gyakorisággal.Heti egyszeri rHuEPO esetén átállás darbepoetin alfára minden második héten.Heti 2-3-szori rHuEPO esetém átállás heti egyszeri darbepoetin alfára

folyamatos rHuEPO ugyanazzal a dózissal, adagolással, gyakorisággal

7. ábra.

szítmény szénhidráthídon keresztülisziálsavtartalmát növelni lehet, ezáltala biológiai aktivitás hosszabb ideigmegõrizhetõ a szervezetben, így azadagolás gyakorisága csökkenthetõ.Erythropoietin-alfa esetén, a dialízisnapján, a dialízis végén adott heti há-romszori intravenás adagolás az elfo-gadott. Beta-erythropoietin eseténintravenás alkalmazáskor heti három-szori, subcutan alkalmazáskor hetiegy, vagy kétszeri adás szükséges. Dia-lízis programban kezelt betegeknél azalfa-darbepoetin subcutan vagy intra-venásan hetente, kéthetente alkalmaz-ható. Predialízis stádiumban levõ be-tegeknél az alfa-darbepoetin havontaegyszer alkalmazható subcutan.

Az ajánlások szerint az alfa- vagybeta-erythropoietin-kezelésben része-sülõ betegek alfa-darbepoetinre valóátállításakor a heti egyszeri adagolásjavasolt azon esetekben, ahol elõzõlega beteg hetente kétszeri, háromszorikezelésben részesült, míg a heti egy-szeri kezelésben részesülõ betegeknél

kéthetente egyszeri alfa-darbepoetinadása javasolt (5, 10, 11, 13, 14, 16,22, 23, 25, 28-34) (7. ábra).

Vanrenterghem Y és mtsai vizsgálataiszerint alfa- és beta-rHuEPO-valösszehasonlítva, a ritkábban alkalma-zott alfa-darbepoetin is elegendõ a sta-bil Hgb-szint fenntartásához dializáltbetegekben (35) (8. ábra).

Bock A és mtsai 100 hemodializáltintravenás, illetve subcutan rHuEPO-val kezelt beteget intravénás alfa-dar-bepoetinre állítottak át (konverziós rá-ta 1:200). Az intravénás rHuEPO-rólalfa-darbepoetinre átállított betegek-nél a dózis 28%-kal, a subcutanrHuEPO-ról alfa-darbepoetinre átállí-tott betegeknél az intravenás alfa-darbepoetin 23%-kal csökkentett dó-zisban is biztosítani tudta a stabilHgb-szintet (18).

PERITONEALIS DIALÍZISPROGRAMBAN JAVASOLTERYTHROPOIETIN KEZELÉS

• Intraperitonealisan egyik készít-mény sem adható (alacsony bio-hasznosulás miatt).Evidenciaszint: B

• Alfa-darbepoetin hetente, kétheten-te egyszer.Evidenciaszint: C

• Beta-erythropoetin hetente egyszer.Evidencia szint: C

Az alacsony biohasznosulás miattintraperitonealisan egyik erythropoie-tin-készítmény adása sem javasolt. Azintravenás adagolási mód miatt azalfa-erythropoietin CAPD program-ban kezelt betegeknél szélesebb kör-ben nem terjedt el. A beta-erythro-poietin hetenti egyszeri, az alfa-dar-bepoetin hetente, kéthetente egyszeriadása biztosítani tudja a cél Hgb-szintelérését (32).


2 4 6 8 10 12 14 17 20 22 2410,5

11,0

11,5

12,0

12,5

13,0

13,5

Hgb

(g/d

l)

baseline evaluation

week on darbepoetin alfa

dialízis idõtartama > 6 hónap

iv. rHuEPO

sc. rHuEPO

iv. darbepoetin alfa (n = 49)

iv. darbepoetin alfa (n = 51)

iv. darbepoetin alfa n = 49

iv. darbepoetin alfa n = 55

7531 ± 493 IU/wk.

6373 ± 682 IU/wk.

38 ± 4 g/wk.�

32 ± 3 g/wk.�

27 ± 3 g/wk.�

25 ± 2 g/wk.�

Hgb 11,9 g/dl Hb 11,8 g/dl

Hgb 11,8 g/dl Hb 12,0 g/dl

-28%p < 0,0001

-23%p < 0,0005

baseline

conversion

20 weeks titration 4 weeks evaluation

8. ábra.

A különbözõ erythropoietin-készít-ményekrõl történõ átállásnál a szakmaiajánlások egyértelmûek. Az alfa-dar-bepoetin konverziós ráta (az ekvi-moláris proteintartalom alapján)rHuEPO-ról történõ átállítás eseténaz Európai Unióban 200 U rHuEPO= 1 �g darbepoetin.

Az erythropoietin-terápiával kap-csolatos szabályozásban bekövetkezõváltozások korrekt módon meghatá-rozzák, hogy a gyógyszert csaknephrologiai centrumban dolgozó névszerint megnevezett nephrologusszakorvos vagy annak felügyelete alattdolgozó orvos írhatja fel. A nemzetkö-

zi és hazai ajánlások szerint eryth-ropoietin-terápia csak ott alkalmazha-tó, ahol lehetõség van az anaemia oká-nak korrekt tisztázására, valamint a ke-zelés hatékonyságának ellenõrzésére.

A renalis anaemia kezelésében2005-ben bekövetkezõ változások nö-velik a nephrologiai gondozók és dialí-zis központok felelõsségét az erythro-poietin-terápia dokumentációjában, ahatékonyság korrekt felmérésében.

A dialízis központokban, anephrologiai szakambulanciákon fo-lyamatosan követni kell a felírterythropoietin-készítmény felhaszná-lását. Transzplantáció, elhalálozás ese-

tén a „maradék” gyógyszer megfelelõdokumentációval más betegnél fel-használható. Dózisemelés indikációjaesetén újabb recept felírásával vagy a„maradék” gyógyszer dokumentáltfelhasználásával biztosítható a módo-sított dózis alkalmazása.

A korrekt dokumentációval biztosí-tani kell a predialízis, peritonealis vagyhemodialízis programban felhasználterythropoietin ellenõrizhetõségét, kö-vethetõségét. Az új rendszer feltételezia nephrologus, a beteg, a finanszírozókorrekt szakmai együttmûködését, akontroll folyamatos biztosítását is.


IRODALOM

1. Besarab A, Flaharty KK, Erslev AE, et al. Clinical pharmacology and economics of recombinant human erythropoietin in end-stage renal disease:the case for subcutaneous adminisztration. J Am Soc Nephrol. 1991; 2:1405-1416.

2. Besarab A, Reyes CM, Hornberger J. Meta-analysis of subcutaneous versus intravenous epoetin in maintenance treatment of anemia inhemodialysis patients. Am J Kidney Dis. 2002; 40:439-446.

3. Bommer J, Ritz E, Weinrich T, et al. Subcutaneous erythropoietin. (Letter). Lancet 1988; 2:406.4. Bommer J, Barth H-P, Zeier M, et al. Efficacy comparison of intravenous and subcutaneous recombinant human erythropoietin administration in

hemodialysis patients. Contrib Nephrol. 1991. 88:136-43.5. Buemi M, Aloisi C, Cavallaro E, et al. Recombinant human erythropoietin (rHuEPO): More than just the correction of uremic anemia. J Nephrol.

2002; 15:97-103.6. Collins AJ: Anaemia management prior to dialysis: cardiovascular and cost-benefit observations. Nephrol Dial Transplant. 2003; Jun. 18.

(Suppl. 2.) ii2-6.7. Fisher JW. Erythropoietin: phisiology and pharmacology update. Exp Biol Med (Maywood) 2003; jan. 228. (1):1-14.8. Go AS, Chertow GM, Fand D, et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med.

2004; Sep. 23. 351(13):1296-1305.9. Hayashi T, Suzuki A, Shoji T, et al. Cardiovascular effect of normalizing the hematocrit level during erythropoietin therapy in predialysis patients

with chronic renal failure. Am J. Kidney Dis. 2000; Feb. 35. (2):250-256.10. IV. NKF-K/DOQI Clinical practice guidelines for anemia of chronic kidney disease: update 2000. Am J Kidney Dis. 2001; Jan. 37. (Suppl.

1.):S182-238.11. Jacobs C, Hörl WH, Macdougall IC, et al. European bes practice goudelines 9-13. Anaemia management. Nephrol Dial Transplant. 2000; 15.

(suppl. 4.):33-42.12. Jungers P, Choukroun G, Oualim Z, et al. Beneficial influence of recombinant human erythropoietin therapy on the rate of progression of chronic

renal failure in predialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2001. Feb. 16. (2). 307-12.13. Kiss I, Mátyus J, Szegedi J, és mtsai. A renalis anaemia vizsgálata és kezelés krónikus veseelégtelenségben (MNT-EPO’ 2001). Magyar

Nephrologiai Társaság – Szakmai Irányelvek. A Magyar Nephrologiai Társaság állásfoglalása és ajánlása a Belgyógyászati Szakmai Kollégium jó-váhagyásával. Hypertonia és Nephrologia. 2001; 5(S2):45-54.

14. Kiss I, Mátyus J, Túri S. és mtsai. A renalis anaemia vizsgálata és kezelése krónikus veseelégtelenségben (MANET-EPO 2005). A MagyarNephrologiai Társaság Szakmai Irányelve. Hypertonia és Nephrologia. 2005; 9(S3):25-36.

15. Egészségügyi. Közlöny Különszám. 2005; 694-69516. Egészségbiztosítási Közlöny 2005; évi 10. száma.17. Allon M, Kleinman K, Walczyk M et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of darbepoetin alfa and epoetin in patients undergoing

dialysis. Clin Pharmacol Ther 2002; Nov. 72. (5):546-55.18. Bock A, and the Swiss EFIXNES trial investigators. Darbepoetin alfa in lower-than-equimolar doses maintains hemoglobin levels in hemodialysis

patient converting from epoetin alfa-beta (abstract No. F-PO-518). J Am Soc Nephrol. 2004; 15:180A.19. Országos Erythropoietin Központ 2005; évi adatszolgáltatása.20. Az EuroCare Nephrologiai Hálózat 2003. évi eredményei. Szerk. Kiss I, Szegedi J, Kulcsár I. 2003. EuroCare Rt.21. Kiss I. és mtsai. A subcutan és intravénás erythropoietin-kezelés hatásának összehasonlítása krónikusan hemodializált vesebetegekben. (Ma-

gyarországi SCIV EPO vizsgálat). Hypertonia és Nephrologia. 2004; 8. (3-4):171-179.22. Cervelli MJ, Gray N, McDonald S, et al. Randomized cross-over comparison of intravenous and subcutaneous darbepoetin dosing efficiency in

haemodialysis patients. Nephrology (Carlton) 2005; Ápr. 10. (2):129-135.23. Eidemak I, Friedberg MO, Ladefoged SD, et al. Intravenous versus subcutaneous administration of recombinant human erythropoietin in

patients on haemodialysis and CAPD. Nephrol Dial Transplant. 1992; 7:526-529.


24. Nissenson AR. Subcutaneous versus intravenous administration of epietin in renal patients. Erythropoiesis. 2000; 10:31-37.25. Ling B, Walczyk M, Agarwal A, et al. Darbepoetin alfa administered once monthly maintains hemoglobin concentrations in patients with chronic

kidney disease. Clinical Nehrology. Vol. 63. 5/2005; 327-334.26. Toto RD, et al. Darbepoetin alfa effectively treats anaemia in patients with chronic kidney disease with de novo every-other-week

adminisztration. Am J Nephrol. 2004; 24:453-460.27. Macdougall IC, Gray SJ, Elston O, et al. Pharmacokinetics of novel erythropoiesis stimulating protein compared with epoetin alfa in dialysis

patients. J Am Soc Nephrol. 1999; Nov. 10. (11):2392-2395.28. Macdougall IC, Matcham J, Gray SJ. Correction of anaemia with darbepoetin alfa in patients with chronic kidney disease receiving dialysis.

Nephrol Dial Transplant. 2003; Mar. 18. (3):576-581.29. Koch KM, Scigalla P, Wieczorek L. Subcutaneous application of recombinant erythropoietin: the optimal route of administration. (Abstract)

Nephrol Dial Transplant 1991; 6:826.30. Locatelli F, Olivares J, Walker R, et al. on behalf of the European/Australian NESP 980202 Study Group. Novel erythropoiesis stimulating protein

for treatment of anemia in chronic renal insufficiency. Kidney Int 2001; 60:741-747.31. Macdougall IC, Matcham J and Stephen J. Gray, on behalf of the NESP 960245/246 Study Group: Correction of anaemia with darbepoetin alfa

in patients with chronic kidney disease receiving dialysis. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18:576-581.32. Nissenson AR. Erythropoietin and peritoneal dialysis: the efficacy of intraperitoneal dosing. Perit Dial Int. 1992; 12:350-352.33. Robinson DM. and Stephanie E. Easthope: Darbepoetin Alfa. Its Use in Anaemia Associated with Chronic Kidney Disease. Biodrugs. 2005;

19(5):327-343.34. Suranyi MG, Lindberg JS, Navarro J, et al. Treatment of anaemia with darbepoetin alfa administered de novo once every other week in chronic

kidney disease. Am J Nephrol. 2003; Már-Apr. 23. (2):106-111.35. Vanrenterghem Y, Barany P, Mann JF, et al. Randomized trial of darbepoetin alfa for treatment of renal anemia at a reduced dose frequency

compared with rHuEPO in dialysis patients. Kidney Int. 2002; 62:2167-2175.


Membranosus nephropathiás betegeink klinikai adatai,a kórlefolyás alakulása immunszuppresszív terápiamellett

Clinical data, course of disease in patients with membranous nephropathy,

treated with immunosuppressive therapy

Polner Kálmán1, Haris Ágnes

1, Árkossy Ottó

2, Krizsán Mária

1, Arányi József

1, Bõke Mária

1,

Braunitzer Henrik1, Térmeg János

1, Kaszás Ilona

3

1Szent Margit Kórház II. Belgyógyászat-Nephrologia Osztály,

2FMC Dialízis Állomás,

3Pathologia Osztály, Budapest

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2005; 9 (3-4):189-196.

Levelezési cím:Dr. Polner KálmánSzent-Margit Kórház II. Belgyógyászat –Nephrologiai Osztály1032 Budapest, Bécsi út 132.E-mail: [email protected]

ÖSSZEFOGLALÁS A membranosus nephropathia a felnõttkori nephrosis-szindrómákleggyakoribb formája. A betegség 70–85%-ban nephroticus mértékû proteinuriával, hyp-albuminaemiával, hypercholesterinaemiával jár. A természetes lefolyás változó, de azok-ban az esetekben, ahol a masszív proteinuria, az emelkedett retenciós értékek, az idõ-sebb életkor, a hypertonia jelenléte magas rizikót jelent a vesebetegség progressziójára,immunszuppresszív terápia javasolt, mert megfelelõ kezelés nélkül a végstádiumú vese-elégtelenség kialakulásának az esélye magas.Osztályunkon 1998. januárja és 2003. márciusa között 388 vesebiopsiát végeztünk, me-lyek közül 160 esetben volt nephrosis az indikáció. 44 betegnél (27,5%) igazolódottmembranosus nephropathia. 24 beteget a küldõ intézetbe irányítottunk vissza, 20 bete-get vettünk gondozásba, átlagosan 17 hónap követési idõvel. A terápia megkezdése elõtta proteinuria 7,1 3 g/die, a szérumalbumin 26,5 7 g/l, a szérum koleszterin 11,1 4mmol/l, a kreatinin 106 38 �mol/l volt. Etiológiai tényezõként malignomát 2 esetben,arany kezelést 4 esetben valószínûsítettünk. Terápiánkat 15 betegnél szteroiddal kezd-tük, ketten cyclosporin-monoterápiát, egy személy szteroidot és cyclosporint, a két tumo-ros beteg csak diureticumot kapott. Nem megfelelõ klinikai válaszkészség miatt aszteroidkezelést 3 betegnél egészítettük ki cyclosporinnal, cyclophosphamiddal, illetveazathioprinnal. A proteinuria átlagosan 6 hónap kezelési idõ után csökkent nem-nephro-ticus mértékûre, a szérumalbumin ugyanekkorra normalizálódott, a kreatinin átlagértékenem változott. A megfigyelési idõszak során teljes és részleges remisszió (proteinuria<0,5, illetve <3 g/die) 7, illetve 8 betegnél következett be, 5 betegnél a proteinuria csök-kent, de 3 g feletti maradt. A retenciós értékek nem romlottak. Tapasztalataink szerint amembranosus nephropathia nem könnyen kezelhetõ betegség, de elhúzódó immun-szuppresszív terápiával az esetek kétharmadában remisszió érhetõ el.

Kulcsszavak: membranosus nephropathia, nephrosis, immunszuppresszív terápia,cyclosporin

SUMMARY Membranous nephropathy is the most prevalent form of nephrotic syndromein adults. The disease presents with nephrotic range proteinuria, hypoalbuminaemia andhypercholesterolaemia in 70-85% of cases. The natural history shows variability, but incases, where significant proteinuria, elevated creatinine level, older age and hypertensionindicate poor prognosis, immunosuppressive treatment is recommended, as withoutappropriate treatment the risk for progression to end stage renal disease is very high.In our department 388 kidney biopsies were performed between January 1998 andMarch 2003, the indication was nephrosis in 160 cases. Membranous nephropathy washistologically verified in 44 patients (27,5%). 24 of them was transferred back to thereferring hospital, 20 patients were followed by our nephrology department, for anaverage of 17 months. Before initiating treatment protein excretion was 7,1 3 g/day,

RÖVID TARTALOM

BevezetésBetegek és módszerStatisztikai analízisEredményekMegbeszélés

RÖVIDÍTÉSEK

diabeteses NP diabeteses nephropathiaFSGS focalis segmentalis

glomerulosclerosisGN glomerulonephritisIgA NP IgA nephropathiaISU mmunszuppresszívMNP membranosus nephropathiaMPGN membranoproliferatív

glomerulonephritisNSAID nemszteroid gyulladás-

csökkentõ szerSLE szisztémás lupus

erythematodes

BEVEZETÉS

A membranosus nephropathia(MNP) a felnõttkori nephrosis szind-rómák leggyakrabban elõforduló for-mája. Nagy statisztikák eredményeialapján a nephrosisok 30–33%-átokozza MNP, minimal changenephropathia 15–20%-ban, FSGS15%-ban idéz elõ masszív protein-uriát, a fennmaradó esetekben anephrosis egyéb típusú vesebetegségkövetkezménye. A MNP klinikai ké-pére az esetek kisebb részében, mint-egy 15–30%-ban aszimptomatikus,nem nephroticus mértékû proteinuriajellemzõ, gyakrabban azonban neph-rosis-szindróma, oedema, 3,5 g-otmeghaladó proteinuria, 30 g/l alattiszérumalbuminszint, hypercholeste-rinaemia és hypertrigliceridaemia je-lentkezik, melyhez sokszor hypertoniais társul (1, 2). A betegség az eseteknagyobb részében idiopathiás, de20–25%-ban szekunder állapotkéntmás kórképek kísérõjelenségeként ala-kul ki. Utóbbi hátterében 4 nagy cso-portban kell betegségeket keresnünk:

1. infekciók, elsõsorban hepatitis B,illetve az epidemiológiának megfe-lelõen syphilis, malaria, schisto-somiasis,

2. autoimmun kórképek, leggyakrab-ban SLE, rheumatoid arthritis, rit-kábban Sjögren-szindróma, sarcoi-dosis,

3. gyógyszerek hatására, melyek kö-zül a legismertebben az arany, acaptopril, a penicillamin és aNSAID, illetve

4. 5-10%-ban, fõként 60 év felettiek-ben, malignus betegségek kísérõje-lenségeként, mint colon-, tüdõ-carcinoma és más solid tumorok,illetve lymphomák (3).

Felvetették, hogy MNP-re hajlamo-sít a diabeteses nephropathia is, de azis lehetséges, hogy ilyenkor két vi-szonylag gyakori betegség véletlenegyüttes elõfordulásáról van szó (4). Abetegség természetes lefolyása válto-zó, enyhe esetekben a proteinuriaspontán javulhat, illetve stagnálhat, avesemûködés romlása nem következikbe. A súlyos proteinuria, az emelke-dett retenciós értékek, a férfi nem, az50 év feletti életkor és a hypertonia je-lenléte azonban a rossz kimenetel rizi-kófaktorai. Ezekben az esetekben im-munszuppresszív terápia alkalmazan-dó, mert megfelelõ kezelés nélkül avégstádiumú veseelégtelenség kialaku-lásának esélye igen magas (2, 5-7).

Jelen munkánkban az osztályunkon1998. januárja és 2003. márciusa kö-zött vesebiopsiával igazolt, nephrosisszindrómával járó membranosusnephropathiás eseteink adatait össze-gezzük. Bemutatjuk betegeink klinikaijellemzõit, a laboratóriumi leletek ala-kulását a biopsia idõpontjában és a te-rápia során, valamint a kimenetelt.Összefoglaló dolgozatunk célja aMNP kezelése során felmerülõ dilem-mák elemzése is.

BETEGEK ÉS MÓDSZER

Osztályunkon 1998. januárja és2003. márciusa között 388 vese-biopsiát végeztünk, melyek közül 160esetben volt nephrosis az indikáció. 44betegnél (28%) igazolódott MNP, 31esetben (19%) minimal change, 24esetben (15%) FSGS volt kimutatha-tó, a biopsiák 38%-ában egyéb vesebe-tegség (diabeteses nephropathia, lu-pus nephritis, IgA NP, MPGN, rit-kábban amyloidosis, immuntactoidGN és hypertensiv nephrosclerosis)idézte elõ a nephroticus mértékûproteinuriát (1. ábra). A 44 MNP-éseset közül 24 beteget a küldõ intézetbeirányítottunk vissza, 20 beteget vet-tünk gondozásba, átlagosan 17 (3-44)hónap követési idõvel.

Ambulanciánkon a proteinuria ész-lelésekor elvégeztük a rutin laboratóri-umi, illetve szerológiai vizsgálatokat,mintegy szûrõvizsgálatként comple-mentmeghatározást, antinuclearis an-titest meghatározást, fehérje-elektro-forezist, immunglobulin-meghatáro-

190 HARIS ÁGNES ÉS MUNKATÁRSAI HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

serum albumin 26,5 7 g/l, serum cholesterol 11,1 4 mmol/l, serum creatinine 106 38�mol/l. Regarding etiology, malignancy could play role in two, gold administration in fourcases. Initially, treatment consisted of steroid in 15 patients, 2 patients got cyclosporinealone, 1 cyclosporine and steroid, and the 2 patients with malignancy got only supportivecare. Due to insufficient responsiveness to the monotherapy, steroid was combined in 3cases with cyclosporine, cyclophosphamide, or azathioprine. Protein excretion decreasedto non-nephrotic range in an average of 6 months, by that time the serum albuminnormalized, the mean serum creatinine did not change. During our observation periodcomplete and partial remission (protein excretion <0,5 and <3 g/day, resp.) developed in7 and 8 patients, resp., in 5 patients the proteinuria decreased, but did not get below 3g/day. The creatinine values did not deteriorate. According to our experience membranousnephropathy is not an easily treatable disease, but long-term immunosuppressive therapycan induce remission in two-third of the cases.

Key-words: membranous nephropathy, nephrotic syndrome, immunosuppressive therapy,cyclosporine

egyéb 27% minimal change NP 19%

FSGS 15%

MNP 28%

Diab NP 11%

1. ábra. A nephrosis miatt végzett vesebiopsiák eredményeinek megoszlása.Az 1998. óta végzett 388 vesebiopsiából 160 esetben képezte nephrosis azindikációt

zást és indokolt esetben hepatitisszerológia vizsgálatát. Ezt követõenkerült sor a vesebiopsia elvégzésére. Anephrosis miatt a legtöbb esetbenszükség volt szupportív kezelés beve-zetésére, mely diuretikus terápiát,ACE-gátló alkalmazását és mérsékeltétrendi fehérjemegszorítást tartalma-zott. A statinok elterjedése óta ennekalkalmazása is a rutin kiegészítõ keze-lés része. Preventív antikoagulációt 20g/l alatti albuminszint esetén vezet-tünk be, napi egyszeri, preventív dózi-sú alacsony molekulasúlyú heparin al-kalmazásával. Amennyiben a szövetta-ni vizsgálat megerõsítette az MNP di-agnózisát tumorkeresést végeztünk,mely a mellkasröntgen, hasi UH, uro-lógiai illetve ginekológiai szûrés mel-lett a gastrointestinalis tractus vizsgá-latát foglalta magában.

Az immunszuppresszív terápiát ru-tinszerûen per os 1 mg/kg methyl-prednisolonnal indítottuk. Kivétele-sen 2,5–5 mg/kg cyclosporinnal kezd-tünk, diabetes mellitus, illetve koráb-ban a reumatológiai alapbetegség mi-att szteroidot már kapó beteg eseté-ben. A további terápiát lépcsõzetesenépítettük fel. Ha a szteroid-mono-terápia mellett remisszió nem követke-zett be, vagy cyclosporinra tértünk át,vagy cyclophosphamiddal kombinál-tuk az immunszuppressziót. Remisz-szió esetén folytattuk a szteroid-mo-noterápiát, fokozatosan csökkentettgyógyszeradaggal. A methylpredniso-lon dózisát 6 hónap alatt redukáltuk4–8 mg-ra, mely alacsony dózist eztkövetõen elhúzódóan fenntartottuk. Acyclosporint kapó betegek esetébenminden hónapban kontrolláltuk acyclosporin szérumszintjét, melynekreggeli, gyógyszer bevétel elõtti mély-szint célértékét 150–250 ng/ml közötthatároztuk meg. A cyclophosphami-dot havonta iv. bolus infúzióban ad-tuk, 8–12 mg/tskg adagban. Az intra-vénás alkalmazást a per os adagolássalszemben saját tapasztalataink alapján,elsõsorban a kevesebb mellékhatáselõidézése miatt részesítettük elõny-ben, illetve azért, mert ez a módszer alegalkalmasabb a pontos gyógyszerdo-zírozásra (non-compliance kivédésé-re). A betegeket ambulánsan gondoz-tuk, eleinte 2 hetente, az állapot stabi-lizálódását követõen havonta ellen-

õrizve a klinikai állapotot, a testsúlyt,az oedema mértékét, a vérnyomást, avesefunkciókat, a 24 órás proteinuriát,a szérum összfehérjét, az albumint, alipideket, a májfunkciót és a vérképet.

Terápiánk hatására komplett re-missziót véleményeztünk, ha teljes kli-nikai restitúciót, jó vesefunkciót ész-leltünk, a fehérje- és a lipideltéréseknormalizálódtak és a napi fehérjeürítés500 mg alá csökkent. A 3 g alatti fe-hérjeürítést részleges remissziókéntdefiniáltunk. A jelen munkában bemu-tatott betegek esetében rebiopsiát nemvégeztünk.

STATISZTIKAI ANALÍZIS

Az eredményeket Student t-próbá-val elemeztük, majd az átlaggal, a stan-dard deviációval (SD), illetve a mini-mum és a maximum értékek megadá-sával jellemeztük. A változást p<0,05esetén tekintettük szignifikánsnak.

EREDMÉNYEK

Betegeink átlagéletkora 55,9±13(30–84) év, közülük 14 férfi és 6 nõvolt. Diabetes mellitus 2 betegben álltfenn, 1 betegben a biopsiás lelet aMNP mellett diabeteses nephropathiahistológiai jeleit is megállapította.Autoimmun betegségként rheuma-toid arthritis 4 esetben volt ismeretes.

A 4 beteg mindegyike kapott aranyke-zelést, de a gyógyszert hónapokkal-évekkel a nephrosis szindróma jelent-kezése elõtt elhagyták, emiatt az aranyés a MNP közötti patogenetikai össze-függés megkérdõjelezhetõ volt. Egybetegünk szenvedett prostata-carcino-mában, õt csak szupportív terápiávalláttuk el. Egy másik férfinál a neph-rosis jelentkezése elõtt 9 hónappalbronchus carcinomát találtak, ezt lo-bectomiával sanálták.

A terápia megkezdése elõtt a neph-rosis klinikai és laboratóriumi kritériu-mai mindegyik betegünknél fennáll-tak. A betegcsoportban az átlagosproteinuria 7,1 3 g/die, a szérumösszfehérje 50,6 8 g/l, az albumin26,5 7 g/l, a kreatinin- 106 38�mol/l, a kreatininclearance 75,5 33ml/min, a karbamidnitrogén- 7,9 4,3mmol/l, a koleszterin- 11,1 4 mmol/l,a trigliceridszint 4,1 4,4 mmol/l volt.[A triglicerid átlagának magas szórásátaz igen nagy szélsõértékek adták(1,0–20,2 mmol/l). Az extrém mér-tékben hypertrigliceridaemiás férfibe-teg adatát kihagyva (20,2 mmol/l) acsoport átlaga 3,2 1,8 mmol/l értéketmutatott.] Terápiánkat 15 betegnélsteroiddal kezdtük, ketten cyclosporinmonoterápiát, egy személy steroidotés cyclosporint, ketten csak diureticu-mot és ACE gátlót kaptak. Nem meg-felelõ klinikai válaszkészség miatt asteroid kezelést 3 betegnél egészítet-tük ki cyclosporinnal, cyclophospha-

2005; 9 (3-4):189-196. MEMBRANOSUS NEPHROPATHIÁS BETEGEINK ... 191

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

proteinuria (mg/die)

0.hó

1.hó

3.hó

6.hó

12. h

ó

24. h

ó

kezelési idõ

p < 0,005

2. ábra. Az osztályunkon kezelt 20 membranosus nephropathiás betegproteinuriájának változása az alkalmazott terápia mellett

middal, illetve azathioprinnal. A pro-teinuria az elsõ hónapban csaknemmegfelezõdött, 3,8 g/die mértékûrecsökkent, átlagosan 3 hónap kezelésiidõ után pedig már nem volt neph-roticus mértékû, 2,8 g/die (2. ábra).

Az összfehérje, albumin 3 hónap alattnormalizálódott, a koleszterin csök-kent, a kreatininclearance nem válto-zott (3., 4. és 5. ábrák). Az oedema ki-ürüléséhez a betegek különbözõ idõ-tartamú terápiát igényeltek. Volt, aki-

nél már 2 hét alatt vizenyõmentességetsikerült elérni, míg mások tartósandiureticumra szorultak.

A megfigyelési idõszak során teljesremisszió (proteinuria 0,5 g/die) 7 be-tegnél, részleges remisszió (protein-uria 3 g/die) 8 betegnél következettbe, 5 betegnél a proteinuria csökkent,de 3 g feletti maradt (6. ábra). Ennek ahárom csoportnak a további elemzése-kor azt találtuk, hogy a 7 teljes remisz-sziót 4 esetben cyclosporinnal sikerültelérni, 3 beteg csak steroidot kapott.Ahhoz, hogy a proteinuria 500 mg alácsökkenjen, mind a cyclosporint ka-pók esetében, mind a csak steroidotkapók esetében 6 hónapra volt szük-ség. A részleges remissziót elérõk kö-zül többen jelenleg az elsõ terápiás lép-csõként szteroid-monoterápiát kap-nak. Mivel ezeket a betegeket mégcsak rövid ideje követjük, így az esete-ikben elért kezelési eredmények nemtekinthetõk véglegesnek. A nephroti-cus 5 beteg között szerepel a prostata-carcinomás férfi, egy beteg, akinél avesemûködés kombinált immunszup-presszív terápia ellenére is fokozatosanromlik, egy cyclosporint kapó férfi, il-letve 2 eset, ahol a kezelés idõtartamamég rövid, így az eredményesség csaktovábbi kezeléssel dönthetõ el.

MEGBESZÉLÉS

A MNP a felnõttkori nephrosis-szindrómák leggyakoribb formája, anephrosis indikációjával végzett biop-siák 30–33%-ában fordul elõ. A be-tegség az esetek 70–85%-ban nephro-ticus mértékû proteinuriával jelentke-zik, a retentiós szintek azonban több-nyire a normális tartományban van-nak, jelentõs mértékû renalis insuffi-cientia a diagnózis felállításának idõ-pontjában mindössze 5–10 %-ban for-dul elõ. A helyes terápia megtervezésétnehezíti, hogy a kórkép természetes le-folyása jelentõs variabilitást mutat.Durva megközelítésben az ún. „hár-mas szabály”-t lehet alkalmazni, melyszerint a betegek kb. l/3-a spontán ja-vul, 1/3-ának stagnál a proteinuriája,míg 1/3-uk állapota romlik. Ponto-sabb adatokkal kifejezve terápia nélkülis javul 20–30%, nem változik30–40%, klinikai romlás várható az

192 POLNER KÁLMÁN ÉS MUNKATÁRSAI HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

0

10

20

30

40

50

60

összfehérje-albumin (g/l)

0.hó

1.hó

3.hó

6.hó

12. h

ó

24. h

ó

kezelési idõ

70

80 p < 0,001

p < 0,01

se-összfehérje

albumin

3. ábra. A szérum összfehérje- és az albuminértékek változása a kezelés során

0

2

4

6

8

10

12

koleszterin-tiglicerid (mmol/l)

0.hó

1.hó

3.hó

6.hó

12. h

ó

24. h

ó

kezelési idõ

14

16

p < 0,01

koleszterin

triglicerid

4. ábra. A szérumkoleszterin- és a trigliceridszintek változása a kezelés során

esetek 20–30%-ában. A prognózis és aterápiás teendõk megítélését azonbantovább bonyolítja, hogy a spontán ja-vulók kb. 20–50%-ában relapszus ala-kul ki. A különbözõ statisztikák sze-rint a 10 éves vesetúlélés 60–90% kö-zötti, ez a relatíve jóindulatúnak tûnõprognózis azonban alapvetõen külön-bözik az egyes csoportok klinikai sú-lyosságának megfelelõen (2, 3, 5, 6,8).

A terápia meghatározásához célsze-rû a betegeket a progressziót illetõenalacsony és magas rizikójú csoportbasorolni, illetve terápiás és prognoszti-kus szempontból a már beszûkült ve-sefunkcióval rendelkezõket különvá-lasztani. A kimenetelt negatív irány-ban befolyásolja a masszív proteinuria,az emelkedett szérumkreatinin-szintés a csökkent clearance a diagnózis fel-állításakor, a hypertonia jelenléte, az50 év feletti életkor és a férfi nem (1, 5,9). Marx és munkatársa vizsgálataialapján a fentiek mellett szintén jelen-tõs tényezõ a vesebiopsiás leletben ész-lelt glomeruláris elváltozás stádiuma(2).

A progresszió becslésére a DCCattran által vezetett torontói munka-csoport egy olyan egyenletet dolgo-zott ki, mely a diagnózis felállításakorészlelt kreatininclearance, a clearance-csökkenés sebessége és a legalább 6hónapos követési idõ alatt dokumen-tált legnagyobb mértékû proteinuriá-ból számolható ki. Elméletük szerintaz egyenlet alkalmazásával magas

szenzitivitással és specificitással szûr-hetõk ki azok a betegek, akiknél azimmunszuppresszív terápiától elõnyöshatás várható, a feleslegesen ISU-t ka-pó betegek száma pedig csökkenthetõ(10). [A képlet alapján a krónikus ve-seelégtelenség kialakulásának a %-banmegadott esélye:

R = ex/1+ex,

ahol e=2,7. Az � kiszámítása:

� = K1 + K2 � PU + K3 �CCr-csökkenés + K4 � CCR1,

ahol K = konstans értékek, azaz K1=1,26, K2=0,3, K3=–0,3, K4= –0,05,PU: a 6 hónapig észlelt maximálisproteiuria mértéke (g/die), CCr- csök-kenés: ugyanezen idõ alatt a kreati-ninclearance-csökkenés (ml/min/hó),CCr1: a kreatininclearance értéke afenti megfigyelési periódus elején(ml/min)].

A MNP terápiáját a fent részletezettvariabilis prognózisnak megfelelõen, aklinikai kép súlyossága alapján javasoltmeghatározni. Egyértelmû, hogy anem nephroticus betegek immun-szuppresszív terápiája annak toxicitásamiatt indokolatlan (11). Ezek a bete-gek szupportív terápiát igényelnek,mely diureticumot, ACE-gátlót,hyperlipidaemia esetén statint, mérsé-kelt étrendi protein megszorítást éshypertoniában szoros vérnyomás-kontrollt, 125/75 Hgmm vagy ez alat-ti vérnyomásérték beállítását foglaljamagában (1, 3). A betegek rendszeresellenõrzésre szorulnak, hiszen állapo-tuk és ettõl függõen a terápia is változ-hat.

Azoknál a betegeknél, akiknél anephroticus mértékû proteinuriaperzisztál, immunszuppresszív terápiaalkalmazandó. Az egyik elfogadott ke-zelési séma a Ponticelli-féle protokoll,mely 6 hónapos kezelést javasol a kö-vetkezõk szerint: 1 g methylpredniso-lon lökés 3 napon keresztül az 1, 3 és 5hónapban, majd ezeknek a hónapok-


0

20

40

60

80

100

120

kreatininclearance (ml/min)

0.hó

1.hó

3.hó

6.hó

12. h

ó

24. h

ó

kezelési idõ

p = NS

5. ábra. A kreatininclearance alakulása a kezelés során

2 beteg

2 beteg

1 beteg

3 beteg

1 beteg

1 beteg

15 beteg

12 beteg

alkilálószer szteroid cyclosporin diureticum, ACEI

1/2 részleges remisszió1/2 stagnál

3/12 teljes remisszió7/12 részleges remiszzió2/12 stagnál

4/5 teljes remisszió1/5 stagnál 1/1 stagnál

malignoma, exitus

6. ábra. Terápia és kimenetel

nak a maradék 27 napján per os 0,4mg/kg methylprednisolon, míg a 2, 4,6 hónapokban napi 0,2 mg/kg chlor-ambucil per os adagolása. Ponticelli ésmunkatársai szerint ennek a sémánakaz alkalmazásával a nephrosis remisz-sziója és a 10 éves vesetúlélés szignifi-káns mértékben javult: míg a csak tü-neti terápiát kapó, 39 személyt tartal-mazó kontrollcsoportban a betegek40%-a jutott el a végstádiumú vese-elégtelenségig, ugyanezen idõ alatt aPonticelli-sémát kapó 42 betegnekmindössze 8%-ában alakult ki dialízis-indikáció. Komplett vagy részlegesremissziót a kontrollok 38%-ában, akezeltek 83%-ában sikerült elérni,mely a követési idõszak végére a kont-rollok 33%-ában, a kezeltek 62%-ában maradt fenn. A kezeltek közül 4betegben alakult ki relapszus, ami mi-att az immunszuppresszív terápiátmeg kellett ismételni 2–3 évvel az elsõterápiás periódust követõen. Mellék-hatások 4 betegben tették szükségesséaz ISU félbeszakítását. Eredményeikalapján a szerzõk az általuk alkalma-zott terápiát jól tolerálhatónak és ered-ményesnek ítélték, mely a vizsgált be-tegcsoportban rövid, 6 hónapos keze-lési ideig alkalmazva nem okozott a 10éves követési idõn belül irreverzibilismellékhatást (5).

Ugyanezen munkacsoport egy má-sik vizsgálatban összehasonlította afenti kombinált ISU hatását a methyl-prednisolon-monoterápia eredménye-ivel. A csak methylprednisolont ka-pókhoz képest a kombinált ISU kez-detben lényegesen jobbnak bizonyult,de ez a szignifikáns különbség a 4 évesmegfigyelési idõszak végére eltûnt.Utóbbi a szerzõk szerint annak a kö-vetkezménye, hogy a betegszám csök-kenése befolyásolta a statisztikaiszignifikancia kimutathatóságát. A ve-sefunkció romlás a két csoportbanazonos mértéket ért el (9).

Ponticelli és munkatársai összehason-lították napi 2,5 mg/kg cyclophos-phamid és a chlorambucil hatását is. Achlorambucilt cyclophosphamiddalhelyettesítették, a protokoll egyéb ré-szeinek meghagyása mellett. A pro-teinuria teljes és részleges remissziója82, illetve 93%-ban következett be (acyclophosphamid eredményei bizo-nyultak jobbnak), a relapszusráta 2 év

alatt 30, illetve 25 % volt. A vesefunk-ció mindkét csoportban 3 év alattmegtartott maradt, de mellékhatásokgyakorta jelentkeztek, kissé ritkábbana cyclophosphamidot kapóknál (11).

Cyclosporinnal Cattran és munka-társai végezték a legnagyobb beteg-számmal megtervezett randomizáltkontrollált vizsgálatot. A 2001-benpublikált közlemény alapján 51 ido-pathiás membranosus nephropathiásbetegnél 26 hétig adagoltak cyclo-sporint, illetve placebót, alacsony dó-zisú szteroiddal kombinálva. A cyclo-sporin kezdõ adagja 3,5 mg/kg/napvolt, a szérumszint célértékét 125–225�g/l-ban határozták meg. A kezelt cso-portban a betegek 75%-ában, a kont-rolloknál 22%-ban sikerült komplettvagy részleges remissziót elérni. Az ak-tív terápia befejezése után a betegekettartósan megfigyelték, és azt találták,hogy a remisszió 78 hét után a cyclo-sporint kapók 39%-ában, a placebótkapók 13%-ában maradt fenn. A vese-funkció romlása a két csoportban azo-nos mértéket mutatott (12).

Norman Muirhead 1999-ben aMNP terápiás eredményeit összefog-laló áttekintõ közleményében a cito-toxikus szerrel végzett kombinált ISUterápia sikertelensége esetén napi 4–6mg/kg cyclosporin 6–12 hónapig tar-tó adagolását, 120–200 ng/ml szé-rumszint beállítását javasolja (13). Aszerzõ ajánlása alapján a kezelés kom-binálható prednisonnal, de a szteroiddózisa a remisszió bekövetkezte utángyorsan csökkentendõ. A cyclosporinlegfõbb elõnyének azt tartja, hogy acytotoxikus terápia késõi – malignitástindukáló mellékhatása elkerülhetõ. Akezelés hátránya, hogy cyclosporinnephrotoxicitás jelentkezhet, melyetinterstitialis fibrosis és vasculáris káro-sodások kialakulása jellemez. Míg azarteriolopathia a dóziscsökkentéstvagy a szer elhagyását követõen több-nyire reverzíbilis, az interstitialisfibrosis maradandó károsodást jelez(14-16). Ugyanakkor a gyógyszerhosszú távú adagolása elkerülhetetlena relapszusok kivédése céljából.

A beszûkült vesefunkciójú MNP-ésbetegek megfigyelése alapján rendel-kezésre álló tanulmányok többnyirekis számú beteg adatait tartalmazzák,nem randomizált, nem kontrollált

vizsgálatok formájában. Az eredmé-nyek alapján nem tûnik meggyõzõeneredményesnek sem a cyclophospha-mid, sem a chlorambucil alkalmazásaezekben az esetekben, bár próbát lehetvelük tenni. A megfigyelések szerintazonban a vesefunkciók a terápia elle-nére romlanak, ugyanakkor az im-munszuppresszív kezelés mellékhatá-sai gyakrabban jelentkeznek (11). Eb-ben a betegcsoportban is meg lehet kí-sérelni cyclosporin alkalmazását, a ke-vés rendelkezésre álló tapasztalat alap-ján a vesebetegség progressziója csök-kenthetõ volt, ugyanakkor a remisszióeléréséhez elhúzódó idõtartamú keze-lésre volt szükség. Nem tisztázott, mi-lyen tartósan kell adni a cyclosporint,és maga a szer is rizikót jelent a vese-funkció romlást illetõen, annak ismertnephrotoxikus hatása miatt (1, 17).

Mindhárom betegcsoportban feltét-lenül szükséges a vérnyomás szigorúbeállítása, illetve ACE-gátló alkalma-zása és a diétás fehérjemegszorítás.Célszerû a lipidszintek csökkentése is acardiovascularis morbiditás csökken-tésére, bár randomizált vizsgálatokatnephroticus betegekben ez ideig nemvégeztek (7, 8, 18). Nem rendelke-zünk evidenciákkal a thrombosis pro-filaxis vonatkozásában sem, az ajánlá-sok szerint elhúzódó nephrosis eseténazonban az anticoaguláció nyújtottapreventív elõny meghaladja az anti-koaguláció okozta veszély mértékét(2).

Jelen vizsgálatban, az általunk kezeltbetegek esetében a következõ terápiáselveket követtük. A megfigyelt 20 be-teg mindegyike masszívan nephroti-cus volt. Tekintettel a proteinuriamértékére, a legtöbbször igen súlyos,egyéb szövõdmények kialakulását elõ-segítõ hypalbuminaemiára, illetve ar-ra, hogy a szérum kreatinin nem voltlényegesen kóros, de kis fokban emel-kedett és a clearance is alacsonyabbvolt a normálisnál, indokoltnak tartot-tuk az immunszuppresszív terápia be-vezetését. A cytotoxicus szer potenciá-lis mellékhatásai miatt a kezelés elsõhónapjaiban steroid monoterápiávaltettünk kísérletet. Azokban az esetek-ben, ahol ez elegendõnek bizonyult, asteroid terápiát fenntartottuk. Tapasz-talataink alapján a steroid mellékhatá-sai szoros megfigyelés mellett elenyé-


szõnek mondhatók, ezt feltétlenül biz-tonságos kezelési módnak találtuk. Haa nephrosis perzisztált, egyértelmûvolt, hogy kombinált ISU-ra van szük-ség. Terápiás dilemmát elsõsorbanazok a betegek képeztek, akiknélkomplett remissziót ugyan nem ér-tünk el, de proteinuriájuk nem neph-roticus mértékûre csökkent. Vajon azõ esetükben mi a hosszú távú siker kul-csa? Alkalmazzunk cytotoxicus szert,vállalva a mellékhatások rizikóit, vagyelégedjünk meg a szteroiddal elért sta-bil klinikai állapottal, a vesefunkciókszoros követése mellett? Erre a kérdés-re magunk is keressük a választ, melyetleginkább a betegek további követésesorán lehet eldönteni.

A szteroid-monoterápia sikerességétilletõen az irodalmi adatok ellentmon-dóak. Bár nagy számú adat statisztikaielemzése az átlagot tekintve nem talál-ta eredményesnek ezt a kezelési formát(6, 13), az egyes betegek esetébenvannak, akiknél a szteroid önmagábanis elegendõ. Úgy gondoljuk, hogyamennyiben a nephrosis szteroid hatá-sára javul, szoros megfigyelés mellettcélszerû megmaradni a monoterápiá-nál, elkerülve a citotoxikus szereket,azok toxicitása miatt. Az általunk al-kalmazott lépcsõzetes terápia magá-ban hordozza annak a lehetõségét,hogy elégtelen válaszkészség eseténmódosítsuk a kezelési stratégiánkat.Teljes remisszió elérése esetén még félévig fenntartó dózisban folytatjuk azISU kezelést és a szoros ellenõrzést.

Néhány esetben a steroid mellékha-tásának kivédésére elsõdlegesen, illet-ve nem megfelelõ szteroid válaszkész-ség esetén kombinációban cyclo-sporint alkalmaztunk. Elsõdlegesenakkor választottuk ezt a szer, ha adiabetes alapbetegség szteroid okoztajelentõs romlásától tartottunk, illetveolyan betegben, aki a reumatológiaialapbetegség kezelésére már kapta asteroidot, és az MNP emellett alakultki. Mint az eredményekben látható, ateljes remissziót elérõk legnagyobb ré-sze cyclosporint kapott. A gyógyszer acéltartományként kitûzött 150–250ng/ml gyógyszer bevétele elõtti mély-szint mellett ritkán okozott mellékha-tást. Az elõforduló gastrointestinálispanaszok, fokozott szõrnövekedés il-

letve tremor a dózis csökkentésével alegtöbb esetben megszüntethetõekvoltak. A cyclosporint tartósan alkal-maztuk, a terápia elhagyását 2 éves ke-zelést követõen, tartósan fennálló tel-jes remisszió esetén mérlegeltük.Vesetoxicitás egyik esetben sem kö-vetkezett be még a tartós adagoláskorsem, amit a kreatininclearance stabili-tása igazolt.

Azokban az esetekben ahol a fentiterápia sikertelennek bizonyult, cito-toxikus szer alkalmazása mellett dön-töttünk. A vizsgálat lezárásának idõ-pontjában 2 beteg részesült ebben a te-rápiában, egyikük nem reagált a keze-lésre, a másik beteg részleges re-misszióba került.

Terápiás dilemmáink másik kérdéseaz ISU megkezdésének az idõpontja.A MNP egyik legtapasztaltabb, toron-tói „atyja”, Daniel Cattran javasolja abetegek 6 hónapos megfigyelését azISU bevezetése elõtt. A várakozási idõindokoltságát részben a spontán re-misszió lehetõségével magyarázza,részben pedig ez alatt a 6 hónap alatteldönthetõ, vajon a beteg alacsonyvagy magas rizikójú csoportba tarto-zik-e (10). Ezzel szemben Ponticelli anephroticus betegeknél a terápia mi-elõbbi bevezetését ajánlja, véleményeszerint a mellékhatások száma ala-csony, ugyanakkor az aktív kezelésieredmények egyértelmûen jobb prog-nózist biztosítanak a betegek számára(11). Saját gyakorlatunkban a betege-ink állapotát egyénileg bíráltuk el.Azok esetében, akiknél a nephrosis sú-lyos, a hypalbuminaemia jelentõs volt,azonnal elindítottuk az immunszup-presszív kezelést, mert a spontánremisszió lehetõségét igen valószínût-lennek láttuk. Emiatt a torontói aján-lást a bemutatott betegcsoportbannem volt módunk követni.

A súlyosan hypalbuminaemiás bete-gek fokozott thrombosishajlamánakcsökkentésére 20 g/l albuminszintalatt vezettünk be preventív anti-kogulációt. Thrombosisos szövõd-mény (vesevéna-thrombosis) 1 beteg-nél jelentkezett még a terápia indításaelõtt, a kezelés során, a fenti elveket al-kalmazva thrombosis nem lépett fel.

Vizsgálatunk arra is felhívja a figyel-met, mennyire fontos a proteinuriás

betegek kezelésének megkezdése elõtta vesebiopsia elvégzése és szövettanikiértékelése. Az „ex iuvantibus” beve-zetett steroid maszkírozhatja a lefolyá-sában amúgy is változó, relapszusrahajlamos MNP klinikai képét. Vese-biopsia nélkül lehetetlen eldönteni, va-jon a nephroticus beteg viszonylag rö-vid szteroid-monoterápiával kezelhe-tõ-e, például minimal change neph-ropathia esetén, vagy elhúzódó steroidkezelés indokolt, mint az FSGS terápi-ájakor vagy pedig kombinált immun-szuppresszív terápia is megfontolan-dó, MNP igazolásakor. Mint azt a160, osztályunkon biopsiázott neph-roticus beteg szövettani eredményeialapján látható, 38%-ban egyéb hisz-tológiai dignózist állapítottunk meg,melyek terápiája eltérõ. Mindezekalapján kihangsúlyozzuk a vesebiopsiaelvégzésének a szükségességét mindennephrosis-szindrómában. A megfelelõgyakorlattal és körültekintéssel végzettbiopszia a saját tapasztalatunk szerintis igen alacsony szövõdmény rátávaljár.

Összefoglalva, az irodalmi adatok éssaját tapasztalataink alapján a MNPkezelése nem egyértelmûen meghatá-rozott. A szakirodalomban olvashatóvélemények megoszlanak a terápia in-dításának idõpontját illetõen. Az is is-meretes, hogy a betegség sokszorbenignus lefolyása miatt számosnephrologus vonakodik kombináltimmunszuppressziót alkalmazni, ki-tenni a beteget a citotoxikus terápiapotenciális mellékhatásainak. Bár acyclosporin alkalmazása világszerte,így hazánkban is egyre elterjedtebb, akezelés elhagyásakor gyakorta jelent-kezõ relapszusok, nephrotoxicitás ve-szélye alapján ez a szer sem mondhatóoptimálisnak a MNP kezelésében. Azújabb szerek, a mycofenolát mofetil ésa rituximab vonatkozásában még nemrendelkezünk kellõ tapasztalatokkalahhoz, hogy ezek helyét a terápiás le-hetõségeink között meghatározhassuk(19, 20). Mindezek alapján javasoljuka saját gyakorlatunkból bemutatottlépcsõzetes terápia alkalmazását, melymellett, a betegek szoros követésével,a fenti elvek szerinti gyógyszeres mó-dosításokkal a betegség a legtöbb eset-ben megfelelõen kezelhetõ.



IRODALOM

1. Geddes CC, Cattran DC. The treatment of idiopathic membranous nephropathy. Semin Nephrol 2000; 20:299-308.2. Marx BE, Marx M. Prediction in idiopathic membranous nephropathy. Kidney Int 1999; 56: 666-673.3. Nagy J, Csíky B. Membranosus glomerulonephritis. In: Nephrologia, Szerk. Rosivall L, Kiss I. Medintel Kiadó 2003; 528-537.4. Yoshikawa Y, Truong DT, Mattioli CA et al. Membranous glomerulonephritis in diabetic patients: a study of 15 cases and review of the literature.

Modern Pathology 1990; 3:36-42.5. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P et al. A 10-year follow-up of a randomized study with methylprednisolone and chlorambucil in membranous

nephropathy. Kidney Int 1995; 48:1600-1604.6. Cattran DC, Delmore T, Roscoe J et al. A randomized controlled trial of prednisone in patients with idiopathic membranous nephropathy. New

Engl J Med 1989; 320:210-215.7. Kunis CL, Teng SN. Treatment of glomerulonephritis in the elderly. Semin Nephrol 2000; 20:256-264.8. Hogan SL, Muller KE, Jennette JC, Falk RJ. A review of therapeutic studies of idiopathic membranous glomerulopathy. Am J Kidney Dis 1995;

25:862-875.9. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, Cesana B and the Italian Idiopathic Membranous Nephropathy Treatment Study Group.

Methylprednisolone plus chlorambucil as compared with methylprednisolone alone for the treatment of idiopathic membranous nephropathy.New Engl J Med 1992; 327:599-603.

10. Cattran DC. Mycophenolate mofetil and cyclosporine therapy in membranous nephropathy. Semin Nephrol 2003; 23:272-277.11. Ponticelli C, Passerini P. Treatment of membranous nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: Suppl. 5:8-l0.12. Cattran DC, Appel GB, Herbert LA et al. Cyclosporine in patients with steroid-resistant membranous nephropathy: A randomized trial. Kidney Int

2001; 59: 1484-1490.13. Muirhead N. Management of idiopathic membranous nephropathy: Evidence-based recommendations. Kidney Int 1999; 55: Suppl 70:

S47-S55.14. Meyrier A, Noel LH, Auriche P et al. Long-term renal tolerance of cyclosporin A treatment in adult idiopathic nephrotic syndrome. Kidney Int

1994; 45: 1446-1456.15. Iijima K, Hamahira K, Tanaka R et al. Risk factors for cyclosporine-induced tubulointerstitial lesions in children with minimal change nephrotic

syndrome. Kidney Int 2002; 61:1801-1805.16. Ganesan V, Milford DV, Taylor CM et al. Cyclosporin-related nephrotoxicity in children with nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2002;

17:225-226.17. Klein M, Radhakrishnan J, Appel G. Cyclosporine treatment of glomerular diseases. Annu Rev 1999; 50:1-15.18. Schwarz A. New aspects of the treatment of nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2001; 12: S44-S47.19. Ruggenenti P, Chiurchiu C, Brusegan V et al. Rituximab in idiopathic membranous nephropathy: A one-year prospective study. J Am Soc

Nephrol 2003; 14: 1851-1857.20. Miller G, Zimmerman R, Radhakrisnan J, Appel G. Use of mycophenolate mofetil in resistant membranous nephropathy. Am J Kidney Dis 2000;

36: 250-256.


Vesebiopsiával igazolt ANCA-asszociált vasculitisesbetegek ellátásával szerzett tapasztalataink

Our clinical experiences by treating biopsy proven ANCA associated vasculitic

patients

Haris Ágnes1, Polner Kálmán

1, Arányi József

1, Bõke Mária

1, Braunitzer Henrik

1, Krizsán Mária

1,

Térmeg János1, Árkossy Ottó

2, Koroknai László

2, Mázik Róbert

2, Kaszás Ilona

3

1Szent Margit Kórház II. Belgyógyászat-Nephrologia Osztály,

2FMC Dialízis Állomás,

3Pathologia Osztály, Budapest


Levelezési cím:Dr. Haris ÁgnesSzent-Margit Kórház II. Belgyógyászat –Nephrologiai Osztály1032 Budapest, Bécsi út 132.E-mail: [email protected]

ÖSSZEFOGLALÁS Az ANCA-asszociált, kisereket érintõ vasculitisek, a Wegener-granulomatosis és a microscopos polyangiitis a vesében gyors progressziójú glomerulo-nephritist okoznak. Eleinte, a klinikai tünetek jelentkezésekor a betegek többnyire nemnephrologushoz fordulnak, akut vesebetegség azonban a legtöbb esetben kialakul, amiszükségessé teszi a nephrologusok szerepvállalását.A szerzõk az osztályukon 5 év alatt diagnosztizált és gondozásba vett ANCA asszociáltvasculitisek betegek adatait összegzik és értékelik. A vizsgálati periódusban 26 betegnéligazoltak a klinikai kép, ANCA pozitivitás és vesebiopsia alapján vasculitist. A 11 férfi és15 nõ átlagéletkora 60,6±11,3 év volt, közülük 12 szenvedett Wegener-granulomato-sisban, 14 beteg microscopos polyangiitisben. Felvételükkor a vesefunkció a legtöbbesetben már jelentõsen beszûkült volt, a szérum kreatinin átlaga 616±283 �mol/l-t értel. Tizennyolc beteget akutan dializálni kellett, csak nyolcan nem igényeltek felvételkor ve-sepótló kezelést. Kifejezett anaemia volt kimutatható (Hgb 8,9±1,5 g%), gyorsult volt asedimentatio (95±36 mm/h) és magas a CRP (112±75 mg/l). Az indukciós terápiakortikoszteroid-lökést és cyclophosphamidot tartalmazott, 21 beteg plazmaferezisben isrészesült. A 18 akutan dialízist igénylõ beteg közül 7 esetben a vesepótló kezelés elhagy-hatóvá vált. A teljes gondozási idõszak alatt 14 beteg halt meg, heten 3 hónapon belülhunytak el, a többiek átlagos kezelési idõtartama 16,8±13 hónap volt. Jelenleg tizenket-ten vannak életben, õket 19±15 hónapja gondozzák. Utóbbi csoportban hat betegnélalakult ki relapsus, mely miatt ismét indukciós immunszuppresszív terápia vált szükséges-sé. Szövõdmények csaknem mindegyik betegnél jelentkeztek, leggyakrabban bakteriális,vírusos és mycoticus infekciók, szteroid-diabetes, ulcus betegség és osteoporosis. Azeredmények alapján megállapítható, hogy a vasculitis súlyos kimenetelû betegség, mely-nek prognózisát elsõsorban a korai diagnózissal és a gondos ellátással lehet befolyásolni.A szerzõk eredményeiket összehasonlítják a nemzetközi szakirodalom adataival, bemutat-ják a komplex immunszuppresszív terápia hatékonyságát és veszélyeit, továbbá rövidenösszegzik a nemrégiben befejezett, illetve folyamatban lévõ nemzetközi multicentrikusvizsgálatok tapasztalatait is.

Kulcsszavak: vasculitis, ANCA, gyors progressziójú glomerulonephritis, Wegener-granu-lomatosis, microscopos polyangiitis

SUMMARY The ANCA associated small vessel vasculitides, Wegener’s granulomatosisand microscopic polyangiitis often involve the kidneys and cause rapidly progressiveglomerulonephritis. When the first clinical complaints appear, the patients usually do notseek nephrological advice; nevertheless, acute renal failure develops in most of thecases, which indicates referral to the nephrologist.Authors summarize and evaluate the data of the patients diagnosed and treated withANCA associated vasculitis in their department during the last 5 years. 26 patients were

RÖVID TARTALOM

BevezetésBetegek és módszerEredmények

Relapszus, szövõdményekA betegség kimenetele

Megbeszélés

RÖVIDÍTÉSEK

ANCA antineutrofil citoplazmatikusantitestek (ANCA)

ISUMPA microscopos polyangiitisWG Wegener-granulomatosis


Köszönetünket fejezzük ki az OrszágosGyógyintézeti Központ ImmundiagnosztikaiLaboratóriuma munkatársainak az ANCAmeghatározások elvégzéséért.

BEVEZETÉS

Az érfali gyulladásokat, a vasculitise-ket az 1994-ben elkészített Chapel Hillkasszifikáció alapján, a megbetegedettérterületek mérete szerint osztályoz-zuk. A besorolás alapját a legkisebbérintett erek jelentik (1. ábra) (1, 2). Akiserekre lokalizálódó Wegener-gra-nulomatosis (WG) és a microscopospolyangiitis (MPA) gyakran okoznaka vese ereiben is gyulladást, mely mor-fológiailag nekrotizáló vasculitisszel,félholdas glomerulonephritissel jár,klinikailag pedig gyors progressziójúglomerulonephritis képében jelentke-zik. A harmadik kisér-gyulladással járóvasculitis, a Churg–Strauss-szindrómais érintheti a vese ereit, ez a betegségazonban a fentieknél ritkább, veseérin-tettség csak az esetek kisebb részébenjelentkezik és akkor is többnyire enyheformában. Mindhárom kisér-vasculi-tisre jellemzõ a szérumban antineutro-fil citoplazmatikus antitestek (ANCA)megjelenése. Wegener-granulomato-sushoz a felsõ légutak granulomatosusgyulladása, Churg–Strauss-szind-rómához pedig terápia rezisztensasthma bronchiale és eosinophilia tár-sul (3, 4).

A vasculitisek ritka megbetegedé-sek, incidenciájuk az irodalmi adatokalapján 20 eset/millió lakos/év, ami aztjelenti, hogy hazánkban évente körül-belül 200 új megbetegedésre számít-

hatunk. A többnyire idõsebb korosz-tálybeli, 55-70 éves betegek legtöbb-ször konstitucionális tünetek miatt ke-resik fel orvosukat. Jellemzõ a fáradé-konyság, fogyás, elhúzódó subfebri-litás, továbbá WG, ritkábban MPAesetén a recidíváló felsõ és alsó légútitünetek megjelenése. A gyorsult sedi-mentatio, normocytaer anaemia mel-lett már a vesék érintettségét jelzi azaktív vizeletüledék megjelenése (5, 6).A változatos klinikai tünetek miatt abetegek gyakran gégészhez, pulmo-nológushoz, reumatológushoz fordul-nak, vagy infektológus, esetleg uroló-gus keresi elsõként a kórkép eredetét.A gyors progressziójú veseelégtelen-ség kialakulásakor azonban a neph-rologusra hárul a diagnózis felállításaés a komplex kezelés.

Jelen munkánkban az osztályunkonaz elmúlt 5 évben diagnosztizált ésgondozásba vett ANCA-asszociáltvasculitises eseteink kapcsán szerzetttapasztalatainkat foglaljuk össze és ha-sonlítjuk az irodalmi adatokhoz. Be-mutatjuk a betegség klinikai megjele-nését, a laboratóriumi eredmények ésa vesebiopsia szövettani jellegzetessé-geit, terápiás protokollunkat és az álta-lunk tapasztalt kimenetelt.


diagnosed by ANCA positivity and kidney biopsy results. The mean age of the 11 malesand 15 females was 60,6±11,3 years, 12 of them had Wegener’s granulomatosis and14 patients had microscopic polyangiitis. Renal function on admission was significantlycompromised in most of the cases, the average serum creatinine reached 616±283�mol/l. Eighteen patients needed haemodialysis treatment immediately on admission,renal replacement therapy could be avoided only in 8 cases at that time. Marked anaemiawas present (Hgb 8,9±1,5 g%), the sedimentation rate was abnormal (95±36 mm/h),and the CRP elevated (112±75 mg/l). The induction treatment consisted of high dosecorticosteroid bolus and cyclophosphamide, 21 patients got also plasmapheresis. In 7 ofthe 18, acutely haemodialysed patients the renal replacement therapy could bediscontinued. During the whole observational period 14 patients died, 7 of them in 3months, the others in 16,8±13 months. Presently 12 patients are alive, they are underregular nephrological care for 19±15 months. In this group 6 patients suffered relapses,which indicated repeated induction immunosuppressive therapy. Complicationsdeveloped in almost all cases, most often bacterial, viral and fungal infections, steroiddiabetes, gastric ulcers and osteoporosis. According to the results it can be concluded,that vasculitis is a severe disease, which prognosis depends mostly on early diagnosis andcareful, regular follow-up of the patients.Authors compare their results to the recently published data in the literature, discuss theeffectiveness and risks of the complex immunosuppressive therapy, and brieflysummarize the results of the recently published and current multicenter studies.

Key-words: vasculitis, ANCA, rapidly progressive glomerulonephritis, Wegener’s granulo-matosis, microscopic polyangiitis

aorta

közepes-nagyméretûartéria

kisartériaarteriola

kapilláris

venula

véna

leukocytoclasticus vasculitis

Henoch–Schönlein-purpuracryoglobulinaemiás vasculitis

microscopicus polyangiitis

Wegener-granulomatosisChurg–Strauss-szindróma

polyarteritis nodosaKawasaki-betegség

óriássejtes arteritisTakayasu-arteritis

1. ábra. A vasculitisek klasszifikációja a Chapel Hill Konszenzus alapján(Az ábra Prof. Dr. C.D. Pusey elõadása alapján készült, CME Slides Forum,www.ndt-educational.org /puseyslide.htm )

BETEGEK ÉS MÓDSZER

Vizsgálatunkba az 1997. július 1. és2002. június 30. közötti 5 éves idõ-szakban diagnosztizált és gondozásbavett betegeket vontuk be. (Tanulmá-nyunk nem tartalmazza azt a 8 bete-get, akiknél a vasculitist igazoló diag-nosztikus biopsiát mi végeztük el, de abeavatkozást követõen a beteget a te-rületileg illetékes nephrologiai köz-pontba helyeztük vissza.) A rutin la-boratóriumi vizsgálatok mellett min-den esetben ANCA-meghatározásrakerült sor, amit immunfluoreszcenciá-val és ELISA-technikával is vizsgál-tunk. Minden betegnél percutanvesebiopsia történt, a szövettani fel-dolgozást immunfluoreszcens, fény-és elektronmikroszkóppal is elvégez-tük. Wegener-granulomatosist a meg-felelõ klasszifikációs kritériumok(American College of Rheumato-logy), a felsõ és/vagy alsó légúti tüne-tek jelenléte, felsõ légúti granulomaesetén annak hisztológiai vizsgálata,továbbá a vesebiopsiás leletben nek-rotizáló glomerulonephritis ésc-ANCA-pozitivitás alapján állapítot-tunk meg. Microscopos polyangiitis-ben a nekrotizáló glomerulonephritisp-ANCA pozitivitással járt együtt. Idesoroltuk azokat a p-ANCA-pozitíveseteket is, ahol csak a vese érintettsé-ge állt fenn, de egyéb szervi manifesz-táció nem volt kimutatható. A gondo-zási idõszakban követtük a sedimen-tatio, a hemoglobin, a CRP és a reten-ciós értékek alakulását. Félévente, illet-ve relapsus gyanújakor soron kívül el-lenõriztük az ANCA-titert, melyet ele-inte immunfluoreszcenciával, késõbbELISA-val, az anti-mieloperoxidáz ésanti-proteináz 3 szintek mérésével ha-tároztuk meg és követtünk nyomon.Az ANCA meghatározása tapasztala-taink szerint jó összefüggést mutatotta terápia effektivitásával és a relapsu-sok felléptével. Elemeztük a relapsu-sok gyakoriságát, a szövõdményeketés az exitushoz vezetõ komplikációkat.Adatainkat az átlag és a szórás kiszá-mításával mutatjuk be, illetve jelezzüka laboratóriumi eredmények minimá-lis és a maximális értékeit.

Terápiás protokollunk alapján avesebiopsiás lelet megérkezését köve-tõen a betegek kortikoszteroid lökést

kaptak, 3 egymást követõ napon500–1000 mg methylprednisolint iv.bolusban, amit per os napi 1 mg/kgmethylprednisolonnal folytattunk. A4. napon cyclophosphamidot indítot-tunk, ezt 1999-ig 2 mg/kg/nap adag-ban per os adtunk, az ezt követõ idõ-szakban iv. bolus kezelésre tértünk át,8-12 mg/kg dózisban, havonta egy-szer, összesen 6 alkalommal megismé-telve. A kortikoszteroid dózist fokoza-tosan csökkentettük, a 6. hónapra napi4-8 mg fenntartó adagot értünk el.Amennyiben a beteg remisszióba ke-rült, a bolus cyclophosphamidot 3 ha-vonta folytattuk még 3 alkalommal.Ezt követõen a klinikai kép alakulásá-tól függõen döntöttünk az immun-szuppresszív terápia folytatásánakszükségességérõl és egyes esetekben acyclophosphamid azathioprinra váltá-sáról. Plazmaferezist 21 betegnél al-kalmaztunk, ettõl a kezeléstõl csak 5,klinikailag enyhébb lefolyású esetbentekintettünk el. A plazmacserét egy-egy betegnél átlagosan 5,8±1,6 alka-lommal végeztünk, Baxter CS 3000sejtszeparáló készülékkel, 4–5 l feldol-gozott vérvolumennel, 2000–2500 mlcserevolumennel, humán albumin,friss fagyasztott plazma és plazma-expander alkalmazásával. Relapszusjelentkezésekor a fenti kombinált in-dukciós kezelést ismételtük meg.

EREDMÉNYEK

A vizsgálatot magába foglaló 5 évalatt 26 beteget diagnosztizáltunk ésvettünk gondozásba. A 11 férfi és 15nõbeteg átlagéletkora 60,6±11,3(38–79) év volt. 12 betegnél állapítot-tunk meg Wegener-granulomatosistés 14 esetben microscopos polyan-giitist.

A klinikai tüneteket illetõen csak-nem mindenkinél megtalálható volt afogyás, elhúzódó subfebrilitás, arthral-gia, myalgia. A Wegener-granulo-matosisos csoportban számtalan kü-lönféle légúti tünet elõzte meg a glo-merulonephritis kialakulását, példáulnem gyógyuló, vissza-visszatérõ rhi-nitis, epistaxis, septumperforatio,sinusitis, tonsillitis, nyelvgyöki gra-nuloma kialakulása, nehézlégzés, im-produktív köhögés, haemoptoe, fülfo-

lyás. Jellemzõnek találtuk, hogy többbeteget vizsgáltak az osztályunkra he-lyezést megelõzõen pulmonalis infilt-ráció miatt tbc, illetve tüdõtumor gya-nújával. Elõfordult továbbá bõrtüne-tek, purpura, ízületi gyulladás, szemé-szeti tünetek megjelenése, illetve egybetegünknél a Wegener-granulomato-sis következtében centrális diabetesinsipidus kialakulása. Microscopospolyangiitises betegeink közül is a leg-több esetben ízületi panaszok, elhúzó-dó lázas állapot, fogyás alapján latensinfekció, malignus betegség irányábanvégeztek korábban vizsgálatokat. Egybetegnél polymyalgia rheumatica,majd óriássejtes arteritis került megál-lapításra a veseérintettség megjelenéseelõtt. Kiemelendõ megfigyelésnektartjuk, hogy a hozzánk kerülõ betege-ket sok esetben több hónapig vizsgál-ták más intézményekben, gégészeten,pulmonológián, reumatológián, uro-lógián, infektológián és belosztályo-kon. Volt olyan betegünk, akit felsõlégúti tünetei miatt 3 évig kezeltek gé-gészeten, a vasculitis lehetõsége azon-ban csak igen késõn, a rapidan kialaku-ló veseelégtelenség kapcsán merült fel(1. táblázat).

Betegeink átlagos felvételi szérum-kreatininértéke 616±283 (150–1360) �mol/l, a karbamidnitrogén28±9,9 (9,5–46,0) mmol/l volt. A vi-zeletben haematuriát, nem nephro-ticus mértékû proteinuriát és cylindr-uriát, ritkábban leukocyturiát is talál-tunk. Az egyéb laboratóriumi leletek-bõl kiemelendõ az anaemia, 8,9±1,5(7,2–11,8) g% hemoglobinszint, agyorsult sedimentatio 95±36 (40–180) mm/h és az emelkedett C-reaktívprotein, 112±75 (24–259) mg/l. AzANCA vizsgálatakor a c-ANCA-t aWegener-granulomatosisban szenve-dõ betegek mindegyikénél kimutat-tuk, a p-ANCA az MPA-s betegek kö-zül egy esetben negatív, egy esetbencsak gyengén pozitív volt, a többiek-nél egyértelmûen pozitívnak bizonyult(2. táblázat).

26 betegünk közül 18 esetben,69%-ban kellett akutan hemodialízis-kezelést indítani. Ebben a csoportbana felvételi kreatininátlag 726±250(360–1360) �mol/l-t ért el. A vese-pótló kezelés 11 betegnél (42%) tartó-san, illetve exitus esetén annak bekö-

2005; 9 (3-4):197-206. VESEBIOPSIÁVAL IGAZOLT ANCA-ASSZOCIÁLT VASCULITISES BETEGEK ... 199

vetkeztéig volt szükséges. 7 beteg csakátmenetileg szorult vesepótló kezelés-re, 6 közülük 1-6 hétig részesülthemodialízisben, egy beteg azonbanösszesen 9 hónapig kapott eleinteHD-, majd PD-kezelést, mígnem a ve-sefunkciós értékek javulása miatt a dia-lízis teljesen elhagyhatóvá vált. Cso-portjukban a felvételi 721±348 (360–1360) �mol/l kreatininérték 6 hónapmúlva 162±44 �mol/l-re, 12 hónapmúlva 143±45 �mol/l-re csökkent (2.ábra).

Nyolc betegnél, akiknek felvételikreatininjük 369±185 (150–766)

�mol/l-t ért el, nem volt szükség dialí-zisre. Az immunszuppresszív (ISU)kezelés megkezdését követõen egy hó-nappal ez 237±115 �mol/l-re, 6 hó-nap múlva 140±47 �mol/l-re, 12 hó-nap múlva 137±33 �mol/l-re csök-kent (2. ábra).

26 betegünk közül tehát 15 esetbenlehetett a vesepótló kezelést elhagyni,illetve mellõzni, azaz a vesetúlélés58%-osnak mondható.

A sedimentatio és a CRP már a ke-zelés bevezetését követõen egy hónap-pal megközelítette a normális tarto-mányt. Az anaemia fokozatosan ja-

vult, a felvételi 8,9±1,5 g% Hgb egyhónap után 10,4±1,2 g%-ra, 6 hónapmúlva 11,6±1,5 g%-ra, 12 hónapmúlva 12,3±0,5 g%-ra emelkedett (3.ábra).

RELAPSUS, SZÖVÕDMÉNYEK

Az alapbetegség relapsusa a 19, há-rom hónapnál hosszabb ideig ápoltbeteg közül 6 esetben lépett fel. Közü-lük 5 szenvedett Wegener-granulo-matosisban, 1 MPA-ben. A relapsusraleggyakrabban felsõ és alsó légúti tü-


1. táblázat

A klinikai tünetek megnyilvánulása / Az osztályunkon gondozásba vett 26 vasculitises beteg klinikai tünetei, a küldõ osztály típusa ésa diagnosis felállításáig eltelt idõ

Betegek A betegség klinikai megnyilvánulása Honnan került a betegnephrologiára

Az elsõ tünetektõl a diag-nózisig eltelt idõ

1 Malignus betegség gyanúja, vesekárosodás belgyógyászat 7 hónap

2 Diabetes insipidus, felsõ légúti tünetek, szemtünetek, ízületi fájdalom, vesekárosodás gégészet 15 hónap

3 Visszatérõ lázas állapotok, ízületi fájdalom, vesekárosodás urológia, immunológia 3 év

4 Konstitucionális tünetek, lázas állapotok, ízületi fájdalom, vesekárosodás kardiológia, belgyógyászat 8 hónap

5 Atípusos mellkasi panaszok, láz, pneumonia gyanú, vesekárosodás belgyógyászat 3 hónap

6 Vesekárosodás belgyógyászat 3 hónap

7 Konstitucionális, felsõ légúti tünetek, fülfolyás, ízületi fájdalom, vesekárosodás gégészet, reumatológia 2 év

8 Ízületi panaszok, vasculitises purpurák, vesekárosodás reumatológia 1 év

9 Tüdõtumor gyanúja, vesekárosodás pulmonológia 4 hónap

10 Felsõ légúti tünetek, vesekárosodás belgyógyászat 6 hónap

11 Légúti tünetek, lázas állapot, vesekárosodás pulmonológia 2 hónap

12 Tüdõvérzés, vesekárosodás sürgõs felvételi osztály 3 hónap

13 Ízületi panaszok, bõrtünetek, vesekárosodás reumatológia 15 hónap

14 Légúti tünetek, bõrtünetek, ízületi panaszok, vesekárosodás pulmonológia 4 hónap

15 Bõrtünetek, vesekárosodás belgyógyászat 2 hónap

16 Vesekárosodás urológia 6 hónap

17 Légúti tünetek, vesekárosodás pulmonológia 5 hónap

18 Konstitucionális tünetek, ízületi fájdalom, vesekárosodás immunológia 6 hónap

19 Felsõ légúti és szemtünetek, vesekárosodás gégészet 4 hónap


21 Légúti tünetek, nyelvgyöki tumor, vesekárosodás gégészet, belgyógyászat 2 hónap


23 Haematuria, vesekárosodás urológia, belgyógyászat 2 hónap

24 Tüdõtumor, tbc-gyanú, lázas állapot, ízületi fájdalom, vesekárosodás pulmonológia, urológia 2 hónap

25 Malignus betegség gyanúja, ízületi panaszok, vesekárosodás reumatológia 5 hónap

26 Légúti tünetek, purpurák ,ízületi panaszok, vesekárosodás infektológia 4 hónap

netek és aktív vizeletüledék megjelené-se, kóros sedimentatio és CRP-érté-kek, az ANCA pozitivitása és azELISA antitesttiter emelkedése, rit-kábban a retenciós értékek emelkedésehívták fel a figyelmünket. A legsúlyo-sabb esetekben tüdõvérzés és egy eset-ben akut hasi kórkép lépett fel, utóbbibetegnél coecumperforatio alakult ki.A relapsusokat az indukciós ISU terá-pia ismételt alkalmazásával, azaz kor-tikoszteroid lökéssel, iv. bolus cyclo-

phosphamiddal és plazmaferezissel ke-zeltük.

A kezelés, illetve az alapbetegségokozta immunszupprimált állapotszövõdményei igen gyakorinak bizo-nyultak, a betegek 77%-ban fordultakelõ. Legtöbbször, a szövõdmények66%-ában fertõzéseket észleltünk.Számos súlyos bakteriális, gombás ésvírusos infekció lépett fel, sepsis,endocarditis, abscedáló pneumonia,kanülinfekció, peritonitis, subphreni-

cus tályog, léptályog és dissemináltherpes zooster. Igen gyakran láttunkenyhébb, de antibiotikus, antifungálisterápiát igénylõ fertõzést is, mint otitismedia, sinusitis, pharyngitis, bronchi-tis, erysipelas, mycotikus bõr és nyál-kahártya gyulladások, onychomycosis.Leukopenia elsõsorban a vizsgálati pe-riódusunk elsõ részében, a cyclophos-phamid per os alkalmazásakor jelent-kezett (a kezeltek 14%-ában). Gyakorivolt még a szteroid diabetes, továbbá


2. táblázat

A betegek felvételi laboratóriumi eredményei

Betegek Szérumkreatinin(�mol/l)

Proteinuria Leukocyturia We (mm/h) CRP (mg/l) Hgb (g%) ANCA

Hematuria/cylindruria

1 688 ++ +++ +++ 62 97 7,9 p-ANCA

2 291 +++ +++ – 110 124 6,8 c-ANCA

3 1251 Anuria 120 24 8,6 negatív

4 549 – +++ – 40 140 7,1 c-ANCA

5 573 +++ +++ + 80 49 8,5 p-ANCA

6 430 ++ +++ + 130 24 8,7 p-ANCA

7 1360 ++ +++ ++ 180 241 8,7 c-ANCA

8 247 + +++ + 90 28 10,7 p-ANCA

9 836 + +++ – 140 223 7,4 c-ANCA

10 554 ++ +++ ++ 96 137 11,5 c-ANCA

11 634 + + + 100 224 8,3 c-ANCA

12 995 Anuria 80 97 11,8 c-ANCA

13 601 + +++ – 100 8,9 p-ANCA

14 360 + +++ + 92 8,8 c-ANCA

15 546 ++ +++ +++ 90 9,1 p-ANCA

16 769 ++ +++ – 40 126 10,3 p-ANCA

17 724 ++ +++ +++ 100 91 8,5 p-ANCA

18 336 + +++ ++ 100 186 8,0 p-ANCA

19 150 + ++ + 50 37 10,9 c-ANCA

20 698 ++ +++ + 42 67 8,7 p-ANCA

21 580 + ++ – 60 64 8,2 c-ANCA

22 307 + + + 130 34 8,5 p-ANCA

23 766 + +++ – 88 96 11,1 p-ANCA

24 702 ++ +++ ++ 102 259 7,6 c-ANCA

25 657 + +++ ++ 110 9,0 p-ANCA

26 426 ++ +++ + 130 117 7,3 c-ANCA

Átlag 616±283 95±36 112±75 8,9±1,5

az osteoporosis és a szteroid-myopa-thia kialakulása (10-10%) (4. ábra).

A BETEGSÉG KIMENETELE

26 betegünk közül 7 exitált 3 hóna-pon belül, 7 beteget átlagosan 16,8±13 hónapos gondozást követõen ve-szítettünk el, 12-en élnek jelenleg is,utóbbi csoportot 19±15 hónapja kö-vetjük (5. ábra).

A 3 hónapon belül elhunytak eseté-ben 3 beteg a vasculitises alapbetegségkövetkezményeként, alveoláris vérzés,cerebralis vasculitis, gastrointestinálismanifesztáció következtében exitált. Atöbbieket súlyos fertõzések, kombi-nált antimikrobás terápiára is rezisz-tens Pseudomonas pneumonia, disse-minalt herpes zooster, sepsis, perito-nitis következtében veszítettük el. An-nál a 7 betegnél, akik 16±13 hónaposgondozást követõen exitáltak, az exi-tus hátterében elsõsorban súlyos in-fekciókat állapítottunk meg (Sta-phylococcus sepsis, meningitis puru-lenta, agytályog, pneumonia), csakegy betegben vált a Wegener-granulo-matosis sokszervi manifesztációja leta-lissá. Két idõs betegnél cardiovascu-laris rendellenesség volt a halál oka.

Az életben lévõ 12 betegünket19±15 (5–54) hónapja gondozzuk.Közülük hárman szorulnak tartósanvesepótló kezelésre (2 beteg a diagnó-zis felállításának idõpontjától folyama-tosan, egy beteg a követési idõszakalatt fokozatosan került a végstádiumúveseelégtelenség állapotába). Átmene-tileg 4 betegnél kellett dialízist alkal-mazni a diagnózis felállításakor, 3 be-tegben ez 1-4 hét alatt elhagyhatóvávált, egy beteg 9 hónapig szorult vese-pótló kezelésre. Öten nem igényeltekmûvesekezelést (6. ábra). A 12 betegmindegyike a vasculitises aktivitást il-letõen remisszióba került, bár ez, minta fentiekben részleteztük, nem jártminden esetben a dialízis elhagyható-ságával. Relapsus 3 betegben összesen5 alkalommal lépett fel, pansinusitis,köhögés, dyspnoe, haemoptoe, tra-cheastenosis, alveolaris vérzés, renalisaktivitási jelek és vesefunkció romlásformájában. Kombinált ISU alkalma-zásával a relapsus minden esetbenuralható volt.


hónapok

széru

mkr

eatin

in(

mol/l

)�

dialízist nem igénylõk (8 beteg)

HD elhagyható volt (7 beteg)

0

100

200

300

400

500

600

700

800

0 1 6 12

369

237

140 137

721

162 143

2. ábra. A szérumkreatinin alakulása a dialízist nem igénylõkben (8 beteg) ésakiknél a HD elhagyható volt (7 beteg)

CRPWE

0

20

40

60

80

100

120

0 3 6 12

60

80

100

120

140

Hgb (g/l)

hónapok

CRP (mg/l)We (mm/h)

Hgb

3. ábra. A laboratóriumi leletek alakulása

10%14%

10% 66%

szteroid-diabetes

leukopenia

osteoporosis,szteroid-myopathia

Infekciók:- sepsis- endocarditis- pneumonia- kanülinfekció- sinusitis- erysipelas- gombás és vírusos

fertõzések

4. ábra. A szövõdmények százalékos elõfordulása

MEGBESZÉLÉS

A kisér-vasculitisek diagnosztikája ajellegzetes klinikai kép felismerésén, azANCA-pozitivitáson és az érintettszervbõl vett szövettani minta vizsgá-latán alapul (7, 8). A megbetegedés akonstitucionális tünetek mellett szá-mos szervet érinthet, leggyakrabban avesét, a felsõ és az alsó légutakat, vala-mint a bõrt. A légutak megbetegedéselegjellegzetesebb a Wegener-granulo-matosisban, a betegek eleinte legtöbb-ször gégészeti ellátásra szorulnak. Abetegség azonban mindössze az esetek25%-ában „limited”, azaz a légutakrakorlátozott, de még ezeknek az esetek-nek a jelentõs részében is késõbb kiala-kul renalis rendellenesség (9). MPA-ban is elõfordul tüdõvérzés, de a felsõlégutak általában épen maradnak.Churg–Strauss-szindrómában eosino-philiával kísért asthma vezeti a klinikaiképet, a ritkább, enyhébb renalis ma-

nifesztáció mellett. Kisér-vasculitisreutalhat bõrkiütések megjelenése, ki-alakulhatnak enyhébb és súlyosabbszemészeti komplikációk, mint con-junctivitis, scleritis, episcleritis, uveitisés opticus ischaemia következtében lá-tásvesztés. Ritka, de elõfordul gastro-intestinális ischaemia és vérzés, illetveakut hasi kórkép perforatio következ-tében. Vasculitisre jellemzõ a periféri-ás idegrendszer involvációjakor a mo-noneuritis multiplex, bekövetkezhetagyi érgyulladás és ischaemia, illetvecardialis érintettség is (3, 5, 10).

A vasculitisek diagnosztikájánakalapvetõ része az ANCA kimutatása(11-13). Az antitest immunfluoresz-cens vizsgálata a Wegener-granuloma-tosisos esetek 90%-ában jellegzetesencytoplazmatikus festõdést mutat (in-nen a c-ANCA elnevezés), antigén-ként a proteináz-3 sejtalkotó szolgál.A betegek kb. 10%-ában az immun-fluoreszcencia perinucleárisan pozitív,

amit a myeloperoxidase ellen termelõ-dött p-ANCA ad. Az ANCA aktívWegener-granulomatosisban legtöbb-ször pozitív, fals negatív eredmény rit-ka, erre „limited” légúti betegségbenés remisszió esetén számíthatunk. Ér-dekes módon a betegségben azANCA-pozitivitás mellett ritkán anti-GBM-pozitivitás is kimutatható. AMPA esetek nagyobb hányadára ap-ANCA megjelenése jellemzõ,c-ANCA ebben a kórképben ritkáb-ban fordul elõ. Az ANCA immunfluo-reszcenciával végzett kimutatását mamár mindenütt ELISA-val egészítikki, a két módszer együttes alkalmazásaesetén a szenzitivitás és a specificitás isigen magas (14). Fals immunfluoresz-cens ANCA-pozitivitás jelentkezhetvasculitisszel nem járó autoimmun be-tegségekben, például SLE-ben, rheu-matoid arthritisben és kötõszöveti be-tegségekben, továbbá monoclonalisgammopathiában, malignus dagana-tokban, tbc-ben, HIV-ben, endocar-ditisben, perifériás neuropathiákbanés autoimmun gastrointestinális be-tegségekben. Ritkán ANCA pozitivi-tást provokálhatnak bizonyos gyógy-szerek is, például a hydralazin, a mino-cyclin, a propylthiouracil, a sulfasala-zin, a penicillamin és az allopurinol. Afals pozitív ANCA azonban gyakranatípusos, azaz nem a mieloperoxidázvagy a proteináz-3, hanem más sejtal-kotók ellen irányul, amit ilyenkor azigazolt, hogy az ELISA- specifikusanti-MPO, illetve anti-PR3 titere ala-csony marad. Izgalmas, erõsen vitatottkérdés az ANCA- titer változásánakprognosztikus értéke a vasculitisekrelapsusában (15, 16). Számos kutatóazt találta, hogy az antitesttiter emel-kedése megközelítõleg az esetek 2/3-ában korrelál a betegség aktivizálódá-sával. Mindezek alapján ésszerûnek tû-nik azt a kezelési elvet követni, melyszerint igen magas vagy emelkedõ ten-denciájú ANCA-titer esetén a betegszoros klinikai megfigyelése szüksé-ges, indukciós terápia azonban csakklinikai indikáció felléptekor javasolt(17-19). Saját tapasztalataink alapjánaz ANCA titerének ellenõrzése akkoris rendkívül fontos, ha az ISU-kezelésleállítását tervezzük. Az ISU-terápiátcsak akkor hagyjuk el, ha az ANCAtartósan negatívnak bizonyul.


10%7

7

12

7 beteg exitált3 hónapon belül

7 beteget 16,8 ± 13 hónapután veszítettünk el

jelenleg 12 betegetgondozunk19 ± 15 hónapja

5. ábra. A betegség kimenetele

10%7

5

3

Öten sohasem igényeltekvesepótló kezelést

3 beteg dialízisdependens

4

4 beteg átmenetileg szorultdialízis kezelésre

6. ábra. A jelenleg is, 19±15 (5-54) hónapja gondozottak adatai

A diagnózis felállításának kulcsfon-tosságú része a vese, illetve az érintettszervek szövettani vizsgálata. A vese-bioptátum immunvizsgálatában nega-tív leletet várunk („pauci-immun”), afénymikroszkópos feldolgozáskor pe-dig a glomeruluskapilláris-kacsokthrombosisa és rupturája, az érgomolysegmentális necrosisa mutatható ki,ennek a következménye a vérzés aBowman-tokba, melyet kezdetben sej-tes, majd fibrotikus félhold kialakulásakövet (5, 20).

A vasculitis súlyos, rossz prognózisúbetegség. A napjainkban alkalmazottterápia bevezetése elõtt a kezeletlenvasculitises betegek 90%-a 2 éven be-lül meghalt (21), a kombinált immun-szuppresszív terápia azonban alapve-tõen megváltoztatta a kórkép kimene-telét. Bár a kortikoszteroid önmagá-ban alkalmazva csekély hatékonyságú,indikációját az inflammáció gyorsmérséklése adja (22, 23). A remisszióelérésére a cyclophosphamid a legha-tékonyabb, fenntartó terápiakéntazonban az azathioprin éppolyan jó-nak bizonyult, mint a cyclophospha-mid, mellékhatások pedig ritkábbanfordulnak elõ (CYCAZAREM vizsgá-lat) (10, 24). Az utóbbi években sokatvizsgált kérdés a cyclophosphamid peros versus iv. bolus adagolás hatékony-ságának összehasonlítása. Míg aremissio elérésében mindkét adagolásimód eredményes volt, iv. bolus terápiamellett kevesebb mellékhatás jelentke-zett, relapsus viszont kissé, nem szig-nifikáns mértékben gyakrabban követ-kezett be, amit az magyarázhat, hogyiv. bolus esetén a kumulatív cyclo-phosphamid dózis lényegesen kisebb(CYCLOPS vizsgálat) (25). A kombi-nált ISU-val együttesen alkalmazottplazmaferezis additív hatása a klinikaitapasztalat alapján meggyõzõnek lát-szik, ez azonban még randomizáltkontrollált vizsgálatban bizonyításraszorul (26, 27). Bár a végleges kiérté-kelés még várat magára, az elõzeteseredmények alapján a súlyos veseelég-telenséggel és pulmonalis komplikáci-ókkal, tüdõvérzéssel járó esetekben aplazmaferezis elõnyösnek tûnik addi-tív terápiaként, illetve összehasonlítvanagy dózisú kortikoszteroid-lökésselszemben (MEPEX vizsgálat) (24). Aterápia részét képezi a kezelés tri-

methoprim-sulfamethoxazollal törté-nõ kiegészítése, mely részben a ritka,de életveszélyes Pneumocystis carinii in-fekció prevencióját szolgálja, részbenpedig megelõzheti a nasalisan hordo-zott hordozók Staphylococcus aureusrelapsust elõidézõ hatását (10, 17,28).

A vasculitises betegek életkilátásai ésa vesetúlélés eredményei a diagnoszti-ka és a terápiás protokoll fejlõdéséveljelentõsen javultak Az 1970-es évekstatisztikáiban a súlyosan veseelégte-len betegek 6 hónapos vesetúlélésecsak 20–35%-volt (17, 29). Napjaink-ra azonban a fejlett országok adataialapján az életben lévõ betegek vese-túlélése átlagosan 75%-os, a betegekéletkilátásai ennél is jobbak, 70–80%-uk van életben a diagnózis felállításátkövetõen 5 évvel (5, 14). Azok közül,akiknél végstádiumú veseelégtelenségalakult ki, az 5 éves túlélés 59%-osnakbizonyult (18). A túlélési statisztikákalakulása természetesen szoros össze-függést mutat azzal, hogy az adottvizsgálatban mennyire súlyos állapotúbetegek adatait dolgozták fel. A jelen-leg alkalmazott kombinált kortiko-szteroid és cytotoxikus kezeléssel a be-tegek több mint 90%-a kerül részlegesvagy komplett remisszióba (28). A be-tegek és a vesék túlélésének esélyei afelvételi szérumkreatinin-értékkel, azéletkorral, pulmonalis komplikációkmeglétével vagy hiányával és a veseszövettani leletének súlyosságával (el-sõsorban az ép glomerulusok arányá-val, a glomerularis sclerosis, az inter-stitialis inflammatio, fibrosis, a tubu-laris necrosis és atrophia mértékével)mutatnak korrelációt (29, 30), azaz akimenetelt elsõsorban a diagnózis ko-rai felállításával és a terápia mihama-rabbi bevezetésével befolyásolhatjuk.Bár a túlélési eredmények jelentõsenjavultak, relapsus meglehetõsen gya-kori, fõként a Wegener-granulomato-sisban szenvedõkben, 30–50%-bankövetkezik be a korai idõszakban vagyakár évekkel a betegség elsõ jelentke-zését követõen, akár a krónikus dialí-zist igénylõ stádiumban is (14, 18,25).

A betegeket fenyegetõ rövid távúkomplikációk a cyclophosphamidokozta leukopenia, az immunszup-presszió mellett kialakuló súlyos infek-

ciók, sepsis, szteroid-diabetes. A hosz-szú távú szövõdmények közül az in-fertilitás mellett legjelentõsebb a daga-natok kialakulása, ez arányban áll azISU-terápia idõtartamával. Egy évetmeghaladó ISU-kezelés esetén amalignomák incidenciája 8-10-szere-sére nõ. Elsõsorban bõrrákok(incidenciájuk 10- szeresére emelke-dik), hólyagtumor (5–10-szer gyako-ribb, mint az egyéb betegpopulációk-ban), lymphoma, myelodysplasiásszindróma jelentkezése várható (14).

A vasculitisek terápiája a fentiekalapján nem megoldott. Bár az életki-látások jelentõsen javultak, a betegségma még nem gyógyítható, krónikus,relapsusok veszélyével járó lefolyásraszámíthatunk. A jelenlegi gyógyszeresterápia kevéssé egyénre szabott, sok-szor nem követi minden szempontbóla betegség súlyosságát, az akut és akrónikus fázisok alakulását, ugyanak-kor számos mellékhatás elõidézõje.Ezeknek a problémáknak a megoldá-sát célozza számos multicentrikusvizsgálat elindítása (European Vascu-litis Study Group, EUVAS) (24, 25,28).

Saját eredményeinket áttekintvemegállapítottuk, hogy a kisér-vas-culitisben szenvedõ betegeink jelentõsrésze csak több hónapos, más intéze-tekben történt kivizsgálást követõenkerült hozzánk (1. táblázat). A neph-rologiai ellátás szükségessége csak je-lentõs fokú retenciós szint emelkedés-kor merült fel, bár feltételezhetõ, hogyvizeleteltérés, aktív üledék már koráb-ban is megjelent. A késõi észlelés kö-vetkeztében az osztályunkra helyezettbetegek nagyobbik részénél, 69%-ánálakut dialízist kellett indítanunk. Kife-jezetten emelkedett volt a dialízist nemigénylõ betegek szérum kreatininje is.Vesepótló kezelést tartósan a betegek42%-ánál kellett folytatni, azaz a teljesbetegcsoport vesetúlélése 58% volt. ACRP és a sedimentatio már egy hó-nappal az ISU-terápia bevezetését kö-vetõen megközelítette a normális tar-tományt, az anaemia rendezõdéséhezazonban közel fél évre volt szükség.Relapsus a 3 hónapnál hosszabb ideigkövetett betegek 1/3-ánál lépett fel, eza Wegener-granulomatosisban szen-vedõk 50%-át érintette. Részben azISU terápia, részben az alapbetegség


következményeként számos szövõd-mény lépett fel, elsõsorban bakteriális,gombás és vírusos infekciók, melyeknemegyszer szisztémássá váltak, to-vábbá leukopenia, szteroid diabetes,osteoporosis és szteroid-myopathia.Betegeink 27%-a 3 hónapon belülhunyt el. Az õ esetükben az igen sú-lyos alapbetegség, annak életveszélyeskomplikációi és az uraemiás állapot azISU, plazmaferezis és antibiotikus,antifungális terápia ellenére a betegekhalálához vezetett. A teljes betegcso-port 27%-át 16,8±13 hónap gondo-zást követõen veszítettük el. Ezeknél abetegeknél, bár a vasculitis és cardio-vascularis komplikációk is szerepet ját-szottak, döntõen súlyos, kombináltantimikrobás terápiára rezisztens in-fekciók vezettek exitushoz. A jelenlegéletben lévõ betegek vesetúlélése19±15 hónap követés után 75%,

mely eredmény megközelíti a fejlettországokban dokumentált vasculitisesvesetúlélést. Bár relapsus ebben a cso-portban is gyakori, azt komplexISU-kezelés alkalmazásával mindenesetben uralni tudtuk.

Összefoglalásként megállapíthatjuk,hogy a kisereket is érintõ Wegener-granulomatosis és microscopos poly-angiitis diagnosztizálása és kezelése anephrológusok egyik kiemelkedõszakmai feladata. Különösen a rapidankialakuló, légúti komplikációkkalegyüttesen jelentkezõ, egyéb okokkalnem magyarázható akut veseelégtelen-ségben kell erre a lehetõségre gondol-ni. A diagnózis felállításához rendelke-zésre állnak a szükséges laboratóriumifeltételek és a vesebiopsia lehetõségeis. A terápia, bár megmenti a betegéletét, nem problémamentes, számos

szövõdmény elõidézõje lehet. A legne-hezebb feladatok egyike a relapsus fel-ismerése és elkülönítése a kezelésokozta szövõdményektõl. A betegségprognózisa elsõsorban attól függ, mi-lyen stádiumban kerül felismerésre –emiatt a megfelelõ nephrológiai szak-ellátás mellett az is igen fontos, hogy atársszakmákban dolgozó kollégák ész-leljék a vizelet-rendellenességeket és akóros vesefunkciókat, és az érintett be-tegeket mielõbb megfelelõ tapasztalat-tal, terápiás és diagnosztikus feltéte-lekkel rendelkezõ nephrologiai köz-pontba irányítsák. A vasculitises bete-gek minél korábban történõ felismeré-se érdekében foglaltuk táblázatba azáltalunk kezelt betegek legfontosabbklinikai tüneteit és a legjellemzõbb la-boratóriumi eredményeit (1., 2. táblá-zat).


IRODALOM

1. Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Arthritis Rheum 1994; 37:187-192.2. Falk RJ, Nachman PH, Hogan SL et al. ANCA glomerulonephritis and vasculitis: A Chapel Hill perspective. Semin Nephrol 2000; 20:233-243.3. Kakuk Gy. Renalis-pulmonalis syndromák. In: Nephrológia 1999. Válogatott fejezetek a nephrológiából. Szerk.: Kakuk Gy, Kárpáti I. Debrecen,

1999; 155-164. old.4. Jenette JC, Falk RJ. Renal involvement in systemic vasculitis. In: Primer on Kidney Dis. Second ed. Ed.: Greenberg A, Academic Press. 1998;

27. fejezet, 200-207.5. Savage COS, Harper L, Adu D. Primary systemic vasculitis. The Lancet 1997; 349:553-558.6. Gaskin G, Pusey CD. Clinical aspects of systemic vasculitis In: Pusey CD, Rees A. Rapidly progressive glomerulonephritis. Oxford University Press

1998. 7. fejezet, 149-185.7. Nagy J, Mascart F, Goldman M. Vesebetegségek immunszerológiai diagnosztikája. Hypertonia és Nephrologia. 1997; 1:10-16.8. Az MNT Vezetõségének ajánlása: Glomerulonephritisek vizsgálata és kezelése. Szerk. Mátyus J. Hypertonia és Nephrologia. 2000; 4:171-186.9. King TE Jr. Pulmonary involvement in Wegener’s granulomatosis. UpToDate Vol 9 No 1.10. Kamesh L, Harper L, Savage COS. ANCA-positive vasculitis. J Am Soc Nephrol 2002; 13:1953-1960.11. Jennette JC, Wiklman AS, Falk RJ. Diagnostic predictive value of ANCA serology. Kidney Int 1998; 53:796-79812. Hagen EC, Daha MR, Hermans J et al. Diagnostic value of standardized assays for anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in idiopathic systemic

vasculitis. Kidney Int 1998; 53:743-753.13. D’Agati V. Antineutrophil cytoplasmic antibody and vasculitis: much more than a disease marker. J Clin Invest 2002; 110:919-921.14. Westman KWA, Bygren PG, Olsson H et al. Relapse rate, renal survival, and cancer morbidity in partients with Wegener’s granulomatosis or

microscopic polyangiitis with renal involvement. J Am Soc Nephrol 1998; 9:842-852.15. Stegeman CA. Anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) levels directed against proteinase-3 and myeloperoxidase are helpful in predicting

disease relapse in ANCA-associated small vessel vasculitis. Nephrol Dial Transplant 2002; 17:2077-2080.16. Nowack R, Grab I, Flores-Suarez L et al. ANCA titres, even of IgG subclasses, and soluble CD14 fail to predict relapses in patients with

ANCA-associated vasculitis. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:1631-1637.17. Jindal KK. Management of idiopathic crescentic and diffuse proliferative glomerulonephritis: Evidence-based recommendations. Kidney Int

1999; 55: Suppl. 70. S33-40.18. Allen A, Pusey C, Gaskin G. Outcome of renal replacement therapy in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. J Am

Soc Nephrol 1998; 9:1258-1263.19. van der Woude FJ. Taking anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) testing beyond the limits. Nephrol Dial Transplant 2002;

17:2081-2083.20. Jenette JC, Falk RJ. The pathology of vasculitis involving the kidney. Am J Kidney Dis 1994; 24:130-141.21. Rose BD, Appel GB, Kaplan AA et al. Treatment of Wegener’s granulomatosis and microscopic polyangiitis-I. UpToDate Vol 9 No 1.22. O’Neill WM, Etheridge WB, Bloomer HA. High-dose corticosteroids. Their use in treating idiopathic rapidly progressive glomerulonephritis. Arch

Intern Med 1979; 139:514-518.


23. Boumpas DT, Chrousos GP, Wilder RL et al. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: Basic and clinical correlates. Ann Intern Med1993; 119:1198-1208.

24. Levy J. New aspects in the management of ANCA-positive vasculitis. Nephrol. Dial. Transplant. 2001; 16:1314-1317.25. de Groot K, Adu D, Savage COS. The value of pulse cyclophosphamide in ANCA-associated vasculitis: meta-analysis and critical review. Nephrol

Dial Transplant 2001; 16:2018-2027.26. Sanz-Guajardo D. Plasmapheresis in the treatment of glomerulonephritis: Indications and complications. Am J Kidney Dis 2000; 36:liv-lvi.27. Furuta T, Hotta O, Yusa N et al. Lymphocytapheresis to treat rapidly progressive glomerulonephritis: a randomised comparison with steroid-pulse

treatment. The Lancet 1998; 352:203-204.28. Jayne D on behalf of the European Vasculitis Study Group (EUVAS). Update on the European Vasculitis Study Group Trials. Curr Opin Rheumatol

2001; 13:48-55.29. Heilman RL, Offord KP, Holley KE et al. Analysis of risk factors for patient and renal survival in crescentic glomerulonephritis. Am J Kidney Dis

1987; 9:98-107.30. Bajema IM, Hagen EC, Hermans J et al. Kidney biopsy as a predictor for renal outcome in ANCA-associated necrotizing glomerulonephritis.

Kidney Int 1999; 56:1751-1758.


Echokardiográfiás mutatók hypertoniás szülõksportoló és nem sportoló gyermekeiben

Echocardiographic parameters in athletic and non-athletic children

of hypertonic parents

Pavlik Gábor1, Horváth Patrícia

1, Studinger Péter

2, Kneffel Zsuzsanna

1, Kispéter Zsófia

1,

Petrekanits Máté1, Sidó Zoltán

3

1Semmelweis Egyetem, Testnevelési és Sporttudományi Kar, Egészségügyi és Sportorvosi Tanszék, Budapest

2Semmelweis Egyetem, Klinikai Kísérleti Kutató, Humán Élettani Intézet, Budapest

3MH Központi Honvédkórház II. Belgyógyászat-Kardiológia, Budapest


Levelezési cím:Dr. Pavlik GáborSemmelweis Egyetem Testnevelés ésSporttudományi Kar, Egészségtudományi ésSportorvosi Tanszék1023 Budapest, Alkotás u. 44.e-mail: [email protected]

ÖSSZEFOGLALÁS Bizonyos adatok szerint a hypertonia cardiovascularis jelei (balkamra-hypertrophia, compliance-csökkenés) már megtalálhatók hypertoniás szülõk normoto-niás gyermekeiben. Számos más vizsgálatból ugyanakkor ismert, hogy a rendszeres edzéscsökkenti a hypertonia elõfordulásának rizikóját.Vizsgálatunkban arra a kérdésre kerestünk választ, hogy a rendszeres sportolásnak van-ehatása ezekre a korai hypertoniás jelekre hypertoniás szülõk gyermekeiben. A kérdés tisz-tázása érdekében hypertoniás és normotoniás szülõk edzett és nem edzett, 18-29 évesgyermekeinek echokardiográfiás adatait hasonlítottuk össze mindkét nemben.Hypertoniás szülõk nem sportoló fiatal férfi gyermekei a bal kamra méreteiben nem mu-tattak eltérést normotoniás szülõk gyermekeihez képest, E/A hányadosuk azonban ala-csonyabb volt (1,51 vs 1,96; p <0,05). Hasonló különbség mutatkozott nõknél is (1,73vs 2,22; p <0,05), itt azonban az interventricularis septum vastagsága szignifikánsan na-gyobb volt a hypertoniás szülõk gyermekeiben (8,05 vs 7,49 mm), és a testméretre vo-natkoztatott bal kamrai izomtömeg (LVM/BSA

3/2) is enyhe emelkedést mutatott (65,2 vs

60,3 g/m3, p<0,1). A sportoló csoportokban nagyobb falvastagságot és bal kamrai izom-

tömeget (férfiak 91,4 vs 92,8 g/m3, nõk 78,2 vs 75,4), magasabb E/A hányadost (férfiak

2,04 vs 2,12, nõk 2,03 vs 2,05) találtunk, azonban a csoportok között a különbségek el-tûntek.Eredményeink szerint tehát a rendszeres edzés mérsékelheti a hypertonia cardialis jelei-nek kialakulását hypertoniás szülõk gyermekeiben.

Kulcsszavak: hypertonia, öröklõdés, echokardiográfia, sport

SUMMARY According to some data cardiovascular characteristics of hypertension (leftventricular (LV) hypertrophy, lower compliance) can be found in normotensive children ofhypertensive parents. On the other hand, it is well-known from other studies that regularphysical training decreases the risks of incidence of hypertension.In the present study an attempt was made to answer the question whether regularphysical training influences these early hypertensive traits of children of hypertensiveparents or not. To answer the question echocardiographic data of 18-29 yr. old childrenof hypertensive and of normotensive parents were compared in both genders.Non-athletic male children of hypertensive parents did not alter in the LV dimensions fromchildren of normotensive parents, E/A quotient, was, however, significantly lower (1.51 vs

1.96, p <0.05). A similar difference was seen also in women (1.73 vs 2.22, p <0.05),but here the interventricular septum thickness was greater in daughters of hypertensiveparents (8.05 vs 7.49 mm, p <0.05), and the body size scaled LV muscle mass(LVM/BSA

3/2) displayed a slight increase as well (65.2 vs 60.3 g/m

3, p<0.1). In the

athletic groups a greater wall thickness and LVM (males 91.4 vs 92.8 g/m3, females 78.2

vs 75.4), higher E/A quotient (males 2.04 vs 2.12, females 2.03 vs 2.05) was found,

RÖVID TARTALOM

BevezetésMódszerekEredményekMegbeszélés


A dolgozat a FEFA IFB 478 pályázat támogatá-sával készült.

BEVEZETÉS

A hypertonia az egyik leggyakrab-ban elõforduló betegség, általában acivilizált országokban, így hazánkbanis a lakosság kb. 20%-át érinti (1), lét-rejöttében nagy szerepe van egyarántgenetikus tényezõknek, de helytelenéletmódbeli szokásoknak (túlterhelt-ség, gyakori feszültség, túltápláltság,mozgásszegény életmód stb.) is.

A környezeti tényezõk, az életmódhatásai közül az egyik fontos tényezõ arendszeres testedzés, illetve a mozgás-szegény életmód hatása. A megelõzésés a gyógyítás kérdésével korábbi cik-künkben foglalkoztunk, számos ko-rábbi irodalmi adatot itt foglaltukössze (2). A rendszeres edzésnek anyugalmi vérnyomásra nincs olyanegyértelmû csökkentõ hatása, mint pl.a nyugalmi pulzusszámra, de a külön-bözõ szerzõk véleményei a rendszeresedzés pozitív hatására mutatnak(3-11).

Az öröklõdõ tényezõk jelentõségétmutatja az az összefoglalás (12), melyszerint a hypertonia cardiovascularisjelei (balkamra-hypertrophia, vascula-ris compliance csökkenés) már megta-lálhatók hypertoniás szülõk normo-toniás gyermekeiben (13, 14). Másszerzõk (15) szerint ugyanakkor nema szív méreteiben, hanem metabolikustulajdonságokban mutatkozik különb-ség hypertoniás családi háttérrel ren-delkezõ személyekben.

Bizonyos újabb adatok szerint nema szív méreteiben, hanem a diastolésfunkcióban mutatkoznak eltéréseknormo- és hypertoniás szülõk gyerme-kei között (16). A cardiovascularis re-guláció eltéréseire utalnak azok a köz-lemények, amelyek csökkent a. carotisrugalmasságról (17), csökkent baro-reflex funkcióról számolnak be (18,19).

Jelen vizsgálatunkban arra a kérdés-re kerestünk választ, hogy a rendszeressportolásnak van-e hatása ezekre a ko-

rai hypertoniás jelekre hypertoniásszülõk gyermekeiben. A kérdés tisztá-zása érdekében hypertoniás és normo-toniás szülõk edzett és nem edzett,18-26 éves gyermekeinek echokardio-gráfiás adatait hasonlítottuk összemindkét nemben. Ugyanezen szemé-lyek jelentõs hányadában vizsgálatokatvégeztünk a cardiovagalis vegetatívfunkciókra vonatkozóan, eredménye-inket másik közleményben közöljük(20).

MÓDSZEREK

VIZSGÁLATI SZEMÉLYEK

A vizsgálati személyek 18-26 éves fi-atal, normál vérnyomású férfiak(n=86) és nõk (n=79) voltak. Hyper-toniás szülõk gyermekeinek (HYP) te-kintettük azokat a fiatalokat, akikneklegalább egyik szülõjük rendszeresenállt gyógyszeres kezelés alatt hyperto-niabetegség miatt, normotoniás szü-lõk gyermekeinél (NORM) egyik szü-lõ sem állt kezelés alatt. A normotónszülõk esetében a gyermekek közvetí-tésével tudtuk meg, hogy a szülõk nor-mális vérnyomását fél éven belül mé-réssel is ellenõrizték.

A nem edzett csoport tagjai nemvoltak igazolt versenyzõk, fizikai akti-vitásuk, esetleges szabadidõ sporttevé-kenységük nem haladta meg a heti 5órát. Az edzett, sportoló csoport tagjaikülönbözõ sportágak különbözõ szin-ten igazolt versenyzõi voltak többévessportolói múlttal és hetente több mint5 órát edzettek. A sportolók legtöbbjelabdajátékos (vízilabdázó, kézilabdá-zó, röplabdázó) volt, kevesebben vol-tak súlyemelõk, állóképességi verseny-zõk és szabadidõ sportolók, a sport-ágak megoszlásának aránya hasonlóvolt a HYP és a NORM csoportban.

A relatív, testsúlykilogrammra szá-mított maximális oxigénfelvételt(rel.VO2max, ml/kg) spiroergometri-

ás méréssel állapítottuk meg. A terhe-lést Jaeger 6000 LE futószõnyegen vé-geztük „vita maxima” típusú terhelés-sel. Jaeger-Dataspir segítségével hatá-roztuk meg a kilélegzett levegõmennyiségét, oxigén- és szén-dioxid-koncentrációját.

A vizsgált személyek nyugalmi vér-nyomását egyedi vérnyomásmérésselmértük. Intézetünkben a vizsgált sze-mélyek vérnyomását mindig három-szor mértük higanyos vérnyomásmé-rõvel, ülõ testhelyzetben az a. brachia-lison auscultatiós módszerrel, kétszeraz echokardiográfiás vizsgálat elõtt ésegyszer utána. Tekintettel arra, hogy avizsgált személyeket két héten belülegy másik vizsgálatnak is alávetettük(cardiovagalis szabályozás) a Semmel-weis Egyetem Humán Élettani Intéze-tében (20), ott is megmérték nyugal-mi vérnyomásukat egy automata mik-rofon nyomásmérõvel. A mérési ered-mények nem tértek el számottevõen, akülönbség a legnagyobb és a legkisebbértékek között a systolés vérnyomás-ban kisebb volt, mint 10, a diastolésvérnyomásban kisebb, mint 5 Hgmm.Jelen vizsgálat adataiban, a laboratóri-umunkban az echokardiográfiás méré-sek elõtt mért második eredményt vet-tük figyelembe. A vérnyomásméréseksegítségével összesen 3 személynélmerült fel tartósan magas vérnyomásgyanúja, õket 24 órás vérnyomás-mo-nitorozással vizsgáltuk meg, majd ki-zártuk vizsgálatunkból, és gyógyszereskezelésben részesítettük.

A résztvevõk alapadatait az 1. táblá-zat mutatja.

ECHOKARDIOGRÁFIA

Az echokardiográfiás vizsgálatok aSemmelweis Egyetem Testnevelési ésSporttudományi Karán, az Egészség-tudományi és Sportorvosi Tanszékentörténtek. A vizsgált személyek a reg-geli, délelõtti órákban, kipihenve ér-keztek a laboratóriumba. A vizsgálatotDornier 4800 típusú echokardiográf-fal végeztük 2,5 MHz-es érzékelõvel.Méréseinkben a kétdimenzionálisanirányított M-mód képet használtuk, abal kamra systolés és diastolés falvas-tagságát és belsõ átmérõjét 5-10 szív-ciklus átlagából számoltuk. A mérése-ket az Amerikai Echokardiográfiai

208 PAVLIK GÁBOR ÉS MUNKATÁRSAI HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

differences between groups of hypertensive and normotensive parents, however,disappeared.Results indicate that regular physical training may decrease the developing of cardiacsigns of hypertension in children of hypertensive parents.

Key-words: hypertension, heredity, echocardiography, regular physical training

Társaság ajánlásai szerint végeztük(21).

A hazai és nemzetközi gyakorlatbanáltalában az egyes szívméreteket a test-felület négyzetméterére számolják.Más szerzõk (22, 23) és saját vizsgála-taink alapján azonban helyesebb olyanképleteket használni, amelyekben aszámláló és a nevezõ hatványkitevõjemegegyezik, a kérdést elméleti és gya-korlati szempontból korábbi munká-inkban kifejtettük (24-27). A lineárisparamétereket (falvastagság, belsõ át-mérõ) tehát a testfelület négyzetgyö-kével, a szívizom súlyát, térfogatokatpedig a testfelület négyzetgyökénekköbével osztottuk.

Az értékelésnél használt képletek te-hát a következõk voltak:

rel.FAL =(IVSTd + LVPWTd)/ BSA1/2,rel.EDD =EDD/BSA1/2

rel.LVM =(TEDD3 – EDD3) · 1,053/ BSA3/2

MQ =100 · (IVSTd + LVPWTd )/ EDD

aholIVSTd (interventricular septumthickness in diastole): a kamrák közöt-ti válaszfal vastagsága diastoléban,LVPWTd (left ventricular posteriorwall thickness in diastole): a bal kamrahátsó falának vastagsága diastoléban,

BSA (body surface area) a testfelület,EDD (end diastolic diameter): a balkamra végdiastolés belsõ átmérõje,

LVM (left ventricular muscle mass): abal kamra izomtömege,TEDD (total end-diastolic diameter:IVSTd + EDD + LVPWTd) a balkamra végdiastolés teljes átmérõje (fal-

vastagság + belsõ átmérõ),

1,053: a szívizom sûrûségeMQ, muscularis kvóciens: a bal kamraizomfal vastagságának és a belsõ átmé-rõnek az aránya.

A szív funkcionális és regulációs tu-lajdonságaihoz a pulzusszámot aszinkron regisztrált EKG-bõl számol-tuk.

A systolés funkciót a rövidülési frak-ció (RFr = 100 · (EDD-ESD)/EDD,ahol ESD a bal kamra végsystolés bel-sõ átmérõje), relatív pulzustérfogat ésperctérfogat segítségével kísértük fi-gyelemmel. A nyugalmi pulzustérfo-gatot a bal kamra diastolés és systolésbelsõ átmérõjének köbreemeléssel szá-molt térfogatának különbsége adta(28).

A diastolés funkciókról – nagyszá-mú irodalmi adat és elõzõ munkáink-nak (27) megfelelõen – a korai és a ké-sõi diastolés telõdés csúcssebességénekarányával tájékozódtunk (E/A hánya-dos), a sebességeket a transmitralisáramlás Doppler-vizsgálatából mér-tük.

STATISZTIKAI ANALÍZIS

A táblázatokban az átlag és a szórásértékeit tüntettük fel. A HYP ésNORM csoportok között a különbsé-geket a kétmintás t-próbával számol-tuk, szignifikánsnak a különbségeket ap < 0,05 szint alatt tekintettük.

EREDMÉNYEK

A bal kamra mért és számolt, abszo-lút és relatív méreteit a 2. táblázatbantüntettük fel.

Hypertoniás szülõk nem-sportolófiatal férfi gyermekei a bal kamra mé-reteiben nem mutattak eltérést nor-motoniás szülõk gyermekeihez képest,a nõknél azonban az interventricularisseptum vastagsága szignifikánsan na-gyobb volt a hypertoniás szülõk gyer-mekeiben, és a testméretre vonatkoz-tatott bal kamrai izomtömeg(LVM/BSA3/2) is enyhén nagyobb ér-téket mutatott (p<0,1). A sportolócsoportokban a nem-edzettekhez ké-pest jóval nagyobb falvastagságot, balkamrai izomtömeget, muscularisquotienst találtunk, a hypertoniás ésnormotoniás szülõk utódai között se-hol nem mutatkozott különbség.

A szív funkcióját és szabályozásátjellemzõ paramétereket a 3. táblázatmutatja.

2005; 9 (3-4):207-212. ECHOKARDIOGRÁFIÁS MUTATÓK HYPERTONIÁS SZÜLÕK SPORTOLÓ ÉS NEM SPORTOLÓ GYERMEKEIBEN 209

1. táblázat

Normotoniás és hypertoniás szülõk nem-edzett és edzett gyermekeinek alapadatai (átlag �SD)

Férfiak Nõk

nem-edzettek edzettek nem edzettek edzettek

norm hyp norm hyp norm hyp norm hyp

N 9 7 37 30 18 8 28 25

Életkor 22,7±3,0 22,3±2,3 21,5±4,1 22,6±4,8 23,0±2,9 23,2±2 23,1±3,7 22,7±3,6

TM 181±8,4 179±1,6 188±7,5 181±13,5 168±7,6 170±6,3 175±9,2 173±8,5

TS 76,9±9,7 66,2±8,2* 81,8±10,9 78,1±13,2 55,7±6,3 61,1±9,3 70,2±10,1 70,4±7,4

BSA 1,98±0,16 1,83±0,11 2,08±0,17 1,99±0,23 1,63±0,12 1,7±0,16 1,85±0,14 1,83±0,14

S.VNY 126±7,7 121±14,9 124±10,7 128±9,4 117±11,5 121±10,7 113±11,4 115±12,5

D.VNY 73±15,9 75±13,1 80±10,4 81±11,6 76±11,7 72,5±9,2 73±8,1 74,6±8,3

VO2max 48,6±4,0 49,5±5,3 57,8±11,3 56,8±7,7 44,6±5,1 40,7±3,4 47,1±5,8 45,1±5,7

norm: normotoniás szülõk gyermekei, hyp: hypertoniás szülõk gyermekei, TM: testmagasság (cm), TS: testsúly (kg), BSA: testfelület (m2), S.VNY: systolés vérnyomás,D.VNY: diastolés vérnyomás (Hgmm), VO2max: relatív maximális oxigén felvevõ képesség (ml.min–1.kg –1), * P < 0,05, vastagbetûs adatok: szignifikáns különbség anormo- és hypertoniás szülõk gyermekei között

A nem-edzett férfiak és nõk csoport-jában nem volt szignifikáns különbséga nyugalmi pulzusszámban, rövidülésifrakcióban, pulzus- és perctérfogatbana HYP és a NORM csoport értékei kö-zött. A bal kamra diastolés funkciójátjellemzõ E/A hányados azonban szig-nifikánsan alacsonyabb volt mind a kétnemben a HYP csoportban.

Az edzett csoportokban lényegesenalacsonyabb pulzusszámot, valamivelalacsonyabb perctérfogatot, enyhénemelkedett rövidülési frakciót és pul-zustérfogatot láttunk, különbség aHYP és NORM csoport között to-vábbra sem volt.

Az E/A hányados az edzett csopor-tokban mindenütt magas értéket mu-

tatott. Egyedül a normotón szülõk le-ánygyermekeinél nem volt magasabbaz érték, mint a nem sportoló csoport-ban. A különbségek egyértelmûen el-tûntek férfiak és nõk, valamint a HYPés NORM csoportok között.


2. táblázat

Normotoniás és hypertoniás szülõk nem edzett és edzett gyermekeiben a bal kamra mért, számolt és testméretre vonatkoztatott adatai(átlag ± SD)

Férfiak Nõk



IVSTd 8,9±0,95 8,3±0,78 10,8±1,58 10,3±1,33 7,5±0,55 8,1±0,61* 8,9±1,07 9,1±0,84

EDD 49,8±2,23 48,0±3,26 52,9±3,85 51,4±4,47 44±3,76 46,3±3,2 48,3±3,97 48,4±3,45

LVPWTd 8,5±1,00 8,2±0,51 10,6±1,66 10,3±1,64 7,4±0,46 7,5±0,76 9,0±1,10 9,1±0,89

FAL 17,4±1,71 16,5±1,13 21,4±3,08 20,6±2,75 14,9±0,86 15,6±1,24 17,9±2,08 18,2±1,59

LVM 190±31 168±30 282±79 255±71 126±24 146±26 189±38 194±38

MQ 34,9±3,4 34,4±2,0 40,4±5,0 40,1±5,0 33,9±2,7 33,7±3,1 37,5±5,5 37,7±3,6

rel.FAL 12,4±1,28 12,2±0,72 14,8±1,68 14,6±1,88 11,6±0,56 11,9±0,64 13,2±1,65 13,5±1,28

rel.EDD 35,4±1,88 35,5±2,11 36,7±2,29 36,6±3,30 34,5±2,03 35,5±1,97 35,6±2,31 35,8+2,06

rel.LVM 68,7±12,7 67,3±10,2 92,8±18,2 91,4±24,9 60,3±6,6 65,3±6,5 75,4±14,4 78,2±14,2

norm: normotoniás szülõk gyermekei, hyp: hypertoniás szülõk gyermekei, IVSTd: a kamrák közötti válaszfal vastagsága diastoléban (mm), EDD: a bal kamravégdiastolés belsõ átmérõje (mm), LVPWTd: a bal kamra hátsó falának vastagsága diastoléban (mm), FAL: a diastolés falvastagság (mm), LVM a bal kamra izomtöme-ge (g), MQ: muscularis quotiens (%), rel.FAL: FAL/BSA½, rel.EDD: EDD/BSA½, rel.LVM: LVM/BSA3/2, * p < 0,05, vastagbetûs adatok: szignifikáns különbség a normo-és hypertoniás szülõk gyermekei között

3. táblázat

Normotoniás és hypertoniás szülõk nem-edzett és edzett gyermekeinek alapadatai (átlag �SD)

Férfiak Nõk



PULZSZ 69,0±10,2 73,7±9,2 57,7±7,9 61,1±10,6 66,7±9,5 69,0±5,2 55,8±8,0 55,9±6,9

RFr 36,5±3,78 34,8±2,09 37,0±5,54 36,8±3,96 37,8±3,39 38,3±4,79 36,8±5,75 37,5±4,61

rPULZTF 33,0±4,22 32,4±5,02 37,4±8,14 37,2±9,96 31,3±5,83 34,4±6,14 33,5±6,26 34,8±6,28

rPERCTF 2,30±0,52 2,39±0,50 2,13±0,45 2,26±0,71 2,08±0,41 2,38±0,51 1,87±0,47 1,95±0,48

E 0,89±0,21 0,70±0,16 0,88±0,15 0,90±0,14 0,98±0,14 0,94±0,78 0,89±0,15 0,89±0,17

A 0,46±0,10 0,48±0,07 0,43±0,10 0,46±0,10 0,46±0,10 0,54±0,06* 0,45±0,08 0,45±0,10

E/A 1,96±0,33 1,51±0,49* 2,12±0,50 2,04±0,42 2,22±0,56 1,73±0,28* 2,05±0,42 2,03±0,41

norm: normotoniás szülõk gyermekei, hyp: hypertoniás szülõk gyermekei, PULZSZ pulzusszám (pulzus/perc), RFr: rövidülési frakció (%), rPULZTF: relatív pulzustérfogat(ml/BSA3/2), rPERCTF: relatív perctérfogat (ml/perc . BSA3/2), E: a bal kamra korai telõdésének csúcssebessége (m/sec), A: a bal kamra késõi telõdésének csúcssebes-sége (m/sec), * p < 0,05, vastagbetûs adatok: szignifikáns különbség a normo- és hypertoniás szülõk gyermekei között

MEGBESZÉLÉS

Vizsgálatainkban hypertoniás ésnormotoniás szülõk 18-26 éves spor-toló és nem sportoló gyermekeinekechokardiográfiás adatait hasonlítot-tuk össze, hogy megvizsgáljuk, véd-e arendszeres edzés a hypertonia korai je-leinek kialakulása ellen.

Hypertoniás szülõk nem-sportolófiatal férfi és nõ gyermekeinél nem ta-láltunk egyértelmû balkamra-hyper-trophiát, csak a nõk interventricularisseptum vastagsága volt nagyobb anormotoniás szülõk hasonló korúgyermekeihez képest, és az abszolút ésa relatív bal kamrai izomtömeg muta-tott enyhe emelkedést (p<0,1). A na-gyobb IVSTd értéke csak halvány jelelehet a fenyegetõ hypertoniás hyper-trophiának, alig értékelhetõ, mint-hogy a testméretre való vonatkoztatásután már nem mutatkozik. A diastolésfunkciót jellemzõ E/A hányadosugyanakkor mindkét nemben jelentõ-sen alacsonyabb volt.

Eredményeink nem teljesen egyez-nek sem Radice és mtsai (13) adataival,akik az IVSTd és a LVPWTd, vala-mint bal kamra izomtömegének növe-kedését látták hypertoniás szülõk14-19 éves fiú gyermekeinél, semNeutel és mtsai (15) adataival, akik20-73 éves férfiak és nõk szív morfoló-giájában nem találtak különbséget acsaládi anamnézis szerint. Adatainkinkább hasonlóak Aeschbacher és mtsai(16) megfigyeléseihez, akik hyperto-niás szülõk 25 éves normotóniás utó-dainak ötéves követéses vizsgálatábanmutatták ki, hogy a diastolés funkcióromlása megelõzi a hypertrophia ki-alakulását.

A különbség magyarázatára kínálko-zik, hogy a különbözõ közlemények-ben a vizsgált személyek életkora kü-lönbözõ. Radice és mtsai vizsgálatábanserdülõ fiúknál kifejezett különbségekvoltak a két csoportban, a mi vizsgála-tainkban és Aeschbacher és mtsai vizsgá-lataiban fiatal embereknél csak kisebbmértékben volt különbség, Neutel ésmtsai adataiban pedig a felnõtt szemé-lyeknél már semmi különbség nemvolt. Elképzelhetõ, hogy az életkorelõrehaladtával a hypertoniás és nor-motoniás szülõk gyermekei között akülönbség csökken, a környezeti hatá-

sok, életmódbeli különbségek mérsék-lik az öröklött különbségeket. Termé-szetesen ez csak egy a lehetséges ma-gyarázatok között, igazolásához szük-ségesek lennének saját vizsgálati ada-tok a fiatalabb és az idõsebb korosz-tályok hyper- és normotoniás családihátterû személyei között. Jelenlegfolynak is ilyen vizsgálatok, publikálniõket elegendõ számú adatok össze-gyûjtése után óhajtjuk.

Felmerülhet a különbség magyará-zatában az is, hogy – ugyan vizsgála-tunkban összesen több személy vettrészt, mint a másik két tanulmányban– a normoton szülõk gyermekei cso-portjában, különösen a férfiakéban, azesetszám szerényebb volt. Anyagunk-ban az abszolút és relatív méretek aférfiaknál azonban még csak halványtendenciát sem mutattak arra, hogy ahypertoniás szülõk gyermekeibenemelkedettek lennének.

A viszonylag szerényebb esetszámoka, hogy mi – Neutel és mtsaival ellen-tétben – külön értékeltük a férfiakat ésa nõket, elõzõ vizsgálataink (29) ésmás szerzõk (22, 30) megfigyeléseialapján, ugyanis mind a relatív szívmé-retekben, mind a diastolés funkcióbanjelentõs különbség van a két nem kö-zött, és nem teljesen egyformán rea-gálnak a rendszeres edzésre sem. Talána hölgyek vékonyabb kamrafala miattkönnyebben mutatkozik enyhe növe-kedési tendencia hypertoniás szülõkgyermekeinél.

Vizsgálatainkban az interventricula-ris septum vastagságában volt különb-ség, a bal kamra hátsó falában nem.Adataink ebben a tekintetben bizo-nyos hasonlóságot mutatnak Radice ésmtsai (13) adataival, náluk mindkét falvastagabb volt a hypertoniás szülõkgyermekeinél, de kifejezettebb volt akülönbség a septumban. A septumerõsebb növekedése a kóros elváltozásgyanújára irányíthatja a figyelmet (31,32).

Adataink megegyeznek Radice ésmtsai (13) adataival abban is, hogysem a pulzusszámban, sem a rövidülé-si frakcióban, sem a pulzus- és perctér-fogatban nem volt különbség a hyper-toniás és normotoniás szülõk nemedzett gyerekei között.

A legnagyobb különbséget a balkamra diastolés funkcióját jellemzõ

E/A hányadosban láttuk: mind a kétnemben szignifikánsan kisebb volt ahányados a hypertoniás szülõk gyer-mekeiben.

A bal kamrai telõdés korai és késõifázisában mért csúcssebességek ará-nya, az E/A hányados romlása egyér-telmûen mutatja a diastolés funkcióromlását akár az életkor elõrehaladtá-val (33, 34), akár bizonyos kóros ese-tekben (35, 36). Eredményeink tehát,Aeschbacher és mtsai (16) adataihoz ha-sonlóan, arra utalnak, hogy az általunkvizsgált jelek közül ez a legérzéke-nyebb a hypertoniás szülõk gyermeke-iben.

Kínálkozó lehetõség megnézni,hogy a szív nyugalmi mutatói mennyi-ben függenek a vérnyomástól. Utóbbimunkánkban pl. kimutattuk, hogy abal kamra relatív izomtömege nemedzettekben mutat szignifikáns korre-lációt a vérnyomással, sportolókbanazonban – feltehetõen a rendszeresedzés hatása miatt – ez a korreláció el-tûnik. Ugyanezen oknál fogva a vér-nyomás növekedésével lényegesenerõteljesebben romlik a diastolés funk-ció nem edzettek, mint edzettekben(2). Jelen munkánkban elsõsorban azérzékenyebb csoportosítás (különbö-zõ felnõtt korosztályok, hypertoniásilletve normotóniás szülõk gyermekei)miatt az egyes csoportok kis esetszámamiatt nem közöljük az ilyen analízisekeredményeit, a jövõben azonban fog-lalkozni óhajtunk vele.

Sportoló csoportjaink jól mutatjákazokat a szív azon edzettségi jeleit,amelyeket más szerzõk is összefoglal-tak (23, 30, 37-39), mi is leírtunk ko-rábbi munkáinkban (27): balkamra-hypertrophia, elsõsorban a falvastag-ság növekedése, alacsonyabb pulzus-szám és az E/A hányados növekedése.

A sportoló csoportokban egyetlenparaméterben sem mutatkozott eltérésa normo- és a hypertoniás szülõ gyer-mekei között.

Adataink tehát, a cardiovagalis regu-lációra vonatkozó megfigyelésekkel(20) összhangban arra utalnak, hogy arendszeres edzés képes lehet mérsékel-ni vagy kivédeni a hypertoniás funkci-onális vagy regulációs szívelváltozásokfenyegetõ öröklõdõ jeleit. Hyperto-niás szülõk gyermekeinek tehát a rend-szeres edzés fokozottan ajánlandó.

2005; 9 (3-4):207-212. ECHOKARDIOGRÁFIÁS MUTATÓK HYPERTONIÁS SZÜLÕK SPORTOLÓ ÉS NEM SPORTOLÓ GYERMEKEIBEN 211


IRODALOM

1. Farsang Cs. A hypertonia kézikönyve. Medintel, Budapest 2000.2. Pavlik G, Bánhegyi A, Olexó Zs, Sidó Z, Frenkl R. A rendszeres testedzés szerepe a hypertonia prevenciójában és kezelésében. Hypertonia és

Nephrologia 2002; 75-85.3. Montoye HJ, Metzner HL, Keller JB. Habitual physical activity and blood pressure. Med Sci Sports 1972; 4:175-181.4. Paffenbarger RS.Jr, Wing AL, Hyde RT, Jung DL. Physical activity and incidence of hypertension in college alumni. Amer J Epidemiol 1983;

117:245-257.5. Blaire SN, Goodyear NN, Gibbons LW, et al. Physical fitness and incidence of hypertension in healthy normotensive men and women. JAMA

1984; 252:487-490.6. Dlin R. Blood pressure response to dynamic exercise in healthy and hypertensive youths. Pediatrician 1986; 13:34-43.7. Reaven PD, Barrett-Connor E, Edelstein S. Relation between leisure-time physical activity and blood pressure in older women. Circulation 1991;

83:559-565.8. Hagberg JM, Brown MD. Does exercise training play a role in the treatment of essential hypertension? J Cardiovasc Risk 1995; 2:296-302.9. Bove AA, Sherman C. Active control of hypertension. Physic Sportsmed 1998; 26:45-53.10. Wallace JP. Exercise in hypertension. Sports Med. 2003; 33:585-598.11. Higashi Y, Yoshizumi M. Exercise and endothelial function: Role of endothelium-derived nitric oxide and oxidative stress in healthy subjects and

hypertensive patients. Pharmacol Ther 2004; 102:87-96.12. Glasser SP. Hypertension syndrome and cardiovascular events. High blood pressure in only risk factor. Postgraduate Medicine 2001; 29-36.13. Radice M, Alli C, Avanzini F, DiTullio M, Mariotti G, Taioli E, Zussino A, Folli G. Left ventricular structure and function in normotensive

adolescents with a genetic predisposition to hypertension. Am. Heart J 1986; 111:115-120.14. Weber MA, Smith DH, Neutel JM, Graettinger WF. Arterial properties of early hypertension. J. Human Hypertension 1991; 5:417-423.15. Neutel JM, Smith DH, Graettinger WF, Winer RL, Weber MA. Am Heart J 1992; 124:435-440.16. Aeschbacher BC, Hutter D, Fuhrer J, Weidmann P, Delacrétaz E, Allemann Y. Diastolic dysfunction precedes myocardial hypertrophy in the

development of hypertension. Am J Hypertens 2001; 14:106-113.17. Meaney E, Samaniego V, Alva F, Valdovinos RA, Marrufo R, Vela A, Allen T, Misra A, Madsen R. Increased arterial stiffness in children with a

parental history of hypertension. Pediatric Cardiology 1999; 20:203-205.18. Iwase N, Takata S, Okuwa H, Ogawa J, Ikeda T, Hattori N. Abnormal baroreflex control of heart rate in normotensive young subjects with a

family history of essential hypertension. J. Hypertension 1984; 2:409-411.19. Parmer RJ, Cervenka JH, Stone RA. Baroreflex sensitivity and heredity in essential hypertension. Circulation 1992; 85:497-503.20. Lénárd Zs, Studinger P, Mersich B, Pavlik G, Kollai M. Cardiovagal autonomic function in sedentary and trained offspring of hypertensive

parents. J.Physiol. 2005 in press21. Sahn DJ, De Maria A, Kisslo J, Weyman A. Recommendations regarding quantitation in M-mode echocardiography. Results of a survey of

echocardiographic measurements. Circulation 1978; 58:1072-1083.22. George KP, Gates PE, Birch KM, Campbell IG. Left ventricular morphology and function in endurance-trained female athletes. J Sports Sci

1999; 17:633-642.23. George KP, Gates PE, Whyte G, Fenoglio RA, Lea R. Echocardiographic examination of cardiac structure and function in elite cross trained male

and female Alpine skiers. Br J Sports Med 1999; 33:93-98.24. Pavlik G, Olexó Zs, Petrekanits M, Osváth P. Számítások echokardiográfiás adatokkal. Hung Rev Sports Med 1995; 36:115-129.25. Pavlik G, Olexó Zs, Frenkl R. Echocardiographic estimates related to various body size measures in athletes. Acta Physiol Hung 1996;

84:171-181.26. Pavlik G., Olexó Zs., Bánhegyi A., Sidó Z., Frenkl R.: Echokardiográfiás adatok és testméretek. Cardiol. Hung. 2001; 30:9-15.27. Pavlik G, Olexó Zs, Osváth P, Sidó Z, Frenkl R. Echocardiographic characteristics of male athletes of different age. Br J Sports Med 2001;

35:95-99.28. Troy BL, Pombo J, Rackley CE. Measurement of left ventricular wall thickness and mass by echocardiography. Circulation 1972; 45:602-11.29. Pavlik G, Olexó Zs, Bánhegyi A, Sidó Z, Frenkl R. Gender differences in the echocardiographic characteristics of the athletic heart. Acta Physiol

Hung 1999; 86:273-278.30. Pelliccia A, Maron BJ, Culasso F, Spataro A, Caselli G. Athlete’s heart in women. Echocardiographic characterization of highly trained female

athletes. JAMA 1996; 276:211-215.31. Zakynthinos E, Vassilakopoulos T, Mavrommati I, Filippatos G, Roussos C, Zakynthinos S. Echocardiographic and ambulatory

electrocardiographic findings in elite water-polo athletes. Scand J Med Sci Sports 2001; 11:149-155.32. Perna GP, Fanelli R, Villella A. Hypertrophic cardiomyopathy and inadequate septal hypetrophy in athletes. J Sports Cardiol 1984; 1:96-101.33. Gerstenblith G, Frederiksen J, Yin FCP, Fortuin NJ, Lakatta EG, Weisfeldt ML. Echocardiographic assessment of a normal adult ageing

population. Circulation 1977; 56:273-278.34. Bryg RJ, Williams GA, Labowitz AJ. Effect of ageing on left ventricular diastolic filling in normal subjects. Am J Cardiol 1987; 59:971-974.35. Sartori MP, Quinones MA, Kuo LC. Relation of Doppler-derived left ventricular filling parameters to age and radius/thickness ratio in normal and

pathological states. Am J Cardiol 1987; 59:1179-1182.36. Szlachcic T, Tubau JF, O’Kelly B, Massie BM. Correlates of diastolic filling abnormalities in hypertension: a doppler echocardiographic study. Am

Heart J 1990; 120:386-391.37. Csanády M, Forster T, Hõgye M. Comparative echocardiographic study of junior and senior basketball players. Int J Sports Med 1986;

7:128-13238. Fagard RH. Athlete’s heart: a meta-analysis of the echocardiographic experience. Int J Sports Med 1996; 17 S140-S144.39. Pluim BM, Zwinderman AH, Van der Laarse A, Van der Wall EE. The athlete’s heart. Cardiologie 1998; 5 449-458


A könny karbamidtartalmának meghatározása:noninvazív lehetõség a hemodialízis hatékonyságánakellenõrzésére

Measuring of/the tear urea content: a possible noninvasive method

in monitoring of hemodialysis

Müllner Nándor¹, Vámos Rita², Bajor Tamás³, Farkas Ágnes²1Semmelweis Egyetem Budapest, Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Pathobiokémiai Intézet, Budapest

2Semmelweis Egyetem Budapest, II. Sz. Szemészeti Klinika, Budapest

3Kaba-Elzett Rt. Informatikai Osztály, Budapest


Levelezési cím:Dr. Müllner NándorSemmelweis Egyetem, Orvosi Vegytani,Molekuláris Biológiai és Pathobiokémiai IntézetBudapest, VIII. Puskin u. 9.1444, Pf. 260.e-mail: [email protected]

ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés: Azon feltételek vizsgálata, melyek között a könny karba-midtartalmának mérése felhasználható a hemodialízis hatékonyságának megítélésérekrónikus veseelégtelenségben.Anyagok és módszerek: 35 kontroll (nem vesebeteg) egyéntõl és 43 krónikusan hemo-dializált betegtõl vért és könnyet gyûjtöttünk, és meghatároztuk a minták karbamid-tartalmát, fehérjekoncentrációját és arginázaktivitását. Statisztikai analízissel vizsgáltuk aszérum és a könny karbamidtartalma, valamint a könny karbamidtartalma és argináz-aktivitása közötti korrelációt.Eredmények: A kontrollpopulációban a szérum és a könny karbamidtartalma között szoroskorrelációt találtunk (r = 0,89), azonban a könny karbamidtartalma és arginázaktivitásanem mutatott korrelációt. Ettõl eltérõen, a hemodializált betegeken, különösen a dialízisután vett minták vizsgálata során, a szérum és a könny karbamidtartalma között gyenge(r = 0,50), viszont a könny karbamidtartalma és arginázaktivitása között értékelhetõ kor-reláció volt kimutatható (r = 0,77).Következtetések: Ha a könny karbamidtartalmának mérésével akarjuk helyettesíteni avérbõl történõ karbamidmeghatározást a hemodialízis hatékonyságának megítélésére, akönny arginázaktivitását is meg kell mérni és figyelembe kell venni a szérumkarbamid-koncentráció kiszámításakor. Tapasztalatunk szerint a klinikai vizsgálatokhoz a könnygyûj-tés legcélszerûbb módja a Schirmer-papírcsíkkal történõ mintavétel, mely a valós karba-midkoncentráció kiszámítását a fehérje tartalomra vonatkoztatva teszi lehetõvé.

Kulcsszavak: hemodialízis, vér, könny, karbamid, argináz

SUMMARY Aim: To determine the conditions of measuring the lacrimal urea content inmonitoring of the efficiency of hemodialyis in chronic renal failure.Materials and methods: Blood and tear samples were collected from 35 healthy controland 43 hemodialised persons and the urea content, protein content and arginase specificactivity were measured in each sample. Correlations between serum and lacrimal ureaconcentrations and lacrimal urea level and arginase specific activity were calculated bystatistical analysis.Results: In the control population a good correlation between lacrimal and serum urealevels (r= 0.89), while no correlation between lacrimal urea content and arginase activitywas found. On the contrary, in hemodialised patients, particularly after hemodialysis, onlya weak correlation between lacrimal and serum urea levels (r = 0.50), but a more markedcorrelation between lacrimal urea content and arginase activity (r = 0.77) weremeasured.Conclusions: If lacrimal urea determination is used to replace the measurement of bloodurea level in monitoring of hemodialysis, lacrimal arginase activity has also to bemeasured and considered in the calculation of serum urea concentration. Schirmer paper

RÖVID TARTALOM

BevezetésMódszerekEredményekMegbeszélés

A jelen dolgozat alapja az alábbi közlemény:

Farkas Á, Vámos R, Bajor T, Müllner N, Lázár

Á, Hrabák A. Utilization of lacrimal urea assay

in the monitoring of hemodialysis: conditions,

limitations and lacrimal arginase characteriz-

ation. Exp Eye Res 2003; 76:183-192.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁSA szerzõk köszönetet mondanak a Szent IstvánKórház és a Semmelweis Egyetem DialízisCentrumainak a hemodializált betegektõl tör-tént mintagyûjtésben nyújtott segítségért.A könnygyûjtésben és a kísérletek elvégzésé-ben Szabó Judit, Kertész Albertné és Szeteyné

Takács Piroska asszisztensek segítettek. Kö-szönet illeti dr. Kahán Ilonát, dr. Hrabák And-

rást és dr. Kiss Istvánt a kézirat elkészítéséhezadott elméleti tanácsaikért.

BEVEZETÉS

A vér karbamidtartalmának mérésefelhasználható a mûvesekezelés (he-modialízis, HD, peritonealis dialízis,PD) hatékonyságának ellenõrzésére.Mivel a veseeleégtelenségben szenve-dõ betegek életminõségét a legkisebbbeavatkozás (pl. a vénapunctio) isrontja, minden olyan törekvés fontos,amely a dialízis hatékonyságának ke-vésbé invazív módszerrel történõ el-lenõrzésére irányul. A könny karba-midtartalmának mérése egy ilyen le-hetséges módszer.

A fenti okok miatt vizsgálják annaklehetõségét, hogy – legalábbis idõsza-kosan – kevésbé invazív módszerekkelis monitorozni lehessen a hemodia-lízist. A könny karbamidtartalmánakmérése egy ilyen lehetséges módszer,mely azon a meggondoláson alapszik,hogy a vér és a könny karbamidtar-talma arányos, mivel a karbamid sza-badon képes a vérbõl a könnybe dif-fundálni (1) Egészséges humán popu-lációban jó korrelációt kaptak a vér éskönny karbamid- és kreatinintartal-mára és egy kisebb populációban ha-sonló eredményt mutattak a HD elõttés után vett minták is (2). Ezt a vizsgá-latot azonban kis betegcsoporton vé-gezték, és nem vették figyelembe azemberi könnyben gyakran mérhetõarginázaktivitást (3, 4), mely a könnykarbamidtartalmának emelkedéséhezvezethet (5). A korábban májra és ve-sére jellemzõnek tartott arginázt az1970-es évek vége óta egyéb sejttípu-sokban is kimutatták, a könnyön kívülelsõsorban makrofágokban (6). Amakrofágok által termelt argináz és anitrogén-monoxid-szintézis közöttireciprok viszonyt is leírták (7), megál-lapítva, hogy a két reakcióút kulcsenzi-meinek gátlószerei is különbözõek (8-10), késõbb pedig arra is fény derült,hogy a reciprok szabályozás a két en-zim citokin indukciójában is megnyil-vánul (11). A könnyben találhatóarginázaktivitás következtében a vér és

a könny karbamidtartalma nem min-den esetben arányos. Jelen munkánk-ban a vér és a könny karbamidszint-jének viszonyát és a könny argináz-aktivitását, valamint ezek korrelációjátvizsgáltuk nem vesebeteg populáció-ban és hemodializáltakon a dialíziselõtti és utáni állapotban külön is, ab-ból a célból, hogy a kevésbé invazív,könnybõl történõ meghatározás klini-kai alkalmazhatóságának feltételeitmegállapíthassuk.

MÓDSZEREK

Mintagyûjtés

A könnygyûjtés Schirmer-papír-csíkokkal (Whatman-1, 5x50 mm)történt, a vért Greiner–Vacuette-szé-rumcsövekben gyûjtöttük és a mintá-kat a felhasználásig –2 �C-on tároltuk.A további feldolgozáshoz a könnyet aSchirmer-papírról 0,05 mM MnCl2-ottartalmazó 0,1 M TrisHCl (pH 9,0)eluenssel oldottuk ki. Arginázmérésesetén a könnyekbõl a mérésre kivettmintákat 5 percig 60 �C-on hõkezelés-sel aktiváltuk.

A kontrollminták (n = 35) a Sem-melweis Egyetem II. Sz. SzemészetiKlinikájának olyan betegeitõl szár-maztak, akik mûtét céljából kerültekfelvételre és nem volt vesebetegségük.A hemodialízált betegek (n = 43)könny- és vérmintáit a budapesti Sem-melweis Egyetemen és a Szent IstvánKórházban mûködõ dialízis centrum-ban (Fresenius) gyûjtöttük. A könny-mintákat (szükség esetén mûkönnybecsepegtetésével) közvetlenül a dialí-zis megkezdése elõtt és annak befeje-zése után 30 perccel, a vérmintákat azegyébként is szükséges vérvételekkelegyidejûleg vettük, a dialízis elõtt ésután.

A könnytermelés vizsgálata mindkétbetegcsoportban a rutin szemészetivizsgálat részét képezte, eredményepedig a betegek számára közvetlen te-

rápiás haszonnal járt. Vizsgálatainkcéljára egyik betegcsoportban sem al-kalmaztunk külön vénapunctiót. A be-tegek a tanulmány céljáról történt fel-világosítás után a vizsgálatokba ésazok eredményének tudományos célravaló felhasználásába beleegyeztek. Aszerzõk a Helsinki Declaratióban fog-laltak szerint jártak el.

Kémiai és enzimvizsgálatok

Az karbamidkoncentrációt Berthe-lot-féle színreakcióval (12), a fehérje-tartalmat a szérumban biuret-reak-cióval (13), a könnymintákban com-massie blue reagenssel (14) mértük.Az arginázaktivitást a karbamidfel-szabadulás alapján határoztuk meg (7,15), pH 9,7-nél, 0,5 mM MnCl2 jelen-létében. Ez az argináz irodalmi pH-optimuma (bár saját tapasztalatunkszerint pH 7,4-nél is kb. azonos az ak-tivitás) és a maximális aktivitáshoz bi-zonyosan elegendõ mangánion-kon-centráció.

Statisztikai módszerek

A kapott eredményeket átlagoltuk éskiszámítottuk a középérték átlagos hi-báját. A különbözõ mintapárok közöt-ti eltérések szignifikanciáját Studentkettõs t-próbával vizsgáltuk. A karba-mid koncentrációk és arginázaktivi-tások korrelációjának vizsgálatára aStatistica’W v.5. programcsomagothasználtuk (a korrelációs koefficiens, aszignifikancia és a mérési hiba kiszá-mításához multivariáns regressziósanalízissel). A mérés megbízhatóságáta regresszió konfidencia tartományá-val és a normál eloszlások vizsgálatávaljellemeztük. Az egyenlet általános for-mája a következõ volt:

y = B1x1 + B2x2 + .... + Bnxn + C,

ahol x1...xn független változók, B1...Bn

a független változók koefficiensei, Cpedig az egyenes metszéspontja az or-dinátán. Elõzetes próbákkal meghatá-roztuk a megfelelõ konfidencia szint-hez (95%) és egy adott maximálismegengedhetõ devianciához (D<10%) szükséges minimális minta-számot. A valószínûség itt (| m - � | <D ) >P, ahol m bármely mérést jelent-

2005; 9 (3-4):213-219. A KÖNNY KARBAMIDTARTALMÁNAK MEGHATÁROZÁSA ... 214

strips for tear collection is highly recommended in the clinical practice; which enables thecalculation of the real lacrimal urea concentration by considering the protein content ofthe tear.

Key-words: hemodialysis, blood, tear, urea, arginase

het, � az átlagérték, D a maximálismegengedett különbség.

EREDMÉNYEK

A szükséges mintanagyság vizsgálata

A magyarországi hemodializált be-tegek száma kb. 5200 (Statisztikai Év-könyv, 2000 alapján), míg a kontrollbetegpopuláció a II. Sz. SzemészetiKlinikán évente kb. 3000 fõ. Figye-lembe véve a 95%-os konfidenciát és amegengedett maximális eltérést(<10%), a számítás szerint minimum16 fõt kell vizsgálni mind a kontroll,mind a dialízált populációban. Az álta-lunk vizsgált személyek száma mind-két esetben jelentõsen meghaladta ezta minimális esetszámot, így a kapotteredmények a magyarországi hemo-dializált populációra érvényesnek te-kinthetõk.

A kontroll populációés a hemodializált betegek vér- éskönnymintáinak összehasonlítása

A szérum karbamidszintje szignifi-kánsan magasabb volt a dializált bete-gekben a HD elõtt, mint a kontrollpo-pulációban (p<0,0001, 1. táblázat). AHD után ezek az értékek gyakorlatilag

a normáltartományba kerültek(p<0,33). Az esetleges arginázakti-vitás csak minimálisan járulhatott hoz-zá a karbamidszinthez, mert bár az en-zimaktivitás a kontroll elhanyagolha-tóan kis értékéhez képest emelkedettvolt, de igen jelentõs szórást is muta-tott. A szérum fehérjetartalmát isemelkedettnek találtuk a kontrollhozképest, de a HD elõtti és utáni értékekaz arginázaktivitáshoz hasonlóan nemkülönböztek (1. táblázat).

A könnyminták arginázspecifikusaktivitása minden populációban szig-nifikánsan meghaladta a szérumbanmért értékeket (p < 0,0001, 1. táblá-zat). Bár a karbamidszint csökkenése adialízist követõen szignifikáns, ez aszignifikancia kevésbé erõs, mint avérminták esetén (p<0,01 vsp<0,0001). A könny argináz-specifikus aktivitása szignifikánsanmagasabb a dializált mintákban, minta kontrollokban (1. táblázat), de a HDelõtt és után a két érték különbségenem szignifikáns (p>0,05). Mivel agyûjtési módszer miatt a könny erede-ti térfogata nem ismert, a könny kar-bamid értékeket az adszorbeált könnyfehérjetartalmára vonatkoztattuk. Akönny fehérjetartalma (6 mg/ml) vi-szonylag állandó (16), ezt az átlagérté-ket használtuk ahhoz, hogy a szérum-hoz hasonlóan a könny karbamid-

tartalmát is mM-ban adhassuk meg.Ez a referenciamódszer pontosabbnakbizonyult (vagyis kisebb standard hi-bát adott) a többinél, amelyekben azadszorbeált könny tömegét próbáltukmérni és ebbõl következtetni annaktérfogatára.

A könny/szérum arány és a „dialízisarány” összehasonlítása

A könny-karbamid-mérésnek avérbõl történõ karbamid meghatáro-zás helyettesítésére történõ felhaszná-lása azon alapul, hogy a könny és a vérkarbamid koncentrációjának arányaállandó érték. Egy másik fontos jel-lemzõ a HD elõtti és utáni karbamidkoncentrációk aránya a vérben és akönnyben („dialízisarány”). A könny/szérum arány jelentõsen különbözött akontroll és a dializált populációban (2.táblázat) és a különbség sokkal kifeje-zettebb volt a HD után (p<0,0001),mint a HD elõtt (p<0,001). Ezek azeredmények arra utalnak, hogy vala-milyen hatás erõsen befolyásolja a he-modializált betegek könnyében akarbamidkoncentrációt. Feltételezé-sünk szerint ez a hatás a könnyargináztartalma lehet, amely egyes be-tegekben jelentõs mértékû. Erre utal adialízis arány is, vagyis a HD elõtt ésután mért karbamidszintek arányának

215 MÜLLNER NÁNDOR ÉS MUNKATÁRSAI HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

1. táblázat

Karbamid- és fehérjetartalom, valamint arginázspecifikus aktivitás a különbözõ vér- és könnymintákban

Minta KönnykarbamidmM

SzérumkarbamidmM

KönnyarginázmU mg-1

SzérumarginázmU mg-1

Szérumfehérjemg ml-1

Kontroll 11,35 0,61 6,45 0,41 75,8 12,0 2,7 1,4 56,3 3,3

Dialízis elõtt 36,42 2,76*** 12,86 0,59*** 134,8 17,6 21,4 8,0 75,4 2,1

Dialízis után 24,72 2,46** 7,02 0,52*** 109,1 13,2 9,9 2,5 79,8 2,8

1 mU arginázaktivitás = 1 nmol karbamid/perc, a specifikus aktivitás 1 mg fehérjére van kiszámítva. Az értékek átlagérték SEM-ben vannak feltüntetve.A szérum és a könny karbamid szintje szignifikánsan magasabb volt a dializált betegekben a HD elõtt, mint a kontroll populációban (p < 0,0001)***. A karbamidszintcsökkenése a dialízist követõen szignifikáns, könnyben p < 0,01**, szérumban p < 0,0001***. Az argináz- (specifikus) aktivitások a megfelelõ mintákmg-ban megadott fehérjetartalmára vonatkoznak.

2. táblázat

A karbamid koncentrációk aránya a könnyben és a szérumban (mM/mM)

Minta Kontroll Dialízis elõtt Dialízis után

Könny/szérum karbamid 1,89 0,07 2,47 0,14 3,49 0,31

különbsége a könnyben és a vérben(1,51 0,14, illetve 1,88 0,12,p=0,048), a teljes betegpopulációraszámítva. Ennek ellenére pusztán akönny/szérum arány átlaga nem adelegendõ információt ahhoz, hogy akönnykarbamid-meghatározást a szé-rumkarbamid-mérés helyettesítéséreelfogadjuk, hiszen ezeket a méréseketmindig egyénenként végzik el. Ezértehhez az egyes páciensek egyedikönny- és szérumkarbamid-koncent-rációi közötti korrelációjának vizsgála-ta is szükséges.

Korreláció az individuális könny-vérmintapárok között

Az egyes egyénekbõl származókönny- és vérminták korrelációjánakmeghatározására lineáris regressziósanalízist végeztünk a kontroll populá-cióban és a hemodializált betegekben adialízis elõtt és után mért értékek fel-használásával. A vizsgálatban figye-lembe vettük a könnyargináz specifi-kus aktivitásokat is. A szérumargináz-aktivitások ugyanis lényegesen alacso-nyabbak voltak és kirívóan magas szó-rást mutattak, ami arra utalt, hogyszignifikánsan nem járulnak hozzá avérben mért karbamid értékekhez. Azegyes mintapopulációkban a könny- ésszérumkarbamid-koncentrációk és akönnyargináz specifikus aktivitások ésa könnykarbamid-szintek közötti kor-relációt vizsgáltuk.

A kontrollpopulációban (n = 35) akönny és vér karbamidtartalma közöt-ti korreláció elfogadhatónak bizonyult(r = 0,89, 1. ábra A), de nem találtunkkorrelációt az argináz és a könny kar-bamid szint között (r = 0,36, 1. ábraB).

A betegeken (n = 43) külön-különés együttesen is vizsgáltuk a HD elõttiés utáni korrelációs viszonyt. A teljesadathalmazra vonatkozóan mind akönny-szérum karbamid szintre (r =0,68), mind a könny argináz-karba-mid szintre (r = 0,62) gyenge korrelá-ciót kaptunk (ábrán nem mutatjuk).Ha ezen belül csak a HD elõtt mért ér-tékeket vizsgáltuk, érdekes módon ja-vult a könny-szérum karbamidszintekközötti korreláció (r = 0,75), viszontromlott a könny argináz-karbamidkorreláció (r = 0,52). A HD után

mért értékek esetén viszont a könny-szérum karbamidkoncentrációk kö-zötti korreláció volt gyengébb (r =0,50, 2. ábra A), de erõsebb korreláci-ót kaptunk a könny argináz-karbamidszintjei között (r = 0,77, 2. ábra B).

Az argináz tehát a dialízis után erõseb-ben befolyásolja a karbamidszintet ésezzel éppen a monitorozás szempont-jából fontosabb mérések esetén torzít-ja az értékeket.


szérum karbamid mM

könny karbamid mM

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 5 10 15 20 25

A

könny karbamid mM

könny argináz mU/mg fehérje

0

5

10

15

20

25

0 50 100 150 200 250 300

B

y = 0,6055x - 0,4219

y = 0,0183x - 9,9612

R = 0,80, R = 0,892

R = 0,13, R = 0,362

1. ábra. A kontrollminták korrelációja (n = 35): az értékek a normál eloszlást kö-vetik. A. Korreláció a könny és a szérum karbamid koncentrációja között, R = 0,89.B. Korreláció a könny argináz specifikus aktivitása és karbamid koncentrációja között, R= 0,36 (nincs korreláció). (Az egyedi arginázaktivitások közötti különbségek igen nagyokvoltak.)

Átszámítási képlet a monitorozás cél-jára az arginázaktivitás figyelembevételével

Tapasztalataink alapján a könnykarbamidtartalmának mérése azokona betegeken alkalmas a szérumból vég-zett mérés helyettesítésére, akiken akönny argináztartalma alacsony. Ezt ahatárértéket azonban matematikailagnem lehetett korrekt módon definiál-ni, ezért az egyes populációkra amultivariáns regressziós analízis alap-ján átszámítási egyenleteket állítot-tunk fel. Ezek a kísérleti eredményekalapján konstruált egyenletek a kont-roll populációra, valamint a betegekHD elõtti és utáni állapotára vonatko-zóan különbözõek:

Kontroll:SZK = 0,614 KK – 0,001 KA –

0,428, r = 0,89 (1)HD elõtt:

SZK = 0,178 KK - 0,004 KA +6,846, r = 0,76 (2)

HD után:SZK = 0,0235 KK - 0,03 KA +

4,687, r = 0,72 (3)

ahol SZK a szérum karbamidkoncent-rációja (mM), KK a könny karbamid-koncentrációja (mM), KA a könny ar-ginázspecifikus aktivitása (mU mg–1).

A fenti eredmények (a „KA” együtt-hatói) mutatják, hogy az arginázspe-cifikus aktivitás a hemodializált páci-enseken (különösen a dialízis után!)lényegesen nagyobb mértékben befo-lyásolja a számítható szérumkarba-mid-szintet, mint a kontrollpopuláció-ban. A fenti egyenletek használhatósá-gát egy, a korábbiaktól független he-modializált betegcsoport (n=16) vizs-gálatával ellenõriztük és a (2) és (3)egyenletekkel jól korreláló eredmé-nyeket kaptunk (3. ábra A, B). El-lenõriztük néhány betegen (n = 9) akönnyargináz-aktivitás állandóságát istöbb mérés esetén: az átlagértékek kö-zött nem volt szignifikáns különbség,de egyénenként elõfordultak jelentõseltérések több mérés között.

Egy kisebb (n = 6) betegcsoportbanmegvizsgáltuk a Schirmer-papírcsík-kal, illetve kapillárissal gyûjtött könny-minták karbamid- és argináztartal-mának különbségeit. Azt tapasztaltuk,

hogy a karbamid jól visszanyerhetõ apapírról. Az arginázaktivitásban voltkisebb veszteség (151 10 mU mg–1

kapillárisból vs 119 6 mU mg–1 papír-csíkról), de az egyéni korrelációk így iselfogadhatóak maradtak (r = 0,86).


szérum karbamid mM

könny karbamid mM

0

5

10

15

20

25y = 0,1046x + 4,4334

R = 0,25, R = 0,502

0 20 40 60 80

könny karbamid mM

könny argináz mU/mg fehérje

y = 0,1454x + 8,8274

R = 0,598, R = 0,772

0

10

20

30

40

50

60

70

0 100 200 300 400

A

B

2. ábra. Korreláció a hemodializált betegek mintái között a dialízis után (n = 43).Az értékek a normál eloszlást követik. A. Korreláció a könny és a szérum karbamid kon-centrációk között, R = 0,50. B. Korreláció a könny argináz specifikus aktivitása és karba-mid koncentrációja között, R = 0,77.

MEGBESZÉLÉS

Krónikus veseelégtelenség eseteiben(a mûvesekezelés megkezdése elõtt,valamint krónikus HD és PD folya-mán) a vérvételek számának lehetõségszerinti csökkentése fontos feladat len-ne a fájdalom, az érfalak károsodása,valamint a fertõzés fokozott veszélyemiatt. Mind korábbi (1, 2), mindújabb vizsgálatok (17) igazolták, hogya karbamidkoncentráció könny/véraránya állandó, így a könny vizsgálataa karbamidszintre vonatkozóan infor-matív lehet. A fenti vizsgálatok azon-ban kisebb esetszámra vonatkoztak ésnem vették figyelembe, hogy egyesemberek könnyének jelentõs argináz-aktivitása van (4). Ennek pontos sze-repe nem ismert, de egyik lehetségesfunkciója lehet a herpes simplex víruselleni védekezés, mivel ennek a vírus-nak a szaporodása argininfüggõ (18).Egészséges egyéneken, akik könnyé-ben az átlagos arginázaktivitás ala-csony, a könny/vér karbamid arány jókorrelációt mutat (1. ábra A). Hemo-dializáltakon azonban a könny karba-midszintje dialízis után kevésbé csök-ken, mint a szérum karbamidszintje(1. táblázat). Ennek magyarázatát akönny arginázaktivitásában véltükmegtalálni, amely argininbõl kiindul-va képes karbamidot termelni. Azargináz elõfordulását extrahepatiku-san és extrarenalisan (6, 7, 15), vala-mint a könnyben is (4) leírták. Akönnyargináz izoenzim összetételérevonatkozó saját vizsgálataink mindkétizoenzim típus jelenlétét igazolták(19.). A hemodializált populációbanvégzett vizsgálataink arra utaltak,hogy különösen a dialízis utáni min-tákban válik jelentõssé az argináz általokozott torzító hatás (2. táblázat, 2.ábra), amelyet azzal magyarázhatunk,hogy ezekben a mintákban a dialíziskövetkeztében csökkent karbamid-szintet az argináz által termelt karba-mid jobban megemeli, mint dialíziselõtt, amikor az eleve magasabb. Avizsgálatot nehezíti, hogy egyénen-ként jelentõs eltérés lehet az argináz-aktivitásban, ezért az argináz specifi-kus aktivitásának mérése a könnybenszükséges, de önmagában nem elégsé-ges a monitorozáshoz. Kísérleti ered-ményeink alapján a multivariáns reg-

ressziós analízis segítségével átszámí-tási egyenleteket állítottunk fel akönny karbaid szintjébõl a szérum kar-bamidkoncentrációjára történõ átszá-mításhoz, az arginázaktivitások figye-lembe vételével. Hangsúlyoznunkkell, hogy az így kapott egyenletek

nem alkalmazhatók változtatás nélkülbármely populációra; rutinvizsgálatokelõtt célszerû egy kb. 40–50 tagúhemodializált populáción végzett mé-réssorozattal ezeket az aktuális labora-tórium számára pontosan beállítani,mivel a karbamid- és az argináz-


mért szérum karbamid mM

számított szérum karbamid mM

0

y = 0,8922x + 1,3601

R = 0,559, R = 0,7482

12 13 14 15 16

A

mért szérum karbamid mM

számított szérum karbamid mM

y = 0,1805x + 1,9012

R = 0,575, R = 0,7582

0

2

4

6

8

10

12

7,5 8 8,5 9 9,5

B

2

4

6

8

10

12

14

16

18

3. ábra. Korreláció az egyenletek alapján számított és a mért szérum karbamidkoncentrációk között (n = 16). Korreláció egy új hemodializált populáció számítottés mért szérum karbamid szintje között hemodialízis elõtt, R = 0,75 (A) és után, R =0,76 (B).

meghatározás metodikai sajátosságaibefolyásolhatják a kapott matematikaiösszefüggéseket.

Vizsgálataink kiterjedtek a könny-gyûjtés módszereinek vizsgálatára is.Egyes szerzõk (20) a kapillárissal tör-ténõ gyûjtés mellett érvelnek, azonbanez rutinvizsgálatokban technikailagnehezebb és a gyûjthetõ könny meny-nyisége is kevesebb mint a Schirmer-próba alkalmazásakor. Különösen ér-vényes ez csökkent könnytermelés ese-tén, mely veseelégtelenségben és kró-nikus HD folyamán gyakori (21, 22).Ezért klinikai célokra a Schirmer-pa-pírcsíkos technika javasolható. Mivelebben az esetben a beszívódott könnytérfogata nem mérhetõ pontosan, a

könny fehérjetartalmára lehet vonat-koztatni a mért karbamid- és argináz-szinteket. A karbamidtartalommmol/l-es koncentrációra történõ át-számításához felhasználható adat(16), hogy a könny átlagos fehérjetar-talma 6 mg ml–1.További probléma akarbamid és az arginázaktivitás vissza-nyerése a papírcsíkokról. Az elõbbi ajó oldékonyság miatt megvalósul, azargináz esetében pedig az enzim rész-leges adszorpciójának torzító hatásátellensúlyozza, hogy egyénenként kb.azonos mértékû. A karbamid könnybetörténõ kiválasztódásában szerepetjátszó kehelysejtek ugyan jelentõsmennyiségû, a könnyfilm fenntartásá-hoz szükséges mucint is termelnek

(23, 24), de ez mai ismereteink szerintnem befolyásolja a könny argináz-aktivitását.

Összefoglalva, ahhoz, hogy a hemo-dialízis hatékonyságának monitorozá-sa céljából a vér karbamidszintjénekmérését a könny karbamidkoncentrá-ciójának meghatározásával helyettesít-sük, a könny arginázaktivitását is mér-ni kell és azt az eredmény kiszámítása-kor figyelembe kell venni. Ehhez cél-szerû elõzetes mérések alapján multi-variációs regressziós analízissel megfe-lelõ átszámítási képletet konstruálni. Akönny gyûjtéséhez a Schirmer-papír-csíkkal történõ mintavételt és az errõltörténõ elúciót javasoljuk.


IRODALOM

1. Thaysen JH, Thorn NA. Excretion of urea, sodium, potassium and chloride in human tears. Am J Physiol 1954; 178:160-164.2. Kang J, Fulop G, Friedman AH. Tear urea nitrogen and creatinine levels in renal patients. Acta Ophthalmol 1988; 66:407-412.3. Kahán I, Hajas K. A könny karbamid és argináz tartalma. Szemészet 1973; 110:95-102.4. Kahán I, Hajas K, Halász A. The significance of the arginine and arginase of tears in experimentally induced herpes simplex corneae. Graefes Arch

Klin Exp Ophthalmol 1979; 209:219-224.5. Balik J. Über die Ausscheidung des Harnstoffes in die Tränen. Acta Ophthal 1959; 37:103-111.6. Currie GA. Activated macrophages kill tumour cells by releasing arginase. Nature 1978; 273:758-759.7. Hrabák A, Temesi Á, Csuka I, Antoni F. Inverse relation in the de novo arginase synthesis and nitric oxide production in murine and rat peritoneal

macrophages in long term cultures in vitro. Comp Biochem Physiol 1992; 103B: 839-845.8. Hrabák A, Bajor T, Temesi Á. Comparison of substrate and inhibitor specificity of arginase and nitric oxide (NO) synthase for arginine analogues and

related compounds in murine and rat macrophages. Biochem Biophys Res Commun 1994; 198:206-212.9. Hrabák A, Bajor T, Temesi Á. Computer-aided comparison of the inhibition of arginase and nitric oxide synthase in macrophages by amino acids not

related to arginine. Comp Biochem Physiol 1996; 113B: 375-381.10. Hrabák A, Bajor T, Southan GJ, Salzman AL, Szabó Cs. Comparison of the inhibitory effect of isothiourea and mercaptoalkylguanidine derivatives

on the alternative pathways of arginine metabolism in macrophages. Life Sci 1977; 60:PL395-401.11. Munder M, Eichmann K, Modolell, M. Alternative metabolic states in murine macrophages reflected by nitric oxide synthase/arginase balance:

competitive regulation by CD4+ T cells correlated with Th1/Th2 phenotypes. J Immunol 1998;160: 5347-5354.12. Garganta CL, Bond JS. Assay and kinetics of arginase. Anal Biochem 1986; 153:388-394.13. Gornall AG, Bardawill CJ, David MM. Determination of serum proteins by means of the biuret reaction. J Biol Chem 1949; 177: 751-766.14. Bradford MM. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding.

Anal Biochem 1976; 72: 248-254.15. Hrabák A, Antoni F, Csuka I. Differences in the arginase activity produced by resident and stimulated murine and rat peritoneal macrophages. Int J

Biochem 1991; 23: 997-1003.16. Botelho SY. Tears and the lacrimal gland. Sci Amer 1964; 211: 78-86.17. Gavrilov V, Lifshitz T, Shany S, Weinstein O, Lifshitz M. J Pharm Technol Tear/plasma urea ratio as a correction coefficient for drug minitoring in

cells 2000; 16:18-20.18. Janthur E, Blessing J, Ehrich W, Wigand R. Polyvinyl-Pirrolidon-Jod und Arginase: Einfluss auf Hornhaut-Regeneration und antivirale Wirkung. Klin

Mbl Augenheilk 1985; 186:25-28.19. Farkas Á, Vámos R, Bajor T, Müllner N, Lázár Á, Hrabák A. Utilization of lacrimal urea assay in the monitoring of hemodialysis: conditions,

limitations and lacrimal arginase characterization. Exp Eye Res 2003; 76:183-192.20. Van Haeringen NJ, Glasius E. Collection method dependent concentrations of some metabolites in human tear fluid, with special reference to

glucose in hyperglycaemic conditions. Graefes Arch Klin Exp Ophthalmol 1977; 202:1-7.21. Lee VHL, Schanzlin DJ, Smith RE. Interaction of rabbit conjunctival mucin with tear protein and peptide analogs. In Holly F. The preocular tear film

in health, disease, and contact lens wear. Dry Eye Inst, Lubbock, Texas, 1984. pp. 341-355.22. Rolando M, Zierhut M. The ocular surface and tear film and their dysfunction in dry eye disease. Surv Ophthalmol 2001; 45(Suppl. 2):203-210.23. Holly FJ, Lemp MA. Wettability and wetting of the corneal epithelium. Exp Eye Res 1971; 11:239-250.24. Corfield AP, Carrington SD, Hicks SJ, Berry M, Bellingham R.Ocular mucins: Purification metabolism and functions. Prog Retinal Eye Res 1997;

16:627-656.

A könyv 66 szerzõ tollából 605 ol-dalon jelent meg és szinte a világnephrologiájáról kíván számot adni.Mindenekelõtt az, amit ismételtenmegtudunk, hogy a nephrologiamennyire sok diszciplináris tudományés ezért a recenzens egyértelmûen túl-vállalta magát, amikor elhatározta,hogy errõl a könyvrõl ír recenziót. Egykönyv szerkesztõi általában nemannyira fontosak, mint maga a könyvanyaga, de ezúttal kivételt teszünk és aszerkesztõ triumvirátus jellemzõit ap-rólékosan felsoroljuk (a recenzió vé-gén), mert korunk nephrologiájáhozez is hozzá tartozik. A bevezetõ mon-datból kitûnik, hogy rengeteg szerzõvillant fel sajátmagából és tudományá-ból valamennyit úgyhogy egyszerûenlehetetlen a könyv témáit nemhogyelemezni, de még csak felsorolni is.Ezért kedvcsinálónak beszámolónk-

nak mindjárt az elején felsorolunk né-hány olyan külföldi szerzõt akik na-gyon ismertek tudományunk mindenágában és akikrõl az olvasó mindjárttudja, hogy mi fûzõdik hozzájuk. (Ezpersze igazságtalanság a többi külföldiszerzõvel szemben, akik esetleg szin-tén jelentõsek a tudományban de –még – nem ennyire ismertek.) Így csak„mutatóba” néhány a „nagy nevek”közül: Chris Bayliss, John Dirks,Mitchell Halperin, August Heidland,Adrian Iaina, Kamel Kamel, FriedrichLuft, Gabriel Navar, HeinrichSchmidt-Gay, Gerald Schulman. Akönyv témái valóban kimerítik anephrologia sokoldalúságát a basicscience-tõl a klinikumig. A sok cikk-szerû könyvfejezet közös vonása, hogya hangsúly a mechanizmusokon van,amelynek alapján a fiziológiás folya-matok és a klinikum tényei megérthe-tõek. Ez óvja meg a könyvet azelaprózódottságtól, és az egyik fejezet-rõl a másikra ívelõ szemlélet átfogóereje az elavulástól. E közös vonásokpersze nem jelentenek abszolút egysé-ges színvonalat, minthogy ez ennyiszerzõ esetében lehetetlen is lenne, dehadd emeljük ki, hogy vannak akönyvben technikai csodák is, pl. amagyar-amerikai Peti-Peterdi János„Multi photon imaging of the livingkidney” fejezete. Ennek színes képeinaz élõ patkány vesében a szerzõ meg-festi a glomerulust (folyamatában afiltrációt), majd a proximalis tubulustés végül a distalis tubulust. A juxta-glomerularis apparatus (JGA) in vitroleképezése méltóképpen került „cégér-ként” a könyv cimlapjára. A recenzióírója e sorok szerkesztésének ideje alatttartott „Gömöri Pál Emlékelõadásá-

ban” levetítette a zseniális HomerSmith The Kidney c. könyve 1951-eskiadásának címoldalát rajta egy gyö-nyörû szövettani JGA ábrával. Haösszehasonlítom a két címoldalt látomaz önmagáért beszélõ technikai fejlõ-dést, ami a nephrologiában 50 év alattvégbement. Más magyar szerzõk is ki-tesznek magukért: Hunyadi László azangiotenzin receptorok, Balla József ésGyörgy a vashaemostasis, Mucsi István(és Gavril Hercz) a csontbetegség,Nagy Judit és Pintér István azanalgesiás nephropathia, Reusz Györgya hypercalciuria, Hamar Péter a gene-tikailag meghatározott betegségek,Iványi Béla a glomerularis rendellenes-ségek területén. A recenzens örömmellátta amikor külföldi szerzõk magyarszerzõkre hivatkoznak. Így láttuk Kár-páti István nevét a 475. oldalon egyNDT-ben megjelent cikke kapcsánRutkowski B. lipidzavarokról szólócikkében és Rosivall László nevét Navarkorábban már idézett mûvében.

Mielõtt befejezem a beszámolást er-rõl a rendkívüli, tankönyvnek nem ne-vezhetõ, talán inkább egy „post-graduate” továbbképzés célra alkototttanulmány kötetrõl, amit egyébkéntegy korszerû nephrologiai esszégyûj-teménynek is nevezhetnénk, néhányszót kell szólnom a szerkesztõkrõl. Atanulmánykötet szerkesztõinek külön-legessége jellemzi és megvilágítja a sa-játos alkotást. A szerkesztõi triumvirá-tus tagjai névsorrendben: ThomasAndreoli, Eberhard Ritz és RosivallLászló. Andreoli professzor a legna-gyobb amerikai társaságok vezetõtisztségviselõje – többek között – aKidney International v. fõszerkesztõjeés egy különösen nagy nemzetközi ha-

Andreoli Th.E., Ritz E., Rosivall L.:

Nephrology, Hypertension, Dialysis, Transplantation

Budapest Nephrology School, International Society of Nephrology, European Kidney Research Association,Hungarian Kidney Foundation. 2005.

KÖNYVISMERTETÉS

tást kiváltó, mérföldkõ jellegû könyv„Disturbances in Body FluidOsmolality” 1977 szerzõje. A recen-zensnek is van egy példánya ebbõl akönyvbõl, az elsõ oldalon Andreoliprofesszor névre szóló méltató dediká-ciójával és a könyv fejezeteiben számoshivatkozással Radó és munkatársaiközleményeire. Ritz professzor anephrologia úgyszólván minden terü-letének kutatója, nemzetközi kong-resszusok mesterszemináriumainakoktatója, akinek továbbképzéseihezzarándokolnak a tanulni vágyó hívek,hazai kiválóságok kiképzõje és nemutolsósorban a Hazánkban évrõl-évremegtartott Summer School-ok szelle-mes tudományos debattõrje. Nemegészen mellesleg a Nephrol DialTransplant volt fõszerkesztõje, aki állí-tólag hihetetlen színvonalra fejlesztet-

te e korábban is jónevû folyóirat tudo-mányos elfogadottságát. És végül aharmadik fõ szerkesztõ Rosivall Lászó,a hazai tudományos élet egyik csillogószemélyisége, akit sokoldalúsága miattszintén nem könnyû tömören jelle-mezni. A magas impakt faktorú nem-zetközileg sokat idézett kutató, alig advissza valamit személyiségébõl és hogyjobban tudjam jellemezni talán a tudo-mányszervezési tulajdonságaiból mu-tatnék valamit. Az egyetem, az akadé-mia és jelentõs magyar társaságok hát-terével intézetének más intézmények-kel való áttekinthetetlen mennyiségûkooperációjával PhD „gyárat” tartfenn, ami rövid idõszakonként a PhDfokozatúak nagy számát állítja elõ. En-nek létrejöttét nagyfokban segíti a ki-képzendõk külföldi, pl. torontói ta-nulmányutra való küldése és nemzet-

közi kapcsolataival ennek megszerve-zése. A nevéhez fûzõdõ nephrologiaiSummer School-ok létrehozója és le-bonyolítója aki a világ minden tájárólfogad tanitványokat.

A könyv fontos értéke, hogy a ma-gyar orvostudomány halhatatlanjának,Korányi Sándornak is emléket állit egybevezetõ fejezettel amelyben az életútés felfedezésének a világ tudományárakiható lényege szerepel.

A recenzens csupán egyetlen hiá-nyosságot észlelt a könyvben, neveze-tesen az „index” hiányát, de remélhe-tõleg a legközelebbi kiadásban ezt ismegtaláljuk. Az olvasók forgassák él-vezettel ezt a szép könyvet, amit érde-mes megszerezni és megtartani.

Radó János

2005; 9 (3-4):220–221. KÖNYVISMERTETÉS 221

A krónikus vesebetegek fizikailaginaktívak, alacsony a csúcs-oxigénfel-vételük és a fizikai teljesítõképességük,s ez – éppen úgy, mint a normális vese-funkciókkal rendelkezõkön – a maga-sabb halálozási esélyt jelzi. A vesebete-geket sújtják egyéb akadályok is a fizi-kai aktivitásban: cukorbaj 45%-ban,hypertonia 79%-ban, a mortalitást fe-lét cardiovascularis tényezõ idézi elõ.A fizikai edzés potenciális elõnyei e be-tegeken sokrétûek: javulhat a terhelhe-tõség, az erõ, az életminõség, a vér-nyomás, a diabetes, a túlélés. E lehetõ-ségek ellenére kevés a magas minõségûkutatás, az optimális edzés körvonala-zása. A nephrologusok óvják a betege-ket a fizikai aktivitástól, és nem mérikfel a testi teljesítõképességüket.

Az 1980-as évektõl számos tanul-mány foglalkozott az alacsony aerobkapacitású végstádiumú krónikus ve-sebetegek (ESRD) edzésének hatásai-val. A 14 vizsgálatban általában mérsé-kelt intenzitású és tartamú, heti 3-szor30–60 perces, 8–26 hetes programo-kon vettek részt a többnyire hemo-dializált, két tanulmányban a perito-nealisan dializált betegek. Az aerob ka-pacitásuk – egy tanulmány kivételével– egyértelmûen javult, de nem érte el avárható normálértéket. Tanulság,hogy az aerob kapacitás (a fittség mér-céje) a súlyos és kevésbé súlyos vesebe-tegeken is javítható. Nincs azonbanszervezet a vesebetegek ilyenfajta reha-bilitációjára, és még nem fogalmaztakmeg általánosan alkalmazható proto-kollt. Nem mérték meg, hogy a mint-egy 15%-os aerob kapacitás javuláshogyan befolyásolja a betegek életét.

Az aerob kapacitás mellett egyébfunkciók is javulhatnak. Az anaemiát

nem befolyásolja az edzés. A vér-lipidek változása többnyire kedvezõirányú, mások nem tapasztaltak ilyenedzéshatást. A vérnyomást egy dialízisegység 107 betegébõl negyven szemé-lyen a dialízis közben végzett 6 hóna-pos kerékpározás után változatlannaktalálták, de kevesebb vérnyomáscsök-kentõt szedtek az edzettebb állapot-ban. A depresszió csökken a Beck-ská-la szerint 4,3 ponttal, míg a nem edzõkontrolloké romlott, csökken a szo-rongás, javul az életminõség. A RenalExercise Demonstration Project (AmJ Kidney Dis 2000; 35:482-492) 286betegen otthoni 8 hetes edzése után 8hetes kerékpár-edzést vezetett be a di-alízisek alkalmával, melynek eredmé-nyeképpen gyorsult a járássebesség, azSF-36-tal mért fizikai funkció értéknõtt, míg a nem edzõ kontrollszemé-lyeké romlott ezen idõ alatt. Javasoljáka kis intenzitású erõfejlesztõ gyakorla-tokat is az aerob edzés mellett.

A rezisztenciaedzés az alacsony fe-hérjebevitel hatását ellensúlyozhatja,ilyen céllal edzettek 12 hétig az átlago-san 25 ml/perc glomerularis filtrációjúbetegek, a kezdõknél szokásos 80%-os1RM intenzitással 3-szor 8 ismétlésselöt erõgépen. Az erõ 32%-kal javult, akontrolloké 13%-kal csökkent. Egyébrezisztenciaedzések kedvezõ hatásairólis közöltek tanulmányokat, az izom-rostok ugyanúgy vastagodnak, mint anem beteg személyeken. Az állóképes-ségi (aerob) és az erõfejlesztõ edzésekegyüttesen igen hatásosak mind adializált, mind az erre még nem szoru-ló betegeken. Kopple J. vezetésével akombinált edzés hatásosságának mé-résére vizsgálat van folyamatban.

A veszélyek lehetõsége az intenzitás-sal arányosan nõ. Leggyakoribbak azizom-ízület sérülések, melyre a hyper-parathyreoidismus is hajlamosít.Spontán Patella-ín-szakadást is írtakle. Az erõ fejlesztése csökkenti a váz-szerkezet sérülésének esélyét. Az erõfelmérésekor is helyesebb a 3RM vagyaz 5RM (a háromszor vagy az ötszörmegmozgatható súly/tömeg) mérése,mint az egyszeri maximális erõkifejtésnagyságából (1 RM) kiindulni. A ma-ximális aerob teljesítõképesség teszte-lése 1:20 000 gyakorisággal esik egybehalálozással, és 3,5:10ezer gyakoriság-gal infarktussal az átlagos, egészségesés beteg populáción. A vesebetegekrevonatkozó adat nem ismeretes. A ve-szély elméletileg nagy a komorbi-ditások miatt, de valószínûleg nem na-gyobb, mint a cardiovascularis betege-ken. Mindezideig nem közöltek bal-esetet a terheléses tesztek kapcsánESRD-s betegeken. A cardiovascula-ris betegséggel is bíró vesebetegekedzésprogram elõtti terhelésénekszükségessége nyilvánvaló, ám a többibeteg esetében ezt nem mindig végez-ték el a közölt tanulmányok szerint.Az edzésprogram intenzitás perszemérsékelt-közepes volt. Az edzésveze-tés alapelveit, így a bemelegítés és le-vezetés elvégzését feltétlenül be kelltartani, a vesebetegeken a testsúly és avérnyomás edzés elõtti megmérésespecifikus feladat.

Annak ellenére, hogy több minthúsz éve ismert az edzés kedvezõ hatá-sa a vesebetegekre, az amerikai regisz-ter szerint a 2264 dializált beteg 35százaléka szabadidõs testmozgást nemvégez, a felük legfeljebb hetente egy-szer mozog. A betegek nagy része csu-

Johansen K. L.

Testedzés a krónikus vesebetegségben.Aktuális ajánlások

Nephrology Section 111, San Francisco VA Medical Center,4150 Clement Str, San Francisco, CA 94121: Sports Medicine 2005; 35 (6):485-499.

CIKKREFERÁLÁS

pán heti 4,5 órát tölt el bármilyen akti-vitással, beleértve a háztartást és amunkahelyi teendõket is. Lépésszám-lálóval (akcelerometria) igazoltan ezaz aktivitás lényegesen kevesebb, mintaz átlagos populációjé. A „mindenki-nek ajánlott” heti legalább 3-szor 30perces testmozgást (az ajánlás „lehetõ-leg a hét minden napján, 20–60 per-ces, lihegtetõ, megizzasztó, a nagyizomcsoportokkal végzett bármilyentestmozgás” – Referens) csupán a ve-sebetegek 12%-a teljesíti.

Az egészségügyben munkálkodóksokat tehetnének a vesebetegekért e té-ren is. A nefrológusok 38%-a nem ja-vasol a betegeinek testmozgást, idõhi-ány, a témában járatlanság és azt gon-dolva, hogy a beteg úgysem fogadjameg a tanácsot. Több, meggyõzõ in-formációra van szükség, ezeket át kelladni a betegeket ellátó személyeknek,és a nefrológusokat is képezni kell abetegek edzésének tudományából. Abetegek rávehetõk a tréningezésre,már egy kérdõívvel kapcsolt tanács-

adás is 1,75 órával növelte a heti akti-vitást.

A centrumokban végzett edzés javít-ja legnagyobb mértékben a cardio-vascularis betegek állapotát, de a kima-radás is innen a legnagyobb. Az ambu-láns rehabilitáció látogatottsága na-gyobb szokott lenni. Az otthoni edzé-sen alapuló rehabilitáció akkor haté-kony, ha elég szoros kontrollal, rákér-dezéssel és olykori állapotméréssel ispárosul. Nem minden beteg alkalmasaz edzésre. Lakhatnak túl távol, a tár-suló betegségek lehetnek kizáró okok,így 174 dializált betegbõl 50 lett volnaalkalmas a rehabilitációra, ám csupántizennégyen vállalták az edzésprogra-mot egy 1984-es cikk szerint. A dialí-zis napokon végzett edzés jó megol-dás. Az igen alacsony teljesítõképessé-gû betegek otthoni séta-gyaloglásprogramját intenzitásban és tartam-ban (akár egy 6 perces gyaloglás- tesztalapján – Referens) könnyû megszab-ni.

A javaslat a kis és közepes intenzitá-sú, az aerob kapacitás vagy a pulzus-szám-tartomány 50-60 százalékát megnem haladó gyaloglás, kerékpározás,dombra felmenésedzés hetente leg-alább háromszor, kezdetben 10-20percig, majd néhány hónap alatt hetiháromszor egy órára növelve a tarta-mot azokkal, akik ezt tûrik. A szubjek-tív nehézséget a Borg skálával mérhet-jük, ez alkalmas kontroll-eszköz a tré-ningek alatt. A dialízis napján és alattais végezhetõ edzés. Hasi folyadék nél-kül kellemesebb edzeni, a dializis/víz-hajtás elõzze meg az ilyen betegekedzését. A rezisztenciaedzés is ala-csony intenzitású legyen (8–12 ismét-lés alatt se fáradjon ki az izomcsoportnagyon – Referens). Mindegyik nagyizomcsoport fejlesztendõ. A Valsal-va-manõvert kerüljék el a peritonealisdialízisen lévõk. Az izomnyújtás seváltson ki jelentõs diszkomfort-érzést.

Apor Péter

2005; 9 (3-4):222–223. CIKKREFERÁLÁS 223

Társaságunk idei (huszonkettedik)Nagygyûlését november 3-5 között,Sopronban tartotta. A kongresszusszervezésének megtisztelõ feladatátFerenczi Sándor fõorvos úr pályáztameg és nyerte el. Itt egy kis kitérõt ten-nék. Ismerve Ferenczi fõorvos úr habi-tusát, halk szavát, csendes, udvariasmodorát, szerénységét, elsõ gondola-tom az volt, hogyan fog megküzdeniaz elõtte álló akadályokkal, csapdák-kal? Ha most a kongresszus után újravégigpergetem a kongresszus szerve-zésével kapcsolatban (általam) megis-mert tényeket, lépéseket, küzdelme-ket, azt kell mondanom: kiváló szerve-zõként, diplomataként, de nem utolsósorban harcos oroszlán módjáradolgozott.

Elsõ lépésként új helyszínt keresettés talált. Ez már önmagában semkönnyû feladat. Az egyre sûrûbb társa-sági programok miatt a lehetséges idõ-pont megtalálása is elhúzódott, majdaz abban az idõpontban szabad hely-színek felmérésekor kiderült, hogyazok többsége már foglalt. A helyszínpedig nagymértékben meghatározza akongresszus sikerét. Végül olyan hely-színt talált, amelyik egyrészt be tudtafogadni az egyre népesebb nephro-logus közösséget, másrészt korszerû ésmégis családias környezetet és hangu-latot biztosított.

A korábbi évek tapasztalatait a szer-vezõk az idei kongresszus megtervezé-sében is kamatoztatták. Idén – a tava-lyi évtõl eltérõen – már pénteken elin-dult a nõvér szekció, így az õ program-

juk, továbbképzésük újra a kong-resszus súlypontjába került. A bõségeskínálat miatt a program elég feszítettvolt, ami nagy felelõsséget rótt az ülés-elnökökre, akik sokszor minden igye-kezetük ellenére is tetemes csúszássalvoltak kénytelenek szembenézni. Acsúszások zöméért viszont az élénkdiszkusszió volt a felelõs, ami részbencélja is az ilyen rendezvénynek.

Néhány adat

A Nagygyûlésen összesen regisztrált470 résztvevõ volt, ebbõl 196 szakdol-gozó, 274 orvos; 99 elõadás és 22poszter hangzott el. A korábbi évekgyakorlatához hasonlóan magas volt anõvéri és szakdolgozói arány, és különöröm, hogy közülük sokan már kong-resszus elsõ napjától csatlakoztak hoz-zánk.

A tudományos programról

A korábbi évek gyakorlatához hívenidén is az ünnepélyes megnyitón ke-rült sor a Társaság díjainak átadására.

A Társaság idén is egy külföldi ésegy hazai tudóst tüntetett ki Korányi-díjjal. A Magyar nephrológia támoga-tásában nemzetközi szinten kifejtettmunkásságáért a Korányi-díj külföldikitüntetettje Prof. Dr. Joel D. Kopple(University of California, USA) lett.A nephrologia területén kifejtett fá-radhatatlan szervezõ munkájáért, aKorányi-díj magyar kitüntetettje Kár-

páti István tanár úr lett. A Korá-nyi-díjasok elõadásai méltó emléket ál-lítottak a nagy magyar tudósnak.

A Társaság további díjazottai:A Tudományos Bizottság által

2005-ben meghirdetett pályázatokra –jelezve a magyar nephrologia és fõkép-pen az utánpótlás nevelésében elérteredményeket a korábbiaknál na-gyobb számú, igen értékes pályázat ér-kezett. Ezért a Bizottság az egyes kate-góriákban kénytelen volt a díjat meg-osztani.

„Az Év Legkiemelkedõbb NephrologiaiTudományos Közleménye (alapkutatás)”nyertesei:

A díjat megosztva Hamar Péter ésMasszi András kapta meg, az alábbiközleményekben játszott meghatáro-zó szerepükre való tekintettel:

Hamar P, Song E, Kokeny G, Chen A, OuyangN, Lieberman J. Small interfering RNAtargeting Fas protects mice against renalischemia-reperfusion injury. Proc NatlAcad Sci USA 2004.101:14883-14888.

Masszi A, Fan L, Rosivall L, McCulloch CA,Rotstein OD, Mucsi I, Kapus A. Integrityof cell-cell contacts is a critical regulatorof TGF-beta 1-induced epithelial-tomyofibroblast transition: role forbeta-catenin. Am J Pathol 2004. 165(6):1955-1967.

„Az Év Legkiemelkedõbb NephrologiaiTudományos Közleménye (klinikai kuta-tás)” nyertesei (szintén megosztottdíjjal) Kocsis István és Szabó Lász-ló. A díjat az alábbi közlemények alap-ján nyerték el:

Beszámoló a Magyar Nephrológiai Társaság 2005. évi Nagygyûlésérõl

Reusz György

KONGRESSZUSI HÍREK / BESZÁMOLÓK

Kongresszusi beszámolók

Debreceni Nephrologiai Napok


Kocsis I, Györffy B, Németh E, Vásárhelyi B.Examination of Hardy-Weinbergequilibrium in papers of KidneyInternational: an underused tool. KidneyInt. 2004; 65 (5):1956-1958.

Szabó L, Lombay B, Borbás E, Bajusz I.Videourodynamics in the diagnosis ofurinary tract abnormalities in a singlecenter. Pediatr Nephrol. 2004; 19:326-331.

„A Magyar Nephrologiai TársaságTudományos Különdíja 2005-ben”. Edíjat a példás csapatmunkában, többközpontban történt tudományosegyüttmûködés keretében megalko-tott nemzetközi jelentõségû közle-mény szerzõi kapták.

Pintér I, Mátyus J, Czégány Z, Harsányi J, Ho-moki M, Kassai M, Kiss E, Kiss I, Ladá-nyi E, Lõcsey L, Major L, Misz M, Nagy L,Polner K, Rédl J, Solt I, Tichy B, TörökM, Varga G, Wágner G, Wórum I,Zsioldos B, Pótó L, Dérczy K, Wittmann I,Nagy J. Analgesic nephropathy in Hunga-ry: the HANS study. Nephrol DialTransplant. 2004; 19: 840-843.

Kutatásfejlesztési Pályázat nyertesei:Kovács TiborPécsi Tudományegyetem ÁOK II.

sz. Belklinika és Nephrologiai Cent-rum

Molnár Miklós ZsoltSemmelweis Egyetem Pszichonef-

rológiai MunkacsoportUjhelyi LászlóDebreceni Egyetem OEC I. Sz. Bel-

klinika Nephrologiai Tanszék

Az Oktatási Bizottság javaslatáraAz Év Legkiemelkedõbb Nephrologiai To-vábbképzõ Közleménye díjat az alábbi hi-ánypótló munka nyerte el:

Haris Ágnes, Polner Kálmán, Arányi József:Elektrolit-rendellenességek differenciáldi-agnosztikája. Metabolikus alkalosis.Hypertonia és Nephrológia 2004; 8: (1)43-48.

A Magyar Vese Alapítvány nevé-ben Rosivall professzor úr adta át díja-it.

Az alapítvány Ezüst Plakett DíjátSzékely Krisztina kapta. A HársingLászló-Díjat megosztva Fekete And-rea és Masszi András, a TarabaIstván-Díjat Kocsis István és WagnerZoltán.

Rövid technikai szünetet követõenmegkezdõdött a „hétköznapi munka”.A korábbi évek gyakorlatának megfe-lelõen az egyes elõadás-összefoglaló-kat a kongresszus megnyitásakor márkézbe kaptuk, így azok a késõbbiekbenis hozzáférhetõk, idézhetõk, ezért ehelyütt a programnak csak egy nagyonrövid és szubjektív ismertetésére vál-lalkozhatom, hangsúlyozva azt, hogya hazai tudományos mûhelyek aktivi-tásának köszönhetõen mind a kliniku-sok, mind az alapkutatással foglalko-zók mind pedig a szakmai továbbkép-zésre vágyó társszakmák képviselõi ta-lálhattak igényüknek megfelelõ elõ-adást, illetve szekciót.

A program rögtön egy mindig aktu-ális témával, az akut veseelégtelenségproblémakörével foglalkozó szimpó-ziummal kezdõdött, melyet a primerés szekunder glomerulopathiák blokkkövetett. Ezután következett a he-modialízis fõtéma, délután pedig aposter szekció, majd progtramot aközgyûlés zárta

Markáns és hangsúlyos volt a vese-betegség progressziója és a cardio-vascularis szövõdmények blokk, me-lyet a hypertonia pathogenesise és te-rápiája szimpózium követett. A pén-tek délelõttöt a microalbuminuria je-lentõségét bemutató szimpózium zár-ta, neves külföldi és hazai elõadók fel-vonultatásával.

A délutánban a bõség zavarával kel-lett megküzdenünk, az endothelfunk-ció-zavarok és a vesebetegség blokkHaller professzor (Hannover) kiválóbevezetõ elõadásával, ezzel párhuza-

mosan indult a szakdolgozók prog-ramja, ami szintén nem lett volna ér-dektelen számunkra (szövõdményekdialízis kezelés során, a vesebeteg-gon-dozás jelentõsége), hiszen biztosakkell legyünk abban, hogy legközelebbimunkatársainkkal közös nyelvet be-szélünk, közös gyakorlatot folytatunk.

A fõ programnál maradva a peri-tonealis dialízis, a transzplantáció, il-letve a poszter szekció állt még délutánazon nem kisszámú érdeklõdõk ren-delkezésére, akik bírták erõvel és disz-kussziós készséggel. Megjegyzendõ,hogy Társaságunk elnöke mindenszekcióban jó példával járt elöl, ahol avitát élénkíteni, színesíteni kellett.

A következõ nap témái mind-mindkülön diszkussziót érdemelnének: atápláltsági állapot, mortalitás morbidi-tás összefüggései vesebetegségben, arenalis anaemia, a kalcium- és foszfor-anyagcserezavar mind olyan témák,melyekben évrõl évre új felfedezésekszületnek, és melyek ismerete és ismer-tetése alapvetõ a betegek életminõsé-gének és megfelelõ ellátásának szem-pontjából.

Az elsõ nap nyitófogadással, a máso-dik munkanap a bankettal zárult. Anyitófogadást „nyitányaként” szépkoncertet hallhattunk, melyen Zsédaandalította el dalaival a társaságot, eztkövetõen pedig történelmi környezet-ben szentelhettük magunkat a kuliná-ris élményeknek. A banketton talpalá-való biztosította hogy a Társaságnagy, közös élményanyaga továbbgazdagodjon.

E beszámoló zárásaként szeretnénkmegköszönni mindazoknak a munká-ját, akik a kongresszus szervezésébenés kivitelezésében segítséget nyújtot-tak. Külön köszönet jár a kong-resszus-szervezõnek Szalma Mártánakés felkészült csapatának, akik mindigrendelkezésre álltak.

Végül álljon itt néhány, a kong-resszust felidézõ néhány kép.

2005; 9 (3-4):224-229. KONGRESSZUSI HÍREK / BESZÁMOLÓK 225

226 KONGRESSZUSI HÍREK / BESZÁMOLÓK HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

Jole D. Kopple átveszi a Korányi-díjatFerenczi Sándor fõorvos úr, a kong-resszus elnöke

Kárpáti István a Korányi-díj magyar kitün-tetettje

Masszi András a legjobb elméleti közle-mény kategóriájában kapott megosztottdíjat

Hamar Péter a legjobb elméleti közle-mény kategóriájában kapott megosztottdíjat

Kocsis István a legjobb klinikai közleménykategóriájában elnyert díját veszi át

Kovács Tibor a kutatásfejlesztési pályáza-ton nyert díjat

Nagy Judit a multicentrikus vizsgálat ke-retében született analgetikusnephropathiát bemutató közleményértnyert különdíjat veszi át

Ujhelyi László a kutatásfejlesztési pályáza-ton nyert díjat


Székely Júlia a Magyar Nephrológiai Ala-pítvány ezüstplakettjét veszi át

Haris Ágnes a legjobb továbbképzõ közle-mény díjazottja

Fekete Andrea és Masszi András a Magyar Vese Alapítvány Hársing László-díjának ki-tüntetettjei

Kocsis István és Wagner Zoltán a Magyar Vese Alapítvány Taraba István-díjának kitün-tetettjei

DR. KÁRPÁTI ISTVÁN(Debrecen, 1955. 10. 29.)SZAKMAI ÖNÉLETRAJZ

Orvosdoktori diplomáját a debrece-ni OTE-en 1981-ben szerezte meg. Azegyetem elvégzése után a debreceniOTE I. Sz. Belgyógyászati Klinikáranevezték ki, ahol azóta is dolgozik.

Belgyógyász szakképesítést 1986-ban, nephrologiai szakorvosi képesí-tést 1991-ben szerezte. 1986-banegyetemi tanársegédnek, 1992-benegyetemi adjunktusnak, majd 2005.szeptemberben egyetemi docensneknevezték ki.

I. Gyógyítás. Részt vesz az általá-nos belgyógyászati és a nephrologiaibetegellátásban egyaránt. 1981-tõl tel-jesít általános belgyógyászati és inten-zív terápiás ügyeleteket. 1982-tõlnephrologiai-dialízis készenléti ügye-letet lát el. 1984-tõl vesz részt a régiónephrologiai konzíliumainak biztosí-tásában. 1991-tõl vezet nephrologiaiszakrendelést. 1992-tõl nevezték kibelgyógyászati ügyeletvezetõnek.1994-tõl osztályvezetõként dolgozikaz I. Sz Belgyógyászati Klinikán és aKlinika Dialízis Osztályán.

II. Oktatás. Az orvostanhallgatókoktatásában 1981 óta vesz részt (bel-gyógyászati és nephrologiai gyakorla-

tok, konzultációk). 1990-tõl több dip-lomamunka témavezetõje. 2004. ápri-lisa óta az egyetem akkreditált PhD-oktatója. Oktat a DEOEC Egészség-ügyi Fõiskola gyógytornász szakán(2000-tõl) és a Fõiskola Nyíregyházánmûködõ mentõtiszti szakán (2001-tõl). A nõvérképzésbe 1986-ban kap-csolódott be. 1991-tõl a dializáló nõ-véreknek konzultációkat és elõadáso-kat tart. 1998-tól megszervezte a régi-óhoz tartozó nephrologiai szakápolókévenkénti továbbképzését. Rendszere-sen tart továbbképzõ elõadásokategyetemen, továbbá a Debreceni Aka-démiai Bizottság nephrologiai rendez-vényein és egyéb regionális és orszá-gos kongresszusokon. 1995-tõl indí-totta el az Egyetemen az évenként 4-5napos országos nephrologiai poszt-graduális továbbképzést: a DebreceniNephrologiai Napok

A Magyar Nephrologiai Társaságfelkérésére 2003-tól évente 2 alkalom-mal „Korszerû Nephrologiai Ismere-tek” címmel országos szakvizsga-elõ-készítõ tanfolyamot szervez a Sem-melweis Egyetem Sebészeti és Transz-plantációs Klinikán. 2003-tól megbí-zást kapott az I. Sz. BelgyógyászatiKlinika posztgraduális továbbképzésifeladatának ellátására, illetve az ezzelkapcsolatos minõségbiztosítási felada-tokra. Oktatói és oktatásszervezõimunkája alapján 1998-ban a MagyarNephrologiai Társaság vezetõsége azOktatási Bizottság elnökéve válasz-totta, amely feladatkör betöltésére2002-ben újabb négyéves ciklusramegválasztották.

III. Önálló szakmai profil. Önállószakmai profilja az akut és a krónikusveseelégtelenség témaköre. A rhabdo-myolysis és a koleszterinembolisatiosorán fellépõ veseelégtelenséget a ha-zai irodalomban elõször írta le. A többmint 21 éves nephrologiai konziliá-riusi tevékenysége és a 13 éves önállószakrendelései során, továbbá a közel11 éves osztályvezetõi klinikai gyógyítómunkájában az akut és krónikus vese-elégtelenség különös hangsúllyal sze-repelt. Gyógyító munkánk színvonalá-nak emelésére megbízást kapott a je-

lenleg is mûködõ, akkoriban új mûve-se-állomás szakmai munkájának meg-szervezésére, amely osztály mûködéseaz akut és krónikus veseelégtelenség-ben szenvedõ betegek kezelésében/túl-élésében fordulatot hozott.

IV. Tudományos munka. Tudo-mányos kutatási területe az uraemiávaljáró immundeficiencia, a dializátorokés az erythropoietin immunológiai ha-tásainak, továbbá a lipid- és a homo-cisztein-anyagcsere vizsgálata. PhDértekezését is e témában védte meg„summa cum laude” minõsítéssel („Alipid- és homocisztein anyagcsere vala-mint az oxidatív stressz vizsgálatahemodializált betegekben”).

Az elmúlt 24 év során számos tudo-mányos belgyógyászati és nephrolo-giai kongresszuson és kurzuson vettrészt.

55 közleménynek/könyvrészletnek(16 angol nyelvû) és 254 elõadásnak(46 angol nyelvû) a szerzõje, ill. társ-szerzõje. Három könyvet szerkesztett.A közlemények összesített impakt fak-tora: 19,726. Idézhetõ absztraktokimpakt faktora: 48,429. Összesítettimpakt faktor: 68,155. Hivatkozások(CI) száma: 47 (35).

Számos Tudományos társaság tagja,illetve vezetõségi tagja, többek közöttMagyar Nephrologiai Társaság,European Dialysis and TransplantAssociation, International Society ofNephrology, Debreceni AkadémiaiBizottság Nephrologia és HypertoniaMunkabizottság, Magyar BelgyógyászTársaság, Magyar Hypertonia Társa-ság), Debreceni Akadémiai BizottságNephrologia és Hypertonia Munkabi-zottság, Hypertonia és Nephrologia c.folyóirat szerkesztõ bizottság.

VI. Szakmai díjak. KrompecherIstván emlékérem (1976), „A LegjobbTudományos Elõadás“ (1994),„Eprexpályázat elsõ helyezettje” (1995),Taraba István-díj (2000), „Az Év Leg-kiemelkedõbb Nephrologiai Tudomá-nyos Közleménye” díj (2002), „A Ma-gyar Nephrologiai Társaság Kutatás-fejlesztési Pályázatának 2004.évi nyer-tese” , „Korányi Sándor-díj”.

228 KONGRESSZUSI HÍREK / BESZÁMOLÓK HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

JOEL D KOPPLEa Magyar Nephrologiai Társaság2OO5 évi Korányi Sándordíjazottja

Kopple professzor, mint a KorányiSándor díj külföldi kitüntetettje, a leg-rangosabb magyar nephrologiai elis-merést 2005. novemberében, Sopron-ban az MANET Nagygyûlésen vehet-te át Társaságunk elnökétõl, Túri Sán-dor professzortól. A díj odaítélésénekalapszabálya szerint a kitüntetést az anem magyar nephrologus kaphatja,aki nemzetközileg kiemelkedõ szak-ember és kutató és munkássága sorána magyar nephrologiát is támogatja. AMANET vezetõsége Kopple pro-fesszort az említett feltételek figyelem-be vételével a díj odaítélésére egyhan-gú döntéssel tartotta érdemesnek.

A díjazott eddigi életútja kiemelke-dõ, amit az alábbiak szerint lehet rövi-den összefoglalni:

1938. március 26-án született Chi-cagóban (USA), nõs, 4 gyermeke van.Orvosegyetemi tanulmányait a Chica-gói Egyetemen végezte, 1962-ben ka-

pott diplomát. Belgyógyászati, majdnephrologiai szakképesítéseit a Chica-gói, majd Wadsworthi (Los Angeles)orvostudományi központokban sze-rezte. Diplomát szerzett klinikai hy-pertoniából (specialisation in clinicalhypertension, 2002) és klinikai táplál-kozástanból (clinical nutrition, 1980).

1982-tõl a Harbor-UCLA Orvostu-dományi Centrum, Los Angeles,Nephrologia és Hypertonia Divíziójá-nak vezetõje, jelenleg is.

1978-tól a Népegészségtan pro-fesszora. Ugyancsak 1978-tól mind amai napig vezetõje a Krónikus DialízisKözpontnak, a Harbor-UCLA Orvos-tudmányi Centrumban.

15 amerikai és nemzetközi társaság-nak tagja, (nephrologia, hypertonia ésanyagcsere társaságok) ezeken belültöbbféle vezetõi pozíciót is betöltött,legtöbbször tudományos bizottságitagként szerepelt, többnek elnöke,vagy alelnöke volt. A Nemzetközi Ve-se Alapítványnak 1979 óta tagja, 1996és 1998 között az alelnöke, 1998-tól2000-ig az elnöki tisztet töltötte be. Õaz alapítója az International Societyfor Renal Nutrition and Metabolismtársaságnak. 33 nemzetközi konferen-ciának volt szervezõje vagy elnöke. 8nemzetközi lapnak dolgozott a szer-kesztõ bizottságában, többek között aMineral and Electrolyte Metabolism-nak, a Nephron-nak, a Seminars inDialysis-nek. Számos nagy nemzetkö-zi lapnak bírálója, többek között aKidney International-é, a J of ClinicalInvestigation-é, a New England J ofMedicine-é.

27 díjban vagy kitüntetésben része-sült, többek között 1988-ban, Fran-ciaországban Louis Pasteur díjat,1996-ban az International Society forRenal Nutrition and MetabolismThomas Addis emlékérmét, 2000-ben

Olaszországban a Malpighi emlékér-met kapta meg.

383 közlemény, 14 könyvfejezetszerzõje, és 2 könyve jelent meg.

Kopple professzor legjelentõsebbfelfedezései a veseelégtelenségbenszenvedõ betegek táplálkozásával ésanyagcseréjével kapcsolatosak, ame-lyek közül az alábbiak gyakorlatiszempontból is nagyon fontosak.

Randomizált, kontrollált vizsgálat-ban munkatársaival kimutatta, hogy a20 g fehérjét tartalmazó Giordano-Giovanetti diétának nincs elõnye a 40g fehérjét tartalmazó diétával szembenvégstádium veseelégtelen betegekben,sõt viszonylag gyakran vezet fehér-je-kalória alultápláltsághoz (protein-calorie malnutrition).

Munkacsoportjával számos úttörõvizsgálatban jutottak olyan új adatok-hoz, melyek hozzájárultak a fehér-je-kalória alultápláltság patomecha-nizmusának kiderítéséhez és elsõk kö-zött vizsgálták a növekedési tényezõszerepét az állapot kezelésben.

Amikor felvetõdött annak lehetõsé-ge, hogy a nagyobb mennyiségû fe-hérje és az aminosav bevitele a szerve-zetbe renalis hyperperfusiót okozhat,ami hozzájárulhat a veseelégtelenségprogressziójához, Kopple professzormunkatársaival egy sor vizsgálat ered-ményével fontos adatokat szolgálta-tott annak tisztázásához, hogy a fehér-jék és aminosavak milyen hemodina-mikai hatásaikkal vesznek részt a szó-ban forgó jelenség kialakulásában.

Kopple professzor a magyar neph-rologia magas színvonalának elis-merõje és támogatója. Reméljük,hogy ilyen irányú aktivitására még so-káig számíthatunk.

Sonkodi Sándor


Készült a Magyar Nephrológiai Társaság Nagygyûlésére

2005. november, Budapest

Készítette: Rosivall László elnök

A Magyar Vese-Alapítvány az alapí-tói okirat szellemének megfelelõen ezévben is jelentõs mértékben, összesenmintegy 5 millió forinttal, támogatta:

• a tudományos kutatómunkát,• a nephrologiai képzést és tovább-

képzést,• a nemzetközi kapcsolatok építését,• a SE Nemzetközi Nephrológiai Ku-

tató és Képzõ Központ fejlesztését.

A kutatómunka támogatása

Az Alapítvány támogatta Hamar Pé-ter, Mucsi István, Mózes Miklós, MolnárMiklós, Tislér András, Gerõ Domokos,Masszi András, Sebe Attila, Kökény Gá-bor, Bodor Csaba, Zoller Rezsõ, VámosEszter, Feifert Lilla, Kovács Ágnes orvo-sok, illetve PhD-hallgatók kutató-munkáját, nemzetközi elõadásaitösszesen mintegy 1 millió Ft-tal.

A vese mûködésének molekuláris bio-

lógiai kutatásával foglalkozó és több

csoportot magába foglaló Központ kuta-

tó munkájának segítésére az Alapítványösztöndíjjal támogatta – pályázat alap-ján – Adamkó Ferencnét (havi 30 eFt),Sebe Attilát (havi 50 eFt), Sípos Barnát(havi 20 eFt).

Az Alapítvány korábban történelmitudományos bizottság felállítását hatá-rozta el, azzal a céllal, hogy a MagyarTudományos Akadémián találhatóKorányi Sándor kéziratos hagyatékfeldolgozását elõsegítse (diploma-munkák, pályázatok stb.). Ennekeredményeképpen a Semmelweis Ba-ráti Körrel egyetértésben javaslatottettünk a Semmelweis Doktori Iskolá-nak, hogy valamennyi programra ki-

terjedõen vezessék be az adott szakte-rület orvostörténeti kutatásával kap-csolatos PhD fokozatszerzési lehetõsé-get. Az elõrejelzések szerint ez a közeljövõben megvalósul. Ezenkívül az ala-pítvány elnöke felkérést kapott a2006-os Nemzetközi OrvostörténetiKongresszus elnökétõl, hogy tartsonelõadást a hazai nephrologia, az alapít-vány és a nemzetközi iskola történeté-rõl.

A Magyar Vese-Alapítvány által adott

tudományos elismerés

A kuratórium döntése alapján idén aHársing László díjat megosztva FeketeAndrea és Masszi András, a Taraba Ist-ván-díjat szintén megosztva Kocsis Ist-ván és Wagner Zoltán nyerte el. A díja-

zottak kitûnõ, nemzetközileg elismert

fiatal szakemberek. A díjjal 50-50 eFt

jutalom jár.

A Joanne Bargmannak (Toronto,Kanada) 2003-ban odaítélt Ezüst Pla-kett díj átadására idén került sor. A díjtörténetében elõször fordult elõ, hogynem orvosok részesültek e magas elis-merésben. Gyergyák György az ÁllamiNyomda Rt. vezérigazgatója az elmúltévtizedben jelentõs mértékben támo-gatta az alapítványt a betegtájékoztatófüzetek, illetve Nyári Iskolák prog-ramjainak, szórólapjainak kiadásával.E támogatás kiemelkedõ része volt azidén megjelent angol nyelvû nephro-logiai könyvünk megjelenéséhez törté-nõ hozzájárulás. Székely Krisztina azInnovatív Gyógyszergyártók Egyesü-letének elnöke ugyancsak az alapít-vány munkájának folyamatos és önzet-len támogatásáért részesült a díjban. A

2006-ban átadandó díjat a kuratóriumhatározata értelmében Thomas E.Andreoli, korábban a Kidney Inter-national fõszerkesztõje, illetve a Nem-zetközi Nephrologiai Társaság koráb-bi elnöke kapja.

Díjaink, mint az elmúlt évtizedekegyik legszebb mûvészeti alkotásai2002-tõl a Semmelweis Egyetem Or-vostörténeti Múzeum éremgyûjte-ményében is megtalálhatók.

Nephrologiai képzés és továbbképzés

Az Alapítvány támogatta a Semmel-weis Egyetemen a „Nephrologia” cí-mû kötelezõen választható tantárgykét féléves (30x2 óra) kurzusát. E kur-zust az Alapítvány felajánlotta agyógyszergyáraknak továbbképzésreazzal, hogy orvoslátogatóikat erre sza-badon elküldhetik.

Az Alapítvány 2005-ben rendeztemeg a 12. Budapesti NemzetköziNephrológiai Iskoláját, az egyhetes, an-gol nyelvû továbbképzõjét (augusztus25-30.), melyhez nevét adta az ISN,az EDTA/ERA és a SemmelweisEgyetem. Az Alapítvány az Iskola elis-merésére a nemzetközi elõadó gárdatámogatásával és szerzõségével 2004.augusztusában nephrologiai könyv ki-adását határozta el, mely az idei iskolá-ra valóban meg is jelent. A könyvThomas E. Andreoli, Eberhard Ritz ésLászló Rosivall szerkesztésében és rész-vételével az iskola nemzetközi hírûelõadóinak szerzõségével a „Nephro-logia, Hypertonia, Dialízis és Transz-plantáció” címen különleges összefog-lalója az aktuális kérdéseknek. Alapít-ványunk felajánlotta a magyar, illetve a

A MAGYAR VESE-ALAPÍTVÁNY 2005. ÉVIMUNKABESZÁMOLÓJA

TÁRSASÁGI HÍREK / PÁLYÁZATOK


regionális fejlõdõ országok nephro-logiai társaságainak, hogy amennyi-ben tagjaiknak meg kívánják vásárolni,úgy az alapítvány jelentõs támogatás-sal segíti a vásárlást.

A 12. Nephrologiai Iskola elõadói ahagyományoknak megfelelõen világ-hírû külföldi, illetve hazai szakembereivoltak. Itt volt például Thomas E.Andreoli, az ISN korábbi elnöke,Eberhard Ritz a Berlini Kongresszuselnöke, Jürgen Floege, a Német Neph-rologiai Társaság elnöke, Pierre Roncoa Kidney International szerkesztõje, azEDTA 2006-os Glasgow Kongresz-szus Tudományos Bizottságának elnö-ke, Andrzej Wiecek az ERA-EDTACME Council tagja, valamint olyan ki-váló elõadók, mint Friedrich Luft,Simin Goral, Joanne Bargman.

További elõadók voltak: MichaelFischereder (Austria), Michael S.Goligorsky (USA), August Heidland(Germany), Judit Nagy (Hungary),János Peti Peterdi (USA), György Reusz(Hungary), László Rosivall (Hungary),Gerald Schulman (USA), János Szebeni(USA), Tibor Tóth (Hungary), Tiva-dar Tulassay (Hungary), Stephen Vas(Hungary).

A hallgatóság 22 országból érkezett.Bár a legtöbben Közép-Kelet-Európá-ból jöttek, jelen voltak amerikai, skan-dináv, svájci, indonéziai, izraeli, afrikaiés japán résztvevõk is. Az Alapítványsegítségével a hallgatók 25%-ánakminden költségét elengedtük és arésztvevõk 67%-a kapott valamilyenmértékû támogatást, hogy ezzel is elõ-segítsük a fejlõdõ országok nephrolo-giai képzését és utánpótlását. Az ISNhozzájárult az elõadók útiköltségéhez,az EDTA pedig 20 fõ részére részlegestérítést biztosított.

A Magyar Vese-Alapítvány meg-szervezte és támogatta a 12. Iskola al-kalmával megrendezett 3. NemzetköziBor-szimpóziumot, melyen az iskolarésztvevõin kívül 100 hazai meghívottszakember is részt vett. E. Ritz pro-fesszor elõadást tartott az alkohol car-diovascularis hatásairól, dr. Botos ErnõPéter a Borakadémia alelnöke pedig amagyar borokról. A rendezvényt tá-mogatták: Bock József (Villány), Sze-remley Huba (Badacsony), Tokaji Ke-reskedõház Rt. (Tokaj), Egervin, TokajOremus Rt., Pajzos Rt., Disznókõ Rt.,

Degenfeld Rt. és Tokaj Hétszõlõ Rt. Aszimpózium a szó szoros értelmébenkirobbanó nemzetközi siker volt. Ez aszimpózium a Worldwide HungarianMedical Academy 6. Nemzetközi Kong-resszusának közös szervezésében zaj-lott. E kongresszuson a Magyar Tudo-mányos Akadémián nemzetközi elõ-adók részvételével (August Heidland,Thomas E. Andreoli, Eberhard Ritz,Michael Goligorsky, Peti Peterdi János)Rosivall László elnökletével emlékeze-tes nephrologiai szimpóziumot szer-vezett alapítványunk augusztus 27-én.

A 12. Iskola alkalmából Cserhát End-

re professzor és Ádám Zsolt segítségé-vel elõadás hangzott el a magyar gyer-mekgyógyászatról, illetve Semmelwe-is Ignác történetérõl.

Már megkezdtük a 13. iskola szerve-zését. Az Iskola helyszíne továbbra is aTranszplantációs Klinika és a partner-intézmény a Platanus Hotel.

Az idei iskola fõ szponzorai a Ma-gyar Vese-Alapítvány, az ISN, az ERA,a Semmelweis Egyetem, az Egészségügyi,Szociális és Családügyi Minisztérium, aMagyar Tudományos Akadémia, a Ma-gyar Nephrologiai Társaság, az Avi-cenna College, a Vanderbilt HungarianMedical Academy, a Torontói Egyetemés az Állami Nyomda Rt. voltak. Ezenkívül támogatást kaptunk az EuroCareHungary Rt.-tõl, valamint a FreseniusHungary Rt.-tõl.

Az Alapítvány idén is támogatta amarosvásárhelyi orvosok, illetve or-vostanhallgatók továbbképzését úgy,hogy szállást, ellátást, ösztöndíjat ésszemélyre szóló oktatást biztosított.

A Székelyudvarhelyi dialízis állomáshasonló segítséget kapott.

A Magyar Vese-Alapítvány tovább-ra is támogatja a Szent Margit KórházVesebetegellátásért Alapítvány, illetvePolner doktor kezdeményezését, hogya Magyar Vese-Alapítvány több mint10 éve megkezdett kanadai nephro-logiai programját kiszélesítse és azEgyetemeken kívül a Szent MargitKórház Nephrologiai Osztályára ki-terjessze. A Magyar Vese-Alapítványhálás, hogy korábbi ösztöndíjasai kö-zül Haris Ágnes, Molnár Miklós, MucsiIstván doktorok, akik – összesen mint-egy hat évet töltöttek MVA ösztöndí-jasként Torontóban – vállalták, hogysegítik e program szervezését. Joanne

Bargman a Torontoi Egyetem tovább-képzõ programjának vezetõje, aki2003-ben megkapta az AlapítványEzüst Plakett díját alapvetõ szerepetjátszik e tanulmányutak (eddig 3x2hónap) eredményességében.

A nemzetközi kapcsolatok

A Brüsszeli Akkreditációs Központ30 európai, illetve nemzetközi CMEpont igazolására jogosította fel idén aziskolánkat. A pontok minden ország-ban a helyi elõírások szerint hivatalo-san átszámíthatók. A kiállított igazo-lást az iskola részérõl az elnök, az ISNrészérõl E. Ritz, az ERA/EDTA részé-rõl pedig A. Wiecek írták alá.

Az Alapítvány továbbra is segíti ahatáron túli magyar nyelvû orvosi ok-tatást azzal, hogy magyar nyelvû orvo-si folyóiratokat biztosít (13 féle) folya-matosan Brassai Zoltán egyetemi tanáráltal vezetett belgyógyászati tanszék,illetve Marosvásárhelyi OrvosegyetemHallgatói Önkormányzat könyvtáraszámára.

Az Alapítvány támogatta, illetve tá-mogatja az elnök ISN COMGAN ülé-seken való megjelenését (Singapore:ISN, Isztambul: EDTA, Philadelphia:ASN).

A Magyar Vese-Alapítvány elnökerészt vett a Vesealapítványok Nemzet-közi Szövetsége, illetve a Holland Ve-sealapítvány támogatásával rendezettközép-európai összejövetelen (Prága,október). Javaslatára ezen alapítvá-nyok között kísérleti hálózatos együtt-mûködés jön létre, melynek eredmé-nyeirõl a következõ Budapesten tar-tandó (2006. augusztus 23-24.) ülé-sen számolnak be majd a résztvevõk.Az eseményre az európai transzplan-táltak Magyarországon rendezendõversenyeit követõen, illetve a 13. Bu-dapesti Nephrologiai Iskola megnyitá-sát közvetlenül megelõzõ idõben kerülsor. Az IFKF találkozó nyomán az ala-pítvány elhatározta, hogy a hazai be-tegalapítványokkal, illetve a nemzet-közi vesealapítványokkal szorosabbegyüttmûködést alakít ki. Ennek érde-kében megkezdte a tárgyalásokat JohnDavissel (USA) Mark Murphyvel (Ír-ország), Paul Beerkenssel (Hollandia),illetve Berente Judit, Miskolczi Tibor,

2005; 9 (3-4):232–236. TÁRSASÁGI HÍREK / FÕTITKÁRI BESZÁMOLÓ 231

Szalamanov Zsuzsa (Magyarország)alapítványi elnökökkel, illetve képvise-lõkkel.

A Nephrológiai Kutató Központ fejlesz-

tése és eredményei

Az Alapítvány az alapítói okiratnakmegfelelõen segíti a SemmelweisEgyetem Nemzetközi NephrologiaiKutató és Képzõ Központjának, vala-mint az Egyetem és a Magyar Tudo-mányos Akadémia Nephrologiai Ku-tató Csoportjának fejlõdését. Az Ala-pítvány támogatja Szebeni János dok-tort (USA), nemzetközi hírû komple-ment kutató munkáját, aki Szent-Györgyi Albert ösztöndíjat kapott,melyet januárban kezdett meg aNephrologiai Kutató és Képzõ Köz-pontban.

A Nephrologiai PhD Programbaneddig 26-en végeztek közülük 18-an aNephrologiai Kutató és Képzõ Köz-pontban. Az Alapítvány segítségével anephrologia továbbra is a SemmelweisEgyetem egyik legeredményesebbPhD Programja, melynek elismeréséülaz alapítvány elnökét a SemmelweisEgyetem az Elméleti Doktori Iskolaelnökévé választotta.

Az Alapítvány tõkéjét az idén azalábbiak növelték:

1. kamat,2. a Nemzetközi Nephrologiai Iskola

esetleges haszna,3. állampolgári 1%-os hozzájárulás,4. pályázat,5. adomány.

Végezetül hangsúlyozom, hogy Ala-pítványunk jótékonysági szervezet ésKarinthy szerint „....álom a jóság, deminden álomnál több a valóság”. Avalóság pedig az, hogy sokat tettünk,de ez „nem elég, több kell tenni, tennikell”, „mást is hívni kell”, a hazainephrologiáért tovább is harcolnunkkell.

Budapest, 2005. október 27.

Rosivall Lászlóelnök

Tagok:Nagy Judit

Peti Peterdi JánosSzegedi János

Papp Jánosképviselõ

232 TÁRSASÁGI HÍREK / FÕTITKÁRI BESZÁMOLÓ HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

2005; 9 (3-4):232–236. TÁRSASÁGI HÍREK / PÁLYÁZATOK 233

EmlékeztetõA Magyar Kardiovaszkuláris Rehabilitációs Társaság kezdeményezte„ötletbörze” 2005. október 26-án megegyezett a következõkben:

1. A szívbetegeken kívül a krónikus tüdõ-, a cukor, a magas vérnyomásos, az arterioscleroticus, érszûkületes, adyslipidaemiás, obes és metabolikus szindromás, valamint a depressziós és szorongásos betegek számára is igenhasznos a külföldi ajánlásokban szereplõ, az edzésprogramokon alapuló multidiszciplináris rehabilitáció. Mivel azegészségügyi intézményekbe korlátozottan kerülnek rehabilitációra e betegek, az ambuláns, az egészségügyi intéz-ményen kívüli („extramurális”) rehabilitáció lehetõségét érdemes kifejleszteni. Az errõl szóló ismeretek a hazai szak-irodalomban is megjelentek.

2. A szakirodalom és a tapasztalatok azt mutatják, hogy a terhelhetõség szempontjából (közel) homogén csoportot al-kotó betegek együtt rehabilitálhatók, függetlenül a diagnózistól. A teendõk terén sokkal több a közös, mint a speci-fikus. E felismerés teszi lehetõvé, hogy kis térségekben is, ahol egy diagnózissal azonos állapotban csak legfeljebb né-hány beteg terelhetõ a rehabilitációra, mégis kialakítható legyen a költséghatékonyság szempontjából is optimális10–12 fõs csoport. A családorvos látja a körzetében legjobban a rehabilitálható/rehabilitálandó betegeket.

3. A besoroláshoz elõzetes terheléses vizsgálat is szükséges. Ennek elvégzését az egészségügyi intézmények, a sportor-vosi hálózat felszerelt tagjai, egyes fittnesz intézmények, egészségi szûrõhelyek végezhetnék.

4. A terhelhetõség és a terheléssel kapcsolatos veszélyek szempontjából kis- és közepes kockázatú betegek alkothatná-nak egy-egy csoportot a heti 2–3, 3 hónapos (30 alkalommal történõ) programokra, melynek végrehajtója gyógy-tornász, illetve gyógytestnevelõ lehetne (nem kizárva egyéb képesítésû személyek késõbbi bevonását). A bal-eset-megelõzés és -elhárítás érdekében orvos (sport-, kardiológus) jelenléte szükséges. A személyzet bizonyos elõ-képzése (oxiológia, diabetes szövõdmények elhárítása, a diagnózisok szerinti rehabilitáció specifitásainak ismeretestb.) szükségesnek látszik.

5. A rehabilitáció mindazon helységekben történhetne, ahol jelenleg is folyik valamilyen fizikai aktivitás program(szívesklubok, háziasszonyok tornája stb.). A Fittnesz Szövetség szerint a klubok a helységeiket jelentõsen csökken-tett áron adnák az üres óráikban (9-13 óra között). Önkormányzati, egyházi és egyéb közösségi helységek használa-ta is szóba jön.

6. A baleset megelõzésre, az intenzitás ellenõrzésére és a baleset következményeinek elhárítására minimálisan szüksé-ges, gazdaságilag megoldható eszköz-lista a külföldi ajánlásokat is figyelembe véve összeállítandó.

7. A finanszírozás jelenlegi lehetõségei a beteg hozzájárulása, a kiemelten közhasznú Társaságok ilyen tevékenysége, amûszer-, gyógyszer-, egészségipar támogatása, a Betegpénztárakkal kötendõ egyezségek, az Önkormányzatok hoz-zájárulása, vállalkozások OEP szerzõdéssel.

8. A jelen lévõ Orvosi Társaságok (Diabetes, Hypertónia, Sportorvosi Társaság) és egyéb intézmények képviselõi egy-öntetûen üdvözlik a kezdeményezést és amellett vannak, hogy az érintett szakmák dolgozzák bele az ajánlásukba azambuláns rehabilitációt, és – emellett –alkossuk meg közösen a „Belbetegek ambuláns, extramurális rehabilitációját”szolgáló szakmai ajánlást.

A MKRT készségesen felajánlja e tevékenységben a részvételét, a koordinálást.

9. A célszemély a rehabilitálandó beteg, akit meg kell nyerni a saját érdekében erre. Ez igen kiterjedt ismeretter-jesztést, propagandát kíván mind a beteget ellátó orvos és egészségügy személy, mind a média és az authoritások részé-rõl.

Budapest, 2005 november 2.

A MKRT nevében:Oláh Csaba

titkárGara Imre

elnökApor Péter

tud. biz. elnök

234 TÁRSASÁGI HÍREK HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

2005; 9 (3-4):232–236. TÁRSASÁGI HÍREK / PÁLYÁZATOK 235

XI. Debreceni Nephrologiai Napok

2006. május 24-27. / Országos Továbbképzõ Tanfolyamwww.nephrologia.comhtp://internal.med.unideb.hu/nephrology

A közkedvelt és az idén is 50 kreditpontra akkreditált négynapos továbbképzésen a klasszikus nephrologiai témákon kívül ahypertonologia, diabetologia, lipidologia, cardiologia, hematologia, endocrinologia, és transplantologia aktuális nephrologiai határte-rületi kérdéseirõl hangzanak el elõadások.

Akkreditáció:Orvosoknak: 50 kreditpontPhD-hallgatóknak: 0,8 kreditpontra elõterjesztveEgészségügyi szakdolgozóknak: akkreditációra elõterjesztve (elõzõ évben: 40 kreditpont)Ajánlott: családorvos, belgyógyász, gyermekgyógyász, hypertonologus, diabetologus, aneszteziológus, nephrologus és rezidens kollé-gák számára.A konferencia és a kiállítás ideje, helye:2006. május 24-27., Debreceni Egyetem OEC Elméleti Tömb

Szakmai verseny: május 27. (szombat), 8.00-8.30Az elsõ öt helyezett kolléga értékes jutalomakban részesül. Az ünnepélyes díjátadás a tanfolyam végén lesz.Tanfolyamzáró teszt: A tanfolyam végén 20 kérdésbõl álló tesztet kell megoldani.

A tanfolyam díja:2006. április 15-ig történõ jelentkezéssel és befizetéssel: 15.000,-Ft

Határidõ után: 17.000,-FtKísérõknek: 15.000,-Ft

Határidõ után: 17.000,-FtNõvéreknek: 10.500,-Ft

Határidõ után: 12.000,-Ft.

A regisztrációs díj befizetése az alábbiakra jogosít:• szakmai programok (május 24-27.)• szakmai verseny (május 27.)• tanfolyamzáró teszt (május 27.)• fogadás és kulturális programok• A DNN helyszínének térképe (postázzuk)• kongresszusi táska, névkitûzõ, ruhatár• részvételrõl szóló oklevél• kedvezményes szállás és étkezés

Jelentkezés:A részletes szakmai program márciustól a fenti webhelyeken tekinthetõ megAz innen letölthetõ regisztrációs lapot az alábbi címre kérjük postázni.Amennyiben nyomtatott programfüzetet és regisztrációs lapot kér azt az alábbi címen, telefonszámon vagy mail-ben kérjük jelezni:Cím: XI. Debreceni Nephrologiai Napok

Debreceni Egyetem OEC Belgyógyászati IntézetI. Sz. Belgyógyászati Klinika Nephrologiai Tanszék4012 Debrecen, Nagyerdei krt. 98. Pf.: 19.

Információk a hallgatóságnak és a kiállítóknak:Dr. Kárpáti István és Pápai ZsuzsannaTel./Fax/üzenetrögzítõ: (52) 413-653E-mail: [email protected]

A szakmai programokon kívül számos szórakoztató és kulturális rendezvénnyel szeretnénk az idei kongresszust is emlé-kezetessé tenni.

Szeretettel várunk minden érdeklõdõ kollégát a legnagyobb hazai nephrologiai rendezvényen!

236 TÁRSASÁGI HÍREK / PÁLYÁZATOK HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA

Felhívás

Tisztelt Kollégák!

A Gyermeknephrologiai Szekció idei évi kongresszusát 2006. április 7-8.-án Pécsett tartja.A kongresszus elnöke Prof. Sulyok Endre, titkára Prof. Reusz György.Az eddigi gyakorlat szerint az egyes munkacsoportok eredményeinek ismertetése mellett felkért, továbbképzõ elõadások

is szerepelnek majd, a közös este pedig lehetõséget ad a kötetlen eszmecserére, egymás kutatási eredményeinek elmélyültebbmegismerésére.

A részvétel feltétele• a megadott határidõig történõ hiánytalan regisztráció (lásd a mellékelt regisztrációs lap),• vagy a regisztrációs lap összes adatát tartalmazó visszaigazolt e-mail, az alábbi címre:

Kongresszusi információk:Az ülés helyszíne Hotel Pátria Pécs, Rákóczi út.3.Ülés idõpontja 2005. április 7-8Az ülés helyszíne: Hotel Pátria Pécs, Rákóczi út.3Jelentkezés1) levélben: Dr Reusz György, Semmelweis Egyetem, I. Sz. Gyermekklinika, 1083. Budapest, Bókay u 532) telefonon Kamenár Zsuzsa 36-1-3343186 / 27663) e-mailben: [email protected] költségekkel kapcsolatos információk Kamenár Zsuzsától szerezhetõk be.A szállással kapcsolatos esetleges külön kéréseket Dr. Hartmann Ágnes (tel.: 72/ 518-500) intézi

Részvételi szándékról, valamint arról, hogy elõadást kíván-e tartani, mielõbbi visszajelzést kérünk, hogy a programotmegtervezhessük.

Üdvözlettel Reusz Györgya Szekció titkára

JelentkezésA fent megadott címeken:

• Kérjük, a jelentkezési lapon jelezze részvételi szándékát,és adja meg pontosan elérhetõségét/értesítési, ill. e-mailcímét.

• A jelentkezési lapot postafordultával, de legkésõbb már-cius 1-ig kérjük vissza. A regisztrált jelentkezõkneke-mailen visszajelzést küldünk.

• Az elõadás összefoglalót kérem vagy a helyszínen leme-zen leadni, vagy az ülés elõtt e-mailen elküldeni. Azösszefoglalókat a Hypertonia és Nephrologia újságban –szokás szerint – megjelentetjük.

(Kérjük NYOMTATOTT NAGYBETÛKKEL, OLVASHATÓAN kitöl-teni. Azonos tartlamú e-mail – amennyiben azt rögtön visszaigazol-tuk – regisztrált jelentkezési lapnak számít.)

Jelentkezési lap a Gyermeknephrologiai Szekciótavaszi ülésére

NÉV

MUNKAHELY . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

LEVELEZÉSI CÍM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

TELEFON / FAX . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .E-MAIL: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

SZÁLLÁST KÉR (IV. 7.): IGEN . . . . . . . . . . . . NEM

KÉTÁGYAS ELHELYEZÉS ESETÉN KIVEL KÉRI SZÁLLÁSÁT KÖZÖSEN(kérjük a nevet megadni)

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

ELÕADÁST TART: IGEN . . . . . . . . . . . . . NEM

KATEGÓRIA: KLINIKAI KUTATÁSALAPKUTATÁSESETISMERTETÉS

(Az összefoglaló tanulmányokra az elõadókat a vezetõség kéri fel)

CÍM: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

A FOLYÓIRAT CÉLKITÛZÉSE

A „Hypertonia és Nephrologia” a lap elne-vezésének megfelelõ témakörökben szélesalapon közöl elméleti és klinikai közlemé-nyeket. Elõnyben részesülnek azonbanazok a munkák, melyek a betegek gyógyí-tására, illetve jelentõs új eredmények köz-lésére vonatkoznak. A folyóirat szekesz-tõségi közleményeket, összefoglaló (to-vábbképzõ) közleményeket, eredeti közle-ményeket, klinikai farmakológiai közlemé-nyeket, biostatisztikai közleményeket, va-lamint kinikai esettanulmányokat, orvosikoncepciókat, orvostörténeti közleménye-ket, társasági híreket és szerkesztõségi leve-lezést is közöl. A szerkesztõségi közlemé-nyek minden esetben felkérésre készülnek.Az összefoglaló közlemények megjelente-tése felkérés és önálló benyújtás alapján islehetséges.Az eredeti közlemények eseté-ben a szerkesztõség szorgalmazza a korsze-rû kutatásetikai gyakorlat, a szerzõi etikaielvek, a környezetvédelmi elõírások és abiometriai szabályok megtartását és azírásmûvekben ezeknek lehetõség szerintikidomborítását.

A jelentõsebb hazai és külföldi kong-resszusokon részt vevõ H-N társasági ta-gok (felkérés vagy önálló benyújtás alapjánvaló) közremûködésével rövid összefogla-lókban tájékoztatjuk Olvasóinkat a tudo-mányos konferenciák eseményeirõl.Hangsúlyt helyezünk a Hypertonia ésNephrologia Társaság tudományos foko-zatot vagy címet szerzõ tagjai PhD,habilitációs és akadémiai doktori tézisei-nek, illetve székfoglaló elõadásának ismer-tetésére is. A tézisek szerõit tudományoséletrajz és arckép mutatja be. A tudomá-nyos hír idõszerûsége érdekében kérjük azesemények után azonnal beküldeni azanyagot.

FORMAI SZEMPONTOK

A közlemények formai szempontból az„International Committee of Medical Jo-urnal Editors” egységes követelményrend-szerének feleljenek meg. Az írásmód tekin-tetében az MTA Orvosi TudományokOsztálya, az MTA Helyesírási Bizottságaés az Anyanyelvi Bizottság 1987. novem-ber 9-i együttes ülésén elfogadott irányel-veket követjük (dr. Fábián Pál, dr. MagasiPéter: Orvosi helyesírási szótár, Akadémi-ai Kiadó, 1991).

A kéziratokat A/4 formátumban írógép-papíron 2 példányban, valamint számító-géppel szerkesztett cikkek esetén floppydiscen (1,44 MB-os) is kérnénk beküldeni.

(Szövegszerkesztésnél elõnyösek a Wordfor Windows 7.0-val szerkesztett doc, illet-ve rtf kiterjesztésû, ábrák esetén pedig tiff,eps, illetve cdr kiterjesztésû file-ok.) A köz-lemény elemeit (címoldal, összefoglaló,szöveges rész, illetve annak fejezetei, kö-szönetnyilvánítás, irodalomjegyzék) a cím-oldallal induló számozással külön oldalonkérjük kezdeni. Egy oldalon soronként 60leütés mellett 30 sor szerepelhet. A bal ol-dali sorszélt 25 mm-es távolságúra kérjükbeállítani. A címoldal tartalmazza a tömör,összefoglaló jellegû címet (angolul is), a szer-zõk teljes nevét és a levelezési címet. A maxi-mum 1 oldalas vagy 150 szóból álló magyar ésangol nyelvû összefoglaló alatt kérjük feltün-tetni a kulcsszavakat, illetve azok angol nyel-vû fordítását, mely 3–5 szóból, illetve az„Index Medicus Medical SubjectHeadings” listájában szereplõ kifejezésbõlállhat. A szöveges rész tagolása az egyes fe-jezetek megjelölésével történjen: beveze-tés, módszer, eredmények, megbeszélés,köszönetnyilvánítás, a közlemény elkészí-téséhez támogatást nyújtók listája, iroda-lom. További (al)fejezetcímek is megjelöl-hetõk, ha azt a dolgozat igényli.

Mivel lapunk részt vesz a hypertono-logus képzésben, ezért kérjük, hogy csatol-jon dolgozata legfontosabb gondolataialapján három tesztkérdést.

Az irodalmi hivatkozások megjelölése ahivatkozás sorrendjében történjen. Az iro-dalomjegyzékben csak megjelent vagy köz-lésre elfogadott munkák szerepelhetnek.Amennyiben az idézett munka nem teljesí-ti a fenti feltételeket, az idézés a szövegesrészben zárójelek között feltüntethetõ. Fo-lyóiratban megjelent közleményre hivat-kozás esetén a feltüntetés sorrendje: a cikkszerzõje (vezetéknév, majd keresztnév el-sõbetûs rövidítése) – hatnál több szerzõesetén az elsõ három szerõ után mtsai., il-letve et al. jelölés –, címe, a folyóirat nevevagy az Index Medicus által rendszeresítettrövidítése, a megjelenés éve, a kötet száma,a cikk elsõ és utolsó oldalának száma (pl.International Committee of Medical Jour-nal Editors. Uniform requirements formanuscripts submitted to biomedicaljournals. Br Med J 1988; 296:401-405.).Könyvbõl vagy egyéb monográfiából szár-mazó tényanyagra hivatkozás esetén jelö-lendõ a könyv szerzõje vagy szerkesztõje, akönyv címe, a könyv kiadója, a kiadás he-lye, a kiadás éve, az idézett szakasz elsõ ésutolsó oldala. Fényképes ábra esetén elsõ-sorban az átlagos, 127x173 mm-es képmé-retre kell törekedni, de ne haladja meg a203x254 mm-es képméretet. Indokolt

esetben színes dokumentációt is elfoga-dunk. Az ábrák, képek hátoldalán puha ce-ruzával kérjük feltüntetni elhelyezkedésüksorszámát. A táblázatok rendelkezzenekrövid címmel és sorszámmal. Az ábrama-gyarázatok külön lapon, az ábra sorszámaés címe mellett szerepeljenek. A laboratóri-umi vizsgálatok SI mértékegység-rend-szerben történõ megadása mellett a térfo-gat, a súly, a tömeg, a magasság metrikusegységû, a hõmérséklet Celsius fokos, avérnyomás Hgmm-es dimenzionálással le-gyen ellátva. A gyógyszerek említése ese-tén a kereskedelmi név zárójeles feltünteté-sének lehetõsége mellett a hatóanyag nem-zetközi nevét használjuk.

A cím és az összefoglaló ne tartalmazzonrövidítéseket. Amennyiben a szövegesrészben nemzetközileg elfogadott rövidí-téseket alkalmazunk, használatának elsõ al-kalmával zárójelben a teljes szókapcsolatfeltüntetendõ.

A kéziratokat kísérõ levélben kérjük je-lezni, hogy a szerzõk a közleménnyelegyetértenek (és ezt aláírásukkal demonst-rálják), valamint lemondanak az újság javá-ra a kiadási jogról. Írásbeli engedélyt ké-rünk mellékelni a már közölt adat/ábra fel-használása, felismerhetõ személy ábrázolá-sa, szerzõnek nem minõsülõ személy nevé-nek említése/feltüntetése esetén. A szer-kesztõség az általa felkért szakértõk szemé-lyét titkossággal kezeli. A kézirat tulajdon-joga a megjelenésig a szerzõt illeti meg, amegjelenés napján tulajdonjoga a lapot ala-pító társaságokra száll. A megjelent kéz-iratok megõrzésére szerkesztõségünk nemtud vállalkozni.

A KÉZIRATOK BEKÜLDÉSE

A kéziratok témától függõen az alábbi cí-mekre nyújtandók be:

Az összefoglaló („Review”) közlemé-nyeket, a téziseket és kongresszusi beszá-molókat a fõszerkesztõ címére kell külde-ni:

Dr. Radó János1065 Budapest, Hajós u. 25.

A többi közlemény (alapkutatással, kí-sérletes vizsgálatokkal, klinikai tanulmá-nyokkal foglalkozó munkák, esetismerte-tések stb.) a felelõs szerkesztõnek postá-zandó:

Dr. Alföldi SándorSemmelweis Egyetem,

Általános Orvostudományi Kar,I. Sz. Belgyógyászati Klinika

1083, Budapest, Korányi S. u. 2/a

SZERZÕINKNEK

Documents

HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA - elitmed.hu · csökkentõ kezelés az atherosclerosis prevención kívül a vesebetegség progressziójának gátlásához is vezet. A jelenleg forgalomba