i

HUBUNGAN ANTARA SINDROM OVARIUM POLIKISTIK (SOPK) DENGAN

EKSPRESI MATRIX METALLOPROTEINASE-9 (MMP-9) TERKAIT

RESEPTIVITAS ENDOMETRIUM

TESIS

Disusun untuk memenuhi sebagian persyaratan mencapai

derajat Magister Kesehatan pada Program Studi Magister Kedokteran Keluarga

Minat Utama : Ilmu Biomedik

Oleh:

Novia Romnalia Borneo Putri

S501108058

PASCASARJANA

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA

2017

ii

iii

iv

v

KATA PENGANTAR

Assalamu’alaikum Wr. Wb.,

Segala puji dan syukur saya panjatkan kehadirat Tuhan YMEyang telah

melimpahkan rahmat, taufik dan hidayahnya sehingga saya dapat menyelesaikan tesis

ini yang disusun untuk memenuhi persyaratan dalam mengikuti Program Studi Dokter

Spesialis I di Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret serta untuk memenuhi

persyaratan mencapai derajat Magister Kesehatan di Program Studi Magister Kesehatan

Universitas Sebelas Maret Surakarta dengan judul “Hubungan antara Sindrom

Ovarium Polikistik (SOPK) dengan Ekspresi Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9)

terkait reseptivitas endometrium”.

Terimakasih yang tak terhingga dan penghargaan yang sebesar-besarnya saya

sampaikan kepada Prof.DR.KRMT.TedjoD.O,dr,SpOG(K) sebagai pembimbing I

yang dengan penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan dorongan, bimbingan,

dan saran dalam proses penyelesaian tesis ini.

Terimakasih yang tak terhingga dan penghargaan yang sebesar-besarnya juga saya

sampaikan kepada Dr. Uki Retno B, dr., Sp.OG(K) sebagai pembimbing II yang

dengan penuh perhatian dan kesabaran telah memberikan dorongan, bimbingan, dan

saran dalam proses penyelesaian tesis ini.

Terimakasih yang tak terhingga dan penghargaan yang sebesar-besarnya juga saya

sampaikan kepada Prof. DR. Muchsin Doewes, dr. SU, AIFO, MARS dan Dono

Indarto, dr. M.Biotech.St,Ph.D sebagai tim penguji yang telah berkenan memberikan

waktu dan tenaga dalam proses penyelesaian tesis ini.

Dengan selesainya tesis ini, perkenankanlah pada kesempatan ini saya

mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya dan rasa hormat setinggi-tingginya

kepada yang terhormat:

1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.Si., sebagai Rektor Universitas Sebelas Maret

Surakarta.

2. Prof. Dr. M. Furqon Hidayatullah, M.Pd sebagai Direktur Program

Pascasarjana Universitas Sebelas maret.

3. Prof. Dr. A. A. Subiyanto, dr, MS, sebagai Kepala Program Studi Magister

Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas Maret Surakarta.

vi

4. Prof. Dr. Hartono, dr., M.Si., sebagai Dekan Fakultas Kedokteran

Universitas Sebelas Maret Surakarta.

5. Endang Agustinar,dr., M.Kes, sebagai Direktur RSUD Dr. Moewardi

Surakarta.

6. Dr. Supriyadi Hari R, dr., Sp.OG (K)., sebagai Kepala Bagian SMF Obgin

Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

7. Dr. Sri Sulistyowati, dr., Sp.OG (K)., sebagai Kepala Program Studi SMF

Obgin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

8. Adrianes Bachnas, dr., SpOG(K), sebagai Sekretaris Program Studi SMF

Obgin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

9. Seluruh Staff PPDS I Bagian Obgin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas

Maret Surakarta. Dr. Soetrisno, dr., Sp.OG (K)., Dr. Supriyadi Hari R, dr.,

Sp.OG(K)., Dr. Abkar Raden, dr., Sp.OG (K)., Rustam Sunaryo, dr.,

Sp.OG (K), Glondong Suprapto, dr., Sp.OG (K), Darto, dr., Sp.OG (K),

Dr. Sri Sulistyowati, dr., Sp.OG (K)., Dr. A. Laqief, dr., Sp.OG (K)., Prof.

Dr. KRMT. Tedja D.O, dr., Sp.OG (K)., Eriana Melinawati, dr., Sp.OG

(K)., Heru Priyanto, dr., Sp.OG (K)., Wuryatno, dr., Sp.OG(K),

Hermawan U, dr., Sp.OG (K)., Teguh Prakosa, dr., Sp.OG (K)., Wisnu

Prabowo, dr., Sp.OG(K)., Affi Angelia R, dr., Sp.OG(K)., Muh. Adrianes

Bachnas, dr., Sp.OG(K)., Eric Edwin, dr., Sp.OG(K)., AsihAnggraeni, dr.,

SpOG., Nutria WPA, dr. Sp.OG., MKes. Dan Yudhistira, dr., SpOG.

10. Prof. Bhisma Murti, dr. MPH, MSc, PhD yang selalu berkenan untuk

memberikan konsultasi serta diskusi metodologi penelitian dan analisis

statistik.

11. Ibunda Hj. Siti Zaenah, yang telah membesarkan saya, mengasuh dan mendidik

disiplin kepada saya dengan penuh kasih sayang, memberikan dorongan, serta

mendoakan kelancaran selesainya tesis ini.

12. Ibunda mertua Hj Masenun, yang telah memberikan dorongan, serta

mendoakan kelancaran selesainya tesis ini.

13. Suami saya tercinta, Saiful Rahman,dr. yang telah banyak berkorban selama

saya mengikuti pendidikan PPDS I Obgin, tetap mendorong dan memberikan

semangat sampai saya dapat menyelesaikan tesis ini.

https://www.google.co.id/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=2&cad=rja&uact=8&ved=0CCYQFjABahUKEwidi76q5drGAhXXc44KHYbbBOg&url=http%3A%2F%2Fsi.uns.ac.id%2Fprofil%2F%3Fid%3D101%26nip%3D196507271997021001%26kode%3D%24kode&ei=NBelVZ2hCdfnuQSGt5PADg&usg=AFQjCNEJvxW3W3Cvq9jF0hGFu2X9C6HlyA&bvm=bv.97653015,d.c2E

vii

14. Anak saya tersayang, Aqeela Sanova Hasyayang dapat menerima dan

memahami kesibukan saya dan juga menjadi semangat saya untuk

menyelesaikan tugas tesis ini

15. Semua rekan residen PPDS I Obgin Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas

Maret Surakarta yang banyak membantu pelaksanaan tesis ini.

16. Semua pihak yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu yang telah banyak

membantu saya dalam penyelesaian tesis ini.

Dengan keterbatasan pengalaman, pengetahuan, dan kepustakaan dalam penulisan

tesis ini, maka penulis menyadari masih banyak kekurangan dan pengembangan lebih

lanjut agar dapat bermanfaat. Oleh sebab itu, penulis mengharapkan kritik dan saran

demi kesempurnaan serta sebagai masukan bagi penulis untuk penelitian dan penulisan

karya ilmiah di masa mendatang. Akhir kata, penulis berharap tesis ini memberikan

manfaat bagi kita semua, terutama untuk pengembangan ilmu pengetahuan di bidang

kedokteran dan khususnya bidang kedokteran Obstetri dan Ginekologi.

Akhir kata semoga tesis ini bermanfaat bagi kemajuan ilmu pengetahuan, dan

semoga Tuhan YME melimpahkan rahmat dan karuniaNYA kepada kita semua.

Wassalamu’alaikum Wr. Wb.

Surakarta, 2 Februari 2017

Novia Romnalia Borneo Putri

viii

ABSTRAK

Novia Romnalia Borneo Putri, NIM : S501108058, 2017. HUBUNGAN ANTARA

SINDROM OVARIUM POLIKISTIK (SOPK) DENGAN EKSPRESI MATRIX

METALLOPROTEINASE-9 (MMP-9) TERKAIT RESEPTIVITAS

ENDOMETRIUM. TESIS. Pembimbing I: Prof. Dr. Tedjo Danudjo Oepomo, dr.,

SpOG (K). Pembimbing II: Dr. Uki Retno Budihastuti, dr.Sp.OG (K). Program Studi

Magister Kedokteran Keluarga, Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta.

Latar Belakang: Sindrom Ovarium Polikistik (SOPK) mempunyai kontribusi besar

sebagai penyebab infertilitas pada wanita usia reproduktif. Salah satu penyebab

infertilitas pada SOPK karena terjadi penurunan reseptivitas endometrium sehingga

syarat keberhasilan implantasi embrio terganggu. Gangguan reseptivitas endometrium

ditandai oleh peningkatan ekspresi MMP-9 dan merupakan salah satu syarat dan kondisi

utama untuk implantasi. Tujuan penelitian untuk menganalisis hubungan antara SOPK

dengan ekspresi MMP-9 terkait reseptivitas endometrium

Metode Penelitian: Jenis penelitian ini adalah penelitian analitik observasional dengan

pendekatan case-control. Dengan teknik konsekutif sampling untuk menentukan subjek

penelitian yaitu 30 wanita SOPK sebagai kelompok kasus dan 30 wanita normal sebagai

kelompok kontrol. Biopsi endometrium dilakukan pada semua subjek penelitian

dilanjutkan pemeriksaan ekspresi MMP-9 dengan metode imunohistokimia

Hasil: Jenis pekerjaan, tingkat pendidikan, riwayat keluarga SOPK, usia menarche dan

BMI terdapat perbedaan yang bermakna antara kelompok SOPK dan kontrol dengan

nilai p

ix

ABSTRACT

Novia Romnalia Borneo Putri, NIM : S501108058, 2017. Thesis. RELATIONSHIP

BETWEEN POLYCYSTIC OVARIUM SYNDROME (PCOS) WITH MATRIX

METALO PROTEINASE-9 (MMP-9) EXPRESSION RELATED

ENDOMETRIAL RECEPTIVITY. Supervisor I: Prof. Dr. Tedjo Danudjo Oepomo,

dr., SpOG (K), Supervisor II: Dr. Uki Retno Budihastuti, dr.Sp.OG (K). Master

Program in Family Medicine, Post-Graduate Program, Sebelas Maret University

Surakarta.

Background: Polycystic ovary syndrome (PCOS) have a major contribution as a cause

of infertility in reproductive age. One of the causes infertility in PCOS is a decreased

endometrial receptivity make disturbed embryo implantation. Endometrial receptivity

disorders characterized by increased of MMP-9 expression and is one of the main terms

and conditions for implantation. The aim of research to analyze the relationship between

PCOS with MMP-9 expression related to endometrial receptivity

Methods: This was an observational analytic study with case-control approach. By

consecutive sampling technique to determine the study subjects were 30 women PCOS

as case group and 30 normal women as controls. Endometrial biopsy was performed in

all study subjects continued examination of MMP-9 expression by

immunohistochemical methods

Results: Occupation, level of education, family history of PCOS, age of menarche and

BMI are significant differences between PCOS and control groups with p

x

DAFTAR ISI

Hal

HALAMAN JUDUL .............................................................................. i

HALAMAN PENGESAHAN ................................................................ ii

PERNYATAAN ORISINALITAS........................................................... iii

KATA PENGANTAR............................................................................... iv

ABSTRAK ............................................................................................. vii

ABSTRACT ............................................................................................. viii

DAFTAR ISI .......................................................................................... ix

DAFTAR GAMBAR .............................................................................. xii

DAFTAR TABEL .................................................................................. xiii

DAFTAR SINGKATAN ........................................................................ xiv

DAFTAR LAMPIRAN............................................................................. xvi

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah ................................................. 1

B. Rumusan Masalah ........................................................... 4

C. Tujuan Penelitian ............................................................ 4

D. Manfaat Penelitian .......................................................... 4

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

A. Sindrom Ovarium Polikistik (SOPK) ............................. 6

1. Definisi ....................................................................... 6

2. Prevalensi ................................................................... 8

3. Etiologi ....................................................................... 9

4. Patofisiologi ............................................................... 9

B. Reseptivitas Endometrium .............................................. 14

xi

C. Reseptivitas Endometrium pada SOPK .......................... 19

D. Matrix Metalloproteinases (MMPs) ............................... 22

E. Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) ............................ 25

F. MMP-9 pada SOPK ........................................................ 28

G. Kerangka Teori................................................................. 30

H. Kerangka Konsep ............................................................ 31

I. Hipotesis ......................................................................... 31

BAB III METODE PENELITIAN

A. Jenis Penelitian................................................................ 32

B. Lokasi dan Waktu Penelitian............................................. 32

C. Populasi dan Sampel Penelitian ...................................... 32

1. Populasi penelitian...................................................... 32

2. Sampel penelitian....................................................... 33

3. Kriteria sampel........................................................... 33

D. Besar Sampel .................................................................. 34

E. Variabel Penelitian .......................................................... 34

F. Definisi Operasional Variabel ......................................... 35

G. Alur Penelitian ................................................................ 39

H. Cara kerja/ Langkah Penelitian....................................... 40

I. Immunohistokimia untuk Pemeriksaan Ekspresi MMP-9 41

J. Analisis Data dan Uji Statistik.......................................... 42

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN

A. Hasil ................................................................................ 44

1. Karakteristik Subjek Penelitian............................... 44

2. Ekspresi MMP-9 pada jaringan endometrium kelompok

SOPK dan kontrol......................................................... 47

3. Hubungan antara SOPK dan karakteristik subjek

penelitian dengan ekspresi MMP-9............................. 49

B. Pembahasan..................................................................... ... 50

C. Keterbatasan........................................................................ 53

xii

BAB V SIMPULAN DAN SARAN ................................................... 55

A. Simpulan ......................................................................... 55

B. Saran ............................................................................... 55

DAFTAR PUSTAKA ............................................................................. 56

LAMPIRAN ........................................................................................... 60

xiii

DAFTAR GAMBAR

Hal

Gambar 1. Interaksi antara resistensi insulin, hiperinsulinemia, dan

hyperandrogenemia di etiopatogenesis dan perkembangan

sindrom ovarium polikistik dan komorbiditas terkait

(Rojas et al, 2014) .............................................................. 11

Gambar 2. Patofisiologi SOPK (Cunningham, 2008; Moll et al, 2007) 13

Gambar 3. Skanning Mikrograf Elektron pada Epitel Endometrium

(Zhang et al., 2013) ............................................................ 14

Gambar 4. Faktor-faktor yang berpengaruh pada saat implantasi

(Singh et al, 2011).............................................................. 16

Gambar 5. Model Peran Psikologis LH dan FSH pada Motilitas Jalur

Uterus (Shemesh, 2001)..................................................... 18

Gambar 6. Jalur Stimulasi Gonadotropin pada Prostaglandin Uterus

(Shemesh, 2001).................................................................. 19

Gambar 7. Ringkasan ekspresi dan regulasi reseptor progesteron

isoform pada wanita normal dan SOPK............................. 21

Gambar 8. Struktur MMP-9 .................................................................. 26

Gambar 9. MMP-9 dalam implantasi embrio........................................ 27

Gambar 10. Kerangka Teori (Shemesh, 2001; Budihastuti, 2012).......... 30

Gambar 11. Kerangka Konsep................................................................. 31

Gambar 12. Skema Alur Penelitian............................................................ 39

Gambar 13. Ekpresi MMP-9.................................................................... 48

xiv

DAFTAR TABEL

Hal

Tabel 1. Kriteria Diagnostik SOPK (Speroff, 2011)............................................... 6

Tabel 2. Interpretasi Odds ratio (OR).................................................................... 43

Tabel 3. Karateristik Subjek Penelitian............................................................ 45

Tabel 4. Uji beda rerata subjek penelitian kelompok SOPK dan kontrol........... 46

Tabel 5. Hubungan SOPK dan variabel luar terhadap ekspresi MMP-9

di endometrium dengan analisis multivariat regresi logistik...................... 49

xv

DAFTAR SINGKATAN

AC : Adenylate Cyclase

AR : Androgen Receptor

ASRM : American Society for Reproductive Medicine

BMI : Body Mass Index

BSG : Basigin

cAMP : Cyclic Adenosin Monophosphate

CSF-1 : Colony Stimulating Factor-1

COX-2 : Cyclooxygenase-2

DAG : Diacylglycerol

ECM : Extracellular Matrix

ER : Estrogen Receptor

ESHRE :The European Society for Human Reproduction and Embryology

FFA : Free Fatty Acid

FSH : Follicle Stimulating Hormone

GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone

IGF-1 : Insulin-like Growth Factor-1

IHC : Immunohystochemical

IL-11 : Interleukin-11

IP3 : Inositol triphosphate

PLC : Phospholipase C

RI : Resistensi Insulin

LH : Luteinizing Hormone

LIF : Leukemia Inhibitory Factor

MOW : Metode Operasi Wanita

MMPs : Matrix Metalloproteinases

MMP-9 : Matrix Metalloproteinase-9

MUC-1 : Mucin-1

NIH : The National Institutes of Health

NICHD : National Institute of Child Health and Human Disease

xvi

PGE2 : Prostaglandine E2

PGES : Prostaglandine E Synthesa

PGF : Prostaglandine F

PKA : Protein Kinase A

PKC : Protein Kinase C

PUD : Perdarahan Uterus Disfungsional

RSUD : Rumah Sakit Umum Daerah

SHBG : Sex Hormone Binding Globulin

SOPK : Sindrom Ovarium Polikistik

SPSS : Statistic Product and Service Solution

StAR : Steroidogenesis Acute Regulatory

TIMP : Tissue Matrix Metalloproteinase

USG : Ultra Sonography

VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor

WOI : Window of Implantation

xvii

DAFTAR LAMPIRAN

Hal

Lampiran 1

Lampiran 2

Lampiran 3

Lampiran 4

Lampiran 5

:Biodata................................................................................

: Surat Pernyataan Persetujuan Keikutsertaaan Dalam

Penelitian...........................................................................

: Lembar persetujuan mengikuti penelitian/ informed

concent dari RSUD Dr. Moewardi

: Ethical clearance ………………………………………

: Hasil analisis data SPSS for windows 22 ……………..

60

61

62

69

70