Wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik (SOP) memiliki banyak fenotipik dan beberapa fitur klinis yang dapat membimbing dalam pemilihan terapi yang digunakan untuk perlindungan metabolisme dan induksi ovulasi. Penggunaan metformin mungkin terbukti berguna dalam populasi wanita dengan sindrom ovarium polikistik. Hiperinsulinemia, yang ditandai dengan adanya peningkatan kadar insulin tinggi pada tes toleransi glukosa 2 jam 75-g, merupakan parameter penting dalam memutuskan apakah dimulai atau tidaknya terapi metformin kepada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik dengan harapan mencegah atau menunda timbulnya diabetes mellitus tipe 2 (DM). Faktor risiko kardiovaskular termasuk tanda peradangan subklinis, dan dislipidemia juga dapat meningkat dengan terapi metformin. Dalam induksi ovulasi, metformin tidak seefektif klomifen sitrat sebagai terapi lini pertama untuk wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik. Tidak ada data yang jelas yang menunjukkan bahwa metformin mengurangi kegagalan dalam kehamilan atau meningkatkan hasil kehamilan di Sindrom Ovarium Polikistik, dan itu direkomendasikan bahwa metformin dihentikan saat hasil tes positif kehamilan pertama, kecuali ada indikasi medis lain (misalnya, DM tipe 2). Tinjauan ini merupakan pedoman manajemen praktis untuk penggunaan metformin pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik.Kata kunci: infertilitas, resistensi insulin, metformin, sindrom ovarium polikistik,kehamilanMeskipun pada tahun 1935 Steinand Leventhal pertama kali menerbitkan laporan mereka yang menggambarkan apa yang sekarang disebut sindrom ovarium polikistik (SOP), adalah 2 dekade terakhir yang mengetahui ketertarikan dalam penyakit tersebut. Sindrom Ovarium polikistik mempengaruhi 7-10% dari wanita usia reproduktif,(2,3) adalah penyebab paling umum dari infertilitas oligoovulatori, dan memberikan sebagian kecil dari biaya perawatan kesehatan yang signifikan.(4) Gangguan yang terjadi umumnya dianggap untuk menunjukkan androgen berlebihan, disfungsi ovulasi, dan polikistik ovarium, dan didiagnosis setelah pengecualian yang terkait ovulasi atau gangguan androgen lainnya (misalnya, disfungsi tiroid, hiperprolaktinemia, neoplasma sekretori androgen, atau hiperplasia adrenal nonklasik). Hiperinsulinemia merupakan landasan dari kedua sindrome metabolisme dan Sindrom Ovarium Polikistik, dan terkait dengan risiko tinggi pengembangkan diabetes melitus tipe 2. Sebagai perbandingan dengan wanita yang tidak memiliki Sindrom Ovarium Polikistik, prevalensi DM tipe 2 5-10 kali lebih tinggi pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik. Selain modifikasi gaya hidup, metformin telah diusulkan untuk mengurangi risiko DM pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik.Infertilitas juga merupakan masalah umum yang dihadapi oleh perempuan dengan Sindrom Ovarium Polikistik, dan paling sering dikaitkan untuk anovulasi. Selain itu, faktor lainnya mungkin instrumental dalam Sindrom Ovarium Polikistik untuk menurunkan kesuburan pada wanita, termasuk berkurangnya kualitas oosit, cacat pada pematangan endometrium, dan kelainan implantasi.(5) Namun, tujuan utama pengobatan Sindrom Ovarium Polikistik terkait infertilitas yaitu agar terus terjadi pemulihan ovulasi. Beberapa pendekatan telah diusulkan untuk pemulihan ovulasi pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik, termasuk gaya hidup yang termodifikasi, sitrat klomifen (clomiphene citrate) metformin, pemulihan ovarium, dan gonadotropin. Dalam laporan ini, kami akan memberikan pedoman manajemen klinis secara relevan untuk peranan metformin dalam pencegahan dari morbiditas metabolisme dan pengobatan infertilitas pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik. Resistensi insulin pada Sindrom Ovarium Polikistik. Resistensi insulin (RI) dan hiperinsulinemia sekunder mempengaruhi sekitar 65-70% dari wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik.(6,7) Banyak wanita mengalami obesitas, yang akan memperburuk resistensi insulin mereka. Insulin merangsang produksi sel teka androgen ovarium dan sekresinya, dan menekan produksi hepatik seks hormon-binding globulin. Peningkatan androgen intraovarian akan mengganggu pembentukan folikel.(8) Hiperinsulinemia dapat secara langsung menyebabkan atresia folikular dini dan berhentinya folikel antrum.(9) Hasil dari anovulasi juga menyebabkan terjadinya produksi estrogen dan proliferasi endometrium pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik, menyebabkan peningkatan risiko terjadinya hiperplasia endometrium. Konsisten dengan prevalensi tinggi dari Resistensi Insulin dan obesitas, pasien dengan Sindom Ovarium Polikistik menunjukkan prevalensi yang lebih besar dengan gangguan toleransi glukosa (IGT),(10) DM tipe 2,(11) dislipidemia, dan subklinis kronis inflammation.(12,13) Pola dismetabolik dari peningkatan trigliserida, atau low-density lipoprotein (LDL), dan penurunan high-density lipoprotein (HDL) (14,15) adalah klinis penting saat konseling pasien mengenai modifikasi gaya hidup dan untuk menindak lanjuti pasien sebagai dasar untuk perbandingan. Selain itu, banyak pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik menunjukkan fitur yang konsisten dengan sindrome metabolik (atau dismetabolic).(16)pertimbangan klinis1. Manajemen terhadap sindrom metabolisme pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik harus menyertakan kontrol tekanan darah secara ketat, kehilangan berat badan, modifikasi diet, dan kemungkinan menggunakan agen untuk modifikasi lemak.

2. Seperti kasus lain dari oligomenore, wanita dengan Resistensi Insulin dan oligomenore berkelanjutan harus dipertimbangkan untuk dilakukannya biopsi endometrium, terutama jika tampak garis penebalan endometrium (10 mm) yang terlihat di USG.Pengobatan Resistensi Insulin pada Sindrom Ovarium Polikistik

Pembatasan Diet Penurunan berat badan adalah komponen penting dalam pengobatan Sindrom Ovarium Polikistik, khususnya di 60-70% dari para wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang kelebihan berat badan atau obesitas, setidaknya di Amerika Serikat. Pengurangan berat badan telah telah terbukti dapat menormalkan ovulasi, meningkatkan hiperandrogenisme, dan meningkatkan tingkat konsepsi pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik.(17) Meskipun Resistensi Insulin adalah faktor kontribusi utama dalam kelainan yang dihasilkan Sindrom Ovarium Polikistik, pembatasan karbohidrat khususnya belum terbukti memiliki manfaat yang berbeda atas pembatasan lemak.(11) Wanita yang kehilangan 5-10% dari berat total tubuh mereka dapat mengurangi pusat lemak sampai 30%, dalam meningkatkan sensitivitas insulin, dan memperbaiki ovulation.(18) Peningkatan aktivitas fisik dan olahraga juga merupakan komponen penting gaya hidup sehat, dan ada bukti yang mendukung manfaat untuk gangguan metabolisme pada Sindrom Ovarium Polikistik.(19)Thiazolidinediones

Thiazolidinediones (TZDs) (termasuk pioglitazone, rosiglitazone, dan sebelumnya troglitazone juga digunakan) telah digunakan dalam Sindrom Ovarium Polikistik untuk mengurangi Resistensi Insulin. Wanita obesitas dengan Sindrom Ovarium polikistik yang diberikan troglitazone menunjukkan manfaat dalam sensitivitas insulin, toleransi glukosa, dan hiperandrogenemia.(20,21) Percobaan terkontrol-doubleblind plasebo, di mana ovulasi meningkat, kadar testosteron menurun, dan parameter glikemik dinormalisasi dengan dosis tertentu pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang diterapi dengan troglitazone, yang dikonfirmasi penemuan sebelumnya.(22) Meskipun thiazolidinediones telah dianggap dapat menyebabkan kenaikan berat badan, data terakhir menunjukkan bahwa terapi thiazolidinediones pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik tidak dapat menyebabkan sebanyak berat badan sebagai pencegahan pertama.(23) Dalam prakteknya, penggunaan thiazolidinediones pada wanita usia reproduksi dengan Sindrom Ovarium Polikistik tidak secara rutin dianjurkan.MetforminMetformin adalah obat yang paling banyak digunakan saat ini di seluruh dunia untuk pengobatan DM tipe 2. Yang bekerja dengan menghambatan produksi glukosa hepatik dan peningkatan sensitivitas insulin perifer. Keuntungan metformin terhadap sensitivitas insulin telah telah ditunjukkan pada wanita non-DM dengan Sindrom Ovarium Polikistik. Penggunaan metformin dikaitkan dengan peningkatan siklus menstruasi, meningkatkan ovulasi, dan reduksi dalam level sirkulasi androgen.(24) Keuntungan metabolik adalah dapat menurunkan berat badan, dan penurunan berat badan itu sendiri dapat ditingkatkan dengan adanya metformin.(25) Selanjutnya, kami akan membahas lebih lanjut mengenai mekanisme dari cara kerja metformin dan peran klinis yang relevan dalam pengobatan Sindrom Ovarium Polikistik.Pertimbangan klinis1. Wanita yang kehilangan 5-10% dari total berat badan mereka dapat mengurangi pusat lemak sampai 30%, meningkatkan sensitivitas insulin, dan memulihkan ovulasi. Intervensi gaya hidup harus menjadi landasan terapi.2. Dalam praktek klinis, tidak dianjurkan penggunaan thiazolidinediones di wanita usia reproduktif dengan Sindrom Ovarium Polikistik secara rutin.3. Inisiasi metformin mungkin dipertimbangkan pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang menunjukkan hasil abnormal pada tes toleransi glukosa oral per 75-g tetapi tidak memenuhi kriteria untuk DM.4. Dalam sebuah subset dari pasien dengan Sindrom Ovarium Glukosa dengan oligomenorea, inisiasi metformin akan mendesak siklus menstruasi rutin.Metformin: mekanisme kerjaMetformin (1,1-dimetilbuguanide hidroklorida) adalah suatu biguanide yang digunakan sebagai agen antihiperglikemik oral, dan disetujui oleh US Food and Drug Administration untuk mengelola tipe 2 DM. Cara kerja utama adalah untuk menghambat produksi glukosa hepatik, meskipun juga menurunkan penyerapan glukosa dalam saluran pencernaan dan meningkatkan sensitivitas insulin pada jaringan perifer. Metformin memiliki efek antilipolitik, menurunkan peredaran konsentrasi asam lemak bebas, yang akhirnya membantu dalam menghambat glukoneogenesis.(26,27) Metformin mengaktifkan adenosin monophosphate (AMP) yang diaktifkan melalui jalur protein kinase (AMPK), baik vitro maupun in vivo,(28,29) kemudian mengakibatkan penurunan produksi glukosa dan peningkatan oksidasi asam lemak dalam hepatosit, sel otot rangka,(30) dan jaringan ovarium kecil.(31) Mekanisme yang terjadi adalah metformin mengaktifka jalur protein kinase adalah tidak jelas, namun, fosforilasi dari treonin di dalam jalur protein kinase diperlukan saat metformin bekerja.(30) Sebuah studi terbaru menunjukkan metformin yang menghambat glukoneogenesis hepatik melalui aktivasi AMP protein kinase regulasi dependent dari reseptor pasangan nuklir heterodimer kecil (SHP),(32) meskipun tidak semua peneliti setuju.(33) Metformin tersedia dalam dosis 500 mg, 850 mg, dan 1000 mg tablet dengan dosis target 1500-2550 mg per hari. Banyak penelitian tentang Sindrom Ovarium Polikistik telah menggunakan dosis 850 mg dua kali hari selama 6 bulan. Sebuah persiapan pelepasan berkelanjutan juga tersedia (Glucophage-XR; Bristol-Myers Squibb, New York, NY). Efek samping metformin terutama dari saluran gastrointestinal (GI) tercantum dalam Tabel 1, meskipun persiapan pelepasan berkelanjutan mungkin memiliki keseluruhan untuk menurunkan tingkat efek samping. Metformin adalah yang terbaik diminum pada waktu perut kosong. Para pelepasan berkelanjutan biasanya diambil pada saat makan malam. Untuk mengurangi kejadian efek samping gastrointestinal, direkomendasikan dosis metformin dimulai dari dosis rendah (misalnya, 250-500 mg / hari) dan kemudian secara bertahap bertambah selama jangka waktu 4-6 minggu. Hal ini adalah pengalaman kami dimana pasien yang tidak dapat mentolerir metformin karena efek sisi gastrointestinalnya dapat mengambil manfaat dari pemanjangan pengeluaran formulasi, meskipun diberikan dalam dosis yang dibagi. Karena metformin dapat menyebabkan malabsorpsi vitamin B12, pasien yang mengkonsumsi metformin harus dipantau untuk tanda dan gejala kekurangan vitamin B12 termasuk rasa baal, parestesia, makroglossia, kehilangan daya ingat, perubahan perilaku, dan anemia pernisiosa.(24) Meskipun yang menjadi perhatian adalah asidosis laktat, merupakan komplikasi yang jarang terjadi. Metformin tidak boleh diresepkan untuk wanita dengan insufisiensi ginjal, kongestif gagal jantung, atau sepsis,(34) atau diberikan untuk pasien dengan disfungsi hati atau riwayat konsumsi alkohol.(24) Metformin diindikasikan untuk pasien yang lebih tua 10 tahun lebih, dan persiapan berkelanjutan ditunjukkan pada mereka yang lebih tua 17 tahun. Metformin sebagai pengobatan untuk Sindrom Ovarium Polikistik berhubungan dengan subfertilitasMetformin, berat badan, dan kesuburan. Selama konseling prakonsepsi pasien obesitas dengan Sindrom Ovarium Polikistik, kehilangan berat badan adalah rekomendasi penting dengan tujuan untuk menurunan jumlah DM gestasional (GDM) dan komplikasi perinatal. Glueck dkk(35) melaporkan wanita dengan Sindrom Ovarium polikistik yang hamil, dan mengkonsumsi metformin memiliki kemungkinan lebih rendah berkembangnya DM gestasional. Sebuah studi informatif yang dirancang untuk mengevaluasi efek dari diet hipokalori yang dikombinasikan dengan penggunaan metformin selama 6 bulan (1700 mg / hari) vs diet hypokalori dan plasebo pada 20 wanita obesitas dengan Sindrom Ovarium Polikistik dan fenotip abdominal dan 20 wanita obesitas yang sebanding untuk usia dan pola distribusi lemak tubuh tetapi tanpa Sindrom Ovarium Polikistik.(36) Kombinasi metformin dan diet hipokalori yang menyebabkan penurunan berat badan dalam jumlah besar dan pada lemak perut, khususnya deposito viseral, dan penurunan lebih konsisten dalam serum insulin, testosteron, dan konsentrasi leptin pada wanita obesitas dengan Sindrom Ovarium Polikistik dan obesitas abdominal dibandingkan dengan subyek kontrol.Pertimbangan klinis1. Dalam praktek klinis, pendekatan follow-up pasien dengan monitoring berat badan mereka pada setiap kunjungan dan buku harian makanan akan membuat pasien termotivasi untuk mempertahankan penurunan berat badan dan penambahan metformin telah meningkatkan hiperinsulinemia mereka dan muncul untuk mengurangi nafsu makan mereka.Metformin untuk pengobatan dari subfertilitas Metformin memainkan perannya dalam meningkatkan induksi ovulasi pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik melalui berbagai cara, termasuk mengurangi tingkat insulin dan mengubah efek dari insulin pada biosintesis androgen ovarium, proliferasi sel teka, dan pertumbuhan endometrium. Juga, berpotensi melalui efek langsung, menghambat glukoneogenesis ovarium yang dengan demikian mengurangi produksi androgen ovarium.(37-39) Dalam menentukan parameter klinis sehingga dapat memprediksi pasien mana yang akan memiliki manfaat besar dari penggunaan metformin untuk induksi ovulasi, kadar insulin puasa dan glukosa ke rasio insulin tidak memprediksi respon ovulasi untuk metformin.(40) Dalam meta-analisis, metformin telah terbukti memiliki manfaat yang signifikan dalam menginduksi ovulasi pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik, tetapi ada bukti terbatas bahwa hal itu meningkatkan rata-rata kehamilan.(41) meta-analisis lain dari 17 percobaan kontrol secara acak (n = 1639 pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik ) dibandingkan metformin vs plasebo, dan Sitrat klomifen saja vs metformin plus Sitrat Klomifen.(42) Dalam pengumpulan estimasi data statistik, membandingkan metformin dengan plasebo, secara statistik metformin meningkatkan kemungkinan ovulasi (rasio odds [OR], 2,94), namun statistik tidak meningkatkan tingkat kehamilan klinis (OR, 1,56) atau angka kelahiran (OR, 0,44). Mengenai metformin ovulasi tampaknya menjadi lebih efektif pada wanita yang resisten non-sitrat klomifen.(42) Sebagai pilihan alternatif, metformin sendiri tidak seefektif seperti klomifen sitrat dalam pengobatan Sindrom Ovarium Polikistik pada wanita yang infertil. Dalam studi terbesar lebih dari 600 wanita dengan PCOS yang telah diterapi mencari kesuburan secara acak untuk pengobatan dengan metformin, sitrat klomifen, dan kombinasi metformin dengan Sitrat Klomifen (percobaan Kehamilan dengan Sindrom Ovarium Polikistik [PPCOS]), Legro dkk(41) melaporkan bahwa sitrat klomifen mengakibatkan secara signifikan kelahiran hidup lebih besar daripada metformin, 22,5% vs 7,2%. Dari catatan, beberapa kelahiran hanya dilihat dengan terapi Sitrat Klomifen (6,0% di CC kelompok, 0% pada kelompok metformin, dan 3,1% dalam terapi kombinasi kelompok). Dengan asumsi bahwa tujuan pengobatan infertilitas adalah untuk mencapai kehamilan tunggal, dapat dikatakan sitrat klomifen tidak cukup berhasil seperti yang disarankan dari data percobaan tersebut.(37)Kombinasi Metformin dengan Klomifen Sitrat untuk Pengobatan SubfertilitasMetformin telah disarankan untuk pengobatan infertilitas oligoovulatori Sindrom Ovarium polikistik, baik sendiri (lihat di atas), atau dalam kombinasi dengan pembatasan diet (lihat atas), klomifen sitrat, atau gonadotropin. Dalam percobaan kehamilan dengan Sindrom Ovarium Polikistik, Legro dkk(41) melaporkan bahwa hanya dengan metformin secara signifikan kurang sukses daripada penggunaan kombinasi klomifen sitrat dan metformin vs (tingkat kelahiran hidup 7,2% vs 26,8%) (Gambar 1). Namun, kombinasi dari klomifen sitrat dan metformin signifikan tidak jauh berbeda dari tingkat dari klomifen sitrat saja (lihat di atas). Peneliti lain telah mengkonfirmasi data ini lebih kecil, meskipun dengan studi secara acak.(43, 44) Dalam meta-analisis, kombinasi dari metformin dan klomifen sitrat secara signifikan meningkatkan ovulasi dan kehamilan, (OR 4,39 dan 2,67, masing-masing) ketika dibandingkan dengan klomifen sitrat saja. Namun, terapi kombinasi tidak meningkatkan kemungkinan kelahiran hidup (OR, 2,01). Hasilnya menyarankan terapi kombinasi (metformin ditambah klomifen sitrat) sebagai pengobatan pilihan dalam wanita yang resisten terhadap klomifen sitrat.(42) Berbeda penggunaannya dalam terapi pasien biasa, kemungkinan bahwa perempuan yang telah gagal berovulasi dengan klomifen sitrat ( contoh pada pasien yang resisten terhadap klomifen sitrat) dapat mengambil manfaat dari penambahan metformin. Meskipun alasan resistensi ovulasi untuk klomifen sitrat belum jelas teridentifikasi, dapat terbentuk hipotesa bahwa dengan terapi metformin akan menambah induksi dari ovulasi pada wanita yang resisten klomifen sitrat karena adanya perubahan androgen, gonadotropin, dan insulin, melalui mekanisme berbeda dari klomifen sitrat.(45) Hal ini masuk akal untuk berasumsi bahwa wanita yang resisten klomifen sitrat yang menerima metformin mengalami peningkatan respon menjadi klomifen sitrat sekunder dengan perubahan intrinsik mikro dari folikel yang disebabkan oleh efek dari metformin preterapi pada insulin dan jalur pertumbuhan faktor insulin (IGF)-I di sel granulosa.(46,47) Lebih khusus lagi, Tosca dkk(48) melaporkan bahwa di sel granulose sapi, metformin menurunkan steroidogenesis dan mitogen-diaktifkan protein kinase (MAPK) 3/MAPK1 fosforilasi melalui aktivasi AMPK.Dalam sebuah studi yang dilakukan oleh VanderMolen dkk,(45) perbaikan yang signifikan pada kedua ovulasi dan tingkat kehamilan yang diamati pada wanita yang resisten klomifen sitrat- Sindrom Ovarium Polikisti diobati dengan metformin saja. Peneliti lain juga mengamati telah peningkatan ovulasi atau kehamilan tingkat di pasien resisten klomifen sitrat diobati dengan kombinasi metformin dan klomifen sitrat vs plasebo dan klomifen sitrat,(49-51) Namun, semua studi ini kecil dan kurang kuat. Kurangnya data yang meyakinkan bahwa metformin meningkatkan angka kelahiran hidup, mungkin ada hasil dalam mencoba perawatan ini sebelum melanjutkan keperawatan yang lebih mahal dan terapi invasif, seperti Pengeboran Ovarium Laparoskopi (LOD) atau gonadotropin dosis rendah.(45) Kemampuan metformin mengembalikan tingkat responsif terhadap klomifen sitrat pada wanita obesitas dengan Sindrom Ovarium Polikistik, dan multiparitas yang rendah dan sindrom ovarium hiperstimulasi (OHSS), adalah tambahan manfaat potensi dari terapi metformin pada pasien yang resisten klomifen sitrat.(49)Pertimbangan klinis1. Pasien dengan resistensi insulin menginginkan kesuburan dalam beberapa tahun berikutnya mungkin dipertimbangkan untuk terapi metformin. Keinginan bijaksana untuk pembuahan, klomifen sitrat atau lainnya alternatif dapat dipertimbangkan.2. Kemungkinan dari kehamilan tunggal lebih tinggi ketika metformin ditambahkan dengan klomifen sitrat daripada hanya menggunakan klomifen sitrat saja.3. Metformin dapat digunakan sebagai tambahan pada wanita yang resisten klomifen sitrat, dan dapat dihentikan saat tes kehamilan positif.Metformin dan TZDMetformin dan Thiazolidinediones memodulasi sensitivitas insulin dan tingkat insulin melalui mekanisme, yang berbeda, adalah mungkin bahwa kombinasi obat-obat ini berpengaruh lebih besar pada ovulasi. Sayangnya, beberapa percobaan acak terkontrol telah dilakukan. Dalam sebuah uji coba secara acak, 25 wanita yang resisten klomifen sitrat dengan sindrom ovarium polikistik serta obesitas ringan (rata-rata indeks massa tubuh [BMI] 31 kg/m2) diobati dengan rosiglitazone ditambah klomifen sitrat atau metformin plusklomifen sitrat untuk 3 bulan. Rouzi dan Ardawai(52) mengamati tingkat ovulasi dengan kelompok rosiglitazone dan klomifen sitrat secara signifikan lebih tinggi dari kelompok metformin dan klomifen sitrat (64,3% vs 36,4%, masing-masing, P=0,035). Demikian juga, tingkat kehamilan lebih tinggi pada rosiglitazone dan kelompok klomifen sitrat daripada metformin dan kelompok klomifen sitrat, tetapi perbedaannya tidak mencapai statistik signifikan (50% vs 38,5%, masing-masing, p=58). Sebaliknya, Baillargeon dkk(53) secara acak 128 wanita Sindrom Ovarium Polikistik menggunakan metformin, rosiglitazone, dan kombinasi metformin dengan rosiglitazone selama 6 bulan. Penelitian ini mengamati tingginya tingkat ovulasi antara wanita yang diobati dengan metformin sendiri, atau metformin ditambah rosiglitazone, dibandingkan dengan rosiglitazone saja (Gambar2). Tidak ada perbedaan signifikan antara metformin saja dan metformin dengan rosiglitazone. Dari catatan, semua pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik termasuk di penelitian ini adalah obes dan memiliki toleransi glukosa normal (NGT) dan glukosa puasa normal dan stimulasi glukosa pada level insulin. Pertimbangan klinis1. Nilai dari menggabungkan metformin dengan Thiazolidinediones pada Sindrom Ovarium Polikistik bertujuan untuk konsepsi tidak didukung oleh data saat ini.. Diperlukan studi lebih lanjut.

Metformin, gonadotropin, dan siklus inseminasi intrauterin Banyak dokter harus memutuskan apakah konsumsi metformin dilanjutkan atau tidak selama siklus gonadotropin. Ada kekurangan data mengenai masalah umum yang dihadapi. Van Santbrink dkk(54) melaporkan bahwa metformin dalam penanganan resistensi insulin wanita anovulasi normogonadotropik mengakibatkan dalam normalisasi sistem endokrin dan menyebabkan perkembangan monofollikular selama stimulasi gonadotropin untuk induksi ovulasi. Yarali dkk(55) mengacak 32 pasien dengan metformin (1700 mg / d) atau plasebo selama 6 minggu. Rekombinasi terapi hormon stimulasi folikel (rFSH) yang diberi ke wanita-wanita yang tidak berovulasi dengan pemberian metformin (n=10) atau plasebo (n=15), dan metformin atau plasebo dilanjutkan. Secara keseluruhan, meskipun tingkat kehamilan lebih tinggi pada metformin terapi kombinasi rFSH dibandingkan dengan terapi plasebo ditambah terapi rFSH (31,3% vs 6,3%, masing-masing), perbedaan tidak mencapai angka signifikan. Pertimbangan klinis1. Dalam praktek klinis, pengelolaan rFSH dengan atau tanpa kelanjutan metformin tergantung pada derajat Resistensi Insulin. Yang sebenarnya dilihat dari tingkat insulin selama tes toleransi glukosa 2 jam (> 100) dapat membantu dalam hal pengambilan keputusan. 2. Akhirnya, jika metformin (1700 mg / hari) diberikan dalam hubungannya dengan rFSH, itu dihentikan jika tes kehamilan hasilnya positif. Percobaan terkontrol secara acak lainnya mengevaluasi penanganan sebelumnya dengan metformin dosis rendah dinaikan sedikit demi sedikit menggunakan protokol stimulasi gonadotropin pada 70 wanita obesitas dengan resistensi insulin Sindrom Ovarium polikistik dan hubungan baik atau inseminasi intrauterin (IUI) untuk 3 siklus kemudian.(56) Jumlah vial dari gonadotropin (P < .001) dan jumlah hari stimulasi (P < .001) yang digunakan adalah lebih tinggi pada kelompok metformin, dan akhir jumlah folikel dominan (P = .019) dan kadar estradiol puncak (P = .001) secara signifikan lebih rendah pada kelompok metformin dibandingkan dengan kelompok plasebo. Pada tingkat siklus monoovulatori secara signifikan lebih sering terjadi pada pasien yang diterapi dengan metformin vs plasebo (P= 85,9% vs 64,4%, P= 0,002, masing-masing). Namun, tidak ada perbedaan antara kelompok yang terdeteksi dalam ovulasi, terlambatnya siklus, kehamilan, aborsi, kelahiran hidup, kehamilan ganda, atau OHSS. Pertimbangan klinis 1. Tujuan pencapaian siklus monoovulatory adalah untuk menghindari kehamilan ganda dan OHSS yang dapat diambil dalam pertimbangan pasien dengan protokol gonadotropin, dengan atau tanpa metformin. Metformin dan fertilisasi in vitro Secara acak, studi double-blind placebo terkontrol, dilakukan pada 111 wanita Sindrom Ovarium Polikistik yang menjalani fertilisasi in vitro (IVF) / injeksi sperma intrasitoplasmik (ICSI), pengobatannya dengan menggunakan protocol agonis panjang gonadotropin-releasing hormone.(57) Subjek menerima baik metformin (850mg) atau plasebo dua kali sehari dari awal proses regulasi sampai hari pengumpulan oosit. Penelitian ini melaporkan penurunan signifikan kejadian OHSS yang berat pada kelompok metformin dibandingkan dengan kelompok plasebo (3,8% vs 20,4%, masing-masing, P = 0,023), tetapi tidak ada perbedaan tercatat dalam tingkat fertilisasi. Namun, tidak semua data yang mendukung bahkan efek menguntungkan metformin selama IVF pada pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik. Sebuah meta-analisis secara terkontrol dan acak mengevaluasi pemberian metformin bersamaan selama gonadotropin induksi ovulasi atau IVF wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik telah terbukti.(58) Delapan studi diikutsertakan, dan hasilnya tidak meyakinkan. Secara keseluruhan, efek metformin yang menguntungkan pemberian bersamaan selama induksi ovulasi gonadotropin dan atau siklus IVF masih belum jelas. Serupa dengan pasien yang menjalani rFSH dan siklus IUI, tingkat resistensi insulin mungkin menjadi faktor dalam memutuskan apakah metformin ditambahkan ke siklus rejimen sampai tes kehamilan. Chang dkk(59) menunjukkan bahwa tingkat insulin dan derajat fungsi beta sel (Sebagaimana diukur dengan penilaian homeostasis Model [HOMA] persentase beta-sel) tertinggi pada wanita oligoovulatori dengan Sindrom Ovarium Polikistik baik hirsutisme dan hiperandrogenemi, dibandingkan dengan pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik baik hiperandrogenemi atau hirsutisme saja. Dalam hal ini menganggap, peningkatan efektivitas yang besar (Didefinisikan sebagai penurunan luteinizing hormon [LH], estradiol, insulin, dan C-peptida) diamati pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang keduanya hiperandrogenik dan hiperinsulinemi.(60) Selain itu, Moghetti dkk(61) melakukan analisis regresi logistik dari karakteristik awal pada pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang menanggapi (yaitu, memiliki peningkatan frekuensi menstruasi; n 17) atau yang tidak menanggapi (N=14) dengan pengobatan metformin setelah menerima 1500 mg / hari untuk 11,0 + 1,3 bulan (percobaan terbuka; kisaran 4-26 bulan). Para peneliti mengamati bahwa tingginya plasma insulin, serum androstenedion yang rendah, dan kelainan menstruasi tidak berat adalah penilai keberhasilan pengobatan metformin. Pertimbangan klinis 1. Fenotipik pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik dapat berperan penting dalam menentukan pasien mana akan mendapatkan manfaat besar dari penambahan metformin ke rejimen gonadotropin

Metformin pada pengobatan Sindrom Ovarium Polikistik terkait infertilitas oligoovulatori: ringkasan.

Singkatnya, metformin saja tidak muncul menjadi terapi awal yang efektif untuk pengobatan infertilitas oligoovulatori pada Sindrom Ovarium Polikistik, setidaknya dibandingkan dengan induksi ovulasi klomifen sitrat; menetap, lebih efektif dibandingkan plasebo dan berhubungan dengan kehamilan ganda lebih rendah dan tingkat OHSS. Secara umum, metformin tidak boleh digunakan sebagai monoterapi pilihan. Namun, metformin dapat berperan penting terhadap pasien yang menginginkan perbaikan baik dalam fungsi metabolisme dan reproduksi, tapi yang tidak di jalur cepat untuk mendapatkan kehamilan, atau mereka yang benar-benar ingin menghindari kehamilan multipel, atau pada pasien yang tidak mentolerir klomifen sitrat (misalnya, perubahan mood sekunder, gangguan visual). Yang menarik, faktor genetik dapat memodulasi keefektivitasan metformin pada saat menginduksi ovulasi. Data percobaan kehamilan dengan Sindrom Ovarium Polikistik menunjukkan bahwa polimorfisme dari gen serin treonin kinase diekspresikan di dalam hepar, STK11 (sebelumnya dikenal sebagai LKB1), dikaitkan dengan penurunan ovulasi signifikan pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik diobati dengan metformin.(62) Metformin efektif dalam induksi ovulasi pada beberapa wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik dan resistensi klomifen sitrat. Apakah metformin berguna pada pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik dalam menjalani induksi ovulasi gonadotropin atau IVF, masih harus ditentukan; mungkin tingkat keparahan resistensi tercatat pada tes toleransi glukosa 2 jam 75-g dapat membantu dalam keputusan ini. Dalam perjanjian, Moll dkk(63) dilakukan metaanalisis meliputi 27 uji mengevaluasi mengenai keefektivitasan metformin pada wanita subfertile dengan Sindrom Ovarium Polikistik dengan hasil primer berupa angka kelahiran hidup. Prior memulai gonadotropin, kombinasi klomifen sitrat dengan metformin pada wanita yang resisten klomifen sitrat adalah pengobatan pilihan. Kombinasi ini biasanya membutuhkan dosis minimal metformin 1500 mg / hari. Atau, analisis ini menyimpulkan bahwa tidak ada bukti perbaikan dalam angka kelahiran hidup saat menambahkan metformin untuk LOD atau gonadotropin.Pertimbangan klinis1. Secara keseluruhan, harus diingat metformin merupakan agen yang bertindak sederhana, bekerja secara tidak langsung dalam meningkatkan ovulasi, dan yang diharapkan adalah obat ovulasi yang kuat untuk Sindrom Ovarium Polikistik.

Metformin, endometrium, dan perdarahan menstruasi

Para peneliti telah menemukan bahwa insulin yang berlebihan dapat merangsang pertumbuhan dan proliferasi endometrium.(64) Metformin memiliki dampak pada endometrium, secara hipotesis keduanya memiliki potensial untuk implantasi kehamilan yang sukses dan mengurangi risiko jangka panjang perlawanan dari proliferasi endometrium. Jakubowicz dkk(65,66) mengamati bahwa pengobatan metformin meningkatkan vaskularisasi uterus dan aliran darah pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik. Palomba dkk(67) mempelajari vaskularisasi uterus, ketebalan endometrium, dan pola endometrium pada 37 pasien dengan anovulatoir Sindrom Ovarium Polikistik diobati dengan metformin selama 6 bulan, dan dalam 30 subyek kontrol sesuai umur. Pada pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik, metformin yang diamati meningkatkan mayoritas parameter endometrium penerimaan, meskipun tidak meningkatkan ketebalan endometrium.Sebuah penelitian label terbuka secara acak dari metformin dan rosiglitazone pada 16 wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik terdiri dari 6 minggu periode pengamatan awal, 3 bulan periode pengobatan terapi tunggal (Rosiglitazone atau metformin), dan 3 bulan masa terapi gabungan. Peneliti mengamati bahwa histologi endometrium cenderung dapat kembali normal selama Program studi seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2.(68) Tiga hal yang ditunjukan histologi endometrium yang abnormal pada biopsi awal (Hiperplasia sederhana atau adenokarsinoma), 1) subjek histologi normal setelah 3 bulan terapi agen tunggal (Hiperplasia sederhana), dan tidak ada subjek histologi abnormal selama 6 bulan. Ketika memeriksa prevalensi hiperplasia endometrium sekretori ovulasi indikatif berdasarkan biopsi acak, peningkatan yang stabil dalam frekuensi histologi ini selama penelitian tentu saja diamati, meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan atau dalam 32 item histologis dinilai oleh kelompok pengobatan yang dicatat (Tabel 3). Secara keseluruhan, metformin muncul untuk memperbaiki penanda USG dari penerimaan endometrium dan histologi endometrium melalui: (1) fungsi ovulasi ditingkatkan; (2) mengurangi kemungkinan beredarnya tingkat insulin, dan (3) faktor lainnya ditentukan. Akibatnya, metformin memiliki potensi untuk mengurangi risiko terjadinya proliferasi endometrium, hiperplasia, atau karsinoma dengan meningkatkan fungsi ovulasi dan dengan mengurangi efek hiperinsulinemia pada endometrium. Namun, studi definitif masih kurang. Kami harus mencatat bahwa tidak jarang hal itu untuk memutuskan antara ovulasi respon dan frekuensi atau pengaturan penarikan perdarahan. Periodik pendarahan vagina timbul sebagai akibat dari penurunan estrogen dan progesteron pada akhir suatu ovulasi siklus pada pasien tidak hamil (yaitu, berdarah menstruasi). Atau, periodik(Meskipun tidak selalu teratur) perdarahan pervaginam juga dapat terjadi ketika sifat pertumbuhan endometrium diubah, melalui perubahan dalam sirkulasi hormon dan vaskularisasi uterus, seperti dijelaskan di atas. Banyak penelitian memeriksa efek metformin terhadap ovulasi fungsi telah melaporkan terutama pada frekuensi perdarahan vagina (diasumsikan menjadi aliran menstruasi) dan tidak pada tingkat fungsi ovulasi. Namun, dalam banyak pasien oligomenorhea dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang diobati dengan metformin terdapat keanehanan antara peningkatan perdarahan vagina periodik dan pengembangan fungsi ovulasi yang teratur. Sebagai contoh, Moghetti dkk(61) fungsi ovulasi dinilai oleh serum progesteron dalam fase luteal 39 siklus dalam 10 perempuan yang mengalami rutin menstruasi setelah pengobatan dengan metformin. Hanya 32 dari penilaian ini(79%), telah melakukan tingkat progesteron serum mengkonfirmasi tingkat ovulasi. Dengan demikian, periodisitas dan frekuensi perdarahan vagina pada pasien yang menerima metformin tidak dapat digunakan sebagai bukti perlindungan fungsi ovulasi atau endometrium.

Pertimbangan klinis1. Kehadiran ovulasi pada pasien yang telah diobati dengan metformin harus dikonfirmasikan melalui pengukuran fase luteal (Siklus hari 20-24) tingkat progesteron (Dengan tingkat umum di atas 3-4 ng / mL menunjukkan ovulasi sebelumnya). Metformin dan abortus Sejumlah penelitian observasional telah menyarankan bahwa metformin mengurangi risiko kehilangan kehamilan.(35,69,70) Namun, di Kehamilan dengan Sindrom Ovarium Polikistik percobaan prospektif acak, angka aborsi spontan yang serupa dalam semua 3 penanganan dan ada kecenderungan menuju tingkat yang lebih besar dari keguguran dalam kelompok metformin (40,0% pada kelompok metformin vs 25,8% di kelompok klomifen sitrat vs 30,0% pada klomifen sitrat ditambah metformin).(41) Atau, Moll dkk(43) secara acak 228 wanita Sindrom Ovarium Polikistik yang diterapi dengan metformin ditambah klomifen sitrat atau plasebo ditambah klomifen sitrat, tidak mengamati perbedaan dalam hilangnya angka kehamilan (11% vs 12%). Zain dkk(44) mengamati tidak ada perbedaan kehamilan di antara 115 pasiendengan Sindrom Ovarium Polikistik secara acak untuk menerima metformin (1500 mg / hari) (38 pasien), tambahan dosis klomifen sitrat (39 pasien), atau baik dalam kombinasi obat (38 pasien).Pertimbangan klinis1. Pada saat ini tidak ada data konklusif untuk mendukung efek yang menguntungkan dari metformin terhadap kehilangan kehamilan, meskipun kecenderungan tingkat keguguran lebih tinggi di percobaan kehamilan dengan Sindrom Ovarium Polikistik, yang digunakan untuke memperpanjang masa pelepasan metformin.Metformin digunakan selama kehamilan Penting bagi wanita yang hamil itu untuk mencata bahwa pioglitazone TZDs dan rosiglitazone diklasifikasikan sebagai kehamilan kategori C, yang terkait dengan retardasi pertumbuhan janin pada pertengahan akhir untuk kehamilan dalam studi hewan. Sebaliknya, metformin diklasifikasikan sebagai kehamilan kategori B.(71) Meskipun tidak ada data yang kontradiktif, keamanan dalam penggunaan metformin pada kehamilan belum telah diterbitkan. Sebuah meta-analisis dari 8 studi berfokus pada hasil kehamilan setelah penggunaan metformin pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang menyimpulkan bahwa tidak ada bukti peningkatan risiko untuk malformasi utama (95% interval, 0,15-1,60).(72) Ada kemungkinan bahwa penggunaan metformin selama kehamilan dapat mengurangi risiko DM gestasional dalam pengembangan dan komplikasi kehamilan lainnya yang berpotensi terkait dengan resistensi insulin (misalnya, kehamilan-diinduksi hipertensi). Dalam studi pengamatan prospektif dari 42 kehamilan pada 39 wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik, Glueck dkk(73) menyarankan bahwa metformin dalam kombinasi dengan diet terkontrol mengurangi kemungkinan tejadinya DM gestasional dan mencegah kelebihan androgen pada janin. Kovo dkk(74) mengevaluasi hasil neonatal dari 33 wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik dan 66 wanita sehat. Peneliti mengamati rata-rata secara signifikan lebih rendah persentasi berat lahir neonatus yang terekspose dengan metformin dalam rahim selama trimester pertama dibandingkan dengan persentase rata-rata berat lahir neonatus yang tidak terekspose metformin. Sebuah studi baru-baru ini mengevaluasi 126 bayi yang lahir dari 109 ibu dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang hamil dan terus mendapat metformin selama kehamilan.(75) Penelitian ini menyimpulkan bahwa: (1) metformin mengurangi risiko berkembangnya DM gestasional; (2) metformin tidak teratogenik; dan (3) metformin tidak mempengaruhi panjang lahir, berat lahir, pertumbuhan, atau perkembangan sosial motorik 18 bulan pertama kehidupan.(75) Singkatnya, ada sedikit data yang mengatakan metformin mungkin berbahaya selama kehamilan. Meskipun pengamatan dan data menunjukkan bahwa metformin mungkin bermanfaat pada kehamilan dan berpotensi mengurangi risiko GDM atau tekait komplikasi resistensi insulin pada kehamilan, saat ini, penggunaan metformin secara rutin selama kehamilan di pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik untuk mencegah morbiditas tidak dianjurkan. Bahkan, data definitif mengenai kelanjutan metformin selama kehamilan untuk wanita dengan Resistensi insulin kurang didokumentasikan.Pertimbangan klinis1. Meskipun observasi dan data yang ada menunjukkan bahwa metformin mungkin bermanfaat dalam kehamilan dalam berpotensi mengurangi risiko DM gestasional atau komplikasi kehamilan terkait resistensi insulin, saat ini, penggunaan rutin metformin selama kehamilan untuk pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik untuk mencegah morbiditas tidak dianjurkan.2. Saat ini, penghentian metformin pada hasil tes kehamilan positif adalah tindakan yang wajar. Efek metformin pada androgen dan hirsutisme Bukti yang ada mendukung keuntungan efek metformin terhadap hiperandrogenisme pada pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik.(25,41,76-78) Dalam sebuah studi yang membandingkan metformin (2.250 mg / hari) dengan flutamide (250 mg / hari) sebagai pengobatan untuk wanita muda obes dengan Sindrom Ovarium Polikistik, terjadi penurunan signifikan terstosteron bebas pada kedua penanganan.(79) Selain itu, perbandingan metformin (2250 mg / hari), rosiglitazone (4 mg / hari), dan kombinasi dari kedua obat, dengan plasebo pada wanita tidak obes, wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang tidak resisten terhadap insulin mengamati bahwa tingkat rata-rata pada serum testosteron bebas dalam mata pelajaran pada terapi secara signifikan lebih rendah dari tingkat ditemukan dalam pada plasebo (metformin:2,34 pg / mL, rosiglitazone: 3.06 pg / mL, dan kombinasi: 2,39 pg / mL vs 7.26 pg / mL untuk plasebo, P= .05).(53) Temuan ini menunjukkan bahwa 6 bulan pengobatan baik dengan metformin atau rosiglitazone dalam dosis yang dipelajari memperbaiki hiperandrogenemia di wanita obesitas dengan Sindrom Ovarium Polikistik. Sebaliknya, ketika Yilmaz dkk(80) membandingkan metformin (1700 mg / hari) dengan rosiglitazone (4 mg / hari) yang diberikan selama 12 minggu untuk kelompok non-obes dan pasien obesitas dengan Sindom Ovarium Polikistik, mereka mengamati penurunan testosteron, androstenedione, atau tingkat Status dehydroepiandrosterone (DHEAS) di 4 kelompok, walaupun hanya penurunan yang terjadi pada kelompok rosiglitazone secara statistik signifikan. Data terakhir, saat membandingkan efek dari metformin (2250 mg / hari) dan pioglitazone (30 mg / hari) yang diberikan secara acak selama 6 bulan pada 52 wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik, terjadi penurunan sebanyak 30% pada hirsutisme yang diamati pada kedua kelompok. Selain itu, kedua terapi menunjukkan penurunan signifikan testosteron bebas, androstenedion, dan LH.(81) Metformin dapat mengurangi terjadinya hirsutisme melalui perbaikan dari hyperandrogenemia mereka (Lihat di atas) dan mungkin mengurangi tingkat sirkulasi insulin. Androgen merangsang terminalisasi di kulit rambut dan pertumbuhan dari terminal rambut di daerah kulit yang sensitif terhadap efek dari steroid (misalnya, mereka menunjukkan cukup reseptor androgen, 17 --hidroksisteroid dehidrogenase, dan 5-reduktase, dan daerah dengan penurunan aktivitas aromatase). Selain daerah pubis dan aksila, sebuah efek androgen berlebihan di daerah-daerah yang dapat menyebabkan pertumbuhan rambut terminal berlebihan seperti pola laki-laki (misalnya, hirsutisme). Akhirnya, insulin juga bertindak sebagai faktor pertumbuhan anabolik dalam rambut,(82) hal ini memungkinkan terjadinya penekanan sirkulasi kadar insulinyang cukup untuk memperbaiki tingkat pertumbuhan rambut terminal. Sejumlah penelitian kecil, beberapa terkendali, yang lain tidak (Tabel 2), umumnya menunjukkan perbaikan yang sederhana pada pertumbuhan rambut.(36,61,83,84) Dua kecil, percobaan secara acak telah membandingkan efek metformin dengan kontrasepsi pil oral (OCP). Morin-Papunen dkk(85) mengacak 18 pasien untuk menerima metformin (1000 mg / hari selama 3 bulan, maka 2000 mg / hari selama 3 bulan tambahan) atau OCP (35 g etinil estradiol dan 2 mg cyproterone asetat), dan mengamati penurunan lebih besar dalam skor hirsutisme dengan OCP. Luque-Ramirez dkk(86) mengacak 34 pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik berturut-turut untuk pengobatan oral dengan metformin (1700 mg / hari) atau dengan OCP (35 g etinil estradiol ditambah 2 mg cyproterone asetat) selama 24 minggu. Mereka mengamati meskipun skor hirsutisme, serum kadar testosteron bebas, dan tingkat androstenedion yang menurun dengan pengobatan kelompok secara keseluruhan, sebagian besar hasil perbaikan menunjukkan penurunan yang diamati pada pasien yang diobati dengan OCP, yang ditandai penuurunan jauh lebih dari yang diamati dengan metformin. Atau, pada desain yang sama, Harborne dkk(87) mengacak 37 pasien untuk menerima OCP atau metformin (1500 mg / hari) selama 12 bulan. Mereka melaporkan penurunan yang lebih besar dalam skor hirsutisme dengan metformin dibandingkan OCP (-25% -5% vs, P= .01). Metformin saja jauh kurang efektif untuk pengobatan hirsutisme dibandingkan dengan terapi anti androgen. Gambineri dkk(88) melakukan, prospektif acak, uji coba placebo terkontrol dari 76 wanita obesitas dengan Sindrom Ovarium Polikistik.(88) Setelah 1 bulan diet, pasien dialokasikan untuk pengobatan dengan plasebo, metformin (1700 mg / hari), flutamide (500 mg / hari), atau metformin ditambah flutamide sebagai berikut 6 bulan hipocalorik, sambil terus diet. Pengobatan flutamide secara signifikan lebih efektif dari metformin untuk mengobati hirsutisme; terapi kombinasi dengan metformin tidak menambahkan manfaat lebih lanjut (Gambar 3).Pertimbangan klinis1. Meskipun metformin, seperti OCP, mungkin memiliki efek yang menguntungkan pada kelebihan pertumbuhan rambut, kedua agen memiliki efek relatif sederhana selama diperpanjang periode. Terapi antiandrogen, sendiri atau sebaiknya di kombinasi dengan penekanan androgen, adalah pilihan lini pertama pengobatan Sindrom Ovarium Polikistik terkait hirsutisme.Metformin dan pencegahan morbiditas metabolik pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik Metformin, hiperinsulinemia, dan IR Pada usia 30 tahun, 30-50% dari wanita obesitas dengan Sindrom Ovarium Polikistik mengembangkan toleransi glukosa insulin atau DM tipe 2. Ini adalah risiko 3 sampai 7-kali lipat lebih besar dari populasi usia sebanding.(89-91) Selain itu, banyak pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik menunjukkan konsistensi fitur dengan sindrome metabolik.(16) Penggunaan metformin pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik umumnya meningkatkan sensitifitas insulin(25,53,78-81,92) dan menurunkan berat badan dan BMI.(25,77,79,93) meta-analisis dari 13 studi, metformin meningkatkan insulin puasa, tekanan darah, dan tingkat Kolesterol LDL,(69) Mungkin sebagai akibat dari perubahan berat badan. Salpeter dkk(94) melakukan meta-analisis yang dikumpulkan dari hasil 31percobaan dengan 4570 peserta ditindaklanjuti untuk 8267 pasien-pertahun untuk menilai efek metformin terhadap risiko metabolik. Penelitian ini tidak mengamati perbedaan yang signifikan terhadap hasil antara Sindrom Ovarium Polikistik dan yang tidak menderita Sindrom Ovarium Polikistik secara individu, sayangnya tidak ada percobaan pemeriksaan efek metformin terhadap kejadian DM tipe 2. Dalam meta-analisis, wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik mengalami 5,3% penurunan BMI, berarti penurunan 2,6% dalam glukosa puasa, dan perbaikan 19,7% di Resistensi Insulin sebagaimana dinilai oleh HOMA (HOMA-IR). Insulin puasa menurun sebesar 5,7%, meskipun perbedaannya tidak mencapai signifikansi. Selain itu, HDL kolesterol meningkat rata-rata 9,4% sedangkan trigliserida menurun 11,9%. Hasil yang serupa besarnya untuk orang-orang non-Sindrom Ovarium Polikistik, kecuali pengukuran insulin puasa, yang non-Sindrom Ovarium Polikistik meningkat rata-rata 16,1%.Metformin muncul untuk menguntungkan orang dengan Sindrom Ovarium Polikistik terlepas dari berat badan mereka atau tingkat resistensi insulin.(25,80) Sebuah studi termasuk pasien non obes, kelebihan berat badan, dan obesitas pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik mengamati bahwa semua 3 kelompok pasien menunjukkan penurunan yang signifikan dalam insulin puasa dan HOMA-IR setelah 6 bulan pengobatan metformin, terlepas dari terapi resistensi insulin.(25) Selain itu, kelebihan berat badan dan kelompok obesitas menunjukkan penurunan luas di bawah kurva insulin (AUCinsulin) yang berrespon terhadap tantangan glukosa oral. Penyidik mempelajari berat badan normal wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang diamati dengan metformin yang secara signifikan meningkatkan sensitivitas insulin dan rasio AUCglukosa ke AUCinsulin dalam perbandingan baik penilaian dasar maupun terhadap kelompok plasebo.(92) Bahkan dalam penelitian yang dilakukan untuk memeriksa efek metformin pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik dengan berat badan normal dan sensitivitas insulin normal, penurunan yang signifikan dalam insulin puasa, AUCinsulin, dan HOMA-IR.(78)Pertimbangan klinis1. Wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik dan hiperinsulinemia, metformin meningkatkan level insulin puasa, tekanan darah, dan tingkat kolesterol LDL. Studi diperlukan untuk menentukan apakah ini mempengaruhi ke dalam peningkatan morbiditas dan mortalitas.Metformin vs TZDs atau OCPPerbandingan telah dibuat antara metformin dan obat lain untuk mengevaluasi derajat keberhasilan pada sensitivitas insulin. Metformin (2550 mg / hari) dibandingkan dengan pioglitazone (30 mg / hari).(81) Kedua obat ditingkatkan puasa tingkat insulin dan sensitivitas insulin comparably. Pioglitazone dikaitkan dengan peningkatan rasio pinggang-pinggul (WHR), berat badan, dan BMI. Ketika membandingkan rosiglitazone dengan metformin di kedua pasien kurus dan obesitas dengan Sindrom Ovarium Polikistik, kedua perawatan secara signifikanmenurunkan tingkat insulin puasa, Cpeptide meningkat, dan HOMA-IR.(80) Namun, rosiglitazone dalam penelitian menurunkan tingkat androgen yang lebih efektif dan keteraturan siklus menstruasi meningkat dengan penggunaan metformin. Peneliti lain membandingkan metformin dan rosiglitazone dengan kombinasi metformin ditambah rosiglitazone, dan mengamati sensitivitas insulin yang meningkat secara signifikan dengan metformin saja dan kombinasi metformin ditambah kelompok rosiglitazone, tapi tidak dengan kelompok rosiglitazone saja.(53) Meskipun OCP membantu gejala hiperandrogenik dan mengatur siklus menstruasi pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik, mereka mungkin memperburuk sensitivitas insulin.(95) Keadaan ini masih kontroversial. Dalam meta analisis, membandingkan 3 uji metformin vs OCP, 85,87,96 kadar insulin puasa secara signifikan lebih rendah pada pasien yang diobati dengan metformin sedangkan kadar insulin yang diperlakukan dengan OCP tidak berubah; tidak ada perbedaan dalam glukosa puasa antara 2 intervensi.(97) Ketika suatu perbandingan dari 2 percobaan(32,98) adalah dilakukan analisa kombinasi metformin-OCP vs OCP saja, insulin puasa menunjukkan tingkat yang tidak signifikan dalam mendukung kombinasi metformin-OCP.(97)Pertimbangan klinis1. Secara keseluruhan, data saat ini menunjukkan bahwa metformin efektif, jika tidak lebih, dari TZDs untuk pengobatan hiperinsulinisme di Sindrom Ovarium Polikistik, dan mungkin ada nilai tambahan pada pasien yang memakai OCP.Metformin dan risiko DM tipe 2 Metformin dapat memperlambat perjalanan DM tipe 2.(24) Sebagian besar data yang mendukung pernyataan ini muncul dari populasi penelitian yang mungkin mencakup wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik, tapi studi ini secara tidak spesifik mengidentifikasi subset ini. Percobaan pencegahan diabetes terdaftar 3234 subjek dengan IGT yang beresiko untuk DM tipe 2, dan secara acak mereka menggunakan metformin (1700 mg / hari), intervensi gaya hidup intensif, atau standar terapi / kontrol (yang desain asli memiliki 4 arm, terapi troglitazone, yang dihentikan setelah 18 bulan untuk muncul resiko sekunder disfungsi hepar.(99) Tindak lanjut untuk studi ini rata-rata adalah 2,8 tahun. Dibandingkan dengan kelompok terkontrol, subyek diobati dengan metformin menunjukkan penurunan 31% dalam risiko relatif untuk menghambat progresivitas DM 2, meskipun penurunan ini adalah yang terbesar dalam kelompok pasien yang diobati dengan intervensi gaya hidup intensif (-58%). Salah satu studi retrospektif wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang diobati dengan metformin untuk rata-rata 43 bulan menemukan bahwa metformin muncul untuk menunda atau mencegah pengembangan IGT dan DM tipe 2.(100) Penelitian ini menemukan penurunan 11-kali lipat dalam tingkat konversi tahunan dari NGT untuk IGT, dengan 55% dari pasien dengan IGT beralih ke NGT.Pertimbangan klinis1. Meskipun ada kemungkinan bahwa metformin akan mengurangi risiko DM tipe 2 khususnya di Sindrom Ovarium Polikistik, prospektif dan studi terkontrol belum dilakukan dalam hal ini khususnya penduduk untuk mengevaluasi jangka panjang manfaat metabolisme metformin dan efek berikutnya dalam penghentian obat.Metformin dan penurunan berat badan

Metformin telah disarankan penggunaannya untuk membantu menurunkan berat badan pada pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik. Tan dkk(25) menganalisis data dari 3 kelompok pasien dengan PCOS: (1) kurus, (2) kelebihan berat badan, dan (3) obesitas, dan menemukan bahwa penggunaan metformin secara signifikan terkait dengan penurunan berat badan dan BMI di kelompok kelebihan berat badan dan obesitas. Dalam suatu studi, penggunaan metformin diamati untuk menurunkan berat badan bahkan di wanita obes dengan Sindrom Ovarium Polikistik.(79) Peneliti lain mengamati penurunan yang signifikan di lingkar pinggang tetapi tidak ada perubahan berat badan pada subyek obesitas yang diobati dengan metformin.(101) Dalam studi lain, para peneliti mengamati bahwa metformin mengurangi nilai BMI pasien baik dengan atau tanpa resistensi insulin, tetapi tidak memiliki pengaruh pada WHR.(77) Sebaliknya, peneliti lainnya telah menyimpulkan bahwa metformin tidak berpengaruh pada BMI atau lingkar pinggang.(69) Perbedaan yang tampak adalah kehilangan berat badan belum dijelaskan. Ada kemungkinan bahwa perbedaan dalam penurunan berat badan setelah pengobatan dengan metformin tergantung dosis. Sebuah prospektif studi kohort dari 4 kelompok obesitasSindrom Ovarium Polikistik subyek pada 2 dosis yang berbeda dari metformin dianalisis: (1) obesitas dengan Sindrom Ovarium Polikistik pada 1500 mg / hari; (2) obesitas non-Sindrom Ovarium Polikistik pada 1500 mg / hari, (3) obesitas Sindrom Ovarium Polikistik pada 2550 mg / hari; dan (4) obesitas non-Sindrom Ovarium Polikistik pada 2550 mg/day.(93) Meskipun semua pasien yang menerima pengobatan metformin 8 bulan menunjukkan pengurangan berat dan BMI signifikan, hanya wanita obesitas dengan Sindrom Ovarium Polikistik menanggapi metformin dengan dosis dependent, dengan berat yang jelas lebih besar pada dosis yang lebih tinggi. Morbiditas wanita obesitas menunjukkan tingkat penurunan berat badan serupa pada kedua dosis metformin, dan jumlah penurunan berat badan yang sama yang diamati pada kelompok obesitas pada dosis metformin yang lebih tinggi. Penggunaan metformin dalam kombinasi dengan pembatasan diet untuk menurunkan berat badan juga telah diteliti. Sebuah meta-analisis dari 3 percobaan(85,87,96) meninjau efek dari metformin vs OCP (35 estradiol etinil g dikombinasikan dengan siproteron asetat 2 mg) mengamati tidak perbedaa BMI atau WHR antara 2 pengobatan.(97) Sebuah percobaan membandingkan 6 bulan OCP (etinil estradiol 35 g dikombinasikan dengan 250 g norgestimat dalam rejimen siklus dari 21 hari pil aktif diikuti oleh 7-hari pil bebas interval) saja vs OCP gabungan dengan metformin (1500 mg / hari) juga melaporkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam berat badan.(32) Akhirnya, meta-analisis dari 2 studi menyelidiki OCP saja vsOCP yang dikombinasikan dengan metformin(32,98) terungkap ada perbedaan BMI di antara kedua kelompok.(97)Pertimbangan klinis1. Data ini menunjukkan efek dari metformin pada berat badan minimal, dan pasien harus disarankan bahwa agen ini tidak boleh digunakan semata-mata untuk tujuan pengurangan berat badan.Metformin dan risiko kardiovaskular

Karena sindrom metabolik dan resistensi insulin meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular (CVD), penting untuk mempertimbangkan resisten insulin dan kesehatan jangka panjang ketika memilih pengobatan medis pada wanita kelebihan berat badan dengan Sindrom Ovarium Polikistik.(102) Awalnya, banyak pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik memiliki beberapa derajat dislipidemia. Biasanya, ini dapat mencakup dalam mengurangi tingkat kolesterol HDL dan secara sederhana meningkatkan tingkat kolesterol LDL, trigliserida, dan jumlah kolesterol.(103) Dalam meta-analisis dari 2 studi(87,104) membandingkan metformin dengan terapi OCP, tidak ada perbedaan secara total, HDL, LDL kolesterol telah diamati. Namun, dibandingkan dengan terapi OCP, metformin tidak memberikan hasil kadar trigliserida lebih rendah secara signifikan.(97) Peneliti lainnya mempelajari wanita berat badan normal dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang dengan penggunaan metformin secara signifikan meningkatkan kadar LDL kolesterol mereka bila dibandingkan dengan tingkat dasar dan dengan kelompok plasebo.(92) Metformin telah terbukti meningkatkan fungsi endotel, yang diukur oleh vasodilatasi arteri brakialis flow-mediated.(105) Metformin juga dilaporkan untuk meningkatkan mikrovaskuler fungsi koroner dan aliran koroner.(106) Satu kelompok peneliti dievaluasi serumtingkat molekul adhesi selularnya (CAM), yang mencerminkan tingkat peradangan kronis yang rendah dan memiliki keterkaitan dengan beberapa tingkatan resistensi insulin.(107) Mereka menemukan bahwa wanita dengan resistensi insulin (n= 62) dibandingkan dengan subyek kontrol (N=45) Memiliki tingkat lebih tinggi secara bermakna sensitivitas tinggi C-reactive protein (CRP), larut intraseluler CAM-1, dan larut endotel molekul-adhesi leukosit 1 (SE-selectin). Larut vaskular CAM (sVCAM) -1 tidak berbeda antara 2 kelompok. Pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik, dasar tingkat sensitivitas tinggi CRP dan sVCAM-1 tingkat secara signifikan dikurangi dengan mengambil dosis metformin (1700 mg / hari) selama 6 bulan. Pada wanita gemuk dengan Sindrom Ovarium Polikistik, metformin saja mengurangi tingkat sirkulasi CRP.(108) Namun, dalam kombinasi dengan OCP yang mengandung etinilestradiol dan siproteron asetat, pengurangan terlihat dalam PRK yang dilemahkan. Singkatnya, beberapa, tetapi tidak semua studi telah menunjukkan bahwa metformin menurunkan parameter yang terlibat sebagai faktor risiko kardiovaskular pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik. Dalam hal tertentu, manfaat dapat dilihat dalam profil aterogenik, termasuk penanda subklinis peradangan, dislipidemia, dan resistensi insulin. Peningkatan fungsi endotel, fungsi koroner mikrovaskuler, dan laju aliran koroner juga dapat dilihat di samping untuk kepentingan keseluruhan penurunan total berat badan. Menyimpang dari perbaikan diamati dalam terapi CVD sekunder dengan metformin pada wanita dengan SIndrom Ovarium Polikistik, konklusif dan studi prospektif jangka panjang belum dilakukan. Sebuah pernyataan baru-baru ini dari kelebihan dari androgen dan Sindrom Ovarium Polikistik, masyarakat merekomendasikan bahwa wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik, terlepas dari berat badan, diuji skrining untuk IGT atau DM tipe 2 dengan tes toleransi glukosa oral pada awal merekapresentasi dan setiap 2 tahun sesudahnya.(109) Namun, pernyataan ini mencatat bahwa penggunaan metformin untuk mengobati atau mencegah perkembangan IGT bisa dipertimbangkan tetapi tidak boleh digunakan pada saat ini, serta secara acak terkontrol menunjukkan keberhasilan belum dilakukan.Pertimbangan klinis1. Peradangan kronis subklinis pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik dapat diperbaiki dengan terapi metformin, namun ada kontroversi mengenai apakah efek-efek ini tahan lama. Kesimpulan: pertimbangan klinis untuk terapi metformin. Metformin merupakan agen yang bertindak secara tidak langsung dan sederhana untuk meningkatkan ovulasi dan mengurangi metabolik komplikasi jangka panjang. Pengelolaan sindrom metabolik pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik harus meliputi kontrol tekanan darah yang ketat, penurunan berat badan, diet modifikasi, dan mungkin penggunaan agen untuk modifikasi lipid. Metformin mengurangi beredar tanda-tanda banyak aterosklerosis dan peradangan kronis subklinis, menunjukkan bahwa hal itu mungkin bermanfaat dalam mengurangi risiko jangka panjang DM tipe 2 dan CVD pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik, meskipun studi jangka panjang masih kurang. Pada saat ini, penggunaan TZDs dalam reproduksi-wanita baya dengan Sindrom Ovarium Polikistik tidak rutin dianjurkan.

Kehamilan yang dicapai pada metformin lebih cenderung tunggal dan membawa lebih sedikit risiko OHSS. Mungkin ada peran metformin pada wanita dengan Sindrom Ovarium Polikistik yang resisten klomifen sitrat. Periodik perdarahan jalan lahir meningkat pada banyak pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik, tapi ini tidak menjamin bahwa semua episode perdarahan dari hasil ovulasi suatu siklus. Selain itu, tidak ada data yang jelas untuk menunjukkan bahwa metformin mengakibatkan keguguran atau meningkatkan hasil kehamilan dalam Sindrom Ovarium Polikistik, dan saat ini direkomendasikan bahwa metformin dapat dihentikan dengan kehamilan hasil tes positif pertama, kecuali ada indikasi medis yang lain (misalnya, DM tipe 2) untuk melanjutkan terapi. fitur fenotipik pasien dengan Sindrom Ovarium Polikistik dapat memainkan peranan penting dalam menentukan mana pasien akan manfaat besar dari penambahan metformin (Tabel 3).

Use of metformin in polycystic ovary syndrome Page 1