HIPOTIROID KONGENITAL

1. Pendahuluan

Hipotiroid kongenital (HK) masih merupakan salah satu penyebab tersering

retardasi mental yang dapat dicegah. Kelainan ini disebabkan oleh kurang atau

tidak adanya hormon tiroid sejak dalam kandungan. Hipotiroid kongenital yang

tidak diobati sejak dini dapat mengakibatkan retardasi mental berat. Hormon

tiroid sudah diproduksi dan diperlukan oleh janin sejak usia kehamilan 12

minggu. Hormon tiroid mempengaruhi metabolisme sel di seluruh tubuh sehingga

berperan penting pada pertumbuhan dan perkembangan anak.6

Hipotiroidisme kongenital atau kretinisme dapat diakibatkan oleh

kekurangan produksi hormon tiroid atau defek pada reseptornya yang nampak

sejak lahir. Apabila gejala muncul setelah periode fungsi tiroid terlihat normal,

kelainan tersebut merupakan kelainan didapat yang sebenarnya atau hanya

nampak demikian sebagai sinonim hipotiroidisme kongenital tetapi seharusnya

dihindari.7

Hipotiroidisme kongenital terjadi pada sekitar 1:2.000 sampai 1:4.000 bayi

baru lahir. Manifestasi klinis sering samar atau tidak muncul pada saat lahir. Hal

ini kemungkinan disebabkan oleh perpindahan (passage) secara transplasenta dari

beberapa hormon tiroid maternal, meskipun banyak bayi memiliki produksi

tiroidnya sendiri.1

HK diklasifikasikan ke dalam bentuk permanen dan transien, yang

selanjutnya dapat dibagi menjadi etiologi primer, sekunder atau perifer.1

2. Embriologi

Kelenjar tiroid janin berasal dari endoderm foregut yang kemudian

bermigrasi ke inferior sampai ke daerah kartilago tiroid. Segala sesuatu yang

terjadi selama proses migrasi ini dapat menyebabkan terjadinya tiroid ektopik.

Pada usia 7 minggu, kelenjar tiroid sudah terdiri dari 2 lobus.6

1

Gambar 1. Perkembangan Kelenjar Tiroid

Gambar 2. Anatomi Kelenjar tiroid

2

Thyrotropin Releasing Hormon (TRH) mulai terdapat dalam neuron pada

usia 4 minggu sedangkan Tiroid Stimulating Hormon (TSH) mulai dihasilkan

oleh hipofisis pada usia 9 minggu, dan dapat dideteksi dalam sirkulasi pada usia

11 sampai 12 minggu. Kadar TSH dalam darah mulai meningkat pada usia 12

minggu sampai aterm. Pada usia 4 minggu, janin mulai mensintesis tiroglobulin.

Aktivitas tiroid mulai tampak pada usia 8 minggu kehamilan. Pada usia

kehamilan 8 sampai 10 minggu, janin dapat melakukan ambilan (trapping)

iodium dan pada usia 12 minggu dapat memproduksi T4 yang secara bertahap

kadarnya terus meningkat sampai mencapai usia 36 minggu. Produksi TRH oleh

hipotalamus dan TSH oleh hipofisis terjadi dalam waktu yang bersamaan, tetapi

integrasi dan fungsi aksis hipotalamus-hipofisis-tiroid dengan mekanisme umpan

baliknya belum terjadi sampai trimester kedua kehamilan.6

Sebelum memasuki trimester kedua kehamilan, perkembangan normal janin

sangat bergantung pada hormon tiroid ibu. Kira-kira sepertiga kadar T4 ibu dapat

melewati plasenta dan masuk ke janin. Apabila ibu hamil mengalami kelainan

tiroid atau mendapatkan pengobatan anti tiroid, misalnya penyakit Grave’s maka,

obat anti tiroid juga melewati plasenta sehingga janin beresiko mengalami

hipotiroid.6

Sesudah bayi lahir terjadi kenaikan TSH mendadak yang menyebabkan

peningkatan kadar T3 dan T4 yang kemudian secara perlahan-lahan menurun

dalam 4 minggu pertama kehidupan bayi. Pada bayi prematur kadar T4 saat lahir

rendah kemudian meningkat mencapai kadar bayi aterm dalam usia 6 minggu.

Semua tahap yang melibatkan sintesis hormon tiroid termasuk trapping, oksidasi,

organifikasi, coupling dan sekresinya berada di bawah pengaruh TSH.6

3. Anatomi dan Fisiologi

a. Pertimbangan umum

Kelenjar tiroid memiliki dua buah lobus yang satu dengan lainnya

dihubungkan dengan itsmus yang tipis dibawah kartilago krikoidea di leher.

3

Secara embriologis kelenjar tiroid berasal dari evaginasi epitel faring yang

membawa pula sel-sel dari kantung faring lateral. Evaginasi ini berjalan

kebawah dari pangkal lidah menuju leher hingga mencapai letak anatominya

yang terakhir. Sepanjang perjalanan kebawah ini sebagian jaringan tiroid

dapat tertinggal, membentuk kista triloglosus, nodula atau lobus piramidalis

tiroid.3

Kelenjar tiroid, terletak tepat dibawah laring pada kedua sisi dan sebelah

anterior trakea, merupakan salah satu kelenjar endokrin terbesar, normalnya

memiliki berat 15 sampai 20 gram pada orang dewasa. Tiroid menyekresikan

dua macam hormon utama, yakni tiroksin (T4) dan triiodotironin (T3). Kedua

hormon ini sangat meningkatkan kecepatan metabolisme tubuh. Kekurangan

total sekresi tiroid biasanya menyebabkan penurunan kecepatan metabolisme

basal kira-kira 40 sampai 50 persen dibawah normal, dan bila kelebihan

sekresi tiroid sangat hebat dapat meningkatkan kecepatan metabolisme basal

sampai setinggi 60 sampai 100 persen diatas normal. Sekresi kelenjar tiroid

terutama diatur oleh thyroid stimulating hormone (TSH) yang disekresi oleh

kelenjar hipofisis anterior. Kelenjar tiroid juga mennyekresikan kalsitonin,

hormon yang penting bagi metabolisme kalsium.4

Dipandang dari sudut histologis, kelenjar ini terdiri dari nodula-nodula

yang tersusun dari folikel-folikel kecil yang dipisahkan satu dengan lainnya

oleh suatu jaringan ikat. Folikel-folikel tiroid dibatasi oleh epitel kubus dan

lumennya terisi oleh koloid. Sel-sel epitel folikel merupakan tempat sintesis

hormon tirod dan mengaktifkan pelepasannya kedalam sirkulasi. Zat koloid

triloglobulin ,merupakan tempat hormon tiroid disintesis dan pada akhirnya

disimpan. Dua hormon tiroid utama yang diproduksi oleh folikel-folikel

adalah tiroksin dan triiodotironin. Sel penyekresi hormon lain dalam kelenjar

tiroid yaitu sel parafolikuler atau sel C yang terdapat pada dasar folikel dan

berhubungan dengan membrane folikel. Sel-sel ini berasal dari badan

4

ultimobrankial embriologis dan menyekresi kalsitonin, suatu hormon yang

dapat merendahkan kadar kalsium serum dan dengan demikian ikut berperan

dalam pengaturan hemoestasis kalsium. Hormon-hormon folikel tiroid berasal

dari iodinasi residu tirosit dalam tiroglobulin. Tiroksin (T4) mengandung

empat atom yodium dan triyodotironin (T3) mengandung tiga atom yodium. T4

disekresi dalam jumlah lebih banyak dibandingkan dengan T3, tetapi apabila

dibandingkan milligram per milligram, T3 merupakan hormon yang lebih aktif

daripada T4.3

b. Biosintesis dan Metabolisme Hormon-Hormon Tiroid

Kira-kira 93 persen hormon-hormon aktif metabolisme yang

disekresikan oleh kelenjar tiroid adalah tiroksin dan 7 persen adalah

triiodotironin. Akan tetapi, hampir semua tiroksin akhirnya akan diubah

menjadi triiodotironin didalam jaringan, sehingga secara fungsional keduanya

bersifat penting. Secara kualitatif, fungsi kedua hormon sama, tetapi

keduannya berbeda dalam kecepatan dan intensitas kerjanya. Triiodotironin

kira-kira empat kali lebih kuat daripada tiroksin, namun jumlahnya didalam

darah jauh lebih sedikit dan keberadaannya didalam darah jauh lebih singkat

daripada tiroksin.4

5

Biosintesis hormon tiroid merupakan suatu urutan langkah-langkah

proses yang diatur oleh enzim-enzim tertentu. Langkah-langkah tersebut

adalah : (1) penangkapan iodida; (2) oksidasi iodida menjadi iodium; (3)

organifikasi iodium menjadi monoiodotirosin dan diiodotirosin ; (4) proses

penggabungan prekursor yang teriodinasi; (5) penyimpanan; dan (6)

pelepasan hormon. Penangkapan iodida oleh sel-sel folikel tiroid merupakan

suatu proses aktif dan membutuhkan energi. Energi ini didapatkan dari

metabolisme oksidatif dalam kelenjar. Iodida yang tersedia untuk tiroid

berasal dari iodida dalam makanan atau air, atau yang dilepaskan pada

deiodinasi hormon tiroid atau bahan-bahan yang mengalami deiodinasi. Tiroid

mengambil dan mengonsentrasikan iodida 20 hingga 30 kali kadarnya dalam

plasma. Iodida diubah menjadi iodium, dikatalis oleh enzim iodida

peroksidase. Iodium kemudian digabungkan dengan molekul tirosin, yaitu

proses yang dijelaskan sebagai organifikasi iodium. Proses ini terjadi pada

interfase sel koloid. Senyawa yang terbentuk, monoiodotirosin dan

diiodotirosin kemudian digabungkan sebagai berikut: dua molekul

diiodotirosin membentuk tiroksin (T4), satu molekul diiodotirosin dan satu

molekul monoyodotirosin membentuk triyodotirosin (T3). Penggabungan

senyawa-senyawa ini dan penyimpanan hormon yang dihasilkan berlangsung

dalam tiroglobulin. Pelepasan hormon dari tempat penyimpanan terjadi

dengan masuknya tetes-tetes koloid kedalam sel-sel folikel dengan proses

yang disebut pinositosis. Didalam sel-sel inti tiroglobulin dihodrolisis dan

hormon dilepaskan kedlama sirkulasi. Berbagai langkah yang dijelaskan

tersebut dirangsang oleh tirotropin (thyroid stimulating hormon [TSH]).3

6

Hormon tiroid yang bersirkulasi dalam plasma terikat pada protein

plasma: (1) globulin pengikat tiroksin (TBG), (2) prealbumin pengikat

tiroksin (TBPA), (3) albumin pengikat tiroksin (TBA). Kebanyakan hormon

dalam sirkulasi terikat pada protein-protein tersebut dan hanya sebagian kecil

saja (< 0,05 %) berada dalam bentuk bebas. Hormon yang terikat dan bebas

berada dalam keadaan keseimbangan yang reversible. Hormon yang bebas

merupakan fraksi yang aktif secara metabolik, sedangkan fraksi yang lebih

banyak dan terikat pada protein tidak dapat mencapai jaringan sasaran. Dari

ketiga protein pengikat tiroksin, TBG mengikat tiroksin yang paling spesifik.

Selain itu, tiroksin mempunyai afinitas yang lebih besar terhadap protein

pengikat ini dibandingkan dengan triyodotironin. Akibatnya triiodotironin

lebih mudah berpindah ke jaringan sasaran. Faktor ini yang merupakan alasan

mengapa aktifitas metabolik triiodotironin lebih besar.3

Hormon-hormon tiroid diubah secara kimia sebelum diekskresi.

Perubahan yang penting adalah deiodinasi yang bertanggung jawab atas

ekskresi 70% hormon yang diseksresi. 30% lainnya hilang dalam hilang

7

dalam feses melalui eksresi empedu sebagai glukuronida atau persenyawaan

sulfat. Akibat deiodinasi, 80% T4 dapat diubah menjadi 3,5,3’-triiodotironin,

sedangkan 20% sisanya diubah menjadi reverse 3,3’,5’-triiodotironin (rT3)

yang merupakan hormon metabolik yang tidak aktif.3

Fungsi tiroid dikontrol oleh hormon glikoprotein hipofisis hormon TSH,

yang diatur pula oleh thyroid releasing hormon (TRH), suatu neurohormon

hypothalamus. Tiroksin menunjukkan pengaturan timbal balik negatif dari

sekresi TSH dengan bekerja langsung pada tirotropin hipofisis.3

Beberapa obat dan keadaan dapat mengubah sintesis, pelepasan dan

metabolisme hormon tiroid. Obat-obat seperti perklorat dan tiosinat dapat

menghambat tiroksin. Sebagai akibatnya, menyebabkan penurunan kadar

tiroksin dan melalui rangsangan timbal balik negatif, meningkatkan

pelepasan TSH oleh kelenjar hipofisis. Keadaan ini megakibatkan pembesaran

kelenjar tiroid dan timbulnya goiter. Karena itu, obat-obat ini dikatakan

sebagai goitrogen. Obat-obat lain seperti derivate tiourea dan

merkaptoimidazol, dapat digunakan sebagai obat-obat antitiroid karena dapat

menghambat oksidasi awal iodida, perubahan monoiodotirosin menjadi

diiodotirosin, atau penggabungan yodotirosin menjadi iodotironin. Obat-obat

ini berguna untuk pengobatan keadan-keadaan kelebihan sekresi hormon

tiroid. Iodium yang diberikan secara cepat dan dalam jumlah banyak dapat

menghambat reaksi pengikatan organik dan reaksi penggabungan.

Penggunaan iodium dosis besar secara kontinyu dapat mengakibatkan

timbulnya goiter dan hipertiroidisme. Akhirnya, obat-obat seperti litium

karbonat dan glukokortikoid dapat menghambat pelepasan hormon tiroid.3

Perubahan konsentrasi TBG juga dapat menyebabkan perubahan kadar

tiroksin total dalam sirkulasi. Peningkatan TBG, seperti pada kehamilan,

pemakaian pil kontrasepsi, hepatitis, sirosis primer kandung empedu, dan

karsinoma hepatoseluler dapat mengakibatkan peningkatan kadar tiroksin

8

yang terikat pada protein. Sebaliknya, penurunan TBG, misalnya pada

penyakit hati kronik, penyakit sistemik yang berat, sindrom nefrotik,

pemberian glukokortikoid dosis tinggi, androgen dan steroid anabolic dapat

menyebabkan penurunan kadar tiroksin yang terikat pada protein yang

beredar.3

Perubahan nutrisi seperti yang terlihat pada waktu puasa atau pada

waktu diet tanpa karbohidrat dan protein, dapat juga menurunkan jumlah

tiroksin yang teryodinasi menjadi triyodotironin (T3), dan meningkatkan

jumlah tiroksin yang diubah menjadi reverse triiodotironin (rT3) yang secara

metabolik kurang aktif. Perubahan deiodinasi agaknya merupakan mekanisme

penyimpanan bahan bakar pada keadaan kekurangan makanan.3

c. Fungsi Fisiologis Hormon Tiroid

Hormon tiroid meningkatkan transkripsi sejumlah besar gen

Efek yang umum dari hormon tiroid adalah untuk mengaktifkan

transkripsi inti sejumlah besar gen. Oleh karena itu, sesungguhnya

disemua sel tubuh, sejumlah besar enzim protein, protein structural,

protein transpor, dan zat lainnya akan disintesis. Hasil akhirnya adalah

peningkatan menyeluruh aktivitas fungsional di seluruh tubuh.4

Kebanyakan Tiroksin yang Disekresi oleh Tiroid Dikonveri Menjadi

Triiodotironin. Sebelum bekerja pada gen untuk meningkatkan

transkripsi genetik, satu ion iodium dipindahkan dari hampir semua

tiroksin, sehingga membentuk triiodotironin. Reseptor hormon tiroid

intrasel mempunyai afinitas yang sangat tinggi terhadap triiodotironin.

Akibatnya, lebih dari 90% molekul hormon tiroid yang akan berikatan

dengan reseptor adalah triiodotironin.4

Hormon Tiroid Mengaktivasi Reseptor Inti Sel. Reseptor-reseptor

hormon tiroid melekat pada untaian genetik DNA atau terletak berdekatan

dengan rantai genetik DNA. Reseptor hormon tiroid biasanya membentuk

9

heterodimer dengan reseptor retinoid X(RXR) pada elemen respons

hormon tiroid yang spesifik pada DNA. Saat berikatan dengan hormon

tiroid, reseptor menjadi aktif dan mengawali proses transkripsi. Kemudian

dibentuk sejumlah besar tipe RNA messenger yang berbeda, yang

kemudian dalam beberapa menit atau beberapa jam diikuti dengan

transkripsi RNA pada ribosom sitoplasma untuk membentuk ratusan tipe

protein yang baru. Akan tetapi, tidak semua protein meningkat dengan

persentase yang sama-beberapa protein hanya sedikit dan yang lain

sedikitnya sebesar 6 kali lipat. Diyakini bahwa sebagian besar kerja

hormon tiroid dihasilkan dari fungsi enzimatik dan fungsi lain dari protein

yang baru ini.4

Hormon Tiroid Meningkatkan Aktivitas Metabolik Selular

Hormon tiroid meningkatkan aktivitas metabolisme hampir seluruh

jaringan tubuh. Bila sekresi hormon ini banyak sekali, maka kecepatan

metabolisme basal meningkat sampai setinggi 60 sampai 100 persen diatas

nilai normal. Kecepatan penggunaan makanan sebagai energi juga sangat

meningkat. Walaupun kecepatan sintesis protein pada saat itu juga

meningkat, pada saat yang sama, kecepatan katabolisme protein juga

meningkat. Pada orang muda kecepatan pertumbuhan sangat dipercepat.

Proses mental menjadi tereksitasi, dan aktivitas banyak kelenjar endokrin

lainnya sering kali juga meningkat.4

Hormon Tiroid Meningkatkan Jumlah dan Aktivitas Sel

Mitokondria. Bila seekor binatang diberi baik tiroksin ataupun

triiodotironin, maka ukuran ataupun jumlah mitokondria disebagian besar

sel tubuh binatanag tersebut akan meningkat. Lebih lanjut, seluruh daerah

permukaan membrane mitikondria hampir berbanding langsung dengan

peningkatan laju metabolisme seluruh sel binatang.oleh karena itu, salah

satu fungsi tiroksin yang utama adalah meningkatkan jumlah dan aktivitas

10

mitokondria, yang selanjutnya meningkatkan kecepatan pembentukan

adenosine trifosfat (ATP) untuk membangkitkan fungsi selular. Akan

tetapi, peningkatan jumlah dan aktivitas mitokondria dapat merupakan

hasil dari peningkatan aktivitas sel serta sebagai penyebab peningkatan

aktivitas sel tersebut.4

Hormon Tiroid Meningkatkan Transpor Aktif Ion-Ion Melalui

Membran Sel. Salah satu enzim yang aktivitasnya meningkat sebagai

respons terhadap hormon tiroid adalah Na+-K+-ATPase ini selanjutnya

meningkatkan kecepatan transport baik ion natrium maupun kalium

melalui membrane sel dibeberapa jaringan. Karena proses ini

mempergunakan energi dan meningkatkan jumlah panas yang dibentuk

didalam tubuh, telah diduga bahwa proses ini mungkin merupakan salah

satu mekanisme peningkatan kecepatan metabolisme tubuh oleh hormon

tiroid. Sesungguhnya, hormon tiroid juga menyebabkan membrane sel dari

sebagian besar sel menjadi mudah dilewati oleh ion natrium, yang

selanjutnya akan mengaktifkan pompa natrium dan lebih jauh lagi

meningkatkan pembentukan panas.4

Efek hormon tiroid pada pertumbuhan

Hormon tiroid mempunyai efek yang umum dan efek yang spesifik

terhadap pertumbuhan. Contohnya, sebenarnya sudah sejak lama diketahui

bahwa hormon tiroid berguna untuk menimbulkan perubahan

metamorphosis kecebong menjadi katak.4

Pada manusia, efek hormon tiroid terhadap pertumbuhan lebih nyata

terutama pada masa pertumbuhan anak-anak. Pada pasien hipotiroidisme,

kecepatan pertumbuhan menjadi sangat tertinggal. Pada pasien

hipertiroidisme, sering kali terjadi pertumbuhan tulang yang sangat

berlebihan, sehingga anak tadi menjadi lebih tinggi daripada anak lainnya.

Akan tetapi, tulang juga menjadi matang lebih cepat dan pada umur yang

11

lebih muda epifisisnya sudah menutup, sehingga lama pertumbuhan lebih

singkat dan tinggi badan akhir semasa dewasa mungkin malahan lebih

pendek.4

Efek yang penting dari hormon tiroid adalah meningkatkan pertumbuhan

dan perkembangan otak selama kehidupan janin dan beberapa tahun

pertama kehidupan pasca lahir. Bila janin tidak dapat menyekresi hormon

tiroid dalam jumlah cukup, maka pertumbuhan dan pematangan otak

sebelum dan sesudah bayi itu dilahirkan akan sangat terbelakang dan otak

tetap berukuran lebih kecil daripada normal. Bila tidak diberikan

pengobatan yang spesifik dengan hormon tiroid selama beberapa hari atau

beberapa minggu sesudah dilahirkan, maka anak akan mengalami

keterbelakangan mental yang menetap selama hidupnya.4

Efek hormon tiroid pada mekanisme tubuh yang spesifik

Efek pada metabolisme karbohidrat. Hormon tiroid merangsang hampir

semua aspek metabolisme karbohidrat, termasuk penggunaan glukosa

yang cepat oleh sel, meningkatkan glikolisis, meningkatkan

glukoneogenesis, meningkatkan kecepatan absorbsi dari saluran cerna dan

bahkan juga meningkatkan sekresi insulin dengan hasil akhirnya adalah

efeknya terhadap metabolisme karbohidrat. Semua efek ini mungkin

disebabkan oleh naiknya seluruh enzim akibat hormon tiroid.4

Efek pada metabolisme lemak. Pada dasarnya semua aspek metabolisme

lemak juga ditingkatkan dibawah pengaruh hormon tiroid. Secara khusus,

lemak secara cepat diangkut dari jaringan lemak, yang menurunkan

cadangan lemak tubuh lebih besar daripada hampir seluruh elemen

jaringan lain.hormon tiroid juga meningkatakan konsentrasi asam lemak

bebasdidalam plasma dan sangat mempercepat oksidasi asam lemak bebas

oleh sel.4

12

Efek pada plasma dan lemak hati. Meningkatnya hormon tiroid

menurunkan konsentrasi kolesterol, fosfolipid dan trigliserida dalam

darah, walaupun sebenarnya hormon ini juga meningkatkan asam lemak

bebas. Sebaliknya, menurunnya sekresi tiroid sangat meningkatkan

konsentrasi kolesterol, fosfolipid dan trigliserida plasma dan hampir selalu

menyebabkan pengendapan lemak secara berlebihan didalam hati. Sangat

meningkatnya jumlah lipid dalam sirkulasi darah pada pasien

hipotiroidisme yang lama seringkali dihubungkan dengan timbulnya

aterosklerosis berat.

Salah satu mekanisme penurunan konsentrasi kolesterol plasma oleh

hormon tiroid adalah dengan meningkatkan kecepatan sekresi kolesterol

secara bermakna didalam empedu sehingga meningkatkan jumlah

kolesterol yang hilang melalui feses. Suatu mekanisme yang mungkin

terjadi untuk meningkatkan sekresi kolesterol yaitu peningkatan jumlah

reseptor lipoprotein densitas rendah yang diinduksi oleh hormon tiroid di

sel-sel hati, yang mengarah kepada pemindahan lipoprotein densitas

rendah yang cepat dari plasma oleh hati dan sekresi kolesterol dalam

lipoprotein ini selanjutnya oleh sel-sel hati.4

Meningkatkan kebutuhan vitamin. Oleh karena hormon tiroid

meningkatkan jumlah berbagai enzim tubuh dan oleh karena vitamin

merupakan bagian penting dari beberapa enzim atau coenzim, maka

hormon tiroid meningkatkan kebutuhan vitamin. Oleh karena itu, bila

sekresi hormon tiroid berlebihan maka dapat timbul defisiensi vitamin

relative, kecuali bila pada saat yang sama kenaikan kebutuhan vitamin itu

dapat dicukupi.4

Meningkatkan laju metabolisme basal. Oleh karena hormon tiropid

meningkatkan metabolisme sebagian besar sel tubuh, maka kelebihan

hormon in kadangkala akan meningkatkan laju metabolisme basal setinggi

13

60-100 persen diatas nilai normalnya. Sebaliknya, bila tidak ada hormon

tiroid yang dihasilkan, maka laju metabolisme basal menurun sampai

hampir setengah nilai normal.4

Menurunkan berat badan. Bila produksi hormon tiroid sangat

meningkat maka hampir selalu menurunkan berat badan, dan bila

produksinya sangat berkurang maka hampir selalu timbul kenaikan berat

badan, efek ini tidak selalu terjadi, oleh karena hormon tiroid juga

meningkatkan nafsu makan, dan keadaan ini dapat menyeimbangkan

perubahan kecepatan metabolisme.4

Efek hormon tiroid pada system kardiovaskular meningkatkan aliran

darah dan curah jantung. Meningkatnya metabolisme jaringan

mempercepat pemakaian oksigen dan memperbanyak pelepasan jumlah

produk akhir metabolisme dari jaringan. Efek ini menyebabkan

vasodilatasi di sebagian besar jaringan tubuh , sehingga meningkatkan

aliran darah. Kecepatan aliran darah dikulit terutama meningkat oleh

karena meningkatnya kebutuhan untuk pembuangan panas dari tubuh.

Sebagai akibat meningkatnya aliran darah, maka curah jantung juga akan

meningkat, seringkali meningkat sampai 60 persen atau lebih diatas

normal bila terdapat kelebihan hormon tiroid dan turun sampai hanya 50

persen dari normal pada keadaan hipotiroidisme yang sangat berat.4

Meningkatkan frekuensi denyut jantung. Frekuensi denyut jantung

lebih meningkat dibawah pengaruh hormon tiroid daripada perkiraan

peningkatann curah jantung. Oleh karena itu, hormon tiroid tampaknya

mempunyai pengaruh langsung pada eksitabilitas jantung, yang

selanjutnya meningkatkan frekuensi denyut jantung. Efek ini snagat

penting sebab frekuensi denyut jantung merupakan salah satu tanda fisik

yang sangat peka sehingga para klinisi harus dapat menentukan apakah

produksi hormon tiroid pada pasien itu berlebihan atau berkurang.4

14

Meningkatkan kekuatan jantung. Peningkatan aktivitas enzimatik yang

disebabkan oleh peningkatan produksi hormon tiroid tampaknya juga

meningkatkan kekuatan jantung bila sekeresi hormon tiroid sedikit

berlebih. Keadaan ini analog dengan meningkatnya kekuatan jantung yang

terjadi pada pasien demam ringan dan selama melakukan kerja fisik. Akan

tetapi, bila peningkatan hormon tiroid itu lebih nyata, maka kekuatan otot

jantung akan ditekan oleh karena timbulnya katabolisme yang berlebihan

dalam jangka lama. Sesungguhnya, beberapa pasien tirotoksikosis yang

parah dapat meninggal karena timbulnya dekompensasi jantung sekunder

akibat kegagalan miokard dan akibat peningkatan beban jantung karena

meningkatnya curah jantung.4

Tekanan arteri normal. Setelah pemberian hormon tiroid, tekanan arteri

rata-rata biasanya tetap berada sekitar nilai normal. Karena terdapat

peningkatan aliran darah melalui jaringan di antara 2 denyut jantung,

maka tekanan nadi menjadi sering meningkat, bersama dengan kenaikan

tekanan sistolik sebesar 10 sampai 15 mmHg pada hipertiroidisme dan

tekanan diastolik akan turun dalam jumlah yang sama.4

Meningkatkan pernapasan. Meningkatnya kecepatan metabolisme akan

meningkatkan pemakaianan oksigen dan pembentukan karbondioksida,

efek-efek ini mengaktifkan semua mekanisme yang meningkatkan

kecepatan dan kedalaman pernapasan.4

Meningkatkan motilitas saluran cerna. Selain meningkatkan nafsu

makan dan asupan makanan, hormon tiroid meningkatkan baik kecepatan

sekresi getah pencernaan dan pergerakan saluran cerna. Hipertiroidisme

seringkali menyebabkan diare. Kekurangan hormon tiroid dapat

menimbulkan konstipasi.4

Efek meranggsang pada system saraf pusat. Pada umumnya, hormon

tiroid meningkatkan kecepatan berpikir, tetapi juga menimbulkan disosiasi

15

pikiran, dan sebaliknya, berkurangnya hormon tiroid akan menurunkan

fungsi ini. Pasien hipertiroid cenderung menjadi sangat cemas dan

psikoneurotik, seperti kompleks ansietas, kecemasan yang sangat

berlebihan atau paranoia.4

Efek Pada Fungsi Otot. Sedikit peningkatan hormon tiroid biasanya

menyebabkan otot bereaksi dengan kuat, namun bila jumlah hormon ini

berlebihan, maka otot-otot malahan menjadi lemah oleh karena

berlebihannya katabolisme protein. Sebaliknya, kekurangan hormon tiroid

menyebabkan otot sangat lamban, dan otot tersebut berelaksasi dengan

perlahan setelah kontraksi.4

Tremor Otot. Salah satu gejala yang paling khas dari hipertiroidisme

adalah timbulnya tremor halus pada otot. Tremor ini bukan merupakan

tremor kasar seperti yang timbul pada penyakit Parkinson atau pada waktu

menggigil, sebab tremor ini timbul dengan frekuensi cepat yakni 10

sampai 15 kali per detik. Tremor ini dengan mudah dapat dilihat dengan

cara menempatkan sehelai kertas diatas jari-jari yang diekstensikan dan

perhatikan besarnya getaran kertas tadi. Trempor ini dianggap disebabkan

oleh bertambahnya kepekaan sinaps saraf didaerah medula yang mengatur

tonus otot tremor ini merupakan cara yang penting untuk memperkirakan

tingkat pengaruh hormon tiroid pada system saraf pusat.4

Efek pada Tidur. Oleh karena efek yang melelahkan dari hormon tiroid

pada otot dan system saraf pusat, maka pasien hipertiroid seringkali

merasa lelah terus-menerus; tetapi karena efek eksitasi dari hormon tiroid

pada sinaps, timbul kesulitan tidur. Sebaliknya, somnolen yang berat

merupakan gejala yang khas hipotiroidisme, disertai dengan waktu tidur

yang berlangsung selama 12 sampai 14 jam sehari.4

Efek Pada Kelenjar Endokrin Lain. Meningkatnya hormon tiroid

meningkatkan kecepatan sekresi sebagian besar kelenjar endokrin lain,

16

tetapi hormon ini juga meningkatkan kebutuhan jaringan akan hormon ini.

Contoh, meningkatnya sekresi hormon tiroksin, meningkatkan kecepatan

metabolisme glukosa diseluruh bagian tubuh dan oleh karena itu

meningkatkan kebutuhan insulin yang diekskresikan oleh pancreas. Selain

itu, hormon tiroid meningkatkan sebagian besar aktivitas metabolisme

yang berkaitan dengan pembentukan tulang dan akibatnya meningkatkan

kebutuhan hormon paratiroid. Hormon tiroid juga meningkatkan

kecepatan inaktivasi hormon glukokortikoid adrenal oleh hati. Keadaan ini

menyebabkan timbulnya peningkatan umpan balik produksi hormon

adrenokortikotropik oleh kelenjar hipofisis anterior dan, oleh karena itu

juga meningkatkan kecepatan ekskresi glukokortikoid oleh kelenjar

adrenal.4

Efek Hormon Tiroid pada Fungsi Seksual. Agar dapat timbul fungsi

seksual yang normal, dibutuhkan sekresi tiroid yang normal. Pada pria,

berkurangnya hormon tiroid menyebabkan hilangnya libido, sebaliknya

sangat berlebihnya hormon ini seringkali menyebabkan impotensi.4

Pada wanita, kekurangan hormon tiroid seringkali menyebabkan

timbulnya menoragia (darah menstruasi berlebihan) dan polimenore

(frekuensi menstruasi lebih sering). Namun yang cukup mengherankan,

pada beberapa wanita lain, kekurangan hormon ini menimbulkan periode

menstruasi yang tak teratur dan kadangkala, bahkan dapat timbul

amenore.4

Seorang wanita hipotiroid, seperti halnya pada pria, cenderung

mengalami penurunan libido yang sangat besar. Yang lebih

membingungkan lagi, pada wanita yang menderita hipertiroidisme,

biasanya menderita oligomenore, yang berarti sangat berkurangnya

perdarahan, dan kadangkala timbul amenore.4

17

Kerja hormon tiroid pada gonad tidak dapat dibatasi pada suatu

fungsi spesifik namun mungkin disebabkan oleh suatu kombinasi

pengaruh metabolisme langsung pada gonad dan juga melalui kerja umpan

balik perangsangan serta penghambatan melalui hormon hipofisis anterior

yang mengendalikan fungsi-fungsi seksual.4

4. Definisi dan Klasifikasi

Hipotiroidisme kongenital (HK) didefinisikan sebagai defisiensi hormon

tiroid yang muncul pada saat lahir. Defisiensi hormon tiroid pada saat lahir paling

sering disebabkan oleh masalah pada perkembangan kelenjar tiroid (disgenesis)

atau gangguan pada biosintesis hormon tiroid (dishormonogenesis). Gangguan ini

menyebabkan hipotiroidisme primer. Hipotiroidisme sekunder atau sentral pada

saat lahir terjadi akibat defisiensi thyroid stimulating hormon (TSH). Defisiensi

TSH kongenital menjadi masalah yang jarang terisolasi (disebabkan oleh mutasi

pada gen TSH β-subunit), tetapi paling sering dikaitkan dengan defisiensi hormon

pituitari lain, sebagai bagian dari hipopituitarisme kongenital. Hipotiroidisme

18

perifer merupakan kategori yang terpisah yang diakibatkan oleh defek pada

transpor, metabolisme atau aksi dari hormon tiroid.1

Hipotiroidisme kongenital diklasifikasikan menjadi HK permanen dan

transien. HK permanen berhubungan dengan defisiensi persisten dari hormon

tiroid yang memerlukan pengobatan seumur hidup. HK transien berhubungan

dengan defisiensi sementara dari hormon tiroid, ditemukan saat lahir, tetapi

kemudian dapat pulih menjadi produksi hormon tiroid yang normal. Pemulihan

menjadi eutiroidisme biasanya terjadi dalam beberapa bulan atau tahun pertama

kehidupan. HK permanen selanjutnya dapat diklasifikasikan menjadi HK

permanen primer dan sekunder (atau sentral); HK transien primer juga telah

dilaporkan. Selain itu, beberapa bentuk HK dikaitkan dengan defek pada sistem

organ lain; hal ini diklasifikasikan sebagai sindrom hipotiroidisme.1

Etiologi yang mendasari pada HK biasanya akan menentukan apakah

hipotiroidisme permanen atau transien, primer, sekunder, atau perifer, dan apakah

ada keterlibatan dari sistem organ lain.1

5. Epidemiologi

Insiden hipotiroid congenital di Amerika Serikat adalah 1 dari 3500

kelahiran hidup. Lebih sering ditemukan pada anak perempuan daripada anak

laki-laki dengan perbandingan 2;1. Anak dengan sindrom down mempunyai

resiko 35 kali lebih tinggi untuk menderita hipotiroid congenital dibandingkan

anak normal. Insiden hipotiroid di Indonesia diperkirakan jauh lebih tinggi lagi

yaitu sebesar 1;1500 kelahiran hidup.6

Penyebab hipotiroid congenital yang paling sering diseluruh dunia adalah

defisiensi yodium yang merupakan komponen pokok tiroksin (T4) dan

triiodotironin (T3). Anak yang lahir dari ibu dengan defisiensi yodium yang berat

akan mengalami hipotiroid yang tidak terkompensasi karena hormone tiroid ibu

tidak dapat melewati plasenta sehingga memberikan manifestasi kelainan

neurologis saat lahir.6

19

6. Gambaran klinis

Gambaran klinis hipotiroidisme kongenital sering samar dan banyak bayi

baru lahir tetapi tidak terdiagnosis saat lahir. Hal ini sebagian disebabkan oleh

perpindahan hormon tiroid maternal melalui plasenta. Hal ini diukur dari serum

umbilical cord (tali pusat) yaitu 25-50 persen dari normal. Ini memberikan efek

perlindungan, terutama untuk otak janin. Selain itu, bentuk yang paling umum

dari hipotiroidisme kongenital memiliki jaringan tiroid yang cukup berfungsi.

Perkembangan yang lambat dari gejala klinis yang jelas, ditambah dengan

pentingnya pengobatan dini menyebabkan pelaksanaan skrining bayi baru lahir

tersebar luas untuk kondisi ini. Namun, skrining bayi baru lahir untuk

hipotiroidisme belum dilakukan di berbagai negara dengan mutu yang rendah.

Hanya sekitar 1/3 dari populasi kelahiran di seluruh dunia yang telah diskrining.

Oleh karena itu penting bahwa dokter mampu mengenali dan mengobati

gangguan tersebut.1

a. Gejala

Gejala hipotiroidisme kongenital pada awalnya tidak mencolok; namun,

riwayat maternal dan kehamilan dapat memberi beberapa petunjuk. Pada dua

puluh persen kehamilan yang melampaui empat puluh dua minggu. Selain

juga dapat menemukan bukti penyakit tiroid autoimun ibu atau diet rendah

iodine. Pengobatan iodine radioaktif yang tidak hati-hati selama kehamilan

jarang terjadi. Setelah pulang, bayi-bayi ini tenang dan bisa tidur sepanjang

malam. Gejala tambahan meliputi tangisan yang serak dan konstipasi.

Hiperbilirubinemia neonatal selama lebih dari tiga minggu merupakan gejala

umum. Hal ini disebabkan ketidakmatangan hepatic glucuronyl transferase.

Dalam pembahasan ini, gejala yang paling umum adalah ikterus

berkepanjangan, letargi, kesulitan makan dan konstipasi.1

20

b. Tanda

Lebih dari sepertiga memiliki berat lahir yang lebih dari sembilan puluh

persen. Pada pemeriksaan awal, tanda-tanda yang paling umum adalah hernia

umbilikalis, makroglosia dan kulit dingin atau belang-belang(mottling).

Hormon tiroid juga penting dalam pembentukan dan pematangan tulang. Hal

ini dapat menyebabkan pelebaran fontanel posterior menjadi lebih dari 5 mm.

Hal ini, bersama dengan ikterus persisten dan sedikit makan merupakan ciri

klinis yang paling mencolok. Beberapa bayi dengan hipotiroidisme kongenital

memiliki goiter yang teraba. Hal ini biasanya ditemukan pada

dishormonogenesis tiroid di mana terdapat defek pada produksi hormon tiroid.

Sindrom Pendred yang disebutkan di bawah ini dapat disertai dengan ketulian

dan goiter yang teraba. Bentuk lain dari dishormogenesis disebabkan oleh

defek pada fungsi enzim dari kelenjar tiroid dan akan dibahas lebih lanjut

pada bagian etiologi.1

Tampilan khas pada bayi hipotiroid sebelum munculnya skrining bayi

baru lahir ditunjukkan oleh bayi pada Gambar 1. Tanda-tanda meliputi

ikterus, wajah bengkak dan fontanel posterior yang lebar dengan sutura yang

terbuka. Batang hidung datar dan mata menunjukkan pseudohipertelorisme.

Mulut dapat sedikit membuka menunjukkan makroglosia. Pemeriksaan lebih

lanjut akan menunjukkan bradikardia dan perut menonjol dengan hernia

umbilikalis yang besar. Temuan pemeriksaan neurologis meliputi hipotonia

dengan refleks yang lambat. Kulit dapat menjadi dingin saat disentuh dan

berbintik-bintik yang dalam tampilannya menggambarkan bahaya sirkulasi.

Pemindaian X-ray mengungkapkan tidak adanya epifisis femur pada sampai

dengan 54%. Gambar 2 menunjukkan gambaran radiografi khas dari

disgenesis epifisis.1

21

22

7. Malformasi kongenital

Hipotiroidisme kongenital tampaknya berkaitan dengan peningkatan risiko

malformasi kongenital. Dalam salah satu penelitian pada 1.420 bayi dengan

hipotiroidisme kongenital, malformasi kongenital extra tiroid memiliki prevalensi

8,4%. Dari jumlah tersebut, sebagian besar adalah jantung. Malformasi lain yang

terkait meliputi rambut runcing (spiky hair), palatoskizis, kelainan neurologis dan

malformasi urogenital. Selain itu, kejadian hipotiroidisme kongenital meningkat

pada pasien dengan Down Syndrome.1

Mutasi gen yang menyebabkan hipotiroidisme kongenital merupakan

penyebab langka pada fenotipe klinis yang berbeda. Yang paling terkenal adalah

Pendred syndrome. Pasien yang terkena mengalami tuli sensorineural,

hipotiroidisme dan goiter. Sindrom ini disebabkan oleh defek pada Pendrin, yang

merupakan pengangkut klorida-iodida transmembran baik pada kelenjar tiroid

maupun telinga bagian dalam. Mutasi pada thyroid transcription factor 2 (TTF-2)

menyebabkan sindrom disgenesis tiroid, atresia choanal, palatoskizis dan rambut

runcing juga dikenal sebagai Bamforth-Lazarus syndrome (Gambar 3). Mutasi

23

pada NKX 2.1 menyebabkan hipotiroidisme kongenital yang berhubungan

dengan respiratori distress dan masalah neurologis seperti chorea herediter

benigna dan ataksia.1

Salah satu manifestasi klinis dari hipotiroidisme kongenital yang bertahan

lama adalah Kocher-Debre-Semelaigne syndrome. Hal ini timbul sebagai

kelemahan otot promixal terkait dengan hipertrofi otot betis dan tertangani

dengan terapi hormon tiroid.

8. Etiologi

Penyebab hipotiroidisme congenital dapat sporadic atau familial, gondok

atau nongondok. Pada banyak kasus defisiensi hormone tiroid berat, dan gejala-

gejala berkembang pada umur beberapa minggu awal. Pada kasus lain, tingkat

defisiensi yang lebih rendah terjad, dan manifestasi dapat terlambat selama

beberapa bulan atau beberapa tahun.7

Hipotiroidisme kongenital permanen terjadi karena penyebab primer atau

sekunder (sentral). Penyebab primer termasuk defek pada perkembangan kelenjar

24

tiroid, defisiensi dalam produksi hormon tiroid, dan hipotiroidisme yang

diakibatkan dari defek pada pengikat atau transduksi sinyal TSH. Hipotiroidisme

perifer terjadi akibat defek dari transport hormon tiroid, metabolisme hormon

tiroid, atau resistensi terhadap aksi hormon tiroid. Penyebab sekunder atau sentral

termasuk defek pada pembentukan atau pengikatan thyrotropin releasing hormon

(TRH) dan produksi TSH.1

Hipotiroidisme transien dapat disebabkan oleh faktor maternal atau

neonatal. Faktor maternal meliputi pengobatan antitiroid, antibodi penghambat

reseptor thyrotropin transplasenta dan paparan terhadap defisiensi atau kelebihan

iodine. Faktor neonatal meliputi defisiensi atau kelebihan iodine neonatal,

hemangioma hati kongenital dan mutasi pada gen yang mengkode DUOX dan

DUOX A2.1

a. Hipotiroidisme kongenital permanen

Pada negara-negara dengan iodine yang cukup, 85% hipotiroidisme

kongenital disebabkan oleh disgenesis tiroid. Istilah ini mengacu pada suatu

penyimpangan dari perkembangan embriologis kelenjar tiroid. Sisanya 10-

15% kasus dapat dikaitkan dengan kelainan bawaan dari sintesis hormon

tiroid, juga disebut dishormonogenesis, atau defek pada transpor,

metabolisme, atau aksi hormon tiroid perifer.1

b. Disgenesis tiroid

Disgenesis tiroid timbul dalam tiga bentuk utama: tiroidektopik,

athyreosis dan hipoplasia tiroid. Tiroid ektopik mengacu pada lokasi ektopik

dari kelenjar tiroid. Hal ini dilaporkan dua-pertiga dari hipotiroidisme

kongenital akibat disgenesis tiroid dan dua kali lebih sering pada wanita.

Dalam kasus ini, sisa tiroid biasanya ditemukan di sepanjang jalur normal dari

duktus tiroglosus. Ini merupakan jalur yang diperlukan oleh tiroid yang

berkembang karena menurun dari pangkal lidah ke lokasi akhirnya di leher.

Dalam suatu penelitian yang dilakukan pada neonatus dengan hipotiroid,

25

jaringan tiroid ektopik ditemukan pada inferior dan superior dari tulang hyoid,

dan di atas kartilago tiroid. Athyreosis mengacu pada ketiadaan secara

lengkap dari jaringan tiroid. Athyreosis dan hipoplasia tiroid dilaporkan

sepertiga sisanya dari disgenesis tiroid.1

Tabel 4 menggambarkan frekuensi relatif dari berbagai bentuk

hipotiroidisme kongenital yang ditemukan pada pasien yang diskrining pada

program skrining bayi baru lahir Quebec pada tahun 1990-2004.1

Tabel 4. Etiologi hipotiroidisme kongenital pada 149 pasien yang

didiagnosis pada program skrining bayi baru lahir

Disgenesis tiroid umumnya dianggap kejadian yang sporadis. Namun,

bukti terbaru menunjukkan kemungkinan komponen genetik. Suatu penelitian

pada semua kasus disgenesis tiroid menemukan bahwa 2% adalah kejadian

familial. Penelitian tambahan juga menunjukkan bahwa 7,9% dari kerabat

tingkat pertama dari bayi dengan hipotiroidisme kongenital memiliki anomali

perkembangan tiroid. Ada beberapa spekulasi mengenai kemungkinan variasi

musim pada kejadian hipotiroidisme kongenital; namun, topik ini masih

dalam perdebatan.1

Beberapa gen terlibat sebagai penyebab disgenesis tiroid. Namun, ini

umumnya dilaporkan pada sejumlah kecil kasus. Ini termasuk gen paired box

delapan (PAX8), TTF-2, NKX2.1 dan NXK2.5. Penyandian untuk faktor

transkripsi ini ekspresikan baik selama embriogenesis tiroid maupun pada

kelenjar yang berfungsi normal. Faktor transkripsi ini juga diekspresikan pada

jaringan lain dari janin yang berkembang. Mutasi pada pengkodean gen untuk

26

faktor transkripsi ini menyebabkan sindrom fenotipik yang berbeda yang

terkait pada ekspresi jaringannya. Hal tersebut dijelaskan di bawah ini (lihat

Tabel 5).1

Tabel 5. Mutasi gen faktor transkripsi menyebabkan disgenesis tiroid dan

temuan klinis yang berhubungan

TTF-2- mutasi missense homozigot dari TTF-2 menyebabkan sindrom

genetik yaitu disgenesis tiroid, atresia choanal, palatoskizis dan rambut

runcing. Sindrom ini akhir-akhir ini disebut sebagai Bamforth-Lazarus

Syndrome.1

NKX2.1 - mutasi pada NKX2.1, yang juga dikenal sebagai TTF 1, telah

dikaitkan dengan hipotiroidisme kongenital, respiratory distress dan

ataksia. Selain itu, laporan terbaru menggambarkan mutasi NKX2.1

dengan hipotiroidisme kongenital dan chorea benigna. 1

NKX2.5 diekspresikan dalam jaringan jantung; temuan terbaru dari

mutasi NKX2.5 pada pasien dengan disgenesis tiroid mengacu pada

penyebab genetik dalam peningkatan insiden malformasi jantung pada

hipotiroidisme kongenital. 1

Sebaliknya, mutasi PAX8 tampaknya menyebabkan disgenesis tiroid

tanpa adanya anomali kongenital lain. Namun, mengingat bahwa PAX8

juga diekspresikan pada Mesonefros dan ureter yang berkembang, ini

27

dapat menjelaskan peningkatan insiden malformasi genitourinaria pada

pasien dengan hipotiroidisme kongenital.1

c. Resistensi TSH

Terdapat beberapa bentuk resistensi TSH. Mutasi pada gen reseptor TSH

yang menyebabkan hipoplasia tiroid telah ditemukan. Bentuk lain dari

resistensi TSH merupakan bawaan yang dominan dan telah dikaitkan dengan

lengan panjang kromosom 15. Resistensi terjadi karena ketiadaan mutasi

reseptor TSH dan juga dapat menyebabkan hipoplasia tiroid.

Pseudohipoparatiroidisme tipe 1a, disebabkan oleh mutasi pada subunit alpha

dari stimulasi protein pengikat nukleotida guanin (Gs alpha), mengakibatkan

defek sinyal TSH.1

d. Dyshormonogenesis Tiroid

Defek herediter pada hampir semua tahapan biosintesis dan sekresi

hormon tiroid telah dijelaskan dan dilaporkan pada 10-15% dari

hipotiroidisme kongenital permanen. Biasanya ini diwariskan secara resesif

autosomal, tapi setidaknya satu kondisi diwariskan secara autosomal dominan.

Dyshormonogenesis menyebabkan hipotiroidisme yang berhubungan dengan

goiter; namun, hal ini jarang terlihat pada bayi baru lahir yang terdeteksi oleh

skrining.1

Biasanya, dyshormonogenesis adalah karena defek aksi peroksidase tiroid.

Peroksidase tiroid menggunakan hidrogen peroksida untuk merangkaikan

iodine pada thyroglobulin di kelenjar tiroid, membentuk T3 dan T4. Defek

yang beratpada enzim ini menyebabkan defek organifikasi iodida total

(TIOD). Diagnosis dibuat dengan menunjukkan penyerapan iodine radioaktif

(RAI) yang tinggi dari kelenjar tiroid diikuti oleh pelepasan lebih dari 90%

setelah pemberian sodium perklorat (lihat bagian mengenai diagnosis). Mutasi

yang lebih ringan menyebabkan defek organifikasi iodida parsial (PIOD).

28

Sindrom Pendred merupakan bentuk sindrom hipotiroidisme yang paling

umum dan ditandai oleh tiga rangkaian hipotiroidisme, goiter dan tuli.

Sindrom ini disebabkan oleh defek genetik pada pendrin protein

transmembran (dikodekan pada 7q31), yang bertindak sebagai transporter

klorida-iodida pada kelenjar tiroid dan telinga bagian dalam. Defek pada

pendrin menyebabkan gangguan organifikasi iodida dan pasien ini memiliki

hasil tes pelepasan perchlorate yang positif. Baru-baru ini, mutasi pada enzim

dual oxidase 2 (dikenal sebagai DUOX2 atau THOX2) telah ditemukan. Hal

ini menyebabkan dishormonogenesis dari defisiensi turunan hidrogen

peroksida dan dapat diwariskan secara autosomal dominan. Fenotipenya

adalah heterogen dan dapat permanen atau sementara dan menyebabkan baik

defek organifikasi iodide total atau parsial. Mutasi pada gen dual oxidase

maturation factor (DUOXA 2) juga menyebabkan defisiensi organifikasi

iodida melalui mekanisme yang sama dan dapat menyebabkan defek

organifikasi iodida parsial. Selain itu, penyebab yang jarang dari

dishormonogenesis termasuk defek pada transpor sodium/ iodida, akibat

mutasi pada gen yang mengkode symporter sodium-iodida, dan defek aksi

tiroglobulin, akibat mutasi pada gen pengkode tiroglobulin. Defek pada enzim

iodotyrosin deiodinase yang membantu dalam konversi perifer T4 ke T3 telah

ditemukan pada individu hipotiroid. Hal ini dapat disebabkan oleh mutasi

homozigot pada gen DEHAL1 atau SECISBP 2.1

e. Hipotiroidisme sekunder atau sentral

Hipotiroidisme kongenital sekunder atau sentral umumnya diakibatkan

defek pada produksi TSH; biasanya, hal ini merupakan bagian dari gangguan

yang menyebabkan hipopituitarisme kongenital. Hipopituitarisme kongenital

sering dikaitkan dengan defek menengah seperti displasia Septo-optik atau

labio dan/ atau palato skizis dan dapat menjadi bagian dari sindrom genetik

yang lebih luas. Mutasi pada gen yang mengatur perkembangan kelenjar

29

pituitari, yang meliputi HESX1, LHX3, LHX4, PIT1 dan PROP1 telah

dilaporkan menjadi penyebab hipopituitarisme familial. Selain defisiensi

TSH, hormon pituitari lain sering mengalami defisiensi, termasuk growth

hormon, adrenocorticotrophic hormon dan antidiuretik hormon. Defek gen

tertentu jarang menyebabkan hipotiroidisme sentral. Ini termasuk defisiensi

TSH terisolasi (autosomal resesif, yang disebabkan oleh mutasi pada gen TSH

β subunit), dan resistensi thyrotropin releasing hormon (TRH), akibat mutasi

pada gen reseptor TRH.1

f. Defek perifer pada metabolisme hormon tiroid

Perpindahan hormon tiroid ke dalam sel difasilitasi oleh transporter

membran plasma hormon tiroid. Mutasi pada gen yang mengkode

monocarboxylase transporter 8 (MCT8) telah dilaporkan pada lima anak laki-

laki sebagai penyebab X-linked hipotiroidisme terkait dengan retardasi mental

dan kelainan neurologis termasuk quadriplegia. Defek transporter timbul

dengan merusak perpindahan dari T3 ke dalam neuron dan ditandai oleh kadar

serum T3 tinggi, T4 rendah dan TSH yang normal. Hal ini juga dikenal

sebagai Allan-Herndon-Dudley syndrome.1

Resistensi perifer terhadap aksi hormon tiroid telah dijelaskan. Hal ini

terjadi pada 90% kasus dengan mutasi pada gen yang mengkode reseptor

hormon tiroid β (TR β). Mutasi ini diwariskan secara dominan dan individu

yang terkena umumnya eutiroid, namun beberapa individu dengan hipotiroid

telah dijelaskan. T3 dan T4 sirkulasi yang agak tinggi tanpa penurunan TSH.

Jadi bayi ini biasanya tidak terdeteksi oleh skrining bayi baru lahir.1

g. Hipotiroidisme kongenital transien

Hipotiroidisme kongenital transien ditemukan lebih umum di Eropa

(1:100) dari pada di Amerika Serikat (1:50.000). Dalam sebuah laporan

skrining bayi baru lahir Perancis selama lebih dari dua puluh tahun, kejadian

30

hipotiroidisme kongenital transien ditemukan menjadi 40 persen. Penyebab

hipotiroidisme kongenital transien meliputi:1

Defisiensi Iodine - Defisiensi iodine lebih sering terjadi di negara-negara

Eropa, terutama pada bayi prematur; ini terutama disebabkan diet rendah

iodine maternal.

Transfer antibodi penghambat maternal - antibodi antitiroid maternal

dapat melewati plasenta dan menghambat reseptor TSH pada tiroid

neonatal. Efek ini bisa bertahan hingga 3 sampai 6 bulan setelah kelahiran

sebagai kadar antibodi maternal yang menurun.

Paparan janin terhadap obat antitiroid - obat antitiroid maternal dapat

menyebabkan penurunan sintesis hormon tiroid neonatal yang

berlangsung selama beberapa hari hingga dua minggu setelah lahir.

Paparan iodine Maternal - Pemberian amiodaron maternal dapat

menyebabkan hipotiroidisme transien pada bayinya. Hal ini tampaknya

membaik pada sekitar 4-5 bulan dan dapat dikaitkan dengan efek

neurologis yang merugikan. Hipotiroidisme transien juga terjadi ketika

senyawa antiseptik iodine yang digunakan pada ibu atau setelah terpapar

agen kontras iodinasi; namun, hal ini mungkin terkait dengan jenis dan

durasi paparan seperti yang penelitian baru-baru ini jelaskan bahwa fungsi

tiroid normal pada bayi dari 21 ibu yang diberikan iodida kontras selama

kehamilan.

Paparan iodine neonatal - Paparan bayi baru lahir terhadap iodine dalam

jumlah tinggi dapat menyebabkan hipotiroidisme. Hal ini dapat terjadi

terutama pada bayi prematur.

Hemangioma Hati - Terdapat laporan mengenai hemangioma hati

kongenital yang menghasilkan sejumlah besar jenis enzim 3 iodothyronine

deiodinase. Hal ini menyebabkan hipotiroidisme tipe konsumtif di mana

dosis tinggi tiroksin diperlukan untuk mempertahankan eutiroidisme.

31

Kadar T4 serum rendah, TSH meningkat, dan sebaliknya kadar T3 juga

meningkat. Hipotirodisme membaik sebagai tumor yang rumit atau

terobati.

Mutasi pada DUOX2 (THOX2) dan DUOXA2 dapat menyebabkan

hipotiroidisme kongenital transien seperti yang dijelaskan sebelumnya.

9. Patogenesis

Bayi yang lahir tanpa kelenjar tiroid atau dengan defek sintesis TH akan

mengalami hipotiroidisme congenital, suatu penyakit yang kadang-kadang disebut

sebagai kretinisme. Hipotiroidisme congenital ditandai dengan kadar TH yang

rendah, dengan TSH dan TRF yang tinggi. TH bersifat permisif (penting) untuk

menjalankan fungsi semua sel tubuh, termasuk sel system saraf pusat (SSP).

Perkembangan SSP terjadi in utero dan sekitar 1 tahun setelah kelahiran, karena

bayi yang mengalami hipotiroidisme congenital terpajan dengan TH maternal in

utero, ia akan lahir tanpa kelainan neurologis. Apabila kondisi tersebut tidak

diidentifikasi setelah lahir dan TH tidak diganti secara farmakologis,

perkembangan SSP bayi lebih lanjut akan terganggu dan terjadi retardasi mental

berat. Pertumbuhan akan terhambat dan terjadi deformitas skelet. Banyak Negara

bagian mengharuskan pengukuran kadar TH pada saat bayi lahir. Dengan

penggantian tiroksin, kerusakan SSP dapat dihindari.2

Hipotiroidisme pada saat lahir juga dapat terjadi jika antibodi antitiroid

maternal menyerang tiroid janin selama kehamilan. Demikian pula, jika ibu hamil

sangat kekurangan iodide, bayinya juga dapat mengalami hipotiroidisme setelah

lahir. Prognosis neurologis jangka panjang untuk salah satu kondisi tersebut

bergantung pada luas deficit tiroid.2

Hipotiroid dapat terjadi melalui jalur berikut :6

Jalur 1

32

Agenesis tiroid dan keadaan lain yang sejenis menyebabkan sintesis dan

sekresi hormon tiroid menurun sehingga terjadi hipotiroid primer dengan

peningkatan kadar TSH tanpa adanya struma.

Jalur 2

Defisiensi iodium berat menyebabkan sintesis dan sekresi hormon tiroid

menurun, sehingga hipofisis non sekresi TSH lebih banyak untuk memacu

kelenjar tiroid mensintesis dan mensekresi hormon tiroid agar sesuai dengan

kebutuhan. Akibatnya kadar TSH meningkat dan kelenjer tiroid membesar

(stadium kompensasi). Walaupun pada stadium ini terdapat struma difusa dan

peningkatan kadar TSH, tetapi kadar tiroid tetap normal. Bila kompensasi ini

gagal, maka akan terjadi stadium dekompensasi, yaitu terdapatnya struma difusa,

peningktan kadar TSH, dan kadar hormon tiroid rendah

Jalur 3

Semua hal yang terjadi pada kelenjer tiroid dapat mengganggu atau

menurunkan sintesis hormon tiroid (bahan/ obat goitrogenik, tiroiditis, pasca

tiroidektomi, pasca terapi dengan iodium radioaktif, dan adanya kelainan enzim

didalam jalur sintesis hormon tiroid) disebut dishormogenesis yang

mengakibatkan sekresi hormon tiroid menurun, sehingga terjadi hipotiroid dengan

kadar TSH tinggi, dengan/tanpa struma tergantung pada penyebabnya.

Jalur 4A

Semua keadaan yang menyebabkan penurunan kadar TSH akibat kelainan

hipofisis akan mengakibatkan hipotiroid tanpa struma dengan kadar TSH yang

sangat rendah atau tidak terukur.

Jalur 4B

33

Semua kelainan hipotalamus yang mengakibatkan yang menyebabkan sekresi

TSH ynag menurun akan menyebabkan hipotiroid dengan kadar TSH rendah dan

tanpa struma.

Jalur 1, 2, dan 3 adalah patogenesis hipotiroid primer dengan kadar TSH yang

tinggi. Jalur 1 tanpa desertai struma, jalur 2 disertai struma, dan jalur 3 dapat

dengan atau tanpa struma. Jalur 4A dan 4B adalah patogenesis hipotiroid

sekunder dengan kadar TSH yang tidak terukur atau rendah dan tidak ditemukan

struma.

10. Diagnosis

Diagnosis dibuat berdasarkan anamnesis, gejala klinis, pemeriksaan

laboratorium, pemeriksaan radiologis dan skrining.1

Anamnesis

Anamnesis yang cermat pada keluarga dapat membantu menegakkan

diagnosis dengan menanyakan apakah ibu berasal dari daerah gondok endemik,

34

riwayat struma pada ibu, riwayat pengobatan anti tiroid waktu hamil atau tidak,

riwayat struma pada keluarga dan perkembangan anak.6,8

Gejala klinis

Berat badan dan panjang lahir adalah normal, tetapi ukuran kepala dapat

sedikit meningkat karena miksedema otak. Ikterus fisiologis yang

berkepanjangan, yang disebabkan oleh maturasi glukoronid konjugasi yang

terlambat, mungkin merupakan gejala paling awal. Kesulitan memberi makan,

terutama kelambanan, kurang minat, somnolen, dan serangan tersedak saat

dirawat, sering muncul selama umur bulan pertama. Kesulitan bernapas, sebagian

karena lidah yang besar, termasuk episode apnea, pernapasan berbunyi, dan

hidung tersumbat. Sindrom distres pernapasan yang khas juga dapat terjadi. Bayi

yang terkena sedikit menangis, banyak tidur, tidak selera makan, dan biasanya

lamban. Mungkin ada konstipasi yang biasanya tidak berespon terhadap

pengobatan. Perut besar dan biasanya ada hernia umbilikalis. Suhu badan

subnormal, sering dibawah 350C, dan kulit terutama tungkai, mungkin dingin dan

burik (mottled). Edema genital dan tungkai mungkin ada. Nadi lambat, bising

jantung, kardiomegali, dan efusi perikardium asimptomatik biasanya ada. Anemia

makrositik sering ada dan refrakter terhadap pengobatan dengan hematinik.

Karena gejala-gejala muncul secara bertahap, diagnosis sering kali terlambat.8

Manifestasi ini terus berkembang. Retardasi perkembangan fisik dan

mental menjadi lebih besar selama bulan-bulan berikutnya, dan pada usia 3-6

bulan, gambaran klinis berkembang sepenuhnya. Bila hanya ada defisiensi

hormon tiroid parsial, gejalanya dapat lebih ringan, dan onsetnya terlambat.

Meskipun air susu ibu mengandung sejumlah hormon tiroid, terutama T3, hormon

ini tidak cukup untuk melindungi bayi yang menyusu dengan hipotiroidisme

kongenital, dan tidak mempunyai pengaruh pada uji skrining tiroid neonatus.8

Pertumbuhan anak tersendat, ekstremitas pendek, dan ukuran kepala

35

normal atau bahkan meningkat. Fontanella anterior dan posterior terbuka lebar.

Pengamatan tanda ini pada saat lahir dapat berperan sebagai pedoman awal untuk

mengenali hipotiroidisme kongenital. Hanya 3% bayi baru lahir normal memiliki

fontanella posterior yang lebih besar dari 0,5cm. Matanya tampak terpisah lebar,

dan jembatan hidung yang lebar terlihat cekung. Fisura palpebra sempit dan

kelopak mata membengkak. Mulut terbuka, dan lidah yang tebal serta lebar

terjulur ke luar. Pertumbuhan gigi terlambat. Leher pendek dan tebal, terdapat

endapan lemak di atas klavikula dan diantara leher dan bahu. Tangan lebar dan

jari pendek. Kulit kering dan bersisik, dan sedikit keringat. Miksedema tampak,

terutama pada kulit kelopak mata, punggung tangan, dan genitalia eksterna.

Karotenemia dapat menyebabkan warna kulit menjadi kuning, tetapi skleranya

tetap putih. Kulit kepala tebal dan rambut kasar, mudah patah dan tipis. Garis

rambut menurun jauh ke bagian bawah dahi, yang biasanya tampak mengerut,

terutama ketika bayi menangis. 8

Perkembangan biasanya terlambat. Bayi hipotiroid tampak letargi dan

lamban dalam belajar duduk dan berdiri. Suaranya serak dan bayi tidak mau

belajar berbicara. Tingkat retardasi fisik dan mental meningkat sejalan dengan

usianya. Maturasi seksual dapat terlambat atau tidak terjadi sama sekali.8

Otot biasanya hipotonik, tetapi pada keadaan yang jarang, terjadi

pseudohipertrofi otot menyeluruh (sindrom Kocher-Debre-Semelaigne sindrome).

Anak yang terkena dapat berpenampilan atletis karena pseudohipertrofi, terutama

pada otot betis. Patogenesisnya belum diketahui. Perubahan ultrastruktural dan

histokimia yang tidak spesifik tampak pada biopsi otot yang kembali normal

dengan pengobatan. Sindrom ini cenderung berkembang pada anak laki-laki, yang

telah diamati pada saudara kandung yang lahir dari perkawinan sedarah. Penderita

menderita hipotiroidisme yang lebih lama dan lebih berat.8

Tabel 1. Gejala Hipotiroid Kongenital8

36

Sistem organ Manifestasi KlinisKulit dan jaringan ikat Kulit dingin, kering dan pucat, rambut kasar,

kering dan rapuh, kuku tebal, lambat tumbuh. Miksedema, carotenemia, Puffy face, makroglosi, erupsi gigi lambat, hipoplasia enamel.

Kardiovaskuler Bradikardi, efusi perikardial, kardiomegali, tekanan darah rendah.

Neuromuskuler Lamban (mental dan fisik), gangguan neurologis dan fisik, refleks tendon lambat, hipotonia, hernia umbilikalis, retardasi ental, disfungsi serebelum (pada bayi), tuli.

Pernafasan Efusi pleura, sindrom sleep apnoe (obstruksi saluran nafas karena lidah besar, hipotoni otot faring), sindrom distress nafas.

Ginjal dan metabolisme elektrolit

Retensi air, edema, hiponatremia, hipokalsemia

Metabolisme karbohidrat, lemak dan protein

Gemuk, intoleransi terhadap dingin, absorbsi glukosa lambat, hiperlipidemia, sintesis proteolipid dan protein pada susunan saraf bayi menurun.

Saluran cerna dan hepar Obstpasi (menurunnya gerakan usus), ikterus berkepanjangan (fungsi konjugasi hepar menurun)

Hematopoetik Anemia karena menurunnya eritropoesis, kemampuan absorbsi zat besi rendah.

Skelet/somatik Produksi GH dan IGF 1 menurun, menyebabkan hambatan pertumbuhan, pusat osifikasi sekunder terhambat, maturitas dan aktifitas sel-sel tulang menurun.

Reproduksi Pubertas terlambat, pubertas precoks, gangguan haid

Di negara-negara yang memiliki program skrining bayi baru lahir, pada

dasarnya semua bayi dengan hipotiroidisme kongenital didiagnosis setelah deteksi

oleh tes skrining bayi baru lahir. Program skrining telah dikembangkan di

37

Kanada, Amerika Serikat, negara bagian Meksiko, Eropa Barat, Jepang,

Australia, Selandia Baru, dan Israel, dan hal ini sedang dalam pengembangan

pada beberapa bagian dari banyak negara di Eropa Timur, Asia, Amerika Selatan

dan Afrika. Dari 127 juta populasi lahir di seluruh dunia, diperkirakan 25 persen

menjalani skrining hipotiroidisme kongenital. Pada bayi yang lahir di lokasi tanpa

program skrining bayi baru lahir, diagnosis dapat dilakukan setelah

perkembangan manifestasi klinis hipotiroidisme.1

a. Tes skrining tiroid bayi baru lahir

Istilah 'newborn screening' digunakan untuk menggambarkan berbagai

jenis tes yang dilakukan selama beberapa hari pertama kehidupan bayi baru

lahir. Screening memisahkan orang-orang yang mungkin memiliki gangguan

dari orang-orang yang mungkin tidak mengalami gangguan tersebut.

Sebaliknya, tes diagnostik dilakukan untuk menetapkan adanya suatu kondisi.

Skrining bayi baru lahir yang benar waktunya dan dilakukan memiliki potensi

untuk mencegah hasil kesehatan bencana, termasuk kematian. Kondisi di

mana skrining dilakukan bervariasi. Mereka biasanya dipengaruhi oleh faktor-

faktor seperti prevalensi (karakteristik populasi), pengujian dan pengobatan

ketersediaan, hasil, geografi, ekonomi (termasuk biaya dan efektivitas biaya),

transfer ilmu pengetahuan dan teknologi, dan politik. Secara umum, hambatan

untuk skrining bayi baru lahir adalah sama apakah program tersebut di negara

berkembang atau yang lebih maju, dan mereka termasuk: (newborn screening)

1. Pendidikan (kesadaran dan pemahaman praktisi kesehatan, politisi dan

publik)

2. Keuangan (dana untuk pendidikan, pengujian, diagnosis dan

pengobatan)

3. Logistik (pengiriman pengujian, tindak lanjut layanan dan pengobatan)

4. Politik (keputusan mengenai tingkat keterlibatan pemerintah termasuk

tujuan program organisasi sistem, pembiayaan dan privasi pribadi)

38

5. Budaya (kepekaan terhadap isu-isu etno-budaya mengenai baik

perawatan medis dan orangtua)

Tujuan dari skrining bayi baru lahir adalah untuk mendeteksi CH dan

mulai pengobatan sebelum bayi mencapai satu bulan usia. Studi menunjukkan

bahwa dengan mendeteksi CH saat lahir atau segera sesudahnya, dan dengan

mulai terapi penggantian tiroid dengan L-tiroksin (biasanya sebagai garam

natrium) dalam beberapa minggu pertama kehidupan, bayi hipotiroid dapat

diharapkan untuk tumbuh dan berkembang secara normal dengan hanya kecil

masalah kecuali bayi yang mengalami hipotiroid saat lahir yang ibunya juga

memiliki hipotiroidisme. Peningkatan besar dalam perkembangan mental

telah terbukti hasil dari diagnosis dini dan pengobatan yang tepat dari bayi

yang baru lahir dengan CH, dan bisa dibilang benar-benar dapat mengatasi

efek negatif dari hipotiroidisme. Keterlambatan perkembangan telah

ditunjukkan pada anak-anak yang tidak memadai dirawat selama tahun

pertama kehidupan. Skor kecerdasan anak yang telah terdeteksi dengan CH

melalui skrining bayi baru lahir dan telah diobati dengan tepat biasanya akan

berada dalam batas-batas, meskipun sedikit lebih rendah dibandingkan dengan

anak normal. Hanya kadang-kadang memiliki beberapa anak menunjukkan

keterlambatan perkembangan anak di kemudian, dan sebagian kecil telah

menunjukkan bertahan gangguan dalam bahasa, neuromotor, dan

perceptomotor daerah. Kesulitan tersebut tampak lebih jelas pada anak-anak

dengan aplasia tiroid atau hipotiroidisme berat pada saat diagnosis.(screening)

Spesimen yang digunakan untuk tes skrining bayi baru lahir adalah darah

dari tusukan tumit (heel-prick) yang dikumpulkan pada kartu kertas filter

khusus. Spesimen dikumpulkan secara rutin antara usia dua dan lima hari

(atau pulang dari rumah sakit, jika hal ini terjadi lebih awal); beberapa

program menggunakan darah umbilical untuk skrining. Selain itu, beberapa

program juga secara rutin mengumpulkan spesimen ke 2 antara usia dua dan

39

enam minggu. Kartu kertas filter tersebut kemudian dikirim ke laboratorium

pusat untuk pengujian. Pada penilaian awal skrining, sebagian besar program

melakukan tes T4 awal, dengan dilanjutkan tes TSH pada bayi dengan nilai

batas T4 yang rendah. Dengan meningkatnya akurasi pengukuran TSH,

banyak program skrining saat ini melakukan tes TSH primer untuk

mendeteksi hipotiroidisme kongenital. Setiap program harus meningkatkan

nilai batas T4 dan TSH itu sendiri untuk menghindari bayi dengan hasil tes

yang abnormal (lihat Gambar 4, Algoritma Diagnostik). Karena adanya

perubahan yang cepat pada TSH dan T4 dalam beberapa hari pertama

kehidupan, banyak program telah mengemukakan nilai batas berdasarkan

usia. Berikut ini adalah contoh nilai batas khas untuk T4 dan TSH:1

T4 awal < 10 persen → dilanjutkan tes TSH

TSH awal > 30 mU/L serum (> 15mU/L darah lengkap); beberapa

program menggunakan persentase nilai batas TSH yang lebih tinggi,

misalnya > 97 persen.

40

Kedua pendekatan tes skrining diatas akan mendeteksi sebagian besar bayi

dengan hipotiroidisme kongenital primer. Terdapat beberapa keuntungan dan

kerugian dari masing-masing pendekatan dalam deteksi gangguan tiroid

lainnya. Kedua pendekatan tes skrining bekerja dengan baik untuk mendeteksi

bayi dengan HK primer. Strategi tes T4 dilanjutkan dengan TSH secara

primer akan mendeteksi beberapa bayi dengan hipotiroidisme sekunder atau

sentral (hipopituitari) dan bayi dengan "peningkatan TSH yang terlambat". Di

sisi lain, strategi tes TSH secara primer akan mendeteksi bayi dengan

hipotiroidisme ringan atau "subklinis" (lihat Tabel 6). Tak satupun pendekatan

tes akan mendeteksi bayi dengan defek transport, metabolisme, atau aksi

tiroid. Dengan tujuan untuk mendeteksi semua kelainan tiroid ini, beberapa

41

program telah melakukan program percontohan dengan mengukur baik T4

dan TSH pada semua bayi yang baru lahir. Program-program ini cenderung

melaporkan insiden yang lebih tinggi dari hipotiroidisme kongenital.1

Tabel 6. Perbandingan deteksi kelainan tiroid dengan tes T4 primer

dilanjutkan dilanjutkan TSH vs. tes TSH primer

Di negara maju program skrining hipotiroid congenital pada neonatus

sudah dilakukan. Sedangkan untuk negar berkembang seperti Indonesia masih

menjadi kebijakan nasional. Tujuannya adalah untuk eradikasi retardasi

retardasi mental akibat hipotirod kogenital.6

Skrining dilakukan dengan mengukur kadar T4 atau TSH yang

dilakukan pada kertas saring pada usia 3-4 hari. Bayi yang memiliki kadar

TSH awal > 50 µU/mL memiliki kemungkinan sangat besar untuk menderita

hipotiroid kongenital permanen, sedangkan kadar TSH 20-49 µU/mL dapat

menunujukkan hipotiroid transien atau positif palsu.6

b. Tes konfirmasi tiroid serum

Setelah bayi terdeteksi dengan tes skrining tiroid yang abnormal, mereka

harus segera panggil kembali untuk pemeriksaan, dan sampel darah vena

punctue harus diperoleh untuk konfirmasi pengujian serum (lihat Gambar 4,

Algoritma Diagnostik). Konfirmasi serum diuji untuk TSH dan baik T4 bebas

atau T4 total yang dikombinasikan dengan beberapa pengukuran protein

pengikat, seperti penyerapan resin T3.1

Hal yang penting adalah membandingkan hasil serum dengan rentang

normal berdasarkan usia. Pada beberapa hari pertama kehidupan, TSH serum

42

dapat setinggi 39 mU/ L, sebagai akibat dari lonjakan TSH yang terjadi segera

setelah lahir (ini adalah alasan bahwa nilai batas tes skrining kertas filter

adalah sekitar 30 mU/ L ). Kebanyakan tes konfirmasi serum diperoleh pada

sekitar satu sampai dua minggu kehidupan, ketika batas atas rentang TSH

menurun menjadi sekitar 10 mU/ L. Perkiraan rentang acuan normal untuk

serum T4 bebas, T4 total, dan TSH pada 4 minggu pertama kehidupan dapat

dilihat pada Tabel 7. Meskipun kadar semua hormon lebih tinggi pada usia 1-

4 hari, pada usia 2-4 minggu akan menurun hampir sampai pada kadar yang

biasa terlihat pada bayi.1

Tabel 7. Rentang acuan untuk tes fungsi tiroid pada usia 1-4 hari dan 2-4

minggu.

Temuan kadar TSH serum yang tinggi dan T4 bebas atau T4 total yang

rendah menegaskan diagnosis hipotiroidisme primer.Temuan dari peningkatan

TSH serum dengan T4 bebas atau T4 total yang normal sesuai untuk

hipotiroidisme primer subklinis. Karena berpengaruh terhadap perkembangan

otak pada konsentrasi optimal hormon tiroid, kami merekomendasikan

pengobatan pada bayi dengan hipotiroidisme subklinis.1

Saat ini diakui bahwa bayi prematur atau bayi dalam keadaan akut dari

hipotiroidisme primer dapat tidak menunjukkan kadar TSH yang tinggi pada

tes skrining pertama. Dengan demikian, banyak program melakukan tes

skrining kedua secara rutin pada bayi prematur dan pada keadaan akut.

Pengujian tersebut mengarah pada deteksi bayi dengan "peningkatan TSH

yang terlambat", yang terjadi pada sekitar 1:18.000 bayi baru lahir.1

Program-program yang melakukan tes T4 primer dan memanggil kembali

bayi dengan kadar pemeriksaan T4 yang masih rendah, misalnya pada

spesimen rutin pertama dan kedua (tanpa peningkatan kadar TSH) mendeteksi

43

beberapa bayi dengan hipotiroidisme sekunder atau sentral. Tes konfirmasi

serum akan menunjukkan T4 bebas atau T4 total yang rendah, baik dengan

kadar TSH yang rendah atau kadar TSH yang "tidak tepat normal". Pada bayi

dengan hipotiroidisme sentral, defisiensi TSH dapat diisolasi, seperti pada

bayi dengan mutasi gen TSH β. Pada kebanyakan kasus hipotiroidisme

sentral, meskipun, defisiensi TSH dikaitkan dengan kekurangan hormon

pituitari lainnya. Bayi tersebut harus diperiksa untuk defisiensi hormon

pituitari lain, terutama jika mereka memiliki ciri seperti hipoglikemia, yang

berkaitan dengan growth hormon (GH) dan/ atau defisiensi ACTH, atau

mikropenis dan undesensus testikulorum pada laki-laki, yang berkaitan

dengan defisiensi gonadotropin ( LH, FSH).1

Beberapa bayi yang menjalani tes serum karena hasil tes skrining "T4

rendah, TSH tidak meningkat" akan ditemukan memiliki defisiensi thyroxine

binding globulin (TBG). Uji serum akan menunjukkan T4 total yang rendah,

tetapi T4 bebas normal dan kadar TSH normal. Defisiensi TBG dapat

dikonfirmasikan dengan temuan kadar serum TBG yang rendah. Defisiensi

TBG adalah gangguan resesif X-linked yang terjadi pada sekitar 1:4.000 bayi,

terutama laki-laki. Bayi-bayi ini eutiroid dan pengobatan tidak diperlukan.1

c. Pemeriksaan diagnostik untuk menentukan etiologi yang mendasari

Pengobatan hipotiroidisme kongenital didasarkan pada hasil tes fungsi

tiroid serum, seperti diuraikan di atas. Pemeriksaan diagnostik lain dapat

dilakukan untuk menentukan etiologi yang mendasari. Studi diagnostik

tersebut dapat mencakup penyerapan atau scan radionuclide tiroid,

ultrasonografi tiroid, pengukuran tiroglobulin serum (Tg), penentuan antibodi

antitiroid, dan pengukuran iodine urin (lihat Tabel 8). Temuan dapat

menuntun pengambilan keputusan pengobatan pada bayi dengan hasil tes

serum pada nilai ambang, misalnya, penemuan dari bentuk disgenesis tiroid.

Hasil dari tes ini biasanya akan memisahkan sementara dari kasus permanen.

44

Jika bentuk familial dari hipotiroidisme kongenital ditemukan, ini akan

menuntun konseling genetik. Seperti mutasi gen yang kini telah dilaporkan

pada hampir semua langkah dalam sintesis hormon tiroid, studi diagnostik di

atas dapat mengarah pada tes genetik tertentu untuk mengkonfirmasi etiologi

yang mendasari. Selain itu, pemeriksaan diagnostik ini dapat dilakukan secara

rutin pada program-program yang menggunakan informasi ini untuk

pemeriksaan klinis. Namun, pemeriksaan diagnostik ini umumnya tidak

mengubah pengambilan keputusan pengobatan, sehingga dianggap opsional.1

Table 8. Temuan pada pemeriksaan diagnostik yang dilakukan untuk

mengidentifikasi etiologi yang mendasari hipotiroidisme kongenital.

1. Penyerapan dan scan radionuklida tiroid

Baik iodine-123 (I-123) atau sodium pertechnetate 99 m (Tc99m)

lebih baik untuk penyerapan dan scan tiroid pada neonatus untuk

meminimalkan paparan radioaktivitas; I-131 memberi dosis yang tinggi

untuk tiroid dan total tubuh dan tidak boleh digunakan. Penyerapan dan

scanning radionuklida umumnya adalah tes yang paling akurat dalam

menentukan beberapa bentuk disgenesis tiroid, misalnya, kelenjar ektopik,

hipoplasia tiroid (penurunan penyerapan pada lokasi eutopik), atau aplasia

tiroid (Gambar 5). Tidak adanya penyerapan radionuklida harus

dikonfirmasi dengan ultrasonografi. Tidak adanya penyerapan juga dapat

dilihat pada mutasi gen TSH β, mutasi yang menginaktifkan reseptor

45

TSH, defek pegambilan iodida, dan dengan thyrotropin receptor blocking

antibodies (TRB-Ab) maternal; ultrasonografi tiroid dan pemeriksaan lain,

seperti pengukuran serum Tg atau TRB-Ab akan membantu untuk

memisahkan etiologi ini dari aplasia tiroid (lihat di bawah).1

Jika pemeriksaan radionuklida menunjukkan kelenjar yang besar

pada lokasi yang eutopik dengan peningkatan penyerapan, temuan ini

mengacu pada salah satu dishormonogenesis selain pengambilan. Pada

kasus tersebut, penyerapan I-123 dapat dilanjutkan dengan tes pelepasan

perchlorate. Jika ada defek oksidasi dan organifikasi iodida, hal ini tidak

akan terikat pada tirosin tiroglobulin, sehingga akan cepat "terlepas"pada

kelenjar tiroid ketika diberikan perklorat dosis tinggi. Pemeriksaan genetik

untuk mutasi pada peroksidase tiroid, enzim yang bertanggung jawab

untuk oksidasi dan organifikasi, dapat mengkonfirmasi hal ini pada

kelainan biosintesis hormon tiroid saat lahir.1

2. Ultrasonografi tiroid

Ultrasonografi tiroid akurat dalam menentukan aplasia tiroid secara

benar. Pada situasi yang digambarkan di atas di mana penyerapan dan

scan radionuklida menunjukkan tidak adanya penyerapan, tetapi kelenjar

sebenarnya ada (mutasi gen TSHb, mutasi yang menginaktifasi reseptor

TSH, defek pengambilan iodida, TRB-Ab maternal), ultrasonografi dapat

46

menunjukkan kelenjar tiroid pada lokasi eutopik. Ultrasonografi umumnya

tidak seakurat scanning radionuklida dalam membuktikan kelenjar

ektopik. Beberapa penelitian terbaru melaporkan bahwa colorflow doppler

USG mampu mendeteksi jaringan tiroid ektopik pada 90 persen bayi

dengan kelenjar ektopik yang deteksi dengan pencitraan radionuklida.

Ultrasonografi tiroid dapat mengkonfirmasi kelenjar yang besar, yang

mengacu pada dishormonogenesis.1

3. Penentuan thyroglobulin (Tg) serum

Kadar tiroglobulin serum mencerminkan jumlah jaringan tiroid dan

umumnya meningkat sesuai dengan meningkatnya aktivitas tiroid, seperti

ketika TSH meningkat. Selain itu, dengan adanya peradangan, lebih

banyak tiroglobulin "merembes" ke dalam sirkulasi. Suatu penelitian

menunjukkan bahwa kadar thyroglobulin serum yang paling rendah pada

neonatus pada aplasia tiroid (rata-rata 12 ng/ mL, kisaran 2-54 ng/ mL),

menengah pada kelenjar ektopik (rata-rata 92 ng/ mL, kisaran 11-231 ng/

mL), dan paling tinggi pada kasus-kasus yang berhubungan dengan

kelenjar yang besar (rata-rata 226 ng/ mL, kisaran 3-425 ng/ mL). Jadi,

kelompok-kelompok ini dapat dibedakan berdasarkan kadar tiroglobulin

serumnya, namun kadar yang tumpang tindih ini tidak dapat digunakan

untuk mendiagnosis etiologi pada kasus-kasus individual. Pada kasus

aplasia tiroid yang sebenarnya, kadar tiroglobulin serum tidak ada jika

diukur pada beberapa minggu setelah lahir. Penentuan tiroglobulin serum

dapat berguna pada kasus tidak adanya penyerapan radionuklida. Jika

kadar tiroglobulin meningkat, hal ini menunjukkan bahwa kelenjar tiroid

ada, dan bahwa neonatus mungkin mengalami mutasi yang

menginaktivasi reseptor TSH, defek pengambilan, atau TRB-Ab maternal,

bukan aplasia.1

47

4. Antibodi antitiroid

Penyakit tiroid autoimun maternal dapat dikaitkan dengan produksi

thryotropin receptor blocking antibodies (TRB-Ab). Antibodi ini akan

mencapai janin dan menghambat pengikatan TSH, menghambat

perkembangan dan fungsi kelenjar tiroid janin. Penyakit tiroid autoimun

maternal relatif umum, hanya sekitar 5 persen dari wanita usia reproduksi

memiliki baik antibodi tiroid antithiroglobulin atau peroksidase. Namun,

TRB-Ab maternal relatif jarang, menyebabkan hipotiroidisme kongenital

transien pada sekitar 1:100.000 neonatus. Jadi, kami hanya

merekomendasikan penentuan TRB-Ab pada kasus di mana seorang anak

sebelumnya telah mengalami hipotiroidisme kongenital transien, dan

ibunya telah diketahui memiliki penyakit tiroid autoimun dan hamil lagi.

TRB-Ab dapat diskrining dengan penentuan thyrotropin binding inhibitor

immunoglobulin (TBII) pada ibu.1

5. Penentuan iodine urin

Jika bayi dengan hipotiroidisme kongenital lahir di daerah defisiensi

iodine endemik, atau jika ada riwayat paparan iodine berlebih, pengukuran

iodine urin bisa mengkonfirmasi baik kekurangan atau kelebihan iodine.

Iodine urin 24 jam mendekati asupan iodine; kisaran normal pada

neonatus adalah sekitar 50 sampai 100 mcg.1

6. Mutasi genetik

Uji untuk mutasi genetik tertentu umumnya hanya dipertimbangkan

setelah pemeriksaan lain menunjukkan adanya defek tertentu, misalnya

mutasi pada gen peroksidase tiroid pada neonatus dengan goiter,

peningkatan penyerapan radionuklida, dan uji pelepasan perchlorate

positif. Seperti disebutkan sebelumnya, mutasi gen TTF 1, NKX2.1, atau

PAX-8 ditemukan hanya pada 2% dari kasus disgenesis tiroid. Dengan

48

demikian, pada sebagian besar kasus disgenesis tiroid, penyebab yang

mendasari masih belum diketahui.1

Laboratorium di seluruh dunia menawarkan tes genetik untuk

sebagian besar kelainan genetik berikut:1

Mutasi TSHβ

Mutasi aktivasi reseptor TSH

Dysgenesis Thyroid

- Mutasi TTF-2

- Mutasi NKX2.1

- Mutasi PAX-8

Dyshormonegenesis Thyroid

- Mutasi symporter sodium-iodide

- Mutasi hydrogen peroxide

o Mutasi DUOX2

o Mutasi DUOX2A

- Mutasi Thyroid peroxidase

o Pendred syndrome (PDS): mutasi gen pendrin

- Mutasi Thyroglobulin

- Mutasi Deiodinase

Defek pada transport hormon tiroid

- Mutasi MCT8

d. Pemeriksaan radiologis

Retardasi perkembangan tulang dapat ditunjukkan dengan

roentgenographi saat lahir dan sekitar 60% bayi hipotiroid kongenital

menunjukkan kekurangan hormon tiroid selama kehidupan intrauterine.

Contohnya, distal femoral epiphysis, yang biasanya ada saat lahir, sering tidak

ada. Pada pasien yang tidak diobati, ketidaksesuaian antara umur kronologis

dan umur osseus meningkat. Epiphyses sering memiliki beberapa fokus

49

penulangan (epifisis disgenesis), deformitas (retak) dari vertebra thorakalis 12

atau ruas lumbal 1 atau 2 sering ditemukan. Foto tengkorak menunjukkan

fontanela besar dan sutura lebar, tulang antar sutura biasanya ada. Sella

tursica sering besar dan bulat, dalam kasus-kasus langka mungkin ada erosi

dan menipis. Keterlambatan pada pembentukan dan erupsi gigi dapat terjadi.

Pembesaran jantung atau efusi perikardial mungkin ada.8

Skintigraphy dapat membantu menentukan penyebab pada bayi

dengan hipotiroid bawaan, tetapi pengobatan tidak boleh ditunda karena

pemeriksaan ini. Pemeriksaan 123 I-natrium iodida lebih unggul dari 99m Tc-

natrium pertechnetate untuk tujuan ini. Ultrasonographic tiroid sangat

membantu, tapi penelitian menunjukkan jaringan tiroid ektopik yang tidak

terdeteksi dengan USG tiroid dan ini dapat ditunjukkan oleh skintigrapI.

Rendahnya level TG serum menunjukkan agenesis dan peningkatan Tg serum

ada pada kelenjar ektopik dan gondok, tetapi ada tumpang tindih dengan

rentang luas. Adanya jaringan tiroid ektopik adalah diagnostik untuk

disgenesis tiroid yang membutuhkan pengobatan seumur hidup dengan T4.

Kegagalan menemukan jaringan tiroid menunjukkan tiroid aplasia, tetapi hal

ini juga terjadi pada bayi dengan defek trapping- iodida. Kelenjar tiroid yang

normal dengan ambilan radionuklida yang normal atau meningkat

menunjukkan cacat dalam biosintesis hormon tiroid. Pasien dengan goiter

hipotiroidisme memerlukan evaluasi lebih lanjut yaitu pemeriksaan

radioiodine, uji cairan perklorat, penelitian kinetik, kromatografi, dan

pemeriksaan jaringan tiroid, jika sifat biokimia defek harus ditentukan.7,8

Elektrokardiogram dapat menunjukkan gelombang P dan T voltase

rendah dengan amplitudo kompleks QRS yang berkurang dan menunjukkan

fungsi ventrikel kiri jelek dan efusi perikardial. Elektroensefalogram sering

menunjukkan voltase rendah. Pada anak-anak yang berumur lebih dari 2

tahun, tingkat kolesterol serum biasanya meningkat. MRI otak sebelum

50

pengobatan dilaporkan normal, meskipun spektroskopi resonansi magnetik

proton menunjukkan tingkat tinggi yang mengandung senyawa kolin, yang

mungkin mencerminkan blok di pematangan myelin.7,8

11. Diagnosis Diferensial

Pada kasus di mana bayi dengan hipotiroidisme kongenital terdeteksi

dengan tes skrining bayi baru lahir dan diagnosis berdasarkan tes fungsi tiroid

serum, diagnosis diferensial klinis tidak dipertimbangkan. Seperti yang dijelaskan

pada tes konfirmasi tiroid serum (diatas), hasilnya akan mengarah pada

diagnosis hipotiroidisme kongenital primer, hipotiroidisme subklinis, dan pada

beberapa program, hipotiroidisme sekunder atau sentral.1

Pada ketiadaan program skrining bayi baru lahir, diagnosis hipotiroidisme

kongenital dilakukan setelah perkembangan manifestasi klinis. Karena gejala dan

tanda berkembang secara bertahap setelah lahir, diagnosis hipotiroidisme pada

awalnya sulit. Waktu dimana gambaran klinis akan bervariasi tergantung pada

tingkat keparahan hipotiroidisme. Ciri myxedematous facies, batang hidung datar,

makroglosia, dan hipotonia dapat mengarah pada Down syndrome atau penyakit

penyimpanan metabolik. Ikterus yang berkepanjangan dan perut menonjol dapat

mengarah pada kelainan hati kongenital seperti atresia bilier. Pertumbuhan linear

yang lambat, kepala besar dengan proporsi tubuh yang belum matang, dan ciri

radiologis adanya disgenesis epifisis dapat disalah artikan dengan displasia

skeletal atau dwarfisme pituitari. Akhirnya gejala dan tanda klinis yang mengarah

pada hipotiroidisme kongenital, dan tes fungsi tiroid yang tepat dapat

mengkonfirmasikan diagnosis.1

12. Konseling genetik

Penyebab paling umum dari hipotiroidisme kongenital, disgenesis tiroid,

biasanya adalah gangguan sporadis, sehingga tidak ada risiko kekambuhan pada

kehamilan berikutnya. Sifat sporadis didukung oleh penelitian kembar, yang

menunjukkan kejanggalan pada disgenesis tiroid pada baik kembar monozigot

51

maupun dizigot. Terdapat bukti komponen familial pada beberapa kasus

disgenesis tiroid (aplasia, hipoplasia dan kelenjar ektopik). Dalam sebuah laporan

dari 2.472 pasien dengan hipotiroidisme kongenital yang diidentifikasi oleh

program skrining bayi baru lahir Perancis dan terbukti akibat dari disgenesis

tiroid, 48 (2 persen) tampaknya familial (biasanya terjadi pada saudara atau

sepupu, tetapi juga beberapa ibu/ bapak--putri/ putra). Bukti lebih lanjut untuk

komponen familial berasal dari sebuah penelitian Perancis yang melaporkan

bahwa 21,4 persen dari kerabat tingkat pertama pasien dengan hipotiroidisme

kongenital memiliki anomali perkembangan tiroid yang asimptomatik, seperti

kista duktus tiroglosus, hemiagenesis, atau lobus piramidal, dibandingkan dengan

0,9 persen pada populasi kontrol. Penelitian ini menunjukkan adanya komponen

genetik umum antara disgenesis tiroid dan anomali perkembangan ini. Kasus

yang belum jelas yaitu agenesis tiroid telah dilaporkan pada pasien dengan mutasi

yang berhubungan dengan kehilangan fungsi dari reseptor TSH. Kasus-kasus ini

tampaknya memiliki pola pewarisan resesif autosomal. Singkatnya, jika pasien

dideteksi dengan hipotiroidisme kongenital dan pemeriksaan pencitraan

menunjukkan beberapa bentuk disgenesis tiroid, keluarga dapat diberitahu bahwa

ia memiliki risiko kekambuhanyang kecil, sekitar 2 persen.1

Sebagian kecil pasien dengan hipotiroidisme kongenital yang berkembang

merupakan akibat dari defek herediter pada biosintesis hormon tiroid, salah satu

dari dishormonogenesis. Dishormonogenesis dapat dicurigai pada bayi yang

terdeteksi dengan hipotiroidisme kongenital dan goiter. Kelainan bawaan pada

biosintesis hormon tiroid ini adalah akibat dari mutasi pada symporter sodium-

iodida, peroksidase tiroid, tiroglobulin, atau gen iodotyrosin deiodinase. Semua

kelainan bawaan ini adalah autosomal resesif, sehingga mereka membawa risiko

kekambuhan 25 persen pada kehamilan berikutnya. Suatu gangguan yang spesifik

yaitu Pendred syndrome terdiri dari tuli sensorineural, goiter, dan gangguan

organifikasi iodida. Sindrom Pendred juga merupakan gangguan resesif

52

autosomal, terkait dengan kromosom 7q22-33.1, dan merupakan akibat dari

mutasi pada protein transport klorida-iodida yang terdapat pada tiroid dan telinga

bagian dalam. Sementara beberapa pasien dengan sindrom Pendred dapat

mengembangkan hipotiroidisme saat lahir, mayoritas adalah eutirod secara klinis

dan biokimia.1

Terdapat risiko kekambuhan hipotiroidisme yang tinggi pada bayi yang lahir

dari ibu dengan penyakit tiroid autoimun berkaitan dengan thyrotropin receptor

blocking antibodies (TRB-Ab). Ibu harus diperiksa TRB-Ab-nya pada kasus

hipotiroidisme kongenital berulang pada saudara kandung. TRB-Ab akan

melewati plasenta dan menghambat perkembangan kelenjar tiroid janin.

Meskipun hal ini jarang menyebabkan hipotiroidisme kongenital, ibu harus diberi

nasihat bahwa selama ia memiliki konsentrasi TRB-Ab yang tinggi, kehamilan

berikutnya memiliki risiko.1

13. Diagnosis antenatal

Sebagian hipotiroidisme kongenital yang paling sering bukan merupakan

gangguan yang diwariskan, dan mayoritas kasus adalah sporadis, sehingga tidak

mungkin untuk mengidentifikasi populasi ibu hamil yang berisiko tinggi untuk

hipotiroidisme janin. Kehamilan tertentu dapat ditentukan berada pada risiko

berdasarkan riwayat keluarga bahwa bayi sebelumnya memiliki hipotiroidisme

kongenital, misalnya akibat dishormonogenesis atau TRB-Ab maternal. Sebagian

besar kasus, meskipun tidak familial dan ditemukan ketika ultrasonografi rutin

mengungkapkan goiter pada janin. Selain itu, jika seorang wanita hamil dengan

penyakit Graves diobati dengan obat antitiroid, janin beresiko untuk

hipotiroidisme. Selanjutnya, jika seorang wanita hamil secara tidak sengaja

menggunakan iodine radioaktif (RAI) setelah kehamilan 8-10 minggu, tiroid janin

akan menangkap RAI, mengakibatkan ablasi tiroid dan hipotiroidisme.1

Kejadian kasus jarang dilaporan pada kehamilan berikutnya pada keluarga

di mana saudara sebelumnya mengalami hipotiroidisme kongenital tipe familial.

53

Pada kasus di mana janin berisiko untuk hipotiroidisme, misalnya, bayi

sebelumnya dengan hipotiroidisme kongenital yang disebabkan oleh

dishormonogenesis, atau salah satu bentuk yang jarang dari disgenesis tiroid

familial, atau defek pada transport hormon tiroid, di mana defek genetik telah

diidentifikasi, tes genetik pada sel-sel janin yang diperoleh melalui amniosentesis

akan menentukan apakah kehamilan saat ini juga dipengaruhi atau tidak (untuk

daftar defek, lihat 6. Mutasi genetik, pada "Diagnosis"). Pada gangguan resesif

ini, dengan risiko kekambuhan 25 persen, kehamilan yang terkena dampak

selanjutnya dapat diketahui berdasarkan temuan USG dari goiter janin, serta

dengan peningkatan cairan amnion dan fetal bradikardi. Secara umum,

pengukuran kadar TSH atau hormon tiroid cairan amnion tidak dapat diandalkan,

dan pengambilan sampel darah umbilical janin diperlukan untuk mendiagnosis

hipotiroidisme janin. Suatu kasus yang ditemukan dengan ultrasonografi antenatal

secara rutin melaporkan pengukuran secara bersamaan cairan amnion dan fetal

umbilacal TSH. Pada 32 minggu kehamilan, TSH cairan amnion adalah 8.76 mU/

L sedangkan TSH fetal umbilical adalah 231.00 mU/ L. Dengan suntikan

levothyroxine (l-tiroksin) intra-amnion, TSH cairan amnionturun menjadi 0,95

mU/ L, sedangkan TSH umbilical turun menjadi 1,20 mU/ L. Para penulis

berpendapat bahwa dalam hal ini TSH cairan amnion awal meningkat (kisaran

normal 0,15-1,7 mU/ L) dan merupakan diagnostik untuk hipotiroidisme janin.

Secara umum, tes genetik pada sel-sel janin yang diperoleh melalui amniosentesis

merupakan metode yang lebih tepat dan lebih aman untuk diagnosis dari pada

pengambilan sampel darah umbilical janin.1

Beberapa kasus hipotiroidisme yang didiagnosis pada antenatal telah

menjalani pengobatan melalui suntikan intra-amnion l-tiroksin. Biasanya, 250

mcg l-tiroksin (kisaran 250-600 mcg) disuntikkan setiap minggu ke dalam cairan

amnion. Dosis berikutnya didasarkan pada efek pengobatan dalam mengurangi

ukuran goiter janin dan tes tiroid darah umbilical janin yang berulang. Secara

54

umum, pemantauan dan pengobatan antenatal ditoleransi dengan baik, meskipun

terdapat risiko suntikan cairan amnion dan pengambilan sampel darah umbilical

janin seperti persalinan prematur, perdarahan, dan infeksi. Sementara sebagian

besar kasus melaporkan hasil perkembangan psikomotor yang baik, belum ada

penelitian sistematis mengenai pengobatan antenatal pada hipotiroidisme janin.

Mengingat bahwa sebagian besar bayi dengan hipotiroidisme kongenital membaik

jika terdeteksi dengan skrining bayi baru lahir dengan pengobatan dimulai dalam

2-4 minggu pertama kehidupan, tidak jelas apakah pengobatan antenatal

diperlukan untuk hasil neurokognitif yang optimal, meskipun terdapat hasil yang

jelas dalam menyusutkan goiter janin.1

14. Terapi

Walaupun pengobatan hipotiroid efisien, mudah, murah, dan memberikan

hasil yang sangat memuaskan, namun perlu dilakukan pemantauan dan

pengawasan yang ketat mengingat pentingnya masa depan anak khususnya

perkembangan mentalnya. Sebelum pengobatan dimulai harus selalu dilakukan

pemeriksaan laboratorium untuk menegakkan diagnosis.

Tujuan pengobatannya adalah :

a. Mengembalikan fungsi metabolism yang esensial agar menjadi normal

dalam waktu yang singkat. Fungsi tersebut termasuk termoregulasi,

respirasi, metabolism otot, dan otot jantung yang snagat diperlukan pada

masa awal kehidupan.

b. Mengoptimalkan pertumbuhan dan perkembangan anak.

c. Mengembalikan tingkat maturitas biologis yang normal, khususna yang

menyangkut otak seperti proses enzimatik di otak, perkembangan akson,

dendrite, sel glia, dan proses mielinisasi neuron.

Tiroksin (natrium levotiroksin) merupakan hormon pilihan untuk terapi sulih

hormon tiroid karena potensinya yang tetap dan durasi kerjanya yang lama.

Absorbs tiroksin terjadi di usus halussecara beragam dan tidak sempurna, dengan

55

sekitar 50 hingga 80% dosis diabsorbsi. absorbsi sedikit meningkat jika hormon

digunakan ketika perut kosong. Selain itu, obat-obat tertentu dapat mempengaruhi

absorbs levotiroksin di dalam usus, termasuk sukralfat, resin kolestiramin,

suplemen kalsium dan besi, serta aluminum hidroksida. Peningkatan ekskresi

levotiroksin dalam empedu terjadi selama pemberianobat yang menginduksi

enzim-enzim sitokrom P450 hati, seperti fenitoin, karbamazepin, dan

rifampin.peningkatan ekskresi ini mungkin mengharuskan peningkatan dosis

pemberian levotiroksinsecara oral. Triiodotironin (natrium liotironin) terkadang

dapat digunakan jika diinginkan onset kerja yang lebih cepat, misalnya pada

keadaan koma miksedema atau penyiapan pasien untuk terapi 131 I untuk

pengobatan kanker tiroid.senyawa ini kurang disukai untuk terapi sulih hormon

jangka lama karena diperlukan pemberian yang lebih sering, biaya lebih mahal,

dan peningkatan sementara konsentrasi triiodotironin dalam serum diatas rentang

normal. Tetapi kombinasi levotiroksin dan liotironin telah diusulkan

penggunaannya pada pasien untuk pasien hipotirooid yang tetap menunjukkan

gejala saat diberi levotiroksin saja memiliki konsentrasi TSH serum dalam

rentang normal. Namun manfaat pasti dari terapi kombinasi ini belum terlihat.

Selain itu, kombinasi ini dapat menyebabkan peningkatan sementara konsentrasi

T3 dalam sirkulasi dibandingkan dengan kadar T3 yang tetap selama pemberian

levotiroksin akibat pengobatan T4 menjadi T3 di jaringan perifer.5

Sodium levotiroksin (Na-Ltiroksin) merupakan obat yang terbaik. Tetapi

harus dimulai segera setelah diagnosis hipotiroid congenital ditegakkan. Dosis

levotiroksin yang dianjurkan untuk setiap kelompok usia dapat dilihat pada table.

Orang tua pasien harus diberikan penjelasan mengenai kemungkinan penyebab

hipotiroid, pentingnya kepatuhan minum obat dan prognosisnya baik jika terapi

diberikan secara dini. Untuk neonates yang terdeteksi pada minggu-minggu awal

kehidupan direkomendasikan untuk memberikan dosis inisial sebesar 10-15

µg/kg/hari karena lebih cepat dalam normalisasi kadar T4 dan TSH. Bayi-bayi

56

dengan hipotiroidisme berat ( kadar T4 sangat rendah, TSH sangat tinggi, dan

hilangnya epifise femoral distal dan tibia proksimal pada gambaran radiologi

lutut) harus dimulai dengan dosis 15 µg/kgBB/hari.6

Dosis Na LT4 yang dianjurkan untuk pengobatan hipotiroid

Usia Na L-T4 (µg/kg)

0-3 bulan 8-10

3-6 bulan 7-10

6-10 bulan 6-8

1-5 tahun 4-6

6-12 tahun 3-5

>12 tahun 3-4

Terapi Pada Diagnosis Yang Meragukan6

Kadang-kadang kita dihadapkan pada diagnosis yang meragukan dan dituntut

untuk menetukan pengobatan, misalnya bila pada hasil pemeriksaan serum

didapatkan kadar T4 rendah dengan TSH normal atau kadar T4 normal dengan kadar

TSH sedikit meninggi. Bila hal ini terjadi pada bayi cukup bulan maka harus

dilakukan skintigrafi tiroid untuk memastikan diagnosis.

Bila pada skintigram didapatkan hipoplasia, aplasia, kelenjar tiroid ektopik,

maka dapat diberikan preparat hormon tiroid. Bila keadaan kelenjar tiroid normal,

maka harus dilakukan pemeriksaan ulang kadar T4 dan TSH. Bila hasil pemeriksaan

kadar TSH meningkat maka pengobatan harus segera dimulai, dan bila kadar T4 dan

TSH normal maka pengobatan harus ditunda.

Terapi Pada Bayi Prematur6

Bila kadar T4 rendah dan TSH normal maka untuk memastikan perlunya

pengobatan tidak perlu dilakukan skintigrafi, namun cukup dengan pemeriksaan

kadar T4 dan TSH secara serial. Umumnya kadar T4 meningkat mendekati angka

57

normal, sedangkan TSH tetap normal. Bila kadar T4 terus menurun dan TSH

meningkat, dapat dipertimbangkan skintigrafi tiroid dan pengobatan dapat dimulai.

Tetapi bila tanda-tanda klinis hipotiroid jelas maka tidak perlu dilakukan skintigrafi

atau pemeriksaan darah ulang dan dapat langsung diberikan pengobatan. Setelah usia

2 atau 3 tahun, pengobatan dihentikan untuk sementara sambil dilakukan evaluasi

apakah hipotiroid yang terjadi transien atau menetap.

Terapi Dengan Dosis Penuh Atau Bertahap6

Secara umum pengobatan langsung dengan dosis penuh aman bagi neonatus.

Bila ada tanda-tanda kelainan jantung atau tanda-tanda dekompensasi jantung, maka

pengobatan dianjurkan dimulai dengan dosis rendah, yaitu 1/3 dosis, dan setelah

selang beberapa hari dinaikkan 1/3 dosis lagi sampai dosis penuh yang dianjurkan

tercapai.

15. Tindak lanjut yang direkomendasikan

Evaluasi klinis harus dilakukan setiap beberapa bulan selama tiga tahun

pertama kehidupan bersama dengan pengukuran T4 serum atau T4 bebas dan

TSH secara terus-menerus. The American Academy of Pediatrics

merekomendasikan jadwal pemantauan berikut:1

Pada dua atau empat minggu setelah pengobatan I-thyroxine awal

Setiap 1-2 bulan selama 6 bulan pertama kehidupan

Setiap 3-4 bulan antara usia 6 bulan dan tiga tahun

Setiap 6-12 bulan setelahnya sampai masa pertumbuhan lengkap

Empat minggu setelah perubahan dosis

Lebih sering jika hasilnya abnormal atau dicurigai adanya ketidakpatuhan

terhadap pengobatan.1

T4 serum harus dinormalisasikan dalam waktu satu sampai dua minggu dan

TSH serum harus menjadi normal pada sebagian besar bayi setelah satu bulan

pengobatan. Pada beberapa individu, dosis tinggi TSH (10-20 mU/ L) dapat

58

dipertahankan meskipun T4 serum normal atau sebaliknya. Pada kebanyakan

kasus hal ini terjadi dalam masa pengobatan, namun ada beberapa individu yang

akan mengalami kematangan abnormal dari kontrol umpan balik T4 bebas pada

sekresi TSH. Kelainan ini diperkirakan timbul pada sekitar 10 persen dari

individu hipotiroidisme kongenital yang diobati dan dapat dikarenakan

pengaturan ulang dari mekanisme umpan balik pituitary-tiroid di dalam uterus.

Pada suatu penelitian terhadap 42 pasien, prevalensi resistensi hormon pituitary

tiroid adalah setinggi 43 persen dari bayi yang lebih muda kurang dari satu tahun

dan menurun menjadi 10 persen pada anak-anak dan remaja. Hal ini menunjukkan

bahwa resistensi hormon tiroid lebih sering terjadi pada kelompok usia yang lebih

muda dan dapat membaik sesuai dengan usia.1

16. Hipertiroidisme permanen dibandingkan transien

Beberapa pasien dengan hasil skrining baru lahir yang positif untuk

hipotiroidisme kongenital memiliki hipotiroidisme kongenital transien.

Hipotiroidisme kongenital permanen dapat diasumsikan jika:1

Ultrasonografi atau pencitraan radionuklida menunjukkan ketiadaan atau

kelenjar tiroid ektopik, sesuai dengan athyreosis atau disgenesis tiroid.

Dapat menunjukkan dishormonogenesis seperti yang dibahas pada bagian

diagnosis.

Jika kapan saja selama tahun pertama kehidupan, TSH serum naik di atas

20 mU/ L dalam masa pengobatan.

Jika hipotiroidisme kongenital permanen belum dibuktikan pada usia dua

sampai tiga tahun, AAP dan ESPE merekomendasikan menghentikan pemberian

terapi l-tiroksin selama 30 hari.1

Jika ditemukan T4 serum rendah atau T4 bebas dan TSH tinggi,

hipotiroidisme kongenital permanen ditetapkan dan terhadap pasien dilakukan

terapi ulangan. Jika T4 serum atau T4 bebas dan TSH tetap normal, diagnosis

diduga bersifat hipotiroidisme kongenital transien dan pengobatan tidak lagi

59

diperlukan. Namun, pasien ini harus diikuti dan dimonitor untuk tanda-tanda dan

gejala hipotiroidisme seperti konstipasi, pertumbuhan yang terlambat atau

penurunan proses pemikiran. Jika hal ini muncul maka pengujian serum fungsi

tiroid harus dilakukan dan sudah pasti, pasien ini harus terus diikuti untuk

pengujian ulang dengan ambang yang rendah. Subyek yang diduga hipotiroidisme

transien rentan terhadap kekambuhan selama masa pubertas dan kehamilan dan

harus diuji ulang selama waktu tersebut. Suatu pendekatan baru yaitu penggunaan

TSH rekombinan (rhTSH) untuk membuat diagnosis hipotiroidisme kongenital

tanpa memerlukan gejala withdrawal dari hormon tiroid. Suatu penelitian yang

dilakukan pada 10 anak-anak menggabungkan penggunaan USG, skintigrafi

menurut rhTSH, dan pengujian pelepasan percholorate. Protokol ini menghasilkan

diagnosis yang akurat dari hipotiroidisme kongenital permanen pada 8 dari 10

kasus tanpa penghentian tiroksin. Hal ini menunjukkan bahwa rhTSH dapat

digunakan untuk konfirmasi lebih lanjutdari hipotiroidisme kongenital permanen.1

17. Rekomendasi Pada HK 10

Grade rekomendasi dan kekuatan bukti.

Kekuatan bukti dievaluasi sesuai dengan sistem klasifikasi Oxford dan didirikan

berdasarkan rancangan percobaan yang digunakan, mengingat bukti terbaik yang

tersedia untuk setiap pertanyaan dan pengalaman Brasil.

A: Sebagian besar eksperimental dan / atau penelitian observasional konsisten.

B: Studi eksperimental dan / atau pengamatan Kurang konsisten.

C: Laporan kasus.

D: Opini tanpa evaluasi kritis berdasarkan konsensus, studi fisiologis atau model

hewan.

1. Rekomendasi 1

60

Penyebab paling sering CH permanen adalah disgenesis tiroid, yang meliputi

agenesis tiroid, ektopi dan hipoplasia (B). Dyshormonogenesis adalah

penyebab paling umum kedua (B). Penyebab yang jarang dari CH termasuk

hipotiroidisme sentral (B), sindrom resistensi terhadap hormon tiroid (D),

TSH sindrom resistensi (C) dan MCT8 mutations (C).

2. Rekomendasi 2

Hipotiroidisme neonatal mungkin permanen atau sementara. Disarankan

bahwa anak-anak akan kembali dievaluasi pada 3 tahun; untuk pasien dengan

jelas etiologi hipotiroidisme, levothyroxine (L-T4) pengobatan harus

dihentikan (B).

3. Rekomendasi 3

Meskipun kemungkinan tidak adanya gejala klinis pada bayi dengan

hipotiroidisme kongenital, tanda-tanda dan gejala yang dijelaskan dalam harus

menjadi peringatan (B).

4. Rekomendasi 4

Mendengar screening dan pemeriksaan fisik yang cermat dianjurkan untuk

mencari kelainan bawaan lainnya pada anak dengan hipotiroidisme kongenital

(B).

5. Rekomendasi 5

Skrining neonatal dianjurkan untuk melacak CH (A)

6. Rekomendasi 6

Darah harus dikumpulkan dari NB untuk skrining setelah 48 jam lahir sampai

4 hari hidup atau sebelum NB meninggalkan rumah sakit dan selalu sebelum

transfusi darah (D)

7. Rekomendasi 7

61

Di Brasil, NB skrining untuk CH adalah menentukan TSH pada kertas filter,

diikuti oleh jumlah T4 dan / atau pengukuran T4 bebas dalam serum, bila

diperlukan. Strategi ini efektif dan juga telah diadopsi di negara lain (A).

8. Rekomendasi 8

Tes skrining untuk CH yang menghasilkan hasil abnormal harus dikonfirmasi

dengan pengukuran kuantitatif TSH vena dan jumlah T4 / T4 bebas (B)

9. Rekomendasi 9

Investigasi Pelengkap diperlukan untuk menentukan etiologi hipotiroidisme

kongenital (B), tapi jangan pernah menunda awal pengobatan.

10. Rekomendasi 10

Awal pengobatan harus sedini mungkin, sebaiknya dalam 2 minggu pertama

kehidupan (B).

11. Rekomendasi 11

Pengobatan CH harus dimulai sesegera mungkin, sebaiknya dalam 15 hari

pertama kehidupan. Oral L-T4 dianjurkan pada dosis awal 10-15 mg / kg /

hari (A)

18. Prognosis6

Semua laporan yang ada menyebutkan bahwa penderita hipotiroid congenital

yang mendapatkan pengobatan adekuat dapat tumbuh secara normal. Bila

pengobatan dimulai pada usia 46 minggu, maka IQ pasien tidak berbeda dengan

IQ populasi control. Program skrining di quebec (AS) mendapatkan bahwa IQ

pasien pada usia 1 tahun sebesar 115, usia 18 bulan sebesar 104, dan usia 36

bulan sebesar 103. Pada pemeriksaan saat usia 36 bulan didapatkan “hearing

speech” dan “practical reasoning (digunakan cara Griffith’s Developmental Test)

lebih rendah dari populasi kontrol. Jadi walaupun secara umum tidak ditemukan

kelainan mental, tetapi ada beberapa hal yang kurang pada anak dengan hipotiroid

kongenital. Kasus berat dan yang tidak mendapatkan terapi adekuat pada 2 tahun

62

pertama kehidupan akan mengalami gangguan perkembangan intelektual dan

neurologis.

Pada sebagian kecil kasus dengan IQ normal dapat dijumpai kelainan

neurologis, antara lain gangguan koordinasi pada motorik kasar dan halus,

ataksia, tonus otot meninggi atau menurun, gangguan pemusatan perhatian, dan

gangguan bicara. Tuli sensorineural ditemukan pada sekitar 20% kasus hipotiroid

kongenital.

63

Kesimpulan

Hipotiroidisme kongenital merupakan defisiensi hormon tiroid yang muncul

pada saat lahir. Hal ini dapat disebabkan oleh masalah pada perkembangan kelenjar

tiroid atau gangguan pada biosintesis hormon tiroid.

Gambaran klinis hipotiroidisme kongenital sering samar dan banyak bayi baru

lahir tetapi tidak terdiagnosis saat lahir. Di negara-negara yang memiliki program

skrining bayi baru lahir, pada dasarnya semua bayi dengan hipotiroidisme kongenital

didiagnosis setelah deteksi oleh tes skrining bayi baru lahir.

Hipotiroidisme kongenital merupakan salah satu penyebab paling umum dari

retardasi mental yang dapat diobati. Tujuan keseluruhan dari terapi adalah

memastikan bahwa pasien tersebut dapat memiliki pertumbuhan dan perkembangan

mental yang seketat mungkin dengan potensi genetiknya. Hal ini dicapai dengan

mengembalikan secara cepat T4 bebas dan TSH ke kisaran normalnya dan kemudian

mempertahankan euthiroidisme klinis dan biokimia.

Levothyroxine (l-tiroksin) adalah pengobatan pilihan (treatment of choice).

Dosis dan waktu terapi penggantian hormon tiroid penting dalam mencapai hasil

neurokognitif yang optimal. Keterlambatan dalam normalisasi serum T4 lebih dari

satu minggu dapat mengakibatkan skor kecerdasan yang lebih rendah. Evaluasi klinis

harus dilakukan setiap beberapa bulan selama tiga tahun pertama kehidupan bersama

dengan pengukuran T4 serum atau T4 bebas dan TSH secara terus-menerus.

Munculnya program skrining bayi baru lahir pada pertengahan 1970-an

memungkinkan deteksi dan pengobatan yang lebih dini pada bayi dengan

hipotiroidisme kongenital.

64